JP3891500B2 - 鏡像異性体的に純粋なフエニル−置換された1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸誘導体の新規な高度に選択的な製造方法 - Google Patents
鏡像異性体的に純粋なフエニル−置換された1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸誘導体の新規な高度に選択的な製造方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は鏡像異性体的に純粋なフェニル−置換された1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸誘導体の新規な選択的な製造方法に関する。
【0002】
刊行物 Angew. Chem. 103, 1991, 1587-1605 はカルシウムアンタゴニストまたはカルシウムアゴニストとしての薬理作用に関する1,4−ジヒドロピリジンの絶対立体化学の大きな重要性を記載しており、そしてそれらを鏡像異性体的に純粋な形態で製造するための現在利用できる方法のリストを提供している。全てのこれらの方法はキラルプール助剤(chiral pool auxiliaries)を使用するジアステレオマー性エステルの分離を強調しており、その選択はそれらの製造並びに分子中へのまたは分子からの加入および脱離中にしばしば遭遇する実際の困難に関して本質的に試行錯誤法である。特に大量の助剤の脱離は技術的および化学的観点からするとしばしばめんどうであり、そしてこれが収率減少をもたらす。
【0003】
驚くべきことに、今回、マレイミドを助剤として使用することにより高度に選択的な方法が見いだされた。
【0004】
本発明は、一般式(II)の鏡像異性体的に純粋なベンジリデン化合物または一般式(IIa)のベンジリデン化合物を、
【0005】
【化13】
【0006】
[式中、
R1は場合により炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい炭素数8までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは
炭素数3〜7のシクロアルキルを表し、
R2は基
【0007】
【化14】
【0008】
を表し、
ここで
R4およびR5は同一もしくは相異なりそして
ハロゲン、シアノ、エチニル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアルコキシを示し、そして置換基の1つは場合により水素を表し、
そして
Aは水素または炭素数8までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは
場合によりヒドロキシル、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシよりなる系列からの同一もしくは相異なる置換基によりまたは式−NR6R7もしくは−SO2R8の基により3個まで置換されていてもよいフェニルまたはベンジルを表し、
ここで
R6およびR7は同一もしくは相異なりそして
水素、フェニルまたは炭素数5までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
そして
R8は炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示す]
不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下に、一般式(II)の鏡像異性体的に純粋なベンジリデン化合物の場合には一般式(III)のアミノクロトン酸エステルとの反応により、そして一般式(IIa)のベンジリデン化合物の場合には一般式(IIIa)の対応する鏡像異性体的に純粋なアミノクロトン酸エステルと反応させることにより、
【0009】
【化15】
【0010】
[式中、
R1およびAは上記の意味を有する]
一般式(IVa)および(IVb)
【0011】
【化16】
【0012】
[式中、
R1、R2およびAは上記の意味を有する]
のジアステレオマー的に純粋な1,4−ジヒドロピリジンに転化させ、そしてマレイミド基を次に穏やかな条件下で弱塩基を用いて脱離し、適宜遊離酸を単離し、そしてカルボキシル官能基を一般的方法によりエステル化することを特徴とする、一般式(I)
【0013】
【化17】
【0014】
[式中、
R1およびR2は上記の意味を有し、そして
R3はR1と同一もしくは相異なりそして場合により炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい炭素数8までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは
炭素数3〜7のシクロアルキルを表す]
の鏡像異性体的に純粋なフェニル−置換された1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸誘導体およびそれらの塩の製造方法に関する。
【0015】
本発明に従う方法は例えば下記の反応式により説明できる:
【0016】
【化18】
【0017】
【化19】
【0018】
驚くべきことに、本発明に従う方法は一般式(I)のキラル化合物を洗練された方法で非常に高い収率と組み合わされた非常に高い鏡像異性体純度で与える。
【0019】
上記の先行技術とは対照的に、本発明に従う方法は両者とも鏡像異性体的に純粋な形態で存在する一般式(IV)および(IVa)の化合物中のマレイミド基を助剤として使用することによる鏡像異性体的に純粋な置換された4−フェニル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸誘導体の合成用の高度に鏡像異性選択方式を提供する。次にマレイミドは対応する(R)−または(S)−マレイン酸から1回の簡単な化学反応により得られる。本発明に従う方法はまた、先行技術とは対照的に助剤としてのマレイミドを一般式(II)のベンジリデン化合物中にまたは一般式(IIIa)のアミノクロトン酸エステル中に加えられることにより特徴づけられる。さらに、マレイミド基は全ての化合物から高度に洗練された方法で非常に穏やかな条件下で弱塩基を使用して選択的に脱離することができる。さらに、一般式(IV)および(IVa)のマレイミド中での基Aの簡単で且つ系統的な変更により当該ジヒドロピリジンに関する問題点を最適な方式で解決可能となる。マレイミドの堅固な環式構造のために、一般式(IV/IVa)の対応するジアステレオマー的に純粋なジヒドロピリジンは非常に高い収率で結晶化するだけでなく実質的に異なる結晶化行動により特徴づけられる。
【0020】
最終的には本発明に従う一般式(I)の化合物の非常に高い収率も可能にするこれらの利点は既知の助剤によっては得られない。
【0021】
特に価格に関する本発明に従う方法の他の利点は、全体的反応工程が非常に短く且つ複雑でないこと並びに種々の中間生成物でも非常に良好な収率および高いジアステレオマーまたは鏡像異性体純度で得られることである。
【0022】
本発明に従う方法は鏡像異性体的に純粋なジヒドロピリジン−3,5−カルボン酸誘導体の合成用に原則として適する。
【0023】
式(IIa)および(IIIa)の化合物の反応に適する溶媒は一般的には反応条件下で変化を受けない全ての不活性有機溶媒である。これらには好適にはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノールもしくはイソプロパノール、またはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、アセトニトリル、またはアミド類、例えばヘキサメチル燐酸トリアミドもしくはジメチルホルムアミド、または酢酸もしくはエステル類、例えば酢酸エチル、またはハロゲン化された炭化水素類、例えば塩化メチレン、四塩化炭素、または炭化水素類、例えばベンゼン、キシレンもしくはトルエンが包含される。同様に、上記の溶媒の混合物を使用することもできる。イソプロパノールが好ましい。
【0024】
反応温度は実際的な範囲内で変えることができる。一般的には、該方法は20℃〜120℃の間で、好適には60℃〜90℃の間で行われる。
【0025】
反応は大気圧で行うことができるが、高められたまたは減じられた圧力(例えば0.5〜80バール)において行うこともできる。一般的には、大気圧で行われる。
【0026】
式(II)および(III)の化合物の反応に適する溶媒は酢酸エチルまたはイソプロパノールである。
【0027】
一般式(IIa)の化合物の一部は既知であるか、または一般的方法により、例えば対応するアルデヒドをアセト酢酸2−アルコキシアルキルと反応させることにより製造できる。
【0028】
一般式(III)の化合物はそれ自体既知である。
【0029】
一般式(II)の鏡像異性体的に純粋なベンジリデン化合物は新規であり、そして一般式(V)
R2−CHO
[式中、
R2は上記の意味を有する]
のアルデヒドを不活性溶媒中でそして塩基およびカルボン酸の存在下で一般式(VI)
【0030】
【化20】
【0031】
[式中、
Aは上記の意味を有する]
の鏡像異性体的に純粋なアセト酢酸エステルと反応させることにより製造できる。
【0032】
第一工程に適する溶媒は反応条件下で変化を受けない全ての不活性有機溶媒である。これらには好適にはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノールもしくはイソプロパノール、またはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、アセトニトリル、またはアミド類、例えばヘキサメチル燐酸トリアミドもしくはジメチルホルムアミド、または酢酸もしくはエステル類、例えば酢酸エチル、またはハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、四塩化炭素、または炭化水素類、例えばベンゼンもしくはトルエンが包含される。同様に、上記の溶媒の混合物を使用することもできる。ジクロロメタンが好ましい。
【0033】
第一工程に好適である塩基は環式アミン類、例えばピペリジン、C1−C3-トリ−およびジアルキルアミン類、例えばジ−およびトリエチルアミンまたはピリジンまたはジメチルアミノピリジンである。ピペリジンが好ましい。
【0034】
一般的には、塩基は1モルのアルデヒド当たり0.01モル〜0.10モルの、好適には0.05モル〜0.08モルの量で使用される。
【0035】
好適な酸はC1−C4−アルキルカルボン酸、例えば酢酸である。
【0036】
一般的には、酸は1モルのアルデヒド当たり0.01モル〜0.10モル、好適には0.05モル〜0.08モルの量で使用される。
【0037】
第一工程における反応温度は実際的な範囲内で変えることができる。一般的には、該方法は20℃〜120℃の、好適には30℃〜60℃の範囲で行われる。
反応は大気圧、高められた圧力または減じられた圧力(例えば0.5〜5バール)、好適には大気圧、で行うことができる。
【0038】
一般式(V)のアルデヒドは既知であるかまたは一般的方法により製造できる。
【0039】
一般式(VI)の鏡像異性体的に純粋な化合物は新規でありそして一般式(VII)
【0040】
【化21】
【0041】
[式中、
Aは上記の意味を有する]
の(S)−または(R)−マレイミドを不活性溶媒中でジケテンまたはジケテン/アセトン付加生成物(2,2,6−トリメチル−1,3−ジオキシン−4−オン)と反応させることにより製造できる。
【0042】
一般的に適する溶媒は炭化水素類、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンである。トルエンが好ましい。
【0043】
反応は90℃〜140℃の、好適には100℃〜110℃の温度範囲で行われる。
【0044】
反応は一般的に大気圧で行われる。しかしながら、反応を大気圧以上または大気圧以下の圧力(例えば0.5〜5バールの範囲)で行うこともできる。
【0045】
一般式(VII)の鏡像異性体的に純粋なイミド類の一部は既知であるか[例えば、THL 1990, 4949; J. Am. Chem. Soc., 2589, 1989 参照]、または(S)−(−)−もしくは(R)−(−)−マレイン酸を上記の溶媒の1種、好適にはキシレン中で100℃〜180℃の、好適には130℃〜150℃の温度範囲で対応するアミンと反応させることにより製造できる。
【0046】
ジケテンおよび2,2,6−トリメチル−1,3−ジオキシン−4−オンは既知である。
【0047】
一般式(IIIa)の鏡像異性体的に純粋なアミノクロトン酸エステル類は新規であり、そして例えば一般式(VI)の上記のアセト酢酸エステル類の製造においてその場でアンモニアまたはアンモニウム塩を加えることにより製造できる。
【0048】
適する溶媒は一般式(VI)の化合物の製造において挙げられているものである。アンモニウム塩との反応はトルエン中で水分離器の中で還流下で行われる。
【0049】
反応は50℃〜120℃の、好適には5℃〜80℃の温度範囲で行われる。
【0050】
反応は一般的には0.1〜0.5バールの大気圧以下の圧力で行われる。しかしながら、反応を大気圧または大気圧以上の圧力(例えば1〜5バールの範囲)で行うこともできる。
【0051】
適するアンモニウム塩は一般的には有機または無機酸のアンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムまたは蟻酸アンモニウムである。酢酸アンモニウムが好ましい。
【0052】
一般式(IV)の鏡像異性体的に純粋な化合物は新規であり、そして上記の如くして製造できる。
【0053】
置換されたピロリジン−2,5−ジオン−3−イル基は一般式(IV)の鏡像異性体的に純粋な1,4−ジヒドロピリジンから上記の不活性溶媒の1種中で脱離される。酢酸エチル、テトラヒドロフランまたはこれら2種の混合物が好ましい。
【0054】
適する塩基は一般的にはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、N−エチルモルホリン、N−メチルピペリジンもしくはジイソプロピルエチルアミン、またはジメチルアミノピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(DBU)もしくは1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノネ−5−エン(DBN)である。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エンが好ましい。
【0055】
塩基は各場合とも1モルの一般式(IV)の鏡像異性体的に純粋な化合物当たり1モル〜5モルの、好適には1モル〜2モルの量で適用される。
【0056】
反応は0℃〜50℃の温度範囲で、好適には室温において行われる。
【0057】
反応は一般的には大気圧で行われる。しかしながら、反応を大気圧以上または大気圧以下の圧力(例えば0.5〜5バールの範囲)で行うこともできる。
【0058】
鏡像異性体的に純粋な遊離酸を単離せずに、一般式(IV)または(IVa)の化合物を次に上記の溶媒の1種中で酢酸エチルの存在下において助剤を用いる活性化により一般式(VIII)
【0059】
【化22】
【0060】
[式中、
R1およびR2は上記の意味を有し、
そして
Dは活性化基、例えばイミダゾリルを表す]
の鏡像異性体的に純粋な化合物に転化させ、そして最終工程で生成物を上記の塩基の1種、好適にはN,N−ジメチルアミノピリジンの存在下で適当なアルコール(R3−OH)と当該アルコールの還流温度において反応させて本発明に従う一般式(I)の鏡像異性体的に純粋な化合物を与える。
【0061】
カルボン酸の活性化用に好適に使用される助剤は縮合剤である。好適に使用される縮合剤は一般的な縮合剤、例えばカルボジイミド類、例えばN,N′−ジエチル−、N,N′−ジプロピル−、N,N′−ジイソプロピル−、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N−(3−ジメチルアミノイソプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩、またはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または1,2−オキサゾリウム化合物、例えば3−スルホン酸2−エチル−5−フェニル−1,2−オキサゾリウムもしくは過塩素酸2−tert−ブチル−5−メチル−イソキサゾリウム、またはアシルアミノ化合物、例えば2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、または無水プロパンホスホン酸、またはクロロ蟻酸イソブチル、またはヘキサフルオロホスホン酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムである。N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびカルボニルジイミダゾールが好ましい。
【0062】
一般的には、助剤は各場合とも1モルの遊離カルボン酸当たり1モル〜3モルの、好適には1モル〜1.5モルの量で使用される。
【0063】
該方法は大気圧、高められたまたは減じられた圧力(例えば0.5モル〜5バール)、好適には大気圧で行うことができる。
【0064】
一般式(VIII)の活性化された鏡像異性体的に純粋な1,4−ジヒドロピリジン類は既知であるかまたは上記の如くして製造できる。
【0065】
本発明に従う方法により製造される一般式(I)の好ましい鏡像異性体的に純粋な化合物は、
R1およびR3が同一もしくは相異なりそして
場合により炭素数5までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい炭素数8までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表し、
そして
R2が基
【0066】
【化23】
【0067】
を表し、
ここで
R4およびR5が同一もしくは相異なりそして各場合とも
弗素、臭素、塩素、シアノ、エチニル、トリフルオロメトキシ、メチル、ニトロ、メチルチオ、トリフルオロメチルまたは炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示し、そして適宜置換基の1つが水素を表す
もの
並びにそれらの塩である。
【0068】
本発明に従う方法により製造される一般式(I)の特に好ましい化合物は、
R1およびR3が同一もしくは相異なりそして
場合によりメトキシまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい炭素数8までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、
或いはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表し、
そして
R2が基
【0069】
【化24】
【0070】
を表し、
ここで
R4およびR5が同一もしくは相異なりそして
弗素、塩素、シアノ、エチニル、トリフルオロメトキシ、メチル、メチルチオ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは炭素数3までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示し、そして適宜置換基の1つが水素を表す
もの
並びにそれらの塩である。
【0071】
本発明に従う方法により特に非常に好ましく製造される鏡像異性体的に純粋な化合物は(4R)−および(4S)−イソプロピル−(2−メトキシエチル)−4−(2−クロロ−3−シアノ−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−ピリジン−3,5−ジカルボキシレートである。
【0072】
本発明に従う方法により、価値ある大脳活性製剤である一般式(I)の鏡像異性体的に純粋なハロゲンフェニル−置換された1,4−ジヒドロピリジンが高度に鏡像異性選択方法で且つ非常に高い収率で得られる。
【0073】
【実施例】
出発化合物
実施例I(式VI)
(3S)−1−ベンジル−3−(3−オキソブチリルオキシ)−ピロリジン−2,5−ジオン
【0074】
【化25】
【0075】
2,2,6−トリメチル−1,3−ジオキシン−4−オン(6.6g、4.38ミリモル、95%純度)をN−ベンジル−(S)−マレイミド(9.0g、43.8ミリモル)[THL, 1990, 4949]のキシレン(18ml)中溶液に130℃において滴々添加した。生成したアセトンを反応混合物から蒸留除去した。撹拌を130℃において2時間続け、反応溶液を50℃に冷却し、そして溶媒を真空中でストリッピングした。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジエチルエーテル)により精製した。生成物留分を濃縮した後に、11.8g(93%)の標記化合物が得られた。
【0076】
1H NMR(CDCl3):δ=2.28(s,3H);2.77(dd,J=18Hz,5Hz,1H);3.19(dd,J=18Hz,8Hz,1H);3.56(s,2H);4.68(ABシステム,2H);5.49(dd,J=8Hz,5Hz,1H);7.25−7.42ppm(m,5H);エノールH;11.68ppmにおける弱い一重項)。
【0077】
実施例II
(3S)−3−(3−アミノクロトニルオキシ)−1−ベンジル−ピロリジン−2,5−ジオン
【0078】
【化26】
【0079】
N−ベンジル−(S)−マレイミド(1700g、8.28モル)のトルエン(6.8l)中懸濁液を105℃に加熱し、そして2,2,6−トリメチル−1,3−ジオキシン−4−オン(85%純度、1447g、8.65モル)を約20分間にわたり加え、生成したアセトンをトルエンと一緒に蒸留除去した。撹拌を100−105℃において2時間続け、さらにアセトン/トルエンを蒸留除去した。トルエン(1l)を反応溶液中に加え、そしてバッチを70℃に冷却した。酢酸アンモニウム(1207g、15.7モル)を加えた後に、混合物を水分離器の中で65℃および250−300ミリバールにおいて3時間還流した。酢酸エチル(3.4l)を加え、バッチを室温に冷却しそして飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、有機相をNa2SO4上で乾燥し、そして溶媒を真空中で35−40℃において蒸留除去した。残渣をイソプロパノール(4.2l)中に加え、そして溶媒を真空中で25−65℃において蒸留除去した。残渣を再びイソプロパノール(2.5l)中に加えた。懸濁液を還流し、その工程中に固体が溶解した。混合物を5−7℃に冷却した後に、水(1.8l)を加え、沈澱した生成物を濾別しそしてイソプロパノール/水(1:1、3.4l)で洗浄し、生成物を真空中で50℃において乾燥した。
【0080】
収量 1990g(83%)
融点:104−105℃
1H NMR(CDCl3):δ=1.94(s,3H);2.71(dd,J=18Hz,5Hz,1H);3.12(dd,J=18Hz,8Hz,1H);4.57(s,1H);4.71(ABシステム,2H);4.74(s,広い,1H);5.40(dd,J=8Hz,5Hz,1H);7.20−7.44(m,5H);7.88ppm(s,広い,1H)。
【0081】
実施例III(式II)
(3′S)−2−アセチル−3−(2−クロロ−3−シアノフェニル)−2−プロペン酸1−ベンジルピロリジン−2,5−ジオン−3−イル
【0082】
【化27】
【0083】
実施例Iの化合物(12.6g、43.6ミリモル)および2−クロロ−3−シアノ−ベンズアルデヒド(7.2g、43.6ミリモル)のジクロロメタン(80ml)中溶液をピペリジン(246mg、2.8ミリモル)および氷酢酸(168mg、2.8ミリモル)で処理し、そして混合物を水分離器の中で18時間還流した。ジクロロメタン溶液を室温に冷却した後に、それを水(40ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥しそして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(溶離剤:エーテル)により精製した。生成物留分を濃縮した後に、13.0g(68%)の標記化合物がE/Z異性体の混合物として得られた。
【0084】
1H NMR(CDCl3):δ=2.30,2.51(2s,3H);2.70−2.87(m,1H);3.08−3.33(m,1H);4.63−4.80(m,2H);5.51−5.69(m,1H);7.27−7.92(m,9H)。
【0085】
実施例IV(式IV)
(4R,3′S)−(1−ベンジル−ピロリジン−2,5−ジオン−3−イル)−(2−メトキシエチル)−4−(2−クロロ−3−シアノ−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−ピリジン−3,5−ジカルボキシレート
【0086】
【化28】
【0087】
変法A:
実施例IIの化合物(80.0g、0.244モル)および2−アセチル−3−(2−クロロ−3−シアノ−フェニル)−2−プロペン酸2−メトキシエチル(83.29g、0.243モル)をイソプロパノール(1100ml)で処理し、そして混合物を8.5時間還流した。それを室温に冷却し、そして沈澱した粗製生成物を各場合とも100mlのイソプロパノールを使用して2回洗浄しそして真空中で40℃において乾燥した。粗製生成物を酢酸エチル(200ml)中に懸濁させ、そして懸濁液を1時間還流した。混合物を室温に冷却した後に、生成物を濾別し、酢酸エチル(40ml)で洗浄しそして真空中で50℃において乾燥した。
【0088】
収量:57.8g(41%)
ジアステレオマー過剰率≧99.5%(HPLC、キラセル(Chiracel)OD−H)
融点:239−240℃
1H NMR(d6DMSO):δ=2.26(s,6H);2.68(dd,J=18Hz,5Hz,1H);3.09(dd,J=18Hz,8Hz,1H);3.16(s,3H);3.37−3.50(m,2H);3.95−4.12(m,2H);4.52,4.64(ABシグナル,JAB=15Hz,2H);5.25(s,1H);5.53(dd,J=8Hz,5Hz,1H);7.22−7.77(m,8H)。
【0089】
変法B(IIおよびIIIを介する)
実施例IIIの化合物(3.0g、6.9ミリモル)および3−アミノクロトン酸2−メトキシエチル(1.1g、6.9ミリモル)を酢酸エチル(38ml)で処理し、そして混合物を5時間還流した。沈澱した生成物を濾別し、酢酸エチル(3ml)で洗浄しそして真空中で40℃において乾燥した。
【0090】
収量:1.3g(33%)
ジアステレオマー過剰率≧99.5%(HPLC、キラセル(Chiracel)OD−H)
実施例V
(4R)−イミダゾリル−2−メトキシエチル−4−(2−クロロ−3−シアノ−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−ピリジン−3,5−ジカルボキシレート
【0091】
【化29】
【0092】
実施例IVの化合物(73.9g、0.128モル)を酢酸エチル(480ml)およびテトラヒドロフラン(96ml)の中に懸濁させ、そして懸濁液を1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(DBU、29.0ml、0.912モル)で処理しそして室温で12時間撹拌した。次に1N HCl(300ml)を加え、そして混合物を15分間激しく撹拌した。酢酸エチル相を分離し、1N HCl(150ml)および飽和NaCl水溶液を用いて各場合とも1回ずつ洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。溶媒を真空中でストリッピングさせそして残渣を酢酸エチル(420ml)中に加えた。N,N′−カルボニルジイミダゾール(25.0g、0.154モル)の添加後に、混合物を室温で12時間そして0−5℃で30分間撹拌した。沈澱した生成物を濾別し、酢酸エチル(25ml)で洗浄しそして真空中で乾燥した。
【0093】
収量:42.6g(76%)
融点:180℃
1H NMR(CDCl3):δ=1.90(s,3H);2.48(s,3H);3.22(s,3H);3.40−3.52(m,2H);4.10(t,2H);5.58(s,1H);6.02(s,1H);7.08(d,1H);7.25−7.58(m,4H);7.91(s,1H)。
【0094】
式(I)のジヒドロピリジン
実施例1
(4R)−イソプロピル2−メトキシエチル4−(2−クロロ−3−シアノ−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−ピリジン−3,5−ジカルボキシレート
【0095】
【化30】
【0096】
実施例Vの化合物(73.2g、166ミリモル)およびN,N−ジメチルアミノピリジン(0.93g、7.6ミリモル)をイソプロパノール(530ml)中で20時間還流した。反応混合物を0−5℃にゆっくり冷却しそして0−5℃において1時間撹拌した。結晶化した粗製生成物を濾別し、冷たいイソプロパノール(35ml)で洗浄しそして真空中で乾燥した。酢酸エチル(150ml)/シクロヘキサン(450ml)からの粗製生成物の再結晶化後に、53.2g(74%)の標記化合物が得られた。
【0097】
融点:138−140℃
[α]D 20=+13.9(c=1、CHCl3)
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
【0098】
1.一般式(II)の鏡像異性体的に純粋なベンジリデン化合物または一般式(IIa)のベンジリデン化合物を、
【0099】
【化31】
【0100】
[式中、
R1は場合により炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい炭素数8までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは
炭素数3〜7のシクロアルキルを表し、
R2は基
【0101】
【化32】
【0102】
を表し、
ここで
R4およびR5は同一もしくは相異なりそして
ハロゲン、シアノ、エチニル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアルコキシを示し、そして置換基の1つは場合により水素を表し、
そして
Aは水素または炭素数8までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは
場合によりヒドロキシル、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシよりなる系列からの同一もしくは相異なる置換基によりまたは式−NR6R7もしくは−SO2R8の基により3個まで置換されていてもよいフェニルまたはベンジルを表し、
ここで
R6およびR7は同一もしくは相異なりそして
水素、フェニルまたは炭素数5までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
そして
R8は炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示す]
不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下に、一般式(II)の鏡像異性体的に純粋なベンジリデン化合物の場合には一般式(III)のアミノクロトン酸エステルとの反応により、そして一般式(IIa)のベンジリデン化合物の場合には一般式(IIIa)の対応する鏡像異性体的に純粋なアミノクロトン酸エステルと反応させることにより、
【0103】
【化33】
【0104】
[式中、
R1およびAは上記の意味を有する]
一般式(IVa)および(IVb)
【0105】
【化34】
【0106】
[式中、
R1、R2およびAは上記の意味を有する]
のジアステレオマー的に純粋な1,4−ジヒドロピリジンに転化させ、そしてマレイミド基を次に穏やかな条件下で弱塩基を用いて脱離し、適宜遊離酸を単離し、そしてカルボキシル官能基を一般的方法によりエステル化することを特徴とする、一般式(I)
【0107】
【化35】
【0108】
[式中、
R1およびR2は上記の意味を有し、そして
R3はR1と同一もしくは相異なりそして場合により炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい炭素数8までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは
炭素数3〜7のシクロアルキルを表す]
の鏡像異性体的に純粋なフェニル−置換された1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸誘導体およびそれらの塩の製造方法。
【0109】
2.一般式(II)
【0110】
【化36】
【0111】
[式中、
R2は上記1に記載の意味を有し、そして
Aは水素または炭素数8までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは
場合によりヒドロキシル、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシよりなる系列からの同一もしくは相異なる置換基によりまたは式−NR6R7もしくは−SO2R8の基により3個まで置換されていてもよいフェニルまたはベンジルを表し、
ここで
R6およびR7は同一もしくは相異なりそして
水素、フェニルまたは炭素数5までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
そして
R8は炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示す]
のベンジリデン化合物。
【0112】
3.一般式(V)
R2−CHO
[式中、
R2は上記1に記載の意味を有する]
のアルデヒドを不活性溶媒中でそして塩基およびカルボン酸の存在下で一般式(VI)
【0113】
【化37】
【0114】
[式中、
Aは上記2に記載の意味を有する]
の鏡像異性体的に純粋なアセト酢酸エステルと反応させることを特徴とする、上記2に従う一般式(II)の鏡像異性体的に純粋なベンジリデン化合物の製造方法。
【0115】
4.一般式(IIIa)
【0116】
【化38】
【0117】
[式中、
Aは上記2に記載の意味を有する]
の鏡像異性体的に純粋なアミノクロトン酸エステル。
【0118】
5.反応混合物中にその場でアンモニアまたはアンモニウム塩を加えることにより一般式(VII)
【0119】
【化39】
【0120】
[式中、
Aは上記2に記載の意味を有する]
のマレイミドを不活性溶媒中で50〜120℃の間の温度においてジケテンまたはジケテン/アセトン付加生成物と反応させることを特徴とする、上記4に従う一般式(IIIa)の鏡像異性体的に純粋なアミノクロトン酸エステルの製造方法。
【0121】
6.一般式(IVa)および(IVb)
【0122】
【化40】
【0123】
[式中、
R1およびR2は上記1に記載の意味を有し、そして
Aは上記2に記載の意味を有する]
の1,4−ジヒドロピリジン。
【0124】
7.一般式(II)または一般式(IIa)のベンジリデン化合物を上記1に従い不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下に、一般式(III)または一般式(IIIa)のアミノクロトン酸エステルと反応させることを特徴とする、一般式(IVa)および(IVb)のジアステレオマー性1,4−ジヒドロピリジンの製造方法。
【0125】
8.一般式(VI)
【0126】
【化41】
【0127】
[式中、
Aは上記2に記載の意味を有する]
の鏡像異性体的に純粋なアセト酢酸エステル。
【0128】
9.一般式(VII)
【0129】
【化42】
【0130】
[式中、
Aは上記2に記載の意味を有する]
の(S)−または(R)−マレイミドを不活性溶媒中でジケテンまたはジケテン/アセトン付加生成物である2,2,6−トリメチル−1,3−ジオキシン−4−オンと反応させることを特徴とする一般式(VI)のアセト酢酸エステルの製造方法。
【0131】
10.鏡像異性体性ジヒドロピリジン化合物の製造における上記8に従う一般式(VII)の光学的に活性なマレイミドの誘導体の使用。
Claims (9)
- 一般式(II)の鏡像異性体的に純粋なベンジリデン化合物または一般式(IIa)のベンジリデン化合物を、
R1は場合により炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはヒドロ
キシルにより置換されていてもよい炭素数8までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表すか、或いは
炭素数3〜7のシクロアルキルを表し、
R2は基
ここで
R4およびR5は同一もしくは相異なりそして
ハロゲン、シアノ、エチニル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、ニトロ、トリフ
ルオロメチルまたは炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニル
、アルキニルもしくはアルコキシを示し、そして置換基の1つは場合により水素を表
し、
そして
Aは水素または炭素数8までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは
場合によりヒドロキシル、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シよりなる系列からの同一もしくは相異なる置換基によりまたは式−NR6R7もし
くは−SO2R8の基により3個まで置換されていてもよいフェニルまたはベンジル
を表し、
ここで
R6およびR7は同一もしくは相異なりそして
水素、フェニルまたは炭素数5までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
そして
R8は炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示す]
不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下に、一般式(II)の鏡像異性体的に純粋なベンジリデン化合物の場合には一般式(III)のアミノクロトン酸エステルと反応させることにより、そして一般式(IIa)のベンジリデン化合物の場合には一般式(IIIa)の対応する鏡像異性体的に純粋なアミノクロトン酸エステルと反応させることにより、
R1およびAは上記の意味を有する]
一般式(IVa)または(IVb)
R1、R2およびAは上記の意味を有する]
のジアステレオマー的に純粋な1,4−ジヒドロピリジンに転化させ、そしてマレイミド基を次に穏やかな条件下で弱塩基を用いて脱離させ、適宜遊離酸を単離し、そしてカルボキシル官能基を一般的方法によりエステル化することを特徴とする、一般式(I)
R1およびR2は上記の意味を有し、そして
R3はR1と同一もしくは相異なりそして場合により炭素数6までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルコキシまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい炭素数8まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは
炭素数3〜7のシクロアルキルを表す]
の鏡像異性体的に純粋なフェニル−置換された1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸誘導体またはそれらの塩の製造方法。 - 一般式(II)
R2は請求項1に記載の意味を有し、そして
Aは水素または炭素数8までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは
場合によりヒドロキシル、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、炭素数6までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシよりなる系列からの同一もしくは相異なる置換基によりまたは式−NR6R7もしくは−SO2R8の基により3個まで置換されていてもよいフェニルまたはベンジルを表し、
ここで
R6およびR7は同一もしくは相異なりそして
水素、フェニルまたは炭素数5までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
そして
R8は炭素数4までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示す]
のベンジリデン化合物。 - 一般式(II)または一般式(IIa)のベンジリデン化合物を、請求項1に従い、不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下に、一般式(III)または一般式(IIIa)のアミノクロトン酸エステルと反応させることを特徴とする、一般式(IVa)または(IVb)のジアステレオマー性1,4−ジヒドロピリジンの製造方法。
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