CN1216054C - 1,4－二氢吡啶－3,5－二羧酸衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备对映体纯的卤代苯基取代的1，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸酯类的高选择性方法中所采用的通式(IVa)或(IVb)的中间体及其制备方法，式中R1、R2和A具有说明书中给出的定义。

Description

1，4-二氢吡啶-3，5- 二羧酸衍生物及其制备方法
本发明涉及对映体纯的苯基取代的1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸衍生物的选择性制备方法中所采用的中间体及其制备方法。
出版物Angew.Chem.103，1991，1587-1605中叙述了对于1，4-二氢吡啶类作为钙拮抗剂或钙激动剂时的药理作用，其绝对立体化学构型是非常重要的，还以列表方式提供了迄今可利用的以对映体纯形式制备该化合物的方法。所有这些方法都强调用手性池(Pool)助剂分离非对映的酯，其选择过程实际上是就在制备过程中以及在引入分子中或从分子中消除过程中常常遇到的实际困难用尝试与误差法进行试验。具体地消除大量的助剂，从技术和化学的观点看来，常常是很复杂的工作，因而导致收率降低。
现在已令人惊奇地发现了一种用苹果酰亚胺作助剂的高选择性方法。
本发明涉及一种制备通式(I)所示对映体纯的苯基取代的1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸衍生物及其盐的高选择性新方法
Figure C9912752700041
                 *R和S
其中，R1和R3相同或不同，表示直链或支链的至多含8个碳原子的烷基，该烷基任选地带有直链或支链的至多含6个碳原子的烷氧基或羟基取代基，或表示含3-7个碳原子的环烷基，
R2表示
Figure C9912752700051
其中R4和r5相同或不同，表示卤素，氰基，乙炔表三氟甲氧基，甲硫基，硝基，三氟甲基或至多含4个碳原子的直链或支链烷基，链烯基，炔基或烷氧基，并且取代基之一任选地表示氢，
该方法特征在于对映体纯的通式(II)亚苄基化合物或通式(IIa)亚苄基化合物通过与式(III)或(IIIa)化合物在惰性溶剂中、需要时在碱存在下进行反应而转化为非对映体纯的通式(IVa)和(IVb)所示的1，4-二氢吡啶类，
其中R1和R2具有上述定义，
A表示氢或直链或支链的至多含8个碳原子的烷基，或表
示被相同或不同的下述取代基任选地至多三取代的苯基或苄基，所述取代基是羟基、硝基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、至多含6个碳原子的直链或支链烷氧基，或者表示被式-NR6R7或-SO2R8所示基团任选取代的苯基或苄基，
其中R6和R7相同或不同，并表示氢、苯基或支链或支链的至多含5个碳原子的烷基，R8表示直链或支链的至多含4个碳子的烷基或苯基，
在上述反应中，采用对映体纯的通式(II)所示亚苄基化合物时，与通式(III)所示氨基丁烯酸酯反应，采用通式(IIa)所示亚苄基化合物时，与相应的对映体纯的通式(IIIa)所示氨基丁烯酸酯反应，
Figure C9912752700061
or
Figure C9912752700062
其中R1和A具有上述定义，
Figure C9912752700063
Figure C9912752700071
其中R1，R2和A具有上述定义，
然后，在温和条件下用弱碱消除苹果酰亚胺基团，如果需要，分离出游离酸，用常规方法将羧基官能团酯化。
本发明的方法可以用下述反应示意式中的通式以实例方式予以说明：
Figure C9912752700072
Figure C9912752700081
Figure C9912752700082
本发明的方法令人惊奇地以完美的方式、很高的对映体纯度和很高的产率得到通式(I)的手性化合物。
和上述先有技术不同，本发明方法提供了高对映选择性路线，用以使用通式(IV)和(IVa)化合物中的苹果酰亚胺基团作为助剂来合成对映体纯的取代的4-苯基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸衍生物，上述基团在两种对映体纯形式中都存在。而且，苹果酰亚胺可以由相应的(R)-或(S)-苹果酸经过单一简单化学反应制得。本发明方法还有一个明显区别是，与现有技术不同，作为助剂的苹果酰亚胺可以容易地引入到通式(II)的亚苄基化合物中或引入到通式(IIIa)的氨基丁烯酸酯中。况且，苹果酰亚胺基团可以用弱碱、在非常温和的条件下，以很完美的方式从所有化合物中选择性地消除掉。还有，通过简单而系统地改变通式(IV)和(IVa)中苹果酰亚胺的基团A，便可以以涉及的二氢吡啶为目的以最佳方式解决所遇到的难题。由于苹果酰亚胺的刚性环状结构，相应的非对映体纯的通式(IV/IVa)二氢吡啶不仅可以以很高的收率进行结晶，而且可以通过实质上不同的结晶性质区分出来。
本发明的这些优点，即最终也可能使本发明的通式(I)化合物获得很高的收率，在使用任何已知助剂时都没有得到实现。
本发明方法另一个优点，特别从成本角度考虑，是整个反应过程很短，复杂情况很少，并且甚至各种中间体都可以很好的收率和高的非对映体或对映体纯度获得。
本发明方法就原理而论适用于合成对映体纯的二氢吡啶-3，5-二羧酸衍生物。
适用于(IIa)和(IIIa)化合物反应的溶剂通常是所有在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂。其中较好的有醇类，如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚类、如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，乙腈，或酰胺类，如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺，或乙酸或酯类，如乙酸乙酯，或卤代烃类，如二氯甲烷、四氯化碳，或烃类，如笨、二甲苯或甲笨，同样，也可使用上述溶剂的混合物，较好的是异丙醇。
反应温度可以在一个基本范围内变化。通常，该方法在20℃-120℃之间进行，较好的是60℃-90℃之间。
该反应可以在大气压力下进行，但也可以在升压或减压条件(如0.5-80巴)下进行。通常，该反应在大气压力下进行。
式(II)和(III)化合物反应时适用的溶剂是乙酸乙酯或异丙醇。
某些通式(IIa)所示化合物是已知的或可通过常规方法制备的，例如，使相应的醛与乙酰乙酸2-烷氧基烷基酯反应。
通式(III)化合物本身是已知的。
对映体纯的通式(II)的亚苄基化合物是新的或者可用下述反应来制备，即在惰性溶剂中并在一种碱和一种羧酸存在下使通式(V)的醛与对映体纯的通式(VI)的乙酰乙酸酯反应
         R2-CHO                           (V)
其中R2定义同上，
Figure C9912752700111
A具有上述定义。
第一步中适用的溶剂为所有在该反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂。其中较好的是醇类，如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚类，如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，乙腈，或酰胺类，如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺，或乙酸或酯类，如乙酸乙酯，或卤代烃类，如二氯甲烷、四氯化碳，或烃类，如苯或甲苯。同样，也可以使用上述溶剂的混合物。二氨甲烷较好。
在第一步中更适用的碱是环胺类，如哌啶、C1-C3-三和二烷基胺，如二和三乙基胺或吡啶或二甲氨基吡啶，哌啶较好。
通常，碱的用量是0.001摩尔至0.10摩尔，优选0.05-0.08摩尔，以每摩尔醛为基础计算。
比较适用的酸是C1-C4烷基羧酸，如乙酸类。
通常，按每摩尔醛计算，酸的用量是0.01-0.10摩尔，优选0.05-0.08摩尔。
第一步中反应温度可在一个基本范围内变化。通常，该方法在20℃-120℃范围内、优：选在30℃-60℃下进行。
该方法可以在大气压力下、加压或减压条件下进行(如0.5-5巴)，优选在大气压力下进行。
通式(V)的醛是已知的或可用常规方法制备。
对映体纯的通式(VI)化合物是新的，可通过下述反应制备，即通式(VII)的(S)-或(R)-苹果酰亚胺与双烯酮或双烯酮/丙酮加合物(2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮)在惰性溶剂中反应，
其中，A具有上述的定义，
通常，合适的溶剂是烃类，如苯、甲苯或二甲苯。优选甲苯。
该反应在90℃-140℃温度范围内进行，优选100℃-110℃。
该反应通常在大气压下进行。然而，也可以在高于大气压或低于大气压(如0.5-5巴范围内)进行。
某些通式(VII)的对映体纯的酰亚胺是已知的[例如参见THL1990，4949；J.Am.Chem.Soc.，2589，1989]或者可通过使(S)-(-)-或(R)-(-)-苹果酸与相应的胺在上述的一种溶剂(优选二甲苯)中、在100℃-180℃(优选130℃-150℃)温度范围内反应来制备。
双烯酮和2，2，6-三甲基-1，3-二噁英--4-酮是已知物。
通式(IIIa)的对映体纯的氨基丁烯酸酯是新的并且例如可以通过在制备通式(VI)的上述乙酰乙酸酯的过程中现场加入氨或铵盐来制备。
合适的溶剂是在制备通式(VI)化合物时提到的那些溶剂。与铵盐进行的反应在水分离器中于回流条件下在甲苯中进行。
该反应在50℃-120℃、优选50℃-80℃温度范围内进行。
该反应通常在0.1-0.5巴的低于大气压下进行。但是，它也可以在大气压力或高于大气压力(例如在1-5巴)下进行。
适合的铵盐通常是有机或无机酸的铵盐，如，乙酸铵或甲酸铵。优选乙酸铵。
对映体纯的式(IV)化合物是新的且可以按前述方法制备。
在上述一种惰性溶剂中，优选在乙酸乙酯、四氢呋喃或这二者的混合物中，从对映体纯的通式(IV)的1，4-二氢吡啶中消除取代的吡咯烷-2，5-二酮-3-基基团。
合适的碱通常是碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，或有机碱，例如三烷基胺，例如三乙胺、N-乙基吗啉、N-甲基哌啶或二异丙基乙胺或二甲基氨基吡啶，1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)或1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯(DBN)。优选1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯。
对于1摩尔对映体纯的式(IV)化合物，碱的用量为1-5摩尔，优选1-2摩尔。
该反应在0℃-50℃温度范围内进行，优选室温。
该反应通常在大气压力下进行。然而，也可以在高于大气压或低于大气压(例如在0.5-5巴)下进行。
不经分离游离的对映体纯的酸，式(IV)或(IVa)化合物接着用一种助剂进行活化反应而转化为对映体纯的式(VIII)化合物，
其中R1和R2具有上述定义，
D表示一个活性基团，如咪唑基，
活化反应在上述一种溶剂中，在乙酸乙酯存在下进行，在最后一步，将产品与一种适当的醇(R3-OH)在一种上述的碱(优选N，N-二甲基氨基吡啶)存在下、在所述醇的回流温度下反应，得到对映体纯的本发明式(I)化合物。
活化羧酸时优选使用的助剂是缩合剂。优选使用的缩合剂是常规缩合剂，如碳化二亚胺类，如N，N′-二乙基-，N，N′-二丙基-，N，N′-二异丙基-，N，N′-二环己基碳化二亚胺，N-(3-二甲氨基异丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐，或者羰基化合物，如羰基二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑3-磺酸盐或2-叔丁基-5-甲基-异噁唑鎓高氯酸盐，或酰胺基化合物，如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或丙膦酸酐，或氯甲酸异丁酯，或苯并三唑氧基-三(二甲氨基)膦鎓六氟膦酸盐。优选N，N′-二环己基碳化二亚胺和羰基二咪唑。
通常，助剂的用量为(相对于1摩尔游离羧酸)1-3摩尔，优选1-1.5摩尔。
该方法可以在大气压力下、增高或降低压力下(如0.5-5巴)进行，优选在大气压力下进行。
活化的、对映体纯的式(VIII)1，4-二氢吡啶类是已知的或可按上述方法制备。
根据本发明方法制备的、优选的式(I)所示对映体纯的化合物为下述化合物及其盐：
其中R1和R3相同或不同，且，
表示直链或支链的至多含8个碳原子的烷基(可被含至多5个碳原子的直链或支链烷氧基或羟基任选取代)，或表示环丙基，环戊基，环己基或环庚基，
R2表示基团
Figure C9912752700151
其中R4和R5相同或不同，各种情况下表示氟、溴、氯、氰基、乙炔基、三氟甲氧基、甲基、硝基、甲硫基、三氟甲基或者直链或支链的至多含3个碳原子的烷氧基，如果需要，该取代基中的一个表示氢。
根据本发明方法制备的、更优选的式(I)所示化合物为下述化合物及其盐：
其中R1和R3相同或不同，且
表示直链或支链的至多含8个碳原子的烷基(可被甲氧基或羟基任选取代)，或表示环丙基，环戊基，环己基或环庚基，
R2表示基团
Figure C9912752700161
其中R4和R5相同或不同，表示氟、氯、乙炔基、三氟甲氧基、甲基、甲硫、硝基、三氟甲基或至多含3个碳原子的直链或支链烷氧基，如果需要，该取代基中的一个表示氢。
按照本发明方法制备的特别优选的对映体纯化合物是(4R)-和(4S)-4-(2-氯-3-氰基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3，5-二甲酸异丙基(2-甲氧基乙基)酯。
根据本发明方法可以制得对映体纯的通式(I)所示的卤代苯基取代的1，4-二氢吡啶类，它是有用的大脑活性药物，制备方法具有很高的对映体选择性，产品收率很高。
原料化合物
实施例I(式VI)
(3S)-1-苄基-3-(3-氧代丁酰氧基)-吡咯烷-2，5-二酮
Figure C9912752700162
将2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮(6.6克，43.8毫摩尔，95％纯)滴加到N-苄基-(S)-苹果酰亚胺(9.0克，43.8毫摩尔)[THL1990，4949]在二甲苯(18毫升)中的130℃的溶液中。从反应混合物中蒸除生成的丙酮。在130℃继续搅拌2小时，将反应液冷至50℃，真空下除去溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(淋洗剂∶乙醚)。将产品各级分浓缩，得到11.8克(93％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝2.28(s，3H)；2.77(dd，J＝18Hz.5Hz，1H)；3.19(dd，J＝18Hz，8Hz，1H)；3.56(s，2H)；4.68(AB系统，2H)；5.49(dd，J＝8Hz，5HZ，1H)；7.25-7.42ppm(m，5H)；烯醇(enol)H；弱单峰，11.68ppm)。
实施例II
(3S)-3-(3-氨基丁烯酰氧基)-1-苄基-吡咯烷-2，5-二酮
Figure C9912752700171
将N-苄基-(S)-苹果酰亚胺(1700克，8.28摩尔)在6.8升甲苯中的悬浮液在105℃加热，用大约20分钟加入2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮(85％纯，1447克，8.65摩尔)，生成的丙酮和甲苯一起蒸除。在100-105℃继续搅拌2小时，进一步蒸除丙酮/甲苯。将1升甲苯加入反应溶液，将物料冷至70℃。加入乙酸铵(1207克，15.7摩尔)后，将混合物在水分离器中于65℃和250-300毫巴下回流3小时。加入3.4升乙酸乙酯，将物料冷到室温，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥有机相，于35-40℃真空蒸除溶剂。残留物吸收在4.2升异丙醇中，于25-65℃真空蒸除溶剂。残留物再吸收在2.5升异丙醇中。将悬浮液回流，其间固体溶解。将混合物冷至5-7℃后，加入1.8升水，滤出沉淀产物，并用异丙醇/水(1∶1，3.4升)洗涤，产品在50℃真空干燥。
产率1990克(83％)
熔点：104-105℃
1H NMR(CDCl3)：δ＝1.94(s，3H)；2.71(dd，J＝18Hz，5Hz，1H)；3.12(dd，J＝18Hz，8Hz，1H)；4.57(s，1H)；4.71(AB系统，2H)；4.74(s，宽，1H)；5.40(dd，J＝8Hz，5Hz，1H0；7.20-7.44(m，5H)；7.88ppm(s，宽，1H)。
实施例III(式II)
(3′S)-2-乙酰基-3-(2-氯-3-氰基苯基)-2-丙烯酸1-苄基吡咯烷-2，5-二酮-3-基酯
Figure C9912752700181
实施例I化合物(12.6克，43.6毫摩尔)和2-氯-3-氰基苯甲醛(7.2克，43.6毫摩尔)在二氯甲烷(80毫升)中的溶液用哌啶(246毫克，2.8毫摩尔)和冰乙酸(168毫克，2.8毫摩尔)处理，该混合物在水分离器中回流18小时。将二氯甲烷溶液冷至室温后，用水(40毫升)洗涤，用Na3SO4干燥，真空浓缩。残留物用硅胶进行柱层析(淋洗剂∶乙醚)。将产品级分浓缩后，得到13.0克(68％)标题化合物，为E/Z异构体混合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝2.30，2.51(2s，3H)；2.70-2.87(m，1H)；3.08-3.33(m，1H)；4.63-4.80(m.2H)；5.51-5.69(m，1H)；7.27-7.92(m，9H)。
实施例IV(式IV)
(4R)，3′S)-4-(2-氯-3-氰基苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3，5-二甲酸(1-苄基-吡咯烷-2，5-二酮-3-基)-(2-甲氧基乙基)酯
方法A：
将实施例II化合物(80.0克，0.244摩尔)和2-乙酰基-3-(2-氯-3-氰基苯基)-2-丙烯酸(2-甲氧基乙基)酯(83.29克，0.243摩尔)用异丙醇(1100毫升)处理，将混合物回流8.5小时。冷至室温，已经沉淀的粗产品各用100毫升异丙醇洗涤两次，在40℃真空干燥。将粗产品悬浮于乙酸乙酯(200毫升)中，将悬浮液回流1小时。待混合物冷至室温后，滤出产品，用乙酸乙酯(40毫升)洗涤，在50℃真空干燥。
收率：57.8克(41％)
非对映体过量≥99.5％(HPLC，Chiracel OD-H)
熔点239-240℃
1H NMR(d6 DMSO)：δ＝2.26(s，6H)；2.68(dd，J＝18Hz.5Hz，1H)；3.09(dd，J＝18Hz，8Hz，1H)；3.16(s，3H)；3.37-3.50(m，2H)；3.95-4.12(m，2H)；4.52，4.64(AB讯号，JAB＝15Hz，2H)；5.25(s，1H)；5.53(dd，J＝8Hz，5Hz，1H)；7.22-7.77(m，8H)。
方法B(经II和III)
实施例III化合物(3.0克，6.9毫摩尔)和3-氨基丁烯酸2-甲氧基乙基酯(1.1克，6.9毫摩尔)用乙酸乙酯(38毫升)处理，该混合物回流5小时。滤出已经沉淀的产品，用乙酸乙酯(3毫升)洗涤，于40℃真空干燥。
收率：1.3克(33％)
非对映体过量≥99.5％(HPLC，Chiracel OD-H)
实施例V
(4R)-4-(2-氯-3-氰基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸(咪唑基)-(2-甲氧基乙基)酯
将实施例IV化合物(73.9克，0.128摩尔)悬浮于乙酸乙酯(480毫升)和四氢呋喃(96毫升)中，该悬浮液用1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU，29.0毫升，0.192摩尔)处理并在室温搅拌12小时。然后，加入1N HCl(300毫升)，该混合物剧烈搅拌15分钟。分出乙酸乙酯相，分别用1N HCl(150毫升)和饱和NaCl水溶液洗涤1次，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，残留物吸收在乙酸乙酯(420毫升)中。加入N，N′-羰基二咪唑(25.0克，0.154摩尔)后，该混合物在室温搅拌12小时，在0-5℃搅拌30分钟。滤出已经沉淀的产品，用乙酸乙酯(25毫升)洗涤并真空干燥。
收率：42.6克(76％)
熔点：180℃
1H NMR(CDCl3)：δ＝1.90(s，3H)；2.48(s，3H)；3.22(s，3H)；3.40-3.52(m，2H)；4.10(t，2H)；5.58(s，1H)；6.02(s，1H)；7.08(d，1H)；7.25-7.58(m，4H)；7.91(s，1H)。
式(I)的二氢吡啶类
实施例1
(4R)-4-(2-氯-3-氰基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸(异丙基)(2-甲氧基乙基)酯
Figure C9912752700211
实施例V化合物(73.2克，166毫摩尔)和N，N-二甲氨基吡啶(0.93克，7.6毫摩尔)在异丙醇(530毫升)中回流20小时。该反应混合物慢慢冷至0-5℃并在0-5℃搅拌1小时。滤出结晶的粗产品，用冷异丙醇(35毫升)洗涤，真空干燥，该粗产品用乙酸乙酯(150毫升)/环己烷(450毫升)重结晶后，得到53.2克(74％)标题化合物。
熔点138-140℃
[α]D 20＝+13.9(c＝1，CHCl3)

Claims (2)

1.通式(IVa)所示1，4-二氢吡啶类化合物
其中R1表示直链或支链的至多含8个碳原子的烷基，该烷基任选地带有直链或支链的至多含6个碳原子的烷氧基或羟基取代基，或表示含3-7个碳原子的环烷基，
R2表示
Figure C991275270002C2
其中R4和R5相同或不同，表示卤素，氰基，乙炔基，三氟甲氧基，甲硫基，硝基，三氟甲基或至多含4个碳原子的直链或支链烷基，链烯基，炔基或烷氧基，并且R4和R5之一任选地表示氢，
A表示氢或直链或支链的至多含8个碳原子的烷基，或表示被相同或不同的下述取代基任选地至多三取代的苯基或苄基，所述取代基是羟基、硝基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、至多含6个碳原子的直链或支链烷氧基，或者表示被式-NR6R7或-SO2R8所示基团任选取代的苯基或苄基，
其中R6和R7相同或不同，并表示氢、苯基或直链或支链的至多含5个碳原子的烷基，R8表示直链或支链的至多含4个碳原子的烷基或苯基。
2.制备权利要求1所述的通式(IVa)所示的非对映体1，4-二氢吡啶类化合物的方法，其特征在于对映体纯的通式(II)亚苄基化合物或通式(IIa)亚苄基化合物通过与式(III)或(IIIa)的氨基丁烯酸酯类化合物在惰性溶剂中、需要时在碱存在下进行反应而转化为非对映体纯的通式(IVa)所示的1，4-二氢吡啶类，
Figure C991275270003C2
或
其中R1，R2和A具有权利要求1所述定义，
Figure C991275270003C4
其中R1，R2和A具有权利要求1中所述定义。
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