TW404940B - A process for the preparation of lercanidipine hydrochloride - Google Patents

Description

404940 A7 B7 五、發明説明（ 本發明係有關製備拉卡尼地潘（lercanidipine)氯化 氫之方法。 拉卡尼地潘是甲基1，1，N-三甲基-N-(3,3-二笨基丙基 )-2-胺基乙基1 ,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基）-D比 啶-3,5-二羧酸酯。其具有化學式I :

〇

拉卡尼地潘公開於美國專利第4 , 705 , 797號。其是L型 鈣管道之對抗劑，及發現在作為抗過敏劑及治療咽峽炎及 冠狀動脈疾病上非常有效。 拉卡尼地潘之製備，如述於前述之美國專利，循著示 於下列反應式之途徑： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

、0H

CH CH, (2) CH， 、「-h3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 404940 A7 B7五、發明説明（2 )

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 如該反應式，胺基醇（1)M雙烯酮酯化而形成對應的 乙醯醋酸酷（2)，其然後和3-硝基苯醛偶聯而得1,1，N-三 甲基-N-(3,3-二苯基丙基）-2-胺基乙基ct -乙醢基-3-硝基 肉桂酸酯（3)。以回流的異丙醇中的甲基-3-胺基丁烯酸酯 而環化。 該方法具有數涸缺點。就其本身而言，用於最终步驟 之Hantzsch環化作用造成許多副產物。這不僅減少所要產 物之產量，而且需要使用純化技術，如管柱層析，來除去 該副產物，該技術很難Μ工業之規模腌用。誠然，最终步 驟之產量為3 5%，而整個方法之產量為23%。 此方法所得的產物為拉卡尼地潘氯化氫半水合物，在 11S至123¾熔化。該產物為收濕性的，其可専致組成之不 穗定性及在製備藥學配方物時處理之困難。另外*拉卡尼 地潘氯化氫半水合物之穩定性並不完全令人滿意。 本發明提供製備拉卡尼地潘氯化氫的製備方法，該方 法包括： a)在質子惰性溶劑中Μ鹵化劑將2,6-二甲基-5-甲氧基羰 基-4-(3 -硝基苯基）-1,4 -二氣-Dtt陡-3 -梭酸_化； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 404940 ~κτ 一 >®7 五、發明説明（3 ) srtrtr b)將溶於質子惰性溶劑中的2, N-二甲基-H-(3,3-二苯基丙 基）-1-胺基-2-丙酵加至所產生的酸性鹵化物中；及 C)以其無水氣化氫形式分離所產生的拉卡尼地潘。 本發明之方法以下列之反應式說明。

⑴ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 較佳地，該歯化作用為氢化作用。可在自-15¾至40 C的溫度，可理擇在惰性氣體環境如氮氣或《氣中，使用 已知的氯化劑，如亞硫醢氣•五氣化磷，三氣化磷，氯氣 化磷，氣乙二醢或其他商用氯化劑·在氯化或未氛化的質 子惰性溶劑*如氯仿，二氯甲烷•二氯乙烷*氣苯，1,1, 1-三氯乙烷，乙酸乙酯，乙酸甲齒•四氫呋喃，二噁烷· 二甲基甲醢胺*碳酸二甲基酯或其混合物中進行。氣化反 懕的長度可為15分鐘至3小時。 然後在維持反應溫度於-15*0至40之同時，添加溶 於上述溶劑或，另外地，其他質子惰性溶劑，如甲苯，二 甲苯或具有5至7個碳原子之鐽烷或環烷中之胺酵（1)，及 讁反應繼鳙進行直到完成為止。反應之完成可藉由Μ逋當 的分析技術如薄層色層分析法或高性能液體色層分析法。 本發明之方法為酯化對應的二氫吡啶酸。因不铺要分 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 404940

五、發明說明（4 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 離該酸性_化物’該方法實際上是單一步驟的。和上述的 習知技藝方法比較，形成較少的反應副物產物。結果，得 到較佳的產量及伴隨著拉卡尼地潘之較簡易的純化及分離 。這可以傳統方法進行，例如，以溶劑自鹼化溶液萃取， 以氣化氫再度進行成鹽作用及再結晶化。因此可省去利用 色層分析管柱來分離所要的最終產物。因管柱色層分析法 總是需要大量的有機洗提液，就增進的產物品質，較低的 生產成本及生產廢棄物之較容易的生態處理而言，該步騍 之省略明顯地有助於該方法之工業適用性。 在首先自質子惰性溶劑，如乙酸乙酯，乙酸曱酯或丙 嗣’再自質子活性溶劑如甲醇，乙醇，η-丙醇，i_丙醇， η-丁醇’ s-丁醇及t-丁醇，可選擇性地摻合其他溶劑，包 括水’再結晶該粗製的氫氣化物，依本發明製得的拉卡尼 地潘氣化氩為無水結晶形式及在185至1901之範圍中的2°C 内熔化。進一步發現比依習知方法製得的拉卡尼地潘氣化氩 半水合物更穩定及較不具吸濕性。這些特性使其更適合藥學 使用’因其能協助固態藥學製備物之簡易的大規模生產。 下列例子說明本發明。 第1例 拉卡尼地潘氮化氤 以15分鐘的時間將45.8克（0.385莫耳）的亞硫醯氣逐 滴加至在氮氣下維持於-4至+ 的116.2克（0.35莫耳）如 德國專利2,847,237號所述的2,6-二曱基-5-甲氧羰基_4_ (3-硝基苯基）-Γ，4-二氩吡啶-3-羧酸(4)，65毫升無水二 本紙張尺度適用中國國家標車彳;iB故/OlfW 907 、 -* J, 4 C υ J ώ \ ν i -------------k------J-r 訂---------線 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 404940 AT ' * i B7 j 五、發明説明（5 ) ^Γί2. 2 7 .I 年 /i ^ j ί t '7.；； 經濟部中央樣準局貝工消費合作杜印裝 氛甲烷和160毫升無水二甲基甲醢胺之搅拌過的混合物。 該混合物在相同的溫度範圍搜拌1小時。然後在-10至0¾ 以15分鐘的時間逐滴加入如美画專利第4, 70 5,79 7號所述 製備的104.1克（0.35莫耳）的2, N-二甲基-N-( 3,3-二苯基 丙基胺基-2-丙酵（1)在105¾升無水二氛甲烷中的溶 液。在0C攪拌3小時及在室溫靜置18至20小時後，在真空 中蒸發掉溶劑，及將殘餘物溶於3500¾升的乙酸乙酯中。 然後依序以飽和的NaCl溶液（700毫升），10%NaaC03 (700 奄升<5)及飽和的NaCl溶液（700奄升）洗該有櫬溶液。將 有櫬層分離掉· Μ無水NaaS(h乾嫌30分鐘•過逋，以23克 的碳處理及再通滅。所產生的溶液然後在真空中濃縮至約 1升的體積及以拉卡尼地潘氣化氫晶髋作晶種。在Q至5¾ 靜置1天後，過滹固體及自無水乙酵中再结晶而得179. 5克 (78%的理論值）具186-1881C熔點的拉卡尼地潘氛化氫。 笛2例 #1001^#来總中：》搛宙袢 將如第1例製備的無水拉卡尼地潘氯化氫及如美國專 利第4,705,797號所述製備的拉卡尼地潘氯化氫半水合物 的試漾在100*0加热48小時。Μ下列的條件在2 4及48小 時以HPLC分析檢査試樣： 管柱： n-Bondapak C-18(水），粒子大小1〇公釐，300 X 3.9公釐內徑。 •洗提液：CH3CM61% ) ·· 0.15M NaClO*水溶液，藉添加 HCl(U(39%)(v/v)而將 pH 值升至 pH 3 I I .. I I I I I |批衣— I n n I I n..^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) < :' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 404940 A7 B7 五、發明説明（6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 洗提： 等張的（此名詞係為一技術性術語，其意指在 HPLC分析期間中，洗提液混合物的組份比（61 :39)不會改變） 流量： 1.5毫升/分鐘 溫度： 25t3 偵測器： UV( 2 4 0 nm) 衰減： 〇·〇5 AUFS(吸附單位全標度） " 在這些條件下，拉卡尼地潘氯化氫之駐留時間約為7 分鐘。结果報告於第I表。 第I表 HPLC純度（％ ) 最初 2 4小時 4 8小時 loot 光 無水 99.74 99.36 99.01 半水合物 99.85 92.35 90.96 清楚地，拉卡尼地潘氯化氫的無水形式顯著地比半水 合物穩定。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在黑暗中75%的相對藏彦下#40C及在穩亩袢 將如第2例之拉卡尼地潘氛化氫的二種不同型式之試 樣置於保持於75%相對濕度及60¾之放在開的玻璃燒瓶中 的開的聚乙烯袋中。在0, 8，15天檢査試樣之吸濕性* K Karl Fisher (K.F.)方法測定水含量。在75%相對濕度40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 404940 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) t重複該試驗。结果報告於第E表。 第E表 水含量（％ )-K. F. 最初 8天 15天 60Ό暗 無水 0.28 0.85 0 .77 半水合物 1.42 4.00 4.04 401暗 無水 0.28 0.30 0.32 半水合物 1 .42 3.14 3.05 拉卡尼地潘之無水形式清楚地比半水合物較不具吸濕性。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 10

Claims (1)

1. ϊΛ' C8 六、申請專利範圍 第85105567號專利申請案申請專利範圍修正本 修正曰期：88年12月 1. 一種用於製備甲基HN•三甲基_Ν (3 3二苯基丙基卜 2-胺基乙基1,4-二氫—2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基）-吡啶- 3’5-二叛酸醋（拉卡尼地潘）氣化氫之方法，該方法包 括： a) 在一質子惰性溶劑中以一種鹵化劑來鹵化2 6二甲基 巧-甲氧羰基-4-(3-硝基苯基）-i，4-二氫吡啶-3-羧酸； b) 將溶於一質子惰性溶劑中的2N_二甲基_N_(33二笨 基丙基）-1-胺基-2-丙醇加至所產生之酸性鹵化物内； 及 tr c) 分離出其呈無水氣化氫形式之所產生之拉卡尼地 潘。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該鹵化劑為亞硫 酿氣、五氣化磷、三氯化磷、氯氧化磷或乙二醯氱。 I 3_如申睛專利範圍第1或2項之方法，其中鹵化作用進 行所在之質子惰性溶劑為氣仿、二氣甲烷、二氣乙烧、 氣笨、1，1，1-三氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氫咬 喃、一°惡统、二甲基甲酿胺、二甲基碳酸g旨或此等中 之二者或多者的混合物。 4.如申請專利範圍第1項之方法，其中被用來溶解2Ν· 二甲基-Ν-(3,3-二苯基丙基）-1-胺基-2-丙醇之質子惰性 溶劑為氣仿、二氣甲烷、二氣乙烷、氣苯、三氣 乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氫呋喃、二嗔燒、二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） 六 、申請專利範圍 甲基甲酿胺、二甲基碳酸醋、甲笨、二甲苯、一具5至 7個碳原子的鍵炫、一具5 、 之二者或多者的混合物、。碳原子的環院或此等中 5.如申請專利範圍第j 藉由結晶被分離出。方法’其中該拉卡尼地潘係 6·如申請專利範圍第5項之方法，其中該結晶係在二個 連續步称中交替質子情性及質子活性溶劑而被進行 之》 7·如申請專利範圍第6項之方法，其中該質子情性結晶 化溶劑為乙酸乙酯、乙酸甲酯或丙酮。 8·如申請專利範圍第6或7項之方法，其中該質子活性 結晶化溶劑為一或更多之甲醇、乙醇、n丙醇i丙醇、 η-丁醇、s-丁醇及卜丁醇，可選擇地和水摻合。 9· -種無水甲基^，沁三曱基_Ν_(3 3·二苯基丙基)2胺 基乙基-1，4-二氫·2,6-二甲基·4_(3·頌基苯基）_吼咬_3 5-一羧酸Sa氣化氫，其係藉由一種如申請專利範圍第上至 8項中任一項之方法所製備的，且在185至19〇充之範圍 中的2°C内熔化。 -2. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 404940 ~κτ 一 >®7 五、發明説明（3 ) srtrtr b)將溶於質子惰性溶劑中的2, N-二甲基-H-(3,3-二苯基丙 基）-1-胺基-2-丙酵加至所產生的酸性鹵化物中；及 C)以其無水氣化氫形式分離所產生的拉卡尼地潘。 本發明之方法以下列之反應式說明。

   ⑴ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 較佳地，該歯化作用為氢化作用。可在自-15¾至40 C的溫度，可理擇在惰性氣體環境如氮氣或《氣中，使用 已知的氯化劑，如亞硫醢氣•五氣化磷，三氣化磷，氯氣 化磷，氣乙二醢或其他商用氯化劑·在氯化或未氛化的質 子惰性溶劑*如氯仿，二氯甲烷•二氯乙烷*氣苯，1,1, 1-三氯乙烷，乙酸乙酯，乙酸甲齒•四氫呋喃，二噁烷· 二甲基甲醢胺*碳酸二甲基酯或其混合物中進行。氣化反 懕的長度可為15分鐘至3小時。 然後在維持反應溫度於-15*0至40之同時，添加溶 於上述溶劑或，另外地，其他質子惰性溶劑，如甲苯，二 甲苯或具有5至7個碳原子之鐽烷或環烷中之胺酵（1)，及 讁反應繼鳙進行直到完成為止。反應之完成可藉由Μ逋當 的分析技術如薄層色層分析法或高性能液體色層分析法。 本發明之方法為酯化對應的二氫吡啶酸。因不铺要分 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 404940

   五、發明說明（4 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 離該酸性_化物’該方法實際上是單一步驟的。和上述的 習知技藝方法比較，形成較少的反應副物產物。結果，得 到較佳的產量及伴隨著拉卡尼地潘之較簡易的純化及分離 。這可以傳統方法進行，例如，以溶劑自鹼化溶液萃取， 以氣化氫再度進行成鹽作用及再結晶化。因此可省去利用 色層分析管柱來分離所要的最終產物。因管柱色層分析法 總是需要大量的有機洗提液，就增進的產物品質，較低的 生產成本及生產廢棄物之較容易的生態處理而言，該步騍 之省略明顯地有助於該方法之工業適用性。 在首先自質子惰性溶劑，如乙酸乙酯，乙酸曱酯或丙 嗣’再自質子活性溶劑如甲醇，乙醇，η-丙醇，i_丙醇， η-丁醇’ s-丁醇及t-丁醇，可選擇性地摻合其他溶劑，包 括水’再結晶該粗製的氫氣化物，依本發明製得的拉卡尼 地潘氣化氩為無水結晶形式及在185至1901之範圍中的2°C 内熔化。進一步發現比依習知方法製得的拉卡尼地潘氣化氩 半水合物更穩定及較不具吸濕性。這些特性使其更適合藥學 使用’因其能協助固態藥學製備物之簡易的大規模生產。 下列例子說明本發明。 第1例 拉卡尼地潘氮化氤 以15分鐘的時間將45.8克（0.385莫耳）的亞硫醯氣逐 滴加至在氮氣下維持於-4至+ 的116.2克（0.35莫耳）如 德國專利2,847,237號所述的2,6-二曱基-5-甲氧羰基_4_ (3-硝基苯基）-Γ，4-二氩吡啶-3-羧酸(4)，65毫升無水二 本紙張尺度適用中國國家標車彳;iB故/OlfW 907 、 -* J, 4 C υ J ώ \ ν i -------------k------J-r 訂---------線 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 404940 AT ' * i B7 j 五、發明説明（5 ) ^Γί2. 2 7 .I 年 /i ^ j ί t '7.；； 經濟部中央樣準局貝工消費合作杜印裝 氛甲烷和160毫升無水二甲基甲醢胺之搅拌過的混合物。 該混合物在相同的溫度範圍搜拌1小時。然後在-10至0¾ 以15分鐘的時間逐滴加入如美画專利第4, 70 5,79 7號所述 製備的104.1克（0.35莫耳）的2, N-二甲基-N-( 3,3-二苯基 丙基胺基-2-丙酵（1)在105¾升無水二氛甲烷中的溶 液。在0C攪拌3小時及在室溫靜置18至20小時後，在真空 中蒸發掉溶劑，及將殘餘物溶於3500¾升的乙酸乙酯中。 然後依序以飽和的NaCl溶液（700毫升），10%NaaC03 (700 奄升<5)及飽和的NaCl溶液（700奄升）洗該有櫬溶液。將 有櫬層分離掉· Μ無水NaaS(h乾嫌30分鐘•過逋，以23克 的碳處理及再通滅。所產生的溶液然後在真空中濃縮至約 1升的體積及以拉卡尼地潘氣化氫晶髋作晶種。在Q至5¾ 靜置1天後，過滹固體及自無水乙酵中再结晶而得179. 5克 (78%的理論值）具186-1881C熔點的拉卡尼地潘氛化氫。 笛2例 #1001^#来總中：》搛宙袢 將如第1例製備的無水拉卡尼地潘氯化氫及如美國專 利第4,705,797號所述製備的拉卡尼地潘氯化氫半水合物 的試漾在100*0加热48小時。Μ下列的條件在2 4及48小 時以HPLC分析檢査試樣： 管柱： n-Bondapak C-18(水），粒子大小1〇公釐，300 X 3.9公釐內徑。 •洗提液：CH3CM61% ) ·· 0.15M NaClO*水溶液，藉添加 HCl(U(39%)(v/v)而將 pH 值升至 pH 3 I I .. I I I I I |批衣— I n n I I n..^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) < :' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ϊΛ' C8 六、申請專利範圍 第85105567號專利申請案申請專利範圍修正本 修正曰期：88年12月 1. 一種用於製備甲基HN•三甲基_Ν (3 3二苯基丙基卜 2-胺基乙基1,4-二氫—2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基）-吡啶- 3’5-二叛酸醋（拉卡尼地潘）氣化氫之方法，該方法包 括： a) 在一質子惰性溶劑中以一種鹵化劑來鹵化2 6二甲基 巧-甲氧羰基-4-(3-硝基苯基）-i，4-二氫吡啶-3-羧酸； b) 將溶於一質子惰性溶劑中的2N_二甲基_N_(33二笨 基丙基）-1-胺基-2-丙醇加至所產生之酸性鹵化物内； 及 tr c) 分離出其呈無水氣化氫形式之所產生之拉卡尼地 潘。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該鹵化劑為亞硫 酿氣、五氣化磷、三氯化磷、氯氧化磷或乙二醯氱。 I 3_如申睛專利範圍第1或2項之方法，其中鹵化作用進 行所在之質子惰性溶劑為氣仿、二氣甲烷、二氣乙烧、 氣笨、1，1，1-三氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氫咬 喃、一°惡统、二甲基甲酿胺、二甲基碳酸g旨或此等中 之二者或多者的混合物。 4.如申請專利範圍第1項之方法，其中被用來溶解2Ν· 二甲基-Ν-(3,3-二苯基丙基）-1-胺基-2-丙醇之質子惰性 溶劑為氣仿、二氣甲烷、二氣乙烷、氣苯、三氣 乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氫呋喃、二嗔燒、二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公爱）