JPH07215938A - １，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸モノエステル類およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規な１，４−ジヒドロピリジンジカルボン
酸モノエステル類およびその製造方法を提供する。 【構成】 下記一般式［１］または［２］で表される
１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸モノエステル
類、および１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸ジエ
ステル類を加水分解もしくは水素化分解する前記１，４
−ジヒドロピリジンジカルボン酸モノエステル類の製造
方法である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規な１，４−ジヒドロ
ピリジンジカルボン酸モノエステル類およびその製造方
法に関する。さらに詳しくは、例えば、ＷＯ９３／０３
０１４号公報に開示されている高血圧治療薬として有用
な１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸ジエステル類
の合成中間体１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸モ
ノエステル類およびその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明の１，４−ジヒドロピリジンジカ
ルボン酸モノエステル類に構造的に類似した化合物が、
特開昭５８−９２６７９号公報に開示されており、また
特開平５−７８３１９号公報には製造中間体としての記
載がある。

【０００３】なお、本発明の１，４−ジヒドロピリジン
ジカルボン酸モノエステル類の類似化合物に関し、本出
願人が前記ＷＯ９３／０３０１４号公報において製造方
法および実施例の出発原料として部分的に開示してい
る。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
特許文献には本発明にかかる１，４−ジヒドロピリジン
ジカルボン酸モノエステル類およびその製造方法に関す
る具体的な記述はない。

【０００５】

【問題点を解決するための手段】本発明者らは高血圧症
治療薬として有用である１，４−ジヒドロピリジンジカ
ルボン酸ジエステル類の合成中間体として利用できる
１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸モノエステル類
およびその製造方法について鋭意研究した結果、本発明
を完成することが出来た。

【０００６】すなわち本発明は、下記一般式［１］また
は［２］で表される１，４−ジヒドロピリジンジカルボ
ン酸モノエステル類に関する。

【０００７】

【化４】

【０００８】また本発明は、一般式［３］または［４］
で表される１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸ジエ
ステル類を酸により加水分解することを特徴とする一般
式［１］または［２］で表される１，４−ジヒドロピリ
ジンジカルボン酸モノエステル類の製造方法に関する。

【０００９】

【化５】

【００１０】さらに本発明は、一般式［５］または
［６］で表される１，４−ジヒドロピリジンジカルボン
酸ジエステル類を水素化分解することを特徴とする一般
式［１ａ］または［２ａ］で表される１，４−ジヒドロ
ピリジンジカルボン酸モノエステル類の製造方法に関す
る。

【００１１】

【化６】

【００１２】本明細書では、ピリジル基という用語は２
−ピリジル基、３−ピリジル基および４−ピリジル基を
意味する。低級アルキル基とは直鎖もしくは分枝鎖の炭
素数１から６のアルキル基を意味する。ハロゲン原子お
よびハロ（低級）アルキル基におけるハロゲンはフッ
素、塩素または臭素を意味する。ハロ（低級）アルキル
基という用語は、先に定義した１つ以上のハロゲン原子
で置換された上記定義の低級アルキル基でもよく、さら
に好ましくは、１〜４の直鎖もしくは分枝鎖の炭素原子
を有するモノ、ジ、もしくはトリハロアルキルであり、
最も好ましいのはトリフルオロメチルである。低級アル
コキシ基とは直鎖もしくは分枝鎖の炭素数１から６のア
ルコキシ基を意味する。

【００１３】本発明で提供される１，４−ジヒドロピリ
ジンジカルボン酸モノエステル類は、ジヒドロピリジン
環の４位に不斉炭素を有しているので、少なくとも１組
の光学異性体が存在する。従って、本発明の１，４−ジ
ヒドロピリジンジカルボン酸モノエステル類はそれぞれ
の光学異性体として存在することも、それらの混合物と
して存在することもある。

【００１４】本発明の１，４−ジヒドロピリジンジカル
ボン酸モノエステル類の具体例としては、後記の実施例
に記載されたものを例示することが出来る。

【００１５】本発明の１，４−ジヒドロピリジンジカル
ボン酸モノエステル類の製造方法において、一般式
［３］または［４］で表される１，４−ジヒドロピリジ
ンジカルボン酸ジエステル類を酸により加水分解する方
法による場合、その条件としては特別なものではなく、
後記実施例に示すように通常採用される条件に従えばよ
い。またその際に使用できる酸としては、濃硫酸、臭化
水素酸−酢酸溶液等が挙げられる。加水分解後の化合物
の精製も、通常採用される方法に従えばよい。

【００１６】また一般式［３］および［４］において、
Ｒ³で表される「酸による加水分解処理において他の基
に影響を与えることなく容易に脱離しうるエステル残
基」としては、例えば第３級ブチル基、イソプロピル
基、メンチル基、ベンジル基等を挙げることができる。

【００１７】本発明の１，４−ジヒドロピリジンジカル
ボン酸モノエステル類の製造方法において、一般式
［５］または［６］で表される１，４−ジヒドロピリジ
ンジカルボン酸ジエステル類を水素化分解する方法によ
る場合も、その水素化分解条件としては特別なものでは
なく、通常採用される条件に従えばよい。またその際に
使用できる触媒としては、通常の水素化分解において使
用されうる触媒であるＰｄ−Ｃ等が挙げられる。水素分
解後の化合物の精製も、通常採用される方法に従えばよ
い。

【００１８】また一般式［５］および［６］において、
Ｒ⁴によって表される「水素化分解処理において他の基
に影響を与えることなく容易に脱離しうるエステル残
基」とは、例えばベンジル基、ベンズヒドリル基等を挙
げることができる。

【００１９】なお、本発明の１，４−ジヒドロピリジン
ジカルボン酸モノエステル類を製造するために出発物質
として用いられるラセミ体の１，４−ジヒドロピリジン
ジカルボン酸ジエステル類は、例えば特開昭５８−９２
６７９号公報、特開昭５９−２０５３６０号公報、特開
昭６０−５８９６１号公報、特開昭６２−２０１８６８
号公報およびＤ．Ａｌｋｅｒ ｅｔ．ａｌ．，Ｅｕｒ．
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２６，９０７−９１３（１９９
１）などの公知の方法に準じて得ることができる。

【００２０】本発明で提供される１，４−ジヒドロピリ
ジンジカルボン酸モノエステル類、例えば一般式［１］
の化合物から高血圧治療薬として有用な下記一般式
［７］で表される１，４−ジヒドロピリジンジカルボン
酸ジエステル類を製造する方法としては、前記ＷＯ９３
／０３０１４号公報に記載されている。すなわち、本発
明の化合物にＨ−Ａ−Ｂ−Ａ¹−Ａｒ²ＯＣＨ₂ＣＨＯＨ
ＣＨ₂ＮＨＲ（式中、Ｒは低級アルキル基を表し、Ａｒ²
はメトキシをもっていてもよいフェニレン基を表し、Ａ
は−Ｏ−または−ＮＨ−を表し、Ｂは直接結合または１
〜１０の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖の二価の
パラフィン系炭化水素残基を表し、Ａ¹は直接結合，オ
キサ基，イミノ基，置換イミノ基，アミド基，置換アミ
ド基，オキシアルキレンオキシ基，オキサ基、イミノ
基、置換イミノ基、アミド基、置換アミド基もしくは複
素環基が任意に割り込んでいてもよい低級もしくは高級
のアルキレン基，または式−Ｈｅｔ−Ｑ−（式中、Ｈｅ
ｔは２価の複素環基およびＱは直接結合もしくは低級ア
ルキレン基）の基を表す）で表される化合物を反応させ
るか、あるいは下記一般式［８］で表される化合物を反
応させ、次いで、Ｎ，Ｏ−ベンジリデンアセタールを除
去することにより製造することができる。

【００２１】

【化７】

【００２２】

【化８】

【００２３】

【実施例】本発明を以下の実施例によってさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定され
るものではない。

【００２４】（実施例１） 『メチル ５−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−６−メチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−２−トリフルオロメ
チルピリジン−３−カルボキシレートの製法』

【００２５】

【化９】

【００２６】濃硫酸２ｍｌに、氷水冷却下において５−
ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル １，４−ジヒドロ−６
−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２−トリフル
オロメチルピリジン−３，５−ジカルボキシレート１．
９０ｇの塩化メチレン溶液２ｍｌを約５分間かけて滴下
した。氷水冷却下において約６０分間撹拌した後、氷水
３０ｍｌに注いだ。これにクロロホルムを加え、３回抽
出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、
残留物をイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥するとメ
チル ５−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−６−メチル
−４−（３−ニトロフェニル）−２−トリフルオロメチ
ルピリジン−３−カルボキシレート１．２５ｇが淡黄色
の粉末状固体として得られた。 融点 180℃（分解）;IR (KBr) 3373, 2960, 1701, 168
9, 1536, 1496, 1349, 1318, 1231, 1178, 1163, 789,
686 cm^-1;1H NMR (CDCl3-TMS) δ 8.10 (t, 1H), 8.08-
8.06 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.35 (s,
1H), 5.17 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.45 (s, 3H);質
量分析, m/e (FD) 386 (M+).

【００２７】（実施例２） 『メチル ５−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−６−メ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−２−トリフルオロ
メチルピリジン−３−カルボキシレートの製法』水０．
１３ｇを加えた濃硫酸５ｍｌに、氷水冷却下において粉
末状の５−イソプロピル ３−メチル １，４−ジヒド
ロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２−ト
リフルオロメチルピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト３．００ｇを加えた。氷水冷却下において約１８０分
間撹拌した後、氷水３０ｍｌに注いだ。これにクロロホ
ルムを加え、３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧下に留去し、残留物をイソプロピルエーテルで洗
浄後、乾燥するとメチル ５−カルボキシ−１，４−ジ
ヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２
−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボキシレート
１．８０ｇが淡黄色の粉末状固体として得られた。

【００２８】（実施例３） 『メチル ５−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−６−メ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−２−トリフルオロ
メチルピリジン−３−カルボキシレートの製法』濃硫酸
５ｍｌに、氷水冷却下において５−ベンジル ３−メチ
ル １，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−２−トリフルオロメチルピリジン−３，５
−ジカルボキシレート３．８９ｇの塩化メチレン溶液３
ｍｌを約５分間かけて滴下した。氷水冷却下において約
５０分間撹拌した後、氷水３０ｍｌに注いだ。水層を除
去し、沈殿物をエーテルおよびヘキサンを加えて粉末状
にした後、濾取するとメチル ５−カルボキシ−１，４
−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）
−２−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボキシレ
ート１．９１ｇが淡黄色の粉末状固体として得られた。

【００２９】（実施例４） 『メチル ５−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−６−メチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−２−トリフルオロメ
チルピリジン−３−カルボキシレートの製法』水０．０
５ｇを加えた濃硫酸３ｍｌに、氷水冷却下において５−
（ｌ−メンチル） ３−メチル １，４−ジヒドロ−６
−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２−トリフル
オロメチルピリジン−３，５−ジカルボキシレート１．
０１ｇの塩化メチレン溶液１０ｍｌを約５分間かけて滴
下した。氷水冷却下において約６０分間撹拌した後、氷
水３０ｍｌに注いだ。析出物を濾取し、クロロホルムで
洗浄後、乾燥するとメチル ５−カルボキシ−１，４−
ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−
２−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボキシレー
ト０．１８ｇが淡黄色の粉末状固体として得られた。さ
らに、母液からクロロホルムにて抽出後、無水硫酸ナト
リウムにより乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残留物
をヘキサンとクロロホルムにて洗浄後、乾燥すると淡黄
色の粉末状固体のメチル ５−カルボキシ−１，４−ジ
ヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２
−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボキシレート
０．２５ｇが得られた。

【００３０】（実施例５） 『メチル ３−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−６−メチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−２−トリフルオロメ
チルピリジン−５−カルボキシレートの製法』

【００３１】

【化１０】

【００３２】濃硫酸４０ｍｌに、氷水冷却下において３
−イソプロピル ５−メチル １，４−ジヒドロ−６−
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２−トリフルオ
ロメチルピリジン−３，５−ジカルボキシレート２０．
００ｇの塩化メチレン溶液４０ｍｌを約２０分間かけて
滴下した。氷水冷却下において約６０分間撹拌した後、
氷水１５０ｍｌに注いだ。これにクロロホルムを加え、
３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留
去し、残留物をイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥す
るとメチル ３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−６−
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２−トリフルオ
ロメチルピリジン−５−カルボキシレート７．００ｇが
淡黄色の粉末状固体として得られた。 融点 207℃ （分解）;IR (KBr) 3371, 2957, 1720, 169
4, 1666, 1622, 1526, 1505, 1348, 1279, 1222, 1166,
1087, 902, 830, 700, 688 cm^-1;1H NMR (DMSO-d6-TM
S) δ 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.
51(br s, 1H), 7.33 (t, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.56 (s,
3H), 2.45 (s, 3H);質量分析, m/e (FD) 386 (M+).

【００３３】（実施例６） 『エチル ５−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−６−メ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−２−トリフルオロ
メチルピリジン−３−カルボキシレートの製法』

【００３４】

【化１１】

【００３５】濃硫酸４０ｍｌに、氷水冷却下において３
−エチル ５−イソプロピル １，４−ジヒドロ−６−
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２−トリフルオ
ロメチルピリジン−３，５−ジカルボキシレート１７．
０ｇの塩化メチレン溶液４０ｍｌを約１０分間かけて滴
下した。氷水冷却下において約６０分間撹拌した後、氷
水１５０ｍｌに注いだ。これにクロロホルムを加え、３
回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留
去し、残留物をイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥す
るとエチル ５−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−６−
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２−トリフルオ
ロメチルピリジン−３−カルボキシレート８．３０ｇが
淡黄色の粉末状固体として得られた。 融点 184℃ （分解）;IR (KBr) 3350, 2985, 2942, 290
4, 1728, 1664, 1632, 1526, 1502, 1443, 1351, 1297,
1233, 1190, 1127, 1107, 906, 707 cm^-1;1H NMR (DMS
O-d6-TMS) δ 8.14 (t, 1H), 8.04 (ddd, 1H), 7.67 (d
dd, 1H),7.42 (t, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.16 (q, 2H),
2.44 (s, 3H), 1.23 (t, 3H);質量分析, m/e (FD) 400
(M+).

【００３６】（実施例７） 『メチル ５−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−６−メ
チル−４−（２−ニトロフェニル）−２−トリフルオロ
メチルピリジン−３−カルボキシレートの製法』

【００３７】

【化１２】

【００３８】濃硫酸２０ｍｌに、氷水冷却下において５
−イソプロピル ３−メチル １，４−ジヒドロ−６−
メチル−４−（２−ニトロフェニル）−２−トリフルオ
ロメチルピリジン−３，５−ジカルボキシレート１０．
０ｇの塩化メチレン溶液４０ｍｌを約１０分間かけて滴
下した。氷水冷却下において約６０分間撹拌した後、氷
水５０ｍｌに注いだ。これにクロロホルムを加え、３回
抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去
し、残留物をイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥する
とメチル ５−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−６−メ
チル−４−（２−ニトロフェニル）−２−トリフルオロ
メチルピリジン−３−カルボキシレート６．６０ｇが淡
黄色の粉末状固体として得られた。 融点 172℃ （分解）;IR (KBr) 3412, 2951, 1732, 163
7, 1526, 1500, 1352, 1238, 1199, 1176, 1151, 1107,
935, 858, 744 cm^-1;1H NMR (DMSO-d6-TMS) δ 7.71
(br s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.54 (t, 1
H), 7.30 (t, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.38
(s, 3H);質量分析, m/e (FD) 386 (M+).

【００３９】（実施例８） 『エチル ４−｛２−（４−ブロモブトキシ）−５−ニ
トロフェニル｝−５−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−
６−メチル−２−トリフルオロメチルピリジン−３−カ
ルボキシレートの製法』

【００４０】

【化１３】

【００４１】濃硫酸１０ｍｌに、氷水冷却下において３
−エチル ５−イソプロピル ４−｛２−（４−ブロモ
ブトキシ）−５−ニトロフェニル｝−１，４−ジヒドロ
−６−メチル−２−トリフルオロメチルピリジン−３，
５−ジカルボキシレート３．００ｇの塩化メチレン溶液
１０ｍｌを約５分間かけて滴下した。氷水冷却下におい
て約６０分間撹拌した後、氷水４０ｍｌに注いだ。これ
にクロロホルムを加え、３回抽出した。得られた有機層
を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をイソプロピルエ
ーテルで洗浄後、乾燥するとエチル ４−｛２−（４−
ブロモブトキシ）−５−ニトロフェニル｝−５−カルボ
キシ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−トリフルオ
ロメチルピリジン−３−カルボキシレート１．２０ｇが
淡黄色の粉末状固体として得られた。 融点 187℃ （分解）;IR (KBr) 3390, 3077, 2977, 171
9, 1681, 1660, 1589, 1495, 1336, 1266, 1230, 1199,
1175, 1108, 1021, 830, 755 cm^-1;1H NMR (DMSO-d6-T
MS) δ 8.10-8.03 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.87 (d, 1
H),5.39 (s, 1H), 4.14-4.03 (m, 4H), 3.52 (t, 2H),
2.42 (s, 3H), 2.13-1.97(m, 4H), 1.17 (t, 3H);質量
分析, m/e (FD) 550 (M+).

【００４２】（実施例９） 『メチル ４−｛２−（４−ブロモブトキシ）−５−ニ
トロフェニル｝−５−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−
６−メチル−２−トリフルオロメチルピリジン−３−カ
ルボキシレートの製法』

【００４３】

【化１４】

【００４４】濃硫酸２０ｍｌに、氷水冷却下において５
−イソプロピル ３−メチル ４−｛２−（４−ブロモ
ブトキシ）−５−ニトロフェニル｝−１，４−ジヒドロ
−６−メチル−２−トリフルオロメチルピリジン−３，
５−ジカルボキシレート５．３０ｇの塩化メチレン溶液
２０ｍｌを約１５分間かけて滴下した。氷水冷却下にお
いて約６０分間撹拌した後、氷水７０ｍｌに注いだ。こ
れにクロロホルムを加え、３回抽出した。得られた有機
層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をイソプロピル
エーテルで洗浄後、乾燥するとメチル ４−｛２−（４
−ブロモブトキシ）−５−ニトロフェニル｝−５−カル
ボキシ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−トリフル
オロメチルピリジン−３−カルボキシレート２．７０ｇ
が淡黄色の粉末状固体として得られた。 融点 173℃ （分解）;IR (KBr) 3378, 2952, 2595, 171
0, 1682, 1608, 1590, 1514, 1496, 1265, 1230, 1178,
1085, 816, 753 cm^-1;1H NMR (CDCl3-TMS) δ 8.10 (d
d, 1H), 8.05 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.18(s, 1H),
5.39 (s, 1H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.5
2 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.15-2.00 (m, 4H);質量分
析, m/e (FD) 536 (M+).

【００４５】（実施例１０） 『メチル ５−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−６−メ
チル−４−｛５−ニトロ−２−（２−フタルイミドエト
キシ）フェニル｝−２−トリフルオロメチルピリジン−
３−カルボキシレートの製法』

【００４６】

【化１５】

【００４７】濃硫酸４０ｍｌに、氷水冷却下において５
−イソプロピル ３−メチル １，４−ジヒドロ−６−
メチル−４−｛５−ニトロ−２−（２−フタルイミドエ
トキシ）フェニル｝−２−トリフルオロメチルピリジン
−３，５−ジカルボキシレート３２．６０ｇの塩化メチ
レン溶液２５ｍｌを約３０分間かけて滴下した。氷水冷
却下において約３０分間撹拌した後、氷水８０ｍｌに注
いだ。これに塩化メチレンを加え、３回抽出した。得ら
れた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー｛クロロホルム−メタノー
ル＝２５／１（ｖ／ｖ）｝にて分離精製し、メチル ５
−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−
｛５−ニトロ−２−（２−フタルイミドエトキシ）フェ
ニル｝−２−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボ
キシレート８．２６ｇを淡黄色の粉末状固体として得
た。 融点 199℃ （分解）;IR (KBr) 3368, 1778, 1740, 171
4, 1682, 1608, 1590, 1514, 1426, 1395, 1332, 1280,
1244, 1190, 1142, 1110, 1089, 1074, 1035, 1016, 7
54, 720 cm^-1;1H NMR (CDCl3-TMS) δ 8.07 (d, 1H),
8.03 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 6.94 (d,
1H), 6.35 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.43-4.25 (m, 2
H), 4.19-4.05 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.37 (s, 3H);
質量分析, m/e (FD) 575 (M+).

【００４８】（実施例１１） 『メチル ５−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−６−メ
チル−４−｛５−ニトロ−２−（４−フタルイミドブト
キシ）フェニル｝−２−トリフルオロメチルピリジン−
３−カルボキシレートの製法』

【００４９】

【化１６】

【００５０】濃硫酸２０ｍｌに、氷水冷却下において５
−イソプロピル ３−メチル １，４−ジヒドロ−６−
メチル−４−｛５−ニトロ−２−（４−フタルイミドブ
トキシ）フェニル｝−２−トリフルオロメチルピリジン
−３，５−ジカルボキシレート１４．５０ｇの塩化メチ
レン溶液１０ｍｌを約３０分間かけて滴下した。氷水冷
却下において約６０分間撹拌した後、氷水８０ｍｌに注
いだ。これに塩化メチレンを加え、３回抽出した。得ら
れた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー｛クロロホルム−メタノー
ル＝２０／１（ｖ／ｖ）｝にて分離精製し、残留物を塩
化メチレンで洗浄後、乾燥するとメチル ５−カルボキ
シ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−｛５−ニトロ
−２−（４−フタルイミドブトキシ）フェニル｝−２−
トリフルオロメチルピリジン−３−カルボキシレート
３．２９ｇが黄色の粉末状固体として得られた。 融点 142℃ （分解）;IR (KBr) 3376, 2950, 1772, 173
4, 1704, 1684, 1515, 1506, 1498, 1340, 1269, 1179,
726 cm^-1;1H NMR (DMSO-d6-TMS) δ 8.06 (s, 1H), 8.
05 (s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.
77-7.75 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.13-
4.05 (m, 2H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.4
0 (s, 3H), 1.94-1.83 (m,4H);質量分析, m/e (FD) 603
(M+).

【００５１】（実施例１２） 『メチル ５−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−４−
（３−ニトロフェニル）−６−（２−フタルイミドエト
キシ）メチル−２−トリフルオロメチルピリジン−３−
カルボキシレートの製法』

【００５２】

【化１７】

【００５３】濃硫酸２０ｍｌに、氷水冷却下において５
−イソプロピル ３−メチル １，４−ジヒドロ−４−
（３−ニトロフェニル）−６−（２−フタルイミドエト
キシ）メチル−２−トリフルオロメチルピリジン−３，
５−ジカルボキシレート１１．９９ｇの塩化メチレン溶
液１５ｍｌを約１５分間かけて滴下した。氷水冷却下に
おいて約１３０分間撹拌した後、氷水８０ｍｌに注い
だ。析出物を濾取し、水およびイソプロピルエーテルに
て洗浄後、乾燥するとメチル ５−カルボキシ−１，４
−ジヒドロ−４−（３−ニトロフェニル）−６−（２−
フタルイミドエトキシ）メチル−２−トリフルオロメチ
ルピリジン−３−カルボキシレート６．０６ｇが黄色の
粉末状固体として得られた。 融点 96℃ （分解）;IR (KBr) 3384, 3291, 2956, 177
2, 1712, 1684, 1530, 1490, 1394, 1352, 1190, 1102,
718 cm^-1;1H NMR (CD3OD-TMS) δ 8.11-8.08 (m, 2H),
7.87 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.52
(d, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.77 (ABq, 2H), 3.96 (t, 2
H), 3.83 (t, 2H), 3.70 (s, 3H);質量分析, m/e (FD)
575 (M+).

【００５４】（実施例１３） 『メチル ５−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−６−
（２−メトキシエトキシ）メチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−２−トリフルオロメチルピリジン−３−カル
ボキシレートの製法』

【００５５】

【化１８】

【００５６】濃硫酸４０ｍｌに、氷水冷却下において５
−イソプロピル ３−メチル １，４−ジヒドロ−６−
（２−メトキシエトキシ）メチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−２−トリフルオロメチルピリジン−３，５−
ジカルボキシレート２０．８０ｇの塩化メチレン溶液２
０ｍｌを約２０分間かけて滴下した。氷水冷却下におい
て約１５０分間撹拌した後、氷水１００ｍｌに注いだ。
これに塩化メチレンを加え、３回抽出した。得られた有
機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー｛クロロホルム−メタノール＝２
５／１（ｖ／ｖ）｝にて分離精製し、メチル ５−カル
ボキシ−１，４−ジヒドロ−６−（２−メトキシエトキ
シ）メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２−トリフ
ルオロメチルピリジン−３−カルボキシレート２．５０
ｇを黄色の粉末状固体として得た。 融点 146℃ （分解）;IR (KBr) 3305, 2938, 2896, 173
2, 1678, 1595, 1534, 1491, 1352, 1286, 1189, 1096
cm^-1;1H NMR (DMSO-d6-TMS) δ 8.33 (br s, 1H), 8.11
(t, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.45
(t, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.78 (ABq, 2H), 3.80-3.67
(m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.41 (s,
3H);質量分析, m/e (FD) 460 (M+).

【００５７】（実施例１４） 『メチル ５−カルボキシ−４−（２−クロロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−トリフルオ
ロメチルピリジン−３−カルボキシレートの製法』

【００５８】

【化１９】

【００５９】濃硫酸３０ｍｌに、氷水冷却下において５
−イソプロピル ３−メチル ４−（２−クロロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−トリフルオ
ロメチルピリジン−３，５−ジカルボキシレート１０．
０ｇの塩化メチレン溶液３０ｍｌを約２０分間かけて滴
下した。氷水冷却下において約６０分間撹拌した後、氷
水８０ｍｌに注いだ。これにクロロホルムを加え、３回
抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去
し、残留物をイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥する
とメチル ５−カルボキシ−４−（２−クロロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−トリフルオ
ロメチルピリジン−３−カルボキシレート３．２０ｇが
白色の粉末状固体として得られた。 融点 170℃（分解）;IR (KBr) 3351, 2962, 1715, 167
6, 1501, 1437, 1348, 1232, 1180, 1146, 1106, 1082,
1037, 761 cm^-1;1H NMR (DMSO-d6-TMS) δ 7.33 (d, 1
H), 7.24 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.10(t, 1H), 5.42
(s, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.40 (s, 3H);質量分析, m/e
(FD) 375 (M+).

【００６０】（実施例１５） 『メチル ５−カルボキシ−４−（３−クロロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−トリフルオ
ロメチルピリジン−３−カルボキシレートの製法』

【００６１】

【化２０】

【００６２】濃硫酸１２０ｍｌに、氷水冷却下において
５−イソプロピル ３−メチル ４−（３−クロロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−トリフル
オロメチルピリジン−３，５−ジカルボキシレート７
５．２０ｇの塩化メチレン溶液６０ｍｌを約１２０分間
かけて滴下した。氷水冷却下において約６０分間撹拌し
た後、氷水２００ｍｌに注いだ。析出物を水およびイソ
プロピルエーテルで洗浄後、乾燥するとメチル ５−カ
ルボキシ−４−（３−クロロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−６−メチル−２−トリフルオロメチルピリジン−
３−カルボキシレート２６．００ｇが白色の粉末状固体
として得られた。 融点 163℃ （分解）;IR (KBr) 3366, 2957, 1708, 168
0, 1616, 1502, 1438, 1340, 1326, 1244, 1230, 1172,
1160, 1152, 778 cm^-1;1H NMR (DMSO-d6-TMS) δ 8.28
(br s, 1H), 7.25-7.11 (m, 4H), 5.00 (s, 1H), 3.69
(s, 3H), 2.41 (s, 3H);質量分析, m/e (FD) 375 (M
+).

【００６３】（実施例１６） 『メチル ５−カルボキシ−４−（２，３−ジクロロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−トリフ
ルオロメチルピリジン−３−カルボキシレートの製法』

【００６４】

【化２１】

【００６５】水１．０ｍｌを加えた濃硫酸３０ｍｌに、
氷水冷却下において５−イソプロピル ３−メチル ４
−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
６−メチル−２−トリフルオロメチルピリジン−３，５
−ジカルボキシレート１９．９０ｇの塩化メチレン溶液
８０ｍｌを約３０分間かけて滴下した。氷水冷却下にお
いて約５０分間撹拌した後、氷水１５０ｍｌに注いだ。
析出物を水およびイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥
するとメチル ５−カルボキシ−４−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−ト
リフルオロメチルピリジン−３−カルボキシレート６．
３４ｇが白色の粉末状固体として得られた。 融点 142℃ （分解）;IR (KBr) 3350, 2956, 1716, 170
0, 1675, 1636, 1500, 1436, 1348, 1236, 1169, 1148,
776 cm^-1;1H NMR (DMSO-d6-TMS) δ 7.40-7.38 (m, 1
H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 1H), 5.51 (s,
1H), 3.66 (s, 3H), 2.40 (s, 3H);質量分析, m/e (F
D) 409 (M+).

【００６６】（実施例１７） 『メチル ５−カルボキシ−４−（２−フルオロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−トリフルオ
ロメチルピリジン−３−カルボキシレートの製法』

【００６７】

【化２２】

【００６８】５−ベンジル ３−メチル ４−（２−フ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２
−トリフルオロメチルピリジン−３，５−ジカルボキシ
レート１０４．６０ｇをエタノール１５０ｍｌに溶解し
た後、５％パラジウム−カーボン１．６０ｇを加え、水
素雰囲気下、室温で一夜間撹拌した。反応混合物からパ
ラジウム−カーボンをハイフロースーパーセル（商品
名）を用いた濾過により除いた。濾液を濃縮し、残留物
をエーテルで洗浄後、乾燥するとメチル ５−カルボキ
シ−４−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ
−６−メチル−２−トリフルオロメチルピリジン−３−
カルボキシレート９．５３ｇが白色の粉末状固体として
得られた。 融点 190℃ （分解）;IR (KBr) 3348, 1716, 1678, 160
8, 1506, 1437, 1350, 1233, 763 cm^-1;1H NMR (DMSO-d
6-TMS) δ 7.14-7.07 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.
90-6.83 (m, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 5.50 (s, 1H),
3.50 (s, 3H), 2.25 (s, 3H);質量分析, m/e (FD) 359
(M+).

【００６９】（実施例１８） 『メチル ５−カルボキシ−４−（３−フルオロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−トリフルオ
ロメチルピリジン−３−カルボキシレートの製法』

【００７０】

【化２３】

【００７１】５−ベンジル ３−メチル ４−（３−フ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２
−トリフルオロメチルピリジン−３，５−ジカルボキシ
レート１０７．４９ｇをエタノール２００ｍｌに溶解し
た後、５％パラジウム−カーボン１．０５ｇを加え、水
素雰囲気下、室温で約４時間撹拌した。反応混合物から
パラジウム−カーボンをハイフロースーパーセル（商品
名）を用いた濾過により除いた。濾液を濃縮し、残留物
をエーテルで洗浄後、乾燥するとメチル ５−カルボキ
シ−４−（３−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ
−６−メチル−２−トリフルオロメチルピリジン−３−
カルボキシレート１３．６３ｇが白色の粉末状固体とし
て得られた。 融点 173℃ （分解）;IR (KBr) 3362, 1704, 1683, 161
0, 1506, 1437, 1340, 1232, 779 cm^-1;1H NMR (DMSO-d
6-TMS) δ 12.14 (br s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.34-7.2
9 (m,1H), 7.04-6.95 (m, 2H), 6.87-6.83 (m, 1H), 4.
85 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.33 (s, 3H);質量分析, m
/e (FD) 359 (M+).

【００７２】（実施例１９） 『メチル ５−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−６−メ
チル−２−トリフルオロメチル−４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキシレートの
製法』

【００７３】

【化２４】

【００７４】５−ベンジル ３−メチル １，４−ジヒ
ドロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−４−（３
−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート７２．４１ｇをエタノール１５０ｍｌ
に溶解した後、５％パラジウム−カーボン１．６０ｇを
加え、水素雰囲気下、室温で一夜間撹拌した。反応混合
物からパラジウム−カーボンをハイフロースーパーセル
（商品名）を用いた濾過により除いた。濾液を濃縮し、
残留物をエーテルで洗浄した後、乾燥するとメチル ５
−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−ト
リフルオロメチル−４−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）ピリジン−３−カルボキシレート５．６５ｇが淡
黄色の粉末状固体として得られた。 融点 142℃ （分解）;IR (KBr) 3374, 1742, 1506, 143
6, 1329, 803, 702, 660 cm^-1;1H NMR (Acetone-d6-TM
S) δ 7.69-7.38 (m, 4H), 5.15 (s, 1H), 3.71 (s, 3
H), 2.49 (s, 3H);質量分析, m/e (FD) 409 (M+).

【００７５】（実施例２０） 『メチル ５−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−６−メ
チル−４−（３−ピリジル）−２−トリフルオロメチル
ピリジン−３−カルボキシレートの製法』

【００７６】

【化２５】

【００７７】５−ベンジル ３−メチル １，４−ジヒ
ドロ−６−メチル−４−（３−ピリジル）−２−トリフ
ルオロメチルピリジン−３，５−ジカルボキシレート
９．２６ｇをエタノール２００ｍｌに溶解した後、５％
パラジウム−カーボン０．６８ｇを加え、水素雰囲気
下、室温で一夜間撹拌した。反応混合物からパラジウム
−カーボンをハイフロースーパーセル（商品名）を用い
た濾過により除いた。濾液を濃縮し、残留物をエーテル
で洗浄後、乾燥するとメチル ５−カルボキシ−１，４
−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ピリジル）−２−
トリフルオロメチルピリジン−３−カルボキシレート
２．３２ｇが淡黄色の粉末状固体として得られた。 融点 167℃ （分解）;IR (KBr) 3392, 2950, 1728, 170
0, 1497, 1432, 1340, 1306, 1232, 1178, 1106, 1082,
711 cm^-1;1H NMR (Acetone-d6-TMS) δ 8.53 (s, 1H),
8.40 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 5.02
(s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.42 (s, 3H);質量分析, m/e
(FD) 342 (M+).

【００７８】（実施例２１） 『メチル ５−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−６−メ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−２−トリフルオロ
メチルピリジン−３−カルボキシレートの製法』

【００７９】

【化２６】

【００８０】２５％臭化水素酸−酢酸溶液０．４ｍｌ
に、氷水冷却下において５−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メ
チル １，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−２−トリフルオロメチルピリジン−３，
５−ジカルボキシレート０．２０ｇのトルエン溶液０．
８ｍｌを約１分間かけて滴下した。約５分間撹拌した
後、氷水１０ｍｌに注いだ。１０％水酸化ナトリウム水
溶液を用いてｐＨを約１１に調製した後、トルエン層を
除去した。水層を濃塩酸により、ｐＨを約１に調製し、
有機物を水層からクロロホルムにて抽出後、無水硫酸ナ
トリウムにより乾燥した。溶媒を減圧下に留去すると、
メチル ５−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−６−メチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−２−トリフルオロメ
チルピリジン−３−カルボキシレート０．０４ｇが淡黄
色の粉末状固体として得られた。

【００８１】（実施例２２） 『（＋）−メチル ５−カルボキシ−１，４−ジヒドロ
−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２−トリ
フルオロメチルピリジン−３−カルボキシレートの製
法』濃硫酸８ｍｌに、氷水冷却下において光学純度９
０．６％ｅｅの（＋）−５−イソプロピル ３−メチル
１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−２−トリフルオロメチルピリジン−３，５−
ジカルボキシレート４．３０ｇの塩化メチレン溶液１０
ｍｌを約１０分間かけて滴下した。氷水冷却下において
約６０分間撹拌した後、氷水８０ｍｌにゆっくり注い
だ。これにクロロホルムを加え、３回抽出した。得られ
た有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をイソプ
ロピルエーテルで洗浄洗浄後、乾燥すると光学純度９
３．６％ｅｅの（＋）−メチル ５−カルボキシ−１，
４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−２−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボキ
シレート２．８６ｇ（収率７４％）が淡黄色の粉末状固
体として得られた。なお、生成物の光学純度はＣＨＩＲ
ＡＬ ＡＧＰ（商品名）を用いたＨＰＬＣで決定した。 [α]D25 +139.0 （ｃ 0.50, メタノール）; 融点 180℃ （分解）;IR (KBr) 3373, 2960, 1701, 168
9, 1536, 1496, 1349, 1318, 1231, 1178, 1163, 789,
686 cm^-1;1H NMR (CDCl3-TMS) δ 8.10 (t, 1H), 8.08-
8.06 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.35 (s,
1H), 5.17 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.45 (s, 3H);

【００８２】（実施例２３） 『（−）−メチル ５−カルボキシ−１，４−ジヒドロ
−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２−トリ
フルオロメチルピリジン−３−カルボキシレートの製
法』濃硫酸８ｍｌに、氷水冷却下において光学純度９
１．４％ｅｅの（−）−５−イソプロピル ３−メチル
１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−２−トリフルオロメチルピリジン−３，５−
ジカルボキシレート４．８０ｇの塩化メチレン溶液１０
ｍｌを約１０分間かけて滴下した。氷水冷却下において
約６０分間撹拌した後、氷水８０ｍｌにゆっくり注い
だ。これにクロロホルムを加え、３回抽出した。得られ
た有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をイソプ
ロピルエーテルで洗浄洗浄後、乾燥すると光学純度９
２．７％ｅｅの（−）−メチル ５−カルボキシ−１，
４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−２−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボキ
シレート３．４４ｇ（収率８０％）が淡黄色の粉末状固
体として得られた。なお、生成物の光学純度はＣＨＩＲ
ＡＬ ＡＧＰ（商品名）を用いたＨＰＬＣで決定した。 [α]D25 -140.0 （ｃ 0.51, メタノール）; 融点 180℃ （分解）;IR (KBr) 3373, 2960, 1701, 168
9, 1536, 1496, 1349, 1318, 1231, 1178, 1163, 789,
686 cm^-1;1H NMR (CDCl3-TMS) δ 8.10 (t, 1H), 8.08-
8.06 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.35 (s,
1H), 5.17 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.45 (s, 3H);

【００８３】

【発明の効果】本発明によれば、高血圧治療薬として有
用である１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸ジエス
テル類の合成中間体として有用な１，４−ジヒドロピリ
ジンジカルボン酸モノエステル類が簡便な操作で得られ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 浜谷 武 茨城県つくば市千現１−14−14−403

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式［１］または［２］で表され
   る１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸モノエステル
   類。 【化１】
2. 【請求項２】 各ハロゲン原子がフッ素、塩素または臭
   素であることを特徴とする請求項１記載の１，４−ジヒ
   ドロピリジンジカルボン酸モノエステル類。
3. 【請求項３】 一般式［３］または［４］で表される
   １，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸ジエステル類を
   酸により加水分解することを特徴とする一般式［１］ま
   たは［２］で表される１，４−ジヒドロピリジンジカル
   ボン酸モノエステル類の製造方法。 【化２】
4. 【請求項４】 一般式［５］または［６］で表される
   １，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸ジエステル類を
   水素化分解することを特徴とする一般式［１ａ］または
   ［２ａ］で表される１，４−ジヒドロピリジンジカルボ
   ン酸モノエステル類の製造方法。 【化３】