JPH0267281A - Ｎ‐（５，６，７，８‐テトラヒドロピリド［２，３‐ｄ］ピリミジン‐６‐イルアルカノイル）グルタミン酸誘導体 - Google Patents
Ｎ‐（５，６，７，８‐テトラヒドロピリド［２，３‐ｄ］ピリミジン‐６‐イルアルカノイル）グルタミン酸誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、下記式のグルタミン酸誘導体の個々のジアス
テレオマー及びそれらのジアステレオマー混合物に関す
る： 込 又は 工ら 上記式中： Ｒは水素又はカルボキシ保ｙＪ！基である；Ｒ３は炭素
−炭素結合、炭素原子１〜４のアルキレン、シクロヘキ
シレン又は である； Ｒ４は水素又はアミノ保護基である： Ｑは−８−又は−〇−である； Ｒは水素、クロロ又はフルオロである；及ヒ＊で示され
た炭素原子の配置はＳである。
テレオマー及びそれらのジアステレオマー混合物に関す
る： 込 又は 工ら 上記式中： Ｒは水素又はカルボキシ保ｙＪ！基である；Ｒ３は炭素
−炭素結合、炭素原子１〜４のアルキレン、シクロヘキ
シレン又は である； Ｒ４は水素又はアミノ保護基である： Ｑは−８−又は−〇−である； Ｒは水素、クロロ又はフルオロである；及ヒ＊で示され
た炭素原子の配置はＳである。
式ＩＡ及びＩＢの化合物は、基質として葉酸及び特に葉
酸の代謝誘導体を利用する１以上の酵素に対して阻害作
用を有する。したかって、本化合物は、こうして阻害さ
れる酵素に依存した新生物（ｎｅｏｐｌａｓＩｌｌ）の
増殖を阻害するために単独で又は組合せて用いられる。
酸の代謝誘導体を利用する１以上の酵素に対して阻害作
用を有する。したかって、本化合物は、こうして阻害さ
れる酵素に依存した新生物（ｎｅｏｐｌａｓＩｌｌ）の
増殖を阻害するために単独で又は組合せて用いられる。
本発明は、式ＩＡ及びＩＢの化合物の薬学上λ′「容さ
れる塩、これら化合物及びそれらの塩の製造方法、補乳
動物において新生物（以下腫瘍ともいう）増殖に対抗す
る方法、並びにこれら化合物又はそれらの塩を含有した
医薬組成物にも関する。
れる塩、これら化合物及びそれらの塩の製造方法、補乳
動物において新生物（以下腫瘍ともいう）増殖に対抗す
る方法、並びにこれら化合物又はそれらの塩を含有した
医薬組成物にも関する。
本明細書で用いられるアルキレンという用語は、メチレ
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１，１
．プロピリデン、２．２−プロピリデン、１．２−プロ
パンジイル、２．３−ブタンジイル等のような、炭素原
子１〜４の直鎖又は分岐鎖二価脂肪族基を表す。同様に
、シクロヘキシレンは、１，２−シクロヘキシレン、１
，３−シクロヘキシレン及び１．４−シクロヘキシレン
のような炭素原子６の二価シクロアルカンを表す。
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１，１
．プロピリデン、２．２−プロピリデン、１．２−プロ
パンジイル、２．３−ブタンジイル等のような、炭素原
子１〜４の直鎖又は分岐鎖二価脂肪族基を表す。同様に
、シクロヘキシレンは、１，２−シクロヘキシレン、１
，３−シクロヘキシレン及び１．４−シクロヘキシレン
のような炭素原子６の二価シクロアルカンを表す。
Ｒ−及びＲ４で示され本明細書で用いられていつ
る保３基は、最終治療化合物中に通常存（１“しないが
、但し化学操作中に反応するおそれがある基を保護する
ために一部の合成過程で意図的に導入され、後の合成段
階で除去される基を表す。このような保護基を有する化
合物が主に化学中間体として重要であることから（但し
、一部の誘導体は生物学的活性も示す）、それらの正確
な構造は重要でない。このような保護基の形成及び除去
のための多数の反応は、例えば“有機化学における保護
基”、ブレナム・プレス（ＰｌｃｎｕＩＩＰｒｅｓｓ）
、 ロンドン及びニューヨーク、１９７３年；グリーン
。
、但し化学操作中に反応するおそれがある基を保護する
ために一部の合成過程で意図的に導入され、後の合成段
階で除去される基を表す。このような保護基を有する化
合物が主に化学中間体として重要であることから（但し
、一部の誘導体は生物学的活性も示す）、それらの正確
な構造は重要でない。このような保護基の形成及び除去
のための多数の反応は、例えば“有機化学における保護
基”、ブレナム・プレス（ＰｌｃｎｕＩＩＰｒｅｓｓ）
、 ロンドン及びニューヨーク、１９７３年；グリーン
。
Ｔｈ、 Ｗ、 （Ｇｒｅｃｎｅ、Ｔｈ、ｗ、）、 “
有機合成における保護基゛、ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）
、ニューヨーク。
有機合成における保護基゛、ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）
、ニューヨーク。
１９８１年； “ザ・ベプタイデス”
（Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、第１巻、シュレーダー
（Ｓｃｈｒ６ｄｅｒ）及びルブケ（Ｌｕｂｋｅ） 、ア
カデミツク・プレス（Ａｃａｄｅｎ＋ｉｃ Ｐｒｅｓｓ
）、 ロンドン及びニューヨーク、１９６５年； ゛
有機化学の方法“、ホーベンーヴエイル（ｌｌｏｕｂｅ
ｎ−Ｖｅｙ ｌ ） 、第４版、第１５／Ｉ巻、ゲオル
グ・チーメ・フエルラーク（ｃｅｏｒｇＴｈｉｅＩＩｌ
ｅ Ｖｅｒｌａｇ）、 シュタラトガ−） （Ｓｔｕｔ
ｔｇａｒｔ）。
（Ｓｃｈｒ６ｄｅｒ）及びルブケ（Ｌｕｂｋｅ） 、ア
カデミツク・プレス（Ａｃａｄｅｎ＋ｉｃ Ｐｒｅｓｓ
）、 ロンドン及びニューヨーク、１９６５年； ゛
有機化学の方法“、ホーベンーヴエイル（ｌｌｏｕｂｅ
ｎ−Ｖｅｙ ｌ ） 、第４版、第１５／Ｉ巻、ゲオル
グ・チーメ・フエルラーク（ｃｅｏｒｇＴｈｉｅＩＩｌ
ｅ Ｖｅｒｌａｇ）、 シュタラトガ−） （Ｓｔｕｔ
ｔｇａｒｔ）。
１９７４年のようないくつかの標準的文献中に記載され
ている。
ている。
カルボキシ基は、分子の望ましい構造を壊さない十分に
穏やかな条件下で選択的に除去可能なエステル基、特に
メチルもしくはエチルのような低級アルキルエステル及
び詳しくはｔ−ブチルのような１位で分岐したエステル
；並びに（１）例えばメトキシメチル、１−メトキシエ
チル及びエトキシメチルのような低級アルコキシ、（２
）例えばメチルチオメチル及び１−エチルチオエチルの
ような低級アルキルチオ、（３） ２． ２． ２−
トリクロロエチル、２−ブロモエチル及び２−ヨードエ
トキシカルボニルのようなノ１０ゲン、（４）例えばｔ
ｅｒｔ−ブチルのような低級アルキル、メＩ・キシのよ
うな低級アルコキシ、ヒドロキシ、クロロのようなハロ
及びニトロで各々か−、二もしくは三置換されているか
又は非置換である、例えばベンジル、４−ニトロベンジ
ル、ジフェニルメチル、ジ（４・メトキシフェニル）メ
チルのような１又は２のフェニル基、又は（５）フェナ
シルのようなアロイルで１又は２位が置換された上記の
低級アルキルエステルとして保護することかできる。カ
ルボキシ基は、例えばトリメチルシリルオキシカルボニ
ルとして、トリ低級アルキルシリルのような有機シリル
基の形でも保護される。
穏やかな条件下で選択的に除去可能なエステル基、特に
メチルもしくはエチルのような低級アルキルエステル及
び詳しくはｔ−ブチルのような１位で分岐したエステル
；並びに（１）例えばメトキシメチル、１−メトキシエ
チル及びエトキシメチルのような低級アルコキシ、（２
）例えばメチルチオメチル及び１−エチルチオエチルの
ような低級アルキルチオ、（３） ２． ２． ２−
トリクロロエチル、２−ブロモエチル及び２−ヨードエ
トキシカルボニルのようなノ１０ゲン、（４）例えばｔ
ｅｒｔ−ブチルのような低級アルキル、メＩ・キシのよ
うな低級アルコキシ、ヒドロキシ、クロロのようなハロ
及びニトロで各々か−、二もしくは三置換されているか
又は非置換である、例えばベンジル、４−ニトロベンジ
ル、ジフェニルメチル、ジ（４・メトキシフェニル）メ
チルのような１又は２のフェニル基、又は（５）フェナ
シルのようなアロイルで１又は２位が置換された上記の
低級アルキルエステルとして保護することかできる。カ
ルボキシ基は、例えばトリメチルシリルオキシカルボニ
ルとして、トリ低級アルキルシリルのような有機シリル
基の形でも保護される。
同様に、アミノ基は、穏やかな条件下で選択的に除去可
能なアシル基、特にホルミル、１位で分岐した低級アル
カノイル基、詳しくはピバロイルのような三級アルカノ
イル、又は例えばトリフルオロアセチルのように１位で
置換された低級アルカノイル基を用いてアミドとして保
護することができる。
能なアシル基、特にホルミル、１位で分岐した低級アル
カノイル基、詳しくはピバロイルのような三級アルカノ
イル、又は例えばトリフルオロアセチルのように１位で
置換された低級アルカノイル基を用いてアミドとして保
護することができる。
好ましい化合物の第一のグループは、Ｒ１が−ＯＨで、
Ｒ２及びＲ４の各々が水素である化合物である。このグ
ループの中で第一に好ましいサブグループは、Ｒ３が炭
素−炭素結合、メチレン、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン又は１゜４−シクロヘキシレンである化合
物である。このサブグループの好ましい種類としては、
Ｎ−〔３（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７゜
８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６
−イル）プロピオニル）−Ｌ−グルタミン酸；Ｎ−（４
−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５、６，７，８−テ
トラヒドロピリド（２，３−ｄ〕ピリミジン−６−イル
）ブチリル）−Ｌ−グルタミン酸；Ｎ−（５−（２−ア
ミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ
ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）ペンタノ
イル）−Ｌ−グルタミン酸；Ｎ−Ｃ６−（２−アミノ−
４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ヘキサノイル）
−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−（７−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−５，６゜７．８−テトラヒドロピリド（２，
３−ｄ）ピリミジン−６−イル）ヘプタノイル）−Ｌ−
グルタミン酸；及びＮ−（４−（２−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（
２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル）シクロヘ
キシ−１−イルカルボニル）−Ｌ・グルタミン酸の（Ｒ
，Ｓ）及び（Ｓ、Ｓ）ジアステレオマーがある。
Ｒ２及びＲ４の各々が水素である化合物である。このグ
ループの中で第一に好ましいサブグループは、Ｒ３が炭
素−炭素結合、メチレン、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン又は１゜４−シクロヘキシレンである化合
物である。このサブグループの好ましい種類としては、
Ｎ−〔３（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７゜
８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６
−イル）プロピオニル）−Ｌ−グルタミン酸；Ｎ−（４
−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５、６，７，８−テ
トラヒドロピリド（２，３−ｄ〕ピリミジン−６−イル
）ブチリル）−Ｌ−グルタミン酸；Ｎ−（５−（２−ア
ミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ
ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）ペンタノ
イル）−Ｌ−グルタミン酸；Ｎ−Ｃ６−（２−アミノ−
４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ヘキサノイル）
−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−（７−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−５，６゜７．８−テトラヒドロピリド（２，
３−ｄ）ピリミジン−６−イル）ヘプタノイル）−Ｌ−
グルタミン酸；及びＮ−（４−（２−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（
２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル）シクロヘ
キシ−１−イルカルボニル）−Ｌ・グルタミン酸の（Ｒ
，Ｓ）及び（Ｓ、Ｓ）ジアステレオマーがある。
第二に好ましいサブクラスは、Ｒ３か
（上記式中、Ｒ５は水素であり、Ｑは−８−である）
である化合物である。このサブグループの中で特に好ま
しい種類としては、Ｎ−（５−（２−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（
２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル）チエニー
２−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸；Ｎ−（５−
（４−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８
−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−
イル）エチル）チエニー２−イルカルボニル）−Ｌ−グ
ルタミン酸；Ｎ−（５−（２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３
−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル）チエニー３−イ
ルカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−（４−（２−
（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テト
ラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）
エチル）チエニー３−イルカルボニル）−Ｌ−グルタミ
ン酸；Ｎ−［３−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）
ピリミジン−６−イル）エチル）チエニー２−イルカル
ボニル）−Ｌ−グルタミン酸；Ｎ−（２−（２−（２−
アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒド
ロピリド〔２゜３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル
）チエニー３−イルカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸二
及びＮ−（５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２゜３−ｄ〕ピ
リミジン−６−イル）エチル）フリー２−イルカルボニ
ル）−Ｌ−グルタミン酸の（Ｒ。
しい種類としては、Ｎ−（５−（２−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（
２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル）チエニー
２−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸；Ｎ−（５−
（４−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８
−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−
イル）エチル）チエニー２−イルカルボニル）−Ｌ−グ
ルタミン酸；Ｎ−（５−（２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３
−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル）チエニー３−イ
ルカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−（４−（２−
（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テト
ラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）
エチル）チエニー３−イルカルボニル）−Ｌ−グルタミ
ン酸；Ｎ−［３−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）
ピリミジン−６−イル）エチル）チエニー２−イルカル
ボニル）−Ｌ−グルタミン酸；Ｎ−（２−（２−（２−
アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒド
ロピリド〔２゜３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル
）チエニー３−イルカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸二
及びＮ−（５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２゜３−ｄ〕ピ
リミジン−６−イル）エチル）フリー２−イルカルボニ
ル）−Ｌ−グルタミン酸の（Ｒ。
Ｓ）及び（Ｓ、 Ｓ）ジアステレオマーがある。
本発明の化合物は、薬学上許容される塩の形で通常有利
に用いることができる。その水和物を含めたこのような
形は通常結晶であって、溶液を形成し又は医薬組成物を
処方する上で有利である。
に用いることができる。その水和物を含めたこのような
形は通常結晶であって、溶液を形成し又は医薬組成物を
処方する上で有利である。
塩基との薬学上許容される塩としては、例えばナトリウ
ム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、
アルミニウム、亜鉛、アンモニウム、トリメチルアンモ
ニウム、トリエタノールアンモニウム、ピリジニウム及
び置換ピリジニウム塩のような、アルカリ金属、アルカ
リ土類金属、無毒性金属、アンモニウム並びに−、二及
び三置換アミン類から形成される塩類がある。−及びニ
ナトリウム塩、特にニナトリウム塩が有利である。
ム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、
アルミニウム、亜鉛、アンモニウム、トリメチルアンモ
ニウム、トリエタノールアンモニウム、ピリジニウム及
び置換ピリジニウム塩のような、アルカリ金属、アルカ
リ土類金属、無毒性金属、アンモニウム並びに−、二及
び三置換アミン類から形成される塩類がある。−及びニ
ナトリウム塩、特にニナトリウム塩が有利である。
Ｒ３がアルキレン又は：
！
である本発明の化合物は、下記式の化合物〔上記式中：
Ｚｌ及びＺ２は別々に存在する場合各々水素であるか、
又は互いに一緒になった炭素−炭素結合である Ｒ１は前記と同義である； Ｒ２はカルボキシ保護基である； Ｒ３゛は炭素原子１〜４の炭素−炭素結合アルキレン又
は 物が得られる。次いで、これらの保護基は、Ｒ−及びＲ
４の各々が水素である式Ｉの化合物を得るために、例え
ば水酸化ナトリウムによる等の酸性又は塩基性加水分解
によって除去することができる。
又は互いに一緒になった炭素−炭素結合である Ｒ１は前記と同義である； Ｒ２はカルボキシ保護基である； Ｒ３゛は炭素原子１〜４の炭素−炭素結合アルキレン又
は 物が得られる。次いで、これらの保護基は、Ｒ−及びＲ
４の各々が水素である式Ｉの化合物を得るために、例え
ば水酸化ナトリウムによる等の酸性又は塩基性加水分解
によって除去することができる。
式■の化合物は、欧州特許出願第８７３０８９２１．３
号明細書で記載されたものと類似した操作法を用いて製
造することができる。即ち、最初の例として、下記式の
化合物： ＯＨ である；及び Ｒ４はアミノ保護基である〕 の接触還元によって製造することができる。
号明細書で記載されたものと類似した操作法を用いて製
造することができる。即ち、最初の例として、下記式の
化合物： ＯＨ である；及び Ｒ４はアミノ保護基である〕 の接触還元によって製造することができる。
適切な水素添加触媒としては、貴金属及び酸化パラジウ
ムもしくは白金、酸化ロジウムのような貴金属酸化物、
並びに炭素もしくは酸化カルシウムのような担体上の上
記物質がある。
ムもしくは白金、酸化ロジウムのような貴金属酸化物、
並びに炭素もしくは酸化カルシウムのような担体上の上
記物質がある。
Ｒ２がカルボキシ保護基で Ｒ４がアミン保護基である
式ＩＡ及びＩＢのジアステレオマー混合■■ 〔上記式中、Ｘはブロモ又はヨードであり覧、Ｒ４゛は
前記と同義である〕 は、サカモト、シンセシス（Ｓｙｎ１＋ｅｓｉｓ）、
１９８３年、第３１２頁以下で記載されているタイプの
パラジウム／三置換ホスフィン触媒の存６：下で下記式
の不飽和化合物： 工ｙ 〔上記式中、Ｚ 、Ｚ 、Ｒ及びＲ３゛は前記と同
義である〕 と反応せしめられる。
式ＩＡ及びＩＢのジアステレオマー混合■■ 〔上記式中、Ｘはブロモ又はヨードであり覧、Ｒ４゛は
前記と同義である〕 は、サカモト、シンセシス（Ｓｙｎ１＋ｅｓｉｓ）、
１９８３年、第３１２頁以下で記載されているタイプの
パラジウム／三置換ホスフィン触媒の存６：下で下記式
の不飽和化合物： 工ｙ 〔上記式中、Ｚ 、Ｚ 、Ｒ及びＲ３゛は前記と同
義である〕 と反応せしめられる。
Ｒ３がシクロヘキシレンである本発明の化合物は、下記
式の化合物： 〔上記式中、Ｒ４゛はアミノ保護基であり、Ｒ１は前記
と同義である〕 の最初の接触還元を経て製造することができる。
式の化合物： 〔上記式中、Ｒ４゛はアミノ保護基であり、Ｒ１は前記
と同義である〕 の最初の接触還元を経て製造することができる。
Ｒが−ＯＨである式Ｖの化合物は欧州特許出願第８７３
０８９２１．３号明細書で記載された方法と同様にして
製造され、Ｒが−ＮＨ２である対応化合物は上記の方法
でそれから得られる。
０８９２１．３号明細書で記載された方法と同様にして
製造され、Ｒが−ＮＨ２である対応化合物は上記の方法
でそれから得られる。
式Ｖの化合物の水素添加に適した触媒としては、貴金属
及び酸化パラジウムもしくは白金のような貴金属酸化物
がある。こうして下記式の化合物が得られる： ｙ工 次いで、式■の化合物は、混合無水物の形成、ＤＣＣに
よる処理又はジフェニルクロロホスホネートの使用によ
るカルボキシ基の活性化のようなペプチド結合を形成す
るための慣用的縮合技術を用いて、ＰＣＴ出願ＷＯ第８
６１５１８１号明細書で概説された方法に従い、下記式
の保護グルタミン酸誘導体： ｙエエ 〔上記式中、Ｒ２はカルボキシ保護基である〕とカップ
リングされる。次いで、Ｒ２及びＲ４°で示される保護
基は上記方法で除去される。
及び酸化パラジウムもしくは白金のような貴金属酸化物
がある。こうして下記式の化合物が得られる： ｙ工 次いで、式■の化合物は、混合無水物の形成、ＤＣＣに
よる処理又はジフェニルクロロホスホネートの使用によ
るカルボキシ基の活性化のようなペプチド結合を形成す
るための慣用的縮合技術を用いて、ＰＣＴ出願ＷＯ第８
６１５１８１号明細書で概説された方法に従い、下記式
の保護グルタミン酸誘導体： ｙエエ 〔上記式中、Ｒ２はカルボキシ保護基である〕とカップ
リングされる。次いで、Ｒ２及びＲ４°で示される保護
基は上記方法で除去される。
第三の例として、式■の化合物は欧州特許出願第８７３
０８９２１．３号明細書で記載されたものと同様の方法
を用いて製造することができる。
０８９２１．３号明細書で記載されたものと同様の方法
を用いて製造することができる。
よって、下記式の不飽和化合物：
Ｚ■ユ
〔上記式中、Ｚ 、Ｚ 及びＲ４°は前記と同義である
〕 は、サカモト、シンセシス、１９８３年。
〕 は、サカモト、シンセシス、１９８３年。
第３１２頁以下で記載されているタイプのパラジウム／
三置換ホスフィン触媒の存在下で下記式の化合物： 〔上記式中、Ｘはブロモ又はヨードであり、Ｒ２Ｒ５及
びＱは前記と同義である〕 と反応せしめられる。
三置換ホスフィン触媒の存在下で下記式の化合物： 〔上記式中、Ｘはブロモ又はヨードであり、Ｒ２Ｒ５及
びＱは前記と同義である〕 と反応せしめられる。
Ｒが−ＯＨである式■の化合物は、前記方法に従い得ら
れる。Ｒ１が−ＮＨっである化合物が望まれる場合には
、この生成物は１．２４−トリアゾール及び（４−クロ
ロフェニル）ジクロロホスホネートで処理され、しかる
後この反応の生成物は濃アンモニアで処理される。
れる。Ｒ１が−ＮＨっである化合物が望まれる場合には
、この生成物は１．２４−トリアゾール及び（４−クロ
ロフェニル）ジクロロホスホネートで処理され、しかる
後この反応の生成物は濃アンモニアで処理される。
式■の化合物は、ペプチド結合を形成するための慣用的
縮合技術を用いて前記方法に従い、下記式の化合物： 〔上記式中、Ｘ、 Ｒ及びＱは前記と同義である〕を式
■の保護グルタミン酸誘導体とカップリングさせること
により製造される。
縮合技術を用いて前記方法に従い、下記式の化合物： 〔上記式中、Ｘ、 Ｒ及びＱは前記と同義である〕を式
■の保護グルタミン酸誘導体とカップリングさせること
により製造される。
式ＩＡ及びＩＢで示される個々のジアステレオマーの混
合物はそのまま治療に用いることができ、又はクロマト
グラフィーによる等で機械的に分離することもできる。
合物はそのまま治療に用いることができ、又はクロマト
グラフィーによる等で機械的に分離することもできる。
一方、個々のジアステレオマーは、１０−カンフ７−ス
ルホン酸、ショノウ酸、α−プロモショノウ酸、メトキ
シ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリ
ドン−５−カルボン酸等の個々のエナンチオマー（鏡像
異性体）のようなキラル酸とのジアステレオマー塩を形
成し、しかる後一方又は双方とも実質上他方を含有しな
いように、即ち９５％以上の光学純度を有する形で個々
のジアステレオマー塩基の一方又は双方を遊離させるこ
とにより（任意に操作をくり返して）、分離することが
できる。この分離は、保護基除去の前又は後で行われる
。
ルホン酸、ショノウ酸、α−プロモショノウ酸、メトキ
シ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリ
ドン−５−カルボン酸等の個々のエナンチオマー（鏡像
異性体）のようなキラル酸とのジアステレオマー塩を形
成し、しかる後一方又は双方とも実質上他方を含有しな
いように、即ち９５％以上の光学純度を有する形で個々
のジアステレオマー塩基の一方又は双方を遊離させるこ
とにより（任意に操作をくり返して）、分離することが
できる。この分離は、保護基除去の前又は後で行われる
。
前記のように、本発明の化合物は基質として葉酸、特に
葉酸の代謝誘導体を利用する１以上の酵素に対して作用
を有する。本化合物は、絨毛症、白血病、女性乳房の腺
癌、頭部及び頚部の表皮癌、偏平上皮又は小細胞肺癌並
びに様々なリンパ肉腫を含めた腫瘍の増殖を阻害するた
めに有資格専門家の監視下で用いることができる。本化
合物は、菌状息肉腫及び乾廁を治療するためにも使用ｉ
Ｊ能である。
葉酸の代謝誘導体を利用する１以上の酵素に対して作用
を有する。本化合物は、絨毛症、白血病、女性乳房の腺
癌、頭部及び頚部の表皮癌、偏平上皮又は小細胞肺癌並
びに様々なリンパ肉腫を含めた腫瘍の増殖を阻害するた
めに有資格専門家の監視下で用いることができる。本化
合物は、菌状息肉腫及び乾廁を治療するためにも使用ｉ
Ｊ能である。
本化合物は、腫瘍を有しかつ治療の必要がある哺乳動物
に他の抗腫瘍剤、ステロイド等を含めた他の治療剤と組
合せて又は単独で経口投与されるが、但し非経口投与さ
れることが好ましい。非経口投与経路としては、筋肉内
、鞘内（ｉ ｎＬｒａＬｌｌｅｅａｌ ｌ、静脈内及び
動脈内がある。投与療法は具体的な腫瘍、患者の症状及
び応答性に応じて決定されねばならないが、但し通常投
与量は５〜１０日間にわたり約１０〜約１００ｍｇ／日
であるか又は−回の１日投与ｍ ２５０〜５００ ｍｇ
が例えば１４１］毎に周期的に繰返される。現在使用中
の他の抗代謝産物と比較して低毒性であるのみならず、
毒性応答性は１日量を減らすか、又は１日おきにもしく
は３日目毎のような長い間隔でのいずれかもしくは双方
で化合物を投与することによりしばしば回避しつる。経
口投与形としては、薬物１〜１０ｍｇ／単位用量を含有
した錠剤及びカプセルがある。
に他の抗腫瘍剤、ステロイド等を含めた他の治療剤と組
合せて又は単独で経口投与されるが、但し非経口投与さ
れることが好ましい。非経口投与経路としては、筋肉内
、鞘内（ｉ ｎＬｒａＬｌｌｅｅａｌ ｌ、静脈内及び
動脈内がある。投与療法は具体的な腫瘍、患者の症状及
び応答性に応じて決定されねばならないが、但し通常投
与量は５〜１０日間にわたり約１０〜約１００ｍｇ／日
であるか又は−回の１日投与ｍ ２５０〜５００ ｍｇ
が例えば１４１］毎に周期的に繰返される。現在使用中
の他の抗代謝産物と比較して低毒性であるのみならず、
毒性応答性は１日量を減らすか、又は１日おきにもしく
は３日目毎のような長い間隔でのいずれかもしくは双方
で化合物を投与することによりしばしば回避しつる。経
口投与形としては、薬物１〜１０ｍｇ／単位用量を含有
した錠剤及びカプセルがある。
２０〜１００ ｍｇ／ ｍ＋を含有した等張液も非経口
投与用に使用可能である。
投与用に使用可能である。
下記例は、本発明を更に説明するものである。
Ｎ Ｉｖｌ Ｒデータにおいて、 Ｓ”はシングレット
を表し、 “ｄ”はダブレットを表し、 “ｔ”はトリ
ブレットを表し、 ｑ”はクアルテットを表し、ｍ“
はマルチプレットを表し、かつ“ｂｒ”はブロードなピ
ークを表す。
を表し、 “ｄ”はダブレットを表し、 “ｔ”はトリ
ブレットを表し、 ｑ”はクアルテットを表し、ｍ“
はマルチプレットを表し、かつ“ｂｒ”はブロードなピ
ークを表す。
例１
チル
アセトニＩ・ツル１５０ｍ１中２−ピバロイルアミノ−
４−ヒドロキシ−６−ブロモピリド〔２，３ｄ〕ピリミ
ジン１．９４ ｇ （６ｍＩＩｌｏｌ） 、Ｎ −（ヘ
キシ−５−イノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチル１．
６ ｇ （６ｍａ＋ｏｌ） 、塩化パラジウム０．１
１ｇ、）リフェニルホスフィン０． ３２ｇ。
４−ヒドロキシ−６−ブロモピリド〔２，３ｄ〕ピリミ
ジン１．９４ ｇ （６ｍＩＩｌｏｌ） 、Ｎ −（ヘ
キシ−５−イノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチル１．
６ ｇ （６ｍａ＋ｏｌ） 、塩化パラジウム０．１
１ｇ、）リフェニルホスフィン０． ３２ｇ。
ヨウ化第−銅０．０５ｇ及びトリエチルアミン２．６ｍ
ｌの混合物を還流下で３時間加熱し、しかる後環境温度
まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残漬を１：９メ
タノール：塩化メチレンでシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、Ｎ−（６−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒ
ドロキシピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）
ヘキシ−５−イノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルを
得た：ｎｐ１５９−１６０℃；Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５ｏ７と
しての分析計算値： Ｃ５８，４７、Ｈ６，０８，Ｎ１
３．６４ 。
ｌの混合物を還流下で３時間加熱し、しかる後環境温度
まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残漬を１：９メ
タノール：塩化メチレンでシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、Ｎ−（６−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒ
ドロキシピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）
ヘキシ−５−イノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルを
得た：ｎｐ１５９−１６０℃；Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５ｏ７と
しての分析計算値： Ｃ５８，４７、Ｈ６，０８，Ｎ１
３．６４ 。
実測値： Ｃ５８，２３、Ｈ５，９７，Ｎ１３．４３゜
前記操作においてＮ−（ヘキシ−５−イノイル）−Ｌ−
グルタミン酸ジメチルの代わりに当量のＮ（ペンチ−４
−イノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルを用いること
により同様の方法で、Ｎ−（５−（２−ピバロイルアミ
ノ−４−ヒドロキシピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−
６−イル）ペンチ−４−イノイル）−Ｌ−グルタミン酸
ジメチルを得ることができる。代表的実験において、下
記物理的定数がこの化合物に関して得られた：ｌｌ１ｐ
１６２−１６３℃；Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５０７としての分析
計算値： Ｃ５７，７１、Ｈ５，８４，Ｎ１４．０２
；実測値： Ｃ５７，９４、Ｈ５，７２，Ｎ１３．９９
゜Ｎ−アクリロイル−し−グルタミン酸ジメチル及びＮ
−（ブチ−３−イノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチル
から同様にして、Ｎ−（３−（２−ピバロイルアミノ−
４−ヒドロキシピリド〔２３−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル）アクリロイル〕Ｌ−グルタミン酸ジメチル及びＮ−
（４−（２ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシピリド〔
２゜３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ブチ−３−イノイ
ル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルが各々得られる。
前記操作においてＮ−（ヘキシ−５−イノイル）−Ｌ−
グルタミン酸ジメチルの代わりに当量のＮ（ペンチ−４
−イノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルを用いること
により同様の方法で、Ｎ−（５−（２−ピバロイルアミ
ノ−４−ヒドロキシピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−
６−イル）ペンチ−４−イノイル）−Ｌ−グルタミン酸
ジメチルを得ることができる。代表的実験において、下
記物理的定数がこの化合物に関して得られた：ｌｌ１ｐ
１６２−１６３℃；Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５０７としての分析
計算値： Ｃ５７，７１、Ｈ５，８４，Ｎ１４．０２
；実測値： Ｃ５７，９４、Ｈ５，７２，Ｎ１３．９９
゜Ｎ−アクリロイル−し−グルタミン酸ジメチル及びＮ
−（ブチ−３−イノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチル
から同様にして、Ｎ−（３−（２−ピバロイルアミノ−
４−ヒドロキシピリド〔２３−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル）アクリロイル〕Ｌ−グルタミン酸ジメチル及びＮ−
（４−（２ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシピリド〔
２゜３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ブチ−３−イノイ
ル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルが各々得られる。
前記操作においてＮ−（ヘキシ−５−イノイル）−Ｌ−
グルタミン酸ジメチルの代わりに当量のＮ（ヘプテ−６
−エノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルを用いること
により、Ｎ・ （７−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒ
ドロキシピリド〔２゜３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）
ヘプテ−６−エノイル］−Ｌ−グルタミン酸ジメチルを
得ることかできる。代表的実験において、下記物理的定
数がこの化合物に関して得られた：ｍｐ７９−８１℃：
Ｃ２６Ｈ３５Ｎ５０７としての分析計算値： Ｃ５８，
Ｏｌ 。
グルタミン酸ジメチルの代わりに当量のＮ（ヘプテ−６
−エノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルを用いること
により、Ｎ・ （７−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒ
ドロキシピリド〔２゜３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）
ヘプテ−６−エノイル］−Ｌ−グルタミン酸ジメチルを
得ることかできる。代表的実験において、下記物理的定
数がこの化合物に関して得られた：ｍｐ７９−８１℃：
Ｃ２６Ｈ３５Ｎ５０７としての分析計算値： Ｃ５８，
Ｏｌ 。
Ｈ６，８２，Ｎ１３．５３ ；実測値： Ｃ５ｇ、４７
、 Ｈ６，４８゜Ｎ１２．８Ｇ 。
、 Ｈ６，４８゜Ｎ１２．８Ｇ 。
Ｎ−（ヘキシ−５−イノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメ
チルは、トリエチルアミンのような酸受容体の存在下で
ヘキシ−５−イン酸クロリド（ヘキシ−５−イン酸を塩
化チオニルで処理することにより得られる）をＬ−グル
タミン酸ジメチルと反応させて得ることができる。その
場合に、ヘキシ−５−イン酸は例えば５−シアノペンチ
−１−インのアルカリ加水分解によって製造することが
できる。
チルは、トリエチルアミンのような酸受容体の存在下で
ヘキシ−５−イン酸クロリド（ヘキシ−５−イン酸を塩
化チオニルで処理することにより得られる）をＬ−グル
タミン酸ジメチルと反応させて得ることができる。その
場合に、ヘキシ−５−イン酸は例えば５−シアノペンチ
−１−インのアルカリ加水分解によって製造することが
できる。
Ｎ−アクリロイル−し−グルタミン酸ジメチル、Ｎ−（
ペンチ−４−イノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチル、
Ｎ−（ブチ−３−イノイル）・Ｌ−グルタミン酸ジメチ
ル及びＮ−（ヘプテ−６−エノイル）−Ｌ−グルタミン
酸ジメチルは、各々アクリル酸、ペンチ−４−イン酸、
ブチ−３・イン酸及びヘプテ−６−エン酸の酸クロリド
とＬ−グルタミン酸ジメチルとから同様にして得られる
。
ペンチ−４−イノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチル、
Ｎ−（ブチ−３−イノイル）・Ｌ−グルタミン酸ジメチ
ル及びＮ−（ヘプテ−６−エノイル）−Ｌ−グルタミン
酸ジメチルは、各々アクリル酸、ペンチ−４−イン酸、
ブチ−３・イン酸及びヘプテ−６−エン酸の酸クロリド
とＬ−グルタミン酸ジメチルとから同様にして得られる
。
例２
氷酢酸２０ｍ１中Ｎ−（６−（２−ピバロイルアミノ−
４−ヒドロキシピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−
イル）ヘキシ−５−イノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメ
チル１．０ｇの溶液に酸化白金３００ ｍｇを加えた。
４−ヒドロキシピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−
イル）ヘキシ−５−イノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメ
チル１．０ｇの溶液に酸化白金３００ ｍｇを加えた。
混合物を１気圧で攪拌下４時間にわたり水素添加し、触
媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロ
マトグラフィーにより１：１９メタノール：クロロホル
ムで溶出させて、Ｎ−（６−（２−ピバロイルアミノ−
４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）ヘキサノイル）
−Ｌ−グルタミン酸ジメチル０．８４ｇ （８２，７％
）を得た：ＩＩｌρ１６２−１６６℃；Ｃ２５Ｈ３９Ｎ
５０７としての分析計算値：Ｃ５７，５７、Ｈ７，５４
，Ｎ１３．４３ ；実測値： Ｃ５７，３＋ 。
媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロ
マトグラフィーにより１：１９メタノール：クロロホル
ムで溶出させて、Ｎ−（６−（２−ピバロイルアミノ−
４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）ヘキサノイル）
−Ｌ−グルタミン酸ジメチル０．８４ｇ （８２，７％
）を得た：ＩＩｌρ１６２−１６６℃；Ｃ２５Ｈ３９Ｎ
５０７としての分析計算値：Ｃ５７，５７、Ｈ７，５４
，Ｎ１３．４３ ；実測値： Ｃ５７，３＋ 。
Ｈ７，２５，Ｎ１４．１５ 。
同様に、Ｎ−（５−（２・ピバロイルアミノ−４−ヒド
ロキシピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）ペ
ンチ−４−イノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルから
Ｎ−（５−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−イル）ペンタノイル）−Ｌ−グルタミン
酸ジメチルが製造される。代表的実験において、下記物
理的定数がこの化合物に関して得られた：ｍｐ１５１−
１５９℃：Ｃ２４Ｈ３７Ｎ５ｏ７としての分析計算値：
Ｃ５Ｂ、７９ 、 Ｈ７，３５，Ｎ１３．８０ 、実
１１１１値： Ｃ５７，０Ｂ 、 Ｈ７，２２，Ｎ１３
．８Ｂ。
ロキシピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）ペ
ンチ−４−イノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルから
Ｎ−（５−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−イル）ペンタノイル）−Ｌ−グルタミン
酸ジメチルが製造される。代表的実験において、下記物
理的定数がこの化合物に関して得られた：ｍｐ１５１−
１５９℃：Ｃ２４Ｈ３７Ｎ５ｏ７としての分析計算値：
Ｃ５Ｂ、７９ 、 Ｈ７，３５，Ｎ１３．８０ 、実
１１１１値： Ｃ５７，０Ｂ 、 Ｈ７，２２，Ｎ１３
．８Ｂ。
同様に、Ｎ−（３−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒド
ロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３
−ｄ）ピリミジン−６−イル）プロピオニル）−Ｌ−グ
ルタミン酸ジメチル及びＮ［４−（２−ピバロイルアミ
ノ−４・ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピ
リド〔２゜３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ブチリル）
−Ｌ−グルタミン酸ジメチルは、各々Ｎ−（３−（２−
ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシピリド〔２゜３−ｄ
〕ピリミジン−６−イル）アクリロイル〕−Ｌ−グルタ
ミン酸ジメチル及びＮ−Ｃ４−Ｃ２−ピバロイルアミノ
−４−ヒドロキシピリド〔２゜３−ｄ〕ピリミジン−６
−イル）ブチ−３−イノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメ
チルから製造される。
ロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３
−ｄ）ピリミジン−６−イル）プロピオニル）−Ｌ−グ
ルタミン酸ジメチル及びＮ［４−（２−ピバロイルアミ
ノ−４・ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピ
リド〔２゜３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ブチリル）
−Ｌ−グルタミン酸ジメチルは、各々Ｎ−（３−（２−
ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシピリド〔２゜３−ｄ
〕ピリミジン−６−イル）アクリロイル〕−Ｌ−グルタ
ミン酸ジメチル及びＮ−Ｃ４−Ｃ２−ピバロイルアミノ
−４−ヒドロキシピリド〔２゜３−ｄ〕ピリミジン−６
−イル）ブチ−３−イノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメ
チルから製造される。
当量のＮ−［７−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロ
キシピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）ヘプ
テ−６−エノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルを用い
ることにより、Ｎ−（７−（２−ピバロイルアミノ−４
−ヒドロキシ−５゜６、７．８−テトラヒドロピリド（
２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）ヘプタノイル）−
Ｌ−グルタミン酸ジメチルが得られる。代表的実験にお
いて、下記物理的定数がこの化合物に関して得られた：
ｗｐ１５２−１６０℃；Ｃ２６Ｈ４１Ｎ５０７としての
分析計算値： Ｃ５８，３０、Ｈ７，７２，Ｎ＋３．０
８ 。
キシピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）ヘプ
テ−６−エノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルを用い
ることにより、Ｎ−（７−（２−ピバロイルアミノ−４
−ヒドロキシ−５゜６、７．８−テトラヒドロピリド（
２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）ヘプタノイル）−
Ｌ−グルタミン酸ジメチルが得られる。代表的実験にお
いて、下記物理的定数がこの化合物に関して得られた：
ｗｐ１５２−１６０℃；Ｃ２６Ｈ４１Ｎ５０７としての
分析計算値： Ｃ５８，３０、Ｈ７，７２，Ｎ＋３．０
８ 。
実測値： Ｃ５ｇ、５ｊ 、 Ｈ７，６＋、 Ｎ１２．
ｌ１１７゜例３ エチル Ａ、 トリフルオロ酢酸２００ｍ１中２−ピバロイル
アミノ−４−ヒドロキシ−６−（４−カルボキシフェニ
ルエチニル）ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン（欧州特
許出願第８７３０８９２１．３号明細書で記載されてい
る）５ｇ及び酸化白金１．６０ｇをパール（Ｐａｒｒ）
装置中環境温度下６０ｐｓｉ （約４．２ｋｇ／ｃｄ
）で２４時間にわたり水素添加した。触媒の濾去及び濾
液の濃縮により白色固体物として２−ピバロイルアミノ
−４−ヒドロキシ−６−（２−（４−カルボキシシクロ
ヘキシ−１−イル）エチル〕 ・５，６，７．８−テト
ラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジンを得、これを
カラムクロマトグラフィー（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒ
ｓ） ２００ ）により１：９メタノール：ジクロロメ
タンで溶出させて更に精製した： ｍｐ２１８−２３４
℃；Ｃ２□Ｈ３□Ｎ４０４としての分析＝１°算値：
Ｃ６３，３５、Ｈ７，９７，Ｎ１３．８５ 、実Ａｐ
ｊ値：ＣＢ３．３０ 、 Ｈ７，４８，ＮＨ，５７゜Ｂ
、 乾燥Ｎ−メチルピロリドン５０ｍ１及びＮ−メチル
モルホリン２．２５ｍ１中２−ピバロイルアミノ−４−
ヒドロキシ−６−（２−（４−カルボキシシクロヘキシ
−１−イル）エチル〕−５６、７，８−テトラヒドロピ
リド（２，３−ｄ）ピリミジン２．４０ｇの溶液にフェ
ニル Ｎ−フェニルホスホアミノクロリデート２．７５
ｇを加えた。この混合物を窒素下０℃で４５分間攪拌し
、しかる後Ｌ−グルタミン酸ジエチル２．４５ｇを加え
、次いで環境温度下で７２時間攪拌を続けた。
ｌ１１７゜例３ エチル Ａ、 トリフルオロ酢酸２００ｍ１中２−ピバロイル
アミノ−４−ヒドロキシ−６−（４−カルボキシフェニ
ルエチニル）ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン（欧州特
許出願第８７３０８９２１．３号明細書で記載されてい
る）５ｇ及び酸化白金１．６０ｇをパール（Ｐａｒｒ）
装置中環境温度下６０ｐｓｉ （約４．２ｋｇ／ｃｄ
）で２４時間にわたり水素添加した。触媒の濾去及び濾
液の濃縮により白色固体物として２−ピバロイルアミノ
−４−ヒドロキシ−６−（２−（４−カルボキシシクロ
ヘキシ−１−イル）エチル〕 ・５，６，７．８−テト
ラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジンを得、これを
カラムクロマトグラフィー（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒ
ｓ） ２００ ）により１：９メタノール：ジクロロメ
タンで溶出させて更に精製した： ｍｐ２１８−２３４
℃；Ｃ２□Ｈ３□Ｎ４０４としての分析＝１°算値：
Ｃ６３，３５、Ｈ７，９７，Ｎ１３．８５ 、実Ａｐ
ｊ値：ＣＢ３．３０ 、 Ｈ７，４８，ＮＨ，５７゜Ｂ
、 乾燥Ｎ−メチルピロリドン５０ｍ１及びＮ−メチル
モルホリン２．２５ｍ１中２−ピバロイルアミノ−４−
ヒドロキシ−６−（２−（４−カルボキシシクロヘキシ
−１−イル）エチル〕−５６、７，８−テトラヒドロピ
リド（２，３−ｄ）ピリミジン２．４０ｇの溶液にフェ
ニル Ｎ−フェニルホスホアミノクロリデート２．７５
ｇを加えた。この混合物を窒素下０℃で４５分間攪拌し
、しかる後Ｌ−グルタミン酸ジエチル２．４５ｇを加え
、次いで環境温度下で７２時間攪拌を続けた。
溶媒を０．２ｍ＋＊／６０℃で留去し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、１：１９メタノール：ク
ロロホルムで溶出させ、Ｎ−（４−（２（２−ピバロイ
ルアミノ−４−ヒドロキシ−５゜６、 ７．８−テトラ
ヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エ
チル）シクロヘキシ−１−イル）−Ｌ−グルタミン酸ジ
エチル１．６７ｇ（４８％）を得た：ｎ＋ｐ１６０−１
７０℃；Ｃ３゜Ｈ４７Ｎ５０７としての分析計算値：
Ｃ８１，ｌＯ。
ルクロマトグラフィーに付し、１：１９メタノール：ク
ロロホルムで溶出させ、Ｎ−（４−（２（２−ピバロイ
ルアミノ−４−ヒドロキシ−５゜６、 ７．８−テトラ
ヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エ
チル）シクロヘキシ−１−イル）−Ｌ−グルタミン酸ジ
エチル１．６７ｇ（４８％）を得た：ｎ＋ｐ１６０−１
７０℃；Ｃ３゜Ｈ４７Ｎ５０７としての分析計算値：
Ｃ８１，ｌＯ。
Ｈ８，０３，Ｎ１１．８７ ；実測値： Ｃ８１，３
８、Ｈ７，９０゜Ｎ１１．８４ 。
８、Ｈ７，９０゜Ｎ１１．８４ 。
例４
ルタミン酸
１、ＯＮ水酸化ナトリウム水溶液７５ｍ１中Ｎ−（６−
（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７
，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ）ピリミジン−
６−イル）ヘキサノイル〕Ｌ−グルタミン酸ジメチル０
．５ｇの溶液を室）Ｈで１２０時間攪拌し、しかる後ｐ
Ｈを５．ＯＮ塩酸の慎重な添加により７．０に調整した
。水を減圧下で除去し、しかる後濃溶液を水浴で冷却し
た。
（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７
，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ）ピリミジン−
６−イル）ヘキサノイル〕Ｌ−グルタミン酸ジメチル０
．５ｇの溶液を室）Ｈで１２０時間攪拌し、しかる後ｐ
Ｈを５．ＯＮ塩酸の慎重な添加により７．０に調整した
。水を減圧下で除去し、しかる後濃溶液を水浴で冷却し
た。
形成された固体物を濾取し、８０℃で乾燥し、Ｎ〔６−
Ｃ２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，ｂ。
Ｃ２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，ｂ。
７．８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン
−６−イル）ヘキサノイル）−Ｌ−グルタミン酸を得た
；ｌ１ｐ１３５℃で泡立ち、１８０−１９５℃で融解。
−６−イル）ヘキサノイル）−Ｌ−グルタミン酸を得た
；ｌ１ｐ１３５℃で泡立ち、１８０−１９５℃で融解。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ ３００Ｍ）ｌｚ）δ：９．８
０ （ｓ 、 ｂｒ、 ＩＨ） 、 ７．９０（ｓ 、
Ｊ−８１１ｚ、 ＩＨ） 、６．２０（ｓ、 ＩＩＩ
） 。
０ （ｓ 、 ｂｒ、 ＩＨ） 、 ７．９０（ｓ 、
Ｊ−８１１ｚ、 ＩＨ） 、６．２０（ｓ、 ＩＩＩ
） 。
５．９５（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、１）１）、３．
１０（ＩＩｌ、ＩＮ）、２．８３（Ｌ、ノー１０Ｈ２，
ＩＨ）、２．４０（１１１，１１１）、２．２０（Ｌ、
Ｊ−８１１２，２１１）、２．０５（Ｌ、Ｊ＝８１１ｚ
、 ２１１）、１．８４（ｍ、１ＩＩ）、１．７０（ｍ
、２１１）、１．５５（ｎ＋、３１１）。
１０（ＩＩｌ、ＩＮ）、２．８３（Ｌ、ノー１０Ｈ２，
ＩＨ）、２．４０（１１１，１１１）、２．２０（Ｌ、
Ｊ−８１１２，２１１）、２．０５（Ｌ、Ｊ＝８１１ｚ
、 ２１１）、１．８４（ｍ、１ＩＩ）、１．７０（ｍ
、２１１）、１．５５（ｎ＋、３１１）。
１．２０（１１，（ｉｌｌ）。
同様に、Ｎ−（５−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒド
ロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３
−ｄ）ピリミジン−６−イル）ペンタノイル）−Ｌ−グ
ルタミン酸ジメチルからＮ（５−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−５，６゜７．８−テトラヒドロピリド（２，
３−ｄ）ピリミジン−６−イル）ペンタノイル）−Ｌ−
グルタミン酸が製造される。代表的実験において、ド記
物理的定数がこの化合物に関して得られた２ａｐ１４４
℃（軟化及ヒ起泡） ； ＮＭＲ（ＤＭｓＯ−ｄ６ａ
ｏｏＭｏｚ）δ： ９．７０（ｓ、ｂｒ、１Ｎ）、８．
１０（ｄ、Ｊ＝６１１ｚ、ＩＩＩ）。
ロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３
−ｄ）ピリミジン−６−イル）ペンタノイル）−Ｌ−グ
ルタミン酸ジメチルからＮ（５−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−５，６゜７．８−テトラヒドロピリド（２，
３−ｄ）ピリミジン−６−イル）ペンタノイル）−Ｌ−
グルタミン酸が製造される。代表的実験において、ド記
物理的定数がこの化合物に関して得られた２ａｐ１４４
℃（軟化及ヒ起泡） ； ＮＭＲ（ＤＭｓＯ−ｄ６ａ
ｏｏＭｏｚ）δ： ９．７０（ｓ、ｂｒ、１Ｎ）、８．
１０（ｄ、Ｊ＝６１１ｚ、ＩＩＩ）。
６、１７（ｓ、 ＩＩＩ） 、 ５．８８（ｓ、 ２１
１） 、４．１３（ｌｌ、 ＩＩ） 、３．１７（ｍ、
ＩＩＩ） 。
１） 、４．１３（ｌｌ、 ＩＩ） 、３．１７（ｍ、
ＩＩＩ） 。
２、８８ （ｔ 、 Ｊ＝８１１ｚ、 ｌ１ｌ） 、２
．４２ （ｍ 、 １１１） 、 ２．２２（Ｌ 、
Ｊ−５１１Ｚ、 ２＋１）。
．４２ （ｍ 、 １１１） 、 ２．２２（Ｌ 、
Ｊ−５１１Ｚ、 ２＋１）。
２．０７ （ｔ 、 Ｊ＝５１１ｚ、 ２）１） 、
１ 、８８（ｍ、 ＩＩＩ） 、 １ 、７０（ｍ、２
１１） 、 １．４４（ｍ、３１１）、１．２４（＋ａ
、４Ｈ）。
１ 、８８（ｍ、 ＩＩＩ） 、 １ 、７０（ｍ、２
１１） 、 １．４４（ｍ、３１１）、１．２４（＋ａ
、４Ｈ）。
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５゜６、
７．８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ）ピリミジン
−６−イル）プロピオニル）−Ｌ−グルタミン酸及びＮ
−（４−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，
８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６
−イル）ブチリル〕−Ｌ−グルタミン酸は、各々Ｎ−（
３−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−５，６
，７゜８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−６−イル）プロピオニル）−Ｌ−グルタミン酸ジメ
チル及びＮ−（４−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒド
ロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３
−ｄ）ピリミジン−６−イル）ブチリル）−Ｌ−グルタ
ミン酸ジメチルから同様に製造される。
７．８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ）ピリミジン
−６−イル）プロピオニル）−Ｌ−グルタミン酸及びＮ
−（４−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，
８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６
−イル）ブチリル〕−Ｌ−グルタミン酸は、各々Ｎ−（
３−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−５，６
，７゜８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−６−イル）プロピオニル）−Ｌ−グルタミン酸ジメ
チル及びＮ−（４−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒド
ロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３
−ｄ）ピリミジン−６−イル）ブチリル）−Ｌ−グルタ
ミン酸ジメチルから同様に製造される。
同様の方法で、Ｎ−（７−（２−アミノ−４・ヒドロキ
シ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ
）ピリミジン−６−イ゛ル）ヘプタノイル）−Ｌ−グル
タミン酸はＮ−（７−（２ピバロイルアミノ−４−ヒド
ロキシ−５，６，７゜８−テトラヒドロピリド（２，３
−ｄ）ピリミジン−６−イル）ヘプタノイル）−Ｌ−グ
ルタミン酸ジメチルから製造される。代表的実験におい
て、下記物理的定数がこの化合物に関して得られた：ｍ
ｐ１８５−１９５℃（起泡） ； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６３００ＭＨｚ）δ： ９．［１８（ｓ、ｂｒ、１
）ｌ）、８．旧（ｄ、Ｊ”１Ｏ）１ｚ、 ｌ１ｌ） 。
シ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ
）ピリミジン−６−イ゛ル）ヘプタノイル）−Ｌ−グル
タミン酸はＮ−（７−（２ピバロイルアミノ−４−ヒド
ロキシ−５，６，７゜８−テトラヒドロピリド（２，３
−ｄ）ピリミジン−６−イル）ヘプタノイル）−Ｌ−グ
ルタミン酸ジメチルから製造される。代表的実験におい
て、下記物理的定数がこの化合物に関して得られた：ｍ
ｐ１８５−１９５℃（起泡） ； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６３００ＭＨｚ）δ： ９．［１８（ｓ、ｂｒ、１
）ｌ）、８．旧（ｄ、Ｊ”１Ｏ）１ｚ、 ｌ１ｌ） 。
８．２０（ｓ、 １）ｌ） 、 ５．８８（ｓ、 ２Ｈ
） 、４．１４ （ｌｌ、 ！）１） 、３．１０（ｍ
、 ＩＩＩ） 。
） 、４．１４ （ｌｌ、 ！）１） 、３．１０（ｍ
、 ＩＩＩ） 。
２．６８（ｔ 、 Ｊ−９）１ｚ、 ＩＨ） 、 ２Ｊ
５ （ｏ＋、 ＬＨ） 、 ２．２０ （ｔ 、 Ｊ−
５１１ｚ、 ２１１）。
５ （ｏ＋、 ＬＨ） 、 ２．２０ （ｔ 、 Ｊ−
５１１ｚ、 ２１１）。
２．０５（ｔ Ｊ＝５１１ｚ、 ２）１） 、 １．８
９（ｒａ、 １１１） 、 １．６７ （ｍ、 ２１１
） 、 １．４５（ｍ、３１１）、１．２０（ｍ、８）
１）。
９（ｒａ、 １１１） 、 １．６７ （ｍ、 ２１１
） 、 １．４５（ｍ、３１１）、１．２０（ｍ、８）
１）。
同様に、Ｎ−（４−（２−（２−ピバロイルアミノ−４
−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（
２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル）シクロヘ
キシ−１−イル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチルを用いる
ことにより、Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−５゜６．７．８−テトラヒドロピリド（２，３
−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル）シクロヘキシ−
１−イル）−Ｌ−グルタミン酸が得られる。代表的実験
において、下記物理的定数がこの化合物に関して得られ
た：ａ＋ｐ２１０−２２５℃、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
ｅ ３００ＭＨｚ）δ： ９．７０（ｓ、ｂｒ、１ｌＩ
）、７．９０（＋ａ。
−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（
２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル）シクロヘ
キシ−１−イル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチルを用いる
ことにより、Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−５゜６．７．８−テトラヒドロピリド（２，３
−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル）シクロヘキシ−
１−イル）−Ｌ−グルタミン酸が得られる。代表的実験
において、下記物理的定数がこの化合物に関して得られ
た：ａ＋ｐ２１０−２２５℃、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
ｅ ３００ＭＨｚ）δ： ９．７０（ｓ、ｂｒ、１ｌＩ
）、７．９０（＋ａ。
ｌ１ｌ） 、 ６．２３（ｓ、 ｌ１ｌ） 、５．９２
（ｓ、２１１） 、４．１７（ｍ、 ｌ１ｌ） 、３．
１８（ＴＩ。
（ｓ、２１１） 、４．１７（ｍ、 ｌ１ｌ） 、３．
１８（ＴＩ。
１ｌｌ） 、２．７２（ｔ 、 Ｊ−９Ｈｚ、 ＬＨ）
、 ２．４５（＋ａ、 ＩＩＩ） 、 ２．２７ （
ｔ 、 Ｊ−６１１７，。
、 ２．４５（＋ａ、 ＩＩＩ） 、 ２．２７ （
ｔ 、 Ｊ−６１１７，。
２）１） 、 ２．０９（Ｉｌ、 １Ｉｌ） 、 １．
９６ （ｍ、 ＩＩＩ） 、 １．７４（ｍ、 ３１１
） 、 １．４５（Ｉｍ。
９６ （ｍ、 ＩＩＩ） 、 １．７４（ｍ、 ３１１
） 、 １．４５（Ｉｍ。
５１１）、１．２７（ｍ、８Ｈ）。
例５
Ａ、 ５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸１．
５０ｇ （７，２５Ｉｌ１ｍｏｌ） 、数滴のジメチル
ホルムアミド及び塩化チオニル２．２１ｍ１の溶液を還
流下で２．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残
渣を乾燥塩化メチレン１０ｍ１に再溶解した。この溶液
を乾燥塩化メチレン２５ｍ１中のし一グルタミン酸ジメ
チル塩酸塩１．６２ｇ、ジメチルアミノピリジン１０１
ｇ及びトリエチルアミン２．１１ｍ１の水冷溶液に滴下
した。添加終了後、混合物を環境温度下で１２時間攪拌
し、しかる後水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有
機抽出液を１．ＯＮ塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウムで
洗浄し、しかる後蒸発させ、粘稠油状物としてＮ（５−
プロモチエニー２−イルカルボニル）Ｌ−グルタミン酸
ジメチル２．７１ｇ （１００％）を得たが、これは更
に精製せずに次の操作で用いることができる。
５０ｇ （７，２５Ｉｌ１ｍｏｌ） 、数滴のジメチル
ホルムアミド及び塩化チオニル２．２１ｍ１の溶液を還
流下で２．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残
渣を乾燥塩化メチレン１０ｍ１に再溶解した。この溶液
を乾燥塩化メチレン２５ｍ１中のし一グルタミン酸ジメ
チル塩酸塩１．６２ｇ、ジメチルアミノピリジン１０１
ｇ及びトリエチルアミン２．１１ｍ１の水冷溶液に滴下
した。添加終了後、混合物を環境温度下で１２時間攪拌
し、しかる後水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有
機抽出液を１．ＯＮ塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウムで
洗浄し、しかる後蒸発させ、粘稠油状物としてＮ（５−
プロモチエニー２−イルカルボニル）Ｌ−グルタミン酸
ジメチル２．７１ｇ （１００％）を得たが、これは更
に精製せずに次の操作で用いることができる。
Ｎ−（５−ブロモフリー２−イルカルボニル）−Ｌ−グ
ルタミン酸ジメチルも粘稠油状物として５−ブロモ−２
−フランカルボン酸から同様に製造される。
ルタミン酸ジメチルも粘稠油状物として５−ブロモ−２
−フランカルボン酸から同様に製造される。
Ｎ−（５−プロモチエニー３−イルカルボニル）−Ｌ−
グルタミン酸ジメチルも、５−ブロモ−３−チエニルカ
ルボン酸から同様の方法で製造することができる。
グルタミン酸ジメチルも、５−ブロモ−３−チエニルカ
ルボン酸から同様の方法で製造することができる。
Ｂ、 アセトニトリル３０ｍ１中２−ピバロイルアミノ
−４−ヒドロキシ−６−ニチニルピリド［２，３−ｄｌ
ピリミジン１．７０ｇ （６，３２ｍＩＩＩｏｌ）
、Ｎ −（５−プロモチエニー２−イルカルボニル）−
Ｌ−グルタミン酸ジメチル２．３０ｇ（６，３２ｇｍｏ
ｌ） 、塩化パラジウム４４＋＋ｇ、トリフェニルホス
フィン１３０＋ｎｇ、ヨウ化第−銅２５ｍｇ及びトリエ
チルアミン１．１３ｍ１の混合物を還流下で３時間加熱
し、しかる後環境温度まで冷却した。溶媒を減圧下で除
去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ウォーターズ
２００）に付し、１：１９メタノール：塩化メチレンで
溶出させて、Ｎ−［５−（２−ピバロイルアミノ−４−
ヒドロキシピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル
）エチニル）チエニー２−イルカルボニル〕 −Ｌ−グ
ルタミン酸ジメチルを１）た：ｌ１ｐ２２８−２３０℃
；Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５０７Ｓとしての分析：１°算値：Ｃ
５８，４１、Ｈ４，９２，Ｎ１２．６５ 、 Ｓ５．
７９；実測値：Ｃ５Ｇ、Ｇ４ 、 Ｈ４，７７、Ｎ１
２．８ｇ 、 Ｇ５．５ｇ。
−４−ヒドロキシ−６−ニチニルピリド［２，３−ｄｌ
ピリミジン１．７０ｇ （６，３２ｍＩＩＩｏｌ）
、Ｎ −（５−プロモチエニー２−イルカルボニル）−
Ｌ−グルタミン酸ジメチル２．３０ｇ（６，３２ｇｍｏ
ｌ） 、塩化パラジウム４４＋＋ｇ、トリフェニルホス
フィン１３０＋ｎｇ、ヨウ化第−銅２５ｍｇ及びトリエ
チルアミン１．１３ｍ１の混合物を還流下で３時間加熱
し、しかる後環境温度まで冷却した。溶媒を減圧下で除
去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ウォーターズ
２００）に付し、１：１９メタノール：塩化メチレンで
溶出させて、Ｎ−［５−（２−ピバロイルアミノ−４−
ヒドロキシピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル
）エチニル）チエニー２−イルカルボニル〕 −Ｌ−グ
ルタミン酸ジメチルを１）た：ｌ１ｐ２２８−２３０℃
；Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５０７Ｓとしての分析：１°算値：Ｃ
５８，４１、Ｈ４，９２，Ｎ１２．６５ 、 Ｓ５．
７９；実測値：Ｃ５Ｇ、Ｇ４ 、 Ｈ４，７７、Ｎ１
２．８ｇ 、 Ｇ５．５ｇ。
前記操作においてＮ−（５−プロモチエニー２−イルカ
ルボニル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルの代わりに当量
のＮ−（５−ブロモフリー２−イルカルボニル）−Ｌ−
グルタミン酸ジメチルを用いることにより同様の方法で
、Ｎ−（５−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ
ピリド〔２゜３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチニル
）フリー２−イルカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸ジメ
チルを得ることができる。代表的実験において、下記物
理的定数がこの化合物に関して得られた：■ｐ１３５℃
（暗色化）１８１℃（分解）；Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５０８と
しての分析計算値： Ｃ５ｇ、３２ 。
ルボニル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルの代わりに当量
のＮ−（５−ブロモフリー２−イルカルボニル）−Ｌ−
グルタミン酸ジメチルを用いることにより同様の方法で
、Ｎ−（５−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ
ピリド〔２゜３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチニル
）フリー２−イルカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸ジメ
チルを得ることができる。代表的実験において、下記物
理的定数がこの化合物に関して得られた：■ｐ１３５℃
（暗色化）１８１℃（分解）；Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５０８と
しての分析計算値： Ｃ５ｇ、３２ 。
Ｈ４，７１，Ｎ１３．０ｇ 、実測値： Ｃ５ｇ、５ｇ
、 Ｈ４，９２゜Ｎ１３．ｌｌ 。
、 Ｈ４，９２゜Ｎ１３．ｌｌ 。
同様に、前記操作においてＮ−（５−プロモチエニー２
−イルカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルの代わ
りに当量のＮ−（５−プロモチエニー３−イルカルボニ
ル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルを用いることにより、
Ｎ−（５−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシピ
リド〔２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチニル）
チエニー３−イルカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸ジメ
チルを得ることができる。
−イルカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルの代わ
りに当量のＮ−（５−プロモチエニー３−イルカルボニ
ル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルを用いることにより、
Ｎ−（５−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシピ
リド〔２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチニル）
チエニー３−イルカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸ジメ
チルを得ることができる。
例６
酸ジメチル
氷酢酸３０ｍ１中Ｎ−（５−（２−ピバロイルアミノ−
４−ヒドロキシピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−
イル）エチニル）チエニー２−イルカルボニル）−Ｌ−
グルタミン酸ジメチル０． ５ｇの溶液に５％パラジウ
ム炭素１．５ｇを加えた。
４−ヒドロキシピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−
イル）エチニル）チエニー２−イルカルボニル）−Ｌ−
グルタミン酸ジメチル０． ５ｇの溶液に５％パラジウ
ム炭素１．５ｇを加えた。
混合物を１気圧で攪拌下１８時間にわたり水素添加し、
触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。
触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより１：１９メタノー
ル：クロロホルムで溶出させて、Ｎ−〔５（２−（２−
ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシピリド（２，３−ｄ
）ピリミジン−６−イル）エチル）チエニー２−イルカ
ルボニル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチル１００ｍｇ （
１９，７！９６）及び所望Ｎ−（５−（２−（２−ピバ
ロイルアミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７゜８−テト
ラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）
エチル）チエニー２−イルカルボニル）−Ｌ−グルタミ
ン酸ジメチル２０４ｍｇ（４０，２％）を得た：５ｐ１
５２−１６０℃；Ｃ２ＢＨ３５Ｎ５０７Ｓとしての分析
計算値： Ｃ５５，６０、Ｈ６，２８，Ｎ１２．４７
、実測値： Ｃ５５，７Ｂ 、 Ｈ８，２３，Ｎ１２
．２Ｂ 、部分的水素添加副生成物も再水素添加して、
更に最終生成物を得ることができる。
ル：クロロホルムで溶出させて、Ｎ−〔５（２−（２−
ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシピリド（２，３−ｄ
）ピリミジン−６−イル）エチル）チエニー２−イルカ
ルボニル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチル１００ｍｇ （
１９，７！９６）及び所望Ｎ−（５−（２−（２−ピバ
ロイルアミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７゜８−テト
ラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）
エチル）チエニー２−イルカルボニル）−Ｌ−グルタミ
ン酸ジメチル２０４ｍｇ（４０，２％）を得た：５ｐ１
５２−１６０℃；Ｃ２ＢＨ３５Ｎ５０７Ｓとしての分析
計算値： Ｃ５５，６０、Ｈ６，２８，Ｎ１２．４７
、実測値： Ｃ５５，７Ｂ 、 Ｈ８，２３，Ｎ１２
．２Ｂ 、部分的水素添加副生成物も再水素添加して、
更に最終生成物を得ることができる。
同様に、Ｎ−（５−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒド
ロキシピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エ
チニル）フリー２−イルカルボニル）−Ｌ−グルタミン
酸ジメチルからＮ−（５−（２−（２−ピバロイルアミ
ノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピ
リド〔２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル）フ
リー２−イルカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチル
が製造される。代表的実験において、下記物理的定数が
この化合物に関して得られた：ｌｌ１ｐ１５５−１６２
℃；Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５０８としての分析計算値：Ｃ５７
，４５、Ｈ６，１２，Ｎ１２．８ｇ 、実測値： Ｃ５
７，２２。
ロキシピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エ
チニル）フリー２−イルカルボニル）−Ｌ−グルタミン
酸ジメチルからＮ−（５−（２−（２−ピバロイルアミ
ノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピ
リド〔２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル）フ
リー２−イルカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチル
が製造される。代表的実験において、下記物理的定数が
この化合物に関して得られた：ｌｌ１ｐ１５５−１６２
℃；Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５０８としての分析計算値：Ｃ５７
，４５、Ｈ６，１２，Ｎ１２．８ｇ 、実測値： Ｃ５
７，２２。
Ｈ８，０ｇ、 Ｎ１２．Ｂ［ｉ。
同様に、Ｎ−（５−（２−（２−ピバロイルアミノ−４
−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（
２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル）チエニー
３−イルカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルは、
Ｎ−（５−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシピ
リド〔２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチニル）
チエニー３−イルカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸ジメ
チルから製造することができる。
−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（
２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル）チエニー
３−イルカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルは、
Ｎ−（５−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシピ
リド〔２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチニル）
チエニー３−イルカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸ジメ
チルから製造することができる。
例７
１、ＯＮ水酸化ナトリウム水溶Ｇ１５ｍ１中Ｎ（５−（
２−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−５，６
，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジ
ン−６−イル）エチル）チエニー２−イルカルボニル）
−Ｌ−グルタミン酸ジメチル１００＋ｎｇの溶液を室温
で１２０時間攪拌し、しかる後ｐＨを５．ＯＮ塩酸の慎
重な添加により７，０に調整した。形成された固体物を
濾取し、８０℃で乾燥し、Ｎ−（５−（２−（２−アミ
ノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピ
リド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル）チ
エニー２−イルカルボニル〕Ｌ−グルタミン酸６１．５
Ｇｇ （７６，８％）を得た；ｍｐ２２６−２４０℃（
起泡及び分解）。
２−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−５，６
，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジ
ン−６−イル）エチル）チエニー２−イルカルボニル）
−Ｌ−グルタミン酸ジメチル１００＋ｎｇの溶液を室温
で１２０時間攪拌し、しかる後ｐＨを５．ＯＮ塩酸の慎
重な添加により７，０に調整した。形成された固体物を
濾取し、８０℃で乾燥し、Ｎ−（５−（２−（２−アミ
ノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピ
リド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル）チ
エニー２−イルカルボニル〕Ｌ−グルタミン酸６１．５
Ｇｇ （７６，８％）を得た；ｍｐ２２６−２４０℃（
起泡及び分解）。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６３０ＧＭＩＩｚ）δ： ９
．８０（ｓ、ｂｒ、１Ｉｌ）。
．８０（ｓ、ｂｒ、１Ｉｌ）。
８．４５（ｄ、 Ｊ＝９１１ｚ、１１１）、７．６２（
ｄ、Ｊ−３１１ｚ、ＩＩＩ）、６．８７（ｄ、Ｊ−３１
１ｚ、 ＩＩＩ） 、 ６．３０（ｓ、 ＩＩＩ） 、
６．０４ （ｓ、２１１） 、４．２８ （ｎ＋ 、
ＩＩＩ） −３、１２（ｎ＋ 、 １１り 、２．８４
（＋ａ、 ３１１） 、２．３８（ｍ、 １Ｉｌ） 、
２．０２ ＣＩｌ、 ｌ１ｌ）１．８３（ＩＩＩ、２１
１）、１．５７（ａ、３１１）。
ｄ、Ｊ−３１１ｚ、ＩＩＩ）、６．８７（ｄ、Ｊ−３１
１ｚ、 ＩＩＩ） 、 ６．３０（ｓ、 ＩＩＩ） 、
６．０４ （ｓ、２１１） 、４．２８ （ｎ＋ 、
ＩＩＩ） −３、１２（ｎ＋ 、 １１り 、２．８４
（＋ａ、 ３１１） 、２．３８（ｍ、 １Ｉｌ） 、
２．０２ ＣＩｌ、 ｌ１ｌ）１．８３（ＩＩＩ、２１
１）、１．５７（ａ、３１１）。
同様に、Ｎ−（５−（２−（２−ピバロイルアミノ−４
−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（
２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル）フリー２
−イルカルボニル〕 −Ｌ−グルタミン酸ジメチルから
Ｎ−（５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）エチル）フリー２−イルカルボニル〕
Ｌ−グルタミン酸が製造される。代表的実験において、
下記物理的定数がこの化合物に関して得られた；ｌ１ｐ
２０４−２３０℃（起泡）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ
３００ＭＩＩｚ）δ： ９．８０（ｓ、ｂｒ、１ｌＩ）
、 ８．２７（ｄ。
−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（
２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル）フリー２
−イルカルボニル〕 −Ｌ−グルタミン酸ジメチルから
Ｎ−（５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）エチル）フリー２−イルカルボニル〕
Ｌ−グルタミン酸が製造される。代表的実験において、
下記物理的定数がこの化合物に関して得られた；ｌ１ｐ
２０４−２３０℃（起泡）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ
３００ＭＩＩｚ）δ： ９．８０（ｓ、ｂｒ、１ｌＩ）
、 ８．２７（ｄ。
Ｊ−９Ｈｚ、１１１）、 ７．０３（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、
１ｌＩ）、 ６．３０（ｓ、ＩＩＩ）。
１ｌＩ）、 ６．３０（ｓ、ＩＩＩ）。
６．２５（ｄ、Ｊ＝４１１ｚ、１１１）、 ６．０４（
ｓ、２１１）、 ４．３０（ｍ、１１１）。
ｓ、２１１）、 ４．３０（ｍ、１１１）。
３．１６（ａ＋、ｌｔＤ、 ２．６５（ｍ、３Ｈ）、
２．４２（ｏ＋、１Ｉｌ）、２．１Ｇ（ｔ、Ｊ−７１１
ｚ、２１１）、 ２．０１（１，１ｌｌ）、 １．
８４（Ｉｌｌ、２１１＞、１．５７（１，３１１）。
２．４２（ｏ＋、１Ｉｌ）、２．１Ｇ（ｔ、Ｊ−７１１
ｚ、２１１）、 ２．０１（１，１ｌｌ）、 １．
８４（Ｉｌｌ、２１１＞、１．５７（１，３１１）。
Ｎ−（５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド〔２゜３−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イル）エチル）チエニー３−イルカルボニル
）−Ｌ−グルタミン酸は、同様にＮ−（５−（２−（２
−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８
−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−
イル）エチル）チエニー３−イルカルボニル）−Ｌ−グ
ルタミン酸ジメチルから製造することができる。
６，７，８−テトラヒドロピリド〔２゜３−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イル）エチル）チエニー３−イルカルボニル
）−Ｌ−グルタミン酸は、同様にＮ−（５−（２−（２
−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８
−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−
イル）エチル）チエニー３−イルカルボニル）−Ｌ−グ
ルタミン酸ジメチルから製造することができる。
例８
Ｎ−［５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド〔２゜３−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イル）エチル）チエニー２−イルカルボニル
）−Ｌ−グルタミン酸の全細胞ヒト白血病細胞系ＣＣＲ
Ｆ−ＣＥＭにおけるＩＣ５ｏは、０．００１５Ｈｇ／ｍ
ｌである。Ｎ−（５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−５゜６、７．８−テトラヒドロピリド（２，３−
ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル）フリー２−イルカ
ルボニル）−Ｌ−グルタミン酸のＩＣ５ｏは、０、 ０
１０ ｕ ｇ／ｍｌである。Ｎ−（４−（２−（２−ア
ミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ
ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル）
チエニー２−イルカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸のＩ
Ｃ５ｏは、０．０７５６Ｈｇ／ｍｌである。
６，７，８−テトラヒドロピリド〔２゜３−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イル）エチル）チエニー２−イルカルボニル
）−Ｌ−グルタミン酸の全細胞ヒト白血病細胞系ＣＣＲ
Ｆ−ＣＥＭにおけるＩＣ５ｏは、０．００１５Ｈｇ／ｍ
ｌである。Ｎ−（５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−５゜６、７．８−テトラヒドロピリド（２，３−
ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル）フリー２−イルカ
ルボニル）−Ｌ−グルタミン酸のＩＣ５ｏは、０、 ０
１０ ｕ ｇ／ｍｌである。Ｎ−（４−（２−（２−ア
ミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ
ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル）
チエニー２−イルカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸のＩ
Ｃ５ｏは、０．０７５６Ｈｇ／ｍｌである。
本発明の他の化合物の全細胞ヒト白血病細胞系ＣＣＲＦ
−ＣＥＭにおけるＩ Ｃｓｏは、下記のとおりである： ＯＨＨ−（Ｃ１２）２− ＨＯ，０２３０ＨＨ−（Ｃ
１（２） ３− ＨＯ，００７５０ＨＨ−（ＣＩ＋□
）４− ＨＯ，０３４Ｃａ１２− ＣＨ２ 様々な腫瘍に対するインビボ評価では、下記値を示した
； （ａ）Ｎ−（５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）
ピリミジン−６−イル）エチル）チエニー２−イルカル
ボニル）−Ｌ−グルタミン酸 マウスにおける６Ｃ３ＨＥＤリンパ肉腫：（ｌ１１２腔
内、１日投与、１日） 用ｆａｔ ｍｇ ／ ｋｇ 阻害率２６ 毒
性４００ １００ Ｇ／ｌ。
−ＣＥＭにおけるＩ Ｃｓｏは、下記のとおりである： ＯＨＨ−（Ｃ１２）２− ＨＯ，０２３０ＨＨ−（Ｃ
１（２） ３− ＨＯ，００７５０ＨＨ−（ＣＩ＋□
）４− ＨＯ，０３４Ｃａ１２− ＣＨ２ 様々な腫瘍に対するインビボ評価では、下記値を示した
； （ａ）Ｎ−（５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）
ピリミジン−６−イル）エチル）チエニー２−イルカル
ボニル）−Ｌ−グルタミン酸 マウスにおける６Ｃ３ＨＥＤリンパ肉腫：（ｌ１１２腔
内、１日投与、１日） 用ｆａｔ ｍｇ ／ ｋｇ 阻害率２６ 毒
性４００ １００ Ｇ／ｌ。
２００ ９９ ２／１０１００
９４ １／１０５０ ８８ ０
／ １０（ｂ）Ｎ−Ｃ５−（２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ・５． ６． ７．８−テトラヒドロピリド（
２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル）チエニー
２−イルカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸 マウスにおける６Ｃ３ＨＥＤリンパ肉腫＝（腹腔内、連
日投与、１０日間） 用量ｍｇ／ｋｇ 阻害率％ 毒性６．２５
毒性 １０／１０３．１２ １００
ＭＩＯｌ、５６ １００ ０／ｌ
。
９４ １／１０５０ ８８ ０
／ １０（ｂ）Ｎ−Ｃ５−（２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ・５． ６． ７．８−テトラヒドロピリド（
２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル）チエニー
２−イルカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸 マウスにおける６Ｃ３ＨＥＤリンパ肉腫＝（腹腔内、連
日投与、１０日間） 用量ｍｇ／ｋｇ 阻害率％ 毒性６．２５
毒性 １０／１０３．１２ １００
ＭＩＯｌ、５６ １００ ０／ｌ
。
０．７８ ９３ ０／１０（ｃ）Ｎ−（５
−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，
８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６
−イル）エチル）チエニー２・イルカルボニル）−Ｌ−
グルタミン酸 マウスにおけるＢ−１６メラノーマ腫瘍；（腹腔内、隔
日投与、１及び７０目） 用量ｍｇ／ｋｇ 阻害率％ 毒性２００
９３ ４／ １０１００ ７３
３／ １０５０ ３Ｊｌ Ｏ／９
（ｄ）Ｎ−（５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
・５． ６． ７．８・テトラヒドロピリド（２，３−
ｄ）ピリミジン・６−イル）エチル）チエニー２−イル
カルボニル）−Ｌ−グルタミン酸 マウスにおけるＣ３ＨＩＩｉｌｉ乳動物腺癌腫瘍；（腹
腔内、隔日投与、１．４．７．１０日１：Ｉ）用量ｍｇ
／ ｋｇ 阻害率％ 毒性４０ １
００ ０／１０２０ １００ ０
／１０１０ ９４ ０／１０５
９０ １／１０２．５
７１ ０／ｌ。
−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，
８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６
−イル）エチル）チエニー２・イルカルボニル）−Ｌ−
グルタミン酸 マウスにおけるＢ−１６メラノーマ腫瘍；（腹腔内、隔
日投与、１及び７０目） 用量ｍｇ／ｋｇ 阻害率％ 毒性２００
９３ ４／ １０１００ ７３
３／ １０５０ ３Ｊｌ Ｏ／９
（ｄ）Ｎ−（５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
・５． ６． ７．８・テトラヒドロピリド（２，３−
ｄ）ピリミジン・６−イル）エチル）チエニー２−イル
カルボニル）−Ｌ−グルタミン酸 マウスにおけるＣ３ＨＩＩｉｌｉ乳動物腺癌腫瘍；（腹
腔内、隔日投与、１．４．７．１０日１：Ｉ）用量ｍｇ
／ ｋｇ 阻害率％ 毒性４０ １
００ ０／１０２０ １００ ０
／１０１０ ９４ ０／１０５
９０ １／１０２．５
７１ ０／ｌ。
（ｅ）Ｎ−Ｃ５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄｌ
ピリミジン−６−イル）エチル）チエニー２〜イルカ
ルボニル）−Ｌ−グルタミン酸 マウスにおけるＣＡ−７５５腺癌腫瘍＝（腹腔内、隔日
投与、１．４．７．１ｏ日目）用量ｔａｇ／ｋｇ
阻害率％ 毒性４０ ８３ Ｇ／
ｌ。
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄｌ
ピリミジン−６−イル）エチル）チエニー２〜イルカ
ルボニル）−Ｌ−グルタミン酸 マウスにおけるＣＡ−７５５腺癌腫瘍＝（腹腔内、隔日
投与、１．４．７．１ｏ日目）用量ｔａｇ／ｋｇ
阻害率％ 毒性４０ ８３ Ｇ／
ｌ。
２０ ７８ ０／１０
（ｆ）Ｎ−（５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−５，，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ
）ピリミジン−６−イル）エチル）チエニー２−イルカ
ルボニル）−Ｌ−グルタミン酸 マウスにおけるＣＸ−１結腸キセノグラフイー（Ｘｃｎ
ｏｇｒａｐｈｙ） ： （［［２腔内、隔日投与、ｌ、４．７、ＩＯＩ」ｇ）用
量ａ＋ｇ／ｋｇ 阻害率％ 毒性４０
＠性 １０ ／１０２０ ９１
９ ／１０ｔｏ ９４ （ｉ ／
１０５ ９０ ３ ／１０ （ｇ）Ｎ−（５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）
ピリミジン−６−イル）エチル）チエニー２−イルカル
ボニル］−Ｌ−グルタミン酸 マウスにおけるＬＸ−１肺キセノグラフイ一二（１！ｊ
２腔内、隔日投与、１．４．７．１０日目）用量ｍｇ／
ｋｇ 阻害率％ 毒性４０ 毒性
８／８ ２０ １００ ４ ／８（ｈ）Ｎ−（５
−（２−（２−７ミノ・４−ヒドロキシ−５，６，７，
８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６
−イル）エチル）チエニー２−イルカルボニル）−Ｌ−
グルタミン酸 マウスにおけるＭＸ−１唾乳動物キセノグラフィー： （腹腔内、隔日投与、１．４．７．１０口目）用量ｍｇ
／ｋｇ 阻害率％ 毒性４０ 毒性
１０／１０２０ 毒性 ９／９ ｔｏ ９６ ５ ／１０５
８４ ３ ／１０ （ｉ）Ｎ−（５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）
ピリミジン−６−イル）エチル）フリー２−イルカルボ
ニル）−Ｌ−グルタミン酸マウスにおける６Ｃ３ＨＥＤ
リンパ肉Ｉｌ！ｆｉ：（腹腔内、連日投与、８日間） 用量ｆｆ１ｇ／ｋｇ 阻害率％ 毒性１００
８９ ０ ／１０５０ ８９
０ ／１０２５ ５９ ０ ／１
０（ｊ）Ｎ−（５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ
） ピリミジン−６−イル）エチル）フリー２−イルカ
ルボニル）−Ｌ−グルタミン酸マウスにおける６Ｃ３Ｈ
ＥＤリンパ肉ｐａ：（ｐ７Ｍ腔内、隔日投与、１．４．
７１１目）用量ｍｇ／ｋｇ 阻害率％ 毒性２
０ ｌＯリ
０ ／１０１０ １００ ０ ／
１０５ ９７ ０／１０ ２．５ ９８ ０ ／ｌ。
−５，，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ
）ピリミジン−６−イル）エチル）チエニー２−イルカ
ルボニル）−Ｌ−グルタミン酸 マウスにおけるＣＸ−１結腸キセノグラフイー（Ｘｃｎ
ｏｇｒａｐｈｙ） ： （［［２腔内、隔日投与、ｌ、４．７、ＩＯＩ」ｇ）用
量ａ＋ｇ／ｋｇ 阻害率％ 毒性４０
＠性 １０ ／１０２０ ９１
９ ／１０ｔｏ ９４ （ｉ ／
１０５ ９０ ３ ／１０ （ｇ）Ｎ−（５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）
ピリミジン−６−イル）エチル）チエニー２−イルカル
ボニル］−Ｌ−グルタミン酸 マウスにおけるＬＸ−１肺キセノグラフイ一二（１！ｊ
２腔内、隔日投与、１．４．７．１０日目）用量ｍｇ／
ｋｇ 阻害率％ 毒性４０ 毒性
８／８ ２０ １００ ４ ／８（ｈ）Ｎ−（５
−（２−（２−７ミノ・４−ヒドロキシ−５，６，７，
８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６
−イル）エチル）チエニー２−イルカルボニル）−Ｌ−
グルタミン酸 マウスにおけるＭＸ−１唾乳動物キセノグラフィー： （腹腔内、隔日投与、１．４．７．１０口目）用量ｍｇ
／ｋｇ 阻害率％ 毒性４０ 毒性
１０／１０２０ 毒性 ９／９ ｔｏ ９６ ５ ／１０５
８４ ３ ／１０ （ｉ）Ｎ−（５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）
ピリミジン−６−イル）エチル）フリー２−イルカルボ
ニル）−Ｌ−グルタミン酸マウスにおける６Ｃ３ＨＥＤ
リンパ肉Ｉｌ！ｆｉ：（腹腔内、連日投与、８日間） 用量ｆｆ１ｇ／ｋｇ 阻害率％ 毒性１００
８９ ０ ／１０５０ ８９
０ ／１０２５ ５９ ０ ／１
０（ｊ）Ｎ−（５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ
） ピリミジン−６−イル）エチル）フリー２−イルカ
ルボニル）−Ｌ−グルタミン酸マウスにおける６Ｃ３Ｈ
ＥＤリンパ肉ｐａ：（ｐ７Ｍ腔内、隔日投与、１．４．
７１１目）用量ｍｇ／ｋｇ 阻害率％ 毒性２
０ ｌＯリ
０ ／１０１０ １００ ０ ／
１０５ ９７ ０／１０ ２．５ ９８ ０ ／ｌ。
１．２５ ２９ ０ ／１００．８２５
１ ０ ／１０（ｋ）Ｎ−（４−（２
−アミノ−４−ヒドロキシ−５，、、、，６，７，８−
テトラヒドロピリド〔２゜３−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル）ブチリル）−Ｌ−グルタミン酸 マウスにおける６Ｃ３ＨＥＤリンパ肉腫：（腹腔内、連
日投与、８日間） 用量ｆｆ１ｇ／ｋｇ 阻害率２６ 毒性５０
９８ １ ／１０２５
８８ ０ ／１０１２．５ ［ｉ２
０ ／１０６．２５ １１ ０
／１０３．１２ ０ ０ ／１０（＋）
Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミ
ジン−６−イル）エチル）シクロへキシルカルボニル）
−Ｌ−グルタミン酸マウスにおける６Ｃ３ＨＥＤリンパ
肉腫（腹腔内、連日投与、８日間） 用量ｍｇ／ｋｇ 阻害率％ １２．５ １８ 毒性 ０／９ ０／１０ ０／１０ ０／１０ ０発 ＠出 ニドワード、シー、テ ィラー イーライ リリー、エ ンド、カンパニー シー、 コーホレート、 センター（番地なし）
１ ０ ／１０（ｋ）Ｎ−（４−（２
−アミノ−４−ヒドロキシ−５，、、、，６，７，８−
テトラヒドロピリド〔２゜３−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル）ブチリル）−Ｌ−グルタミン酸 マウスにおける６Ｃ３ＨＥＤリンパ肉腫：（腹腔内、連
日投与、８日間） 用量ｆｆ１ｇ／ｋｇ 阻害率２６ 毒性５０
９８ １ ／１０２５
８８ ０ ／１０１２．５ ［ｉ２
０ ／１０６．２５ １１ ０
／１０３．１２ ０ ０ ／１０（＋）
Ｎ−（４−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミ
ジン−６−イル）エチル）シクロへキシルカルボニル）
−Ｌ−グルタミン酸マウスにおける６Ｃ３ＨＥＤリンパ
肉腫（腹腔内、連日投与、８日間） 用量ｍｇ／ｋｇ 阻害率％ １２．５ １８ 毒性 ０／９ ０／１０ ０／１０ ０／１０ ０発 ＠出 ニドワード、シー、テ ィラー イーライ リリー、エ ンド、カンパニー シー、 コーホレート、 センター（番地なし）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記式のグルタミン酸誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中： Ｒ＾１は−ＯＨ又は−ＮＨ＿２である； Ｒ＾２は水素又はカルボキシ保護基である；Ｒ＾３は炭
素−炭素結合、炭素原子１〜４のアルキレン、シクロヘ
キシレン又は ▲数式、化学式、表等があります▼ である； Ｒ＾４は水素又はアミノ保護基である； Ｑは−Ｓ−又は−Ｏ−である； Ｒ＾５は水素、クロロ又はフルオロである；及び＊で示
された炭素原子の配置はＳである〕 からなる群より選択される化合物及びそれらの薬学上許
容される塩。 ２、Ｒ＾１が−ＯＨであり、Ｒ＾２及びＲ＾４の各々が
水素である、請求項１に記載の化合物。 ３、Ｒ＾３がメチレン、エチレン又はトリメチレンであ
る、請求項２に記載の化合物。 ４、（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−〔３−（２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−６−イル）プロピオニル〕−Ｌ−グル
タミン酸又は（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−〔３−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔
２，３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）プロピオニル〕−
Ｌ−グルタミン酸である、請求項３に記載の化合物。 ５、（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−〔４−（２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−６−イル）ブタノイル〕−Ｌ−グルタ
ミン酸又は（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−〔４−（２−アミノ−４−
ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２
，３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ブタノール〕−Ｌ−
グルタミン酸である、請求項３に記載の化合物。 ６、（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−〔５−（２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−６−イル）ペンタノイル〕−Ｌ−グル
タミン酸又は（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−〔３−（２−アミノ−５
−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔
２，３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ペンタノイル〕−
Ｌ−グルタミン酸である、請求項３に記載の化合物。 ７、（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−〔６−（２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−６−イル）ヘキサノイル〕−Ｌ−グル
タミン酸又は（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−〔３−（２−アミノ−６
−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔
２，３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ヘキサノイル〕−
Ｌ−グルタミン酸である、請求項３に記載の化合物。 ８、Ｒ＾３がシクロヘキサ−１，４−ジイルである、請
求項２に記載の化合物。 ９、（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−〔４−（２−（２−アミノ−４−
ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２
，３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル）シクロヘキ
シ−１−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸又は（Ｒ
，Ｓ）−Ｎ−〔４−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ
〕ピリミジン−６−イル）エチル）シクロヘキシ−１−
イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸である、請求項８
に記載の化合物。 １０、Ｒ＾３が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項２に記載の化合物。 １１、Ｒ＾５が水素であり、Ｑが−Ｓ−である、請求項
１０に記載の化合物。 １２、（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔
２，３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル）チエニ−
２−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸又は（Ｒ，Ｓ
）−Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン−６−イル）エチル）チエニ−２−イルカルボ
ニル〕−Ｌ−グルタミン酸である、請求項１１に記載の
化合物。 １３、Ｒ＾５が水素であり、Ｑが−Ｏ−である、請求項
１０に記載の化合物。 １４、（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔
２，３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル）フラン−
２−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸又は（Ｒ，Ｓ
）−Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン−６−イル）エチル）フラン−２−イルカルボ
ニル〕−Ｌ−グルタミン酸である、請求項１０に記載の
化合物。 １５、哺乳動物（ヒトを除く）において腫瘍増殖に対抗
するための方法であって、 上記哺乳動物に単一又は多数回用量療法で請求項１に記
載の化合物の有効量を投与することを特徴とする方法。 １６、哺乳動物において腫瘍増殖に対抗するための医薬
組成物であって、 単一又は多数回用量療法による哺乳動物への投与におい
て上記増殖に対抗する上で有効な量の請求項１に記載の
化合物を薬学上許容される担体と共に含有した組成物。 １７、下記式のグルタミン酸誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中： Ｒ＾１は−ＯＨ又は−ＮＨ＿２である； Ｒ＾３は炭素−炭素結合、炭素原子１〜４のアルキレン
、シクロヘキシレン又は ▲数式、化学式、表等があります▼ である； Ｑは−Ｓ−又は−Ｏ−である； Ｒ＾５は水素、クロロ又はフルオロである；及び＊で示
された炭素原子の配置はＳである〕 からなる群より選択される化合物及びそれらの薬学上許
容される塩の製造方法であって、 下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中： Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｑ及びＲ＾５は、前記と同義である；
Ｒ＾２は水素又はカルボキシ保護基である；Ｒ＾４は水
素又はアミノ保護基である；及び＊で示された炭素原子
の配置はＳである； Ｒ＾２及びＲ＾４のうち少なくとも一方は、水素以外の
ものである〕 又はそれらの混合物を加水分解することを特徴とする方
法。
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|---|---|---|---|
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| US07/198,207 US4882334A (en) | 1988-05-25 | 1988-05-25 | N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido]2,3-d]pyrimidin-6-ylethl-thineyl-and furylcarbonyl)-glutamic acid derivatives |
| US198207 | 1988-05-25 | ||
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