ITUB20150176A1 - Sintesi di un azazucchero e i suoi intermedi - Google Patents
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- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
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Description
RIASSUNTO
?SINTESI DI UN AZAZUCCHERO E SUOI INTERMEDI?
Procedimento per la preparazione di intermedi utili nella sintesi di Miglustat.
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
?SINTESI DI UN AZAZUCCHERO E SUOI INTERMEDI?
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di intermedi utili nella sintesi di Miglustat, principio attivo avente nota attivit? come inibitore delle glicosiltransferasi.
STATO DELLA TECNICA
Miglustat appartiene alla classe degli azazuccheri o imminozuccheri, composti dalle molteplici attivit? biologiche, caratterizzati dalla presenza di un atomo di azoto sull?anello furanosico o piranosico dello zucchero, invece di quello di ossigeno. La sintesi degli azazuccheri come mimetici dei carboidrati cominci? pi? di 50 anni fa. Il primo azazucchero sintetizzato da Paulsen (Chem. Ber. 1967, 100, 802) fu la 1-desossinojirimicina di formula (II), che solo anni dopo fu isolata da fonti naturali e dimostr? la sua enorme attivit? biologica.
Negli anni ?80 diverse ricerche condotte sull?attivit? biologica dei derivati N-alchilati della 1-desossinojirimicina di formula (II) dimostrarono che questi composti mostravano una pi? elevata attivit? della 1-desossinojirimicina stessa e l?N-butil derivato di formula (I) si dimostr? uno dei migliori. Ovviamente, come derivato sintetico della 1-desossinojirimicina, le prime sintesi del Miglustat sono state effettuate introducendo la catena butilica sulla 1-desossinojirimicina di formula (II) o su suoi derivati aventi i gruppi funzionali protetti, mediante amminazione riduttiva con butirraldeide (si veda ad esempio US 4,639,436 ed EP 367748).
Queste sintesi ovviamente spostavano il problema sintetico della preparazione del derivato N-alchilato sulla sintesi efficiente della 1-desossinojirimicina stessa che, sebbene presente in natura in una pletora di piante e microrganismi, non pu? essere estratta in quantit? tali da permetterne lo sfruttamento industriale, ma deve essere preparata per sintesi chimica. Diversi metodi di preparazione della 1-desossinojirimicina sono stati riportati negli anni, alcuni completamente chimici o biochimici con l?ausilio di microorganismi, pi? o meno complessi a partire normalmente da zuccheri come il glucosio ed il ribosio. Una sintesi interessante di derivati N-alchilati della 1-desossinojirimicina, compreso il Miglustat, ? stata pubblicata da Baxter e Reitz in J. Org. Chem. 1994, 59, 3175-3185. Questa fa uso di uno dei metodi classici per la preparazione di piperidine e pirrolidine e cio? per doppia amminazione riduttiva di derivati 1,5-dicarbonilici con ammine primarie.
Diversi dei problemi di quella preparazione sono stati parzialmente superati nel tempo grazie alla sintesi riportata da Matos C.R.R. et al. (Synthesis 1999, 571-573), che prevede la formazione del Miglustat di formula (I) mediante debenzilazione dell?intermedio chiave protetto di formula (III) (Schema 1)
ottenuto a partire dal dicarbonilico protetto di formula (IV). Questo pu? essere preparato, senza l?impiego di derivati dello stagno previsti da Baxter, ed in buona resa, a partire dal 2,3,4,6-tetra-O-benzil-d-glucitolo di formula (V) che pu? essere preparato per riduzione del 2,3,4,6-tetra-O-benzild-glucosio, commercialmente disponibile, e che, a sua volta, pu? essere preparato a partire dal d-glucosio con metodiche note.
La preparazione del dicarbonilico di formula (IV) a partire dal diolo di formula (V) ? stata successivamente migliorata da Wennekes et al. in Organic Process Research & Development 2008, 12, 414-423 soprattutto nell?ottica di definire un processo da poter essere impiegato su scala industriale.
Tuttavia la procedura di Wennekes non risolve ancora il problema connesso all?utilizzo del NaCNBH3 nel passaggio di doppia amminazione riduttiva del dicarbonilico (IV) con la butilammina. Dai tempi della scoperta del metodo da parte di Baxter nel 1994 infatti nessun altro ha riportato un agente riducente diverso per effettuare l?amminazione riduttiva. Il NaCNBH3 viene usato in eccesso nella reazione (4 moli di riducente per mole di diolo (V) di partenza) e in ogni manipolazione gli autori sottolineano la necessit? di adottare importanti precauzioni per evitare la liberazione del tossico e pericolosissimo HCN. Anche il ?work up? della reazione viene effettuato a pH basici per garantire il passaggio in fase acquosa degli ioni cianuro. Ovviamente data la natura scientifica del lavoro di Wennekes, non si parla dello smaltimento di quelle acque reflue contenenti ioni cianuro, ma dal punto di vista industriale anche questo ? un problema notevole da superare per rendere il processo realmente industrializzabile. Gli autori della presente invenzione hanno provato ad eseguire la stessa reazione di amminazione riduttiva riportata da Wennekes a partire dal dicarbonilico di formula (IV) impiegando come agente riducente i pi? sicuri NaBH4, NaBH(OAc)3 o Pd/C e H2, ma in ogni caso il grezzo di fine reazione non ? risultato contenere il prodotto desiderato.
Esiste quindi la necessit? di un procedimento e di un agente riducente per la preparazione di un composto di formula (III) e quindi di Miglustat di formula (I) che superi tutti gli inconvenienti sopra riportati e che permetta di ottenere il prodotto desiderato efficientemente, su scala industriale, sicuro per la salute dell?uomo ed ecocompatibile, in modo semplice ed in elevata resa e purezza.
SOMMARIO DELL?INVENZIONE
L?invenzione fornisce un procedimento per la preparazione di un composto di formula (VI) o un suo sale
dove X ? H oppure un gruppo protettivo della funzionalit? alcolica; e R ? H, un gruppo C1-C6 alchile, oppure un gruppo protettivo della funzionalit? amminica; comprendente la reazione di doppia amminazione riduttiva di un composto dicarbonilico di formula (VII), dove X ? come sopra definito,
dove R ? come sopra definito, in presenza di un complesso del borano con una ammina di formula (IX) o con una piridina di formula (X), come qui definiti. In accordo al procedimento dell?invenzione, un composto di formula (VI) in cui X ? H ed R ? butile ? gi? Miglustat di formula (I); inoltre, un composto di formula (VI) in cui i sostituenti X e Y, essendo come qui definiti, abbiano valori rispettivamente diversi da H e butile pu? essere impiegato nella sintesi di Miglustat di formula (I).
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione ? un procedimento per la preparazione di un composto di formula (VI) o un suo sale
( )
dove X ? H oppure un gruppo protettivo della funzionalit? alcolica; e R ? H, un gruppo C1-C6 alchile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo protettivo della funzionalit? amminica; comprendente la reazione di doppia amminazione riduttiva di un composto dicarbonilico di formula (VII), dove X ? come sopra definito,
OX
dove ciascuno dei sostituenti Y, uguali o diversi, ? H, oppure un gruppo C1-C6 alchile o arile opzionalmente sostituiti, oppure due di Y, presi insieme all?atomo di azoto a cui sono uniti, formano un anello C5-C6 cicloalchile opzionalmente contenente un atomo di ossigeno oppure un gruppo =NRa, dove Ra ? idrogeno, un gruppo protettivo della funzionalit? amminica, oppure un gruppo C1-C4 alchile; e ciascuno dei sostituenti W, uguali o diversi, ? H, un gruppo C1-C6 alchile opzionalmente sostituito, oppure un atomo di alogeno; e di un solvente e, se il caso, la conversione di un composto di formula (VI) in un altro composto di formula (VI) o un suo sale, e/o la conversione di un sale di un composto di formula (VI) nella sua base libera.
Un sale di un composto di formula (VI) oppure (VIII) ? tipicamente un suo sale farmaceuticamente accettabile.
R come gruppo protettivo della funzionalit? amminica ? ad esempio un gruppo protettivo di tale funzionalit? noto dalla chimica dei peptidi, ad esempio benzile, benzilossicarbonile e tert-butilossicabonile, preferibilmente benzile.
In una ammina di formula (VIII), o un suo sale, R ? preferibilmente butile.
X come gruppo protettivo della funzionalit? alcolica ? ad esempio un gruppo protettivo di tale funzionalit? noto dalla chimica dei carboidrati, ad esempio benzile, allile, acetile o benzoile, preferibilmente benzile.
Un gruppo C1-C6 alchile, che pu? essere lineare o ramificato, ? tipicamente un gruppo C1-C4 alchile, quale metile, etile, propile, isopropile oppure butile, isobutile, tert-butile, che pu? essere sostituito da uno o pi? sostituenti uguali o diversi, preferibilmente da uno a tre sostituenti, come ad esempio ossidrile o alogeno, in particolare cloro o fluoro.
Quando due di Y, presi insieme all?atomo di azoto a cui sono uniti, formano un anello C5-C6 cicloalchile, l?ammina di formula (VIII) cos? ottenuta ? preferibilmente piperidina.
Un anello C5-C6 cicloalchile contenente un atomo di ossigeno ? preferibilmente un anello morfolinico.
Un anello C5-C6 cicloalchile contenente un gruppo =NRa ? preferibilmente piperazina, dove Ra ? idrogeno oppure un gruppo C1-C4 alchile, preferibilmente metile, etile o propile.
Un gruppo arile pu? essere, ad esempio, un gruppo fenile opzionalmente sostituito da uno a tre sostituenti scelti indipendentemente tra un gruppo C1-C4 alchile lineare o ramificato, a sua volta opzionalmente sostituito da uno a tre atomi di alogeno, tipicamente fluoro; un gruppo idrossi; un gruppo C1-C4 alcossi, ad esempio metossi; un atomo di alogeno, quale bromo o cloro; un gruppo ciano; ed un gruppo nitro.
W come atomo di alogeno ? tipicamente cloro, preferibilmente in posizione 2 dell?anello piridinico.
La reazione di amminazione riduttiva pu? essere condotta trattando un composto dicarbonilico di formula (VII) con una quantit? almeno stechiometrica di ammina di formula (VIII) e almeno 2 moli di agente riducente di formula (IX) o (X) per mole di composto di formula (VII).
La reazione di amminazione riduttiva pu? essere vantaggiosamente condotta ad una temperatura di reazione compresa tra circa 0?C e circa 30?C, preferibilmente intorno a 25?C, e tipicamente con un pH della miscela di reazione compreso tra circa 8 e circa 4.
Il valore del pH della miscela di reazione pu? essere opportunamente controllato per aggiunta di acido acetico alla miscela di reazione.
La reazione di amminazione riduttiva pu? essere eventualmente condotta in presenza di un solvente, scelto ad esempio tra un solvente dipolare aprotico, tipicamente dimetilformammide, dimetilacetammide, acetonitrile, dimetilsolfossido; un etere, tipicamente tetraidrofurano o diossano o metiltert-butil etere; un solvente clorurato, tipicamente diclorometano; un solvente apolare tipicamente toluene o esano, un estere, ad esempio acetato di etile, acetato di isopropile oppure acetato di butile; un solvente polare protico, tipicamente un C1-C4 alcanolo, preferibilmente metanolo, oppure acqua, o una miscela di due o pi?, preferibilmente due o tre, di detti solventi.
Un composto di formula (VI) pu? essere convertito in un altro composto di formula (VI), o un suo sale, in accordo a metodi noti; e similmente un suo sale pu? essere convertito nella sua base libera.
Ad esempio, un composto di formula (VI), in cui R ? idrogeno e ciascuno di X ? un gruppo protettivo della funzionalit? alcolica, pu? essere alchilato, ad esempio in accordo a metodi noti, ad ottenere un rispettivo composto di formula (VI), in cui R ? butile, e quindi per successiva deprotezione dei gruppi idrossilici, convertito in Miglustat.
Un composto di formula (VI), in cui R ? un gruppo C1-C6 alchile, in particolare butile, e ciascuno di X ? un gruppo protettivo della funzionalit? alcolica, in particolare benzile, pu? essere convertito in un altro composto formula (VI), in cui X ? idrogeno ed R ? un gruppo C1-C6 alchile, in particolare butile, cio? Miglustat, mediante rimozione dei gruppi protettivi in accordo a metodi noti.
Un composto di formula (VII) ? noto o pu? essere ottenuto con metodi noti. Ad esempio, un composto di formula (VII) dove X ? benzile ? un composto di formula (IV), sopra riportato, e pu? essere preparato per ossidazione del 2,3,4,6-tetra-O-benzil-d-glucitolo di formula (V) sopra riportato, come ad esempio descritto da Wennekes et al. in Organic Process Research & Development 2008, 12, 414-423.
Gli agenti riducenti di formula (IX) oppure (X) sono commercialmente disponibili.
Alternativamente possono essere preparati in situ a partire da una soluzione di borano, complessato con THF oppure con Me2S, per trattamento con la corrispondente ammina di formula (IXa) oppure la corrispondente piridina di formula (Xa) dove Y e W sono come sopra definiti
In un aspetto preferito dell?invenzione l?agente riducente impiegato per la reazione di doppia amminazione riduttiva ? un composto di formula (IX), in cui la relativa ammina di formula (IXa) ? una ammina secondaria, pi? preferibilmente una ammina di formula (IXa), dove un gruppo Y ? H e i rimanenti due di Y, presi insieme all?atomo di azoto a cui sono uniti, formano un anello morfolinico. Preferibilmente detto agente riducente ? preparato in situ.
Una soluzione di borano complessato con THF oppure con Me2S ? commercialmente disponibile oppure pu? essere preparata a sua volta in situ in accordo a metodi noti.
Un composto di formula (VI), cos? ottenuto, pu? essere isolato dall?ambiente di fine reazione dopo tradizionali lavaggi acquosi ed estrazione in un solvente con metodiche note all?esperto del ramo. Un composto di formula (IV), estratto dopo i lavaggi acquosi dall?ambiente di reazione, ? preferibilmente purificato mediante cristallizzazione, eventualmente previa conversione in un suo sale farmaceuticamente accettabile.
L?impiego degli agenti riducenti di formula (IX) o (X) risulta estremamente efficiente, economico, sicuro e quindi vantaggiosamente impiegabile a livello industriale. Similmente, sia il recupero del prodotto dalla miscela di reazione che lo smaltimento delle acque reflue risulta notevolmente semplificato rispetto ai metodi noti per la reazione di doppia amminazione riduttiva del composto di formula (VII).
Il composto di formula (VI) ottenuto in accordo al processo della presente invenzione pu? essere impiegato nella sintesi di Miglustat di formula (I), oppure nel caso in cui X ? H ed R ? butile il composto di formula (VI) ? gi? Miglustat.
E? quindi oggetto della presente invenzione un procedimento per la preparazione di Miglustat di formula (I) comprendente l?uso di un composto di formula (VI), ottenuto in accordo al processo della presente invenzione.
I seguenti esempi illustrano ulteriormente l?invenzione.
Esempio 1: Sintesi di 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-xylo-esos-5-ulosio di formula (VII)
In un reattore da 500 ml si discioglie il cloruro di ossalile (36 g, 0,29 mol) in diclorometano (120 ml) e si porta la soluzione a -65?C. Si gocciola quindi lentamente e nell?ordine, una soluzione di DMSO (31 g, 0,40 mol) in diclorometano (40 ml) e una soluzione di 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glucitolo di formula (V) (41 g, 0,74 mol) in diclorometano (40 ml). Al termine dell?aggiunta si lascia la miscela di reazione sotto agitazione per 30 minuti quindi si gocciola la trietilammina (75 g, 0,74 mol). La miscela viene lasciata rinvenire a 0?C ed ? trattata con una soluzione di NaOCl 5,5% P/P (540 ml) mantenendo la temperatura al di sotto dei 5?C. Si separano le fasi e quella organica ? lavata a 0?C nell?ordine con H2O distillata (200 ml) e HCl 3M (200 ml). La soluzione di 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-xylo-esos-5-ulosio ? utilizzata tal quale nello step successivo.
Esempio 2: Sintesi di 2,3,4,6-tetra-O-benzil-N-butil-1-desossinojirimicina
In un reattore da 250 ml sotto N2 si prepara una miscela a 0?C di MeOH (40 ml), AcOH (15 g, 251 mol), n-butilammina (13,2 g, 181 mol) e Na2SO4 (3,2 g, 50 mmol). Alla sospensione si gocciola la soluzione di composto di formula (VII) preparata come in Esempio 1 a partire da 10 g di glucitolo di formula (V) e al termine dell?aggiunta si aggiunge il borano morfolina solido (5,0 g, 47 mmol). Si mantiene la miscela di reazione per 3 h a 0?C e la si lascia poi rinvenire a circa 22-25?C. A reazione conclusa si tratta la miscela di fine reazione con una soluzione di HCl 3M (40 ml) e si lascia terminare l?evoluzione di gas, quindi si separano le fasi e l?organico ? lavato nell?ordine con una soluzione di K2CO3 10% P/P e di NaCl al 5% P/P. Si separano le fasi e la fase organica ? anidrificata su Na2SO4, filtrata ed evaporata a pressione ridotta. Si ottengono 10,8 g di prodotto grezzo, che ? purificato mediante cristallizzazione da isopropanolo. Il solido cos? ottenuto ? filtrato, lavato con isopropanolo e seccato in stufa a 50?C sotto vuoto fino a peso costante. Si ottengono 7,0 g di 2,3,4,6-tetra-O-benzil-N-butil-1-desossinojirimicina come solido bianco con una resa del 67%.
Esempio 3: Sintesi di 2,3,4,6-tetra-O-benzil-N-butil-1-desossinojirimicina di formula (VI)
In un reattore da 500 ml sotto N2 si sospende NaBH4 (3,85 g, 97 mmol) in THF (20 ml) e si aggiunge morfolina (9,3 g, 106 mmol). Si raffredda a 0?C e si gocciola una soluzione di I2 (12,3 g, 48 mmol) in THF (20 ml). Al termine del gocciolamento si lascia rinvenire a temperatura ambiente fino a conclusione dell?evoluzione di gas. Al termine si gocciola n-butilammina (27,2 g, 372 mmol) e successivamente MeOH (40 ml). Si attende la fine dell?evoluzione di gas e si aggiungono Na2SO4 (6,7 g, 104 mmol) e acido acetico (31,2 g, 520 mmol). Si raffredda la miscela a 0?C e si gocciola una soluzione diclorometanica (200 ml) di 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-xylo-esos-5-ulosio preparata a partire da 20 g di glucitolo di formula (V) come in Esempio 1. Si mantiene la miscela di reazione per 3 h a 0?C e la si lascia poi rinvenire a circa 22-25?C. A reazione conclusa si lava la miscela di fine reazione con una soluzione di HCl 3M e al termine dell?evoluzione di gas si separano le fasi e la fase organica ? lavata nell?ordine con una soluzione di K2CO3 10% P/P e di NaCl al 5% P/P. La fase organica ? anidrificata su Na2SO4, filtrata e concentrata a pressione ridotta. Il prodotto cos? ottenuto ? purificato mediante cristallizzazione da isopropanolo. Il solido ottenuto ? filtrato, lavato con isopropanolo e seccato in stufa a 50?C sotto vuoto. Si ottengono 12,2 g di 2,3,4,6-tetra-O-benzil-N-butil-1-deossinojirimicina di formula (VI) come solido bianco con una resa del 57% a partire da 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glucitolo di formula (V) e una purezza chimica calcolata mediante analisi HPLC del 99,7%, in A%.
Esempio 4: Sintesi di 2,3,4,6-tetra-O-benzil-N-butil-1-desossinojirimicina di formula (VI)
In un reattore da 500 ml sotto N2 a 18?C si discioglie in DMSO (100 ml) il 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glucitolo di formula (V) (21,2 g, 37,0 mmol). La soluzione ? quindi trattata con P2O5 (20,9 g, 147,5 mmol) aggiunta solida a porzioni mantenendo la temperatura al di sotto dei 23?C. La miscela di reazione ? mantenuta in agitazione per 1 h quindi trattata con trietilammina (23,1 g, 228,6 mmol). La miscela ? diluita con toluene (100 ml) e si gocciola lentamente H2O demineralizzata (100 ml) mantenendo la temperatura al di sotto dei 25?C. Si separano le fasi e la fase organica ? trattata a 0?C prima con una soluzione acquosa di NaOCl 5,5% P/P e poi di NaCl. La soluzione contenente il dicarbonilico di formula (VII) ? quindi gocciolata in un reattore da 500 ml a 0?C contenente il sistema riducente preparato secondo la procedura descritta in Esempio 3 a partire da NaBH4 (3,85 g, 97 mmol), THF (20 ml), morfolina (9,3 g, 106 mmol), una soluzione di I2 (12,3 g, 48 mmol) in THF (20 ml), nbutilammina (27,2 g, 372 mmol), MeOH (40 ml), Na2SO4 (6,7 g, 104 mmol) e acido acetico (31,2 g, 520 mmol).
A fine aggiunta la miscela di reazione ? mantenuta a 0?C per 3 h quindi lasciata rinvenire a temperatura ambiente. A reazione conclusa la miscela di fine reazione ? trattata con una soluzione di HCl 3M e si lascia terminare l?evoluzione di gas. Si separano le fasi e quella organica ? lavata nell?ordine con una soluzione di K2CO3 10% P/P e di NaCl al 5% P/P. La fase organica ? quindi anidrificata su Na2SO4, filtrata e concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto ? purificato mediante cristallizzazione da isopropanolo. Il solido ? filtrato, lavato con isopropanolo e seccato in stufa a 50?C sotto vuoto. Si ottengono 10,24 g di 2,3,4,6-tetra-O-benzil-N-butil-1-desossinojirimicina di formula (VI) come solido bianco con una resa del 44% a partire da 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glucitolo di formula (V) con una purezza chimica valutata mediante HPLC del 99,7% in A%.
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di un composto di formula (VI) o un suo saledove X ? H oppure un gruppo protettivo della funzionalit? alcolica; e R ? H, un gruppo C1-C6 alchile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo protettivo della funzionalit? amminica; comprendente la reazione di doppia amminazione riduttiva di un composto dicarbonilico di formula (VII), dove X ? come sopra definito,N (V ) dove R ? come sopra definito, in presenza di un agente riducente scelto tra un complesso del borano con una ammina di formula (IX) oppure con una piridina di formula (X)dove ciascuno dei sostituenti Y, uguali o diversi, ? H, oppure un gruppo C1-C6 alchile o arile opzionalmente sostituiti, oppure due di Y, presi insieme all?atomo di azoto a cui sono uniti, formano un anello C5-C6 cicloalchile opzionalmente contenente un atomo di ossigeno oppure un gruppo =NRa, dove Ra ? idrogeno, un gruppo protettivo della funzionalit? amminica, oppure un gruppo C1-C4 alchile; e ciascuno dei sostituenti W, uguali o diversi, ? H, un gruppo C1-C6 alchile opzionalmente sostituito, oppure un atomo di alogeno; e di un solvente e, se il caso, la conversione di un composto di formula (VI) in un altro composto di formula (VI) o un suo sale, e/o la conversione di un sale di un composto di formula (VI) nella sua base libera.
- 2. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove la reazione di amminazione riduttiva ? condotta trattando un composto dicarbonilico di formula (VII) con una quantit? almeno stechiometrica di ammina di formula (VIII) e almeno 2 moli di agente riducente di formula (IX) o (X) per mole di composto di formula (VII).
- 3. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1 oppure 2, dove l?agente riducente ? un composto di formula (IX), in cui la relativa ammina di formula (IXa) NY3 (IXa) ? una ammina secondaria, pi? preferibilmente una ammina di formula (IXa), dove un gruppo Y ? H e i rimanenti due di Y, presi insieme all?atomo di azoto a cui sono uniti, formano un anello morfolinico.
- 4. Procedimento in accordo a ciascuna delle precedenti rivendicazioni, dove l?agente riducente ? preparato in situ.
- 5. Procedimento in accordo a ciascuna delle precedenti rivendicazioni, dove la reazione ? condotta ad una temperatura compresa tra circa 0?C e circa 30?C, preferibilmente intorno a 25?C.
- 6. Procedimento in accordo alle rivendicazioni 3 oppure 4, dove il valore del pH della miscela di reazione ? tipicamente compreso tra circa 8 e circa 4.
- 7. Procedimento in accordo alle rivendicazioni 1-6, comprendente inoltre la preparazione di Miglustat di formula (I),
- 8. Procedimento in accordo alla rivendicazione 7, comprendente la alchilazione di un composto di formula (VI), in cui R ? idrogeno e ciascuno di X ? un gruppo protettivo della funzionalit? alcolica, ad ottenere un rispettivo composto di formula (VI), in cui R ? butile, e quindi la rimozione dei gruppi protettivi idrossilici ad ottenere Miglustat.
- 9. Procedimento in accordo alla rivendicazione 7, comprendente la rimozione dei gruppi protettivi in un composto di formula (VI), in cui R ? un gruppo C1-C6 alchile, in particolare butile, e ciascuno di X ? un gruppo protettivo della funzionalit? alcolica, in particolare benzile, ad ottenere un rispettivo composto formula (VI), in cui X ? idrogeno ed R ? un gruppo C1-C6 alchile, in particolare butile, cio? Miglustat.
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| RU2762605C1 (ru) * | 2020-12-28 | 2021-12-21 | Нестерук Владимир Викторович | Способ получения (2R,3R,4R,5S)-1-бутил-2-(гидроксиметил)пиперидин-3,4,5-триола |
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-
2016
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- 2016-04-07 EP EP16164272.3A patent/EP3081555B1/en active Active
- 2016-04-14 US US15/098,647 patent/US9708263B2/en active Active
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| EP3081555B1 (en) | 2017-11-22 |
| US20160304458A1 (en) | 2016-10-20 |
| US9708263B2 (en) | 2017-07-18 |
| ES2649523T3 (es) | 2018-01-12 |
| EP3081555A1 (en) | 2016-10-19 |
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