CN1160350C - 制备手性内酯的方法 - Google Patents

制备手性内酯的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1160350C
CN1160350C CNB991103351A CN99110335A CN1160350C CN 1160350 C CN1160350 C CN 1160350C CN B991103351 A CNB991103351 A CN B991103351A CN 99110335 A CN99110335 A CN 99110335A CN 1160350 C CN1160350 C CN 1160350C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
meobiphep
bases
formula
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB991103351A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1243126A (zh
Inventor
��ʲ�����塤˹����
米什兰格洛·斯卡龙
���׵���ˡ����ض�
乌尔里克·朱特尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN1243126A publication Critical patent/CN1243126A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1160350C publication Critical patent/CN1160350C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种制备式I化合物的方法以及用该方法得到的新中间体，其中R1和R2如说明书中所定义。

Description

制备手性内酯的方法
技术领域
本发明涉及一种用于合成具有药理活性化合物的中间体的新的生产方法，本发明还涉及在该方法中得到的用于合成具有药理活性化合物新的中间体。
发明内容
在本发明的一个方面中，涉及一种生产下列通式I的内酯的方法
其中
R1代表低级烷基或低级环烷基，而
R2代表5-或6-员N-杂环，该杂环(a)是通过氮原子连接的，(b)可以选择性地还含有N、O和/或S、SO或SO2作为环杂原子，(c)在与N原子邻接的一个或两个C原子上可以被氧代，和(d)可以选择性地与苯环稠合或者在一个或多个其它的碳原子上可以选择性地被低级烷基或氧取代和/或在任何其它的N原子上被低级烷基取代。
本发明的通式(I)的化合物可以通过在一种旋光活性的金属二膦配合物存在下不对称氢化通式(1I)的化合物来生产
Figure C9911033500052
其中R1和R2具有前面所给出的定义。
具体实施方案
本说明书中所用的术语“低级烷基”，无论是单独使用还是组合使用，都是指最多含有6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
术语“低级环烷基”是指含有3-6个碳原子的环烷基，即环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
R2所代表的N-杂环的例子是下式的环：
Figure C9911033500062
和
Figure C9911033500063
其中
R4和R5各自代表氢或一起代表另外一条键或稠合苯环的剩余部分；
R6代表氢或低级烷基；
X代表-CO-、-CH2-、-CH(低级烷基)-、-C(低级烷基)2-、-NH-、-N(低级烷基)-或-O-；而
R7和R8各自代表氢或低级烷基。
这种环的例子为2-氧代-1-吡咯烷基、2，5-二氧代-1-吡咯烷基、邻苯二甲酰亚氨基、1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基、3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基、3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基、2-甲基-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑-4-基、3-甲基-2，4，5-三氧代-1-咪唑烷基和2，6-二氧代哌啶子基。
优选的环是式(a)、(b)或(c)的环，最优选式(b)的环，特别是其中R6是低级烷基以及X是C(低级烷基)2。在式(b)中，优选的取代基是3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基。
R1中优选的基团是低级环烷基，最优选环戊基。
虽然这里所列的结构式表示其绝对立体化学的相关化合物，然而本发明不仅包括所画出的式(I)化合物的立体异构体，而且还包括其相应的对映体，该对映体用于可以从这些化合物制备的产物。
在一种实施方式中，可以用旋光活性的(优选阻转异构体)二膦配体与周期表的VIII族金属(特别是铑)的配合物作为催化剂进行不对称氢化。可用作本发明方法的催化剂的配合物是
[Rh(Y)(Ln)]+A-   (III)
其中
L代表中性配体
A代表含氧酸或配酸的阴离子
n代表0、1或2
Y代表一种旋光活性的、优选阻旋转异构的二膦配体(atropisomericdiphosphine ligand)。
本发明范围中的术语“中性配体”代表容易交换的配体例如烯烃(如乙烯、丙烯、环辛烯、1，5-己二烯、1，5-环辛二烯等)、腈(如乙腈、苄腈)或所用的溶剂。当存在超过一种配体时，配体可以相同或不同。
本发明范围中的术语“含氧酸或配酸”代表选自H2SO4、HClO4、HBrO4、HIO4、HNO3、H3PO4、CF3SO3H或C6H5SO3H的酸以及卤素与元素硼、磷、砷、锑或铋的配合物。HClO4、CF3SO3H、HPF6、HBF4、HB(Ph)4、HB(3，5-(CF3)2-C6H3)4、HSbF6和HAsF6是优选的酸，最优选HSbF6和HBF4。
在手性二膦配合物中以(R)或(S)型存在的合适的手性配体Y可以选自由下列化合物组成的组：
MeOBIPHEP：                 (6，6′-二甲氧基联苯基-2，2′-二基)双(二苯基
                            膦)
BIPHEMP：                   (6，6′-二甲基联苯基-2，2′-二基)双(二苯基膦)
BINAP：                     [(1，1′-联萘基)-2，2′-二基]双(二苯基膦)
2-呋喃基-MeOBIPHEP：        (6，6′-二甲氧基联苯基-2，2′-二基)双[二-(2-呋
                            喃基)膦]
2-萘基-MeOBIPHEP：          (6，6′-二甲氧基联苯基-2，2′-二基)双[二-(2-萘
                            基)膦]
TriMeOBIPHEP：              (4，4′，5，5′，6，6′-六甲氧基联苯基-2，2′-二基)双
                            (二苯基膦)
(3，5-Me，4-MeO)-MeOBIPHEP：(6，6′-二甲氧基联苯基-2，2′-二基)双[二(3，5-二
                          甲基-4-甲氧基-苯基)膦]
Me-DuPHOS：               1，2-双(2，5-二甲基磷杂戊环)苯
                          (1，2-Bis(2，5-dimethylphospholano)benzol)
3，5-iPr-MeOBIPHEP：      (6，6′-二甲氧基联苯基-2，2′-二基)双[二(3，5-二
                          异丙基苯基)膦]
PPF-P(tBu)2：            1-[2-(二苯基膦)二茂铁基]乙基-二(叔丁基)
                          膦
pCF3-PPF-PPh2：        1-[2-(二-(4-三氟甲基)苯基)-膦)二茂铁基]乙
                          基-二苯基膦
3，5-tBu2-MeOBIPHEP：    P，P-双-(3，5-二叔丁基苯基)-P′P′-二苯基-(6，6′-
                          二甲氧基联苯基-2，2′-二基)二膦
(3，4，5-MeO)-MeOBIPHEP： (6，6′-二甲氧基联苯基-2，2′-二基)双(二-(3，
                          4，5-三甲氧基苯基)膦)
这些配体是已知的，并且/或者可以按照EP398132A2和WO92/16535(MeOBIPHEP、TriMeOBIPHEP、3，5-iPr-MeOBIPHEP、3，5-tBu2-MeOBIPHEP、(3，4，5-MeO)-MeOBIPHEP、(3，5-Me，4-MeO)-MeOBIPHEP、2-萘基-MeOBIPHEP)、EP104375A1(BIPHEMP)、EP580331A1(BINAP)、WO92/16536(2-呋喃基-MeOBIPHEP)、US 5,171,892(Me-DuPHOS)、EP564,406A1(PPF-P(tBu)2)和EP646,590A1(pCF3-PPF-PPh2)中所述的实施例和方法制备。
优选的旋光活性的铑配合物(III)可以在被氢化的式II化合物的存在或不存在下，从这些组分现场合成或制备。旋光活性的铑二膦配合物或者是已知的，或者可以用已知的方法生产，例如通过使一种上述的旋光活性的二膦配体Y的阻转异构体与一种可以产生铑的化合物在合适的惰性有机或水性溶剂中反应来生产。其中作为产生铑的合适的化合物可以提出的是例如可以是那些容易与铑形成可溶性配合物的乙烯、丙烯等以及二烯(例如(Z，Z)-1，5-环辛二烯、1，5-己二烯和双环[2.2.1]庚-2，5-二烯)的有机铑配合物。优选的产生铑的化合物例如是二-μ-氯-双[η4-(Z，Z)-1，5-环辛二烯]二铑(I)、二-μ-氯-双[η4-降冰片二烯]二铑(I)、二-μ-三氟乙酸-双[η4-(Z，Z)-1，5-环辛二烯]二铑(I)、双[η4-(Z，Z)-1，5-环辛二烯]铑(I)四氟硼酸盐、双[η4-(Z，Z)-1，5-环辛二烯]二铑(I)高氯酸盐和双[η4-(Z，Z)-1，5-环辛二烯]二铑(I)六氟锑酸盐。可以按照同样的方法制备其它的(例如含有铱的)金属催化剂。
在式(III)的配合物中，铑与配体Y的合适比例为每摩尔的配体大约0.5-2摩尔、优选大约1摩尔的铑。底物/催化剂比例(S/C；摩尔/摩尔)合适的为大约20-20000，优选为大约100-5000。
在本发明的方法中，[Rh(1，5-环辛二烯)((R)-3，5-iPr-MeOBIPHEP)](SbF6)是特别优选的催化剂。为了得到如式I所示的绝对立体化学的化合物(即(R，R))，使用一种(R)型的配体Y的阻转异构体；为了得到式I化合物的对映体，使用一种具有相反(S)立体化学的配体的阻转异构体。因此，这种对映体的制备方法也包括在本发明的方法中。
较为合适的是，氢化反应在排除氧气的情况下在一种合适的溶剂(例如酯如乙酸乙酯，醚如THF，或卤代烃如CH2Cl2)中进行。也可以单独使用或与溶剂混合使用超临界的或液体的CO2。在高压例如1-300巴的压力、优选40-100巴的压力和40-180℃、优选60-100℃的温度下，优选的溶剂是乙酸乙酯。
其中R2是5-或6-员N-杂环的式II化合物可以按照下列反应式A制备。
反应式A
Figure C9911033500101
就反应式A来说，在第一步中，使式(VII)的一种酯与一种式(VIII)的化合物反应，先用碱(优选二异丙基氨基锂(LDA)在一种溶剂(例如一种醚如THF)中，在0-80℃、优选-75℃下，使酯(VII)脱质子化，然后在同样的溶剂下使酮VIII与VII的酯烯醇化物(esterenolate)反应。用无机酸(优选H2SO4)酸化后，加热反应混合物，脱保护并环化后，得到内酯(IX)。
在下一步中，用强酸(例如浓H2SO4)或酰氯(例如乙酰氯)或酸酐(例如乙酸酐)和一种空间受阻碱(例如一种叔胺，如三乙胺)在0-100℃、优选大约90℃的温度下，使式(IX)的化合物脱水，得到式I的化合物。
式(VII)的酯是已知的化合物，可以买到或用已知的方法使相应的已知酸酯化而制得。
式(VII)的这些酯都是已知的化合物。它们可以购得或者可以通过相应的已知的酸用已知的酯化方法制备。R1是甲基、乙基或丙基的式VII化合物可以从Flaka买到。R1是异丙基或环己基的式VII化合物可以从Aldrich买到。3-环戊基-丙酸甲基酯是从德国的Chemische Fabrick K.Biicher购得的。或者，用任何常用的酯化反应方法从相应的酸可以生成式VII的化合物，例如用甲醇/浓硫酸处理。
式HR2的胺化合物是市场上可以买到的，或者可以用有机化学中常用的方法合成。可以买到的式HR2化合物的例子包括：苯邻＝甲酰亚胺(Aldrich P3，970-2)；1，1，5-三甲基乙内酰脲(Aldrich 47，940-3)；1-甲基乙内酰脲(Aldrich M4，988-7)；2-吡咯烷酮(Aldrich P7，437-0)；琥珀酰亚胺(AldrichS555-3)；戊二酰亚胺(Aldrich 17，809-8)；马来酰亚胺(Aldrich 12，958-5)；5，6-二氢尿嘧啶(Aldrich 21，964-9)；5，6-二氢-1-乙基尿嘧啶(Salor 593，269-9)；5-6-二氢-1-甲基尿嘧啶(Salor S10，851-0)；5，5-二甲基-2，4-噁唑烷(Aldrich 21，900-2)；2，4-噻唑烷二酮(Aldrich 37，500-4)；和糖精(Aldrich 10，918-5)。
其中R2是5-或6-员N-杂环的式(VIII)化合物可以通过使(RS)-2-叔丁氧基甲基-环氧乙烷与游离胺HR2按照已知的方式反应而制备。把胺溶于一种溶剂(例如DMF或水)中，在催化量的碱(例如KOH、NaOH或NaH)的存在下，在0-90℃的温度下，用环氧乙烷处理。然后用已知的氧化剂例如NaOCl、KBr和催化量的2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-氧基(TEMPO)把醇中间体氧化为相应的酮。
可以把式(I)的化合物转变为其中R1和R2相应地处于反位的式(Ia)的化合物。
Figure C9911033500111
这种差向异构化可以通过在一种合适的溶剂(例如一种醚如THF，或一种酯如乙酸乙酯)中，用一种碱(例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1，5-5)(DBU)在较高温下处理式(I)的化合物而完成。式(Ia)的化合物的对映体可以以式(I)化合物的对映体为原料而制得。
本发明的另一个目的是合成式(IV)的化合物
Figure C9911033500121
其中R1、R2如前面所定义，R3代表通过N-原子连接并选择性地包含NR4或O作为环杂原子的饱和的5-7员单环N-杂环，R4代表氢、低级烷基、芳基、芳烷基或保护基。
此处的术语“芳基”是指选择性地被例如低级烷基、低级烷氧基和/或卤素(即氟、氯、溴或碘)取代的苯基，例如对甲苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基等。术语“芳烷基”是指其中的一个或多个氢原子被一个前面所定义的芳基所取代的前面所定义的低级烷基，例如苄基等。
R4所代表的保护基可以是任何常规的保护基，例如是多肽化学中已知的苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基等。
R3所代表的单环N-杂环的例子为1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基、4-芳基-1-哌嗪基、六氢-1-哒嗪基、吗啉基和六氢氮杂基，这些基团可以按照前面所给的方式取代。取代的环的例子是4-甲基-1-哌嗪基或4-苯基-1-哌嗪基。优选R3为哌啶子基。
EP0684240A1中描述了式(IV)的化合物，这些化合物是基质金属蛋白酶的抑制剂，可用于控制或预防疾病，特别是用于控制或预防退行性关节病例如风湿性关节炎和骨关节炎，或者用于治疗侵入性肿瘤、动脉粥样硬化或多发性硬化。
式(IV)的化合物可以用前面所述制得的式(I)化合物制备，该方法的特征在于：
a)使一种前面所述的式(I)的化合物与一种环状胺HR3反应，得到一种下式(V)的化合物
Figure C9911033500131
其中R1、R2和R3如前面式IV化合物所定义。
b)把式(V)化合物的羟基氧化，得到下式(VI)的化合物
Figure C9911033500132
c)通过引入一个羟基胺基团，把式(VI)的化合物转变为一种式IV的化合物。
在式(IV)化合物的R3中含有一个NR4基团(其中R4是保护基)的实施方案中，该方法的特征还在于可去掉或不去掉任何保护基R4。
在步骤a)中，式(I)的内酯与环状胺HR3发生酰胺化得到式(V)化合物的反应可以按照已知的方法进行，例如使过量的胺与式(I)的化合物在一种烃(例如甲苯)中在25-120℃下反应，或者在一种卤代烃(例如二氟甲烷)中，在路易斯酸(例如AlCl3)存在下，在0-50、优选0-25℃的温度下反应。
在步骤b)中提到的使式(V)化合物的羟基氧化生成式(VI)化合物的反应通过已知的温和的氧化方法进行，例如使用NaOCl、KBr和2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-氧基。
在步骤c)中引入羟氨基的反应可以用O-三甲基甲硅烷基羟基胺与已知的活化剂例如碳酰二亚胺(例如二环己基碳酰二亚胺)或异氰化物(例如异氰基叔丁烷，优选异氰基-2-吗啉代乙烷)在化学计量或催化量的能形成活性酯的醇(例如N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑或优选N-羟基-2-吡啶酮)的存在下，在一种溶剂(例如醚如叔丁基甲基醚，或烃如甲苯，或卤代烃或酯，优选二氯甲烷或乙酸乙酯)中，在0-80℃、优选10-25℃下反应来进行。
保护基R4的除去可以用已知的方法进行。通过用酸处理，可以把碱性的式(IV)化合物转变为其药学上可以接受的盐。这种处理可以按照常规方式进行。
按照与所述的把式(I)化合物转变为式(IV)化合物相同的方法，可以把式(Ia)的化合物转变为式(IVa)的化合物
其中R1、R2和R3如前面所定义。
对式(Ia)化合物的对映体进行同样的转变，可以得到式(IVa)化合物的对映体。
本发明的另一个目的是得到的新中间体，这些中间体具体为：
式(I)的化合物
Figure C9911033500142
其中R1和R2如前面所定义，特别是(3R，4R)-3-(4-环戊基甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-基甲基)-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮；
式II的化合物
Figure C9911033500143
其中R1和R2如前面所定义，特别是3-(4-环戊基甲基-5-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基甲基)-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮；
式V的化合物
Figure C9911033500144
其中R1、R2和R3如前面所定义，特别是(2R，3R)-3-(3-环戊基甲基-2-羟甲基-4-氧代-4-哌啶-1-基丁基)-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮。
这些化合物特别适用于制备式IV的化合物，具体为(2R，3R)-3-环戊基甲基-N-羟基-4-氧代-4-哌啶-1-基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基甲基)丁酰胺。这意味着其中R1是环戊基而R2是3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基的式(I)化合物在步骤a)中与哌啶反应，然后在步骤b)中氧化，并在步骤c)中引入羟氨基。
现在通过一些实施例对本发明进行描述，然而这些实施例并不限定本发明。在实施例中使用了下列缩写：
ee            对映体过量(通过所述的HPLC测定)
GC            气相色谱(在熔融的硅胶上)，用于测定得到的产物
h             小时
HPLC          高效液相色谱
MS(ISP，EI)   质谱(ISP：正离子喷射；EI：电子电离)
r.t.          室温
mp.           熔点
THF           四氢呋喃
COD           1，5-环辛二烯
所有的温度都以摄氏度给出。
                          实施例
                          实施例1
3-(3-叔丁氧基-2-氧代-丙基)-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮
向500ml去离子水中加入5.6g氢氧化钾(0.1mol)、71.1g 1，5，5-三甲基-咪唑烷-2，4-二酮(H.Heimgarter等人，Helv.Chem.Acta(1992) 75，1251)和78.1g(RS)-2-叔丁氧基甲基-环氧乙烷(Fluka No.19941)，把反应混合物加热到70℃。搅拌4小时后，把反应混合物冷却到室温，然后加入20.0g碳酸氢钾、11.2ml 48％氢溴酸(大约0.1mol)和500ml二氯甲烷，把反应混合物冷却到0℃。加入0.4g 2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO，Aldrich No.2:400)，在0℃和激烈搅拌下，用2小时加入472g:0.5％的次氯酸钠水溶液，再在0℃下搅拌0.5小时后，通过加入大约10ml 38％的亚硫酸氢钠水溶液来破坏过量的次氯酸钠，把反应混合物温热到室温。分离出水层，用二氯甲烷萃取。两部分有机层用10％盐水洗涤，合并，通过硫酸钠干燥。
过滤并蒸去溶剂后，把油状的残留物(143g)溶于500ml 60℃的甲基环己基中，接种纯的3-(3-叔丁氧基-2-氧代-丙基)-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮，用2小时冷却到0℃，在-10℃下搅拌4小时。过滤结晶悬浮液，用冷的甲基环己基洗涤，在减压下干燥过夜，得到122.8g(90.9％)白色的3-(3-叔丁氧基-2-氧代-丙基)-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮，熔点61-63℃。
C13H22N2O4(270.329)计算值：C57.76 H8.20 N10.36
测定值：C57.73 H8.18 N10.46
                      实施例2
3-(4-环戊基甲基-3-羟基-5-氧代-四氢呋喃-3-基甲基)-1，5，5-三甲基咪 唑烷-2，4-二酮
在0℃下，用1小时把203ml 1.6M丁基锂的己烷溶液加入46.0ml二异丙基胺溶于120ml THF的溶液中。在0℃下搅拌所得的LDA溶液1小时，然后冷却到-75℃。在-75℃下用1小时加入50.8g 3-环戊基丙酸甲酯溶于65mlTHF的溶液，并继续在该温度下搅拌1小时。在-75℃下用1小时加入67.6g3-(3-叔丁氧基-2-氧代丙基)-1，5，5-三甲基-咪唑烷-2，4-二酮溶于65mlTHF的溶液，在-75℃下再搅拌1小时后，用1 5分钟加入50ml浓H2SO4。把反应混合物回流3小时，冷却到室温，用300ml去离子水水解。分出有机层，用10％盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸去溶剂，得到96.5粗的黄色油状的3-(4-环戊基甲基-3-羟基-5-氧代-四氢呋喃-3-基甲基)-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮，该产物不需要纯化，直接用于下一步。3-环戊基-丙酸甲酯从相应的酸制得(ACROS No.11161)。甲基酯也可以从ChemischeFabrik K.Bucher得到。
                        实施例3
3-(4-环戊基甲基-5-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基甲基)-1，5，5-三甲基咪 唑烷-2，4-二酮
向96.5g实施例2得到的粗产物溶于250ml乙酸酐的溶液中一次性加入175ml三乙胺，反应混合物在90℃下搅拌14小时，除去油浴，先用0.5小时加入150ml乙醇，然后用15分钟加入100ml 37％HCl。把反应混合物冷却到室温后，用250ml乙酸乙酯稀释，用去离子水洗涤3次。依次用100ml乙酸乙酯萃取所有的水层，合并的有机层与25g硫酸钠和8g炭(Dargo G60Fluka No.5100)一起搅拌0.5小时。通过Hyflo Super Cel(Fluka No.56678)过滤，蒸去溶剂，得到96.5g粗的粘稠的3-(4-环戊基甲基-5-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基甲基)-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮，在50℃下把该产物溶于400ml二异丙基醚中，用2小时冷却到-20℃并搅拌过夜。过滤结晶悬浮液，用冷的二异丙基醚洗涤，减压干燥，得到71.2g米黄色的3-(4-环戊基甲基-5-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基甲基)-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮，熔点77-79℃，该产物可以通过二次结晶进一步纯化，熔点78.5-79.5℃。
C17H24N2O4(320.389)计算值：C63.63 H7.55 N8.74
测定值：C63.76 H7.45 N8.75
                        实施例4a
(3RS，4RS)-3-(4-环戊基甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-基甲基)-1，5，5-三 甲基咪唑烷-2，4-二酮
使19.2g实施例3中得到的溶于120ml乙酸乙酯中的产物在室温下在7.7g5％Rh-Al2O3上氢化18小时，通过大约3g的Hyflo Super Cel(Fluka No.56678)过滤除去催化剂，然后蒸去溶剂，得到19.2g粘稠的油状物，在65℃下把该油状物溶于120ml二异丙基醚中，结晶得到17.7g(91.9％)白色的(3RS，4RS)-3-(4-环戊基甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-基甲基)-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮，熔点71-74℃，含有大约8％的反式异构体。
通过用硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)纯化，然后从二异丙基醚中结晶，得到纯的顺式(3RS，4RS)-3-(4-环戊基甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-基甲基)-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮，熔点75-76℃。
MS(ISP)M/z 340.2(M+NH4 +)，323.3(M+H+)；
1H-NMR(CDCl3)δ2.90(m，1H，C(4)-H)，2.70(m，1H，C(3)-H)。
                        实施例4b
(3RS，4RS)-3-(4-环戊基甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-基甲基)-1，5，5-三 甲基咪唑烷-2，4-二酮
按照下列方法从顺式化合物制备反式化合物：在惰性的氩气气氛下，将1.61g(3RS，4RS)-3-(4-环戊基甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-基甲基)-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮和0.77g 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1，5-5)(DBU)溶于15ml THF中回流19小时，反应混合物用40ml乙酸乙酯稀释，用10ml 1N HCl和10ml 10％盐水洗涤。有机层通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到的1.54g黄色油状物在100g硅胶色谱上纯化，用1000ml 3：2的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到0.70g(43％)无色油状的反式差向异构体(3RS，4SR)-3-(4-环戊基甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-基甲基)-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮。MS(ISP)M/z 323(M+H+)；
1H-NMR(CDCl3)δ2.70(m，1H，C(4)-H)，2.40(m，1H，C(3)-H)。
                        实施例4c
(3R，4R)-3-(4-环戊基甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-基甲基)-1，5，5-三甲 基咪唑烷-2，4-二酮
在手套箱中(O2含量＜＝2ppm)，向10ml容量瓶中加入68.3mg[Rh((R)-3，5-iPr-MeOBIPHEP)(COD)]SbF6(0.05mmol)，用10ml乙酸乙酯补充到满刻度。用磁力搅拌棒在室温下搅拌悬浮液15分钟，形成澄清的橙色溶液。通过使(R)-3，5-iPr-MeOBIPHEP和[Rh(COD)2]SbF6在室温下按照已知的方式(J.Am.Chem.Soc.，93，3089-91(1971)；J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1990，869-71)反应2小时来制备Rh-催化剂。在手套箱中，在搅拌下，向185ml的不锈钢高压釜中加入16.02g 3-(4-环戊基甲基-5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基甲基)-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮、20ml乙酸乙酯和上述的催化剂溶液。用总共11.5ml的乙酸乙酯冲洗容量瓶，然后密封高压釜并与氢化管线连接。在搅拌和80℃下，在总共100巴的压力下进行氢化。71小时后，旋转蒸发棕色的氢化反应混合物，在50℃/10毫巴下干燥2小时，得到16.80g粗的(3R，4R)-3-(4-环戊基甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-基甲基)-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮的棕色油状物，该油状物在室温下静置缓慢固化。ee：98.2％(3R，4R)，GC：98.4％面积。该粗料直接用于下一步。
按照下列方法得到分析纯的(3R，4R)-3-(4-环戊基甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-基甲基)-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮：在搅拌下，把6.41g粗的(3R，4R)-3-(4-环戊基甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-基甲基)-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮溶于170ml中的溶液加热回流。滤去部分不溶的催化剂后，在50℃和搅拌下，向溶液中加入纯的(3R，4R)-3-(4-环戊基甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-基甲基)-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮的种晶。去掉加热浴，在室温下过夜完全结晶。滤出结晶，用二异丙基醚洗涤，在真空下干燥，得到3.84g(60％)纯的(3R，4R)-3-(4-环戊基甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-基甲基)-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮的白色结晶。熔点：87.5-88.5℃，ee：100％；GC：99.8％面积。
[α]D 20-21.3°(589nm)，-24.8°(546nm)(CHCl3，c＝1)。
按照下列方法溶解实施例4a、4b和4c中得到的化合物样品并通过HPLC分离，测定它们的旋光纯度：用于HPLC分析时，把纯的产物或粗的反应混合物样品蒸发至干，通过短的硅胶填料过滤残留物，用乙醚洗脱。蒸发后，把残留物溶于1ml乙酸乙酯中并用HPLC分析。柱子：2 x ChiralcelOD-H，(250×4mm)，Daicel Chemicals Industries，LTD.Cat.No.7482-00；流动相：15％(v/v)乙醇/正己烷；流速1.0ml/分钟；压力80巴。观察到下列保留时间：反式(3S，4R)，18.39分钟；顺式(3S，4S)，19.29分钟；顺式(3R，4R)，21.07分钟；反式(3R，4S)，22.00分钟。
                            实施例4d
d)按照与实施例4c相似的方式，在35ml的不锈钢高压釜中，在搅拌和80℃下，在100巴的氢气压力下，用5.5mg[Rh(COD)2]SbF6和5.8mg(R)-3，5-iPr-MeOBIPHEP溶于3.2ml乙酸乙酯中的溶液氢化0.32g 3-(4-环戊基甲基-5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基甲基)-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮。旋转蒸发棕色的氢化反应混合物。根据实施例4c中所述的HPLC分析，残留物中含有85％的ee为98％的(3R，4R)-3-(4-环戊基甲基-5-氧代-四氢呋南-3-基甲基)-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮。
                            实施例4e
e)按照与实施例4c和4d相似的方式，用3-(4-环戊基甲基-5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基甲基)-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮进行下列氢化，用配体L和含氧酸或配酸A的阴离子得到下列结果(表1)。按照前面4c所述的方法进行HPLC分析测定ee。
                                          表1
L                                 A      溶剂     S/C     T    压力   转化率/   ee
                                                          ℃    bar    小时     ％
(R)-MeOBIPHEP                   SbF6   CH2Cl2  10     80    100    97/22    97
(R)-MeOBIPHEP                   BARF4) CH2Cl2  10     80    100    84/22    96
(R)-MeOBIPHEP                   BF4    CH2Cl2  10     80    100    33/22    95
(R)-MeOBIPHEP                   OTf     EtOAc      100    80    100    42/18    98
(R)-3，5-tBu2-MeOBIPHEP        SbF6  THF        200    80    100    71/18    97
(R)-3，5-tBu2-MeOBIPHEP        SbF6  EtOAc      200    80    100    96/18    98
(R)-MeOBIPHEP                   BARF    CO2sc1) 100    90    100    95/18    97
(R)-MeOBIPHEP                   BF4    CO2sc2) 100    90    100    67/18    97
                                        CO2sc/
(R)-3，5-iPr-MeOBIPHEP          SbF6             1000   90    100    80/18    98
                                        EtOAc3)
(R)-3，5-tBu2-MeOBIPHEP        SbF6  EtOAc      100    120   80     91/19    96
(R)-3，5-tBu2-MeOBIPHEP        SbF6  EtOAc      500    100   40     70/18    97
(R，S)-PCF3-PPF-PPh2 5)        SbF6  EtOAc      20     80    100    95/18    85
(R，S)-PPF-P(tBu)2 5)           SbF6  EtOAc      20     80    100    97/18    87
(R，R)-MeDUPHOS5)              BF4   EtOAc      10     60    100    27/64    80
(R)-BIPHEMP                     SbF6  EtOAc      20     80    100    96/18    98
(R)-BINAP                       SbF6  EtOAc      500    90    100    26/66    98
(R)-2-Furyl-MeOBIPHEP           SbF6  EtOAc      20     80    100    51/18    92
(R)-3，5-iPr-MeOBIPHEP          SbF6  EtOAc      500    90    100    97/18    98
(R)-2-Naphthyl-MeOBIPHEP        SbF6  EtOAc      500    90    100    18/19    98
(R)-TriMeOBIPHEP                SbF6  EtOAc      500    90    100    18/35    97
(R)-3，4，5-MeO-MeOBIPHEP       SbF6  EtOAc      500    90    100    18/36    97
(R)-3，5-Me，4-MeO-MeOBIPHEP    SbF6  EtOAc      500    90    100    18/87    97
1)溶剂：10g CO2；2)溶剂：12g CO2；3)10g CO2+0.5ml乙酸乙酯；4)BARF：B(3，5-(CF3)2-C6H3)4；5)这些配体不是阻转异构配体，但是也产生(3R，4R)产物。
                          实施例5
(2R，3R)-3-(3-环戊基甲基-2-羟甲基-4-氧代-4-哌啶-1-基丁基)-1，5， 5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮
在室温下，用15分钟向8.3g AlCl3分散在75ml二氯甲烷中的悬浮液中加入12.3ml哌啶。向所得的澄清淡黄色溶液中在室温下用30分钟加入16.8g(3R，4R)-3-(4-环戊基甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-基甲基)-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮溶于25ml二氯甲烷中的溶液。在室温下再搅拌90分钟后，反应混合物用25ml 1N HCl水解。水层用二氯甲烷萃取。依次用10％盐水洗涤两部分有机层。通过硫酸钠干燥后，蒸发合并的有机层，得到21.8g粘稠的油状物。在50℃下，把该油状的残留物溶于150ml二异丙基醚中，冷却，在-20℃下搅拌过夜。过滤后，用冷的二异丙基醚洗涤结晶，真空干燥，得到17.5g(85.7％)淡米黄色的(2R，3R)-3-(3-环戊基甲基-2-羟甲基-4-氧代-4-哌啶-1-基丁基)-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮，熔点92-95℃，[α]365＝-5.6°(CHCl3，c＝1)。
C22H37N3O4(407.555)计算值：C64.84 H9.15 N10.31
测定值：C64.94 H9.11 N10.30
                       实施例6
(2R，3 R)-3-环戊基甲基-4-氧代-4-哌啶-1-基-2-(3，4，4-三甲基-2， 5-二氧代-咪唑烷-1-基甲基)-丁酸
把20.4g(2R，3R)-3-(3-环戊基甲基-2-羟甲基-4-氧代-4-哌啶-1-基丁基)-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮、8.4g碳酸氢钠和5.9gKBr溶于125ml二氯甲烷和125ml去离子水中。冷却到0℃后，一次性加入78mg 2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)，在0℃和激烈搅拌下，用1小时加入107.4g 9.90％的次氯酸钠水溶液，在0℃下再搅拌3小时，反应混合物用30ml 6N HCl酸化，用14ml 38％的亚硫酸氢钠水溶液破坏过量的次氯酸钠。水层用二氯甲烷萃取。两部分有机层用10％盐水洗涤，合并的有机层通过硫酸钠干燥后蒸发得到21.8g泡沫。把泡沫状残留物溶于40ml 50℃的乙酸乙酯，接种纯的(2R，3R)-3-环戊基甲基-4-氧代-4-哌啶-1-基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基甲基)-丁酸，然后在搅拌下用1小时加入40ml己烷，同时冷却到室温。悬浮液在0℃下搅拌1小时，在-20℃下过夜。过滤后，用己烷洗涤结晶并真空干燥，得到17.6g(83％)浅白色的(2R，3R)-3-环戊基甲基-4-氧代-4-哌啶-1-基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基甲基)-丁酸，熔点111-114℃。
[α]D＝-41.6°(CHCl3，c＝1)
C22H35N3O5(421.538)计算值：C62.69 H8.37 N9.97
测定值：C62.35 H8.59 N9.93
                       实施例7
(2R，3R)-3-环戊基甲基-N-羟基-4-氧代-4-哌啶-1-基-2-(3，4，4-三甲 基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基甲基)-丁酰胺
在22℃下，把0.78g并氰基-2-吗啉代乙烷加入2.11g实施例6的产物和0.61g N-羟基-2-吡啶酮分散在21ml二氯甲烷中的悬浮液，搅拌混合物3小时。溶液用0.58g O-三甲基甲硅烷基-羟基胺处理，并搅拌2小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤并蒸馏。把残留物溶于20ml叔丁基甲基醚和0.23ml水中，在22℃下搅拌1.5小时，悬浮液用10ml己烷稀释，过滤，残留物在22℃/11毫巴下干燥，得到1.82g(83％)纯的(2R，3R)-3-环戊基甲基-N-羟基-4-氧代-4-哌啶-1-基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基甲基)-丁酰胺，MS(EI)：436(40％)。

Claims (14)

1.一种制备式I化合物的方法，
Figure C9911033500021
其中
R1代表C1-C6烷基或C3-C6环烷基，
R2代表5-或6-员N-杂环，该杂环(a)是通过氮原子连接的，(b)任选地还含有N、O和/或S、SO或SO2作为附加的环元素，(c)在与连接用N原子邻接的一个或两个C原子上被氧代，并且(d)任选地与苯环稠合或者任选地在一个或多个其它的碳原子上被C1-C6烷基或氧代取代和/或在任何其它的N原子上被C1-C6烷基取代；
其特征在于：在一种旋光活性的金属二膦配合物存在下，不对称氢化式(II)的化合物
其中R1和R2如上所定义。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述的金属二膦配合物是下式的化合物
                 [Rh(Y)(Ln)]+A-        (III)
其中
L代表中性配体，
A代表含氧酸或配酸的阴离子，
n代表0、1或2
Y代表一种旋光活性的二膦配体。
3.根据权利要求2所述的方法，其中Y代表阻转异构的二膦配体。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于Y选自由下列化合物组成的组：
MeOBIPHEP：                 (6，6′-二甲氧基联苯基-2，2′-二基)双(二苯基膦)
BIPHEMP：                   (6，6′-二甲基联苯基-2，2′-二基)双(二苯基膦)
BINAP：                     [(1，1′-联萘基)-2，2′-二基]双(二苯基膦)
2-呋喃基-MeOBIPHEP：        (6，6′-二甲氧基联苯基-2，2′-二基)双(二-2-呋喃基膦)
2-萘基-MeOBIPHEP：          (6，6′-二甲氧基联苯基-2，2′-二基)双(二-2-萘基膦)
TriMeOBIPHEP：              (4，4′，5，5′，6，6′-六甲氧基联苯基-2，2′-二基)双(二苯基膦)
(3，5-Me，4-MeO)-MeOBIPHEP：(6，6′-二甲氧基联苯基-2，2′-二基)双[二(3，5-二甲基-4-甲氧
                            基-苯基)膦]
Me-DuPHOS：                 1，2-双(2，5-二甲基磷杂戊环)苯
3，5-iPr-MeOBIPHEP：        (6，6′-二甲氧基联苯基-2，2′-二基)双[二(3，5-二异丙基苯基)
                            膦]
PPF-P(tBu)2：              1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基-二叔丁基膦
pCF3-PPF-PPh2：          1-[2-(二-(4-三氟甲基)苯基)-膦基)二茂铁基]乙基-二苯基
                            膦
3，5-tBu2-MeOBIPHEP：      P，P-双-(3，5-二叔丁基苯基)-P′P′-二苯基-(6，6′-二甲氧基联
                            苯基-2，2′-二基)二膦
(3，4，5-MeO)-MeOBIPHEP：   (6，6′-二甲氧基联苯基-2，2′-二基)双(二-3，4，5-三甲氧基苯
                            基膦)。
5.根据权利要求3的方法，其特征在于：二膦配合物是[Rh(1，5-环辛二烯)((R)-3，5-iPr-MeOBIPHEP)](SbF6)。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其特征在于：R2代表选自下式的基团
其中
R4和R5各自代表氢或一起代表另外一条键或稠合苯环的剩余部分；
R6代表氢或C1-C6烷基；
X代表-CO-、-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(C1-C6烷基)2-、-NH-、-N(C1-C6烷基)-或-O-；而
R7和R8各自代表氢或C1-C6烷基。
7.根据权利要求6的方法，其中R2代表式b)的基团，R6代表C1-C6烷基，而X代表-C(C1-C6烷基)2-。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于：R2代表3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基。
9.根据权利要求1的方法，其特征在于：R1代表C3-C6环烷基。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于：R1代表环戊基。
11.式I的化合物
其中R1和R2如权利要求1所定义。
12.根据权利要求11的化合物，该化合物为(3R，4R)-3-(4-环戊基甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-基甲基)-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮。
13.式II的化合物
其中R1和R2如权利要求1所定义。
14.根据权利要求13的化合物，该化合物为3-(4-环戊基甲基-5-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基甲基)-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮。
CNB991103351A 1998-07-13 1999-07-12 制备手性内酯的方法 Expired - Fee Related CN1160350C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98112951.3 1998-07-13
EP98112951 1998-07-13

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA03155539XA Division CN1495164A (zh) 1998-07-13 1999-07-12 制备手性内酯的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1243126A CN1243126A (zh) 2000-02-02
CN1160350C true CN1160350C (zh) 2004-08-04

Family

ID=8232262

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB991103351A Expired - Fee Related CN1160350C (zh) 1998-07-13 1999-07-12 制备手性内酯的方法
CNA03155539XA Pending CN1495164A (zh) 1998-07-13 1999-07-12 制备手性内酯的方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA03155539XA Pending CN1495164A (zh) 1998-07-13 1999-07-12 制备手性内酯的方法

Country Status (5)

Country Link
US (2) US6222039B1 (zh)
JP (1) JP2000044552A (zh)
KR (1) KR20000011595A (zh)
CN (2) CN1160350C (zh)
CA (1) CA2277443A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19962543A1 (de) * 1999-12-23 2001-07-05 Degussa Chromatographische Enantiomerentrennung von bicyclischen Lactamen
US7262303B2 (en) * 2003-09-29 2007-08-28 Hoffman-La Roche Inc. Process for the production of chiral propionic acid derivatives
WO2010069793A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of pyrollidine-3-carboxylic acids
AU2018367909B2 (en) 2017-11-17 2022-03-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of eye disorders
CN115819388B (zh) * 2021-09-17 2024-06-11 台州学院 一种δ-环戊内酯的制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK350383A (da) 1982-08-27 1984-02-28 Hoffmann La Roche Phosphorforbindelser
DE59009670D1 (de) 1989-05-18 1995-10-26 Hoffmann La Roche Phosphorverbindungen.
US5288928A (en) 1990-12-21 1994-02-22 Ciba-Geigy Corporation Asymmetrical hydrogenation
JPH04295440A (ja) 1990-12-21 1992-10-20 Ciba Geigy Ag 不整水素添加
EP0530336B1 (de) 1991-03-15 1996-03-06 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Chirale phosphine
US5171892A (en) 1991-07-02 1992-12-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates
ES2131575T3 (es) 1992-01-31 1999-08-01 Hoffmann La Roche Ligandos difosfinicos.
SG42936A1 (en) 1992-04-02 1997-10-17 Ciba Geigy Ag Ferrocenyl diphosphines as ligands for homogeneous catalysts
ES2164056T3 (es) 1992-05-18 2002-02-16 Hoffmann La Roche Hidrogenacion asimetrica.
SG42938A1 (en) 1993-02-26 1997-10-17 Ciba Geigy Ag Ferrocenc diphosphines as ligands for homogeneous catalysts
US5481008A (en) 1993-09-13 1996-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of optically active compounds
EP0646590B1 (de) 1993-10-01 1999-08-25 Novartis AG Mit Fluoralkyl substituierte Ferrocenyldiphosphine als Liganden für homogene Katalysatoren
GB9501737D0 (en) 1994-04-25 1995-03-22 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
US5852212A (en) 1995-06-21 1998-12-22 Rolic Ag Process for preparation of optically active α-bromo and α-chlorocarboxylic compounds
DE19706273A1 (de) 1996-02-20 1997-07-03 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung optisch aktiver gamma-Butyrolactame und -lactone
EP0816341A1 (de) 1996-07-04 1998-01-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von chiralen Bernsteinsäurederivaten
US5952507A (en) 1997-03-10 1999-09-14 Hoffmann La Roche Process for manufacture of chiral succinic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN1243126A (zh) 2000-02-02
CA2277443A1 (en) 2000-01-13
JP2000044552A (ja) 2000-02-15
CN1495164A (zh) 2004-05-12
KR20000011595A (ko) 2000-02-25
US6222039B1 (en) 2001-04-24
US6277997B1 (en) 2001-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1263759C (zh) 制备交联桥大环化合物的改进方法
CN101080399A (zh) 光学活性环氧化合物的制造方法以及使用该方法的错体及其制造方法
CN1195348A (zh) 新的噁唑烷酮衍生物,它们的制备方法和含有这些化合物的药剂
CN1082964C (zh) 手性的双膦类化合物
CN1931838A (zh) 一种氮杂环丁酮衍生物及其合成方法
CN1064964C (zh) 新型苯并二噁烷,它们的制备方法以及含这些化合物的药物组合物
CN1160350C (zh) 制备手性内酯的方法
CN1255498A (zh) 生长激素促分泌剂的制备方法和中间体
CN1229347C (zh) 制备哌啶衍生物非索非那定的方法
CN1116850A (zh) 旋光性β-氨烷氧基甲硼烷配合物
HUE033534T2 (en) Asymmetric synthesis of substituted pyrrolidine-2-carboxamide
CN1968941A (zh) 3－氨基甲基四氢呋喃衍生物的制备方法
CN101054355A (zh) 光学纯双亚磺酰胺化合物及其应用
CN1138850A (zh) 制备对映体纯环戊烷-和环戊烯-β-氨基酸的新型高对映体选择性方法
CN1252788A (zh) 制备药用化合物的方法
CN1874974A (zh) 通过使用改进在包括环境温度的所有温度下的非对映选择性的特定膦酸酯的 H o r n e r － W a d s wo r t h －E m m o n s反应来制备烯烃的非对映选择方法
CN1019486B (zh) r-丁内酰胺的制备方法
CN1491951A (zh) 吖庚因的中间体
CN1190966A (zh) 人体免疫缺陷病毒(hiv)蛋白酶抑制剂的制备工艺
CN1038098A (zh) 新的谷氨酸衍生物的制备方法
CN1784378A (zh) 4－羟基异亮氨酸及其衍生物的合成方法
CN1102644A (zh) 缩合吡啶型甲羟戊酸内酯中间体及其制备方法
CN1304403C (zh) 含有c2对称骨架单膦配体、合成方法及应用
CN1360574A (zh) 制备三环氨基醇衍生物的方法
CN1226245C (zh) 卤化剂和羟基的卤化方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee