ITMI950957A1 - Procedimento migliorato per la preparazione della lercanidipina cloridrato - Google Patents
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Abstract
Viene descritto un procedimento migliorato per preparare l'1, 1-dimetil-2-[N-(3, 3-difenilpropil]-N-metilammino] etilmetil 1, 4-diidro-2, 6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3, 5-piridin-dicarbossilato (lercanidipina). Il procedimento consente di ottenere il prodotto come cloridrato anidro in resa elevata e permette una purificazione semplificata risultando vantaggioso in termini di miglioramento della qualità del prodotto ed abbassamento dei costi produttivi.
Description
"PROCEDIMENTO MIGLIORATO PER LA PREPARAZIONE DELLA LERCANIDIPINA CLORIDRATO*
Oggetto della presente Invenzione e’ un procedimento migliorato per la preparazione d11,1-dimetil-2-[N-(3,3-difen1lpropil3-N--met1larnm1no]et1l metll 1,4-di1dro-2,6-d1metil-4-(3-n1trofen1l)--3,5-piridind1carbossilato d1 formula I e del suo sale clorldrato.
0 O CHg CHg
jil
CHgO
CH< (*) HnC
.HQ
Il composto I, e’ un antagonista dei canal i del caldo di tipo L anche conosciuto come lercanidipina clorldrato. Il composto si e’ rivelato molto attivo quale ant1 Ipertensivo ed agente per la terapia dell’angina e delle patologie d1 natura coronarica.
Un procedimento per preparare il composto I e’ descritto nel brevetto statunitense US 4,705,797 e viene realizzato secondo lo Schema 1, per ciclizzazione deira-acetil-3-n1trocinnamato di 1,1,N-trimeti1--N-(3,3-d1fen1lpropil)-2-amm1noetile (3) con 3-amm1nocrotonato d1 metile in isopropanolo a ricadere,con resa del 35* per quest’ultimo passaggio.
SCHEMA 1
CH, CH CHg CH
1 2
o 0
CH-O
H3C''^'NH2
CH, CH
e JHC I L’estere cinnamico 3 era ottenuto a partire dal1’ammlnoalcool 1 per esterificazione con dichetene a dare il corrispondente acetacetato 2, successivamente condensato con 3-nitrobenzalde1de con resa globale di processo pari al 23%.
Tuttavia, il metodo d1 ciclizzazione dell’Intermedio 3 a dare I secondo 11 procedimento noto come reazione d1 Hantzsch e descritto nel brevetto US 4,705,797,origina per sua natura anche numerose Impurezze e di conseguenza porta ad una bassa resa 1n prodotto finale desiderato.
S1 deve inoltre sottolineare che l’allontanamento di tali sottoprodotti di reazione Impone l’uso d1 tecniche d1 purificazione, quali la cromatografia su colonna,di difficile applicazione a livello d1 produzione Industriale.
E’ stato ora trovato,ed e’oggetto della presente Invenzione, che la lercanidlpina può’essere ottenuta per esterificazione dal corrispondente acido d1idropiridinico, secondo un procedimento realizzato 1n un unico passaggio che porta a rese migliori e minor formazione d1 sottoprodotti di reazione.
Questo consente di evitare l’uso di colonne cromatografiche per l’isolamento del prodotto finale desiderato che infatti può’essere ottenuto direttamente per cristallizzazione come sale cloridrato già’ ad elevato grado di purezza allo stato grezzo.
La possibilità’di ottenere la lercanidlpina cloridrato in forma cristallina e con punto di fusione nell’Intervallo 185-190*C rappresenta un ulteriore oggetto dell’invenzione. Infatti la lercanidlpina cloridrato ottenuta secondo 11 brevetto US 4,705,797 (Schema 1) a’ in forma emiidrata e fonde a 119-123‘C.
La lercanldipina cloridrati preparata secondo la presente invenzione e’ invece in forma anidra cristallina e fonde 1n due gradi centigradi nell’intervallo 185-190°C, dopo ricrlstallizzazione del clorldrato grezzo, prima da solventi aprotici quali etile acetato, metile acetato, acetone e poi da solventi protlci quali gli alcooli metilico,etilico, propilico, 1soprop1lico, n-butHico, sec-buti1ico, tert-buti1ico puri od in miscela con altri solventi, tra cui anche 1'acqua.
Lo Schema 2 sotto riportato mostra la via di sintesi utilizzata dal procedimento oggetto dell’invenzione.
SCHEMA 2
o O
CHg< 'a cHgO
HsP Ψ
Secondo questo schema, l’acido 2,6-d1metil-5-metossicarbon1l--4-(3-nitrofenil)-1,4-d11drop1ridin-3-carbossiHco (4) ottento come descritto 1n letteratura dal brevetto tedesco DE 2,847,237 [C.A.
93:150124c (1980)],viene trasformato nel corrispondente cloruro acido ed utilizzato 1n situ per esterificare 1’ammlnoalcool 1 a dare 11 prodotto desiderato I.
In tal modo la resa dell’ultimo passaggio del procedimento per l’ottenimento della lercanidlpina cloridrato (I), passa dal 35% dello Schema 1 al 78% ottenuto secondo il procedimento dello Schema 2.
Il miglioramento nella resa e’ inoltre accompagnato da una estrema facilita’di purificazione del prodotto finale che richiede la semplice cristallizzazione finale del grezzo d1 reazione.
Sostanzialmente, il procedimento oggetto dell’invenzione consente di ottenere un prodotto 1n resa piu’ elevata e p1u’ facilmente purificarle senza che s1 renda necessario 11 ricorso alla purificazione su colonna che sempre impone l’uso d1 elevate quantità’ di eluenti organici.
Questo apporta evidenti vantaggi al1’applicabi1ita’ industriale del procedimento in termini di miglioramento della qualità’ del prodotto, abbassamento del costi produttivi e semplificazione dello smaltimento ecologico degli scarti di lavorazione.
La reazione d1 preparazione del cloruro dell’acido
2,6-d1met11-5-metossicarbonil-4-(3-n1trofen1l)-1,4-di1drop1ridin-3-carbossilico (4) e'effettuata secondo metodi noti nell’arte e può’ essere condotta in solventi aprotici clorurati e non, quali ad esempio cloroformio,diclorometano, dlcloroetano, clorobenzene,
1,1,1-tricloroetano, etile acetato,metile acetato,tetraidrofurano, diossano,N,N-d1metnfonnamm1de, dlmetl1carbonato o miscele degli stessi, utilizzando noti agenti cloruranti quali,ad esempio, tienile cloruro, fosforo pentacloruro, fosforo tricloruro,fosforo ossicloruro, ossalil cloruro od altri cloruranti commercialmente disponibili, operando ad una temperatura compresa tra -15°C e 40°C ed opzionalmente in atmosfera d1 gas Inerte quale azoto o argon. La durata della reazione di clorurazione può’ variare da 15 minuti a 3 ore.
La successiva aggiunta del1’ammlnoalcool 1, sciolto 1n uno dei solventi sopra elencati o, alternativamente, in un solvente aprotico quale, ad esempio, toluene,xilene, un alcano (C5-C7) o un cicloalcano (CJ-CJ),viene effettuata mantenendo la temperatura di reazione nell’Intervallo tra -15°C e 40°C e,terminata l’aggiunta, lasciando proseguire la reazione fino al suo compimento. Il completamento della reazione può’venire valutato mediante la verifica della scomparsa d1 uno dei prodotti di reazione con opportune tecniche analitiche quali la cromatografia su strato sottile o cromatografia liquida ad alte prestazioni.
Purificazione ed isolamento della lercanidlplna possono essere condotte secondo metodi tradizionali basati, ad esemplo, sull’estrazione con solventi da soluzioni baslficate, risai1f1caz1one con acido cloridrico e rlcristallizzazione.
Risulterà’ evidente all’esperto dell’arte che 11 procedimento oggetto dell’invenzione, ancorché’descritto per la preparazione della Iercan1d1p1na cloridrato, può’ essere parimenti utilizzato, apportando semplici modifiche, anche per preparare prodotti strutturamente slmili alla Iercan1d1p1na,quali ad esemplo gl1 altri composti descritti nel brevetto US 4,705,797 o 1 loro sali.
Viene qui di seguito fornito un esemplo d1 realizzazione del procedimento descritto dallo Schema 2.Tale esempio ha il solo fine di meglio illustrare l’invenzione 1n oggetto dimostrandone 1 vantaggi e l’applicabilita’, senza tuttavia costituire una limitazione della stessa.
Esemplo 1
1 , 1-Dimetil-2-[N-(3,3-d1fennprop1l)-N-met1lamm1no]et1l metil
1 ,4-d11dro-2,6-d1metn-4-(3-n1trofenil)-3,5-p1r1d1ndicarbossnato cl oridrato.
Ad una miscela d1116,2 g (0,35 mole) di addo 2,6-dimet1l-5--metosslcarbonil-4-(3-n1trofen11)-1,4-diidroplr1d1n-3-carbossiHco (4) (preparato come descritto nel brevetto DE 2,847,237), 645 mL d1 metilene cloruro anidro e 160 mL d1 N,N-dimet1lformammlde anidra, tenuti in agitazione e sotto azoto alla temperatura di -4/+Γ0, sono aggiunti gocciolando in circa 15 minuti, 45,8 g (0,385 mole) di tlonlle cloruro. La miscela e’mantenuta 1n agitazione nello stesso intervallo di temperatura per 1 ora, e successivamente ad essa e’ addizionata, gocciolando in circa 15 minuti a -10/0*C, una soluzione d1104,1 g (0,35 mole) d11-[N-metil-N-(3,3-difen11propil)]amm1no-2-met1l--2-propanolo (1) (preparato come descritto nel brevetto US 4,705,797) in 105 mL di metilene cloruro anidro. Dopo 3 ore a 0’C in agitazione e 18-20 ore a riposo a temperatura ambiente, la miscela e’ evaporata sotto vuoto ed Π residuo e’ sciolto in 3.500 mL d1 etile acetato. La soluzione organica e’ lavata 1n successione con soluzione satura d1 NaCl (700 mL), NajCOj 10% (700 mL x 5), H?0 satura d1 NaCl (700 mL),HC1 1N (700 mL x 5), H20 satura d1 NaCl (700 mL). La fase organica, separata,e’ seccata su NajSO^anidro per 30 minuti, filtrata, trattata con 23 g d1 carbone e rifiltrata. La soluzione risultante e’ poi concentrata sotto vuoto fino al volume di circa un litro ed innescata con germi di lercanldlpina cloridrato. Dopo un giorno d1 riposo a 0/5'C 11 solido e’ filtrato e ricristallizzato da etanolo assoluto per dare 179,5 g (78% d.t.) di lercanldlpina cloridrato avente p.f. 186-188 *C.
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per preparare l’1,1-dimetil-2-[N-(3,3-d1fen1lpropi13-N-metilamm1no]etil metll 1,4—d11dro-2,6-d1met1l-4-(3-n1trofenil)-3,5-pirid1ndicarbossnato (lercanidiplna) cloridrato caratterizzato dal fatto che: a) si sottopone l’acido 2,6-dimeti1-5-metossicarboni1--4-(3-nitrofen1l)-1,4-d11drop1r1d1n-3-carbossilico a preventiva alogenazione con un agente alogenante in solventi aprotid, b) all’alogeno derivato cosi’ottenuto viene aggiunto 1-[N-meti1-N-(3,3-difeni1-propi1)]ammino-2-meti1-2-propanolo sciolto in un solvente aprotlco.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che l’agente alogenante e’ scelto nel gruppo comprendente: tienile cloruro, fosforo pentacloruro, fosforo trlcloruro, fosforo ossicloruro e ossaHle cloruro.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1,caratterizzato dal fatto che il solvente aprotlco 1n cui avviene la reazione può’ essere clorurato o non clorurato ed e’selezionato nel gruppo comprendente: cloroformio,diciorometano,dlcloroetano, clorobenzene, 1,1,1-tr1cloroetano,etile acetato,metile acetato,tetraldrofurano, diossano, N,N-d1metilformamm1de,dimetllcarbonato o miscele degli stessi.
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 1,caratterizzato dal fatto che 11 solvente aprotlco usato per sciogliere 1’1-[N-meti1-N--(3,3-d1fen1l-prop1l)]amm1no-2-metil-2-propanolo e’ selezionato nel gruppo comprendente: cloroformio, diclorometano,dlcloroetano, clorobenzene, 1,1,1-tr1cloroetano, etile acetato,metile acetato, tetraidrofurano, diossano, Ν,Ν-dimetnformammide,dlmetilcarbonato, toluene,xilene, un alcano (CJ-CJ), un cicloalcano (C5-C6) o loro miscele.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 1,caratterizzato dal fatto che il prodotto e' purificato per cristallizzazione.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che la cristallizzazione del cloridrato e’ condotta 1n due fasi successive alternando solventi aprotici e solventi protlci.
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che 1 solventi aprotici d1 cristallizzazione sono selezionati nel gruppo comprendente:etile acetato,metile acetato e acetone e 1 solventi protld d1 cristallizzazione sono selezionati nel gruppo comprendente gl1 alcool1: metilico,etilico, proplUco, Isopropi1ico, n-butilico, sec-buti1ico,tert-but111co, puri od in miscela con acqua. 8. 1,1-dimet11-2-[N-(3,3-d1fen11-propl1]-N-meti1ammino]et11 met11 1,4-di1dro-2,6-d1met11-4-(3-n11rofen11)-3,5-p1ridind1carboss11ato cloridrato anidro, ottenuto secondo 11 procedimento delle rivendicazioni da 1 a 7, avente punto d1 fusione d1 due gradi centigradi entro l’intervallo 185-190°C.
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