JPH08225529A - 鏡像異性体的に純粋なフエニル−置換された１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸誘導体の新規な高度に選択的な製造方法 - Google Patents
鏡像異性体的に純粋なフエニル−置換された１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸誘導体の新規な高度に選択的な製造方法Info
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- JPH08225529A JPH08225529A JP7335707A JP33570795A JPH08225529A JP H08225529 A JPH08225529 A JP H08225529A JP 7335707 A JP7335707 A JP 7335707A JP 33570795 A JP33570795 A JP 33570795A JP H08225529 A JPH08225529 A JP H08225529A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 一般式（Ｉ）
【化１】
の鏡像異性体的に純粋なハロゲノ−フェニル−置換され
た１,４−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボン酸エス
テルの新規な高度に選択的な製造方法を提供する。 【解決手段】 式 【化２】 のベンジリデン化合物を式 【化３】 のアミノクロトン酸エステルと反応させ、生成物からマ
レイミド基を脱離させることにより、上記一般式(I)の
化合物を高度に選択的に製造することができる。
た１,４−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボン酸エス
テルの新規な高度に選択的な製造方法を提供する。 【解決手段】 式 【化２】 のベンジリデン化合物を式 【化３】 のアミノクロトン酸エステルと反応させ、生成物からマ
レイミド基を脱離させることにより、上記一般式(I)の
化合物を高度に選択的に製造することができる。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は鏡像異性体的に純粋なフェニル−
置換された１,４−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボ
ン酸誘導体の新規な選択的な製造方法に関する。
置換された１,４−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボ
ン酸誘導体の新規な選択的な製造方法に関する。
【０００２】刊行物 Angew. Chem. 103, 1991, 1587-16
05 はカルシウムアンタゴニストまたはカルシウムアゴ
ニストとしての薬理作用に関する１,４−ジヒドロピリ
ジンの絶対立体化学の大きな重要性を記載しており、そ
してそれらを鏡像異性体的に純粋な形態で製造するため
の現在利用できる方法のリストを提供している。全ての
これらの方法はキラルプール助剤(chiral pool auxilia
ries)を使用するジアステレオマー性エステルの分離を
強調しており、その選択はそれらの製造並びに分子中へ
のまたは分子からの加入および脱離中にしばしば遭遇す
る実際の困難に関して本質的に試行錯誤法である。特に
大量の助剤の脱離は技術的および化学的観点からすると
しばしばめんどうであり、そしてこれが収率減少をもた
らす。
05 はカルシウムアンタゴニストまたはカルシウムアゴ
ニストとしての薬理作用に関する１,４−ジヒドロピリ
ジンの絶対立体化学の大きな重要性を記載しており、そ
してそれらを鏡像異性体的に純粋な形態で製造するため
の現在利用できる方法のリストを提供している。全ての
これらの方法はキラルプール助剤(chiral pool auxilia
ries)を使用するジアステレオマー性エステルの分離を
強調しており、その選択はそれらの製造並びに分子中へ
のまたは分子からの加入および脱離中にしばしば遭遇す
る実際の困難に関して本質的に試行錯誤法である。特に
大量の助剤の脱離は技術的および化学的観点からすると
しばしばめんどうであり、そしてこれが収率減少をもた
らす。
【０００３】驚くべきことに、今回、マレイミドを助剤
として使用することにより高度に選択的な方法が見いだ
された。
として使用することにより高度に選択的な方法が見いだ
された。
【０００４】本発明は、一般式（II）の鏡像異性体的に
純粋なベンジリデン化合物または一般式（IIａ）のベン
ジリデン化合物を、
純粋なベンジリデン化合物または一般式（IIａ）のベン
ジリデン化合物を、
【０００５】
【化１３】
【０００６】［式中、Ｒ1は場合により炭素数６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはヒドロキシ
ルにより置換されていてもよい炭素数８までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数３〜
７のシクロアルキルを表し、Ｒ2は基
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはヒドロキシ
ルにより置換されていてもよい炭素数８までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数３〜
７のシクロアルキルを表し、Ｒ2は基
【０００７】
【化１４】
【０００８】を表し、ここでＲ4およびＲ5は同一もしく
は相異なりそしてハロゲン、シアノ、エチニル、トリフ
ルオロメトキシ、メチルチオ、ニトロ、トリフルオロメ
チルまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアルコキシを
示し、そして置換基の１つは場合により水素を表し、そ
してＡは水素または炭素数８までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを表すか、或いは場合によりヒドロキシ
ル、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、炭素数６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシよりなる系列から
の同一もしくは相異なる置換基によりまたは式−ＮＲ6
Ｒ7もしくは−ＳＯ2Ｒ8の基により３個まで置換されて
いてもよいフェニルまたはベンジルを表し、ここでＲ6
およびＲ7は同一もしくは相異なりそして水素、フェニ
ルまたは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを示し、そしてＲ8は炭素数４までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示す］不活性溶
媒中で、適宜塩基の存在下に、一般式（II）の鏡像異性
体的に純粋なベンジリデン化合物の場合には一般式（II
I）のアミノクロトン酸エステルとの反応により、そし
て一般式（IIａ）のベンジリデン化合物の場合には一般
式（IIIａ）の対応する鏡像異性体的に純粋なアミノク
ロトン酸エステルと反応させることにより、
は相異なりそしてハロゲン、シアノ、エチニル、トリフ
ルオロメトキシ、メチルチオ、ニトロ、トリフルオロメ
チルまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアルコキシを
示し、そして置換基の１つは場合により水素を表し、そ
してＡは水素または炭素数８までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを表すか、或いは場合によりヒドロキシ
ル、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、炭素数６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシよりなる系列から
の同一もしくは相異なる置換基によりまたは式−ＮＲ6
Ｒ7もしくは−ＳＯ2Ｒ8の基により３個まで置換されて
いてもよいフェニルまたはベンジルを表し、ここでＲ6
およびＲ7は同一もしくは相異なりそして水素、フェニ
ルまたは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを示し、そしてＲ8は炭素数４までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示す］不活性溶
媒中で、適宜塩基の存在下に、一般式（II）の鏡像異性
体的に純粋なベンジリデン化合物の場合には一般式（II
I）のアミノクロトン酸エステルとの反応により、そし
て一般式（IIａ）のベンジリデン化合物の場合には一般
式（IIIａ）の対応する鏡像異性体的に純粋なアミノク
ロトン酸エステルと反応させることにより、
【０００９】
【化１５】
【００１０】［式中、Ｒ1およびＡは上記の意味を有す
る］一般式（IVａ）および（IVｂ）
る］一般式（IVａ）および（IVｂ）
【００１１】
【化１６】
【００１２】［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡは上記の意味を
有する］のジアステレオマー的に純粋な１,４−ジヒド
ロピリジンに転化させ、そしてマレイミド基を次に穏や
かな条件下で弱塩基を用いて脱離し、適宜遊離酸を単離
し、そしてカルボキシル官能基を一般的方法によりエス
テル化することを特徴とする、一般式（Ｉ）
有する］のジアステレオマー的に純粋な１,４−ジヒド
ロピリジンに転化させ、そしてマレイミド基を次に穏や
かな条件下で弱塩基を用いて脱離し、適宜遊離酸を単離
し、そしてカルボキシル官能基を一般的方法によりエス
テル化することを特徴とする、一般式（Ｉ）
【００１３】
【化１７】
【００１４】［式中、Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有
し、そしてＲ3はＲ1と同一もしくは相異なりそして場合
により炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい炭
素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表す
か、或いは炭素数３〜７のシクロアルキルを表す］の鏡
像異性体的に純粋なフェニル−置換された１,４−ジヒ
ドロピリジン−３,５−ジカルボン酸誘導体およびそれ
らの塩の製造方法に関する。
し、そしてＲ3はＲ1と同一もしくは相異なりそして場合
により炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい炭
素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表す
か、或いは炭素数３〜７のシクロアルキルを表す］の鏡
像異性体的に純粋なフェニル−置換された１,４−ジヒ
ドロピリジン−３,５−ジカルボン酸誘導体およびそれ
らの塩の製造方法に関する。
【００１５】本発明に従う方法は例えば下記の反応式に
より説明できる：
より説明できる：
【００１６】
【化１８】
【００１７】
【化１９】
【００１８】驚くべきことに、本発明に従う方法は一般
式（Ｉ）のキラル化合物を洗練された方法で非常に高い
収率と組み合わされた非常に高い鏡像異性体純度で与え
る。
式（Ｉ）のキラル化合物を洗練された方法で非常に高い
収率と組み合わされた非常に高い鏡像異性体純度で与え
る。
【００１９】上記の先行技術とは対照的に、本発明に従
う方法は両者とも鏡像異性体的に純粋な形態で存在する
一般式（IV）および（IVａ）の化合物中のマレイミド基
を助剤として使用することによる鏡像異性体的に純粋な
置換された４−フェニル−１,４−ジヒドロピリジン−
３,５−ジカルボン酸誘導体の合成用の高度に鏡像異性
選択方式を提供する。次にマレイミドは対応する(Ｒ)−
または(Ｓ)−マレイン酸から１回の簡単な化学反応によ
り得られる。本発明に従う方法はまた、先行技術とは対
照的に助剤としてのマレイミドを一般式（II）のベンジ
リデン化合物中にまたは一般式（IIIａ）のアミノクロ
トン酸エステル中に加えられることにより特徴づけられ
る。さらに、マレイミド基は全ての化合物から高度に洗
練された方法で非常に穏やかな条件下で弱塩基を使用し
て選択的に脱離することができる。さらに、一般式（I
V）および（IVａ）のマレイミド中での基Ａの簡単で且
つ系統的な変更により当該ジヒドロピリジンに関する問
題点を最適な方式で解決可能となる。マレイミドの堅固
な環式構造のために、一般式（IV／IVａ）の対応するジ
アステレオマー的に純粋なジヒドロピリジンは非常に高
い収率で結晶化するだけでなく実質的に異なる結晶化行
動により特徴づけられる。
う方法は両者とも鏡像異性体的に純粋な形態で存在する
一般式（IV）および（IVａ）の化合物中のマレイミド基
を助剤として使用することによる鏡像異性体的に純粋な
置換された４−フェニル−１,４−ジヒドロピリジン−
３,５−ジカルボン酸誘導体の合成用の高度に鏡像異性
選択方式を提供する。次にマレイミドは対応する(Ｒ)−
または(Ｓ)−マレイン酸から１回の簡単な化学反応によ
り得られる。本発明に従う方法はまた、先行技術とは対
照的に助剤としてのマレイミドを一般式（II）のベンジ
リデン化合物中にまたは一般式（IIIａ）のアミノクロ
トン酸エステル中に加えられることにより特徴づけられ
る。さらに、マレイミド基は全ての化合物から高度に洗
練された方法で非常に穏やかな条件下で弱塩基を使用し
て選択的に脱離することができる。さらに、一般式（I
V）および（IVａ）のマレイミド中での基Ａの簡単で且
つ系統的な変更により当該ジヒドロピリジンに関する問
題点を最適な方式で解決可能となる。マレイミドの堅固
な環式構造のために、一般式（IV／IVａ）の対応するジ
アステレオマー的に純粋なジヒドロピリジンは非常に高
い収率で結晶化するだけでなく実質的に異なる結晶化行
動により特徴づけられる。
【００２０】最終的には本発明に従う一般式（Ｉ）の化
合物の非常に高い収率も可能にするこれらの利点は既知
の助剤によっては得られない。
合物の非常に高い収率も可能にするこれらの利点は既知
の助剤によっては得られない。
【００２１】特に価格に関する本発明に従う方法の他の
利点は、全体的反応工程が非常に短く且つ複雑でないこ
と並びに種々の中間生成物でも非常に良好な収率および
高いジアステレオマーまたは鏡像異性体純度で得られる
ことである。
利点は、全体的反応工程が非常に短く且つ複雑でないこ
と並びに種々の中間生成物でも非常に良好な収率および
高いジアステレオマーまたは鏡像異性体純度で得られる
ことである。
【００２２】本発明に従う方法は鏡像異性体的に純粋な
ジヒドロピリジン−３,５−カルボン酸誘導体の合成用
に原則として適する。
ジヒドロピリジン−３,５−カルボン酸誘導体の合成用
に原則として適する。
【００２３】式（IIａ）および（IIIａ）の化合物の反
応に適する溶媒は一般的には反応条件下で変化を受けな
い全ての不活性有機溶媒である。これらには好適にはア
ルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ールもしくはイソプロパノール、またはエーテル類、例
えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレング
リコールジメチルエーテル、アセトニトリル、またはア
ミド類、例えばヘキサメチル燐酸トリアミドもしくはジ
メチルホルムアミド、または酢酸もしくはエステル類、
例えば酢酸エチル、またはハロゲン化された炭化水素
類、例えば塩化メチレン、四塩化炭素、または炭化水素
類、例えばベンゼン、キシレンもしくはトルエンが包含
される。同様に、上記の溶媒の混合物を使用することも
できる。イソプロパノールが好ましい。
応に適する溶媒は一般的には反応条件下で変化を受けな
い全ての不活性有機溶媒である。これらには好適にはア
ルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ールもしくはイソプロパノール、またはエーテル類、例
えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレング
リコールジメチルエーテル、アセトニトリル、またはア
ミド類、例えばヘキサメチル燐酸トリアミドもしくはジ
メチルホルムアミド、または酢酸もしくはエステル類、
例えば酢酸エチル、またはハロゲン化された炭化水素
類、例えば塩化メチレン、四塩化炭素、または炭化水素
類、例えばベンゼン、キシレンもしくはトルエンが包含
される。同様に、上記の溶媒の混合物を使用することも
できる。イソプロパノールが好ましい。
【００２４】反応温度は実際的な範囲内で変えることが
できる。一般的には、該方法は２０℃〜１２０℃の間
で、好適には６０℃〜９０℃の間で行われる。
できる。一般的には、該方法は２０℃〜１２０℃の間
で、好適には６０℃〜９０℃の間で行われる。
【００２５】反応は大気圧で行うことができるが、高め
られたまたは減じられた圧力（例えば０.５〜８０バー
ル）において行うこともできる。一般的には、大気圧で
行われる。
られたまたは減じられた圧力（例えば０.５〜８０バー
ル）において行うこともできる。一般的には、大気圧で
行われる。
【００２６】式（II）および（III）の化合物の反応に
適する溶媒は酢酸エチルまたはイソプロパノールであ
る。
適する溶媒は酢酸エチルまたはイソプロパノールであ
る。
【００２７】一般式（IIａ）の化合物の一部は既知であ
るか、または一般的方法により、例えば対応するアルデ
ヒドをアセト酢酸２−アルコキシアルキルと反応させる
ことにより製造できる。
るか、または一般的方法により、例えば対応するアルデ
ヒドをアセト酢酸２−アルコキシアルキルと反応させる
ことにより製造できる。
【００２８】一般式（III）の化合物はそれ自体既知で
ある。
ある。
【００２９】一般式（II）の鏡像異性体的に純粋なベン
ジリデン化合物は新規であり、そして一般式（Ｖ） Ｒ2−ＣＨＯ ［式中、Ｒ2は上記の意味を有する］のアルデヒドを不
活性溶媒中でそして塩基およびカルボン酸の存在下で一
般式（VI）
ジリデン化合物は新規であり、そして一般式（Ｖ） Ｒ2−ＣＨＯ ［式中、Ｒ2は上記の意味を有する］のアルデヒドを不
活性溶媒中でそして塩基およびカルボン酸の存在下で一
般式（VI）
【００３０】
【化２０】
【００３１】［式中、Ａは上記の意味を有する］の鏡像
異性体的に純粋なアセト酢酸エステルと反応させること
により製造できる。
異性体的に純粋なアセト酢酸エステルと反応させること
により製造できる。
【００３２】第一工程に適する溶媒は反応条件下で変化
を受けない全ての不活性有機溶媒である。これらには好
適にはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、
プロパノールもしくはイソプロパノール、またはエーテ
ル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエ
チレングリコールジメチルエーテル、アセトニトリル、
またはアミド類、例えばヘキサメチル燐酸トリアミドも
しくはジメチルホルムアミド、または酢酸もしくはエス
テル類、例えば酢酸エチル、またはハロゲン化された炭
化水素類、例えばジクロロメタン、四塩化炭素、または
炭化水素類、例えばベンゼンもしくはトルエンが包含さ
れる。同様に、上記の溶媒の混合物を使用することもで
きる。ジクロロメタンが好ましい。
を受けない全ての不活性有機溶媒である。これらには好
適にはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、
プロパノールもしくはイソプロパノール、またはエーテ
ル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエ
チレングリコールジメチルエーテル、アセトニトリル、
またはアミド類、例えばヘキサメチル燐酸トリアミドも
しくはジメチルホルムアミド、または酢酸もしくはエス
テル類、例えば酢酸エチル、またはハロゲン化された炭
化水素類、例えばジクロロメタン、四塩化炭素、または
炭化水素類、例えばベンゼンもしくはトルエンが包含さ
れる。同様に、上記の溶媒の混合物を使用することもで
きる。ジクロロメタンが好ましい。
【００３３】第一工程に好適である塩基は環式アミン
類、例えばピペリジン、Ｃ1−Ｃ3-トリ−およびジアル
キルアミン類、例えばジ−およびトリエチルアミンまた
はピリジンまたはジメチルアミノピリジンである。ピペ
リジンが好ましい。
類、例えばピペリジン、Ｃ1−Ｃ3-トリ−およびジアル
キルアミン類、例えばジ−およびトリエチルアミンまた
はピリジンまたはジメチルアミノピリジンである。ピペ
リジンが好ましい。
【００３４】一般的には、塩基は１モルのアルデヒド当
たり０.０１モル〜０.１０モルの、好適には０.０５モ
ル〜０.０８モルの量で使用される。
たり０.０１モル〜０.１０モルの、好適には０.０５モ
ル〜０.０８モルの量で使用される。
【００３５】好適な酸はＣ1−Ｃ4−アルキルカルボン
酸、例えば酢酸である。
酸、例えば酢酸である。
【００３６】一般的には、酸は１モルのアルデヒド当た
り０.０１モル〜０.１０モル、好適には０.０５モル〜
０.０８モルの量で使用される。
り０.０１モル〜０.１０モル、好適には０.０５モル〜
０.０８モルの量で使用される。
【００３７】第一工程における反応温度は実際的な範囲
内で変えることができる。一般的には、該方法は２０℃
〜１２０℃の、好適には３０℃〜６０℃の範囲で行われ
る。反応は大気圧、高められた圧力または減じられた圧
力（例えば０.５〜５バール）、好適には大気圧、で行
うことができる。
内で変えることができる。一般的には、該方法は２０℃
〜１２０℃の、好適には３０℃〜６０℃の範囲で行われ
る。反応は大気圧、高められた圧力または減じられた圧
力（例えば０.５〜５バール）、好適には大気圧、で行
うことができる。
【００３８】一般式（Ｖ）のアルデヒドは既知であるか
または一般的方法により製造できる。
または一般的方法により製造できる。
【００３９】一般式（VI）の鏡像異性体的に純粋な化合
物は新規でありそして一般式（VII）
物は新規でありそして一般式（VII）
【００４０】
【化２１】
【００４１】［式中、Ａは上記の意味を有する］の(Ｓ)
−または(Ｒ)−マレイミドを不活性溶媒中でジケテンま
たはジケテン／アセトン付加生成物（２,２,６−トリメ
チル−１,３−ジオキシン−４−オン）と反応させるこ
とにより製造できる。
−または(Ｒ)−マレイミドを不活性溶媒中でジケテンま
たはジケテン／アセトン付加生成物（２,２,６−トリメ
チル−１,３−ジオキシン−４−オン）と反応させるこ
とにより製造できる。
【００４２】一般的に適する溶媒は炭化水素類、例えば
ベンゼン、トルエンまたはキシレンである。トルエンが
好ましい。
ベンゼン、トルエンまたはキシレンである。トルエンが
好ましい。
【００４３】反応は９０℃〜１４０℃の、好適には１０
０℃〜１１０℃の温度範囲で行われる。
０℃〜１１０℃の温度範囲で行われる。
【００４４】反応は一般的に大気圧で行われる。しかし
ながら、反応を大気圧以上または大気圧以下の圧力（例
えば０.５〜５バールの範囲）で行うこともできる。
ながら、反応を大気圧以上または大気圧以下の圧力（例
えば０.５〜５バールの範囲）で行うこともできる。
【００４５】一般式（VII）の鏡像異性体的に純粋なイ
ミド類の一部は既知であるか［例えば、THL 1990, 494
9; J. Am. Chem. Soc., 2589, 1989 参照］、または
(Ｓ)−(−)−もしくは(Ｒ)−(−)−マレイン酸を上記の
溶媒の１種、好適にはキシレン中で１００℃〜１８０℃
の、好適には１３０℃〜１５０℃の温度範囲で対応する
アミンと反応させることにより製造できる。
ミド類の一部は既知であるか［例えば、THL 1990, 494
9; J. Am. Chem. Soc., 2589, 1989 参照］、または
(Ｓ)−(−)−もしくは(Ｒ)−(−)−マレイン酸を上記の
溶媒の１種、好適にはキシレン中で１００℃〜１８０℃
の、好適には１３０℃〜１５０℃の温度範囲で対応する
アミンと反応させることにより製造できる。
【００４６】ジケテンおよび２,２,６−トリメチル−
１,３−ジオキシン−４−オンは既知である。
１,３−ジオキシン−４−オンは既知である。
【００４７】一般式（IIIａ）の鏡像異性体的に純粋な
アミノクロトン酸エステル類は新規であり、そして例え
ば一般式（VI）の上記のアセト酢酸エステル類の製造に
おいてその場でアンモニアまたはアンモニウム塩を加え
ることにより製造できる。
アミノクロトン酸エステル類は新規であり、そして例え
ば一般式（VI）の上記のアセト酢酸エステル類の製造に
おいてその場でアンモニアまたはアンモニウム塩を加え
ることにより製造できる。
【００４８】適する溶媒は一般式（VI）の化合物の製造
において挙げられているものである。アンモニウム塩と
の反応はトルエン中で水分離器の中で還流下で行われ
る。
において挙げられているものである。アンモニウム塩と
の反応はトルエン中で水分離器の中で還流下で行われ
る。
【００４９】反応は５０℃〜１２０℃の、好適には５℃
〜８０℃の温度範囲で行われる。
〜８０℃の温度範囲で行われる。
【００５０】反応は一般的には０.１〜０.５バールの大
気圧以下の圧力で行われる。しかしながら、反応を大気
圧または大気圧以上の圧力（例えば１〜５バールの範
囲）で行うこともできる。
気圧以下の圧力で行われる。しかしながら、反応を大気
圧または大気圧以上の圧力（例えば１〜５バールの範
囲）で行うこともできる。
【００５１】適するアンモニウム塩は一般的には有機ま
たは無機酸のアンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウム
または蟻酸アンモニウムである。酢酸アンモニウムが好
ましい。
たは無機酸のアンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウム
または蟻酸アンモニウムである。酢酸アンモニウムが好
ましい。
【００５２】一般式（IV）の鏡像異性体的に純粋な化合
物は新規であり、そして上記の如くして製造できる。
物は新規であり、そして上記の如くして製造できる。
【００５３】置換されたピロリジン−２,５−ジオン−
３−イル基は一般式（IV）の鏡像異性体的に純粋な１,
４−ジヒドロピリジンから上記の不活性溶媒の１種中で
脱離される。酢酸エチル、テトラヒドロフランまたはこ
れら２種の混合物が好ましい。
３−イル基は一般式（IV）の鏡像異性体的に純粋な１,
４−ジヒドロピリジンから上記の不活性溶媒の１種中で
脱離される。酢酸エチル、テトラヒドロフランまたはこ
れら２種の混合物が好ましい。
【００５４】適する塩基は一般的にはアルカリ金属炭酸
塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、また
は有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリ
エチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピペ
リジンもしくはジイソプロピルエチルアミン、またはジ
メチルアミノピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.
０]ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）もしくは１,５−ジア
ザビシクロ[４.３.０]ノネ−５−エン（ＤＢＮ）であ
る。１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−
エンが好ましい。
塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、また
は有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリ
エチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピペ
リジンもしくはジイソプロピルエチルアミン、またはジ
メチルアミノピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.
０]ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）もしくは１,５−ジア
ザビシクロ[４.３.０]ノネ−５−エン（ＤＢＮ）であ
る。１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−
エンが好ましい。
【００５５】塩基は各場合とも１モルの一般式（IV）の
鏡像異性体的に純粋な化合物当たり１モル〜５モルの、
好適には１モル〜２モルの量で適用される。
鏡像異性体的に純粋な化合物当たり１モル〜５モルの、
好適には１モル〜２モルの量で適用される。
【００５６】反応は０℃〜５０℃の温度範囲で、好適に
は室温において行われる。
は室温において行われる。
【００５７】反応は一般的には大気圧で行われる。しか
しながら、反応を大気圧以上または大気圧以下の圧力
（例えば０.５〜５バールの範囲）で行うこともでき
る。
しながら、反応を大気圧以上または大気圧以下の圧力
（例えば０.５〜５バールの範囲）で行うこともでき
る。
【００５８】鏡像異性体的に純粋な遊離酸を単離せず
に、一般式（IV）または（IVａ）の化合物を次に上記の
溶媒の１種中で酢酸エチルの存在下において助剤を用い
る活性化により一般式（VIII）
に、一般式（IV）または（IVａ）の化合物を次に上記の
溶媒の１種中で酢酸エチルの存在下において助剤を用い
る活性化により一般式（VIII）
【００５９】
【化２２】
【００６０】［式中、Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有
し、そしてＤは活性化基、例えばイミダゾリルを表す］
の鏡像異性体的に純粋な化合物に転化させ、そして最終
工程で生成物を上記の塩基の１種、好適にはＮ,Ｎ−ジ
メチルアミノピリジンの存在下で適当なアルコール（Ｒ
3−ＯＨ）と当該アルコールの還流温度において反応さ
せて本発明に従う一般式（Ｉ）の鏡像異性体的に純粋な
化合物を与える。
し、そしてＤは活性化基、例えばイミダゾリルを表す］
の鏡像異性体的に純粋な化合物に転化させ、そして最終
工程で生成物を上記の塩基の１種、好適にはＮ,Ｎ−ジ
メチルアミノピリジンの存在下で適当なアルコール（Ｒ
3−ＯＨ）と当該アルコールの還流温度において反応さ
せて本発明に従う一般式（Ｉ）の鏡像異性体的に純粋な
化合物を与える。
【００６１】カルボン酸の活性化用に好適に使用される
助剤は縮合剤である。好適に使用される縮合剤は一般的
な縮合剤、例えばカルボジイミド類、例えばＮ,Ｎ′−
ジエチル−、Ｎ,Ｎ′−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ′−ジイソ
プロピル−、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、Ｎ−(３−ジメチルアミノイソプロピル)−Ｎ′−エ
チルカルボジイミド塩酸塩、またはカルボニル化合物、
例えばカルボニルジイミダゾール、または１,２−オキ
サゾリウム化合物、例えば３−スルホン酸２−エチル−
５−フェニル−１,２−オキサゾリウムもしくは過塩素
酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソキサゾリウ
ム、またはアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−
１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン、
または無水プロパンホスホン酸、またはクロロ蟻酸イソ
ブチル、またはヘキサフルオロホスホン酸ベンゾトリア
ゾリルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムで
ある。Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよ
びカルボニルジイミダゾールが好ましい。
助剤は縮合剤である。好適に使用される縮合剤は一般的
な縮合剤、例えばカルボジイミド類、例えばＮ,Ｎ′−
ジエチル−、Ｎ,Ｎ′−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ′−ジイソ
プロピル−、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、Ｎ−(３−ジメチルアミノイソプロピル)−Ｎ′−エ
チルカルボジイミド塩酸塩、またはカルボニル化合物、
例えばカルボニルジイミダゾール、または１,２−オキ
サゾリウム化合物、例えば３−スルホン酸２−エチル−
５−フェニル−１,２−オキサゾリウムもしくは過塩素
酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソキサゾリウ
ム、またはアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−
１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン、
または無水プロパンホスホン酸、またはクロロ蟻酸イソ
ブチル、またはヘキサフルオロホスホン酸ベンゾトリア
ゾリルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムで
ある。Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよ
びカルボニルジイミダゾールが好ましい。
【００６２】一般的には、助剤は各場合とも１モルの遊
離カルボン酸当たり１モル〜３モルの、好適には１モル
〜１.５モルの量で使用される。
離カルボン酸当たり１モル〜３モルの、好適には１モル
〜１.５モルの量で使用される。
【００６３】該方法は大気圧、高められたまたは減じら
れた圧力（例えば０.５モル〜５バール）、好適には大
気圧で行うことができる。
れた圧力（例えば０.５モル〜５バール）、好適には大
気圧で行うことができる。
【００６４】一般式（VIII）の活性化された鏡像異性体
的に純粋な１,４−ジヒドロピリジン類は既知であるか
または上記の如くして製造できる。
的に純粋な１,４−ジヒドロピリジン類は既知であるか
または上記の如くして製造できる。
【００６５】本発明に従う方法により製造される一般式
（Ｉ）の好ましい鏡像異性体的に純粋な化合物は、Ｒ1
およびＲ3が同一もしくは相異なりそして場合により炭
素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまた
はヒドロキシルにより置換されていてもよい炭素数８ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或い
はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルま
たはシクロヘプチルを表し、そしてＲ2が基
（Ｉ）の好ましい鏡像異性体的に純粋な化合物は、Ｒ1
およびＲ3が同一もしくは相異なりそして場合により炭
素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまた
はヒドロキシルにより置換されていてもよい炭素数８ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或い
はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルま
たはシクロヘプチルを表し、そしてＲ2が基
【００６６】
【化２３】
【００６７】を表し、ここでＲ4およびＲ5が同一もしく
は相異なりそして各場合とも弗素、臭素、塩素、シア
ノ、エチニル、トリフルオロメトキシ、メチル、ニト
ロ、メチルチオ、トリフルオロメチルまたは炭素数３ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示し、そし
て適宜置換基の１つが水素を表すもの並びにそれらの塩
である。
は相異なりそして各場合とも弗素、臭素、塩素、シア
ノ、エチニル、トリフルオロメトキシ、メチル、ニト
ロ、メチルチオ、トリフルオロメチルまたは炭素数３ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示し、そし
て適宜置換基の１つが水素を表すもの並びにそれらの塩
である。
【００６８】本発明に従う方法により製造される一般式
（Ｉ）の特に好ましい化合物は、Ｒ1およびＲ3が同一も
しくは相異なりそして場合によりメトキシまたはヒドロ
キシルにより置換されていてもよい炭素数８までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いはシクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシク
ロヘプチルを表し、そしてＲ2が基
（Ｉ）の特に好ましい化合物は、Ｒ1およびＲ3が同一も
しくは相異なりそして場合によりメトキシまたはヒドロ
キシルにより置換されていてもよい炭素数８までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いはシクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシク
ロヘプチルを表し、そしてＲ2が基
【００６９】
【化２４】
【００７０】を表し、ここでＲ4およびＲ5が同一もしく
は相異なりそして弗素、塩素、シアノ、エチニル、トリ
フルオロメトキシ、メチル、メチルチオ、ニトロ、トリ
フルオロメチルまたは炭素数３までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルコキシを示し、そして適宜置換基の１つが
水素を表すもの並びにそれらの塩である。
は相異なりそして弗素、塩素、シアノ、エチニル、トリ
フルオロメトキシ、メチル、メチルチオ、ニトロ、トリ
フルオロメチルまたは炭素数３までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルコキシを示し、そして適宜置換基の１つが
水素を表すもの並びにそれらの塩である。
【００７１】本発明に従う方法により特に非常に好まし
く製造される鏡像異性体的に純粋な化合物は(４Ｒ)−お
よび(４Ｓ)−イソプロピル−(２−メトキシエチル)−４
−(２−クロロ−３−シアノ−フェニル)−１,４−ジヒ
ドロ−２,６−ジメチル−ピリジン−３,５−ジカルボキ
シレートである。
く製造される鏡像異性体的に純粋な化合物は(４Ｒ)−お
よび(４Ｓ)−イソプロピル−(２−メトキシエチル)−４
−(２−クロロ−３−シアノ−フェニル)−１,４−ジヒ
ドロ−２,６−ジメチル−ピリジン−３,５−ジカルボキ
シレートである。
【００７２】本発明に従う方法により、価値ある大脳活
性製剤である一般式（Ｉ）の鏡像異性体的に純粋なハロ
ゲンフェニル−置換された１,４−ジヒドロピリジンが
高度に鏡像異性選択方法で且つ非常に高い収率で得られ
る。
性製剤である一般式（Ｉ）の鏡像異性体的に純粋なハロ
ゲンフェニル−置換された１,４−ジヒドロピリジンが
高度に鏡像異性選択方法で且つ非常に高い収率で得られ
る。
【００７３】
【実施例】出発化合物 実施例Ｉ（式VI） (３Ｓ)−１−ベンジル−３−(３−オキソブチリルオキ
シ)−ピロリジン−２,５−ジオン
シ)−ピロリジン−２,５−ジオン
【００７４】
【化２５】
【００７５】２,２,６−トリメチル−１,３−ジオキシ
ン−４−オン（６.６ｇ、４.３８ミリモル、９５％純
度）をＮ−ベンジル−(Ｓ)−マレイミド（９.０ｇ、４
３.８ミリモル）［THL, 1990, 4949］のキシレン（１８
ｍｌ）中溶液に１３０℃において滴々添加した。生成し
たアセトンを反応混合物から蒸留除去した。撹拌を１３
０℃において２時間続け、反応溶液を５０℃に冷却し、
そして溶媒を真空中でストリッピングした。残渣をシリ
カゲル上でカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジエチ
ルエーテル）により精製した。生成物留分を濃縮した後
に、１１.８ｇ（９３％）の標記化合物が得られた。
ン−４−オン（６.６ｇ、４.３８ミリモル、９５％純
度）をＮ−ベンジル−(Ｓ)−マレイミド（９.０ｇ、４
３.８ミリモル）［THL, 1990, 4949］のキシレン（１８
ｍｌ）中溶液に１３０℃において滴々添加した。生成し
たアセトンを反応混合物から蒸留除去した。撹拌を１３
０℃において２時間続け、反応溶液を５０℃に冷却し、
そして溶媒を真空中でストリッピングした。残渣をシリ
カゲル上でカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジエチ
ルエーテル）により精製した。生成物留分を濃縮した後
に、１１.８ｇ（９３％）の標記化合物が得られた。
【００７６】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２.２８
（ｓ,３Ｈ）；２.７７（ｄｄ,Ｊ＝１８Ｈｚ,５Ｈｚ,１
Ｈ）；３.１９（ｄｄ,Ｊ＝１８Ｈｚ,８Ｈｚ,１Ｈ）；
３.５６（ｓ,２Ｈ）；４.６８（ＡＢシステム,２Ｈ）；
５.４９（ｄｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,５Ｈｚ,１Ｈ）；７.２５−
７.４２ｐｐｍ（ｍ,５Ｈ）；エノールＨ；１１.６８ｐ
ｐｍにおける弱い一重項）。
（ｓ,３Ｈ）；２.７７（ｄｄ,Ｊ＝１８Ｈｚ,５Ｈｚ,１
Ｈ）；３.１９（ｄｄ,Ｊ＝１８Ｈｚ,８Ｈｚ,１Ｈ）；
３.５６（ｓ,２Ｈ）；４.６８（ＡＢシステム,２Ｈ）；
５.４９（ｄｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,５Ｈｚ,１Ｈ）；７.２５−
７.４２ｐｐｍ（ｍ,５Ｈ）；エノールＨ；１１.６８ｐ
ｐｍにおける弱い一重項）。
【００７７】実施例II (３Ｓ)−３−(３−アミノクロトニルオキシ)−１−ベン
ジル−ピロリジン−２,５−ジオン
ジル−ピロリジン−２,５−ジオン
【００７８】
【化２６】
【００７９】Ｎ−ベンジル−(Ｓ)−マレイミド（１７０
０ｇ、８.２８モル）のトルエン（６.８ｌ）中懸濁液を
１０５℃に加熱し、そして２,２,６−トリメチル−１,
３−ジオキシン−４−オン（８５％純度、１４４７ｇ、
８.６５モル）を約２０分間にわたり加え、生成したア
セトンをトルエンと一緒に蒸留除去した。撹拌を１００
−１０５℃において２時間続け、さらにアセトン／トル
エンを蒸留除去した。トルエン（１ｌ）を反応溶液中に
加え、そしてバッチを７０℃に冷却した。酢酸アンモニ
ウム（１２０７ｇ、１５.７モル）を加えた後に、混合
物を水分離器の中で６５℃および２５０−３００ミリバ
ールにおいて３時間還流した。酢酸エチル（３.４ｌ）
を加え、バッチを室温に冷却しそして飽和ＮａＨＣＯ3
水溶液で洗浄し、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、そし
て溶媒を真空中で３５−４０℃において蒸留除去した。
残渣をイソプロパノール（４.２ｌ）中に加え、そして
溶媒を真空中で２５−６５℃において蒸留除去した。残
渣を再びイソプロパノール（２.５ｌ）中に加えた。懸
濁液を還流し、その工程中に固体が溶解した。混合物を
５−７℃に冷却した後に、水（１.８ｌ）を加え、沈澱
した生成物を濾別しそしてイソプロパノール／水（１：
１、３.４ｌ）で洗浄し、生成物を真空中で５０℃にお
いて乾燥した。
０ｇ、８.２８モル）のトルエン（６.８ｌ）中懸濁液を
１０５℃に加熱し、そして２,２,６−トリメチル−１,
３−ジオキシン−４−オン（８５％純度、１４４７ｇ、
８.６５モル）を約２０分間にわたり加え、生成したア
セトンをトルエンと一緒に蒸留除去した。撹拌を１００
−１０５℃において２時間続け、さらにアセトン／トル
エンを蒸留除去した。トルエン（１ｌ）を反応溶液中に
加え、そしてバッチを７０℃に冷却した。酢酸アンモニ
ウム（１２０７ｇ、１５.７モル）を加えた後に、混合
物を水分離器の中で６５℃および２５０−３００ミリバ
ールにおいて３時間還流した。酢酸エチル（３.４ｌ）
を加え、バッチを室温に冷却しそして飽和ＮａＨＣＯ3
水溶液で洗浄し、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、そし
て溶媒を真空中で３５−４０℃において蒸留除去した。
残渣をイソプロパノール（４.２ｌ）中に加え、そして
溶媒を真空中で２５−６５℃において蒸留除去した。残
渣を再びイソプロパノール（２.５ｌ）中に加えた。懸
濁液を還流し、その工程中に固体が溶解した。混合物を
５−７℃に冷却した後に、水（１.８ｌ）を加え、沈澱
した生成物を濾別しそしてイソプロパノール／水（１：
１、３.４ｌ）で洗浄し、生成物を真空中で５０℃にお
いて乾燥した。
【００８０】収量 １９９０ｇ（８３％） 融点：１０４−１０５℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.９４（ｓ,３Ｈ）；
２.７１（ｄｄ,Ｊ＝１８Ｈｚ,５Ｈｚ,１Ｈ）；３.１２
（ｄｄ,Ｊ＝１８Ｈｚ,８Ｈｚ,１Ｈ）；４.５７（ｓ,１
Ｈ）；４.７１（ＡＢシステム,２Ｈ）；４.７４（ｓ,広
い,１Ｈ）；５.４０（ｄｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,５Ｈｚ,１
Ｈ）；７.２０−７.４４（ｍ,５Ｈ）；７.８８ｐｐｍ
（ｓ,広い,１Ｈ）。
２.７１（ｄｄ,Ｊ＝１８Ｈｚ,５Ｈｚ,１Ｈ）；３.１２
（ｄｄ,Ｊ＝１８Ｈｚ,８Ｈｚ,１Ｈ）；４.５７（ｓ,１
Ｈ）；４.７１（ＡＢシステム,２Ｈ）；４.７４（ｓ,広
い,１Ｈ）；５.４０（ｄｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,５Ｈｚ,１
Ｈ）；７.２０−７.４４（ｍ,５Ｈ）；７.８８ｐｐｍ
（ｓ,広い,１Ｈ）。
【００８１】実施例III（式II） (３′Ｓ)−２−アセチル−３−(２−クロロ−３−シア
ノフェニル)−２−プロペン酸１−ベンジルピロリジン
−２,５−ジオン−３−イル
ノフェニル)−２−プロペン酸１−ベンジルピロリジン
−２,５−ジオン−３−イル
【００８２】
【化２７】
【００８３】実施例Ｉの化合物（１２.６ｇ、４３.６ミ
リモル）および２−クロロ−３−シアノ−ベンズアルデ
ヒド（７.２ｇ、４３.６ミリモル）のジクロロメタン
（８０ｍｌ）中溶液をピペリジン（２４６ｍｇ、２.８
ミリモル）および氷酢酸（１６８ｍｇ、２.８ミリモ
ル）で処理し、そして混合物を水分離器の中で１８時間
還流した。ジクロロメタン溶液を室温に冷却した後に、
それを水（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し
そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラム
クロマトグラフィー（溶離剤：エーテル）により精製し
た。生成物留分を濃縮した後に、１３.０ｇ（６８％）
の標記化合物がＥ／Ｚ異性体の混合物として得られた。
リモル）および２−クロロ−３−シアノ−ベンズアルデ
ヒド（７.２ｇ、４３.６ミリモル）のジクロロメタン
（８０ｍｌ）中溶液をピペリジン（２４６ｍｇ、２.８
ミリモル）および氷酢酸（１６８ｍｇ、２.８ミリモ
ル）で処理し、そして混合物を水分離器の中で１８時間
還流した。ジクロロメタン溶液を室温に冷却した後に、
それを水（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し
そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラム
クロマトグラフィー（溶離剤：エーテル）により精製し
た。生成物留分を濃縮した後に、１３.０ｇ（６８％）
の標記化合物がＥ／Ｚ異性体の混合物として得られた。
【００８４】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２.３０,
２.５１（２ｓ,３Ｈ）；２.７０−２.８７（ｍ,１
Ｈ）；３.０８−３.３３（ｍ,１Ｈ）；４.６３−４.８
０（ｍ,２Ｈ）；５.５１−５.６９（ｍ,１Ｈ）；７.２
７−７.９２（ｍ,９Ｈ）。
２.５１（２ｓ,３Ｈ）；２.７０−２.８７（ｍ,１
Ｈ）；３.０８−３.３３（ｍ,１Ｈ）；４.６３−４.８
０（ｍ,２Ｈ）；５.５１−５.６９（ｍ,１Ｈ）；７.２
７−７.９２（ｍ,９Ｈ）。
【００８５】実施例IV（式IV） (４Ｒ,３′Ｓ)−(１−ベンジル−ピロリジン−２,５−
ジオン−３−イル)−(２−メトキシエチル)−４−(２−
クロロ−３−シアノ−フェニル)−１,４−ジヒドロ−
２,６−ジメチル−ピリジン−３,５−ジカルボキシレー
ト
ジオン−３−イル)−(２−メトキシエチル)−４−(２−
クロロ−３−シアノ−フェニル)−１,４−ジヒドロ−
２,６−ジメチル−ピリジン−３,５−ジカルボキシレー
ト
【００８６】
【化２８】
【００８７】変法Ａ：実施例IIの化合物（８０.０ｇ、
０.２４４モル）および２−アセチル−３−(２−クロロ
−３−シアノ−フェニル)−２−プロペン酸２−メトキ
シエチル（８３.２９ｇ、０.２４３モル）をイソプロパ
ノール（１１００ｍｌ）で処理し、そして混合物を８.
５時間還流した。それを室温に冷却し、そして沈澱した
粗製生成物を各場合とも１００ｍｌのイソプロパノール
を使用して２回洗浄しそして真空中で４０℃において乾
燥した。粗製生成物を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に懸
濁させ、そして懸濁液を１時間還流した。混合物を室温
に冷却した後に、生成物を濾別し、酢酸エチル（４０ｍ
ｌ）で洗浄しそして真空中で５０℃において乾燥した。
０.２４４モル）および２−アセチル−３−(２−クロロ
−３−シアノ−フェニル)−２−プロペン酸２−メトキ
シエチル（８３.２９ｇ、０.２４３モル）をイソプロパ
ノール（１１００ｍｌ）で処理し、そして混合物を８.
５時間還流した。それを室温に冷却し、そして沈澱した
粗製生成物を各場合とも１００ｍｌのイソプロパノール
を使用して２回洗浄しそして真空中で４０℃において乾
燥した。粗製生成物を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に懸
濁させ、そして懸濁液を１時間還流した。混合物を室温
に冷却した後に、生成物を濾別し、酢酸エチル（４０ｍ
ｌ）で洗浄しそして真空中で５０℃において乾燥した。
【００８８】収量：５７.８ｇ（４１％） ジアステレオマー過剰率≧９９.５％（ＨＰＬＣ、キラ
セル(Chiracel)ＯＤ−Ｈ） 融点：２３９−２４０℃1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ＝２.２６（ｓ,６
Ｈ）；２.６８（ｄｄ,Ｊ＝１８Ｈｚ,５Ｈｚ,１Ｈ）；
３.０９（ｄｄ,Ｊ＝１８Ｈｚ,８Ｈｚ,１Ｈ）；３.１６
（ｓ,３Ｈ）；３.３７−３.５０（ｍ,２Ｈ）；３.９５
−４.１２（ｍ,２Ｈ）；４.５２,４.６４（ＡＢシグナ
ル,ＪAB＝１５Ｈｚ,２Ｈ）；５.２５（ｓ,１Ｈ）；５.
５３（ｄｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,５Ｈｚ,１Ｈ）；７.２２−７.
７７（ｍ,８Ｈ）。
セル(Chiracel)ＯＤ−Ｈ） 融点：２３９−２４０℃1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ＝２.２６（ｓ,６
Ｈ）；２.６８（ｄｄ,Ｊ＝１８Ｈｚ,５Ｈｚ,１Ｈ）；
３.０９（ｄｄ,Ｊ＝１８Ｈｚ,８Ｈｚ,１Ｈ）；３.１６
（ｓ,３Ｈ）；３.３７−３.５０（ｍ,２Ｈ）；３.９５
−４.１２（ｍ,２Ｈ）；４.５２,４.６４（ＡＢシグナ
ル,ＪAB＝１５Ｈｚ,２Ｈ）；５.２５（ｓ,１Ｈ）；５.
５３（ｄｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,５Ｈｚ,１Ｈ）；７.２２−７.
７７（ｍ,８Ｈ）。
【００８９】変法Ｂ（IIおよびIIIを介する） 実施例IIIの化合物（３.０ｇ、６.９ミリモル）および
３−アミノクロトン酸２−メトキシエチル（１.１ｇ、
６.９ミリモル）を酢酸エチル（３８ｍｌ）で処理し、
そして混合物を５時間還流した。沈澱した生成物を濾別
し、酢酸エチル（３ｍｌ）で洗浄しそして真空中で４０
℃において乾燥した。
３−アミノクロトン酸２−メトキシエチル（１.１ｇ、
６.９ミリモル）を酢酸エチル（３８ｍｌ）で処理し、
そして混合物を５時間還流した。沈澱した生成物を濾別
し、酢酸エチル（３ｍｌ）で洗浄しそして真空中で４０
℃において乾燥した。
【００９０】収量：１.３ｇ（３３％） ジアステレオマー過剰率≧９９.５％（ＨＰＬＣ、キラ
セル(Chiracel)ＯＤ−Ｈ） 実施例Ｖ (４Ｒ)−イミダゾリル−２−メトキシエチル−４−(２
−クロロ−３−シアノ−フェニル)−１,４−ジヒドロ−
２,６−ジメチル−ピリジン−３,５−ジカルボキシレー
ト
セル(Chiracel)ＯＤ−Ｈ） 実施例Ｖ (４Ｒ)−イミダゾリル−２−メトキシエチル−４−(２
−クロロ−３−シアノ−フェニル)−１,４−ジヒドロ−
２,６−ジメチル−ピリジン−３,５−ジカルボキシレー
ト
【００９１】
【化２９】
【００９２】実施例IVの化合物（７３.９ｇ、０.１２８
モル）を酢酸エチル（４８０ｍｌ）およびテトラヒドロ
フラン（９６ｍｌ）の中に懸濁させ、そして懸濁液を
１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−エン
（ＤＢＵ、２９.０ｍｌ、０.９１２モル）で処理しそし
て室温で１２時間撹拌した。次に１Ｎ ＨＣｌ（３００
ｍｌ）を加え、そして混合物を１５分間激しく撹拌し
た。酢酸エチル相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍ
ｌ）および飽和ＮａＣｌ水溶液を用いて各場合とも１回
ずつ洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を真
空中でストリッピングさせそして残渣を酢酸エチル（４
２０ｍｌ）中に加えた。Ｎ,Ｎ′−カルボニルジイミダ
ゾール（２５.０ｇ、０.１５４モル）の添加後に、混合
物を室温で１２時間そして０−５℃で３０分間撹拌し
た。沈澱した生成物を濾別し、酢酸エチル（２５ｍｌ）
で洗浄しそして真空中で乾燥した。
モル）を酢酸エチル（４８０ｍｌ）およびテトラヒドロ
フラン（９６ｍｌ）の中に懸濁させ、そして懸濁液を
１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−エン
（ＤＢＵ、２９.０ｍｌ、０.９１２モル）で処理しそし
て室温で１２時間撹拌した。次に１Ｎ ＨＣｌ（３００
ｍｌ）を加え、そして混合物を１５分間激しく撹拌し
た。酢酸エチル相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍ
ｌ）および飽和ＮａＣｌ水溶液を用いて各場合とも１回
ずつ洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を真
空中でストリッピングさせそして残渣を酢酸エチル（４
２０ｍｌ）中に加えた。Ｎ,Ｎ′−カルボニルジイミダ
ゾール（２５.０ｇ、０.１５４モル）の添加後に、混合
物を室温で１２時間そして０−５℃で３０分間撹拌し
た。沈澱した生成物を濾別し、酢酸エチル（２５ｍｌ）
で洗浄しそして真空中で乾燥した。
【００９３】収量：４２.６ｇ（７６％） 融点：１８０℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.９０（ｓ,３Ｈ）；
２.４８（ｓ,３Ｈ）；３.２２（ｓ,３Ｈ）；３.４０−
３.５２（ｍ,２Ｈ）；４.１０（ｔ,２Ｈ）；５.５８
（ｓ,１Ｈ）；６.０２（ｓ,１Ｈ）；７.０８（ｄ,１
Ｈ）；７.２５−７.５８（ｍ,４Ｈ）；７.９１（ｓ,１
Ｈ）。
２.４８（ｓ,３Ｈ）；３.２２（ｓ,３Ｈ）；３.４０−
３.５２（ｍ,２Ｈ）；４.１０（ｔ,２Ｈ）；５.５８
（ｓ,１Ｈ）；６.０２（ｓ,１Ｈ）；７.０８（ｄ,１
Ｈ）；７.２５−７.５８（ｍ,４Ｈ）；７.９１（ｓ,１
Ｈ）。
【００９４】式（Ｉ）のジヒドロピリジン実施例１ (４Ｒ)−イソプロピル２−メトキシエチル４−(２−ク
ロロ−３−シアノ−フェニル)−１,４−ジヒドロ−２,
６−ジメチル−ピリジン−３,５−ジカルボキシレート
ロロ−３−シアノ−フェニル)−１,４−ジヒドロ−２,
６−ジメチル−ピリジン−３,５−ジカルボキシレート
【００９５】
【化３０】
【００９６】実施例Ｖの化合物（７３.２ｇ、１６６ミ
リモル）およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０.９
３ｇ、７.６ミリモル）をイソプロパノール（５３０ｍ
ｌ）中で２０時間還流した。反応混合物を０−５℃にゆ
っくり冷却しそして０−５℃において１時間撹拌した。
結晶化した粗製生成物を濾別し、冷たいイソプロパノー
ル（３５ｍｌ）で洗浄しそして真空中で乾燥した。酢酸
エチル（１５０ｍｌ）／シクロヘキサン（４５０ｍｌ）
からの粗製生成物の再結晶化後に、５３.２ｇ（７４
％）の標記化合物が得られた。
リモル）およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０.９
３ｇ、７.６ミリモル）をイソプロパノール（５３０ｍ
ｌ）中で２０時間還流した。反応混合物を０−５℃にゆ
っくり冷却しそして０−５℃において１時間撹拌した。
結晶化した粗製生成物を濾別し、冷たいイソプロパノー
ル（３５ｍｌ）で洗浄しそして真空中で乾燥した。酢酸
エチル（１５０ｍｌ）／シクロヘキサン（４５０ｍｌ）
からの粗製生成物の再結晶化後に、５３.２ｇ（７４
％）の標記化合物が得られた。
【００９７】融点：１３８−１４０℃ [α]D 20＝＋１３.９（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3） 本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
【００９８】１．一般式（II）の鏡像異性体的に純粋な
ベンジリデン化合物または一般式（IIａ）のベンジリデ
ン化合物を、
ベンジリデン化合物または一般式（IIａ）のベンジリデ
ン化合物を、
【００９９】
【化３１】
【０１００】［式中、Ｒ1は場合により炭素数６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはヒドロキシ
ルにより置換されていてもよい炭素数８までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数３〜
７のシクロアルキルを表し、Ｒ2は基
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはヒドロキシ
ルにより置換されていてもよい炭素数８までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数３〜
７のシクロアルキルを表し、Ｒ2は基
【０１０１】
【化３２】
【０１０２】を表し、ここでＲ4およびＲ5は同一もしく
は相異なりそしてハロゲン、シアノ、エチニル、トリフ
ルオロメトキシ、メチルチオ、ニトロ、トリフルオロメ
チルまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアルコキシを
示し、そして置換基の１つは場合により水素を表し、そ
してＡは水素または炭素数８までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを表すか、或いは場合によりヒドロキシ
ル、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、炭素数６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシよりなる系列から
の同一もしくは相異なる置換基によりまたは式−ＮＲ6
Ｒ7もしくは−ＳＯ2Ｒ8の基により３個まで置換されて
いてもよいフェニルまたはベンジルを表し、ここでＲ6
およびＲ7は同一もしくは相異なりそして水素、フェニ
ルまたは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを示し、そしてＲ8は炭素数４までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示す］不活性溶
媒中で、適宜塩基の存在下に、一般式（II）の鏡像異性
体的に純粋なベンジリデン化合物の場合には一般式（II
I）のアミノクロトン酸エステルとの反応により、そし
て一般式（IIａ）のベンジリデン化合物の場合には一般
式（IIIａ）の対応する鏡像異性体的に純粋なアミノク
ロトン酸エステルと反応させることにより、
は相異なりそしてハロゲン、シアノ、エチニル、トリフ
ルオロメトキシ、メチルチオ、ニトロ、トリフルオロメ
チルまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアルコキシを
示し、そして置換基の１つは場合により水素を表し、そ
してＡは水素または炭素数８までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを表すか、或いは場合によりヒドロキシ
ル、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、炭素数６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシよりなる系列から
の同一もしくは相異なる置換基によりまたは式−ＮＲ6
Ｒ7もしくは−ＳＯ2Ｒ8の基により３個まで置換されて
いてもよいフェニルまたはベンジルを表し、ここでＲ6
およびＲ7は同一もしくは相異なりそして水素、フェニ
ルまたは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを示し、そしてＲ8は炭素数４までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示す］不活性溶
媒中で、適宜塩基の存在下に、一般式（II）の鏡像異性
体的に純粋なベンジリデン化合物の場合には一般式（II
I）のアミノクロトン酸エステルとの反応により、そし
て一般式（IIａ）のベンジリデン化合物の場合には一般
式（IIIａ）の対応する鏡像異性体的に純粋なアミノク
ロトン酸エステルと反応させることにより、
【０１０３】
【化３３】
【０１０４】［式中、Ｒ1およびＡは上記の意味を有す
る］一般式（IVａ）および（IVｂ）
る］一般式（IVａ）および（IVｂ）
【０１０５】
【化３４】
【０１０６】［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡは上記の意味を
有する］のジアステレオマー的に純粋な１,４−ジヒド
ロピリジンに転化させ、そしてマレイミド基を次に穏や
かな条件下で弱塩基を用いて脱離し、適宜遊離酸を単離
し、そしてカルボキシル官能基を一般的方法によりエス
テル化することを特徴とする、一般式（Ｉ）
有する］のジアステレオマー的に純粋な１,４−ジヒド
ロピリジンに転化させ、そしてマレイミド基を次に穏や
かな条件下で弱塩基を用いて脱離し、適宜遊離酸を単離
し、そしてカルボキシル官能基を一般的方法によりエス
テル化することを特徴とする、一般式（Ｉ）
【０１０７】
【化３５】
【０１０８】［式中、Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有
し、そしてＲ3はＲ1と同一もしくは相異なりそして場合
により炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい炭
素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表す
か、或いは炭素数３〜７のシクロアルキルを表す］の鏡
像異性体的に純粋なフェニル−置換された１,４−ジヒ
ドロピリジン−３,５−ジカルボン酸誘導体およびそれ
らの塩の製造方法。
し、そしてＲ3はＲ1と同一もしくは相異なりそして場合
により炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい炭
素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表す
か、或いは炭素数３〜７のシクロアルキルを表す］の鏡
像異性体的に純粋なフェニル−置換された１,４−ジヒ
ドロピリジン−３,５−ジカルボン酸誘導体およびそれ
らの塩の製造方法。
【０１０９】２．一般式（II）
【０１１０】
【化３６】
【０１１１】［式中、Ｒ2は上記１に記載の意味を有
し、そしてＡは水素または炭素数８までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは場合によりヒド
ロキシル、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、炭素数６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシよりなる系
列からの同一もしくは相異なる置換基によりまたは式−
ＮＲ6Ｒ7もしくは−ＳＯ2Ｒ8の基により３個まで置換さ
れていてもよいフェニルまたはベンジルを表し、ここで
Ｒ6およびＲ7は同一もしくは相異なりそして水素、フェ
ニルまたは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルを示し、そしてＲ8は炭素数４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示す］のベン
ジリデン化合物。
し、そしてＡは水素または炭素数８までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは場合によりヒド
ロキシル、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、炭素数６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシよりなる系
列からの同一もしくは相異なる置換基によりまたは式−
ＮＲ6Ｒ7もしくは−ＳＯ2Ｒ8の基により３個まで置換さ
れていてもよいフェニルまたはベンジルを表し、ここで
Ｒ6およびＲ7は同一もしくは相異なりそして水素、フェ
ニルまたは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルを示し、そしてＲ8は炭素数４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示す］のベン
ジリデン化合物。
【０１１２】３．一般式（Ｖ） Ｒ2−ＣＨＯ ［式中、Ｒ2は上記１に記載の意味を有する］のアルデ
ヒドを不活性溶媒中でそして塩基およびカルボン酸の存
在下で一般式（VI）
ヒドを不活性溶媒中でそして塩基およびカルボン酸の存
在下で一般式（VI）
【０１１３】
【化３７】
【０１１４】［式中、Ａは上記２に記載の意味を有す
る］の鏡像異性体的に純粋なアセト酢酸エステルと反応
させることを特徴とする、上記２に従う一般式（II）の
鏡像異性体的に純粋なベンジリデン化合物の製造方法。
る］の鏡像異性体的に純粋なアセト酢酸エステルと反応
させることを特徴とする、上記２に従う一般式（II）の
鏡像異性体的に純粋なベンジリデン化合物の製造方法。
【０１１５】４．一般式（IIIａ）
【０１１６】
【化３８】
【０１１７】［式中、Ａは上記２に記載の意味を有す
る］の鏡像異性体的に純粋なアミノクロトン酸エステ
ル。
る］の鏡像異性体的に純粋なアミノクロトン酸エステ
ル。
【０１１８】５．反応混合物中にその場でアンモニアま
たはアンモニウム塩を加えることにより一般式（VII）
たはアンモニウム塩を加えることにより一般式（VII）
【０１１９】
【化３９】
【０１２０】［式中、Ａは上記２に記載の意味を有す
る］のマレイミドを不活性溶媒中で５０〜１２０℃の間
の温度においてジケテンまたはジケテン／アセトン付加
生成物と反応させることを特徴とする、上記４に従う一
般式（IIIａ）の鏡像異性体的に純粋なアミノクロトン
酸エステルの製造方法。
る］のマレイミドを不活性溶媒中で５０〜１２０℃の間
の温度においてジケテンまたはジケテン／アセトン付加
生成物と反応させることを特徴とする、上記４に従う一
般式（IIIａ）の鏡像異性体的に純粋なアミノクロトン
酸エステルの製造方法。
【０１２１】６．一般式（IVａ）および（IVｂ）
【０１２２】
【化４０】
【０１２３】［式中、Ｒ1およびＲ2は上記１に記載の意
味を有し、そしてＡは上記２に記載の意味を有する］の
１,４−ジヒドロピリジン。
味を有し、そしてＡは上記２に記載の意味を有する］の
１,４−ジヒドロピリジン。
【０１２４】７．一般式（II）または一般式（IIａ）の
ベンジリデン化合物を上記１に従い不活性溶媒中で、適
宜塩基の存在下に、一般式（III）または一般式（III
ａ）のアミノクロトン酸エステルと反応させることを特
徴とする、一般式（IVａ）および（IVｂ）のジアステレ
オマー性１,４−ジヒドロピリジンの製造方法。
ベンジリデン化合物を上記１に従い不活性溶媒中で、適
宜塩基の存在下に、一般式（III）または一般式（III
ａ）のアミノクロトン酸エステルと反応させることを特
徴とする、一般式（IVａ）および（IVｂ）のジアステレ
オマー性１,４−ジヒドロピリジンの製造方法。
【０１２５】８．一般式（VI）
【０１２６】
【化４１】
【０１２７】［式中、Ａは上記２に記載の意味を有す
る］の鏡像異性体的に純粋なアセト酢酸エステル。
る］の鏡像異性体的に純粋なアセト酢酸エステル。
【０１２８】９．一般式（VII）
【０１２９】
【化４２】
【０１３０】［式中、Ａは上記２に記載の意味を有す
る］の(Ｓ)−または(Ｒ)−マレイミドを不活性溶媒中で
ジケテンまたはジケテン／アセトン付加生成物である
２,２,６−トリメチル−１,３−ジオキシン−４−オン
と反応させることを特徴とする、一般式（VI）のアセト
酢酸エステルの使用。
る］の(Ｓ)−または(Ｒ)−マレイミドを不活性溶媒中で
ジケテンまたはジケテン／アセトン付加生成物である
２,２,６−トリメチル−１,３−ジオキシン−４−オン
と反応させることを特徴とする、一般式（VI）のアセト
酢酸エステルの使用。
【０１３１】１０.鏡像異性体性ジヒドロピリジン化合
物の製造における上記８に従う一般式（VII）の光学的
に活性なマレイミドの誘導体の使用。
物の製造における上記８に従う一般式（VII）の光学的
に活性なマレイミドの誘導体の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ボド・ユンゲ ドイツ42399ブツペルタール・シユピーケ ルン46 (72)発明者 ヨハネス・カウレン ドイツ37691ボフツエン・ヘルマン−レン ス−シユトラーセ15アー (72)発明者 カイ・バン・ラーク ドイツ51065ケルン・ヤコブ−ベーメ−シ ユトラーセ15 (72)発明者 ハインリヒ・マイヤー 兵庫県神戸市東灘区向洋町５−15 ジエン テント616 (72)発明者 ルドルフ・シヨーエ−ロープ ドイツ42327ブツペルタール・アルントシ ユトラーセ10アー
Claims (9)
- 【請求項１】 一般式（II）の鏡像異性体的に純粋なベ
ンジリデン化合物または一般式（IIａ）のベンジリデン
化合物を、 【化１】 ［式中、Ｒ1は場合により炭素数６までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシまたはヒドロキシルにより置換
されていてもよい炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを表すか、或いは炭素数３〜７のシクロア
ルキルを表し、Ｒ2は基 【化２】 を表し、ここでＲ4およびＲ5は同一もしくは相異なりそ
してハロゲン、シアノ、エチニル、トリフルオロメトキ
シ、メチルチオ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは炭
素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アル
ケニル、アルキニルもしくはアルコキシを示し、そして
置換基の１つは場合により水素を表し、そしてＡは水素
または炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表すか、或いは場合によりヒドロキシル、ニトロ、
ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、炭素数６までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルコキシよりなる系列からの同一もし
くは相異なる置換基によりまたは式−ＮＲ6Ｒ7もしくは
−ＳＯ2Ｒ8の基により３個まで置換されていてもよいフ
ェニルまたはベンジルを表し、ここでＲ6およびＲ7は同
一もしくは相異なりそして水素、フェニルまたは炭素数
５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、そ
してＲ8は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはフェニルを示す］不活性溶媒中で、適宜塩
基の存在下に、一般式（II）の鏡像異性体的に純粋なベ
ンジリデン化合物の場合には一般式（III）のアミノク
ロトン酸エステルとの反応により、そして一般式（II
ａ）のベンジリデン化合物の場合には一般式（IIIａ）
の対応する鏡像異性体的に純粋なアミノクロトン酸エス
テルと反応させることにより、 【化３】 ［式中、Ｒ1およびＡは上記の意味を有する］一般式（I
Vａ）および（IVｂ） 【化４】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡは上記の意味を有する］のジ
アステレオマー的に純粋な１,４−ジヒドロピリジンに
転化させ、そしてマレイミド基を次に穏やかな条件下で
弱塩基を用いて脱離し、適宜遊離酸を単離し、そしてカ
ルボキシル官能基を一般的方法によりエステル化するこ
とを特徴とする、一般式（Ｉ） 【化５】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有し、そしてＲ3
はＲ1と同一もしくは相異なりそして場合により炭素数
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはヒ
ドロキシルにより置換されていてもよい炭素数８までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭
素数３〜７のシクロアルキルを表す］の鏡像異性体的に
純粋なフェニル−置換された１,４−ジヒドロピリジン
−３,５−ジカルボン酸誘導体およびそれらの塩の製造
方法。 - 【請求項２】 一般式（II） 【化６】 ［式中、Ｒ2は請求項１に記載の意味を有し、そしてＡ
は水素または炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを表すか、或いは場合によりヒドロキシル、ニ
トロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、炭素数６までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシよりなる系列からの同一
もしくは相異なる置換基によりまたは式−ＮＲ6Ｒ7もし
くは−ＳＯ2Ｒ8の基により３個まで置換されていてもよ
いフェニルまたはベンジルを表し、ここでＲ6およびＲ7
は同一もしくは相異なりそして水素、フェニルまたは炭
素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、そしてＲ8は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルまたはフェニルを示す］のベンジリデン化
合物。 - 【請求項３】 一般式（Ｖ） Ｒ2−ＣＨＯ ［式中、Ｒ2は請求項１に記載の意味を有する］のアル
デヒドを不活性溶媒中でそして塩基およびカルボン酸の
存在下で一般式（VI） 【化７】 ［式中、Ａは請求項２に記載の意味を有する］の鏡像異
性体的に純粋なアセト酢酸エステルと反応させることを
特徴とする、請求項２に従う一般式（II）の鏡像異性体
的に純粋なベンジリデン化合物の製造方法。 - 【請求項４】 一般式（IIIａ） 【化８】 ［式中、Ａは請求項２に記載の意味を有する］の鏡像異
性体的に純粋なアミノクロトン酸エステル。 - 【請求項５】 反応混合物中にその場でアンモニアまた
はアンモニウム塩を加えることにより一般式（VII） 【化９】 ［式中、Ａは請求項２に記載の意味を有する］のマレイ
ミドを不活性溶媒中で５０〜１２０℃の間の温度におい
てジケテンまたはジケテン／アセトン付加生成物と反応
させることを特徴とする、請求項４に従う一般式（III
ａ）の鏡像異性体的に純粋なアミノクロトン酸エステル
の製造方法。 - 【請求項６】 一般式（IVａ）および（IVｂ） 【化１０】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１に記載の意味を有し、
そしてＡは請求項２に記載の意味を有する］の１,４−
ジヒドロピリジン。 - 【請求項７】 一般式（II）または一般式（IIａ）のベ
ンジリデン化合物を、請求項１に従い、不活性溶媒中
で、適宜塩基の存在下に、一般式（III）または一般式
（IIIａ）のアミノクロトン酸エステルと反応させるこ
とを特徴とする、一般式（IVａ）および（IVｂ）のジア
ステレオマー性１,４−ジヒドロピリジンの製造方法。 - 【請求項８】 一般式（VI） 【化１１】 ［式中、Ａは請求項２に記載の意味を有する］の鏡像異
性体的に純粋なアセト酢酸エステル。 - 【請求項９】 一般式（VII） 【化１２】 ［式中、Ａは請求項２に記載の意味を有する］の(Ｓ)−
または(Ｒ)−マレイミドを不活性溶媒中でジケテンまた
はジケテン／アセトン付加生成物である２,２,６−トリ
メチル−１,３−ジオキシン−４−オンと反応させるこ
とを特徴とする、一般式（VI）のアセト酢酸エステルの
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