JPH0267281A - N‐(5,6,7,8‐テトラヒドロピリド[2,3‐d]ピリミジン‐6‐イルアルカノイル)グルタミン酸誘導体 - Google Patents
N‐(5,6,7,8‐テトラヒドロピリド[2,3‐d]ピリミジン‐6‐イルアルカノイル)グルタミン酸誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、下記式のグルタミン酸誘導体の個々のジアス
テレオマー及びそれらのジアステレオマー混合物に関す
る: 込 又は 工ら 上記式中: Rは水素又はカルボキシ保yJ!基である;R3は炭素
−炭素結合、炭素原子1〜4のアルキレン、シクロヘキ
シレン又は である; R4は水素又はアミノ保護基である: Qは−8−又は−〇−である; Rは水素、クロロ又はフルオロである;及ヒ*で示され
た炭素原子の配置はSである。
テレオマー及びそれらのジアステレオマー混合物に関す
る: 込 又は 工ら 上記式中: Rは水素又はカルボキシ保yJ!基である;R3は炭素
−炭素結合、炭素原子1〜4のアルキレン、シクロヘキ
シレン又は である; R4は水素又はアミノ保護基である: Qは−8−又は−〇−である; Rは水素、クロロ又はフルオロである;及ヒ*で示され
た炭素原子の配置はSである。
式IA及びIBの化合物は、基質として葉酸及び特に葉
酸の代謝誘導体を利用する1以上の酵素に対して阻害作
用を有する。したかって、本化合物は、こうして阻害さ
れる酵素に依存した新生物(neoplasIll)の
増殖を阻害するために単独で又は組合せて用いられる。
酸の代謝誘導体を利用する1以上の酵素に対して阻害作
用を有する。したかって、本化合物は、こうして阻害さ
れる酵素に依存した新生物(neoplasIll)の
増殖を阻害するために単独で又は組合せて用いられる。
本発明は、式IA及びIBの化合物の薬学上λ′「容さ
れる塩、これら化合物及びそれらの塩の製造方法、補乳
動物において新生物(以下腫瘍ともいう)増殖に対抗す
る方法、並びにこれら化合物又はそれらの塩を含有した
医薬組成物にも関する。
れる塩、これら化合物及びそれらの塩の製造方法、補乳
動物において新生物(以下腫瘍ともいう)増殖に対抗す
る方法、並びにこれら化合物又はそれらの塩を含有した
医薬組成物にも関する。
本明細書で用いられるアルキレンという用語は、メチレ
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、1,1
.プロピリデン、2.2−プロピリデン、1.2−プロ
パンジイル、2.3−ブタンジイル等のような、炭素原
子1〜4の直鎖又は分岐鎖二価脂肪族基を表す。同様に
、シクロヘキシレンは、1,2−シクロヘキシレン、1
,3−シクロヘキシレン及び1.4−シクロヘキシレン
のような炭素原子6の二価シクロアルカンを表す。
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、1,1
.プロピリデン、2.2−プロピリデン、1.2−プロ
パンジイル、2.3−ブタンジイル等のような、炭素原
子1〜4の直鎖又は分岐鎖二価脂肪族基を表す。同様に
、シクロヘキシレンは、1,2−シクロヘキシレン、1
,3−シクロヘキシレン及び1.4−シクロヘキシレン
のような炭素原子6の二価シクロアルカンを表す。
R−及びR4で示され本明細書で用いられていつ
る保3基は、最終治療化合物中に通常存(1“しないが
、但し化学操作中に反応するおそれがある基を保護する
ために一部の合成過程で意図的に導入され、後の合成段
階で除去される基を表す。このような保護基を有する化
合物が主に化学中間体として重要であることから(但し
、一部の誘導体は生物学的活性も示す)、それらの正確
な構造は重要でない。このような保護基の形成及び除去
のための多数の反応は、例えば“有機化学における保護
基”、ブレナム・プレス(PlcnuIIPress)
、 ロンドン及びニューヨーク、1973年;グリーン
。
、但し化学操作中に反応するおそれがある基を保護する
ために一部の合成過程で意図的に導入され、後の合成段
階で除去される基を表す。このような保護基を有する化
合物が主に化学中間体として重要であることから(但し
、一部の誘導体は生物学的活性も示す)、それらの正確
な構造は重要でない。このような保護基の形成及び除去
のための多数の反応は、例えば“有機化学における保護
基”、ブレナム・プレス(PlcnuIIPress)
、 ロンドン及びニューヨーク、1973年;グリーン
。
Th、 W、 (Grecne、Th、w、)、 “
有機合成における保護基゛、ウィリー(Wiley)
、ニューヨーク。
有機合成における保護基゛、ウィリー(Wiley)
、ニューヨーク。
1981年; “ザ・ベプタイデス”
(The Peptides)、第1巻、シュレーダー
(Schr6der)及びルブケ(Lubke) 、ア
カデミツク・プレス(Acaden+ic Press
)、 ロンドン及びニューヨーク、1965年; ゛
有機化学の方法“、ホーベンーヴエイル(lloube
n−Vey l ) 、第4版、第15/I巻、ゲオル
グ・チーメ・フエルラーク(ceorgThieIIl
e Verlag)、 シュタラトガ−) (Stut
tgart)。
(Schr6der)及びルブケ(Lubke) 、ア
カデミツク・プレス(Acaden+ic Press
)、 ロンドン及びニューヨーク、1965年; ゛
有機化学の方法“、ホーベンーヴエイル(lloube
n−Vey l ) 、第4版、第15/I巻、ゲオル
グ・チーメ・フエルラーク(ceorgThieIIl
e Verlag)、 シュタラトガ−) (Stut
tgart)。
1974年のようないくつかの標準的文献中に記載され
ている。
ている。
カルボキシ基は、分子の望ましい構造を壊さない十分に
穏やかな条件下で選択的に除去可能なエステル基、特に
メチルもしくはエチルのような低級アルキルエステル及
び詳しくはt−ブチルのような1位で分岐したエステル
;並びに(1)例えばメトキシメチル、1−メトキシエ
チル及びエトキシメチルのような低級アルコキシ、(2
)例えばメチルチオメチル及び1−エチルチオエチルの
ような低級アルキルチオ、(3) 2. 2. 2−
トリクロロエチル、2−ブロモエチル及び2−ヨードエ
トキシカルボニルのようなノ10ゲン、(4)例えばt
ert−ブチルのような低級アルキル、メI・キシのよ
うな低級アルコキシ、ヒドロキシ、クロロのようなハロ
及びニトロで各々か−、二もしくは三置換されているか
又は非置換である、例えばベンジル、4−ニトロベンジ
ル、ジフェニルメチル、ジ(4・メトキシフェニル)メ
チルのような1又は2のフェニル基、又は(5)フェナ
シルのようなアロイルで1又は2位が置換された上記の
低級アルキルエステルとして保護することかできる。カ
ルボキシ基は、例えばトリメチルシリルオキシカルボニ
ルとして、トリ低級アルキルシリルのような有機シリル
基の形でも保護される。
穏やかな条件下で選択的に除去可能なエステル基、特に
メチルもしくはエチルのような低級アルキルエステル及
び詳しくはt−ブチルのような1位で分岐したエステル
;並びに(1)例えばメトキシメチル、1−メトキシエ
チル及びエトキシメチルのような低級アルコキシ、(2
)例えばメチルチオメチル及び1−エチルチオエチルの
ような低級アルキルチオ、(3) 2. 2. 2−
トリクロロエチル、2−ブロモエチル及び2−ヨードエ
トキシカルボニルのようなノ10ゲン、(4)例えばt
ert−ブチルのような低級アルキル、メI・キシのよ
うな低級アルコキシ、ヒドロキシ、クロロのようなハロ
及びニトロで各々か−、二もしくは三置換されているか
又は非置換である、例えばベンジル、4−ニトロベンジ
ル、ジフェニルメチル、ジ(4・メトキシフェニル)メ
チルのような1又は2のフェニル基、又は(5)フェナ
シルのようなアロイルで1又は2位が置換された上記の
低級アルキルエステルとして保護することかできる。カ
ルボキシ基は、例えばトリメチルシリルオキシカルボニ
ルとして、トリ低級アルキルシリルのような有機シリル
基の形でも保護される。
同様に、アミノ基は、穏やかな条件下で選択的に除去可
能なアシル基、特にホルミル、1位で分岐した低級アル
カノイル基、詳しくはピバロイルのような三級アルカノ
イル、又は例えばトリフルオロアセチルのように1位で
置換された低級アルカノイル基を用いてアミドとして保
護することができる。
能なアシル基、特にホルミル、1位で分岐した低級アル
カノイル基、詳しくはピバロイルのような三級アルカノ
イル、又は例えばトリフルオロアセチルのように1位で
置換された低級アルカノイル基を用いてアミドとして保
護することができる。
好ましい化合物の第一のグループは、R1が−OHで、
R2及びR4の各々が水素である化合物である。このグ
ループの中で第一に好ましいサブグループは、R3が炭
素−炭素結合、メチレン、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン又は1゜4−シクロヘキシレンである化合
物である。このサブグループの好ましい種類としては、
N−〔3(2−アミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7゜
8−テトラヒドロピリド(2,3−d)ピリミジン−6
−イル)プロピオニル)−L−グルタミン酸;N−(4
−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−5、6,7,8−テ
トラヒドロピリド(2,3−d〕ピリミジン−6−イル
)ブチリル)−L−グルタミン酸;N−(5−(2−ア
ミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ
ピリド(2,3−d)ピリミジン−6−イル)ペンタノ
イル)−L−グルタミン酸;N−C6−(2−アミノ−
4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド
[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ヘキサノイル)
−L−グルタミン酸、N−(7−(2−アミノ−4−ヒ
ドロキシ−5,6゜7.8−テトラヒドロピリド(2,
3−d)ピリミジン−6−イル)ヘプタノイル)−L−
グルタミン酸;及びN−(4−(2−(2−アミノ−4
−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(
2,3−d)ピリミジン−6−イル)エチル)シクロヘ
キシ−1−イルカルボニル)−L・グルタミン酸の(R
,S)及び(S、S)ジアステレオマーがある。
R2及びR4の各々が水素である化合物である。このグ
ループの中で第一に好ましいサブグループは、R3が炭
素−炭素結合、メチレン、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン又は1゜4−シクロヘキシレンである化合
物である。このサブグループの好ましい種類としては、
N−〔3(2−アミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7゜
8−テトラヒドロピリド(2,3−d)ピリミジン−6
−イル)プロピオニル)−L−グルタミン酸;N−(4
−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−5、6,7,8−テ
トラヒドロピリド(2,3−d〕ピリミジン−6−イル
)ブチリル)−L−グルタミン酸;N−(5−(2−ア
ミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ
ピリド(2,3−d)ピリミジン−6−イル)ペンタノ
イル)−L−グルタミン酸;N−C6−(2−アミノ−
4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド
[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ヘキサノイル)
−L−グルタミン酸、N−(7−(2−アミノ−4−ヒ
ドロキシ−5,6゜7.8−テトラヒドロピリド(2,
3−d)ピリミジン−6−イル)ヘプタノイル)−L−
グルタミン酸;及びN−(4−(2−(2−アミノ−4
−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(
2,3−d)ピリミジン−6−イル)エチル)シクロヘ
キシ−1−イルカルボニル)−L・グルタミン酸の(R
,S)及び(S、S)ジアステレオマーがある。
第二に好ましいサブクラスは、R3か
(上記式中、R5は水素であり、Qは−8−である)
である化合物である。このサブグループの中で特に好ま
しい種類としては、N−(5−(2−(2−アミノ−4
−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(
2,3−d)ピリミジン−6−イル)エチル)チエニー
2−イルカルボニル〕−L−グルタミン酸;N−(5−
(4−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,8
−テトラヒドロピリド(2,3−d)ピリミジン−6−
イル)エチル)チエニー2−イルカルボニル)−L−グ
ルタミン酸;N−(5−(2−(2−アミノ−4−ヒド
ロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(2,3
−d)ピリミジン−6−イル)エチル)チエニー3−イ
ルカルボニル)−L−グルタミン酸、N−(4−(2−
(2−アミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テト
ラヒドロピリド(2,3−d)ピリミジン−6−イル)
エチル)チエニー3−イルカルボニル)−L−グルタミ
ン酸;N−[3−(2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(2,3−d)
ピリミジン−6−イル)エチル)チエニー2−イルカル
ボニル)−L−グルタミン酸;N−(2−(2−(2−
アミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒド
ロピリド〔2゜3−d〕ピリミジン−6−イル)エチル
)チエニー3−イルカルボニル)−L−グルタミン酸二
及びN−(5−(2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2゜3−d〕ピ
リミジン−6−イル)エチル)フリー2−イルカルボニ
ル)−L−グルタミン酸の(R。
しい種類としては、N−(5−(2−(2−アミノ−4
−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(
2,3−d)ピリミジン−6−イル)エチル)チエニー
2−イルカルボニル〕−L−グルタミン酸;N−(5−
(4−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,8
−テトラヒドロピリド(2,3−d)ピリミジン−6−
イル)エチル)チエニー2−イルカルボニル)−L−グ
ルタミン酸;N−(5−(2−(2−アミノ−4−ヒド
ロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(2,3
−d)ピリミジン−6−イル)エチル)チエニー3−イ
ルカルボニル)−L−グルタミン酸、N−(4−(2−
(2−アミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テト
ラヒドロピリド(2,3−d)ピリミジン−6−イル)
エチル)チエニー3−イルカルボニル)−L−グルタミ
ン酸;N−[3−(2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(2,3−d)
ピリミジン−6−イル)エチル)チエニー2−イルカル
ボニル)−L−グルタミン酸;N−(2−(2−(2−
アミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒド
ロピリド〔2゜3−d〕ピリミジン−6−イル)エチル
)チエニー3−イルカルボニル)−L−グルタミン酸二
及びN−(5−(2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2゜3−d〕ピ
リミジン−6−イル)エチル)フリー2−イルカルボニ
ル)−L−グルタミン酸の(R。
S)及び(S、 S)ジアステレオマーがある。
本発明の化合物は、薬学上許容される塩の形で通常有利
に用いることができる。その水和物を含めたこのような
形は通常結晶であって、溶液を形成し又は医薬組成物を
処方する上で有利である。
に用いることができる。その水和物を含めたこのような
形は通常結晶であって、溶液を形成し又は医薬組成物を
処方する上で有利である。
塩基との薬学上許容される塩としては、例えばナトリウ
ム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、
アルミニウム、亜鉛、アンモニウム、トリメチルアンモ
ニウム、トリエタノールアンモニウム、ピリジニウム及
び置換ピリジニウム塩のような、アルカリ金属、アルカ
リ土類金属、無毒性金属、アンモニウム並びに−、二及
び三置換アミン類から形成される塩類がある。−及びニ
ナトリウム塩、特にニナトリウム塩が有利である。
ム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、
アルミニウム、亜鉛、アンモニウム、トリメチルアンモ
ニウム、トリエタノールアンモニウム、ピリジニウム及
び置換ピリジニウム塩のような、アルカリ金属、アルカ
リ土類金属、無毒性金属、アンモニウム並びに−、二及
び三置換アミン類から形成される塩類がある。−及びニ
ナトリウム塩、特にニナトリウム塩が有利である。
R3がアルキレン又は:
!
である本発明の化合物は、下記式の化合物〔上記式中:
Zl及びZ2は別々に存在する場合各々水素であるか、
又は互いに一緒になった炭素−炭素結合である R1は前記と同義である; R2はカルボキシ保護基である; R3゛は炭素原子1〜4の炭素−炭素結合アルキレン又
は 物が得られる。次いで、これらの保護基は、R−及びR
4の各々が水素である式Iの化合物を得るために、例え
ば水酸化ナトリウムによる等の酸性又は塩基性加水分解
によって除去することができる。
又は互いに一緒になった炭素−炭素結合である R1は前記と同義である; R2はカルボキシ保護基である; R3゛は炭素原子1〜4の炭素−炭素結合アルキレン又
は 物が得られる。次いで、これらの保護基は、R−及びR
4の各々が水素である式Iの化合物を得るために、例え
ば水酸化ナトリウムによる等の酸性又は塩基性加水分解
によって除去することができる。
式■の化合物は、欧州特許出願第87308921.3
号明細書で記載されたものと類似した操作法を用いて製
造することができる。即ち、最初の例として、下記式の
化合物: OH である;及び R4はアミノ保護基である〕 の接触還元によって製造することができる。
号明細書で記載されたものと類似した操作法を用いて製
造することができる。即ち、最初の例として、下記式の
化合物: OH である;及び R4はアミノ保護基である〕 の接触還元によって製造することができる。
適切な水素添加触媒としては、貴金属及び酸化パラジウ
ムもしくは白金、酸化ロジウムのような貴金属酸化物、
並びに炭素もしくは酸化カルシウムのような担体上の上
記物質がある。
ムもしくは白金、酸化ロジウムのような貴金属酸化物、
並びに炭素もしくは酸化カルシウムのような担体上の上
記物質がある。
R2がカルボキシ保護基で R4がアミン保護基である
式IA及びIBのジアステレオマー混合■■ 〔上記式中、Xはブロモ又はヨードであり覧、R4゛は
前記と同義である〕 は、サカモト、シンセシス(Syn1+esis)、
1983年、第312頁以下で記載されているタイプの
パラジウム/三置換ホスフィン触媒の存6:下で下記式
の不飽和化合物: 工y 〔上記式中、Z 、Z 、R及びR3゛は前記と同
義である〕 と反応せしめられる。
式IA及びIBのジアステレオマー混合■■ 〔上記式中、Xはブロモ又はヨードであり覧、R4゛は
前記と同義である〕 は、サカモト、シンセシス(Syn1+esis)、
1983年、第312頁以下で記載されているタイプの
パラジウム/三置換ホスフィン触媒の存6:下で下記式
の不飽和化合物: 工y 〔上記式中、Z 、Z 、R及びR3゛は前記と同
義である〕 と反応せしめられる。
R3がシクロヘキシレンである本発明の化合物は、下記
式の化合物: 〔上記式中、R4゛はアミノ保護基であり、R1は前記
と同義である〕 の最初の接触還元を経て製造することができる。
式の化合物: 〔上記式中、R4゛はアミノ保護基であり、R1は前記
と同義である〕 の最初の接触還元を経て製造することができる。
Rが−OHである式Vの化合物は欧州特許出願第873
08921.3号明細書で記載された方法と同様にして
製造され、Rが−NH2である対応化合物は上記の方法
でそれから得られる。
08921.3号明細書で記載された方法と同様にして
製造され、Rが−NH2である対応化合物は上記の方法
でそれから得られる。
式Vの化合物の水素添加に適した触媒としては、貴金属
及び酸化パラジウムもしくは白金のような貴金属酸化物
がある。こうして下記式の化合物が得られる: y工 次いで、式■の化合物は、混合無水物の形成、DCCに
よる処理又はジフェニルクロロホスホネートの使用によ
るカルボキシ基の活性化のようなペプチド結合を形成す
るための慣用的縮合技術を用いて、PCT出願WO第8
615181号明細書で概説された方法に従い、下記式
の保護グルタミン酸誘導体: yエエ 〔上記式中、R2はカルボキシ保護基である〕とカップ
リングされる。次いで、R2及びR4°で示される保護
基は上記方法で除去される。
及び酸化パラジウムもしくは白金のような貴金属酸化物
がある。こうして下記式の化合物が得られる: y工 次いで、式■の化合物は、混合無水物の形成、DCCに
よる処理又はジフェニルクロロホスホネートの使用によ
るカルボキシ基の活性化のようなペプチド結合を形成す
るための慣用的縮合技術を用いて、PCT出願WO第8
615181号明細書で概説された方法に従い、下記式
の保護グルタミン酸誘導体: yエエ 〔上記式中、R2はカルボキシ保護基である〕とカップ
リングされる。次いで、R2及びR4°で示される保護
基は上記方法で除去される。
第三の例として、式■の化合物は欧州特許出願第873
08921.3号明細書で記載されたものと同様の方法
を用いて製造することができる。
08921.3号明細書で記載されたものと同様の方法
を用いて製造することができる。
よって、下記式の不飽和化合物:
Z■ユ
〔上記式中、Z 、Z 及びR4°は前記と同義である
〕 は、サカモト、シンセシス、1983年。
〕 は、サカモト、シンセシス、1983年。
第312頁以下で記載されているタイプのパラジウム/
三置換ホスフィン触媒の存在下で下記式の化合物: 〔上記式中、Xはブロモ又はヨードであり、R2R5及
びQは前記と同義である〕 と反応せしめられる。
三置換ホスフィン触媒の存在下で下記式の化合物: 〔上記式中、Xはブロモ又はヨードであり、R2R5及
びQは前記と同義である〕 と反応せしめられる。
Rが−OHである式■の化合物は、前記方法に従い得ら
れる。R1が−NHっである化合物が望まれる場合には
、この生成物は1.24−トリアゾール及び(4−クロ
ロフェニル)ジクロロホスホネートで処理され、しかる
後この反応の生成物は濃アンモニアで処理される。
れる。R1が−NHっである化合物が望まれる場合には
、この生成物は1.24−トリアゾール及び(4−クロ
ロフェニル)ジクロロホスホネートで処理され、しかる
後この反応の生成物は濃アンモニアで処理される。
式■の化合物は、ペプチド結合を形成するための慣用的
縮合技術を用いて前記方法に従い、下記式の化合物: 〔上記式中、X、 R及びQは前記と同義である〕を式
■の保護グルタミン酸誘導体とカップリングさせること
により製造される。
縮合技術を用いて前記方法に従い、下記式の化合物: 〔上記式中、X、 R及びQは前記と同義である〕を式
■の保護グルタミン酸誘導体とカップリングさせること
により製造される。
式IA及びIBで示される個々のジアステレオマーの混
合物はそのまま治療に用いることができ、又はクロマト
グラフィーによる等で機械的に分離することもできる。
合物はそのまま治療に用いることができ、又はクロマト
グラフィーによる等で機械的に分離することもできる。
一方、個々のジアステレオマーは、10−カンフ7−ス
ルホン酸、ショノウ酸、α−プロモショノウ酸、メトキ
シ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリ
ドン−5−カルボン酸等の個々のエナンチオマー(鏡像
異性体)のようなキラル酸とのジアステレオマー塩を形
成し、しかる後一方又は双方とも実質上他方を含有しな
いように、即ち95%以上の光学純度を有する形で個々
のジアステレオマー塩基の一方又は双方を遊離させるこ
とにより(任意に操作をくり返して)、分離することが
できる。この分離は、保護基除去の前又は後で行われる
。
ルホン酸、ショノウ酸、α−プロモショノウ酸、メトキ
シ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリ
ドン−5−カルボン酸等の個々のエナンチオマー(鏡像
異性体)のようなキラル酸とのジアステレオマー塩を形
成し、しかる後一方又は双方とも実質上他方を含有しな
いように、即ち95%以上の光学純度を有する形で個々
のジアステレオマー塩基の一方又は双方を遊離させるこ
とにより(任意に操作をくり返して)、分離することが
できる。この分離は、保護基除去の前又は後で行われる
。
前記のように、本発明の化合物は基質として葉酸、特に
葉酸の代謝誘導体を利用する1以上の酵素に対して作用
を有する。本化合物は、絨毛症、白血病、女性乳房の腺
癌、頭部及び頚部の表皮癌、偏平上皮又は小細胞肺癌並
びに様々なリンパ肉腫を含めた腫瘍の増殖を阻害するた
めに有資格専門家の監視下で用いることができる。本化
合物は、菌状息肉腫及び乾廁を治療するためにも使用i
J能である。
葉酸の代謝誘導体を利用する1以上の酵素に対して作用
を有する。本化合物は、絨毛症、白血病、女性乳房の腺
癌、頭部及び頚部の表皮癌、偏平上皮又は小細胞肺癌並
びに様々なリンパ肉腫を含めた腫瘍の増殖を阻害するた
めに有資格専門家の監視下で用いることができる。本化
合物は、菌状息肉腫及び乾廁を治療するためにも使用i
J能である。
本化合物は、腫瘍を有しかつ治療の必要がある哺乳動物
に他の抗腫瘍剤、ステロイド等を含めた他の治療剤と組
合せて又は単独で経口投与されるが、但し非経口投与さ
れることが好ましい。非経口投与経路としては、筋肉内
、鞘内(i nLraLlleeal l、静脈内及び
動脈内がある。投与療法は具体的な腫瘍、患者の症状及
び応答性に応じて決定されねばならないが、但し通常投
与量は5〜10日間にわたり約10〜約100mg/日
であるか又は−回の1日投与m 250〜500 mg
が例えば141]毎に周期的に繰返される。現在使用中
の他の抗代謝産物と比較して低毒性であるのみならず、
毒性応答性は1日量を減らすか、又は1日おきにもしく
は3日目毎のような長い間隔でのいずれかもしくは双方
で化合物を投与することによりしばしば回避しつる。経
口投与形としては、薬物1〜10mg/単位用量を含有
した錠剤及びカプセルがある。
に他の抗腫瘍剤、ステロイド等を含めた他の治療剤と組
合せて又は単独で経口投与されるが、但し非経口投与さ
れることが好ましい。非経口投与経路としては、筋肉内
、鞘内(i nLraLlleeal l、静脈内及び
動脈内がある。投与療法は具体的な腫瘍、患者の症状及
び応答性に応じて決定されねばならないが、但し通常投
与量は5〜10日間にわたり約10〜約100mg/日
であるか又は−回の1日投与m 250〜500 mg
が例えば141]毎に周期的に繰返される。現在使用中
の他の抗代謝産物と比較して低毒性であるのみならず、
毒性応答性は1日量を減らすか、又は1日おきにもしく
は3日目毎のような長い間隔でのいずれかもしくは双方
で化合物を投与することによりしばしば回避しつる。経
口投与形としては、薬物1〜10mg/単位用量を含有
した錠剤及びカプセルがある。
20〜100 mg/ m+を含有した等張液も非経口
投与用に使用可能である。
投与用に使用可能である。
下記例は、本発明を更に説明するものである。
N Ivl Rデータにおいて、 S”はシングレット
を表し、 “d”はダブレットを表し、 “t”はトリ
ブレットを表し、 q”はクアルテットを表し、m“
はマルチプレットを表し、かつ“br”はブロードなピ
ークを表す。
を表し、 “d”はダブレットを表し、 “t”はトリ
ブレットを表し、 q”はクアルテットを表し、m“
はマルチプレットを表し、かつ“br”はブロードなピ
ークを表す。
例1
チル
アセトニI・ツル150m1中2−ピバロイルアミノ−
4−ヒドロキシ−6−ブロモピリド〔2,3d〕ピリミ
ジン1.94 g (6mIIlol) 、N −(ヘ
キシ−5−イノイル)−L−グルタミン酸ジメチル1.
6 g (6ma+ol) 、塩化パラジウム0.1
1g、)リフェニルホスフィン0. 32g。
4−ヒドロキシ−6−ブロモピリド〔2,3d〕ピリミ
ジン1.94 g (6mIIlol) 、N −(ヘ
キシ−5−イノイル)−L−グルタミン酸ジメチル1.
6 g (6ma+ol) 、塩化パラジウム0.1
1g、)リフェニルホスフィン0. 32g。
ヨウ化第−銅0.05g及びトリエチルアミン2.6m
lの混合物を還流下で3時間加熱し、しかる後環境温度
まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残漬を1:9メ
タノール:塩化メチレンでシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、N−(6−(2−ピバロイルアミノ−4−ヒ
ドロキシピリド(2,3−d)ピリミジン−6−イル)
ヘキシ−5−イノイル)−L−グルタミン酸ジメチルを
得た:np159−160℃;C25H31N5o7と
しての分析計算値: C58,47、H6,08,N1
3.64 。
lの混合物を還流下で3時間加熱し、しかる後環境温度
まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残漬を1:9メ
タノール:塩化メチレンでシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、N−(6−(2−ピバロイルアミノ−4−ヒ
ドロキシピリド(2,3−d)ピリミジン−6−イル)
ヘキシ−5−イノイル)−L−グルタミン酸ジメチルを
得た:np159−160℃;C25H31N5o7と
しての分析計算値: C58,47、H6,08,N1
3.64 。
実測値: C58,23、H5,97,N13.43゜
前記操作においてN−(ヘキシ−5−イノイル)−L−
グルタミン酸ジメチルの代わりに当量のN(ペンチ−4
−イノイル)−L−グルタミン酸ジメチルを用いること
により同様の方法で、N−(5−(2−ピバロイルアミ
ノ−4−ヒドロキシピリド(2,3−d)ピリミジン−
6−イル)ペンチ−4−イノイル)−L−グルタミン酸
ジメチルを得ることができる。代表的実験において、下
記物理的定数がこの化合物に関して得られた:ll1p
162−163℃;C24H29N507としての分析
計算値: C57,71、H5,84,N14.02
;実測値: C57,94、H5,72,N13.99
゜N−アクリロイル−し−グルタミン酸ジメチル及びN
−(ブチ−3−イノイル)−L−グルタミン酸ジメチル
から同様にして、N−(3−(2−ピバロイルアミノ−
4−ヒドロキシピリド〔23−d〕ピリミジン−6−イ
ル)アクリロイル〕L−グルタミン酸ジメチル及びN−
(4−(2ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシピリド〔
2゜3−d〕ピリミジン−6−イル)ブチ−3−イノイ
ル)−L−グルタミン酸ジメチルが各々得られる。
前記操作においてN−(ヘキシ−5−イノイル)−L−
グルタミン酸ジメチルの代わりに当量のN(ペンチ−4
−イノイル)−L−グルタミン酸ジメチルを用いること
により同様の方法で、N−(5−(2−ピバロイルアミ
ノ−4−ヒドロキシピリド(2,3−d)ピリミジン−
6−イル)ペンチ−4−イノイル)−L−グルタミン酸
ジメチルを得ることができる。代表的実験において、下
記物理的定数がこの化合物に関して得られた:ll1p
162−163℃;C24H29N507としての分析
計算値: C57,71、H5,84,N14.02
;実測値: C57,94、H5,72,N13.99
゜N−アクリロイル−し−グルタミン酸ジメチル及びN
−(ブチ−3−イノイル)−L−グルタミン酸ジメチル
から同様にして、N−(3−(2−ピバロイルアミノ−
4−ヒドロキシピリド〔23−d〕ピリミジン−6−イ
ル)アクリロイル〕L−グルタミン酸ジメチル及びN−
(4−(2ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシピリド〔
2゜3−d〕ピリミジン−6−イル)ブチ−3−イノイ
ル)−L−グルタミン酸ジメチルが各々得られる。
前記操作においてN−(ヘキシ−5−イノイル)−L−
グルタミン酸ジメチルの代わりに当量のN(ヘプテ−6
−エノイル)−L−グルタミン酸ジメチルを用いること
により、N・ (7−(2−ピバロイルアミノ−4−ヒ
ドロキシピリド〔2゜3−d〕ピリミジン−6−イル)
ヘプテ−6−エノイル]−L−グルタミン酸ジメチルを
得ることかできる。代表的実験において、下記物理的定
数がこの化合物に関して得られた:mp79−81℃:
C26H35N507としての分析計算値: C58,
Ol 。
グルタミン酸ジメチルの代わりに当量のN(ヘプテ−6
−エノイル)−L−グルタミン酸ジメチルを用いること
により、N・ (7−(2−ピバロイルアミノ−4−ヒ
ドロキシピリド〔2゜3−d〕ピリミジン−6−イル)
ヘプテ−6−エノイル]−L−グルタミン酸ジメチルを
得ることかできる。代表的実験において、下記物理的定
数がこの化合物に関して得られた:mp79−81℃:
C26H35N507としての分析計算値: C58,
Ol 。
H6,82,N13.53 ;実測値: C5g、47
、 H6,48゜N12.8G 。
、 H6,48゜N12.8G 。
N−(ヘキシ−5−イノイル)−L−グルタミン酸ジメ
チルは、トリエチルアミンのような酸受容体の存在下で
ヘキシ−5−イン酸クロリド(ヘキシ−5−イン酸を塩
化チオニルで処理することにより得られる)をL−グル
タミン酸ジメチルと反応させて得ることができる。その
場合に、ヘキシ−5−イン酸は例えば5−シアノペンチ
−1−インのアルカリ加水分解によって製造することが
できる。
チルは、トリエチルアミンのような酸受容体の存在下で
ヘキシ−5−イン酸クロリド(ヘキシ−5−イン酸を塩
化チオニルで処理することにより得られる)をL−グル
タミン酸ジメチルと反応させて得ることができる。その
場合に、ヘキシ−5−イン酸は例えば5−シアノペンチ
−1−インのアルカリ加水分解によって製造することが
できる。
N−アクリロイル−し−グルタミン酸ジメチル、N−(
ペンチ−4−イノイル)−L−グルタミン酸ジメチル、
N−(ブチ−3−イノイル)・L−グルタミン酸ジメチ
ル及びN−(ヘプテ−6−エノイル)−L−グルタミン
酸ジメチルは、各々アクリル酸、ペンチ−4−イン酸、
ブチ−3・イン酸及びヘプテ−6−エン酸の酸クロリド
とL−グルタミン酸ジメチルとから同様にして得られる
。
ペンチ−4−イノイル)−L−グルタミン酸ジメチル、
N−(ブチ−3−イノイル)・L−グルタミン酸ジメチ
ル及びN−(ヘプテ−6−エノイル)−L−グルタミン
酸ジメチルは、各々アクリル酸、ペンチ−4−イン酸、
ブチ−3・イン酸及びヘプテ−6−エン酸の酸クロリド
とL−グルタミン酸ジメチルとから同様にして得られる
。
例2
氷酢酸20m1中N−(6−(2−ピバロイルアミノ−
4−ヒドロキシピリド(2,3−d)ピリミジン−6−
イル)ヘキシ−5−イノイル)−L−グルタミン酸ジメ
チル1.0gの溶液に酸化白金300 mgを加えた。
4−ヒドロキシピリド(2,3−d)ピリミジン−6−
イル)ヘキシ−5−イノイル)−L−グルタミン酸ジメ
チル1.0gの溶液に酸化白金300 mgを加えた。
混合物を1気圧で攪拌下4時間にわたり水素添加し、触
媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロ
マトグラフィーにより1:19メタノール:クロロホル
ムで溶出させて、N−(6−(2−ピバロイルアミノ−
4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド
(2,3−d)ピリミジン−6−イル)ヘキサノイル)
−L−グルタミン酸ジメチル0.84g (82,7%
)を得た:IIlρ162−166℃;C25H39N
507としての分析計算値:C57,57、H7,54
,N13.43 ;実測値: C57,3+ 。
媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロ
マトグラフィーにより1:19メタノール:クロロホル
ムで溶出させて、N−(6−(2−ピバロイルアミノ−
4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド
(2,3−d)ピリミジン−6−イル)ヘキサノイル)
−L−グルタミン酸ジメチル0.84g (82,7%
)を得た:IIlρ162−166℃;C25H39N
507としての分析計算値:C57,57、H7,54
,N13.43 ;実測値: C57,3+ 。
H7,25,N14.15 。
同様に、N−(5−(2・ピバロイルアミノ−4−ヒド
ロキシピリド(2,3−d)ピリミジン−6−イル)ペ
ンチ−4−イノイル)−L−グルタミン酸ジメチルから
N−(5−(2−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピ
リミジン−6−イル)ペンタノイル)−L−グルタミン
酸ジメチルが製造される。代表的実験において、下記物
理的定数がこの化合物に関して得られた:mp151−
159℃:C24H37N5o7としての分析計算値:
C5B、79 、 H7,35,N13.80 、実
1111値: C57,0B 、 H7,22,N13
.8B。
ロキシピリド(2,3−d)ピリミジン−6−イル)ペ
ンチ−4−イノイル)−L−グルタミン酸ジメチルから
N−(5−(2−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピ
リミジン−6−イル)ペンタノイル)−L−グルタミン
酸ジメチルが製造される。代表的実験において、下記物
理的定数がこの化合物に関して得られた:mp151−
159℃:C24H37N5o7としての分析計算値:
C5B、79 、 H7,35,N13.80 、実
1111値: C57,0B 、 H7,22,N13
.8B。
同様に、N−(3−(2−ピバロイルアミノ−4−ヒド
ロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(2,3
−d)ピリミジン−6−イル)プロピオニル)−L−グ
ルタミン酸ジメチル及びN[4−(2−ピバロイルアミ
ノ−4・ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピ
リド〔2゜3−d〕ピリミジン−6−イル)ブチリル)
−L−グルタミン酸ジメチルは、各々N−(3−(2−
ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシピリド〔2゜3−d
〕ピリミジン−6−イル)アクリロイル〕−L−グルタ
ミン酸ジメチル及びN−C4−C2−ピバロイルアミノ
−4−ヒドロキシピリド〔2゜3−d〕ピリミジン−6
−イル)ブチ−3−イノイル)−L−グルタミン酸ジメ
チルから製造される。
ロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(2,3
−d)ピリミジン−6−イル)プロピオニル)−L−グ
ルタミン酸ジメチル及びN[4−(2−ピバロイルアミ
ノ−4・ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピ
リド〔2゜3−d〕ピリミジン−6−イル)ブチリル)
−L−グルタミン酸ジメチルは、各々N−(3−(2−
ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシピリド〔2゜3−d
〕ピリミジン−6−イル)アクリロイル〕−L−グルタ
ミン酸ジメチル及びN−C4−C2−ピバロイルアミノ
−4−ヒドロキシピリド〔2゜3−d〕ピリミジン−6
−イル)ブチ−3−イノイル)−L−グルタミン酸ジメ
チルから製造される。
当量のN−[7−(2−ピバロイルアミノ−4−ヒドロ
キシピリド(2,3−d)ピリミジン−6−イル)ヘプ
テ−6−エノイル)−L−グルタミン酸ジメチルを用い
ることにより、N−(7−(2−ピバロイルアミノ−4
−ヒドロキシ−5゜6、7.8−テトラヒドロピリド(
2,3−d)ピリミジン−6−イル)ヘプタノイル)−
L−グルタミン酸ジメチルが得られる。代表的実験にお
いて、下記物理的定数がこの化合物に関して得られた:
wp152−160℃;C26H41N507としての
分析計算値: C58,30、H7,72,N+3.0
8 。
キシピリド(2,3−d)ピリミジン−6−イル)ヘプ
テ−6−エノイル)−L−グルタミン酸ジメチルを用い
ることにより、N−(7−(2−ピバロイルアミノ−4
−ヒドロキシ−5゜6、7.8−テトラヒドロピリド(
2,3−d)ピリミジン−6−イル)ヘプタノイル)−
L−グルタミン酸ジメチルが得られる。代表的実験にお
いて、下記物理的定数がこの化合物に関して得られた:
wp152−160℃;C26H41N507としての
分析計算値: C58,30、H7,72,N+3.0
8 。
実測値: C5g、5j 、 H7,6+、 N12.
l117゜例3 エチル A、 トリフルオロ酢酸200m1中2−ピバロイル
アミノ−4−ヒドロキシ−6−(4−カルボキシフェニ
ルエチニル)ピリド(2,3−d)ピリミジン(欧州特
許出願第87308921.3号明細書で記載されてい
る)5g及び酸化白金1.60gをパール(Parr)
装置中環境温度下60psi (約4.2kg/cd
)で24時間にわたり水素添加した。触媒の濾去及び濾
液の濃縮により白色固体物として2−ピバロイルアミノ
−4−ヒドロキシ−6−(2−(4−カルボキシシクロ
ヘキシ−1−イル)エチル〕 ・5,6,7.8−テト
ラヒドロピリド(2,3−d)ピリミジンを得、これを
カラムクロマトグラフィー(ウォーターズ(Water
s) 200 )により1:9メタノール:ジクロロメ
タンで溶出させて更に精製した: mp218−234
℃;C2□H3□N404としての分析=1°算値:
C63,35、H7,97,N13.85 、実Ap
j値:CB3.30 、 H7,48,NH,57゜B
、 乾燥N−メチルピロリドン50m1及びN−メチル
モルホリン2.25m1中2−ピバロイルアミノ−4−
ヒドロキシ−6−(2−(4−カルボキシシクロヘキシ
−1−イル)エチル〕−56、7,8−テトラヒドロピ
リド(2,3−d)ピリミジン2.40gの溶液にフェ
ニル N−フェニルホスホアミノクロリデート2.75
gを加えた。この混合物を窒素下0℃で45分間攪拌し
、しかる後L−グルタミン酸ジエチル2.45gを加え
、次いで環境温度下で72時間攪拌を続けた。
l117゜例3 エチル A、 トリフルオロ酢酸200m1中2−ピバロイル
アミノ−4−ヒドロキシ−6−(4−カルボキシフェニ
ルエチニル)ピリド(2,3−d)ピリミジン(欧州特
許出願第87308921.3号明細書で記載されてい
る)5g及び酸化白金1.60gをパール(Parr)
装置中環境温度下60psi (約4.2kg/cd
)で24時間にわたり水素添加した。触媒の濾去及び濾
液の濃縮により白色固体物として2−ピバロイルアミノ
−4−ヒドロキシ−6−(2−(4−カルボキシシクロ
ヘキシ−1−イル)エチル〕 ・5,6,7.8−テト
ラヒドロピリド(2,3−d)ピリミジンを得、これを
カラムクロマトグラフィー(ウォーターズ(Water
s) 200 )により1:9メタノール:ジクロロメ
タンで溶出させて更に精製した: mp218−234
℃;C2□H3□N404としての分析=1°算値:
C63,35、H7,97,N13.85 、実Ap
j値:CB3.30 、 H7,48,NH,57゜B
、 乾燥N−メチルピロリドン50m1及びN−メチル
モルホリン2.25m1中2−ピバロイルアミノ−4−
ヒドロキシ−6−(2−(4−カルボキシシクロヘキシ
−1−イル)エチル〕−56、7,8−テトラヒドロピ
リド(2,3−d)ピリミジン2.40gの溶液にフェ
ニル N−フェニルホスホアミノクロリデート2.75
gを加えた。この混合物を窒素下0℃で45分間攪拌し
、しかる後L−グルタミン酸ジエチル2.45gを加え
、次いで環境温度下で72時間攪拌を続けた。
溶媒を0.2m+*/60℃で留去し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、1:19メタノール:ク
ロロホルムで溶出させ、N−(4−(2(2−ピバロイ
ルアミノ−4−ヒドロキシ−5゜6、 7.8−テトラ
ヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)エ
チル)シクロヘキシ−1−イル)−L−グルタミン酸ジ
エチル1.67g(48%)を得た:n+p160−1
70℃;C3゜H47N507としての分析計算値:
C81,lO。
ルクロマトグラフィーに付し、1:19メタノール:ク
ロロホルムで溶出させ、N−(4−(2(2−ピバロイ
ルアミノ−4−ヒドロキシ−5゜6、 7.8−テトラ
ヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)エ
チル)シクロヘキシ−1−イル)−L−グルタミン酸ジ
エチル1.67g(48%)を得た:n+p160−1
70℃;C3゜H47N507としての分析計算値:
C81,lO。
H8,03,N11.87 ;実測値: C81,3
8、H7,90゜N11.84 。
8、H7,90゜N11.84 。
例4
ルタミン酸
1、ON水酸化ナトリウム水溶液75m1中N−(6−
(2−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7
,8−テトラヒドロピリド〔2,3−d)ピリミジン−
6−イル)ヘキサノイル〕L−グルタミン酸ジメチル0
.5gの溶液を室)Hで120時間攪拌し、しかる後p
Hを5.ON塩酸の慎重な添加により7.0に調整した
。水を減圧下で除去し、しかる後濃溶液を水浴で冷却し
た。
(2−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7
,8−テトラヒドロピリド〔2,3−d)ピリミジン−
6−イル)ヘキサノイル〕L−グルタミン酸ジメチル0
.5gの溶液を室)Hで120時間攪拌し、しかる後p
Hを5.ON塩酸の慎重な添加により7.0に調整した
。水を減圧下で除去し、しかる後濃溶液を水浴で冷却し
た。
形成された固体物を濾取し、80℃で乾燥し、N〔6−
C2−アミノ−4−ヒドロキシ−5,b。
C2−アミノ−4−ヒドロキシ−5,b。
7.8−テトラヒドロピリド(2,3−d)ピリミジン
−6−イル)ヘキサノイル)−L−グルタミン酸を得た
;l1p135℃で泡立ち、180−195℃で融解。
−6−イル)ヘキサノイル)−L−グルタミン酸を得た
;l1p135℃で泡立ち、180−195℃で融解。
NMR(DMSO−da 300M)lz)δ:9.8
0 (s 、 br、 IH) 、 7.90(s 、
J−811z、 IH) 、6.20(s、 III
) 。
0 (s 、 br、 IH) 、 7.90(s 、
J−811z、 IH) 、6.20(s、 III
) 。
5.95(s、2H)、4.08(m、1)1)、3.
10(IIl、IN)、2.83(L、ノー10H2,
IH)、2.40(111,111)、2.20(L、
J−8112,211)、2.05(L、J=811z
、 211)、1.84(m、1II)、1.70(m
、211)、1.55(n+、311)。
10(IIl、IN)、2.83(L、ノー10H2,
IH)、2.40(111,111)、2.20(L、
J−8112,211)、2.05(L、J=811z
、 211)、1.84(m、1II)、1.70(m
、211)、1.55(n+、311)。
1.20(11,(ill)。
同様に、N−(5−(2−ピバロイルアミノ−4−ヒド
ロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(2,3
−d)ピリミジン−6−イル)ペンタノイル)−L−グ
ルタミン酸ジメチルからN(5−(2−アミノ−4−ヒ
ドロキシ−5,6゜7.8−テトラヒドロピリド(2,
3−d)ピリミジン−6−イル)ペンタノイル)−L−
グルタミン酸が製造される。代表的実験において、ド記
物理的定数がこの化合物に関して得られた2ap144
℃(軟化及ヒ起泡) ; NMR(DMsO−d6a
ooMoz)δ: 9.70(s、br、1N)、8.
10(d、J=611z、III)。
ロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(2,3
−d)ピリミジン−6−イル)ペンタノイル)−L−グ
ルタミン酸ジメチルからN(5−(2−アミノ−4−ヒ
ドロキシ−5,6゜7.8−テトラヒドロピリド(2,
3−d)ピリミジン−6−イル)ペンタノイル)−L−
グルタミン酸が製造される。代表的実験において、ド記
物理的定数がこの化合物に関して得られた2ap144
℃(軟化及ヒ起泡) ; NMR(DMsO−d6a
ooMoz)δ: 9.70(s、br、1N)、8.
10(d、J=611z、III)。
6、17(s、 III) 、 5.88(s、 21
1) 、4.13(ll、 II) 、3.17(m、
III) 。
1) 、4.13(ll、 II) 、3.17(m、
III) 。
2、88 (t 、 J=811z、 l1l) 、2
.42 (m 、 111) 、 2.22(L 、
J−511Z、 2+1)。
.42 (m 、 111) 、 2.22(L 、
J−511Z、 2+1)。
2.07 (t 、 J=511z、 2)1) 、
1 、88(m、 III) 、 1 、70(m、2
11) 、 1.44(m、311)、1.24(+a
、4H)。
1 、88(m、 III) 、 1 、70(m、2
11) 、 1.44(m、311)、1.24(+a
、4H)。
N−(3−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−5゜6、
7.8−テトラヒドロピリド[2,3−d)ピリミジン
−6−イル)プロピオニル)−L−グルタミン酸及びN
−(4−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,
8−テトラヒドロピリド(2,3−d)ピリミジン−6
−イル)ブチリル〕−L−グルタミン酸は、各々N−(
3−(2−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシ−5,6
,7゜8−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジ
ン−6−イル)プロピオニル)−L−グルタミン酸ジメ
チル及びN−(4−(2−ピバロイルアミノ−4−ヒド
ロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(2,3
−d)ピリミジン−6−イル)ブチリル)−L−グルタ
ミン酸ジメチルから同様に製造される。
7.8−テトラヒドロピリド[2,3−d)ピリミジン
−6−イル)プロピオニル)−L−グルタミン酸及びN
−(4−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,
8−テトラヒドロピリド(2,3−d)ピリミジン−6
−イル)ブチリル〕−L−グルタミン酸は、各々N−(
3−(2−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシ−5,6
,7゜8−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジ
ン−6−イル)プロピオニル)−L−グルタミン酸ジメ
チル及びN−(4−(2−ピバロイルアミノ−4−ヒド
ロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(2,3
−d)ピリミジン−6−イル)ブチリル)−L−グルタ
ミン酸ジメチルから同様に製造される。
同様の方法で、N−(7−(2−アミノ−4・ヒドロキ
シ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(2,3−d
)ピリミジン−6−イ゛ル)ヘプタノイル)−L−グル
タミン酸はN−(7−(2ピバロイルアミノ−4−ヒド
ロキシ−5,6,7゜8−テトラヒドロピリド(2,3
−d)ピリミジン−6−イル)ヘプタノイル)−L−グ
ルタミン酸ジメチルから製造される。代表的実験におい
て、下記物理的定数がこの化合物に関して得られた:m
p185−195℃(起泡) ; NMR(DMSO
−d6300MHz)δ: 9.[18(s、br、1
)l)、8.旧(d、J”1O)1z、 l1l) 。
シ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(2,3−d
)ピリミジン−6−イ゛ル)ヘプタノイル)−L−グル
タミン酸はN−(7−(2ピバロイルアミノ−4−ヒド
ロキシ−5,6,7゜8−テトラヒドロピリド(2,3
−d)ピリミジン−6−イル)ヘプタノイル)−L−グ
ルタミン酸ジメチルから製造される。代表的実験におい
て、下記物理的定数がこの化合物に関して得られた:m
p185−195℃(起泡) ; NMR(DMSO
−d6300MHz)δ: 9.[18(s、br、1
)l)、8.旧(d、J”1O)1z、 l1l) 。
8.20(s、 1)l) 、 5.88(s、 2H
) 、4.14 (ll、 !)1) 、3.10(m
、 III) 。
) 、4.14 (ll、 !)1) 、3.10(m
、 III) 。
2.68(t 、 J−9)1z、 IH) 、 2J
5 (o+、 LH) 、 2.20 (t 、 J−
511z、 211)。
5 (o+、 LH) 、 2.20 (t 、 J−
511z、 211)。
2.05(t J=511z、 2)1) 、 1.8
9(ra、 111) 、 1.67 (m、 211
) 、 1.45(m、311)、1.20(m、8)
1)。
9(ra、 111) 、 1.67 (m、 211
) 、 1.45(m、311)、1.20(m、8)
1)。
同様に、N−(4−(2−(2−ピバロイルアミノ−4
−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(
2,3−d)ピリミジン−6−イル)エチル)シクロヘ
キシ−1−イル)−L−グルタミン酸ジエチルを用いる
ことにより、N−(4−(2−(2−アミノ−4−ヒド
ロキシ−5゜6.7.8−テトラヒドロピリド(2,3
−d)ピリミジン−6−イル)エチル)シクロヘキシ−
1−イル)−L−グルタミン酸が得られる。代表的実験
において、下記物理的定数がこの化合物に関して得られ
た:a+p210−225℃、NMR(DMSO−d
e 300MHz)δ: 9.70(s、br、1lI
)、7.90(+a。
−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(
2,3−d)ピリミジン−6−イル)エチル)シクロヘ
キシ−1−イル)−L−グルタミン酸ジエチルを用いる
ことにより、N−(4−(2−(2−アミノ−4−ヒド
ロキシ−5゜6.7.8−テトラヒドロピリド(2,3
−d)ピリミジン−6−イル)エチル)シクロヘキシ−
1−イル)−L−グルタミン酸が得られる。代表的実験
において、下記物理的定数がこの化合物に関して得られ
た:a+p210−225℃、NMR(DMSO−d
e 300MHz)δ: 9.70(s、br、1lI
)、7.90(+a。
l1l) 、 6.23(s、 l1l) 、5.92
(s、211) 、4.17(m、 l1l) 、3.
18(TI。
(s、211) 、4.17(m、 l1l) 、3.
18(TI。
1ll) 、2.72(t 、 J−9Hz、 LH)
、 2.45(+a、 III) 、 2.27 (
t 、 J−6117,。
、 2.45(+a、 III) 、 2.27 (
t 、 J−6117,。
2)1) 、 2.09(Il、 1Il) 、 1.
96 (m、 III) 、 1.74(m、 311
) 、 1.45(Im。
96 (m、 III) 、 1.74(m、 311
) 、 1.45(Im。
511)、1.27(m、8H)。
例5
A、 5−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸1.
50g (7,25Il1mol) 、数滴のジメチル
ホルムアミド及び塩化チオニル2.21m1の溶液を還
流下で2.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残
渣を乾燥塩化メチレン10m1に再溶解した。この溶液
を乾燥塩化メチレン25m1中のし一グルタミン酸ジメ
チル塩酸塩1.62g、ジメチルアミノピリジン101
g及びトリエチルアミン2.11m1の水冷溶液に滴下
した。添加終了後、混合物を環境温度下で12時間攪拌
し、しかる後水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有
機抽出液を1.ON塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウムで
洗浄し、しかる後蒸発させ、粘稠油状物としてN(5−
プロモチエニー2−イルカルボニル)L−グルタミン酸
ジメチル2.71g (100%)を得たが、これは更
に精製せずに次の操作で用いることができる。
50g (7,25Il1mol) 、数滴のジメチル
ホルムアミド及び塩化チオニル2.21m1の溶液を還
流下で2.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残
渣を乾燥塩化メチレン10m1に再溶解した。この溶液
を乾燥塩化メチレン25m1中のし一グルタミン酸ジメ
チル塩酸塩1.62g、ジメチルアミノピリジン101
g及びトリエチルアミン2.11m1の水冷溶液に滴下
した。添加終了後、混合物を環境温度下で12時間攪拌
し、しかる後水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有
機抽出液を1.ON塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウムで
洗浄し、しかる後蒸発させ、粘稠油状物としてN(5−
プロモチエニー2−イルカルボニル)L−グルタミン酸
ジメチル2.71g (100%)を得たが、これは更
に精製せずに次の操作で用いることができる。
N−(5−ブロモフリー2−イルカルボニル)−L−グ
ルタミン酸ジメチルも粘稠油状物として5−ブロモ−2
−フランカルボン酸から同様に製造される。
ルタミン酸ジメチルも粘稠油状物として5−ブロモ−2
−フランカルボン酸から同様に製造される。
N−(5−プロモチエニー3−イルカルボニル)−L−
グルタミン酸ジメチルも、5−ブロモ−3−チエニルカ
ルボン酸から同様の方法で製造することができる。
グルタミン酸ジメチルも、5−ブロモ−3−チエニルカ
ルボン酸から同様の方法で製造することができる。
B、 アセトニトリル30m1中2−ピバロイルアミノ
−4−ヒドロキシ−6−ニチニルピリド[2,3−dl
ピリミジン1.70g (6,32mIIIol)
、N −(5−プロモチエニー2−イルカルボニル)−
L−グルタミン酸ジメチル2.30g(6,32gmo
l) 、塩化パラジウム44++g、トリフェニルホス
フィン130+ng、ヨウ化第−銅25mg及びトリエ
チルアミン1.13m1の混合物を還流下で3時間加熱
し、しかる後環境温度まで冷却した。溶媒を減圧下で除
去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ウォーターズ
200)に付し、1:19メタノール:塩化メチレンで
溶出させて、N−[5−(2−ピバロイルアミノ−4−
ヒドロキシピリド(2,3−d)ピリミジン−6−イル
)エチニル)チエニー2−イルカルボニル〕 −L−グ
ルタミン酸ジメチルを1)た:l1p228−230℃
;C26H27N507Sとしての分析:1°算値:C
58,41、H4,92,N12.65 、 S5.
79;実測値:C5G、G4 、 H4,77、N1
2.8g 、 G5.5g。
−4−ヒドロキシ−6−ニチニルピリド[2,3−dl
ピリミジン1.70g (6,32mIIIol)
、N −(5−プロモチエニー2−イルカルボニル)−
L−グルタミン酸ジメチル2.30g(6,32gmo
l) 、塩化パラジウム44++g、トリフェニルホス
フィン130+ng、ヨウ化第−銅25mg及びトリエ
チルアミン1.13m1の混合物を還流下で3時間加熱
し、しかる後環境温度まで冷却した。溶媒を減圧下で除
去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ウォーターズ
200)に付し、1:19メタノール:塩化メチレンで
溶出させて、N−[5−(2−ピバロイルアミノ−4−
ヒドロキシピリド(2,3−d)ピリミジン−6−イル
)エチニル)チエニー2−イルカルボニル〕 −L−グ
ルタミン酸ジメチルを1)た:l1p228−230℃
;C26H27N507Sとしての分析:1°算値:C
58,41、H4,92,N12.65 、 S5.
79;実測値:C5G、G4 、 H4,77、N1
2.8g 、 G5.5g。
前記操作においてN−(5−プロモチエニー2−イルカ
ルボニル)−L−グルタミン酸ジメチルの代わりに当量
のN−(5−ブロモフリー2−イルカルボニル)−L−
グルタミン酸ジメチルを用いることにより同様の方法で
、N−(5−(2−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシ
ピリド〔2゜3−d〕ピリミジン−6−イル)エチニル
)フリー2−イルカルボニル)−L−グルタミン酸ジメ
チルを得ることができる。代表的実験において、下記物
理的定数がこの化合物に関して得られた:■p135℃
(暗色化)181℃(分解);C26H25N508と
しての分析計算値: C5g、32 。
ルボニル)−L−グルタミン酸ジメチルの代わりに当量
のN−(5−ブロモフリー2−イルカルボニル)−L−
グルタミン酸ジメチルを用いることにより同様の方法で
、N−(5−(2−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシ
ピリド〔2゜3−d〕ピリミジン−6−イル)エチニル
)フリー2−イルカルボニル)−L−グルタミン酸ジメ
チルを得ることができる。代表的実験において、下記物
理的定数がこの化合物に関して得られた:■p135℃
(暗色化)181℃(分解);C26H25N508と
しての分析計算値: C5g、32 。
H4,71,N13.0g 、実測値: C5g、5g
、 H4,92゜N13.ll 。
、 H4,92゜N13.ll 。
同様に、前記操作においてN−(5−プロモチエニー2
−イルカルボニル)−L−グルタミン酸ジメチルの代わ
りに当量のN−(5−プロモチエニー3−イルカルボニ
ル)−L−グルタミン酸ジメチルを用いることにより、
N−(5−(2−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシピ
リド〔2,3−d)ピリミジン−6−イル)エチニル)
チエニー3−イルカルボニル)−L−グルタミン酸ジメ
チルを得ることができる。
−イルカルボニル)−L−グルタミン酸ジメチルの代わ
りに当量のN−(5−プロモチエニー3−イルカルボニ
ル)−L−グルタミン酸ジメチルを用いることにより、
N−(5−(2−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシピ
リド〔2,3−d)ピリミジン−6−イル)エチニル)
チエニー3−イルカルボニル)−L−グルタミン酸ジメ
チルを得ることができる。
例6
酸ジメチル
氷酢酸30m1中N−(5−(2−ピバロイルアミノ−
4−ヒドロキシピリド(2,3−d)ピリミジン−6−
イル)エチニル)チエニー2−イルカルボニル)−L−
グルタミン酸ジメチル0. 5gの溶液に5%パラジウ
ム炭素1.5gを加えた。
4−ヒドロキシピリド(2,3−d)ピリミジン−6−
イル)エチニル)チエニー2−イルカルボニル)−L−
グルタミン酸ジメチル0. 5gの溶液に5%パラジウ
ム炭素1.5gを加えた。
混合物を1気圧で攪拌下18時間にわたり水素添加し、
触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。
触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより1:19メタノー
ル:クロロホルムで溶出させて、N−〔5(2−(2−
ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシピリド(2,3−d
)ピリミジン−6−イル)エチル)チエニー2−イルカ
ルボニル)−L−グルタミン酸ジメチル100mg (
19,7!96)及び所望N−(5−(2−(2−ピバ
ロイルアミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7゜8−テト
ラヒドロピリド(2,3−d)ピリミジン−6−イル)
エチル)チエニー2−イルカルボニル)−L−グルタミ
ン酸ジメチル204mg(40,2%)を得た:5p1
52−160℃;C2BH35N507Sとしての分析
計算値: C55,60、H6,28,N12.47
、実測値: C55,7B 、 H8,23,N12
.2B 、部分的水素添加副生成物も再水素添加して、
更に最終生成物を得ることができる。
ル:クロロホルムで溶出させて、N−〔5(2−(2−
ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシピリド(2,3−d
)ピリミジン−6−イル)エチル)チエニー2−イルカ
ルボニル)−L−グルタミン酸ジメチル100mg (
19,7!96)及び所望N−(5−(2−(2−ピバ
ロイルアミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7゜8−テト
ラヒドロピリド(2,3−d)ピリミジン−6−イル)
エチル)チエニー2−イルカルボニル)−L−グルタミ
ン酸ジメチル204mg(40,2%)を得た:5p1
52−160℃;C2BH35N507Sとしての分析
計算値: C55,60、H6,28,N12.47
、実測値: C55,7B 、 H8,23,N12
.2B 、部分的水素添加副生成物も再水素添加して、
更に最終生成物を得ることができる。
同様に、N−(5−(2−ピバロイルアミノ−4−ヒド
ロキシピリド(2,3−d)ピリミジン−6−イル)エ
チニル)フリー2−イルカルボニル)−L−グルタミン
酸ジメチルからN−(5−(2−(2−ピバロイルアミ
ノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピ
リド〔2,3−d)ピリミジン−6−イル)エチル)フ
リー2−イルカルボニル)−L−グルタミン酸ジメチル
が製造される。代表的実験において、下記物理的定数が
この化合物に関して得られた:ll1p155−162
℃;C26H33N508としての分析計算値:C57
,45、H6,12,N12.8g 、実測値: C5
7,22。
ロキシピリド(2,3−d)ピリミジン−6−イル)エ
チニル)フリー2−イルカルボニル)−L−グルタミン
酸ジメチルからN−(5−(2−(2−ピバロイルアミ
ノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピ
リド〔2,3−d)ピリミジン−6−イル)エチル)フ
リー2−イルカルボニル)−L−グルタミン酸ジメチル
が製造される。代表的実験において、下記物理的定数が
この化合物に関して得られた:ll1p155−162
℃;C26H33N508としての分析計算値:C57
,45、H6,12,N12.8g 、実測値: C5
7,22。
H8,0g、 N12.B[i。
同様に、N−(5−(2−(2−ピバロイルアミノ−4
−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(
2,3−d)ピリミジン−6−イル)エチル)チエニー
3−イルカルボニル)−L−グルタミン酸ジメチルは、
N−(5−(2−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシピ
リド〔2,3−d)ピリミジン−6−イル)エチニル)
チエニー3−イルカルボニル)−L−グルタミン酸ジメ
チルから製造することができる。
−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(
2,3−d)ピリミジン−6−イル)エチル)チエニー
3−イルカルボニル)−L−グルタミン酸ジメチルは、
N−(5−(2−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシピ
リド〔2,3−d)ピリミジン−6−イル)エチニル)
チエニー3−イルカルボニル)−L−グルタミン酸ジメ
チルから製造することができる。
例7
1、ON水酸化ナトリウム水溶G15m1中N(5−(
2−(2−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシ−5,6
,7,8−テトラヒドロピリド(2,3−d)ピリミジ
ン−6−イル)エチル)チエニー2−イルカルボニル)
−L−グルタミン酸ジメチル100+ngの溶液を室温
で120時間攪拌し、しかる後pHを5.ON塩酸の慎
重な添加により7,0に調整した。形成された固体物を
濾取し、80℃で乾燥し、N−(5−(2−(2−アミ
ノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピ
リド(2,3−d)ピリミジン−6−イル)エチル)チ
エニー2−イルカルボニル〕L−グルタミン酸61.5
Gg (76,8%)を得た;mp226−240℃(
起泡及び分解)。
2−(2−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシ−5,6
,7,8−テトラヒドロピリド(2,3−d)ピリミジ
ン−6−イル)エチル)チエニー2−イルカルボニル)
−L−グルタミン酸ジメチル100+ngの溶液を室温
で120時間攪拌し、しかる後pHを5.ON塩酸の慎
重な添加により7,0に調整した。形成された固体物を
濾取し、80℃で乾燥し、N−(5−(2−(2−アミ
ノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピ
リド(2,3−d)ピリミジン−6−イル)エチル)チ
エニー2−イルカルボニル〕L−グルタミン酸61.5
Gg (76,8%)を得た;mp226−240℃(
起泡及び分解)。
N M R(DMSO−d630GMIIz)δ: 9
.80(s、br、1Il)。
.80(s、br、1Il)。
8.45(d、 J=911z、111)、7.62(
d、J−311z、III)、6.87(d、J−31
1z、 III) 、 6.30(s、 III) 、
6.04 (s、211) 、4.28 (n+ 、
III) −3、12(n+ 、 11り 、2.84
(+a、 311) 、2.38(m、 1Il) 、
2.02 CIl、 l1l)1.83(III、21
1)、1.57(a、311)。
d、J−311z、III)、6.87(d、J−31
1z、 III) 、 6.30(s、 III) 、
6.04 (s、211) 、4.28 (n+ 、
III) −3、12(n+ 、 11り 、2.84
(+a、 311) 、2.38(m、 1Il) 、
2.02 CIl、 l1l)1.83(III、21
1)、1.57(a、311)。
同様に、N−(5−(2−(2−ピバロイルアミノ−4
−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(
2,3−d)ピリミジン−6−イル)エチル)フリー2
−イルカルボニル〕 −L−グルタミン酸ジメチルから
N−(5−(2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−5,
6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミ
ジン−6−イル)エチル)フリー2−イルカルボニル〕
L−グルタミン酸が製造される。代表的実験において、
下記物理的定数がこの化合物に関して得られた;l1p
204−230℃(起泡)。NMR(DMSO−da
300MIIz)δ: 9.80(s、br、1lI)
、 8.27(d。
−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(
2,3−d)ピリミジン−6−イル)エチル)フリー2
−イルカルボニル〕 −L−グルタミン酸ジメチルから
N−(5−(2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−5,
6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミ
ジン−6−イル)エチル)フリー2−イルカルボニル〕
L−グルタミン酸が製造される。代表的実験において、
下記物理的定数がこの化合物に関して得られた;l1p
204−230℃(起泡)。NMR(DMSO−da
300MIIz)δ: 9.80(s、br、1lI)
、 8.27(d。
J−9Hz、111)、 7.03(d、J=4Hz、
1lI)、 6.30(s、III)。
1lI)、 6.30(s、III)。
6.25(d、J=411z、111)、 6.04(
s、211)、 4.30(m、111)。
s、211)、 4.30(m、111)。
3.16(a+、ltD、 2.65(m、3H)、
2.42(o+、1Il)、2.1G(t、J−711
z、211)、 2.01(1,1ll)、 1.
84(Ill、211>、1.57(1,311)。
2.42(o+、1Il)、2.1G(t、J−711
z、211)、 2.01(1,1ll)、 1.
84(Ill、211>、1.57(1,311)。
N−(5−(2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−5,
6,7,8−テトラヒドロピリド〔2゜3−d〕ピリミ
ジン−6−イル)エチル)チエニー3−イルカルボニル
)−L−グルタミン酸は、同様にN−(5−(2−(2
−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,8
−テトラヒドロピリド(2,3−d)ピリミジン−6−
イル)エチル)チエニー3−イルカルボニル)−L−グ
ルタミン酸ジメチルから製造することができる。
6,7,8−テトラヒドロピリド〔2゜3−d〕ピリミ
ジン−6−イル)エチル)チエニー3−イルカルボニル
)−L−グルタミン酸は、同様にN−(5−(2−(2
−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,8
−テトラヒドロピリド(2,3−d)ピリミジン−6−
イル)エチル)チエニー3−イルカルボニル)−L−グ
ルタミン酸ジメチルから製造することができる。
例8
N−[5−(2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−5,
6,7,8−テトラヒドロピリド〔2゜3−d〕ピリミ
ジン−6−イル)エチル)チエニー2−イルカルボニル
)−L−グルタミン酸の全細胞ヒト白血病細胞系CCR
F−CEMにおけるIC5oは、0.0015Hg/m
lである。N−(5−(2−(2−アミノ−4−ヒドロ
キシ−5゜6、7.8−テトラヒドロピリド(2,3−
d)ピリミジン−6−イル)エチル)フリー2−イルカ
ルボニル)−L−グルタミン酸のIC5oは、0、 0
10 u g/mlである。N−(4−(2−(2−ア
ミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ
ピリド(2,3−d)ピリミジン−6−イル)エチル)
チエニー2−イルカルボニル)−L−グルタミン酸のI
C5oは、0.0756Hg/mlである。
6,7,8−テトラヒドロピリド〔2゜3−d〕ピリミ
ジン−6−イル)エチル)チエニー2−イルカルボニル
)−L−グルタミン酸の全細胞ヒト白血病細胞系CCR
F−CEMにおけるIC5oは、0.0015Hg/m
lである。N−(5−(2−(2−アミノ−4−ヒドロ
キシ−5゜6、7.8−テトラヒドロピリド(2,3−
d)ピリミジン−6−イル)エチル)フリー2−イルカ
ルボニル)−L−グルタミン酸のIC5oは、0、 0
10 u g/mlである。N−(4−(2−(2−ア
ミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ
ピリド(2,3−d)ピリミジン−6−イル)エチル)
チエニー2−イルカルボニル)−L−グルタミン酸のI
C5oは、0.0756Hg/mlである。
本発明の他の化合物の全細胞ヒト白血病細胞系CCRF
−CEMにおけるI Csoは、下記のとおりである: OHH−(C12)2− HO,0230HH−(C
1(2) 3− HO,00750HH−(CI+□
)4− HO,034Ca12− CH2 様々な腫瘍に対するインビボ評価では、下記値を示した
; (a)N−(5−(2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(2,3−d)
ピリミジン−6−イル)エチル)チエニー2−イルカル
ボニル)−L−グルタミン酸 マウスにおける6C3HEDリンパ肉腫:(l112腔
内、1日投与、1日) 用fat mg / kg 阻害率26 毒
性400 100 G/l。
−CEMにおけるI Csoは、下記のとおりである: OHH−(C12)2− HO,0230HH−(C
1(2) 3− HO,00750HH−(CI+□
)4− HO,034Ca12− CH2 様々な腫瘍に対するインビボ評価では、下記値を示した
; (a)N−(5−(2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(2,3−d)
ピリミジン−6−イル)エチル)チエニー2−イルカル
ボニル)−L−グルタミン酸 マウスにおける6C3HEDリンパ肉腫:(l112腔
内、1日投与、1日) 用fat mg / kg 阻害率26 毒
性400 100 G/l。
200 99 2/10100
94 1/1050 88 0
/ 10(b)N−C5−(2−(2−アミノ−4−ヒ
ドロキシ・5. 6. 7.8−テトラヒドロピリド(
2,3−d)ピリミジン−6−イル)エチル)チエニー
2−イルカルボニル)−L−グルタミン酸 マウスにおける6C3HEDリンパ肉腫=(腹腔内、連
日投与、10日間) 用量mg/kg 阻害率% 毒性6.25
毒性 10/103.12 100
MIOl、56 100 0/l
。
94 1/1050 88 0
/ 10(b)N−C5−(2−(2−アミノ−4−ヒ
ドロキシ・5. 6. 7.8−テトラヒドロピリド(
2,3−d)ピリミジン−6−イル)エチル)チエニー
2−イルカルボニル)−L−グルタミン酸 マウスにおける6C3HEDリンパ肉腫=(腹腔内、連
日投与、10日間) 用量mg/kg 阻害率% 毒性6.25
毒性 10/103.12 100
MIOl、56 100 0/l
。
0.78 93 0/10(c)N−(5
−(2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,
8−テトラヒドロピリド(2,3−d)ピリミジン−6
−イル)エチル)チエニー2・イルカルボニル)−L−
グルタミン酸 マウスにおけるB−16メラノーマ腫瘍;(腹腔内、隔
日投与、1及び70目) 用量mg/kg 阻害率% 毒性200
93 4/ 10100 73
3/ 1050 3Jl O/9
(d)N−(5−(2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ
・5. 6. 7.8・テトラヒドロピリド(2,3−
d)ピリミジン・6−イル)エチル)チエニー2−イル
カルボニル)−L−グルタミン酸 マウスにおけるC3HIIili乳動物腺癌腫瘍;(腹
腔内、隔日投与、1.4.7.10日1:I)用量mg
/ kg 阻害率% 毒性40 1
00 0/1020 100 0
/1010 94 0/105
90 1/102.5
71 0/l。
−(2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,
8−テトラヒドロピリド(2,3−d)ピリミジン−6
−イル)エチル)チエニー2・イルカルボニル)−L−
グルタミン酸 マウスにおけるB−16メラノーマ腫瘍;(腹腔内、隔
日投与、1及び70目) 用量mg/kg 阻害率% 毒性200
93 4/ 10100 73
3/ 1050 3Jl O/9
(d)N−(5−(2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ
・5. 6. 7.8・テトラヒドロピリド(2,3−
d)ピリミジン・6−イル)エチル)チエニー2−イル
カルボニル)−L−グルタミン酸 マウスにおけるC3HIIili乳動物腺癌腫瘍;(腹
腔内、隔日投与、1.4.7.10日1:I)用量mg
/ kg 阻害率% 毒性40 1
00 0/1020 100 0
/1010 94 0/105
90 1/102.5
71 0/l。
(e)N−C5−(2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(2,3−dl
ピリミジン−6−イル)エチル)チエニー2〜イルカ
ルボニル)−L−グルタミン酸 マウスにおけるCA−755腺癌腫瘍=(腹腔内、隔日
投与、1.4.7.1o日目)用量tag/kg
阻害率% 毒性40 83 G/
l。
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(2,3−dl
ピリミジン−6−イル)エチル)チエニー2〜イルカ
ルボニル)−L−グルタミン酸 マウスにおけるCA−755腺癌腫瘍=(腹腔内、隔日
投与、1.4.7.1o日目)用量tag/kg
阻害率% 毒性40 83 G/
l。
20 78 0/10
(f)N−(5−(2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ
−5,,6,7,8−テトラヒドロピリド(2,3−d
)ピリミジン−6−イル)エチル)チエニー2−イルカ
ルボニル)−L−グルタミン酸 マウスにおけるCX−1結腸キセノグラフイー(Xcn
ography) : ([[2腔内、隔日投与、l、4.7、IOI」g)用
量a+g/kg 阻害率% 毒性40
@性 10 /1020 91
9 /10to 94 (i /
105 90 3 /10 (g)N−(5−(2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(2,3−d)
ピリミジン−6−イル)エチル)チエニー2−イルカル
ボニル]−L−グルタミン酸 マウスにおけるLX−1肺キセノグラフイ一二(1!j
2腔内、隔日投与、1.4.7.10日目)用量mg/
kg 阻害率% 毒性40 毒性
8/8 20 100 4 /8(h)N−(5
−(2−(2−7ミノ・4−ヒドロキシ−5,6,7,
8−テトラヒドロピリド(2,3−d)ピリミジン−6
−イル)エチル)チエニー2−イルカルボニル)−L−
グルタミン酸 マウスにおけるMX−1唾乳動物キセノグラフィー: (腹腔内、隔日投与、1.4.7.10口目)用量mg
/kg 阻害率% 毒性40 毒性
10/1020 毒性 9/9 to 96 5 /105
84 3 /10 (i)N−(5−(2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(2,3−d)
ピリミジン−6−イル)エチル)フリー2−イルカルボ
ニル)−L−グルタミン酸マウスにおける6C3HED
リンパ肉Il!fi:(腹腔内、連日投与、8日間) 用量ff1g/kg 阻害率% 毒性100
89 0 /1050 89
0 /1025 59 0 /1
0(j)N−(5−(2−(2−アミノ−4−ヒドロキ
シ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(2,3−d
) ピリミジン−6−イル)エチル)フリー2−イルカ
ルボニル)−L−グルタミン酸マウスにおける6C3H
EDリンパ肉pa:(p7M腔内、隔日投与、1.4.
711目)用量mg/kg 阻害率% 毒性2
0 lOリ
0 /1010 100 0 /
105 97 0/10 2.5 98 0 /l。
−5,,6,7,8−テトラヒドロピリド(2,3−d
)ピリミジン−6−イル)エチル)チエニー2−イルカ
ルボニル)−L−グルタミン酸 マウスにおけるCX−1結腸キセノグラフイー(Xcn
ography) : ([[2腔内、隔日投与、l、4.7、IOI」g)用
量a+g/kg 阻害率% 毒性40
@性 10 /1020 91
9 /10to 94 (i /
105 90 3 /10 (g)N−(5−(2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(2,3−d)
ピリミジン−6−イル)エチル)チエニー2−イルカル
ボニル]−L−グルタミン酸 マウスにおけるLX−1肺キセノグラフイ一二(1!j
2腔内、隔日投与、1.4.7.10日目)用量mg/
kg 阻害率% 毒性40 毒性
8/8 20 100 4 /8(h)N−(5
−(2−(2−7ミノ・4−ヒドロキシ−5,6,7,
8−テトラヒドロピリド(2,3−d)ピリミジン−6
−イル)エチル)チエニー2−イルカルボニル)−L−
グルタミン酸 マウスにおけるMX−1唾乳動物キセノグラフィー: (腹腔内、隔日投与、1.4.7.10口目)用量mg
/kg 阻害率% 毒性40 毒性
10/1020 毒性 9/9 to 96 5 /105
84 3 /10 (i)N−(5−(2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(2,3−d)
ピリミジン−6−イル)エチル)フリー2−イルカルボ
ニル)−L−グルタミン酸マウスにおける6C3HED
リンパ肉Il!fi:(腹腔内、連日投与、8日間) 用量ff1g/kg 阻害率% 毒性100
89 0 /1050 89
0 /1025 59 0 /1
0(j)N−(5−(2−(2−アミノ−4−ヒドロキ
シ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド(2,3−d
) ピリミジン−6−イル)エチル)フリー2−イルカ
ルボニル)−L−グルタミン酸マウスにおける6C3H
EDリンパ肉pa:(p7M腔内、隔日投与、1.4.
711目)用量mg/kg 阻害率% 毒性2
0 lOリ
0 /1010 100 0 /
105 97 0/10 2.5 98 0 /l。
1.25 29 0 /100.825
1 0 /10(k)N−(4−(2
−アミノ−4−ヒドロキシ−5,、、、,6,7,8−
テトラヒドロピリド〔2゜3−d〕ピリミジン−6−イ
ル)ブチリル)−L−グルタミン酸 マウスにおける6C3HEDリンパ肉腫:(腹腔内、連
日投与、8日間) 用量ff1g/kg 阻害率26 毒性50
98 1 /1025
88 0 /1012.5 [i2
0 /106.25 11 0
/103.12 0 0 /10(+)
N−(4−(2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−5,
6,7,8−テトラヒドロピリド(2,3−d)ピリミ
ジン−6−イル)エチル)シクロへキシルカルボニル)
−L−グルタミン酸マウスにおける6C3HEDリンパ
肉腫(腹腔内、連日投与、8日間) 用量mg/kg 阻害率% 12.5 18 毒性 0/9 0/10 0/10 0/10 0発 @出 ニドワード、シー、テ ィラー イーライ リリー、エ ンド、カンパニー シー、 コーホレート、 センター(番地なし)
1 0 /10(k)N−(4−(2
−アミノ−4−ヒドロキシ−5,、、、,6,7,8−
テトラヒドロピリド〔2゜3−d〕ピリミジン−6−イ
ル)ブチリル)−L−グルタミン酸 マウスにおける6C3HEDリンパ肉腫:(腹腔内、連
日投与、8日間) 用量ff1g/kg 阻害率26 毒性50
98 1 /1025
88 0 /1012.5 [i2
0 /106.25 11 0
/103.12 0 0 /10(+)
N−(4−(2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−5,
6,7,8−テトラヒドロピリド(2,3−d)ピリミ
ジン−6−イル)エチル)シクロへキシルカルボニル)
−L−グルタミン酸マウスにおける6C3HEDリンパ
肉腫(腹腔内、連日投与、8日間) 用量mg/kg 阻害率% 12.5 18 毒性 0/9 0/10 0/10 0/10 0発 @出 ニドワード、シー、テ ィラー イーライ リリー、エ ンド、カンパニー シー、 コーホレート、 センター(番地なし)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、下記式のグルタミン酸誘導体: ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中: R^1は−OH又は−NH_2である; R^2は水素又はカルボキシ保護基である;R^3は炭
素−炭素結合、炭素原子1〜4のアルキレン、シクロヘ
キシレン又は ▲数式、化学式、表等があります▼ である; R^4は水素又はアミノ保護基である; Qは−S−又は−O−である; R^5は水素、クロロ又はフルオロである;及び*で示
された炭素原子の配置はSである〕 からなる群より選択される化合物及びそれらの薬学上許
容される塩。 2、R^1が−OHであり、R^2及びR^4の各々が
水素である、請求項1に記載の化合物。 3、R^3がメチレン、エチレン又はトリメチレンであ
る、請求項2に記載の化合物。 4、(S,S)−N−〔3−(2−アミノ−4−ヒドロ
キシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
d〕ピリミジン−6−イル)プロピオニル〕−L−グル
タミン酸又は(R,S)−N−〔3−(2−アミノ−4
−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔
2,3−d〕ピリミジン−6−イル)プロピオニル〕−
L−グルタミン酸である、請求項3に記載の化合物。 5、(S,S)−N−〔4−(2−アミノ−4−ヒドロ
キシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
d〕ピリミジン−6−イル)ブタノイル〕−L−グルタ
ミン酸又は(R,S)−N−〔4−(2−アミノ−4−
ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2
,3−d〕ピリミジン−6−イル)ブタノール〕−L−
グルタミン酸である、請求項3に記載の化合物。 6、(S,S)−N−〔5−(2−アミノ−4−ヒドロ
キシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
d〕ピリミジン−6−イル)ペンタノイル〕−L−グル
タミン酸又は(R,S)−N−〔3−(2−アミノ−5
−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔
2,3−d〕ピリミジン−6−イル)ペンタノイル〕−
L−グルタミン酸である、請求項3に記載の化合物。 7、(S,S)−N−〔6−(2−アミノ−4−ヒドロ
キシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
d〕ピリミジン−6−イル)ヘキサノイル〕−L−グル
タミン酸又は(R,S)−N−〔3−(2−アミノ−6
−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔
2,3−d〕ピリミジン−6−イル)ヘキサノイル〕−
L−グルタミン酸である、請求項3に記載の化合物。 8、R^3がシクロヘキサ−1,4−ジイルである、請
求項2に記載の化合物。 9、(S,S)−N−〔4−(2−(2−アミノ−4−
ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2
,3−d〕ピリミジン−6−イル)エチル)シクロヘキ
シ−1−イルカルボニル〕−L−グルタミン酸又は(R
,S)−N−〔4−(2−(2−アミノ−4−ヒドロキ
シ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−d
〕ピリミジン−6−イル)エチル)シクロヘキシ−1−
イルカルボニル〕−L−グルタミン酸である、請求項8
に記載の化合物。 10、R^3が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項2に記載の化合物。 11、R^5が水素であり、Qが−S−である、請求項
10に記載の化合物。 12、(S,S)−N−〔5−(2−(2−アミノ−4
−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔
2,3−d〕ピリミジン−6−イル)エチル)チエニ−
2−イルカルボニル〕−L−グルタミン酸又は(R,S
)−N−〔5−(2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−d〕ピ
リミジン−6−イル)エチル)チエニ−2−イルカルボ
ニル〕−L−グルタミン酸である、請求項11に記載の
化合物。 13、R^5が水素であり、Qが−O−である、請求項
10に記載の化合物。 14、(S,S)−N−〔5−(2−(2−アミノ−4
−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔
2,3−d〕ピリミジン−6−イル)エチル)フラン−
2−イルカルボニル〕−L−グルタミン酸又は(R,S
)−N−〔5−(2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−d〕ピ
リミジン−6−イル)エチル)フラン−2−イルカルボ
ニル〕−L−グルタミン酸である、請求項10に記載の
化合物。 15、哺乳動物(ヒトを除く)において腫瘍増殖に対抗
するための方法であって、 上記哺乳動物に単一又は多数回用量療法で請求項1に記
載の化合物の有効量を投与することを特徴とする方法。 16、哺乳動物において腫瘍増殖に対抗するための医薬
組成物であって、 単一又は多数回用量療法による哺乳動物への投与におい
て上記増殖に対抗する上で有効な量の請求項1に記載の
化合物を薬学上許容される担体と共に含有した組成物。 17、下記式のグルタミン酸誘導体: ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中: R^1は−OH又は−NH_2である; R^3は炭素−炭素結合、炭素原子1〜4のアルキレン
、シクロヘキシレン又は ▲数式、化学式、表等があります▼ である; Qは−S−又は−O−である; R^5は水素、クロロ又はフルオロである;及び*で示
された炭素原子の配置はSである〕 からなる群より選択される化合物及びそれらの薬学上許
容される塩の製造方法であって、 下記式の化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中: R^1、R^3、Q及びR^5は、前記と同義である;
R^2は水素又はカルボキシ保護基である;R^4は水
素又はアミノ保護基である;及び*で示された炭素原子
の配置はSである; R^2及びR^4のうち少なくとも一方は、水素以外の
ものである〕 又はそれらの混合物を加水分解することを特徴とする方
法。
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