CN1038098A - 新的谷氨酸衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I化合物及其药物上可以接受的
盐，用于制备上述化合物及其盐的方法，防治哺乳动
物肿瘤生长的方法。
Description
本发明涉及式ⅠA或式ⅠB所示谷氨酸衍生物的各种非对映异构体和非对映异构体混合物：
式中：
R1是-OH或-NH2;
R2是氢或羧基保护基;
R3是C-C键，1-4碳原子亚烷基，亚环己基，或
R4是氢或氨基保护基;
Q是-S-或-O-;
R5是氢，氯或氟;以及
标明＊碳原子的构型为S。
式ⅠA和ⅠB化合物对一种或多种利用叶酸的酶，尤其是以叶酸代谢衍生物作为底物的酶具有抑制作用。因此，上述化合物无论是单独使用或配伍应用，它们均可抑制与上述受抑制酶密切相关的那些肿瘤的生长。
本发明还涉及式ⅠA和式ⅠB化合物的药物上可以接受的盐，制备这些化合物及其盐的方法，防治哺乳动物肿瘤的方法，含有这些化合物或它们的盐的药用组合物。
本文所采用的术语“亚烷基”意指含1至4个碳原子的直链或支链两价脂肪基团，其中包括亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，1，1-亚丙基，2，2-亚丙基，1，2-亚丙基，2，3-亚丁基，等。另外，“亚环己基”意指含有6个碳原子的两价环烷基团，其中包括1，2-亚环己基，1，3-亚环己基和1，4-亚环己基。
本文所采用的，并由R2和R4代表的保护基意指下述基团，即在最终治疗化合物中不出现的，但是是在合成反应期间故意引入用于保护在该化学反应中可能会出现其他变化的基团的基团，在合成后期除去该保护基。由于带有这类保护基的化合物主要用作化学中间体（尽管某些衍生物也具有生物活性），因此，它们的精确结构并不严格。在许多标准著作中已介绍了大量的用于形成和除去这类保护基的反应，其中包括："Protective Groups in Organic Chemistry"，Plenum Press，London and New York，1973;Greene，Th.W."Protective Groups in Organic Synthesis"，Wiley，New York，1981;"The Pep-tides"，Vol.I，Schroeder and Lubke，Academic Press，London and New York，1965;"Methoden der organischen Chemie"，Houbend-Weyl，4th Edition，Vol.15/I，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974.
可以以酯基的形式保护羧基，该酯基应该在不破坏所期分子结构的十分温和的条件下可以选择性地被除去，最好是低级烷基酯，例如，甲酯或乙酯，尤其是在1-位分支的烷基酯，例如，叔丁酯;以及在1-或2-位由（ⅰ）低级烷氧基（如，甲氧基甲基，1-甲氧基乙基，乙氧基甲基）取代的低级烷基酯，（ⅱ）由低级烷硫基（如，甲硫基甲基，1-乙硫基乙基）取代的低级烷基酯;（ⅲ）由卤素（如，2，2，2-三氯乙基，2-溴乙基，2-碘乙氧基驶┤〈牡图锻榛?（ⅳ）由1个或2个苯基取代的低级烷基烷基酯，所述苯基当中的每一个可以未取代，或由下述基团单-，二-，或三取代，所述基团包括：低级烷基（如，叔丁基），低级烷氧基（如，甲氧基），羟基，卤素（如，氯），硝基，具体例如，苄基，4-硝基苄基，二苯甲基，二-（4-甲氧基苯基）甲基;或（ⅴ）由芳酰基（如，苯甲酰甲基）取代的低级烷基酯。也可以以有机甲硅烷基（如，三低级烷基甲硅烷基）的形式保护羧基，例如，三甲基硅氧羰基。
同样，可以用在温和条件下选择除去的酰基保护氨基官能团，尤其是甲酰基，在1-位分支的低级链烷酰基，特别是叔链烷酰基（如，新戊酰基）或在1-位取代的低级链烷酰基（如，三氟乙酰基）。
第一组优选化合物是式中R1是-OH，R2和R4各自是氢的那些化合物。在这一组中第一优选亚组化合物是式中R3是碳-碳键，亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基或1，4-亚环己基的那些化合物。在这一亚组中具体的优选化合物是下列化合物的（R，S）和（S，S）非对映异构体：
N-〔3-（2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕-嘧啶-6-基）丙酰基〕-L-谷氨酸;
N-〔4-（2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）丁酰〕-L-谷氨酸;
N-〔5-（2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕戊酰基〕-L-谷氨酸;
N-〔6-（2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）己酰基〕-L-谷氨酸;
N-〔7-（2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）庚酰基〕-L·谷氨酸;
N-〔4-（2-｛2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶〔2，3-d〕-嘧啶-6-基｝乙基）环己-1-基羰基〕-L-谷氨酸。
第二组优选亚族类化合物是式中R3是下式的那些化合物;
式中R5是氢，Q是-S-。包括在这一亚族中的具体优选化合物是下列化合物的（R，S）和（S，S）非对映异构体：
N-〔5-（2-｛2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）噻吩-2-基羰基〕-L-谷氨酸;
N-〔5-（-（4-｛2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）噻吩-2-基羰基〕-L-谷氨酸;
N-〔5-（2-｛2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）噻吩-3-基羰基〕-L-谷氨酸;
N-〔4-（2-｛2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基噻吩-3-基羰基〕-L-谷氨酸;
N-〔3-（2-｛2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）噻吩-2-基羰基〕-L-谷氨酸;
N-〔2-（2-｛2-氨基-4羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）噻吩-3-基羰基〕-L-谷氨酸;
N-〔5-（2-｛2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）呋喃-2-基羰基〕-L-谷氨酸。
通常以药物上可接受盐的形式使用本发明化合物为宜。这类盐（包括其水合物）通常是晶体，最好是用于配制溶液或配制药用组合物的结晶。与碱形成的药物上可接受的盐包括：碱金属盐，碱土金属盐，非毒性金属盐，铵盐，以及与单-，二-，和三取代胺形式的盐，例如，钠盐，钾盐，锂盐，钙盐，镁盐，铝盐，锌盐，铵盐，三甲基铵盐，三乙醇铵盐，吡啶鎓盐，取代吡啶鎓盐。最好是单和二钠盐，尤以二钠盐为宜。
通过将式Ⅱ化合物催化氢化，可以制得式中R3是亚烷基或
的本发明化合物，式Ⅱ为：
式中：
Z1和Z2各自分别是氢，或两者一道表示碳-碳键;
R1定义同前;
R2′是羧基保护基;
R3′是含1至4个碳原子的亚烷基碳-碳键，或者是
R4′是氨基保护基。
适宜的氢化催化剂包括贵金属和贵金属氧化物，例如，钯或氧化铂，氧化铑，以及这些贵金属的载体，例如，碳或氧化钙。
由此获得式中R2′是羧基保护基，R4′是氨基保护基的式ⅠA和ⅠB化合物的非对映异构体混合物。然后通过酸性水解或碱性水解（如，用氢氧化钠）可以除去这些保护基，得到式中R2和R4各自为氢的式Ⅰ化合物。
采用类似于欧洲专利申请书87308921.3.号所介绍的方法，可以制得式Ⅱ化合物。因此，在第一实施例中，按Saka-moto在Synthssis，1983，312et seq中所述，在钯/三取代膦型催化剂存在下，使式Ⅲ化合物与式Ⅳ不饱和化合物反应即得，式Ⅲ为：
式中X是溴或碘，R4′定义同前;式Ⅳ为：
式中Z1，Z2，Z2′，R3′定义同前。
通过使式Ⅴ化合物经初级催化氢化，可以制得式中R3是亚环己基的本发明化合物，式Ⅴ为：
式中R4′是氨基保护基，R1定义如前。按照类似于欧洲专利说明书87308921.3号介绍的方法制得了式中R1是-OH的式Ⅴ化合物，并且按照前述方法从该化合物制得了相应的式中R1是-NH2的化合物。
用于氢化式Ⅴ化合物的适宜催化剂包括贵金属和贵金属氧化物，例如，钯或氧化铂。由此得到式Ⅵ化合物：
然后，按照国际专利申请WO86/05181号中所介绍的通用方法，使式Ⅵ化合物与式Ⅶ呈保护形式的谷氨酸衍生物偶
联，式Ⅶ为，
式中R2′是羧基保护基，即采用用于形成肽键的惯用缩合技术，例如，通过形成混合酸酐使羧基活化（用DCC处理或者采用氯磷酸二苯基酯）。然后，用前述方法除去R2′和R4′所代表的保护基。
在第三实例中，采用类似于欧洲专利申请书87308921.3号所述的方法，可以制得式蚧衔铩Ｒ虼耍凇癝akamoto，”Synthesis，“1983，312et seq”所述钯/三取代膦催化剂存在下，使式Ⅶ不饱和化合物与式Ⅸ化合物反应即得，式Ⅷ为：
式中Z1，Z2和R4′定义如前，式Ⅸ为：
式中Ⅹ是溴或碘，R21，R5，Q的定义如前。
按前述方法得到了式中R1是-OH的式Ⅱ化合物。如果需要制备式中R1是-NH2的化合物，则可用1，2，4-三唑和（4-氯苯基）二氯磷酸酯处理前述产物，然后用浓氨水处理这一反应产物即得。
按照前述方法，采用用于形成肽键的惯用缩合技术，使式Ⅹ化合物与式Ⅶ经保护的谷氨酸衍生物偶联，即可制得式Ⅸ化合物，式Ⅹ为：
式中Ⅹ，R5和Q的定义如前。
式ⅠA和ⅠB所代表的各非对映异构体混合物即可直接用于治疗目的，也可用色谱法进行分离。另外，通过与手性酸反应形成非对映异构的盐，也可分离各非对映异体。所述手性酸包括下述酸的各个对映异构体：10-樟脑磺酸，樟脑酸，α-溴代樟脑酸，甲氧基乙酸，酒石酸，二乙酰基酒石酸，苹果酸，吡咯烷酮-5-羧酸等。然后游离出一个或两个独立的非对映异构的碱，任意地重复该方法，以便得到基本上无另一成分的两者之一或两者，即光学纯度达95%以上。在除去所有保护基之前或之后，均可实施这一分离。
如上所述，本发明化合物作用于一种或多种利用叶酸，尤其是利用叶酸代谢衍生物作底物的酶。在高水平的专家指导下，可将这类化合物用于抑制肿瘤生长，其中包括绒毛膜癌，白血病，乳腺癌，头和颈部的表皮癌，鳞状或小细胞肺癌，各种淋巴肉瘤。这类化合物还可用于治疗蕈样真菌病和牛皮癣。
对患有肿瘤并确需治疗的哺乳动物而言，该化合物可经口服给药，但最好是单独，或与其他治疗剂（例如，其他抗肿瘤药，甾体等）配伍，经胃肠道外给药途经包括：肌内给药，鞘内给药，静脉及动脉给药。必须根据具体的肿瘤，患者的状况及反应确定给药剂量时间表，但一般剂量为：每天约10至100mg，5-10天为一疗程，或者每天给250-500mg，周期性重复给药，例如，每14天为一疗程。尽管与其他现有的抗代谢剂相比是低毒的，但通过减少日剂量或改变服用该化合物的天数，或者延长间隔时间（例如以每3天为一间隔）常常可以使毒性反应消失。口服剂型包括每一单剂含1-10mg药物的片剂和胶囊剂。含量为20-100mg/ml的等渗盐水溶液可用于胃肠道外给药。
下列实施例用来进一步解释本发明。就NMR数据而言，“S”意指单峰，“d”意指双峰，“t”意指三重峰，“q”意指四重峰，“m”意指多重峰，“br”意指宽峰。
实施例1
N-〔6-（2-新戊酰氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）己-5-炔酰基〕-L-谷氨酸二甲酯。
将由1.94g（6mmol）2-新戊酰氨基-4-羟基-6-溴吡啶并〔2，3-d〕嘧啶，1.6g（6mmol）
N-（己-5-炔酰基）-L-谷氨酸二甲酯，0.11g氯化钯，0.32g三苯膦，0.05碘化亚酮，2.6ml三乙胺及150ml乙腈组成的混合物加热回流3小时，然后冷却至室温。减压下除去溶剂，残留物经硅胶层析，用1∶9的甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到N-〔6-（2-新戊酰氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）己-5-炔酰基〕-L-谷氨酸二甲酯，m.p.159-160℃。
元素分析，C25H31N5O7：
计算值：C，58.47;H，6.08;N，13.64，
实测值：C，58.23;H，5.97;N，13.43。
以类似的方法，由等摩尔量的N-（戊-4-炔酰基）-L-谷氨酸二甲酯代替前述方法中的N-（己-5-炔酰基）-L-谷氨酸二甲酯，可以得到N-〔5-（2-新戊酰氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）戊-4-炔酰基〕-L-谷氨酸二甲酯。在一代表性实验中，得到了该化合物的下述物理常数：m.p.162-163℃，
元素分析，C24H29N5O7
计算值：C，57.71;H，5.84;N，14.02，
实测值：C，57.94;H，5.72;N，13.99。
同样，由N-丙烯酰-L-谷氨酸二甲酯和N-（丁-3-炔酰基）-L-谷氨酸二甲酯分别得到N-〔3-（2-新戊酰氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）丙烯酰基〕-L-谷氨酸二甲酯和N-〔-（2-新戊酰氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）丁-3-炔酰基〕-L-谷氨酸二甲酯。
由等摩尔量的N-（庚-6-炔酰基）-L-谷氨酸二甲酯代替前述方法中的N-（己-5-炔酰基）-L-谷氨酸二甲酯，可以得到N-〔7-（2-新戊酰氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）庚-6-炔酰基〕-L-谷氨酸二甲酯。在一代表性实验中，得到该化合物的下列物理常数：m.p.79-81℃，
元素分析，C26H35N5O7;
计算值：C，58.01;H，6.82;N，13.53，
实测值：C，58.47;H，6.48;N，12.80。
在脱酸剂，如，三乙胺的存在下，使己-5-炔酰氯（通过用亚硫酰氯处理己-5-炔酸制得）与L-谷氨酸二甲酯反应，可以得到N-（己-5-炔酰基）-L-谷氨酸二甲酯。而由5-氰基戊-1-炔烷经碱性水解即可制得己-5-炔酸。
按照类似的方法，由丙烯氨氯，戊-4-炔酰氯，丁-3-炔酰氯和庚-6-烯酰氯分别与L-谷氨酸二甲酯反应，即可制得N-丙烯酰基-L-谷氨酸二甲酯，N-（戊-4-炔酰基）-L-谷氨酸二甲酯，N-（丁-3-炔酰基）-L-谷氨酸二甲酯，N-（庚-6-烯酰基）-L-谷氨酸二甲酯。
实施例2
N-〔6-（2-新戊酰氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕己酰基〕-L-谷氨酸二甲酯。
将1.0gN-〔6-（2-新戊酰氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）己-5-炔酰基〕-L-谷氨酸二甲酯溶于20ml冰乙酸中，加入300mg氧化铂。搅拌下，在1个大气压下，将该混合物氢化4小时，滤除催化剂，减压下浓缩滤液。经硅胶层析，用1∶19（甲醇∶氯仿）洗脱，得到0.84g（82.7%）N-〔6-（2-新戊酰氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）己酰基〕-L-谷氨酸二甲酯，m.p.162-166℃。
元素分析C25H39N5O7
计算值，C，57.57;H，7.54;N，13.43
实测值，C，57.31;H，7.25;N，14.15。
按类似方法，由N-〔5-（2-新戊酰氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）戊-4-炔酰基〕-L-谷氨酸二甲酯制得了N-〔5-（2-新戊酰氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）戊酰基〕-L-谷氨酸二甲酯。在一代表性实施例中，得到了该化合物的下列物理常数：m.p.151-159℃;
元素分析C24H37N5O7;
计算值，C，56.79;H，7.35;N，13.80，
实测值，C，57.06;H，7.22;N，13.86。
同样，用N-〔3-（2-新戊酰氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）丙烯酰基〕-L-谷氨酸二甲酯和N-〔4-（2-新戊酰氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）丁-3-炔酰基〕-L-谷氨酸二甲酯分别制得了N-〔3-（2-新戊酰基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）丙酰基〕-L-谷氨酸二甲酯和N-〔4-（2-新戊酰氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）丁酰基〕-L-谷氨酸二甲酯。
利用等摩尔量的N-〔7-（2-新戊酰氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）庚-6-烯酰基〕-L-谷氨酸二甲酯，制得了N-〔7-（2-新戊酰氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）庚酰基〕-L-谷氨酸二甲酯。在一代表性实验中，得到了该化合物的下列物理常数：m.p.152-160℃。
元素分析C26H41N5O7
计算值：C，58.30;H，7.72;N，13.08，
实测值：C，58.51;H，7.61;N，12.87。
实施例3
N-〔4-｛2-（2新戊酰氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）乙基｝环己-1-基〕-L-谷氨酸二乙酯。
A.在Parr装置中，于室温下，并在60psi下，将于200ml三氟乙酸中的5g2-新戊酰氨基-4-羟基-6-（4-羧基苯基乙炔基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶（见：欧洲专利申请书87308921.3号）和1.60g氧化铂氢化24小时，滤除催化剂，浓缩滤液，得到白色固体状2-新戊酰氨基-4-羟基-6-〔2-（4-羧基环己-1-基）乙基〕-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶，并将它用柱层析（Waters 200）进一步纯化，用1∶9（甲醇∶二氯甲烷）
洗脱，m.p.218-234℃，
元素分析C21H32N4O4;
计算值，C，63.35;H，7.97;N，13.85，
实测值，C，63.30;H，7.48;N，13.57。
B.将2.40g2-新戊酰氨基-4-羟基-6-〔2-（4-羧基环己-1-基）乙基〕-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶溶于50ml无水N-甲基吡咯烷酮和2.25ml N-甲基吗啉中，然后加入2.75g苯基N-苯基磷酰氨氯化物（phenyl N-phenylphosphoaminochlo-ridate）。在0℃，充氮下，将该混合物搅拌45分钟，然后加入2.45gL-谷氨酸二乙酯，并于室温下再连续搅拌72小时。在0.2mm/60℃蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶层析，用1∶19（甲醇∶氯仿）洗脱，得到1.67g（48%）N-〔4-｛2-（2-新戊酰氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）乙基｝环己-1-基〕-L-谷氨酸二乙酯，m.p.160-170℃，
元素分析C30H47N5O7：
计算值：C，61.10;H，8.03;N，11.87
实测值：C，61.38;H，7.90;N，11.84。
实施例4
N-〔6-（2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）己酰基〕-L-谷氨酸
将0.5gN-〔6-（2-新戊酰氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）己酰基〕-L-谷氨酸二甲酯溶于75ml1.0N的氢氧化钠水溶液中，在室温下将该溶液搅拌120小时，然后小心地加入5.0N的盐酸将PH调至7.0。减压下除去水，在冰浴中冷却浓缩液，过滤收集所形成的固体，并于80℃干燥，得到N-〔6-（2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）己酰基〕-L-谷氨酸，m.p.135（发烟），180-195℃（熔化）。
NMR（DMSO-d6300 MHz）δ：9.80（s，br，1H），7.90（s，J＝8 Hz，1H），6.20（s，1H），5.95（s，2H），4.08（m，1H），3.10（m，1H），2.63（t，J＝10 Hz，1H），2.40（m，1H），2.20（t，J＝8 Hz，2H），2.05（t，J＝8 Hz，2H），1.84（m，1H），1.70（m，2H），1.55（m，3H），1.20（m，6H）.
按类似的方法，由N-〔5-（2-新戊酰氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）戊酰基〕-L-谷氨酸二甲酯制得了N-〔5-（2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）戊酰基〕-L-谷氨酸。在一代表性实验中，得到了该化合物的下列物理常数：m.p.144℃（软化并发烟），
NMR（DMSO-d6300 MHz）δ：9.70（s，br，1H），8.01（d，J＝6 Hz，1H），6.17（s，1H），5.88（s，2H），4.13（m，1H），3.17（m，1H），2.68（t，J＝6 Hz，1H），2.42（m，1H），2.22（t，J＝5 Hz，2H），2.07（t，J＝5 Hz，2H），1.88（m，1H），1.70（m，2H），1.44（m，3H），1.24（m，4H）;
分别由N-〔3-（2-新戊酰基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）丙酰基〕-L-谷氨酸二甲基和N-〔4-（2-新戊酰氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）丁酰基〕-L-谷氨酸二甲酯制得了N-〔3-（2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）丙酰基〕-L-谷氨酸和N-〔4-（2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）丁酰基〕-L-谷氨酸。
按照类似的方法，由N-〔7-（2-新戊酰氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）庚酰基〕-L-谷氨酸二甲酯制得了N-〔7-（2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）庚酰基〕-L-谷氨酸。在一代表性实验中，得到了该化合物的下列物理常数：m.p.185-195℃（发烟）;
NMR（DMSO-d6300 MHz）δ：9.68（s，br，1H），8.01（d，J＝10 Hz，1H），6.20（s，1H），5.88（s，2H），4.14（m，1H），3.10（m，1H），2.66（t，J＝9 Hz，1H），2.35（m，1H），2.20（t，J＝5 Hz，2H），2.05（t，J＝5 Hz，2H），1.89（m，1H），1.67（m，2H），1.45（m，3H），1.20（m，8H）.
按类似的方法，采用N-〔4-｛2-（2-新戊酰氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基乙基｝环己-1-基〕-L-谷氨酸二乙酯制得了N-〔4-｛2-（2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）乙基｝环己-1-基〕-L-谷氨酸。在一代表性实验中，得到了该化合物的下列物理常数：m.p.210-225℃，
NMR（DMSO-d6300 MHz）δ：9.70（s，br，1H），7.90（m，1H），6.23（s，1H），5.92（s，2H），4.17（m，1H），3.18（m，1H），2.72（t，J＝9 Hz，1H），2.45（m，1H），2.27（t，J＝6 Hz，2H），2.09（m，1H），1.96（m，1H），1.74（m，3H），1.45（m，5H），1.27（m，8H）.
实施例5
N-〔5-（2-新戊酰氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙炔基）噻吩-2-基羰基〕-L-谷氨酸二甲酯
A.将由1.50g（7.25mmol）5-溴噻吩-2-羧酸，几滴二甲基甲酰氨，2.21ml亚硫酰氯组成的溶液加热回流2.5小时。减压下除去溶剂，将残留物再溶于10ml无水二氯甲烷中。将该溶液滴加到冷却的由1.62gL-谷氨酸二甲酯盐酸盐，10mg二甲氨基吡啶，2.11ml三乙胺和25ml无水二氯甲烷组成的溶液中。滴加完成后，在室温下将该混合物搅拌12小时，然后用水稀释，用二氯甲烷提取。用1.0N盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机提取液，然后蒸发，得到2.71g（100%）粘油状N-〔5-溴噻吩-2-基羰基〕-L-谷氨酸二甲酯，无须进一步纯化即可用于下一步反应。
按类似方法，由5-溴呋喃-2-羧酸制得了也是粘油状N-〔5-溴呋喃-2-基羰基〕-L-谷氨酸二甲酯。
按类似的方法，由5-溴噻吩-3-羧酸可以制得N-（5-溴噻吩-3-基羰基）-L-谷氨酸二甲酯。
B.将由1.70g（6.32mmol）2-新戊酰氨基-4-羟基-6-乙炔基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶，2.30g（6.32mmol）N-（5-溴噻吩-2-基羰基）-L-谷氨酸二甲酯，44mg氯化钯，130mg三苯膦，25mg碘化亚铜，1.13ml三乙胺和30ml乙腈组成的混合物加热回流3小时，然后冷却至室温。减压下除去溶剂，残留物经柱层析（Waters 500）纯化，用1∶19的甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到N-〔5-（2-新戊酰氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙炔基）噻吩-2-基羰基〕-L-谷氨酸二甲酯，m.p.228-230℃。
元素分析，C26H27N5O7S;
计算值：C，56.41;H，4.92;N，12.65;S，7.79
实测值：C，56.64;H，4.77;N，12.88;S，5，58
以类似的方法，用等摩尔量的N-（5-溴呋喃-2-基羰基）-L-谷氨酸二甲酯代替前述方法中的N-（5-溴噻吩-2-基羰基）-L-谷氨酸二甲酯，可以制得N-〔5-（2-新戊酰氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙炔基）呋喃-2-基羰基〕-L-谷氨酸二甲酯。在一代表性实验中，得到了该化合物的下列物理常数;m.p.135℃（变暗），181℃（分解）。
元素分析C26H25N5O8;
计算值：C，58.32;H，4.71;N，13.08，
实测值：C，58.58;H，4.92;N，13.11。
同样，用等摩尔量的N-（5-溴噻吩-3-基羰基）-L-谷氨酸二甲酯代替前述方法中的N-（5-溴噻吩-2-基羰基）-L-谷氨酸二甲酯，可以制得N-〔5-（2-新戊氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙炔基）噻吩-3-基羰基〕-L-谷氨酸二甲酯。
实施例6
N-〔5-（2-｛2-新戊酰氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）噻吩-2-基羰基〕-L-谷氨酸二甲酯。
将0.5gN-〔S-（2-新戊酰氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙炔基）噻吩-2-基羰基〕-L-谷氨酸二甲酯溶于30ml冰乙酸中，加入1.5g5%的钯-碳，在一个大气压，搅拌下，将该混合物氢化18小时，滤除催化剂，将滤液减压浓缩，经硅胶层析，用1∶19的甲醇∶氯仿洗脱，得到100mg（19.7%）N-〔5-（2-｛2-新戊酰氨基-4-羟基吡嘧并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）噻吩-2-基羰基〕-L-谷氨酸二甲酯，和204mg（40.2%）所期望的N-〔5-（2-｛2-新戊酰氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）噻吩-2-基羰基〕-L-谷氨酸二甲酯，m.p.152-160℃
元素分析C26H35N5O7S：
计算值，C，55.60;H，6.28;N，12.47，
实测值，C，55，76;H，6.23;N，12.26。
将部分氢化的付产物重复氢化又得到最终产物。
采用类似的方法，由N-〔5-（2-新戊酰氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙炔基）呋喃-2-基羰基〕-L-谷氨酸二甲酯制得了N-〔5-（2-｛2-新戊酰氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）呋喃-2-基羰基〕-L-谷氨酸二甲酯。在一代表性实验中，得到了该化合物的下列物理常数：m.p.155-162℃;
元素分析C26H33N5O8;
计算值：C，57.45;H，6.12;N，12.88，
实测值：C，57，22;H，6.08;N，12.66。
同样，由N-〔5-（2-新戊酰氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基乙炔基）噻吩-3-基羰基〕-L-谷氨酸二甲酯制得了N-〔5-（2-｛2-新戊酰氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）噻吩-3-基羰基〕-L-谷氨酸二甲酯。
实施例7
N-〔5-（2-｛2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）噻吩-2-基羰基〕-L-谷氨酸
将100mgN-〔5-（2-｛2-新戊酰氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）噻吩-2-基羰基〕-L-谷氨酸二甲酯溶于15ml 1.0N的氢氧化钠水溶液中，于室温下搅拌120小时，然后小心地加入5.0N的盐酸将PH调至7.0，过滤收集形成的固体，在80℃干燥，得到61.5mg（76.8%）N-〔5-（2-｛2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并?，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）噻吩-2-基羰基〕-L-谷氨酸。m.p.226-240℃，（发烟并分解）
NMR（DMSO-d6300 MHz）δ：9.80（s，br，1H），8.45（d，J＝9 Hz，1H），7.62（d，J＝3 Hz，1H），6.87（d，J＝3 Hz，1H），6.30（s，1H），6.04（s，2H），4.28（m，1H），3.12（m，1H），2.84（m，3H），2.36（m，1H），2.02（m，1H），1.83（m，2H），1.57（m，3H）.
采用类似的方法，由N-〔5-（2-｛2-新戊酰氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）呋喃-2-基羰基〕-L-谷氨酸二甲酯制得了N-〔5-（2-｛2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）呋喃-2-基羰基〕-L-谷氨酸。在一代表性实验中，得到了该化合物的下列物理常数：m.p.204-230℃（发烟）
NMR（DMSO-d6300 MHz）δ：9.80（s，br，1H），8.27（d，J＝9 Hz，1H），7.03（d，J＝4 Hz，1H），6.30（s，1H），6.25（d，J＝4 Hz，1H），6.04（s，2H），4.30（m，1H），3.16（m，1H），2.65（m，3H），2.42（m，1H），2.16（t，J＝7Hz，2H），2.01（m，1H），1.84（m，2H），1.57（m，3H）.
采用类似的方法，由N-〔5-（2-｛2-新戊酰氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）噻吩-3-基羰基〕-L-谷氨酸二甲酯可以制得N-〔5-（2-｛2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）噻吩-3-基羰基〕-L-谷氨酸。
实施例8
N-〔5-（2-｛2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）噻吩-2-基羰基〕-L-谷氨酸对人类白细胞系，CCRF-CEM，整体细胞的IC50值是0.0015μg/ml。N-〔5-（2-｛2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）呋喃-2-基羰基〕-L-谷氨酸的IC50值是0.010ug/ml。N-〔4-（2-｛2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）噻吩-2-基羰基〕-L-谷氨酸的IC50值是0.0756ug/ml。
本发明其他化合物对人类白细胞系，CCRF-CEM，整体细胞的IC50值如下：
R1R2R3R4ug/mL
OH H -（CH2）2- H 0.023
OH H -（CH2）3- H 0.0075
OH H -（CH2）4- H 0.034
CH2-CH2
OH H -CH CH- H 0.007
CH2-CH2
对抗各种接种肿瘤的体内评价如下：
a）N-〔5-（2-｛2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）噻吩-2-基羰基〕-L-谷氨酸，
小鼠体内的6C3HED淋巴肉瘤：
（IP.每天给药，1天）
b）N-〔5-（2-｛2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）噻吩-2-基羰基〕-L-谷氨酸
小鼠体内6C3HED淋巴肉瘤：
（IP，每天给药，10天）
c）N-〔5-（2-｛2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）噻吩-2-基羰基〕-L-谷氨酸
小鼠B-16黑素瘤：
（IP.每天给药，天数：1，7）
d）N-〔5-（2-｛2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）噻吩-2-基羰基〕-L-谷氨酸
小鼠C3H乳腺癌：
（IP，每天给药，天数：1，4，7，10）
e）N-〔5-（2-｛2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）噻吩-2-基羰基〕-L-谷氨酸
小鼠CA-755腺癌：
（IP，每天给药，天数：1，4，7，10）
f）N-〔5-（2-｛2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）噻吩-2-基羰基〕-L-谷氨酸
小鼠CX-1结肠Xenography：
（IP，每天给药，天数：1，4，7，10）
g）N-〔5-（2-｛2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）噻吩-2-基羰基〕-L-谷氨酸
小鼠LX-1肺Xenography：
（IP，每天给药，天数1，4，7，10）
h）N-〔5-（2-｛2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）噻吩-2-基羰基〕-L-谷氨酸
小鼠MX-1乳腺Xenograpny：
（IP，每天给药，天数：1，4，7，10），
i）N-〔5-（2-｛2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）呋喃-2-基羰基〕-L-谷氨酸
小鼠6C3HED淋巴肉瘤：
j）N-〔5-（2-｛2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）呋喃-2-基羰基〕-L-谷氨酸
小鼠6C3HED淋巴肉瘤：
（IP，每天给药，天数：1，4，7）
k）N-〔4-（2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）丁酰基〕-L-谷氨酸，
小鼠6C3HED淋巴肉瘤：
（IP，每天给药，8天）
l）N-｛4-〔2-（2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）乙基〕环己基羰基｝-L-谷氨酸
小鼠6C3HED淋巴肉瘤：
（IP，每天给药，8天）
Claims (14)
1、制备选自下式所示谷氨酸衍生物的化合物及其药物上可接受的盐的方法，
式中
R1是-OH，或-NH2；
R2是氢，或羧基保护基；
R3是碳-碳键，1至4个碳原子的亚烷基，亚环己基，或
Q是-S-或-O-；
R4是氢或氨基保护基；
R5是氢，氯或氟；和
*所标碳原子的构型是S；
该方法包括将下式所示化合物或其混合物水解
式中
R1，R3，Q和R5的定义如前，
R2′是氢或羧基保护基；
R4′是氢或氨基保护基；以及*所标碳原子的构型是S，R2′和R4中至少有一个不是氢。
2、权利要求1所述方法，其中R1是-OH，R2和R4各自为氢。
3、权利要求2所述方法，其中R3是亚甲基，亚乙基或三亚甲基。
4、权利要求3所述方法同于制备（S，S）-N-〔3-（2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）丙酰基-L-谷氨酸或（R，S）-N-〔3-（2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）丙酰基〕-L-谷氨酸。
5、权利要求3所述方法用于制备（S，S）-N-〔4-（2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）丁酰基〕-L-谷氨酸或（R，S）-N-〔4-（2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）丁酰基〕-L-谷氨酸。
6、权利要求3所述方法用于制备（S，S）-N-〔5-（2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）戊酰基〕-L-谷氨酸或（R，S）-N-〔3-（2-氨基-5-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）戊酰基〕-L-谷氨酸。
7、权利要求3所述方法用于制备（S，S）-N-〔6-（2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）己酰基〕-L-谷氨酸或（R，S）-N-〔3-（2-氨基-6-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基）己酰基〕-L-谷氨酸。
8、权利要求2所述方法，其中R3是1，4-亚环己基。
9、权利要求8所述方法用于制备（S，S）-N-〔4-（2-｛2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并（2，3-d〕嘧啶-6-基乙基｝环己-1-基羰基〕-L-谷氨酸或（R，S）-N-〔4-（2-｛2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）环己-1-基羰基〕-L-谷氨酸。
10、权利要求2所述方法，其中R3是
11、权利要求10所述方法，其中R5是氢，Q是-S-。
12、权利要求11所述方法用于制备（S，S）-N-〔5-（2-｛2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）噻吩-2-基羰基〕-L-谷氨酸或（R，S）-N-〔5-（2-｛2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）噻吩-2-基羰基〕-L-谷氨酸。
13、权利要求10所述方法，其中R5是氢，Q是-O-。
14、权利要求10所述方法用于制备（S，S）-N-〔5-（2-｛2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）呋喃-2-基羰基〕-L-谷氨酸或（R，S）-N-〔5-（2-｛2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基｝乙基）呋喃-2-基羰基〕-L-谷氨酸。
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