RO119616B1 - Procedeu de preparare a clorhidratului de lercanidipină - Google Patents
Procedeu de preparare a clorhidratului de lercanidipină Download PDFInfo
- Publication number
- RO119616B1 RO119616B1 RO97-02101A RO9702101A RO119616B1 RO 119616 B1 RO119616 B1 RO 119616B1 RO 9702101 A RO9702101 A RO 9702101A RO 119616 B1 RO119616 B1 RO 119616B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- process according
- dimethyl
- aprotic solvent
- propanol
- dichloromethane
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Prezenta invenţie se referă la un procedeu de preparare a metil 1,1,N-trimetil-N-(3,3-difenilpropil)-2-aminoetil 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dicarboxilatului de metil (lercanidipina), care constă în reacţia unei halogenuri acide a acidului 2,6-dimetil-5-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidro-piridin-3-carboxilic cu 2,N-dimetil-N-(3,3-difenilpropil)-1-amino-2-propanolul într-un solvent aprotic. Produsul poate fi izolat prin tehnici de cristalizare, aplicabile la scară industrială, şi este obţinut cu randament ridicat, sub forma clorhidratului său anhidru, o formă care posedă o stabilitate înaltă şi o higroscopicitate scăzută. ŕ
Description
Conform acestei scheme, aminoalcoolul (1) este esterificat cu dicetenă pentru a forma acetoacetatul corespunzător (2),care este apoi cuplat cu 3-nitrobenzaldehidă pentru a da 1,1 ,N-trimetil-N-(3,3-difenilpropil)-2-aminoetil a-acetil-3-nitrocinamatul (3). Acesta este ciclizat cu 3-aminocrotonatul de metil în izopropanol, la reflux.
Acest procedeu are o serie de dezavantaje. Prin însăși natura sa, reacția de ciclizare Hantzsch, utilizată în etapa finală, conduce la apariția unor produse secundare. Nu numai că aceasta reduce randamentul în produsul dorit, dar îndepărtarea produselor secundare necesită utilizarea tehnicilor de purificare, cum ar fi cromatografia pe coloană, care este dificil de aplicat la scară industrială. Randamentul pentru etapa finală este de 35% și randamentul global al procedeului este de 23%.
Produsul obținut prin acest procedeu este clorhidratul de lercanidipină hemihidrat, care se topește de la 119°C până la 123°C. Acest produs este oarecum higroscopic, ceea ce conduce la inconstanța compoziției și la dificultăți de manipulare în timpul preparării formulărilor farmaceutice . Mai mult, stabilitatea clorhidratului de lercanidipină hemihidrat nu este în totalitate satisfăcătoare.
RO 119616 Β1
Prezenta invenție furnizează un procedeu pentru prepararea clorhidratului de 1 lercanidipină, constând în:
a) halogenarea acidului 2, 6-dimetil-5-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidro- 3 piridin-3-ca.rboxilic cu un agent de halogenare, într-un solvent aprotic;
b) adăugarea 2,N-dimetil-N-(3,3-dif enilpropil)-1 -amino-2-propanolului dizolvat într-un5 solvent aprotic, la halogenura acidă rezultantă: și
c) izolarea lercanidipinei rezultate sub forma clorhidratului său anhidru.7
Prin aplicarea prezentei invenții se obțin produse finite pure, stabile, cu randamente superioare, folosind un procedeu care elimină produsele secundare și purificările 9 costisitoare.
Procedeul conform prezentei invenții este ilustrat prin următoarea schemă de reacții:11
| . N02 | |||
| V | |||
| H^COOCS. | fi | COOH | + (i) -* |
| HjCT | N X t | CH3 | |
| I H | (4) |
I
De preferință, reacția de halogenare este o reacție de clorurare. Această reacție poate fi condusă în solvenți aprotici clorurați sau neclorurați, de exemplu cloroform, 21 diclormetan, dicloretan, clorbenzen, 1,1,1-tricloretan, acetat de etil, acetat de metil, tetrahidrofuran, dioxan, dimetilformamidă, dimetil carbonat sau orice amestec al acestora, 23 utilizând agenții de clorurare cunoscuți, de exemplu, clorură de tionil, pentaclorură de fosfor, triclorură de fosfor, oxiclorură de fosfor, clorură de oxalil sau alți agenți de clorurare 25 comerciali, lucrând la o temperatură cuprinsă între -15°C și + 40°C, opțional în atmosferă de gaz inert cum ar fi azot sau argon. Durata reacției de clorurare poate fi de la 15 min la 3 h. 27
Aminoalcoolul (1) dizolvat într-un din solvenții de mai sus sau, în mod alternativ, în alt solvent aprotic, de exemplu toluen, xilen sau un alean sau un cicloalcan având de la 5 la 29 7 atomi de carbon, este adăugat apoi, în timp ce temperatura de reacție este menținută în domeniul de la -15°C la +40°C și reacția este lăsată să continue până la definitivare. Sfârșitul 31 reacției poate fi determinat prin testarea unei mostre din amestecul de reacție prin tehnici analitice corespunzătoare, cum ar fi cromatografia în strat subțire sau cromatografia de lichid 33 de înaltă performanță.
Procedeul conform prezentei invenții este o esterificare a acidului dihidropiridinic 35 corespunzător. Deoarece nu este necesară izolarea halogenurii acide, procedeul este de fapt un procedeu într-o singură etapă. Comparativ cu procedeul cunoscut în domeniu, 37 descris anterior, prin procedeul conform invenției se formează mai puține produse secundare de reacție. în consecință, se obține un randament îmbunătățit, iar acest fapt este însoțit de 39 o purificare și o izolare mai simplă a lercanidipinei. Aceasta poate fi realizată prin metode convenționale bazate, de exemplu, pe extracție cu solvenți din soluții bazeificate, resalifierea 41 cu acid clorhidric și recristalizarea. în acest mod poate fi evitată utilizarea coloanelor cromatografice pentru izolarea produsului final dorit. Deoarece cromatografia pe coloană 43 necesită întotdeauna utilizarea unor cantități mari de eluenți organici, evitarea sa contribuie în mod evident la aplicabilitatea industrială a procedeului, în condițiile unei calități 45 îmbunătățite a produsului, costurilor de fabricație mai mici și unei evacuări ecologice mai ușoare a reziduurilor procedeului. 47
RO 119616 Β1
Clorhidratul de lercanidipină preparat conform prezenței invenții este într-o formă cristalină anhidră și se topește în interval de 2’C, în domeniul de la 185 la 190°C, după recristalizarea clorhidratului brut, mai întâi din solvenți aprotici cum ar fi acetat de etil, acetat de metil, sau acetonă și apoi din solvenți protici, cum ar fi unul sau mai mulți din următorii: J metanol, etanol, n-propanol, ./-propanol, n-bntanol, s-butanol și f-butanol, opțional în amestec * cu alți solvenți, incluzând apa: în plus, s-a găsit că această formă este mai stabilă și mai. puțin higroscopică decât clorhidratul de lercanidipină hemihidrat obținut conform procedeului anterior. Aceste proprietăți îl fac mult mai adecvat pentru utilizări farmaceutice, deoarece acestea facilitează obținerea pe scară largă, în mod mai simplu, a preparatelor farmaceutice solide.
Se dau în continuare exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. Clorhidrat de lercanidipină
O cantitate de 45,8 g (0,385 moli) de clorură de tionil este adăugată sub formă de picături într-o perioadă de aproximativ 15 min, la un amestec, sub agitare, format din 116,2 g(0,35 moli) de acid 2,6-dimetil-5-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilic (4), preparat conform procedeului descris în brevetul DE 2847237, 645 ml diclormetan anhidru și 160 ml dimetilformamidă anhidră, amestec menținut la o temperatură de la -4°C la +1°C sub azot. Amestecul este agitat, timp de o oră în același domeniu de temperatură, apoi se adăugă, sub formă de picături, o soluție de 104,1 g (0,35 moli) de 2, N-dimetil-N-(3, 3-difenilpropil)-1-amino-2-propanol (1), preparat așa cum este descris în brevetul US 4705797, în 105 ml diclormetan anhidru pe o durată de aproximativ 15 min de la -10°C la 0°C. După agitare timp de trei ore la 0°C și ședere la temperatura ambiantă timp de 18 la 20 h, solventul este îndepărtat prin evaporare în vid și reziduul este dizolvat în 3500 ml acetat de etil. Soluția organică este spălată secvențial cu o soluție saturată de NaCI (700 rnl), soluție 10% Na2C03(700 ml x 5), soluție saturată de NaCI (700 ml), soluție de HCI1N (700 ml x 5) și soluție saturată de NaCI (700 ml). Stratul organic este separat, uscat, pe Na2SO4 anhidru timp de 30 de min, filtrat, tratat cu 23 g de cărbune și refiltrat. Soluția rezultată este apoi concentrată în vid la un volum de aproximativ 11 și însămânțată cu cristale de clorhidrat de lercanidipină. După o ședere de o zi la 0°C până la 5°C, solidul este filtrat și recristalizat din etanol absolut pentru a da 179,5 g (78% față de teoretic) de clorhidrat de lercanidipină cu un punct de topire de 186...188°C.
Exemplul 2. Stabilitatea la 100°C la lumină
Probe de clorhidrat de lercanidipină anhidru, preparat conform descrierii din exemplul 1 și clorhidrat de lercanidipină hemihidrat, preparat așa cum este descris în brevetul US 4705797, au fost încălzite la 100“C timp de 48 h. Probele au fost controlate la 0, 24, și 48 h prin analiză cromatografică de lichid de înaltă performanță (HPLC), utilizând următoarele condiții:
Coloană: m-Bondapak C-18 (Waters), dimensiunea particolelor 10 mm, 300 x 3,9 mm diametrul interior
Eluent: CH3CN (61%); 0,15 M NaCIO4 soluție apoasă adusă la pH 3 prin adăugare de HCIO., (39%) (v/v)
Eluție: izocratică
Debit: 1,5 ml/min
Temperatură: 25°C Detector: UV (240 nm)
Atenuare: 0,05 AUFS
RO 119616 Β1 în aceste condiții timpul de retenție al clorhidratului de lercanidipină a fost de circa min. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 1.
Tabelul 1
| Tabelul 1 | . Puritate HPLC (%) | |||
| Inițial | 24 h | 48 h | ||
| 100‘C lumină | anhidru | 99,74 | 99,36 | 99,01 |
| hemihidrat | 99,85 | 92,35 | 90,96 |
Din datele prezentate în tabelul 1, reiese în mod evident că forma anhidră a clorhidratului de lercanidipină este remarcabil mai stabilă decât hemihidratul.
Exemplul 3. Stabilitatea la 40 ‘C și la 60 °C, ia întuneric și 75% umiditate relativă
Probe din două forme diferite de clorhidrat de lercanidipină, așa cum sunt definite în exemplul 2 ,au fost puse în pungi de polietilenă deschise, care au fost introduse în flacoane de sticlă deschise menținute la 60°C și la 75% umiditate relativă. Probele au fost controlate pentru evaluarea higroscopicității, determinând conținutul de apă prin metoda Karl Fisher (KF) la 0, 8 și 15 zile.
Experimentul a fost repetat la 40°C și la 75% umiditate relativă. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 2.
Tabelul 2
| Tabelul 2 | Conținut apă (%) - K.F. | |||
| Inițial | 8 zile | 15 zile | ||
| 60°C întuneric | anhidru | 0,28 | 0,85 | 0,77 |
| hemihidrat | 1,42 | 4,00 | 4,04 | |
| 40°C întuneric | anhidru | 0,28 | 0,30 | 0,32 |
| hemihidrat | 1,42 | 3,14 | 3,05 |
Din datele expuse în tabelul 2 reiese că forma anhidră a clorhidratului de lercanidipină este în mod evident mai puțin hidroscopică decât hemihidratul.
Claims (10)
- Revendicări1. Procedeu pentru prepararea clorhidratului de 1,1,N-trimetil-N-(3,3-difenilpropil)-2aminoetil -1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dicarboxilat de metil (lercanidipină), caracterizat prin aceea că acesta constă în:a) halogenarea acidului 2, 6-dimetil-5-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilic cu un agent de halogenare într-un solvent aprotic;b) adăugarea 2,N-dimetil-N-(3,3-difenilpropil)-1-amino-2-propanolului dizolvat într-un solvent aprotic, la halogenura acidă rezultantă: șic) izolarea lercanidipinei rezultate sub forma clorhidratului său anhidru.
- 2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că agentul de halogenare este clorură de tionil, pentaclorura de fosfor, triclorura de fosfor, oxiclorura de fosfor sau clorură de oxalil.RO 119616 Β11 3. Procedeu conform revendicării 1 sau 2, caracterizat prin aceea că solventul aprotic în care este efectuată halogenarea este cloroform, diclormetan, dicloretan, clorbenzen,
- 3 · 1,1,1 -tricloretan, acetat de etil, acetat de metil, tetrahidrofuran, dioxan, dimetilformamidă, dimetilcarbonat sau un amestec a doi sau mai mulți din aceștia.
- 5 4. Procedeu conform cu oricare din revendicările precedente, caracterizat prin aceea că solventul aprotic utilizat pentru a dizolva 2,N-dimetil-N-(3,3-difenilpropil)-1 -amino-27 propanolul este cloroform, diclormetan, dicloretan, clorbenzen, 1,1,1-tricloretan, acetat de etil, acetat de metil, tetrahidrofuran, dioxan, dimetilformamidă, dimetilcarbonat, toluen, xilen,
- 9 un alean având de la 5 la 7 atomi de carbon, un cicloalcan având de la 5 la 7 atomi de carbon sau un amestec a doi sau mai mulți din aceștia.
- 11 5. Procedeu conform cu oricare din revendicările precedente, caracterizat prin aceea că lercanidipina este izolată prin cristalizare.
- 13 6. Procedeu conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că faza de cristalizare este efectuată în două etape succesive, alternând solvenții aprotici cu cei protici.
- 15 7. Procedeu conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că solventul aprotic pentru cristalizare este acetatul de etil, acetatul de metil sau acetona.
- 17 8. Procedeu conform revendicării 6 sau 7, caracterizat prin aceea că solventul protic pentru cristalizare este unul sau mai mulți dintre următorii: metanol, etanol, n-propanol,
- 19 /-propanol, n-butanol, s-butanol, și t-butanol, opțional în amestec cu apă.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI950957A IT1274480B (it) | 1995-05-12 | 1995-05-12 | Procedimento migliorato per la preparazione della lercanidipina cloridrato |
| PCT/EP1996/002122 WO1996035668A1 (en) | 1995-05-12 | 1996-05-09 | A process for the preparation of lercanidipine hydrochloride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO119616B1 true RO119616B1 (ro) | 2005-01-28 |
Family
ID=11371581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO97-02101A RO119616B1 (ro) | 1995-05-12 | 1996-05-09 | Procedeu de preparare a clorhidratului de lercanidipină |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0824517B1 (ro) |
| JP (1) | JP4038622B2 (ro) |
| KR (1) | KR100395441B1 (ro) |
| CN (1) | CN1101810C (ro) |
| AR (1) | AR002739A1 (ro) |
| AT (1) | ATE221050T1 (ro) |
| AU (1) | AU694046B2 (ro) |
| BG (1) | BG62400B1 (ro) |
| BR (1) | BR9608374A (ro) |
| CA (1) | CA2217849C (ro) |
| CZ (1) | CZ288634B6 (ro) |
| DE (1) | DE69622552T2 (ro) |
| DK (1) | DK0824517T3 (ro) |
| DZ (1) | DZ2032A1 (ro) |
| EA (1) | EA000346B1 (ro) |
| EE (1) | EE03351B1 (ro) |
| EG (1) | EG21755A (ro) |
| ES (1) | ES2179942T3 (ro) |
| HU (1) | HU226709B1 (ro) |
| IL (1) | IL118143A (ro) |
| IN (1) | IN188486B (ro) |
| IT (1) | IT1274480B (ro) |
| MA (1) | MA23858A1 (ro) |
| MX (1) | MX9708662A (ro) |
| MY (1) | MY113802A (ro) |
| NO (1) | NO309423B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ309059A (ro) |
| PL (1) | PL185260B1 (ro) |
| PT (1) | PT824517E (ro) |
| RO (1) | RO119616B1 (ro) |
| SA (1) | SA96170216B1 (ro) |
| SK (1) | SK283321B6 (ro) |
| TN (1) | TNSN96069A1 (ro) |
| TW (1) | TW404940B (ro) |
| UA (1) | UA46769C2 (ro) |
| WO (1) | WO1996035668A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA963716B (ro) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20011726A1 (it) | 2001-08-06 | 2003-02-06 | Recordati Ind Chimica E Farma | Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato |
| US6852737B2 (en) | 2001-08-06 | 2005-02-08 | Recordati Ireland Limited | Crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride |
| EP1553941A1 (en) * | 2002-10-16 | 2005-07-20 | Recordati Ireland Limited | Lisinopril/lercanidipine combination therapy |
| AR052918A1 (es) * | 2005-02-25 | 2007-04-11 | Recordati Ireland Ltd | Clorhidrato de lercanidipina amorfo |
| KR100713136B1 (ko) * | 2005-05-04 | 2007-05-02 | 주식회사 대희화학 | 무수 레르카니디핀 염화수소 결정다형의 개선된 신규결정화 방법 |
| WO2006134606A1 (en) | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Hetero Drugs Limited | A novel process for the preparation of lercanidipine |
| BRPI0616169B8 (pt) | 2005-09-16 | 2021-05-25 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd | cloridrato de lercanidipina na forma polimorfa v, composição farmacêutica compreendendo dito composto e processos para preparação de cloridrato de lercanidipina |
| KR100811497B1 (ko) * | 2005-10-19 | 2008-03-07 | 신풍제약주식회사 | 무수 염산 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조 방법 |
| DE602006003877D1 (de) * | 2006-05-24 | 2009-01-08 | Cf Pharma Ltd | Verfahren zur Herstellung von Lercanipidin |
| KR100808281B1 (ko) * | 2006-06-30 | 2008-03-03 | 주식회사 하원정밀화학 | 레르카니디핀 및 그 산부가염의 제조방법 |
| CN102020602B (zh) * | 2009-09-18 | 2013-12-25 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 盐酸乐卡地平晶型及其制备方法和含有该晶型的药物组合物 |
| EP2585051B2 (en) | 2010-06-23 | 2020-04-08 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril and their pharmaceutically acceptable salts |
| WO2012085249A2 (en) | 2010-12-24 | 2012-06-28 | Krka, D.D., Novo Mesto | Homogenous pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril or their pharmaceutically acceptable salts |
| CN102516160B (zh) * | 2011-12-16 | 2014-04-02 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种高纯盐酸乐卡地平的合成工艺 |
| CN102558032B (zh) * | 2011-12-16 | 2014-02-26 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种无定形盐酸乐卡地平及其制备方法 |
| CN102584682A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-07-18 | 苏州二叶制药有限公司 | 盐酸乐卡地平的制备方法 |
| CN109956943B (zh) * | 2019-04-18 | 2021-07-20 | 合肥合源药业有限公司 | 一种二氢吡啶类药物中脱羧缩合杂质及其制备、控制方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8403866D0 (en) * | 1984-02-14 | 1984-03-21 | Recordati Chem Pharm | Diphenylalkylaminoalkyl esters |
-
1995
- 1995-05-12 IT ITMI950957A patent/IT1274480B/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-05-03 IL IL11814396A patent/IL118143A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-06 IN IN822CA1996 patent/IN188486B/en unknown
- 1996-05-07 MA MA24223A patent/MA23858A1/fr unknown
- 1996-05-08 DZ DZ960075A patent/DZ2032A1/fr active
- 1996-05-09 ES ES96916111T patent/ES2179942T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 KR KR1019970707905A patent/KR100395441B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 EA EA199700374A patent/EA000346B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 CN CN96193842A patent/CN1101810C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 JP JP53379796A patent/JP4038622B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 UA UA97125981A patent/UA46769C2/uk unknown
- 1996-05-09 DE DE69622552T patent/DE69622552T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 EG EG40296A patent/EG21755A/xx active
- 1996-05-09 PL PL96323236A patent/PL185260B1/pl unknown
- 1996-05-09 NZ NZ309059A patent/NZ309059A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 CA CA002217849A patent/CA2217849C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 DK DK96916111T patent/DK0824517T3/da active
- 1996-05-09 PT PT96916111T patent/PT824517E/pt unknown
- 1996-05-09 AU AU58985/96A patent/AU694046B2/en not_active Expired
- 1996-05-09 SK SK1514-97A patent/SK283321B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 EP EP96916111A patent/EP0824517B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 RO RO97-02101A patent/RO119616B1/ro unknown
- 1996-05-09 AT AT96916111T patent/ATE221050T1/de active
- 1996-05-09 CZ CZ19973567A patent/CZ288634B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 HU HU9801913A patent/HU226709B1/hu unknown
- 1996-05-09 EE EE9700303A patent/EE03351B1/xx unknown
- 1996-05-09 MY MYPI96001751A patent/MY113802A/en unknown
- 1996-05-09 BR BR9608374A patent/BR9608374A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-09 WO PCT/EP1996/002122 patent/WO1996035668A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-10 ZA ZA963716A patent/ZA963716B/xx unknown
- 1996-05-10 AR ARP960102528A patent/AR002739A1/es unknown
- 1996-05-10 TN TNTNSN96069A patent/TNSN96069A1/fr unknown
- 1996-05-10 TW TW085105567A patent/TW404940B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-08-07 SA SA96170216A patent/SA96170216B1/ar unknown
-
1997
- 1997-11-07 BG BG102034A patent/BG62400B1/bg unknown
- 1997-11-11 NO NO975176A patent/NO309423B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-11-11 MX MX9708662A patent/MX9708662A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO119616B1 (ro) | Procedeu de preparare a clorhidratului de lercanidipină | |
| KR100188980B1 (ko) | 디아스테레오머성 타르트레이트를 이용한 암로디핀 에난티오머의분리 방법 | |
| JPH02348B2 (ro) | ||
| Alajarin et al. | Synthesis and chromatographic separation of the stereoisomers of furnidipine | |
| Cativiela et al. | Synthesis and chemical resolution of unique α, β-didehydroamino acids with a chiral axis | |
| JP3100444B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその製造方法 | |
| NO842092L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2,6-disubstituerte-1,4-dihydropyridin-derivater | |
| KR900002342B1 (ko) | Ym-09730 부분 입체 이성질체 a의 우선성 광학 이성질체의 신규 제조 방법 | |
| KR940003492B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘유도체 및 그의 제조방법 | |
| KR960016525B1 (ko) | 디히드로피리딘 화합물 또는 그 염류의 제조 방법 | |
| JP3053861B2 (ja) | １，４―ジヒドロピリジン誘導体 | |
| KR101085169B1 (ko) | 암로디핀 광학 이성질체의 분리방법 | |
| NO157575B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridin-derivater. | |
| KR100559800B1 (ko) | 메틸1,1,질소-트리메틸-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트 하이드로클로라이드의 새로운 제조방법 | |
| CA1080223A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition of the same | |
| JPH03197459A (ja) | １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 | |
| NO312832B1 (no) | Nye höyselektive fremgangsmåter for fremstilling av fenylsubstituerte 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyrederivater | |
| JPS62289564A (ja) | ２−（ｎ−ベンジル−ｎ−メチルアミノ）エチル・メチル・１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジン−ジカルボキシレ−ト・ハイドロクロライドの製造方法 | |
| JPH0426675A (ja) | １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 | |
| JPH02209866A (ja) | １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 |