CN101985451B - 普拉格雷中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及普拉格雷中间体1、2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：步骤一：式(1)化合物与二碳酸二叔丁酯在碱性条件下反应得到式(2)化合物，
。步骤二：式(2)化合物卤化得到式(3)化合物，
。步骤三：式(3)化合物制备成格氏试剂，与过氧苯甲酸烷基酯反应得到式(4)化合物，
。步骤四：式(4)化合物在HCl气体饱和的溶液中反应得到式(5)化合物，其中R代表烷基，X代表Br或Cl。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，特别涉及一种普拉格雷中间体的制备方法。
背景技术
血栓可使主要脏器发生缺血和梗塞，也可引起水肿和静脉功能不全，从而引发各种机能障碍。目前用于临床的抗血栓代表药物为阿司匹林、氯吡格雷等。氯吡格雷的作用强度比阿司匹林强，副作用小。普拉格雷是与氯吡格雷类似的四氢噻吩并吡啶类化合物，临床三期显示出优于氯吡格雷的活性、耐受性和安全性，有望成为一个良好的抗血栓药物。普拉格雷的化学名称为：2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，结构式如下：
中国专利92111584公开了一种5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式8)的合成方法，其是制备普拉格雷的重要中间体，合成路线如下：
该方法是用2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式6，式5化合物的游离态)和α-溴代邻氟苄基环丙基酮(式7)为原料，在碱性条件下反应得到5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式8)。
作为制备普拉格雷的重要中间体就是本发明提到的式(5)化合物，目前在市场上并没有廉价的工业品可买。而且，在US4740510公开的技术中，其合成 方法是由4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式1)为起始原料在低温下与正丁基锂、硼酸三丁酯反应得到5-三苯甲基-2-氧-2，4，5，6，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶，最后与甲酸反应得到的。其反应条件比较苛刻，需要-40℃的低温，同时正丁基锂易燃易爆，会给大规模生产带来危险。
在EP192535中也公开了2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(式5)的制备方法，但是该专利方法合成的步骤多，收率低，合成成本高，不利于工业化大生产。
在CN101245073A中公开了一种制备普拉格雷的新中间体，但其选用苄基保护，后续脱保护步骤将十分困难。结构式如下：
鉴于普拉格雷的良好药用前景，因此需要开发一种新的制备方法生产式(5)化合物。
发明内容
本发明的目的是提供普拉格雷重要中间体式(5)的制备方法。具体技术方案如下：普拉格雷重要中间体，其结构式如下：
上述中间体的制备方法，包括
步骤一：式(1)化合物与二碳酸二叔丁酯在碱性条件下反应得到式(2)化合物。
步骤二：式(2)化合物卤化得到式(3)化合物。
步骤三：式(3)化合物制备成格氏试剂，与过氧苯甲酸烷基酯反应得到式(4)化合物。
步骤四：式(4)化合物在HCl气体饱和的溶液中反应得到式(5)化合物，其中R代表烷基，X代表Br或Cl。
上述步骤一，所用的溶剂是本领域技术人员已知的，包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯等，优选四氢呋喃和水的混合溶剂。反应温度根据所用溶剂，本领域技术人员可以选定最佳的温度范围。可使用的碱包括无机碱和有机碱，如碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺等，优选无机碱如碳酸氢钠。
上述步骤二，卤化时使用NBS，溶剂优选乙腈。
上述步骤三，所用的溶剂是本领域技术人员已知的四氢呋喃，过氧苯甲酸烷基酯是过氧苯甲酸叔丁酯。
上述步骤四，所用的溶剂是本领域技术人员已知的甲醇，采用通入HCl气体保持溶液饱和，反应结束后粗品在丙酮、异丙醇中重结晶得到式(5)化合物。
本发明的有益效果：本发明利用现有的工业原料简便的制备了普拉格雷中间体，不需要低温，不使用易燃易爆的原料，适于大规模工业化生产。同时工艺先进，操作简单，成本低廉，时间缩短。
具体实施方式
优选的实施方式和具体操作参考下面的实施例。
实施例1
5-叔丁氧羰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式2)的制备：
将4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐17.57g，碳酸氢钠18.48g与四氢呋喃120mL和水30mL混合，室温搅拌0.5h，滴加二碳酸二叔丁酯22.89g，室温搅拌3h，过滤，滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯200mL和饱和氯化铵水溶液300mL， 分液，乙酸乙酯层水洗，干燥，浓缩至干得到标题化合物22.7g。
实施例2
2-溴-5-叔丁氧羰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式3)的制备：
将23.93g的式(2)化合物溶于200mL乙腈，室温下分批加入NBS固体18.69g，搅拌2h，浓缩溶剂至干，加入200mL乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和溶液300mL，分液，乙酸乙酯层水洗，干燥，浓缩至干得到标题化合物28.6g。
实施例3
2-叔丁烷氧基-5-叔丁氧羰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式4)的制备：
将31.8g式(3)化合物溶于100mL四氢呋喃中，滴加到2.52g镁屑和催化量的碘与50mL四氢呋喃的混合溶液中，同时加热引发反应，滴加完毕后回流搅拌2h，得到格氏试剂，冷却后在冰浴下将格氏试剂滴加到29.1g过氧苯甲酸叔丁酯的50mL溶液中，滴加完毕后室温搅拌5h，向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入300mL乙酸乙酯萃取，分液，乙酸乙酯层用饱和氯化铵溶液洗，水洗，干燥浓缩，剩余物在正己烷中重结晶得到标题化合物18.6g。
实施例4
2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(式5)的制备：
将31.1g式(4)化合物溶解在250mL甲醇中，通入HCl气体，室温搅拌24h，溶液浓缩至干，剩余物在丙酮中重结晶，得到固体在异丙醇中重结晶得到标题化合物9.6g。
Claims (11)
1.一种普拉格雷中间体2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：式(1)化合物与二碳酸二叔丁酯在碱性条件下反应得到式(2)化合物，
步骤二：式(2)化合物卤化得到式(3)化合物
步骤三：式(3)化合物制备成格氏试剂，与过氧苯甲酸烷基酯反应得到式(4)化合物，
步骤四：式(4)化合物在HCl气体饱和的溶液中反应得到式(5)化合物，其中R代表烷基，X代表Br或Cl
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤一所用的溶剂选自：二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤一所用的碱为无机碱或有机碱。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤一所用的碱为碳酸氢钠、碳酸钠或三乙胺
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤二中制备X为Br的化合 物，卤化时使用NBS。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤二所用的溶剂为乙腈。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤三所用的过氧苯甲酸烷基酯为叔丁酯。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤三所用的溶剂为四氢呋喃。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤四所用的溶剂为甲醇。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤四采用通入HCl气体保持溶液饱和。
11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤四还包括一个直接得到式(5)的步骤。
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