NO312832B1 - Nye höyselektive fremgangsmåter for fremstilling av fenylsubstituerte 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyrederivater - Google Patents

Nye höyselektive fremgangsmåter for fremstilling av fenylsubstituerte 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyrederivater Download PDF

Info

Publication number
NO312832B1
NO312832B1 NO19954885A NO954885A NO312832B1 NO 312832 B1 NO312832 B1 NO 312832B1 NO 19954885 A NO19954885 A NO 19954885A NO 954885 A NO954885 A NO 954885A NO 312832 B1 NO312832 B1 NO 312832B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
carbon atoms
enantiomerically pure
straight
chain
Prior art date
Application number
NO19954885A
Other languages
English (en)
Other versions
NO954885D0 (no
NO954885L (no
Inventor
Joachim Mittendorf
Peter Fey
Bodo Junge
Johannes Kaulen
Kai Van Laak
Heinrich Meier
Rudolf Schohe-Loop
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO954885D0 publication Critical patent/NO954885D0/no
Publication of NO954885L publication Critical patent/NO954885L/no
Publication of NO312832B1 publication Critical patent/NO312832B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en selektiv fremgangsmåte for fremstilling av enantiomer-rene fenylsubstituerte 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyrederivater.
Publikasjonen Angew. Chem. 103, 1991, 1587-1605, beskriver den store betydningen av den absolutte stereokjemien til 1,4-dihydropyridiner for deres farmakologiske virkning som kalsiumantagonister eller -agonister og under oppstilling av idag anvendbare fremgangsmåter for deres fremstilling i enantiomer-ren form. Det vanskelige punkt ved alle disse fremstillingene er skyllingen av diastereomere estere med chirale hjelpestoffer, hvor valget av dem med hensyn på de ofte opptredende store vanskelighetene ved fremstillingen og innføringen inn i molekylet og henholdsvis avspaltingen, glir fort ved prøving og feiling. Spesielt avspaltingen fra flere hjelpestoffer krever høye tekniske og kjemiske kostnader som igjen er forbundet med reduksjon av utbyttet.
Overraskende er det nå funnet en høy selektiv fremgangsmåte ved anvendelse av eplesyreimider som hjelpestoffer.
Gjenstand for oppfinnelsen er en ny høyselektiv fremgangsmåte for fremstilling av enantiomer-rene fenylsubstituerte 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyrederivater med den generelle formel (I),
hvor
R<1> og R<3> er like eller forskjellige og står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 8 karbonatomer som eventuelt er substituert med rettkjedet eller forgrenet alkoksy med opptil 6 karbonatomer eller hydroksy, eller
står for cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer,
og
R^ står for resten
hvor
r<4>Dg j}5 er like eller forskjellige og står for
halogen, cyano, etinyl, trifluormetoksy, metyltio, nitro, trifluormetyl eller rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkenyl, alkinyl eller alkoksy med opptil 4 karbonatomer, og eventuelt en av substituentene står for hydrogen,
og deres salter,
som er kjennetegnet ved at man overfører de enantiomer-rene benzylidenforbindelser med den generelle formel (II) eller benzylenforbindelsene med den generelle formel (Ila)
hvor
R<1> og R<2> har den ovenfor angitte betydning
og
A står for hydrogen eller for rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 8 karbonatomer, eller
står for fenyl eller benzyl, som eventuelt er opptil 3 ganger likt eller forskjellig substituert med hydroksy, nitro, halogen, cyano, karboksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, rettkjedet eller forgrenet alkoksy med opptil 6 karbonatomer eller en gruppe med formel -NR<6>R<7> eller-S02R<8>,
hvor
r<6> og R<7> er like eller forskjellige og står for
hydrogen, fenyl eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 5 karbonatomer,
og
R<8> står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 4 karbonatomer eller fenyl,
ved omsetning,
for den enantiomer-rene benzylidenforbindelsen med den generelle formel (II) med aminokrotonsyreestere med den generelle formel (III) og for benzylidenforbindelsene med den generelle formel (Ila) med de tilsvarende enantiomer-rene aminokrotonsyreesterne med den generelle formel (Illa)
hvor
R<1> og A har den ovenfor angitte betydningen,
i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av en base,
til de diastereomer-rene 1,4-dihydropyridiner med de generelle formlene (IVa) og (IVb)
hvor
Ri, R<2> og A har de ovenfor angitte betydninger,
og deretter avspalter eplesyreimidresten under milde betingelser med svake baser, eventuelt under isolering av den frie syren, og forestrer karboksylsyrefunksjonen ifølge vanlige fremgangsmåter.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan bli forklart med følgende formelskjema:
Overraskende får man ved gjennomføring av oppfinnelsens fremgangsmåte de chirale forbindelsene med den generelle formel (I) på elegant måte med svært høy enantiomer-renhet og samtidig svært godt utbytte.
I motsetning til den ovenfor angitte teknikkens stand, muliggjør oppfinnelsens fremgangsmåte en høyenantiomer-selektiv vei for syntese av enantiomer-rene substituerte 4-fenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyrederivater ved anvendelse av eplesyreimidrester i forbindelsene med de generelle formlene (IV) og (IVa) som hjelpestoffer, hvor disse foreligger i begge enantiomer-rene formene. Eplesyreimider kan igjen fremstilles over et enkelt, kjemisk lett gjennomførbart reaksjonstrinn fra de tilsvarende (R)- eller (S)-eplesyrene. Oppfinnelsens fremgangsmåter utmerker seg dessuten ved at det i motsetning til teknikkens stand lett kan bli innført eplesyreimidene som hjelpestoffer i benzyl idenforbindelsene med den generelle formel (II) eller i aminokrotonsyreester med den generelle formel (Illa). Dessuten kan eplesyreimidrestene på elegant måte under svært milde betingelser med svake baser selektivt bli avspaltet fra alle forbindelsene. Dessuten er det ved en enkel og sy-stematisk variasjon av restene A i eplesyreimidene med de generelle formlene (IV) og (IVa) mulig med en optimal problemløsning for hvert av dihydropyridinene. På grunn av den rigide, cykliske strukturen til eplesyreimidene krystal-liserer de tilsvarende diastereomer-rene dihydropyridinene med de generelle formler (IV/IVa) med et svært godt utbytte og kjennetegnes dessuten med svært forskjellige krystalli-ser ingsforhold.
Denne fordelen, som dessuten fører til svært høyt utbytte av oppfinnelsens forbindelser med den generelle formel (I), blir ikke oppnådd med noen av de kjente hjelpestoffene.
En ytterligere fordel ved oppfinnelsens fremgangsmåter ligger i, spesielt med hensyn til kostnadsfaktorene, at den totale reaksjonssekvensen er svært kort og lite kostbar, og allerede i de forskjellige mellomtrinn kan det bli oppnådd svært høye utbytter og høye diastereomer- hhv. enantiomer-renhet.
Oppfinnelsens fremgangsmåter er prinsipielt egnet for syntese av enantiomer-rene dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyrederiva-ter .
Som oppløsningsmiddel for omsetningen av forbindelsene med formlene (Ila) og (Illa), egner generelt alle inerte organiske oppløsningsmidler seg som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Disse er fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol eller etere som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller dietylenglykoldimetyleter, acetonitril eller amider som heksametylfosforsyretriamid eller dimetylformamid, eller eddiksyre eller estere som etylacetat eller halogenerte hydrokarboner som metylenklorid, karbontetraklorid eller hydrokarboner som benzen, xylen eller toluen. Det er også mulig å benytte blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene. Isopropanol er foretrukket.
Reaksjonstemperaturen kan bli variert innen et stort område. Generelt arbeider man mellom 20°C og 120°C, fortrinnsvis mellom 60°C og 90°C.
Omsetningen kan bli gjennomført ved normaltrykk, men kan også skje ved forhøyet eller redusert trykk (f.eks. 0,5 til 80 bar). Generelt arbeider man ved normaltrykk.
Egnet som oppløsningsmiddel for omsetning av forbindelsene med formel (II) og (III), er etylacetat eller isopropanol.
Forbindelsene med den generelle formel (Ila) er delvis kjent eller kan bli fremstilt ifølge kjente fremgangsmåter, eksempelvis ved omsetning av det tilsvarende aldehyd med aceteddiksyre-2-alkoksyalkylestere.
Forbindelsene med den generelle formel (III) er i og for seg kj ente.
De enantiomer-rene benzylidenforbindelsene med den generelle formel (II) er nye og kan bli fremtilt ved at man omsetter aldehyder med den generelle formel (V)
hvor
R<2> har den ovenfor angitte betydning, med enantiomer-rene
aceteddiksyreestere med den generelle formel (VI)
hvor
A har den ovenfor angitte betydning,
i inerte oppløsningsmidler og i nærvær av en base og en karboksylsyre.
Egnet som oppløsningsmiddel for det første trinn er her alle inerte organiske oppløsningsmidler som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Til disse hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol eller etere som dletyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller dietylenglykoldimetyleter, acetonitril eller amider som heksametylfosforsyretriamid eller dimetylformamid, eller eddiksyre eller estere som etylacetat eller halogenert hydrokarbonstoffer som dlklormetan, karbontetraklorid eller karboner som benzener eller toluen. Likeledes er det mulig å benytte blandinger av de nevnte oppløsningsmidler. Diklormetan er foretrukket.
Egnet som baser for de første trinnene er fortrinnsvis cykliske aminer, som eksempelvis piperidin, C^-C3~tri- og dialkylamin, som eksempelvis di- og trietylamin eller pyridin eller dimetylaminopyridin. Piperidin er foretrukket.
Basen blir generelt tilsatt i en mengde fra 0,01 mol til 0,10 mol, fortrinnsvis fra 0,05 mol til 0,08 mol for hvert mol av aldehydet.
Egnet som syrer er fortrinnsvis C^-C^alkylkarboksylsyrer som eksempelvis eddiksyrer.
Syren blir generelt tilsatt i en mengde fra 0,01 mol til 0,10 mol, fortrinnsvis fra 0,05 til 0,08 mol for hvert.mol av aldehydet.
Reaksjonstemperaturen i det første trinnet kan bli variert innen et stort område. Genrelt arbeider man i et område fra 20°C til 120°C, fortrinnsvis fra 30°C til 60°C.
Fremgangsmåten kan bli gjennomført ved normaltrykk, forhøyet eller redusert trykk (eksempelvis fra 0,5 til 5 bar), fortrinnsvis ved normaltrykk.
Aldehydet med den generelle formel (V) er kjent, eller kan bli fremstilt ifølge kjente fremgangsmåter.
De enantiomer-rene forbindelsene med den generelle formel (VI) er nye og kan bli fremstilt ved at man omsetter (S)- eller (R)-eplesyre med den generelle formel (VII)
hvor
A har den ovenfor angitte betydning,
med diketer eller diket-aceton-addukt (2,2,6-trimetyl-l,3-dioksin-4-on) i inerte oppløsningsmidler.
Egnet som oppløsningsmiddel er generelt hydrokarboner som eksempelvis benzen, toluen eller xylen. Toluen er foretrukket .
Omsetningen skjer i et temperaturområde fra 90° C til 140°C, fortrinnsvis fra 100°C til 110°C.
Omsetningen bli generelt gjennomført ved normaltrykk. Det er også mulig å arbeide ved over- eller undertrykk (f.eks. i et område fra 0,5 til 5 bar).
De enantiomer-rene imidene med den generelle formel (VII) er delvis kjente [se f.eks. THL 1990, 4949; J. Am. Chem. Soc, 2589, 1989] eller kan bli fremstilt ved at man omsetter (S)-(-)- el-ler (R)-(- )-eplesyre med de tilsvarende aminer i et av de ovenfor angitte oppløsningsmidler, fortrinnsvis xylen, i et temperaturområde fra 100°C til 180°C, fortrinnsvis 130°C til 150°C.
Diketer og 2,2,6-trietyl-1,3-dioksin-4-on er kjente.
Den enantiomer-rene aminokrotonsyreesteren med den generelle formel (Illa) er nye, og kan eksempelvis bli fremstilt ved at man ved fremstillingen tilsetter den ovenfor angitte aceteddiksyreesteren med den generelle formel (VI) in situ, ammoniakk eller ammoniumsalter.
Egnet som oppløsningsmidler er de nevnt for fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel (VI). Omsetningen med ammoniumsaltene skjer i toluen med vannavskiller med tilbakeløpskjøling.
Omsetningen skjer i et temperaturområde fra 50° C til 120° C, fortrinnsvis fra 5°C til 80°C.
Omsetningen blir generelt gjennomført ved et undertrykk på 0,1 til 0,5 bar. Det er også mulig å arbeide ved normal-ener overtrykk (f.eks. i et område fra 1 til 5 bar).
Egnet som ammoniumsalter er generelt ammoniumsalter av organiske eller uorganiske syrer, som eksempelvis ammoniumacetat eller ammoniumformat. Ammoniumacetat er foretrukket.
Enantiomer-rene forbindelser med den generelle formel (IV) er nye, og kan bli fremstilt som ovenfor beskrevet.
Avspaltingen av den substituerte pyrrolidin-2,5-dion-3-yl-resten fra den enantiomer-rene 1,4-dihydropyridiner med den generelle formel (IV), skjer i et av de ovenfor angitte inerte oppløsningsmidler. Foretrukket er etylacetat, tetrahydrofuran eller blandinger av begge.
Egnet som baser er generelt alkalikarbonater som eksempelvis natrium- eller kaliumkarbonat, eller organiske baser som trialkylamin, f.eks. trietylamin, N-etylmorfol in, N-metylpi-peridin eller diisopropyletylamin eller dimetylaminopyridin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) eller 1,5-diazabicyk-lo[4.3.0]non-5-en (DBN). Foretrukket er 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]undec-7-en.
Basen ble tilsatt i en mengde fra 1 til 5 mol, fortrinnsvis fra 1 til 2 mol for hvert mol av den enantiomer-rene forbindelsen med den generelle formel med formel (IV).
Omsetningen skjer i et temperaturområde fra 0"C til 50° C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Omsetningen blir generelt gjennomført ved normaltrykk. Det er imidlertid også mulig å arbeide ved et over- eller undertrykk (f.eks. i et område fra 0,5 til 5 bar).
Uten isolering av den frie enantiomer-rene syren blir forbindelsene med de generelle formler (IV) eller (IVa) først overført ved aktivering med et hjelpemiddel i et av de ovenfor angitte oppløsningsmidler i nærvær av etylacetat til den enantiomer-rene forbindelsen med den generelle formel
(VIII)
hvor R<1> og R<2> har den ovenfor angitte betydning,
og
D står for en aktivert rest, eksempelvis for imidazolyl ,
og i et siste trinn omsetter med den tilsvarende alkoholen (R<3->0H), i nærvær av en av de ovenfor angitte basene,
fortrinnsvis N ,N-dimetylaminopyridin, ved tilbakeløpskjøl-ingstemperaturen til alkoholen, til den entantiomer-rene forbindelsen med den generelle formel (I).
Som hjelpestoff for aktivering av karboksylsyren blir det fortrinnsvis tilsatt kondenseringsmiddel. Foretrukket er her de vanlige kondensasjonsmidler som karbodiimid f.eks. N,N'-dietyl-, N,N'-dipropyl-, N,N'-diisopropyl-, N,N'-dicyklohek-sylkarbodiimid, N-(3-dimetylaminoisopropyl)-N'-etylkarbodi-imid-hydroklorid eller karbonylforbindelser som karbonyldi-imidazol eller 1,2-oksazoliumforbindelser som 2-etyl-5-fenyl-1,2-oksazolium-3-sulfonat eller 2-tert.butyl-5-metyl-isoksazolium-perklorat, eller acylaminoforbindelser som 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-1,2-dihydrochinolin eller propanfos-fonsyreanhydrid eller isobutylkloroformat eller benzotriazo-lyloksy-tris(dimetylamino )f osf onium-heksafluorf osfonat, Foretrukket er N,N'-dicykloheksylkarbodiimid og karbonyldii-midazol.
Hjelpestoffet blir generelt tilsatt i en mengde fra 1 mol til 3 mol, fortrinnsvis 1 til 1,5 mol for hvert mol av den frie karboksyl syren.
Fremgangsmåten kan bli innført ved normaltrykk, forhøyet eller redusert trykk (eksempelvis ved 0,5 til 5 bar), fortrinnsvis ved normaltrykk.
Det aktiverte enantiomer-rene 1,4-dihydropyridinet med den generelle formel (VIII) er kjent elle kan bli fremstilt som ovenfor beskrevet.
Foretrukket er etter oppfinnelsens fremgangsmåte enantiomer-rene forbindelser med den generelle formel (I),
hvor
R<1> og R<3> er like eller forskjellige og
står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 8 karbonatomer som eventuelt er substituert med rettkjedet eller forgrent alkoksy med opptil 5 karbonatomer eller hydroksy, eller står for cyklopropyl, cyklopentyl , cykloheksyl eller cykloheptyl,
og
R 2 står for resten
hvor
R^ og r<5> er like eller forskjellige og står for fluor,
brom, klor, cyano, etinyl, trifluormetoksy, metyl, nitro, metyltio, trifluormetyl eller rettkjedet eller forgrent alkoksy med opptil 3 karbonatomer, og eventuelt en av substituentene står for hydrogen
og deres salter.
Spesielt foretrukket er ifølge oppfinnelsens fremgangsmåte forbindelser med den generelle formel (I),
hvor
R-'- og R<3> er like eller forskjellige og står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 8 karbonatomer, som eventuelt er substituert med metoksy eller hydroksy, eller
står for cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl,
og
R<2> står for resten
hvor
R<4> og R<5> er like eller forskjellige og står for fluor,
klor, cyano, etinyl, trif luormetoksy, metyl, metyltio, nitro, trifluormetyl eller rettkjedet eller forgrenet alkoksy med opptil 3 karbonatomer, og eventuelt en av substituentene står for hydrogen,
og deres salter.
Helt spesielt foretrukket ifølge oppfinnelsens fremgangsmåte blir de enantiomer-rene forbindelsene (4R)- og (4S)-isopro-pyl-(2-metoksyetyl)-4-(2-klor-3-cyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-pyridin-3,5-dikarboksylat, fremstilt.
Oppfinnelsens fremgangsmåte muliggjør på høyenantioselektiv måte og samtidig med høyt utbytte, tilgangen til de enantiomer-rene halogenfenylsubstituerte 1,4-dihydropyridiner med den generelle formel (I), som er verdifulle cerebralt virksomme legemidler.
Utgangsforbindelser
EKSEMPEL I (formel VI)
(3S)-l-benzyl-3-(3-oksobutyryloksy)-pyrolidin-2,5-dion
Til en oppløsning av (S)-eplesyre-N-benzylimid (9,0 g, 43,8 mmol) (THL 1990. 4949] i xylen (18 ml) dryppet man ved 130°C til 2,2,6-trimetyl-l,3-dioksin-4-on (6,6 g, 4,38 mmol, 95$). Det dannede aceton ble avdestillert fra reaksjonsblandingen. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 130" C, avkjølt til 50° C og oppløsningsmidlet trukket av under vakuum. Resten ble renset kolonnekromatografisk på kieselgel (løpemiddel: Dietyleter). Etter inndamping av produktfraksjoner fikk man 11,8 g (93$) av forbindelsen i tittelen.
<1->H-NMR (CDC13): S = 2,28 (s, 3H); 2,77 (dd, J = 18 Hz, 5 Hz, 1H); 3,19 (dd, J = 18 Hz, 8 Hz, 1H); 3,56 (s, 2H); 4,68 (AB-system, 2H); 5,49 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H); 7,25 - 7,42 ppm (m, 5H); enol-H: Svak singlett ved 11,68 ppm).
EKSEMPEL II
(3S)-3-(3-aminokrotonyloksy)-l-benzyl-pyrroi idin-2,5-dion
Man oppvarmet en suspensjon av (S)-eplesyre-N-benzylimid (1700 g, 8,28 mol) i toluen (6,8 1) til 105°C og lot i løpet av 20 min. løpe til 2,2,6-trimetyl-l, 3-dioksin-4-on (85$, 1447 g, 8,65 mol), hvorved den dannede aceton ble avdestillert med toluen. Man lot omrøre i ytterligere 2 timer ved 100-105°C, hvorved ytterligere aceton/toluen ble avde&til-lert. Man lot toluen (1 1) løpe til reaksjonsoppløsningen og avkjølte blandingen til 70°C. Etter tilsetting av ammoniumacetat (1207 g, 15,7 mol) ble det i 3 timer oppvarmet ved 65°C og 250-300 mbar med vannavskiller med tilbakeløpskjø-ling. Man lot det løpe til etylacetat (3,4 1), blandingen ble avkjølt til romtemperatur, vasket med mettet vandig NaHC03~ oppløsning, den organiske fasen tørket over NagSC^ og oppløsningsmidlet destillert av under vakuum ved 35-40°C. Resten ble tatt opp i isopropanol (4,2 1) og oppløsningsmid-let ble avdestillert under vakuum ved 25-65°C. Resten ble pånytt tatt opp i isopropanol (2,5 1). Suspensjonen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling, hvorved faststoffet gikk i oppløsning. Etter avkjøling til 5-7°C, ble det tilsatt vann (1,8 1), det utfelte produktet filtrert av, vasket med isopropanol/vann (1:1. 3,4 1) og produktet tørket under vakuum ved 50°C.
Utbytte: 1990 g (83$)
Smp.: 104-105°C
<1->H-NMR (CDC13) S = 1,94 (s, 3H); 2,71 (dd, J = 18 Hz, 5 Hz, 1H); 3,12 (dd, J = 18 Hz, 8 Hz, 1H) ; 4,57 (s, 1H); 4,71 (AB-system, 2H); 4,74 (s, bred, 1H); 5,40 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H); 7,20 - 7,44 (m, 5H); 7,88 ppm (s, bred, 1H).
EKSEMPEL III (formel II)
( 3'S)-2-acetyl-3-(2-klor-3-cyanofenyl)-2-propensyre-(1-benzylpyrrolidin-2,5-dion-3-yl)ester
En oppløsning av forbindelsen fra eksempel I (12,6 g, 43,6 mmol) og 2-klor-3-cyano-benzaldehyd (7,2 g, 43,6 mmol) i diklormetan (80 ml) ble tilsatt piperidin (246 mg, 2,8 mmol) og iseddik (168 mg, 2,8 mmol) og oppvarmet i 18 timer med vannavskiller under tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling til romtemperatur ble det vasket med diklormetanoppløsning med vann (40 ml), tørket over NagS04 og inndampet under vakuum. Resten ble renset kolonnekromatografisk på kieselgel (løpemiddel: Eter). Etter inndamping av produktfraksjoner fikk man 13,0 g (68$) av forbindelsen i tittelen som blanding av E/Z-isomerer.
<*>H-NMR (CDC13): 5 = 2,30, 2,51 (2s, 3H); 2,70 - 2,87 (m, 1H); 3,08 - 3,33 (m, 1H); 4,63 - 4,80 (m, 2H); 5,51 - 5,69 (m, 1H); 7,27 - 7,92 (m, 9H).
EKSEMPEL IV (formel IV)
(4R,3'S )-(l-benzyl-pyrrolidin-2,5-dion-3-yl )-(2-metoksyetyl )-4-(2-klor-3-cyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-pyridin-3 ,5-dikarboksylat
Variant A:
Forbindelsen fra eksempel II (80,0 g, 0,244 mol) og 2-acetyl-3 -(2-klor-3-cyano-f eny1)-2-propensyre-2-metoksyety1 ester (83,29 g, 0,243 mol) ble tilsatt isopropanol (1100 ml) og blandingen ble oppvarmet i 8,5 timer med tilbakeløpskjøling. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, det utfelte råproduktet felt av, vasket to ganger med 100 ml isopropanol og råproduktet tørket under vakuum ved 40°C. Råproduktet ble suspendert i etylacetat (200 ml) og suspensjonen ble oppvarmet i 1 time under tilbakeløpskjøling. Etter avkjø-lingen til romtemperatur ble produktet filtrert av, vasket med etylacetat (40 ml) og produktet tørket under vakuum ved 50°C.
Utbytte: 57,8 g (4196)
Diastereomeroverskudd > 99,5$ (HPLC, chiracel OD-H)
Smp.: 239-240°C
1-H-NMR (d6-DMS0): S = 2,26 ( s, 6H); 2,68 (dd, J = 18 Hz, 5 Hz, 1H); 3,09 (dd, J = 18 Hz, 8 Hz, 1H); 3,16 (s,3H); 3,37-3,50 (m, 2H); 3,95 - 4,12 (m, 2H); 4,52, 4,64 (AB-Signal, JAB = 15 Hz, 2H); 5,25 (s, 1H); 5,53 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H); 7,22 - 7,77 (m, 8H).
Variant B (over II og III):
Forbindelsen fra eksempel III (3,0 g, 6,9 mmol) og 3-aminokrotonsyre-(2-metoksyetyl)-ester (1,1 g, 6,9 mmol) ble tilsatt etylacetat (38 ml) og oppvarmet i 5 timer med tilbakeløpskjøling. Det utfelte produktet ble filtrert av, vasket med etylacetat (3 ml) og produktet tørket under vakuum ved 40°C.
Utbytte: 1,3 g ( 33%)
Diastereomeroverskudd: > 99,5$ (HPLC, chiracel OD-H)
EKSEMPEL V
(4R )-imidazolyl-(2-metoksyetyl)-4-2-klor-3-cyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-pyridin-3,5-dikarboksylat
Forbindelsen fra eksempel IV (73,9 g, 0,128 mol) ble suspendert i etylacetat (480 ml) og tetrahydrofuran (96 ml), tilsatt 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 29,0 ml, 0,192 mol) og omørt i 12 timer ved romtemperatur. Deretter ble det tilsatt 1 N HC1 (300 ml) og omrørt kraftig i 15 minutter. Etylacetatfasen ble skilt fra, vasket en gang hver med 1 N HC1 (150 ml) og mettet NaCl-oppløsning og tørket over NagSC^. Oppløsningsmidlet ble trukket av under vakuum og resten tatt opp i etylacetat (420 ml). Etter tilsetting av N,N-karbonyldiimidazol (25,0 g, 0,154 mol) ble det omrørt i 12 timer ved romtemperatur og 30 minutter ved 0-5"C. Utfelt produkt ble filtrert fra, vasket med etylacetat (25 ml) og tørket under vakuum.
Utbytte; 42 ,6 (7656)
Smp.: 180°C
<1->H-NMR (CDC13): å = 1,90 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 3,22 (s, 3H); 3,40 - 3,52 (m, 2H); 4,10 (t, 2H); 5,58 (s, 1H); 6,02 Js, 1H); 7,08 (d, 1H) ; 7,25 - 7,58 (m, 4H); 7,91 (s, 1H).
Dihydropyridin med formel (I)
EKSEMPEL 1
(4R )-lsopropyl-(2-metoksyetyl)-4-(2-klor-3-cyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-pyridin-3,5-dikarboksylat
Forbindelsen fra eksempel V (73,2 g, 166 mmol) og N,N-dimetylaminopyridin (0,93 g, 7,6 mmol) ble oppvarmet i isopropanol (530 ml) i 20 timer med tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble langsomt avkjølt til 0-5<0>C og omrørt i 1 time ved 0-5°C. Utkrystallisert råprodukt ble filtrert fra, vasket med kald isopropanol (35 ml) og tørket under vakuum. Etter omkrystallisering av råproduktet fra etylacetat (150 ml )/cykloheksan (450 ml) fikk man 53,2 g (74$) av forbindelsen i tittelen.
Smp.: 138-140°C
[a]20D = +13,9 (c = 1, CHC13)

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av enantiomer-rene fenylsubstituerte 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyrederivater med den generelle formel (I) hvor Ri og R<3> er like eller forskjellige og står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 8 karbonatomer som eventuelt er substituert med rettkjedet eller forgrenet alkoksy med opptil 6 karbonatomer eller hydroksy, eller står for cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer, og R<2> står for resten hvor R<4> og R55 er like eller forskjellige og står for halogen, cyano, etinyl, trifluormetoksy, metyltio, nitro, trifluormetyl eller rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkenyl, alkinyl eller alkoksy med opptil 4 karbonatomer, og eventuelt en av substituentene står for hydrogen og deres salter, karakterisert ved at man overfører de enantiomer-rene benzylidenforbindelser med den generelle formel (II) eller benzylenforbindelsene med den generelle formel (Ila) hvor R<1> og R<2> har den ovenfor angitte betydning og A står for hydrogen eller for rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 8 karbonatomer, eller står for fenyl eller benzyl, som eventuelt er opptil 3 ganger likt eller forskjellig substituert med hydroksy, nitro, halogen, cyano, karboksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, rettkjedet eller forgrenet alkoksy med opptil 6 karbonatomer eller en gruppe med formel -NR<6>R<7> eller -S02R<8>, hvor r<6> og R<7> er like eller forskjellige og står for hydrogen, fenyl eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 5 karbonatomer, og R<8> står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 4 karbonatomer eller fenyl, ved omsetning, for den enantiomer-rene benzylidenforbindelsen med den generelle formel (II) med aminokrotonsyreestere med den generelle formel (III) og for benzylidenforbindelsene med den generelle formel (Ila) med de tilsvarende enantiomer-rene aminokrotonsyreesterne med den generelle formel (Illa) hvor R<1> og A har den ovenfor angitte betydningen, i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av en base, til de diasteromer-rene 1,4-dihydropyridiner med de generelle formlene (IVa) og (IVb) hvor Ri, R<2> og A har de ovenfor angitte betydninger, og deretter avspalter eplesyreimidresten under milde betingelser med svake baser, eventuelt under isolering av den frie syren, og forestrer karboksylsyrefunksjonen ifølge vanlige fremgangsmåter.
2. Benzylidenforbindelse, karakterisert ved den generelle formel (II) hvor R<2> har den i krav 1 angitte betydning og A står for hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 8 karbonatomer, eller for fenyl eller benzyl som eventuelt er opptil 3 ganger likt eller forskjellig substituert med hydroksy, nitro, halogen, cyano, karboksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, rettkjedet eller forgrenet alkoksy med opptil 6 karbonatomer eller med en gruppe med formelen -NR^R<7> eller -SOgR<8>, hvor r<6> og R<7> er like eller forskjellige og står for hydrogen, fenyl eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 5 karbonatomer og R» står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 4 karbonatomer eller fenyl.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av enantiomer-rene benzylidenforbindelse med den generelle formel (II) ifølge krav 2, karakterisert ved at man omsetter aldehydet med den generelle formel (V) hvor R<2> har den i krav 1 angitte betydning, med enantiomer-ren acetediksyreester med den generelle formel (VI) hvor A har den i krav 2 angitte betydning, i inerte oppløsningsmidler og i nærvær av en base og en karboksylsyre.
4. Enantiomer-ren aminokrotonsyreester, karakterisert ved den generelle formel (Illa) hvor A har den i krav 2 angitte betydning.
5 . Fremgangsmåte for fremstilling av enantiomer-rene aminokrotonsyreestere med den generelle formel (Illa) ifølge krav 4, karakterisert ved at man omsetter eple-syreimid med den generelle formel (VII) hvor A har den i krav 2 angitte betydning, med diketer eller med diket-aceton-addukt i inerte oppløs-ningsmidler ved temperaturer mellom 50 og 120° C og in situ tilsetter ammoniakk eller ammoniumsalt.
6. 1,4-dihydropyridin, karakterisert ved at de generelle formler (IVa) ig (IVb) hvor R<1> og R<2> har den i krav 1 angitte betydning og A har den i krav 2 angitte betydning.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av diastereomer-rene 1,4-dihydropyridiner med den generelle formel (IVa) og (IVb) ifølge krav 6, karakterisert ved at man ifølge krav 1 omsetter benzylidenforbindelser med den generelle formel (II) hhv. den generelle formel (Ila) med aminokrotonsyreestere med den generelle formel (III) hhv. den generelle formel (Illa) i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av en base.
8. Enantiomer-ren aceteddiksyreester, karakterisert ved den generelle formel (VI) hvor A har den i krav 2 angitte betydning.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av aceteddiksyreestere med den generelle formel (VI), karakterisert ved at man omsetter (S)- eller (R)-eplesyreimider med den generelle formel (VII) hvor A har den i krav 2 angitte betydning, med diketer eller med diket-aceton-adduktet 2,2,6-trimetyl-1,3-dioksin-4-on i inerte oppløsningsmidler.
NO19954885A 1994-12-05 1995-12-01 Nye höyselektive fremgangsmåter for fremstilling av fenylsubstituerte 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyrederivater NO312832B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4443168A DE4443168A1 (de) 1994-12-05 1994-12-05 Neues hochselektives Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen phenylsubstituierten 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurederivaten

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO954885D0 NO954885D0 (no) 1995-12-01
NO954885L NO954885L (no) 1996-06-06
NO312832B1 true NO312832B1 (no) 2002-07-08

Family

ID=6534908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19954885A NO312832B1 (no) 1994-12-05 1995-12-01 Nye höyselektive fremgangsmåter for fremstilling av fenylsubstituerte 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyrederivater

Country Status (27)

Country Link
US (4) US5700948A (no)
EP (2) EP1443043A3 (no)
JP (1) JP3891500B2 (no)
KR (1) KR100396011B1 (no)
CN (5) CN1079793C (no)
AT (1) ATE322482T1 (no)
AU (1) AU702274B2 (no)
CA (1) CA2164276C (no)
CZ (1) CZ296438B6 (no)
DE (2) DE4443168A1 (no)
DK (1) DK0716081T3 (no)
ES (1) ES2262138T3 (no)
FI (1) FI115908B (no)
HU (1) HU214683B (no)
IL (1) IL116225A (no)
MX (1) MX9504954A (no)
MY (1) MY112938A (no)
NO (1) NO312832B1 (no)
NZ (1) NZ280578A (no)
PL (1) PL183604B1 (no)
PT (1) PT716081E (no)
RU (1) RU2155752C2 (no)
SG (1) SG73352A1 (no)
SI (1) SI0716081T1 (no)
SK (1) SK282428B6 (no)
TW (1) TW310324B (no)
ZA (1) ZA9510263B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102533154B1 (ko) 2022-09-22 2023-05-17 임태형 안전계단 난간대

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3932646A (en) * 1971-04-10 1976-01-13 Farbenfabriken Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylate
JPS6058239B2 (ja) * 1978-07-20 1985-12-19 山之内製薬株式会社 新規セフアロスポリン誘導体
DE2911029C2 (de) * 1979-03-21 1985-03-14 Kombi-Lift Montage- Und Handelsgesellschaft Mbh, 5650 Solingen Vorrichtung zum Haltern der Führungsrollen für die Lastseile eines Fassadenseilaufzuges in einem oben am Gebäude fest angeordneten Gehäuse
GR850872B (no) * 1984-04-16 1985-11-25 Yamanouchi Pharma Co Ltd
US4539302A (en) * 1984-04-30 1985-09-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Recovery of zerovalent nickel complexes
DE3423105A1 (de) * 1984-06-22 1986-01-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung optisch aktiver 1,4-dihydropyridine

Also Published As

Publication number Publication date
MY112938A (en) 2001-10-31
CN1079793C (zh) 2002-02-27
SG73352A1 (en) 2000-06-20
EP0716081B1 (de) 2006-04-05
NO954885D0 (no) 1995-12-01
HUT74292A (en) 1996-11-28
CN1105102C (zh) 2003-04-09
FI955825A (fi) 1996-06-06
EP1443043A3 (de) 2005-02-02
HU9503438D0 (en) 1996-01-29
IL116225A (en) 2000-06-29
DE4443168A1 (de) 1996-06-13
DE59511043D1 (de) 2006-05-18
FI115908B (fi) 2005-08-15
US5910593A (en) 1999-06-08
EP0716081A1 (de) 1996-06-12
RU2155752C2 (ru) 2000-09-10
FI955825A0 (fi) 1995-12-04
PT716081E (pt) 2006-08-31
CN1094486C (zh) 2002-11-20
CN1094926C (zh) 2002-11-27
NO954885L (no) 1996-06-06
USRE36607E (en) 2000-03-07
SK152695A3 (en) 1996-06-05
TW310324B (no) 1997-07-11
CN1269358A (zh) 2000-10-11
CA2164276C (en) 2007-04-10
AU702274B2 (en) 1999-02-18
CN1269359A (zh) 2000-10-11
AU3915095A (en) 1996-06-13
ZA9510263B (en) 1996-06-12
JP3891500B2 (ja) 2007-03-14
CN1216054C (zh) 2005-08-24
SI0716081T1 (sl) 2006-06-30
HU214683B (hu) 1998-04-28
CA2164276A1 (en) 1996-06-06
DK0716081T3 (da) 2006-08-07
CN1131664A (zh) 1996-09-25
PL183604B1 (pl) 2002-06-28
KR960022463A (ko) 1996-07-18
IL116225A0 (en) 1996-03-31
JPH08225529A (ja) 1996-09-03
ES2262138T3 (es) 2006-11-16
CZ320595A3 (en) 1996-06-12
US5849924A (en) 1998-12-15
KR100396011B1 (ko) 2003-11-10
US5700948A (en) 1997-12-23
CZ296438B6 (cs) 2006-03-15
EP1443043A2 (de) 2004-08-04
ATE322482T1 (de) 2006-04-15
CN1269362A (zh) 2000-10-11
MX9504954A (es) 1997-01-31
SK282428B6 (sk) 2002-01-07
CN1269357A (zh) 2000-10-11
NZ280578A (en) 1996-10-28
PL311539A1 (en) 1996-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5389654A (en) 3-ethyl 5-methyl(±)2-[2-(N-tritylamino)ethoxymethyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate
CZ278496A3 (en) Separation process of r- (+) and s-(-)-isomer of amlodipin from mixtures thereof
EP1125924B1 (en) Intermediate for the synthesis of amlodipine, preparation process and corresponding utilization
EP0599220B1 (en) A process for the preparation of amlodipine benzenesulphonate
RU2394026C2 (ru) Способ оптического разделения амлодипина
NO312832B1 (no) Nye höyselektive fremgangsmåter for fremstilling av fenylsubstituerte 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyrederivater
US6492523B2 (en) Method for preparing amlodipine
KR20060093200A (ko) 레르카니디핀 염화수소의 개선된 제조방법
CA2536608C (en) New highly selective process for the preparation of enantiomerically pure phenyl-substituted 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives
FI94242B (fi) Menetelmä heterosyklisten johdannaisten valmistamiseksi
KR100354806B1 (ko) 암로디핀 베실레이트의 신규 중간체 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees