PL192864B1 - Pochodna pirazyny i środek farmaceutyczny - Google Patents
Pochodna pirazyny i środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL192864B1 PL192864B1 PL335441A PL33544198A PL192864B1 PL 192864 B1 PL192864 B1 PL 192864B1 PL 335441 A PL335441 A PL 335441A PL 33544198 A PL33544198 A PL 33544198A PL 192864 B1 PL192864 B1 PL 192864B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pyrazine
- compound
- formula
- trichlorophenyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 150
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- -1 monosubstituted piperazinyl ring Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- NNXUYJFHOVCRSM-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl NNXUYJFHOVCRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UTJAINMFLNITNP-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]acetamide Chemical compound NC1=NC(NC(=O)C)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl UTJAINMFLNITNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- OPBCCRZCYTUJMS-UHFFFAOYSA-N (2,3,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl OPBCCRZCYTUJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- UAZFZHXRKHSGLQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(2,3-dichlorophenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl UAZFZHXRKHSGLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BOLCKGGORFPPJC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-chloropyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CN=C1Br BOLCKGGORFPPJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 5
- RHPZDWZDFQMHEY-UHFFFAOYSA-N 3,5-diamino-6-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazine-2-carbaldehyde Chemical compound N1=C(C=O)C(N)=NC(N)=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl RHPZDWZDFQMHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- COGWHXCGIHDGSY-UHFFFAOYSA-N 3,5-diamino-6-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazine-2-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C(N)=NC(N)=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl COGWHXCGIHDGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IEHYTQGRBOBLAM-UHFFFAOYSA-N n-(6-amino-5-bromopyrazin-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CN=C(Br)C(N)=N1 IEHYTQGRBOBLAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- YACSOXWFJOAKCM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[6-(2-methylpropanoylamino)-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]propanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=NC(NC(=O)C(C)C)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl YACSOXWFJOAKCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CRVPQFAORCSDMH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-chloropyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=C(Br)C(Cl)=N1 CRVPQFAORCSDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXIVDCNXCRALRM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl TXIVDCNXCRALRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- GTPPBOVRISNFPC-UHFFFAOYSA-N [3,5-diamino-6-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]methanol Chemical compound N1=C(CO)C(N)=NC(N)=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl GTPPBOVRISNFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZAXOGPGZVNOCU-UHFFFAOYSA-N n-[6-(cyclopropanecarbonylamino)-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(Cl)C(C=2C(=NC(NC(=O)C3CC3)=CN=2)NC(=O)C2CC2)=C1 ZZAXOGPGZVNOCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXIHYXUXPIFBLV-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound N=1C(N)=CN=C(C=2C(=C(Cl)C=C(Cl)C=2)Cl)C=1NC(=O)C1CC1 YXIHYXUXPIFBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IRXIOADGVGKLEG-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound NC1=NC(NC(=O)C(C)C)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl IRXIOADGVGKLEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USKQEAQRRNUXAR-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-5-(2,5-dichlorophenyl)pyrazin-2-yl]acetamide Chemical compound NC1=NC(NC(=O)C)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC=C1Cl USKQEAQRRNUXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- TYIKXPOMOYDGCS-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl TYIKXPOMOYDGCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNTFPBXQPOQRBT-UHFFFAOYSA-N (2,5-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl NNTFPBXQPOQRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOIGJFAVHOCDDW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3,5-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(Cl)C(Br)=C1 WOIGJFAVHOCDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVKCZUVMQPUWSX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Br)=C1Cl HVKCZUVMQPUWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJYRZTCLVDKWBL-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(Cl)C(C=O)=C1 DJYRZTCLVDKWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICYIOZICRJJCPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[cyano-(2,3,5-trichlorophenyl)methyl]amino]ethanimidamide;hydrobromide Chemical compound Br.NC(=N)CNC(C#N)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl ICYIOZICRJJCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTPXVCKCLBROOJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chloropyrazine Chemical compound NC1=CN=CC(Cl)=N1 JTPXVCKCLBROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNJZJDLDXQQJSG-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrazine Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CN=CC=N1 LNJZJDLDXQQJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AILXTOKHVYCLGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dichlorophenyl)-6-n,6-n-dimethylpyrazine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N(C)C)=CN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl AILXTOKHVYCLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQGJBSYKOSGFBB-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dichlorophenyl)pyrazine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=CN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl CQGJBSYKOSGFBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSEPDGPTLWOMDF-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dichlorophenyl)pyrazine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC=C1Cl HSEPDGPTLWOMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOZHLJAOQPMVIN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazine-2,6-diamine Chemical compound N1=C(Br)C(N)=NC(N)=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl FOZHLJAOQPMVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAMBERWXUOPUEE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyrazine-2,6-diamine Chemical compound NC1=CN=C(Br)C(N)=N1 HAMBERWXUOPUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPYGEVVJSGWLW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazine-2,6-diamine Chemical compound N1=C(N)C(C)=NC(C=2C(=C(Cl)C=C(Cl)C=2)Cl)=C1N ZQPYGEVVJSGWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WROMQORHKQJNAM-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CN=C(C=2C(=C(Cl)C=C(Cl)C=2)Cl)C(N)=N1 WROMQORHKQJNAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- MLSKXPOBNQFGHW-UHFFFAOYSA-N methoxy(dioxido)borane Chemical compound COB([O-])[O-] MLSKXPOBNQFGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- QLKZSNAKEBRHIY-UHFFFAOYSA-N n-[6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=NC(NC(C)=O)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QLKZSNAKEBRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUDGVBVQHLBIJR-UHFFFAOYSA-N n-[6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound N=1C(NC(=O)C)=CN=C(C=2C(=C(Cl)C=C(Cl)C=2)Cl)C=1NC(=O)C1CC1 ZUDGVBVQHLBIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLGTZSMUAOZNBN-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=NC(N)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl JLGTZSMUAOZNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXFFCHPHWHNEOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1N=C(C=2C(=C(Cl)C=C(Cl)C=2)Cl)C(N)=NC=1NC(=O)C1CC1 UXFFCHPHWHNEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMMCEUVDBVXTQ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=C2C(B(O)O)=CC=CC2=C1 HUMMCEUVDBVXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPTRDYONBVUWPD-UHFFFAOYSA-N naphthalen-2-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(B(O)O)=CC=C21 KPTRDYONBVUWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZHFFMWJXJBBRG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(Br)=C1 DZHFFMWJXJBBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC(Cl)=N1 LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVFHHGXDLUSTKX-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanimidamide Chemical compound NCC(N)=N SVFHHGXDLUSTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVJBACMWXLPWDJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanimidamide hydrobromide Chemical compound Br.NCC(N)=N CVJBACMWXLPWDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVXVQBCRONSPDC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Br)=C1 OVXVQBCRONSPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTPADCOGQUOGHT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,6-dichloroaniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Br DTPADCOGQUOGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 2-bromonaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Br)=CC=C21 APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCBRSPPQWHHZQC-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QCBRSPPQWHHZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUZHVRAJDAZQHS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CN=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 QUZHVRAJDAZQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEVSSZHXGJAPIE-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CN=C1Cl AEVSSZHXGJAPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICRHXJKFAWYADY-UHFFFAOYSA-N 3-naphthalen-1-ylpyrazine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=CN=C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 ICRHXJKFAWYADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTCZRXLGHCTLPH-UHFFFAOYSA-N 3-naphthalen-2-ylpyrazine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=CN=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 JTCZRXLGHCTLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGBSCZFHVBURRW-UHFFFAOYSA-N 6-n,6-n-dimethyl-3-naphthalen-1-ylpyrazine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N(C)C)=CN=C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 RGBSCZFHVBURRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010062501 Non-cardiac chest pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002151 myoclonic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Abstract
1. Pochodna pirazyny o wzorze (I) w którym: R 1 jest wybrany z grupy obejmuj acej fenyl podstawiony przez chlorowiec, 1-naftyl i 2-naftyl; R 2 jest wybrany z grupy obejmuj acej grupy -NH 2 i -NHC(=O)R a ; R 3 jest wybrany z grupy obejmuj acej grupy -NR b R c , -NHC(=O)R a i atom wodoru; R 4 jest wybrany z grupy obejmuj acej atom wodoru, -C 1-4 -alkil, -CN i -CH 2 OH; w których to wzorach: R a oznacza -C 1-4 -alkil lub cyklopropyl; R b i R c , które mog a by c takie same lub ró zne s a wybrane z grupy obejmuj acej atom wodoru i -C 1-4 -alkil, wzgl ed- nie razem z atomem azotu, do którego s a przy laczone tworz a pier scie n piperazynylowy monopodstawiony przez -C 1-4 -alkil; i farmaceutycznie dopuszczalne sole tego zwi azku; z tym ze, gdy R 2 oznacza -NH 2 , a obydwa R 3 i R 4 oznaczaj a atom wo- doru, to R 1 ma wy zej okre slone znaczenie z wyj atkiem grupy o wzorze (a): PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna pirazyny i środek farmaceutyczny. Nowe pochodne pirazyny oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są użyteczne w leczeniu chorób i zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (CNS).
W stanie techniki znanych jest szereg fenylopirazynowych pochodnych. Przyk ł adowo, w Synthesis (1987), (10), 914-915, opisano fenylopirazynowe pochodne w tym, między innymi, 3-(4-chlorofenylo)pirazynoaminę. W tym dokumencie ze stanu techniki nie opisano jednak żadnej farmaceutycznej użyteczności.
Niniejszy wynalazek dotyczy szeregu pirazynowych pochodnych, które są blokerami kanałów sodowych. Związki te są szczególnie dobrymi środkami przeciwdrgawkowymi i jako takie są użyteczne w leczeniu chorób CNS, takich jak padaczka.
W zwią zku z powyż szym, wynalazek zapewnia pochodną pirazyny o wzorze (I)
w którym:
R1 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl podstawiony przez chlorowiec, 1-naftyl i 2-naftyl; 2a
R2 jest wybrany z grupy obejmującej grupy -NH2 i -NHC(=O)Ra;
R3 jest wybrany z grupy obejmującej grupy -NRbRc, -NHC(=O)Ra i atom wodoru;
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, -C1-4-alkil, -CN i -CH2OH;
w których to wzorach:
Ra oznacza -C1-4-alkil lub cyklopropyl; bc
Rb i Rc, które mogą być takie same lub różne są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i -C1-4-alkil, wzgl ę dnie razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pierś cień piperazynylowy monopodstawiony przez -C1-4-alkil; i farmaceutycznie dopuszczalne sole tego związku; z tym że, gdy R2 oznacza -NH2, a obydwa R3 41 i R4 oznaczają atom wodoru, to R1 ma wy ż ej okre ś lone znaczenie z wyją tkiem grupy o wzorze (a):
1
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R1 oznacza fenyl podstawiony jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca.
1
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R1 oznacza 2,3,5-trichlorofenyl.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R2 i R3 oznaczają -NH2.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R4 oznacza atom wodoru.
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku, którym jest 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna.
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego zawierającego farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancję pomocniczą oraz substancję czynną, który według wynalazku zawiera jako substancję czynną pochodną pirazyny o wyżej określonym wzorze (I).
Przez farmaceutycznie dopuszczalną sól związków o wzorze (I) rozumie się sól takiego związku, który po podaniu odbiorcy jest zdolny do zapewnienia (bezpośrednio lub nie bezpośrednio) związku o wzorze (I) lub aktywnego metabolitu albo pozostałości tego związku. Dalsze odniesienie do tych związków o wzorze (I) obejmują związek o wzorze (I) i farmaceutycznie dopuszczalne sole tego związku.
PL 192 864 B1
W stanie techniki dobrze znane są odpowiednie proleki i obejmują pochodne N-acylowe, na przykład na dowolnym z atomów azotu w związkach o wzorze (I), na przykład proste pochodne acylowe, takie jak acetyl, propionyl i tym podobne grupy lub grupy, takie jak R-O-CH2-azot lub R-O-C(O)-azot.
Stosowane tutaj określenie atom chlorowca obejmuje atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Stosowane tutaj określenie -C1-4-alkil obejmuje prostołańcuchowe lub rozgałęzione grupy alkilowe zawierające 1-4 atomów węgla, a zwłaszcza obejmuje metyl i izopropyl.
R1 jest korzystnie wybrany spośród nie podstawionego 1-naftylu, 2-naftylu i fenylu podstawionego jednym lub wieloma atomami chlorowca. R1 zwłaszcza oznacza fenyl podstawiony jednym lub wieloma atomami chlorowca, taki jak di-trichlorowcowany fenyl. Korzystnie, chlorowcowym podstawnikiem w R1 jest chlor. Odpowiedni R1 jest wybrany z grupy obejmującej 2,3,5-trichlorofenyl, 2,3-dichlorofenyl, 2,5-dichlorofenyl. W szczególności, R1 oznacza 2,3,5-trichlorofenyl.
Odpowiedni R2 jest wybrany z grupy obejmującej -NH2, grupę izopropylokarbonyloaminową i cyklopropylokarbonyloaminową. R2 korzystnie oznacza -NH2.
Odpowiedni R3 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, -NH2, grupę dimetyloaminową, 4-metylo-1-piperazynyl, grupę acetamidową, izopropylokarbonyloaminową, cyklopropylokarbonyloaminową. R3 korzystnie oznacza -NH2.
Odpowiednie R4 jest wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, -CN, -CH2OH lub metyl. R4 korzystnie oznacza -CH2OH albo korzystniej atom wodoru.
Bardziej korzystnie obydwa R2 i R3 oznaczają -NH2-.
Korzystna klasa związków o wzorze (I) obejmuje te związki, w których R1, R2 i R3 mają wyżej zdefiniowane znaczenie, a R4 jest wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, -C1-4-alkil (korzystnie metyl).
Korzystnym związkiem o wzorze (I) jest związek, w którym R1 oznacza 2,3,5-trichlorofenyl; R2 oznacza -NH2; a R4 oznacza atom wodoru.
Korzystnymi związkami według wynalazku są:
2,6-diamino-3-(2,3-dichlorofenylo)pirazyna,
2,6-diamino-3-(2,5-dichlorofenylo)pirazyna,
2,6-diamino-3-(1-naftylo)pirazyna,
2,6-diamino-3-(2-naftylo)pirazyna,
2-amino-6-(4-metylo-1-piperazynylo)-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna,
2-amino-6-dimetyloamino-3-(2,3-dichlorofenylo)pirazyna,
2-amino-6-dimetyloamino-3-(1-naftylo)pirazyna,
2,6-dicyklopropylokarbonyloamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna,
2-amino-6-cyklopropylokarbonylo-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna,
2,6-diizopropylokarbonyloamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna,
2-amino-6-izopropylokarbonyloamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna,
2-izopropylokarbonyloamino-6-amino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna,
2-cyklopropylokarbonyloamino-6-amino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna,
2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna,
2-amino-6-acetamido-3-(2,5-dichlorofenylo)pirazyna,
2-amino-6-acetamido-3-(2-naftaleno)pirazyna,
5-metylo-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna,
5-cyjano-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna.
Dalszym korzystnym związkiem jest 5-hydroksymetylo-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna.
Związki o wzorze (I) są szczególnie użyteczne jako środki przeciwdrgawkowe. W związku z powyższym są one użyteczne w leczeniu padaczki. Mogą być one stosowane do poprawy stanu gospodarza, na ogół istoty ludzkiej, cierpiącego na padaczkę. Mogą one być wykorzystywane do złagodzenia objawów padaczki u gospodarza. Należy rozumieć, że określenie „padaczka” obejmuje następujące ataki: proste ataki częściowe, kompleksowe ataki częściowe, drugorzędne ataki uogólnione, uogólnione ataki obejmują brak ataków, ataki miokloniczne, ataki kloniczne, ataki toniczne, toniczne ataki kloniczne i ataki atoniczne.
Związki o wzorze (I) są dodatkowo użyteczne w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych, alternatywnie znanych jako depresja maniakalna. Można leczyć zaburzenia dwubiegunowe typu I lub II. Związki o wzorze (I) można więc stosować do poprawy stanu pacjenta - człowieka cierpiącego na zabu4
PL 192 864 B1 rzenia dwubiegunowe. Mogą one być stosowane do złagodzenia objawów zaburzenia dwubiegunowego u gospodarza. Związki o wzorze (I) mogą także być stosowane do leczenia depresji jednobiegunowej.
Związki o wzorze (I) są użyteczne jako środki znoszące ból. W związku z powyższym są one użyteczne do leczenia lub zapobiegania bólowi. Mogą one być stosowane do poprawy stanu gospodarza, na ogół istoty ludzkiej, cierpiącego z powodu bólu. Mogą one być wykorzystywane do złagodzenia bólu u gospodarza. A więc, związki o wzorze (I) można stosować jako środki całkowicie znoszące ból do leczenia bólu ostrego, takiego jak ból mięśniowo-kostny, ból pooperacyjny i ból chirurgiczny, ból chroniczny, taki jak chroniczny ból związany ze stanem zapalnym (np. reumatoidalne zapalenie stawów i gościec zwyradniający), ból neuropatyczny (np. nerwoból poopryszczkowy, nerwoból nerwu trójdzielnego i ból utrzymujący się współczulnie) i ból związany z rakiem i włókniakomięsakiem. Związki o wzorze (I) mogą także być stosowane do leczenia lub zapobiegania bólowi związanemu z migreną .
Związki o wzorze (I) są ponadto użyteczne do leczenia czynnościowych zaburzeń jelitowych, które obejmują niestrawność bezwrzodową, niekardiologiczny ból w klatce piersiowej, a zwłaszcza zespół nadwrażliwości jelita grubego. Zespół nadwrażliwości jelita grubego jest zaburzeniem układu żołądkowo-jelitowego charakteryzującym się obecnością bólu brzusznego i zmienionym zachowaniem jelit nie spowodowanym jakąkolwiek chorobą organiczną. Związki o wzorze (I) mogą więc być stosowane do złagodzenia bólu związanego z zespołem nadwrażliwości jelita grubego. A więc, można poprawić stan pacjenta - człowieka cierpiącego na zespół nadwrażliwości jelita grubego.
Związki o wzorze (I) mogą także być użyteczne do leczenia chorób neurozwyrodnieniowych, takich jak choroba Alzheimera, ALS (stwardnienie zanikowe boczne), choroba neuronu ruchowego i choroba Parkinsona. Związki o wzorze (I) mogą także być użyteczne do neuroprotekcji i do leczenia neurozwyrodnienia spowodowanego udarem, zatrzymaniem serca, płucnym przepływem omijającym, urazowym uszkodzeniem mózgu, uszkodzeniem rdzenia kręgowego, itp.
Oprócz tego, związki o wzorze (I) są także użyteczne w zapobieganiu lub zmniejszaniu zależności od, albo zapobieganiu lub zmniejszaniu tolerancji lub odwrotnej tolerancji na środek powodujący uzależnienie. Przykłady środków powodujących uzależnienie obejmują opioidy (np. morfina), środki tłumiące czynność CNS (ośrodkowego układu nerwowego) (np. etanol), psychostymulanty (np. kokaina) i nikotynę.
Związki o wzorze (I) według wynalazku mają zastosowanie do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu wyżej opisanych zaburzeń .
Sposób leczenia obejmuje podawanie pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze (I). Uż yte tutaj okreś lenie „leczenie” obejmuje leczenie utrwalonych chorób, a takż e obejmuje profilaktykę tych chorób.
Lekarz prowadzący będzie odpowiedzialny za określenie dokładnej ilości związku o wzorze (I) lub soli tego związku, podawanego gospodarzowi, zwłaszcza człowiekowi. Jednakże, podawana dawka będzie zależeć od wielu czynników, w tym wieku i płci pacjenta, konkretnego stanu leczonego i ostroś ci oraz sposobu podawania.
Związek o wzorze (I) i jego sole można podawać w dawce od 0,1 do 10 mg/kg masy ciała na dzień, a bardziej szczegółowo 0,5 do 5 mg/kg masy ciała na dzień, w przeliczeniu na wolną zasadę. Zakres dawki dla dorosłej istoty ludzkiej wynosi na ogół 5 do 1000 mg/dzień, taki jak 5 do 200 mg/dzień, korzystnie od 10 do 50 mg/dzień, w przeliczeniu na wolną zasadę.
Chociaż możliwe jest dla związku o wzorze (I) lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, że będzie podawany w postaci surowej substancji chemicznej, korzystne jest, że będzie on w postaci środka farmaceutycznego. Środki farmaceutyczne według wynalazku zawierają związek o wzorze (I) lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku razem z jednym lub wieloma dopuszczalnymi nośnikami albo rozcieńczalnikami i ewentualnie z innymi składnikami terapeutycznymi. Nośnik (-i) muszą być „dopuszczalne” w tym znaczeniu, że są zgodne z innymi składnikami środka i że nie są szkodliwe dla jego odbiory.
Środki farmaceutyczne obejmują środki do podawania doustnego, pozajelitowego (w tym podskórnego, np. przez wstrzyknięcie lub jako depot w postaci tabletki, śródskórnie, dooponowo, domięśniowo, np. przez depot i dożylnie), podawania doodbytniczego i miejscowego (w tym doskórnego, dopoliczkowego i podjęzykowego), chociaż najkorzystniejsza droga podawania może zależeć od, na przykład, stanu i choroby pacjenta. Środki te mogą dogodnie być w postaci dawki jednostkowej i mogą być wytwarzane dowolnym ze sposobów znanych ze stanu techniki w farmacji. Wszystkie sposoby obejmują etap łączenia związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej
PL 192 864 B1 z kwasem („składnik czynny”) z nośnikiem, który stanowi jeden lub więcej składników pomocniczych. Ogólnie, środki wytwarza się przez jednolite i dokładne połączenie składnika czynnego z ciekłymi nośnikami lub dokładnie rozdrobnionymi nośnikami stałymi albo obydwoma i następnie, w miarę potrzeby, formowanie produktu w pożądane środki.
Środki według niniejszego wynalazku odpowiednie do podawania doustnego mogą być w postaci oddzielnych jednostek, takich jak kapsułki, saszetki lub tabletki (np. tabletki do żucia, w szczególności do podawania pediatrycznego), przy czym każda zawiera określoną ilość składnika czynnego; w postaci proszku lub granulek, w postaci roztworu lub zawiesiny, w postaci cieczy wodnej lub bezwodnej; albo w postaci ciekłej emulsji typu olej w wodzie, względnie ciekłej emulsji woda w oleju. Składnik czynny może także być w postaci dużej pastylki, powidełka lub pasty.
Tabletka może być wytwarzania przez prasowanie lub wytłaczanie, ewentualnie z jednym lub wieloma środkami pomocniczymi. Tabletki prasowane można wytwarzać przez prasowanie w odpowiednim urządzeniu składnika czynnego w postaci swobodnie płynącej postaci, takiej jak proszek lub granulki, ewentualnie zmieszanej z wypełniaczem, środkiem poślizgowym, obojętnym rozcieńczalnikiem, środkiem poślizgowym do powierzchni czynnej lub środkiem dyspergującym. Tabletki wytłaczane można sporządzać przez wytłaczanie w odpowiednim urządzeniu mieszaniny sproszkowanego związku zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem. Tabletki mogą ewentualnie być powlekane lub znaczone i mogą być sporządzone w takiej postaci, że zapewniają powolne lub regulowane uwalnianie zawartego w nich składnika czynnego.
Środki farmaceutyczne do podawania pozajelitowego obejmują wodne i bezwodne jałowe roztwory do wstrzyknięć, które mogą zawierać przeciwutleniacze, bufory, środki hamujące wzrost bakterii i substancje rozpuszczalne, które czynią środek izotonicznym z krwią przyjmującego ś rodek; i wodne, i bezwodne jał owe zawiesiny, które mogą zawierać środki suspendują ce i ś rodki zagę szczają ce. Ś rodki te mogą być opakowane jako dawki jednostkowe lub w wielodawkowych pojemnikach, na przykład w szczelnie zamknię tych ampułkach i fiolkach i mogą być magazynowane w suszonych przez wymrażanie (liofilizowane) warunkach wymagających jedynie dodatek jałowego ciekłego nośnika, na przykład wody do wstrzyknięć, bezpośrednio przed zastosowaniem. Zrobione bezpośrednio przez użyciem roztwory do wstrzyknięć i zawiesiny można sporządzać z wcześniej opisanych rodzajów jałowych proszków, granulek i tabletek.
Środki do podawania do odbytnicy mogą być w postaci czopków z powszechnie znanymi nośnikami, takimi jak masło kakaowe, twardy tłuszcz lub glikol polietylenowy.
Środki do podawania miejscowego w ustach, na przykład dopoliczkowo lub podjęzykowo, obejmują tabletki do ssania zawierające składnik czynny w podłożu smakowo-zapachowym, takim jak sacharoza i guma arabska lub tragakantowa i pastylki zawierające składnik czynny w podłożu, takim jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i guma arabska.
Związki według wynalazku można formułować jako środki depotowe. Takie środki o długim działaniu można podawać przez implantowanie (na przykład podskórnie lub domięśniowo) albo jako w postaci domięśniowego wstrzyknięcia. A więc, na przykład, związki według wynalazku można formułować z odpowiednimi substancjami polimerycznymi lub hydrofobowymi (na przykład jako emulsje w dopuszczalnym oleju) lub żywicami jonowymiennymi albo jako trudno rozpuszczalne pochodne, na przykład trudno rozpuszczalna sól.
Ponadto, do wyżej wymienionych poszczególnych składników, środki mogą zawierać inne powszechnie znane czynniki odnoszące się do poszczególnego typu omawianego środka, na przykład do podawania doustnego zawierają środki smakowo-zapachowe.
Korzystne dawki jednostkowe środków są te, które zawierają wyżej podaną dzienną, skuteczną dawkę albo część składnika czynnego. Dogodnym jest żeby wynosiła ona 5 mg do 1000 mg, bardziej dogodnie od 2 mg do 200 mg (np. 5, 25 i 100 mg), a najkorzystniej 10 mg do 50 mg w przeliczeniu na wolną zasadę.
Gdy stosuje się związki o wzorze (I) w połączeniu z innymi środkami terapeutycznymi, związki te można podawać albo kolejno, względnie równocześnie w dogodny sposób podawania.
Związki o wzorze (I) i farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków można wytwarzać sposobami znanymi ze stanu techniki, zwłaszcza związki o wzorze (I) można wytwarzać niżej przedstawionymi sposobami.
W poniższych sposobach, o ile nie podano inaczej, R1, R2, R3 i R4 mają zdefiniowane dla wzoru (I) znaczenie.
PL 192 864 B1
Zgodnie z ogólnym sposobem (A), związki o wzorze (I) można wytwarzać w odpowiednich warunkach reakcji ze związków o wzorze (II)
w którym Hal(B) oznacza atom chlorowca, odpowiednio atom chloru. Przyk ł adowo, Hal(B) moż na przeprowadzać w -NRbRc drogą reakcji z odpowiednią aminą, w rozpuszczalniku, takim jak etanol.
Związek o wzorze (II) można odpowiednio wytwarzać ze związku o wzorze (III)
drogą reakcji ze związkiem o wzorze (IV) R B(OH)2. Przykłady związków o wzorze (IV) R B(OH)2 obejmują kwas 2,3,5-trichlorobenzenoboronowy, 2,3-dichlorobenzenoboronowy, 2,5-dichlorobenzenoboronowy, 1-naftalenoboronowy i 2-naftalenoboronowy.
Odpowiednio, Hal(A) w powyższym wzorze (III) jest bardziej aktywny niż Hal (B) i odpowiednio, Hal(A) jest wybrany spośród atomu bromu i jodu, podczas gdy Hal (B) stanowi korzystnie atom chloru. Związki o wzorze (LV) są albo dostępne w handlu, względnie można je odpowiednio wytwarzać z dostępnych w handlu analogów benzenu, np. 1-bromo-2,3-dichlorobenzenu lub 2-bromo-4,6-dichlorobenzenu, jak to niżej szczegółowo opisano w przykładach wykonania.
Związek o wzorze (III) można odpowiednio wytwarzać przez dalsze chlorowocowanie związku o wzorze (V)
na przykład drogą reakcji ze środkiem chlorowcującym, takim jak N-bromosukcynimid, podczas mieszania przez kilka godzin w temperaturze pokojowej.
PL 192 864 B1
Związek o wzorze (V) można wytwarzać z dichlorowcozwiązku o wzorze (VI)
drogą reakcji ze związkiem o wzorze R2H, w którym Hal(B) i Hal(C), które mogą być takie same lub różne, oznaczają podstawniki chlorowcowe. Korzystnie, obydwa podstawniki Hal(B) i Hal(C) oznaczają atom chloru. Związki o wzorze (VI) są dostępne w handlu.
Zgodnie z dalszym ogólnym sposobem (B), związek o wzorze (I) można wytwarzać ze związku o wzorze (VII)
w którym Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie atom bromu lub jodu, drogą reakcji ze związkiem o wzorze (IV), w wyż ej opisany sposób.
W przypadku gdy obydwa R3 i R4 oznaczają atom wodoru, związek o wzorze (VII) może być dostępny w handlu. Alternatywnie, związek o wzorze (VII) można wytwarzać ze związku o wzorze (VIII)
3 w którym Y oznaczą grupę dającą się łatwo przeprowadzić w R3. Przykładowo, w przypadku gdy Y oznacza NH2-, to można go łatwo przekształcić w grupę -NHC(=O)CH3 podczas ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, w obecności środka acylującego, takiego jak bezwodnik octowy.
Związek o wzorze (VIII) można wytwarzać ze związku o wzorze (IX)
PL 192 864 B1 2 drogą reakcji z R2H w odpowiednich warunkach. Przykładowo, związek o wzorze (IX) można poddawać reakcji z amoniakiem w autoklawie przez kilka godzin.
Związek o wzorze (IX) można wytwarzać ze związku o wzorze (X)
który kolejno także można wytwarzać z wyżej opisanych, dostępnych w handlu związków o wzorze (VI). Zgodnie z dalszym sposobem C, związki o wzorze (I), w którym R2 oznacza NH2 można wytwarzać drogą cyklizacji i utleniania związku o wzorze (XI)
lub soli tego związku, zgodnie z powszechnie znanymi sposobami postępowania, na przykład drogą zobojętniania soli związku o wzorze (XI), np. wodorotlenkiem litowym w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol, np. metanol, w których to warunkach zachodzi spontaniczne utlenianie do związku o wzorze (I).
1
Związki o wzorze (XI) można wytwarzać poddając reakcji związki o wzorze (XII), R1C(O)H ze związkami o wzorze (XIII)
Γ η2ν—ch2—c —NH lub solami tych związków, w obecności źródła cyjanku, na przykład cyjanku potasowego.
Związki o wzorze (XII), w którym R1 oznacza trichlorowcopodstawiony fenyl, np., aldehyd 2,3,5-trichlorobenzoesowy, są dobrze znane i można je wytwarzać zgodnie ze sposobami opisanymi w publikacji WO97/07877. Związki, w których R1 stanowią alternatywne wartości są albo znane lub można je wytwarzać zgodnie ze znanymi sposobami wytwarzania tych znanych związków.
Związki o wzorze (XIII), na przykład aminoacetamidyna, można wytwarzać zgodnie ze znanymi sposobami postępowania, na przykład tymi opisanymi w publikacji Chem. Berichte, 89, 1185 (1956).
Zgodnie z dalszym sposobem D, związki o wzorze (I) można przekształcać w odpowiadające im związki o wzorze (I) stosując odpowiednie techniki reakcji. Przykładowo, związki o wzorze (I), w którym R3 oznacza grupę o wzorze -NHC(=O)Ra można za pomocą hydrolizy przekształcać w związki, w których R3 oznacza NH2, na przykład za pomocą reakcji z wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego. Ponadto, związki o wzorze (I), w którym R4 oznacza atom wodoru można przekształcać w związki, w których R4 oznacza -CN, najpierw przez chlorowcowanie za pomocą reakcji ze środkiem chlorowcującym, takim jak B-bromosukcynimid, a następnie drogą reakcji z cyjankiem sodowym i cyjankiem miedzi (I). Następnie, związki o wzorze (I), w którym R4 oznacza -CN, można przekształcać w związki, w których R4 oznacza -CH2OH poprzez pochodną formylową , którą można wytwarzać droPL 192 864 B1 gą reakcji CN-związku z wodorkiem diizobutyloglinowym w toluenie, a następnie hydrolizę. Pochodną formylową następnie redukuje się do CH2OH- związku stosując, na przykład, borowodorek sodowy w etanolu. Związki, w których R4 oznacza -CH2OH można przekształcać za pomocą alkilowania w związki, w których R4 oznacza -CH2ORd. Dodatkowo, związki o wzorze (I), w którym R4 oznacza -CN można przekształcać w związki, w których R4 oznacza metyl poprzez pochodną formylową, wytworzoną w wyżej opisany sposób, która następnie przekształcana jest w tosylohydrazon, drogą reakcji z p-toluenosulfonohydrazydem, a następnie reakcji z borowodorkiem katecholu w układzie chloroform/tetrahydrofuran.
Opisane wyżej różne sposoby mogą być użyteczne do wprowadzania pożądanych grup w dowolnym etapie w tym etapowym wytwarzaniu pożądanego związku i korzystnym jest, gdy te ogólne sposoby można łączyć w różny sposób w takie wieloetapowe sposoby wytwarzania. Sekwencje reakcji w wieloetapowych sposobach powinny być wybrane oczywiście tak, żeby stosowane warunki reakcji nie wpływały niekorzystnie na odpowiednie grupy w cząsteczce, które są pożądane w końcowym produkcie.
Następujące przykłady zapewniają ilustrację niniejszego wynalazku, nie stanowią jednak jego ograniczenia.
P r z y k ł a d 1
2,6-Diamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna
1. 2,3,5-Trichlorobromobenzen
Do stężonego kwasu siarkowego (28,16 ml) mieszanego w temperaturze poniżej 10°C dodano porcjami azotyn sodowy (3,88 g, 0,056 mola). Dodano roztwór 2-bromo-4,6-dichloroaniliny (12 g, 0,05 mola, Lancaster) w kwasie octowym lodowatym (126 ml) utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze poniżej 10°C przez 1 godzinę i następnie powoli dodano do poddawanego mieszaniu roztworu chlorku miedziawego (10,11 g, 0,10 mola) w stężonym kwasie solnym (101,05 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Produkt przesączono, przemyto wodą (3 x 50 ml), rozpuszczono w chloroformie (150 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i przesącz odparowano pod próżnią otrzymując pożądany produkt. Wydajność 10 g (77%), t.t. 55-57°C.
2. Kwas 2,3,5-trichlorobenzenoboronowy
W temperaturze pokojowej, do zawiesiny wiórków magnezowych (2,80 g, 0,12 mola) w bezwodnym eterze (21,50 ml) dodano kroplami roztwór 2,3,5-trichlorobromobenzenu (8,60 g, 0,033 mola) w bezwodnym eterze (33 ml) i bromoetan (4,73 ml, 7,31 g, 0,067 mola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 0,50 godziny i ochł odzono do temperatury pokojowej. W atmosferze azotu mieszaninę następnie dodano kroplami do roztworu boranu metylowego (5,16 ml, 5,16 g, 0,05 mola) w bezwodnym eterze (8,60 ml) utrzymując temperaturę poniżej -60°C. Całość ogrzano do temperatury pokojowej przez całą noc, następnie ochłodzono w łaźni lodowej i poddano działaniu 2M kwasu solnego (10 ml). Warstwę eterową wyodrębniono, przemyto wodą (2 x 20 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość roztarto z eterem naftowym (frakcja ropy naftowej wrząca w 40-60°C), przesączono i wysuszono pod próżnią. Wydajność 4,57 g (61%), t.t. 257-260°C.
Sposób postępowania A
3. 2-Chloro-6-amino-pirazyna
Zawiesinę 2,6-dichloropirazyny (100 g, 0,67 mola, Lancaster) w 0,880 amoniaku (500 ml) mieszano i ogrzewano w 150°C w pokrytym szkłem autoklawie w 20 atm. przez 16 godzin. Ochłodzoną mieszaninę przesączono, dokładnie przemyto wodą (200 ml) i wysuszono. Produkt przekrystalizowano z chloroformu. Wydajność 41,98 g (48%), t.t. 150-152°C.
4. 2-Chloro-3-bromo-6-aminopirazyna i 2-amino-3-bromo-6-chloropirazyna
Roztwór 2-chloro-6-aminopirazyny (20 g, 0,15 mola) w chloroformie (1940 ml) mieszano w -5°C do 0°C. Porcjami dodano N-bromosukcynimid (27,58 g, 0,15 mola) utrzymując temperaturę między -5 i 0°C. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 3,50 godzin. Mieszaninę następnie przemyto wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (1 x 300 ml), następnie wodą (1 x 500 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, jako eluent stosując chloroform. Wydajność 2-chloro-3-bromo-6-aminopirazyny 13,89 g (43%), t.t. 146-147°C. Wydajność 2-amino-3-bromo-6-chloropirazyny 4,90 g (15%), t.t. 124-125°C.
PL 192 864 B1
5. 2-Amino-6-chloro-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna
Do mieszaniny 2-amino-3-bromo-6-chloropirazyny (1 g, 5,1 x 10-3 mola) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (0,334 g, 2,89 x 10-3 mola) w benzenie (10,20 ml) / 12M roztwór węglanu sodowego (5,50 ml) powoli dodano roztwór kwasu 2,3,5-trichlorobenzenoboronowego (1,62 g, 7,18 x 10-3 mola) w absolutnym etanolu (2,05 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 17 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną odparowano pod próżnią i następnie wyekstrahowano chloroformem (50 ml). Warstwę chloroformową przemyto woda (2 x 30 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość roztarto z eterem naftowym (frakcja ropy naftowej wrząca w 40-60°C), przesączono i wysuszono pod próżnią. Wydajność 0,205 g (14%), t.t. 211-214°C.
6. 2,6-Diamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna
Zawiesinę 2-amino-6-chloro-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyny (0,3 g, 9,71 x 10-4 mola) w absolutnym etanolu (4 ml) i 0,880 wodnego roztworu amoniaku (8,24 ml) mieszano i ogrzewano w autoklawie 180°C przez 44 godziny. Ochłodzoną mieszaninę odparowano pod próżnią i pozostałość wyekstrahowano chloroformem (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty chloroformowe wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej jako eluent stosując chloroform do 98:2 układu chloroform:metanol. Produkt roztarto z eterem naftowym 40-60°C, przesączono i wysuszono pod próżnią. Wydajność 0,155 g (56%), t.t. 178-180°C.
Sposób postępowania B
7. 2,6-Diamino-3-bromopirazyna
Zawiesinę 2-chloro-3-bromo-6-aminopirazyny (15 g, 0,072 mola) w absolutnym etanolu (150 ml) i 0,880 amoniaku (375ml) mieszano i ogrzewano w autoklawie w 160°C i 20 atm. przez 16 godzin. Ochłodzoną mieszaninę odparowano pod próżnią i wyekstrahowano gorącym metanolem (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty metanolowe odparowano pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w gorącym chloroformie, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość roztarto z olejem naftowym 40-60°C, przesączono i wysuszono pod próżnią. Wydajność 5,51g (40%), t.t. 176-178°C.
8. 2-Amino-3-bromo-6-acetamidopirazyna
Mieszaninę 2,6-diamino-3-bromopirazyny (10,50 g, 0,056 mola) w bezwodnym 1,1-dimetoksyetanie (168 ml) i bezwodniku octowym (7,91 ml, 8,56 g, 0,084 mola) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze azotu przez 2,50 godziny. Ochłodzoną mieszaninę odparowano pod próżnią. Pozostałość roztarto z eterem, przesączono i wysuszono pod próżnią. Wydajność 10,31 g (80%), t.t. 218-221°C.
9. 2-Amino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna
Mieszaninę 2-amino-3-bromo-6-acetamidopirazyny (7,00 g, 0,03 mola) w benzenie (60,90 ml) i tetrakis(trifenylofosfina)palladu (0) mieszano w atmosferze azotu i temperaturze pokojowej przez 10 minut. Do mieszaniny dodano 2M wodny roztwór węglanu sodowego (30,24 ml), a następnie roztwór kwasu 2,3,5-trichlorobenzenoboronowego (6,83 g, 0,03 mola) w absolutnym etanolu (7,07 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze azotu przez 17 godzin. Następnie dodano równoważnik kwasu 2,3,5-trichlorobenzenoboronowego w absolutnym etanolu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez dodatkowe 7,50 godziny. Na koniec, do mieszaniny dodano dalszy równoważnik kwasu 2,3,5-trichlorobenzenoboronowego w absolutnym etanolu i ogrzewanie w warunkach powrotu skroplin kontynuowano przez 17 godzin. Ochłodzoną mieszaninę odparowano pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie (150 ml), przemyto wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (1 x 100 ml) i wodzie (1 x 100 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej jako eluent stosując chloroform do układu 98:2 chloroform:metanol. Wydajność 3,02 g (30%), t.t. 200-203°C.
10. 2,6-Diamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna
Zawiesinę 2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyny (2,97 g, 8,96 x 10-3 mola) w 12M kwasie solnym (1,31 ml) i wodzie (4,04 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,75 godziny. Ochłodzoną mieszaninę następnie zalkalizowano za pomocą 0,880 wodnego roztworu amoniaku (5 ml) i wyekstrahowano chloroformem (3 x 50-1 ml). Połączone ekstrakty chloroformowe wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i przesącz odparowano pod próżnią w 80°C. Wydajność 2,29 g (88%), t.t. 178-180°C.
PL 192 864 B1
Sposób postępowania C
11. Bromowodorek 2{[cyjano-(2,3,5-trichlorofenylo)metylo]amino}acetamidyny
Do roztworu aldehydu 2,3,5-trichlorobenzoesowego (200,0 g, 0,851 mola) w metanolu (2,43 litra) w temperaturze pokojowej dodano porcjami bromowodorek aminoacetamidyny (162,1 g, 0,774 mola). Gdy zakończono dodawanie, do wytworzonej mieszaniny dodano w jednej porcji cyjanek potasowy (50,4 g, 0,774 mola). Następnie zawiesinę mieszano w 25°C przez 4 godziny, przed ogrzewaniem do 50°C. Mieszaninę mieszano w 50°C przez 24 godziny. Następnie metanol usunięto pod próżnią, wytworzoną substancję stałą przeprowadzono w stan zawiesiny w wodzie (1,5 litra) i octanie etylu (2,5 litra) i zebrano przez przesączanie. Substancję stałą następnie wysuszono pod próżnią w 50°C prze całą noc otrzymując pożądany produkt. Wydajność 96,31 g (33,4%).
1H NMR (d6-DMSO) δ/ppm 8,72 (3H, br, NH); 7,99 (1H, d, J 2,3 Hz, ArH); 7,79 (1H, d, J 2,3 Hz, ArH); 5,39 (1H, d, J 10,6 Hz, ArCH(CN)NH); 4,35 (1H, m, ArCH (CN) NH); 3,56 (2H, d, J 6,4 Hz, ArCH(CN)NHCH2C(=NH)NH2).
12. 2,6-Diamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna
Do roztworu jednowodzianu wodorotlenku litowego (16,11 g, 0,384 mola) w metanolu (1,9 litra) w temperaturze pokojowej dodano porcjami bromowodorek 2-{[cyjano-(2,3,5-trichlorofenylo)metylo]-amino}acetamidyny (95,36 g, 0,256 mola). Wytworzony roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, a następnie odparowano do suchości pod próżnią. Wytworzoną substancję stałą przeprowadzono w stan zawiesiny w wodzie (1,15 litrów) i zebrano przez przesączanie. Po wysuszeniu w 50°C pod próżnią surową substancje oczyszczono przez rekrystalizację z toluenu otrzymując pożądany produkt. Wydajność 69,51 g (93,8%), t.t. 178-180°C.
P r z y k ł a d 2
2.6- Diamino-3-(2,3-dichlorofenylo)pirazyna
1. Kwas 2,3-dichlorobenzenoboronowy
Do roztworu n-butylolitu (1,6M w heksanie, 66,36 ml, 0,11 mola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (16 ml) dodano kroplami roztwór 1-bromo-2,3-dichlorobenzenu (20 g, 0,088 mola, Aldrich) w bezwodnym tetrahydrofuranie (44,24 ml), utrzymując temperaturę poniżej -65°C.
Wytworzoną jasnożółtą zawiesinę mieszano w -78°C przez 75 minut. Kroplami dodano boran metylowy (13,28 ml, 12,16 g, 0,12 mola), utrzymując temperaturę poniżej -55°C.
Wytworzony jasnożółty roztwór ogrzano do temperatury pokojowej przez całą noc. Nadmiar n-butylolitu rozłożono wodą (30 ml) i mieszaninę reakcyjną odparowano pod próżnią.
Otrzymaną pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w wodzie i zakwaszono 2M kwasem solnym (10 ml). Nierozpuszczalną substancję stałą przesączono, dokładnie przemyto wodą i wysuszono.
Substancję stałą przeprowadzono w stan zawiesiny w eterze naftowym 60-80°C, mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut, przesączono i wysuszono pod próżnią. Wydajność 8,42 g (50%), t.t. 235-238°C.
2. 2-Amino-6-chloro-3-(2,3-dichlorofenylo)pirazyna
Związek ten wytworzono w analogiczny sposób do sposobu z przykładu 1, sposób postępowania A, z 2-amino-3-bromo-6-chloropirazyny. Wydajność 0,343 g (26%), t.t. 179-181°C.
3. 2,6-Diamino-3-(2,3-dichlorofenylo)pirazyna
Związek ten wytworzono w analogiczny sposób do sposobu z przykładu 1, sposób postępowania A, z 2-amino-6-chloro-3-(2, 3-dichlorofenylo)pirazyny, za pomocą reakcji z 0,880 amoniakiem. Wydajność 0,195 g, t.t. 169-170°C.
P r z y k ł a d 3
2.6- Diamino-3-(2,5-dichlorofenylo)pirazyna
1. Kwas 2,5-dichlorobenzenoboronowy
Związek ten wytworzono w analogiczny sposób do związku z przykładu 2 z 2,5-dichlorobromobenzenu (Aldrich). Wydajność 2,19 g (55%), t.t. 278-280°.
2. 2-Amino-6-acetamido-3-(2,5-dichlorofenylo)pirazyna
Związek ten wytworzono w analogiczny sposób do sposobu z przykładu 1, sposób postępowania B, z 2-amino-3-bromo-6-acetamidopirazyny. Wydajność 0,45 g, t.t. 152-154°C.
3. 2,6-Diamino-3-(2,5-dichlorofenylo)pirazyna
Związek ten wytworzono w analogiczny sposób do sposobu z przykładu 1, sposób postępowania B, z 2-amino-6-acetamido-3-(2,5-dichlorofenylo)pirazyny. Wydajność 0,123 g, t. t. 159-160°C.
PL 192 864 B1
P r z y k ł a d 4
2,6-Diamino-3-(1-naftaleno)pirazyna
1. 2-Amino-6-chloro-3-(1-naftaleno)pirazyna
Związek ten wytworzono w analogiczny sposób do sposobu z przykładu 1, sposób postępowania A, z 2-amino-3-bromo-6-chloropirazyny. Wydajność 0,709 g (58%), t.t. 138-139°C.
2. 2,6-Diamino-3-(1-naftaleno)pirazyna
Związek ten wytworzono w analogiczny sposób do sposobu z przykładu 1, sposób postępowania A, z 2-amino-6-chloro-3-(1-naftaleno)pirazyną i kwasem 1-naftalenoboronowym (Lancaster), za pomocą reakcji z 0,880 amoniakiem. Wydajność 0,167 g (50%), t.t. 180-183°C.
P r z y k ł a d 5
2,6-Diamino-3-(2-naftaleno)pirazyna
1. Kwas 2-naftalenoboronowy
Związek ten wytworzono w analogiczny sposób do związku z przykładu 2 z 2-bromonaftalenu (Aldrich). Wydajność 1,71g (40%), t.t. 280-282°C.
2. 2-Amino-6-acetamido-3-(2-naftaleno)pirazyna
Związek ten wytworzono w analogiczny sposób do sposobu z przykładu 1, sposób postępowania B, z 2-amino-3-bromo-6-acetamidopirazyny. Wydajność 0,46 g, t.t. 235-237°C.
3. 2,6-Diamino-3-(2-naftaleno)pirazyna
Związek ten wytworzono w analogiczny sposób do sposobu z przykładu 1, sposób postępowania B, z 2-amino-6-acetamido-3-(2-naftaleno)pirazyny. Wydajność 0,121 g, t.t. 168-70°C.
P r z y k ł a d 6
2-Amino-6-(4-metylo-1-piperazynylo)-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna
2-Amino-6-chloro-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazynę 0,215 g, 7,0 x 10-3 mola), przykład 1, sposób postępowania A i 1-metylopiperazinę (5 ml, Aldrich), ogrzewano w 140°C przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej eluując układem etanol:dichlorometan, 0-4%. Produkt rozpuszczono w minimalnej ilości dichlorometanu i powoli dodano heksan (10 ml) otrzymując żółte igły. Wydajność 0,247 g (95%), t.t. 185°C.
P r z y k ł a d 7
2-Amino-6-dimetyloamino-3-(2,3-dichlorofenylo)pirazyna
Związek ten wytworzono w analogiczny sposób do związku z przykładu 6, z 2-amino-6-chloro-3-(2,3-dichlorofenylo)pirazyny (przykład 2) i dimetyloaminy (Aldrich); t.t. 147-148°C.
P r z y k ł a d 8
2-Amino-6-dimetyloamino-3-(1-naftaleno)pirazyna
Związek ten wytworzono w analogiczny sposób do związku z przykładu 6, z 2-amino-6-chloro-3-(1-naftaleno)pirazyny (przykład 4); t.t. 131°C.
P r z y k ł a d 9
2,6-Dicyklopropylokarbonyloamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna i 2-amino-6-cyklopropylokarbonyloamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna
Do roztworu 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyny (przykład 1), w bezwodnym tetrahydrofuranie (12 ml) dodano bezwodną pirydynę (0,137 ml), 4-dimetyloaminopirydynę (0,114 g) i chlorek cyklopropanokarbonylu (0,33 g, 0,286 ml, 3,14 x 10-3 mola, Aldrich) i otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 90°C w warunkach powrotu skroplin przez 2,50 godziny. Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej i odparowano pod próżnią. Pozostałość wyekstrahowano octanem etylu (3 x 20 ml), przemyto wodą (2 x 20 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej jako eluent stosując układ 15:25 do 5:35, heksan : eter. Wydajność 2,6-dicyklopropylokarbonyloamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyny 0,340 g (51%), t.t. 212-214°C. Wydajność 2-amino-6-cyklopropylokarbonyloamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyny 0,174 g (31%), t.t. 240-244°C.
P r z y k ł a d 10
2,6-Diizopropylokarbonyloamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna i 2-amino-6-izopropylokarbonyloamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna
Związki te wytworzono w analogiczny sposób do sposobu z przykładu 9, z 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyny (przykład 1), za pomocą reakcji z chlorkiem izobutyrylu (Aldrich). Wydajność
2,6-diizopropylokarbonyloamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyny 0,313 g (46%), t.t. 227-229°C. Wydajność 2-amino-6-izopropylokarbonyloamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyny 0,166 g (29%), t.t. 230-232°C.
PL 192 864 B1
P r z y k ł a d 11
2-lzopropylokarbonyloamino-6-amino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna
1. 2-Izopropylokarbonyloamino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna
Związek ten wytworzono w analogiczny sposób do sposobu z przykładu 9, z 2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyny (przykład 1) i jednego ekwiwalentu chlorku izobutyrylu (Aldrich). Wydajność 0,120 g, t.t. 230-232°C.
2. 2-Isopropylokarbonyloamina-6-amino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna
Do zawiesiny 2-izopropylokarbonyloamino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyny (0,13 g, 3,24 x 10-4 mola), w absolutnym etanolu (6,50 ml) dodano chlorek cynawy (0,182 g, 0,0096 mole) i otrzyman ą mieszaninę mieszano w 50-60°C przez 1 godzinę 20 minut. Mieszaninę reakcyjną ochł odzono i odparowano pod próżnią. Pozostałość wyekstrahowano octanem etylu (3 x 20 ml), przemyto wodą (2 x 20 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej jako eluent stosując układ chloroform:metanol, 99:1. Wydajność 0,046 g (40%), t.t. 105-108°C.
P r z y k ł a d 12
2-Cyklopropylokarbonyloamino-6-amino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna
1. 2-Cyklopropylokarbonyloamino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna
Związek ten wytworzono w analogiczny sposób do sposobu z przykładu 9, z 2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyny (przykład 1) i chlorku cyklopropylokarbonylu (Aldrich). Wydajność 0,387 g (61%).
NMR (D6DMSO) δ: 0,53 (2H, m), 0,0 (2H, m), 1,75 (1H, m), 2,18 (3H, s), 7,43 (1H, d), 7,87 (1H, d), 9,22 (1H, s), 10,36 (1H, b), 10,83 (1H, b).
2. Cyklopropylokarbonyloamino-6-amino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna
Związek ten wytworzono w analogiczny sposób do sposobu z przykładu 11, z 2-cyklopropylokarbonyloamino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyny. Wydajność 0,120 g (35%), t.t. 188-190°C.
P r z y k ł a d 13
2-Amino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna
Do mieszaniny 2-amino-3-chloropirazyny (0,589 g, 4,54 mmola) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (0,299 g, 0,259 mmola) w benzenie (10,5 ml) / 2M wodny roztwór węglanu sodowego (4,54 ml) dodano powoli roztwór kwasu 2,3,5-trichlorobenzenoboronowego (1,54 g, 6,82 mmola) w absolutnym, etanolu (1,5 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 17 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną rozdzielono między wodę i octan etylu (50 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (2 x 30 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej jako eluent stosując chloroform do 0,5% układu metanol/chloroform. Produkt następnie przekrystalizowano z eteru naftowego 40-60°C. Wydajność 0,15 g, 12%, t.t. 142-143°C.
P r z y k ł a d 14
5-Cyjano-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna
1. 5-Bromo-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna
Do mieszaniny 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyny (0,3 g, 1,04 x 10 mola-3) w dimetylosulfotlenku (10 ml) i wody (0,25 ml) poniżej 15°C dodano w ciągu 20 minut N-bromosukcynimid (0,194 g, 1,09 x 10 mola-3). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w 15°C przez 1 godzinę, wlano do lodowatej wody (150 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 75 ml). Następnie ekstrakt przemyto 2M roztworem węglanu sodowego (50 ml) i wodą (100 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej jako eluent stosując 5-13% octan etylu w cykloheksanie. Wydajność 0,183 g (48%), t.t. 222-224°C.
2. 5-Cyjano-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna
Mieszaninę 97% cyjanku sodowego (0,064 g, 1,306 x 10-3 mola) i 90% cyjanek miedzi (I) (0,135 g, 1,306 x 10-3 mola) w bezwodnym dimetyloformamidzie (5 ml) mieszano i ogrzewano do 130°C. Do otrzymanego klarownego roztworu dodano 5-bromo-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazynę (0,35 g, 0,95 x 10-3 mola) w małych porcjach i roztwór utrzymywano w 140-150°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i odparowano pod próżnią. Pozostałość wyekstrahowano octanem etylu (100 ml), przemyto wodą (100 ml) i solanką (100 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej jako eluent stosując 5-17% octan etylu w cykloheksanie. Wydajność 0,152 g (51%), t.t. 277-279°C.
PL 192 864 B1
Analiza dla C11H6N5Cl3 x 0,02 C6H12:
Obliczono: C, 42,23; H, 1,99; N, 22,15;
Stwierdzono: C, 42,36; H, 1,78; N, 21,79.
P r z y k ł a d 15
5-Hydroksymetylo-2,6-diamino-3-(2, 3,5-trichlorofenylo)pirazyna
1. 5-Formylo-2,6-Diamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna
W 0°C i atmosferze azotu, do zawiesiny 5-cyjano-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyny (0,5 g, 1,59 x 10-3 mola) w bezwodnym toluenie (70 ml) dodano kroplami wodorek diizobutyloglinowy (1,5 M w toluenie) (2,12 ml, 3,18 x 10-3 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę. Następnie dodano dodatkowy jeden równoważnik wodorku diizobutyloglinowego i mieszaninę ponownie mieszano w 0°C przez 1 godzinę. W atmosferze azotu, ostrożnie dodano metanol (1 ml) w 0°C w celu rozłoż enia nadmiaru wodorku i reakcję ogrzano do temperatury pokojowej. Dodano octan etylu (100 ml) i roztwór przemyto 5% roztworem kwasu cytrynowego (2 x 100 ml). Warstwę organiczną wyodrębniono, przemyto solanką (100 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i przesącz odparowano pod próżnią otrzymując pożądany produkt. Wydajność 0,340 g (67%);
NMR (D6DMSO) δ: 7,53 (1H, d), 7,91 (1H, d), 6,90-7,80 (4H, b), 9,49 (1H, s).
2. 5-Hydroksymetylo-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna
Do poddawanego mieszaniu roztworu 5-formylo-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyny (0,198 g, 6,24 x 10-4 mola) w etanolu (100 ml) dodano borowodorek sodowy (0,035 g, 9,35 x 10-4 mola) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 1 godzinę, dodano wodę (1 ml) i roztwór odparowano pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (200 ml), przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano pod próżnią. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej jako eluent stosując 11-40% octan etylu w cykloheksanie. Wydajność 0,104 g (52%), t.t. 185-186°C.
NMR (D6DMSO) δ: 4,32 (2H, d), 4,98 (1H, t), 5,56 (2H, s), 5,85 (2H, s), 7,30 (1H, d), 7,76 (1H, d). P r z y k ł a d 16
5-Metylo-2,6-Diamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna
1. Tosylohydrazon 5-formylo-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyny Do roztworu p-toluenosulfohydrazydu (0,3 g, 1,61 x 10-3 mola) w metanolu (50 ml) dodano 5-formylo-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazynę (0,330 g, 1,04 x 10-3 mola). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze azotu przez 4 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik odparowano pod próżnia. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej jako eluent stosując 0-30% octan etylu w cykloheksanie. Wydajność 0,270 g (53%).
Widmo masowe (elektronatryskiwanie): 487 (MH+)
Czas retencji 3,33 minut
Micromass Platform Series 25 min stopni (2mm ABZ)
Przyrząd: Red
Szybkość przepływu: 0,8 ml/minutę
Eluenty:
A:
B:
Kolumna:
Objętość wtryskiwana Temperatura:
0,1% objętościowo kwas mrówkowy + 10 mmoli octanu etylu 95% MeCN + 0,05% objętościowo kwas mrówkowy cm x 2,1 mm LD ABZ + PLUS μ| temperatura pokojowa
Czas A% B%
0,00 100 0
3.50 0,0 100
5,00 0,0 100
5.50 100 0
2. 5-Mety|o-2,6-diamino-3-(2,3,5-trich|orofeny|o)pirazyna
W 0°C i atmosferze azotu, do zawiesiny 5-tosy|hydrazonu 2,6-diamino-3-(2,3,5-trich|orofeny|o)pirazyny (0,265 g, 5,46 x 10-4 mo|a w bezwodnym ch|oroformie (15 m|) i tetrahydrofuranie (20 m|) dodano krop|ami borowodorek katecho|u (1,0 M w tetrahydrofuranie) (1,09 m|, 1,09 x 10-3 mo|a). Reakcję miePL 192 864 B1 szano w 0°C przez 1 godzinę, ugaszono i dodano trójwodzian octanu sodowego (g, 5,46 x 10-4 mola). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano przez 1 godzinę i rozpuszczalniki odparowano pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (100 ml), przemyto 5% roztworem węglanu sodowego, następnie wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej jako eluent stosując 10-25% octan etylu w cykloheksanie. Wydajność 0,017 g (10%).
NMR (CDCl3) δ: 2,35 (3H, s), 4,10 (2H, b), 4,45 (2H, b), 7,35 (1H, d), 7,52 (1H, d).
Widmo masowe (elektronatryskiwanie): 305 (MH+)
Czas retencji 2,89 minuty (Warunki jak w przykładzie 19.1)
Przykłady farmaceutyczne
Środki jałowe
P r z y k ł a d A mg/ml
Związek według wynalazku 0,1 mg
Chlorek sodowy USP 9,0 mg
Woda do iniekcji USP, qs 1 ml
Komponenty rozpuszczono w części wody do iniekcji i roztwór uzupełniono do otrzymania końcowej objętości zapewniającej stężenie 0,1 mg/ml związku według wynalazku. Gdy stosuje się sól tego związku, ilość związku zwiększa się w celu zapewnienia 0,1 mg/ml wolnej zasady. Roztwór można pakować do iniekcji, na przykład przez wypełnianie szczelnie zamykanych ampułek, fiolek lub strzykawek. Mogą one być aseptycznie wypełniane i/lub na końcu wyjaławiane, na przykład przez autoklawowanie w 121°C. W podobny sposób można wytwarzać dalsze jałowe środki o alternatywnych stężeniach tego związku.
P r z y k ł a d B mg/ml
Związek według wynalazku 0,5 mg
Manitob 50,0 mg
Woda do iniekcji, qs 1,0 ml
Komponenty rozpuszczono w części wody do iniekcji. Uzupełniono do końcowej objętości i mieszano aż do uzyskania jednorodności. Środek przesączono przez jałowy filtr i wypełniono nim szklane fiolki. Fiolki liofilizowano i szczelnie zamknięto. Środek ten rekonstytuuje się przed użyciem.
Środki do podawania doustnego
Tabletki można wytwarzać znanymi sposobami, takimi jak bezpośrednie prasowanie lub granulowanie na mokro. Tabletki mogą być pokryte odpowiednimi tworzącymi powłoki substancjami, takimi jak Opadry, z zastosowaniem technik standardowych. Alternatywnie, tabletki można powlekać cukrem.
P r z y k ł a d C
Tabletka prasowana bezpośrednio mg/tabletkę
Związek według wynalazku 5,0 mg
Stearynian magnezowy 4,0 mg
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH102), qs 400,0 mg
Związek według wynalazku przepuszcza się przez sito 30 mesh i miesza z Avicel i stearynianem magnezowym. Otrzymaną mieszankę prasuje się w tabletki stosując prasę do tłoczenia tabletek o średnicy otworów 11,0 mm, które zapewniają tabletki. z których każda zawiera 5 mg związku według wynalazku. W podobny sposób można wytwarzać tabletki o innej sile, zawierające na przykład 25 lub 100 mg/tabletkę związku według wynalazku.
P r z y k ł a d D
Tabletka granulowana na mokro mg/tabletkę
Związek według wynalazku 5,0 mg
Wstępnie żelatynizowana skrobia 28,0 mg
Glikolan skrobi sodowy 16,0 mg
Stearynian magnezowy 4,0 mg
Laktoza, qs 400,0 mg
PL 192 864 B1
Związek według wynalazku, laktozę, wstępnie żelatynizowana skrobię i sodowy glikolan skrobi mieszano na sucho, a następnie granulowano z użyciem odpowiedniej objętości oczyszczonej wody. Otrzymane granulki wysuszono i następnie zmieszano ze stearynianem magnezowym. Wysuszone granulki sprasowano z zastosowaniem odpowiedniej tabletkarki o średnicy otworów 11,0 mm tak, że zapewniają 5 mg związku według wynalazku na tabletkę.
P r z y k ł a d E
Twarda żelatynowa kapsułka mg/kapsułkę
Związek według wynalazku 5,0 mg
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH102), qs 700,0 mg
Związek według wynalazku przepuszczono przez sito 30 mesh i następnie zmieszano celulozę mikrokrystaliczną aż do zapewnienia jednorodności. Mieszankę następnie wprowadzono do twardych żelatynowych kapsułek OEL tak, że zapewnia się kapsułki zawierające 5,0 mg/kapsułkę związku według wynalazku.
W podobny sposób moż na wytwarzać kapsuł ki o alternatywnej sile, takie jak zawierają ce 25 lub 100 mg/kapsułkę związku według wynalazku.
P r z y k ł a d F
Miękka żelatynowa kapsułka mg/kapsułkę
Związek według wynalazku 10,0 mg
Glikol polietylenowy 90,0 mg
Glikol propylenowy, qs 200,0 mg
Razem zmieszano glikol polietylenowy i glikol propylenowy, przy czym w miarę potrzeby ogrzewano. Dodano związek według wynalazku i mieszano aż do uzyskania jednorodności. Masą tą wypełniono odpowiednie miękkie żelatynowe kapsułki zawierające 200 mg środka, które zapewniają 10,0 mg/kapsułkę związku według wynalazku.
W podobny sposób moż na wytwarzać kapsułki o alternatywnej sile, takie jak zawierające 5 lub 25 mg/kapsułkę związku według wynalazku.
P r z y k ł a d G
Syrop
Związek według wynalazku 5,0 mg
Roztwór sorbitu 1500,0 mg
Gliceryna 1000,0 mg
Benzoesan sodu 5,0 g
Oczyszczona woda, qs 5,0 ml
Benzoesan sodu rozpuszczono w części oczyszczonej wody i dodano roztwór sorbitu. Dodano związek według wynalazku, środek zapachowo-smakowy oraz glicerynę i mieszano aż do uzyskania jednorodności. Otrzymaną mieszaninę uzupełniono oczyszczoną wodą aż do uzyskania odpowiedniej objętości.
Inne środki farmaceutyczne
P r z y k ł a d H
Czopki mg/czopek
Związek według wynalazku 10,0 mg
Witepsol W32, twardy tłuszcz, qs 2000,0 mg
Witepsol W32 stopiono w przybliżeniu w 32°C. Do części dodano związek według wynalazku i zmieszano. Wprowadzono pozostały stopiony Witepsol W32 i mieszano aż do uzyskania jednorodności. Formę wypełniono 200 mg preparatu, co zapewniło 10,0 mg/czopek związku według wynalazku.
P r z y k ł a d I
Środek do podawania przez skórę
Związek według wynalazku 5,0 mg
Olej silikonowy 90,9 mg
Koloidalny dwutlenek krzemu 5,0 mg
Zmieszano razem olej silikonowy i substancję czynną i dodano koloidalny dwutlenek krzemu. Mieszankę tę następnie dozuje się do zamykanego na ciepło polimerycznego laminatu zawierającego następujące składniki: poliestrową podkładkę uwalniającą, przylepną w zetknięciu ze skórą substancję
PL 192 864 B1 składającą się z polimerów silikonowego i akrylowego, kontrolnej membrany, którą stanowi poliolefinę (na przykład polietylen lub octan poliwinylu) albo poliuretan i nieprzepuszczalne podłoże membrany z multilaminatu poliestrowego.
Dane biologiczne
Związki według wynalazku wykazują działanie przeciwpadaczkowe, na przykład ich zdolność do hamowania wydłużania tylnej kończyny w modelu supra maksymalnego elektrowstrząsu. Samcom szczurów rasy Han Wistar (150-200 mg) podawano i.p. (dootrzewnowo) zawiesinę testowanego związku w 0,25% metylocelulozie na 2 godziny przed badaniem.
Prowadzono obserwację wzrokową bezpośrednio przed testowaniem na obecność ataksji. Stosując złocone elektrody z prądem 200 mA, okres trwania 200 milisec określa się obecność lub brak wydłużenia tylnej kończyny. W powyższym teście, związki według wynalazku wykazują wartości ED50 w zakresie od 1 do 20 mg/kg. Podczas podawania zwią zków wedł ug wynalazku, w czasie trwania testu in vivo nie zaobserwowano żadnych niekorzystnych lub toksycznych skutków.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna pirazyny o wzorze (I) w którym:R1 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl podstawiony przez chlorowiec, 1-naftyl i 2-naftyl; 2aR2 jest wybrany z grupy obejmującej grupy -NH2 i -NHC(=O)Ra;R3 jest wybrany z grupy obejmującej grupy -NRbRc, -NHC(=O)Ra i atom wodoru;R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, -C1-4-alkil, -CN i -CH2OH;w których to wzorach:Ra oznacza -C1-4-alkil lub cyklopropyl; bcRb i Rc, które mogą być takie same lub różne są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i -C1-4-alkil, wzgl ę dnie razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pierś cień piperazynylowy monopodstawiony przez -C1-4-alkil; i farmaceutycznie dopuszczalne sole tego związku; z tym że, gdy R2 oznacza -NH2, a obydwa R3 41 i R4 oznaczają atom wodoru, to R1 ma wy ż ej okre ś lone znaczenie z wyją tkiem grupy o wzorze (a):1
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza fenyl podstawiony jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca.1
- 3. Związek według zastrz. 2, w którym R1 oznacza 2,3,5-trichlorofenyl.
- 4. Związek według zastrz. 1, w którym R2 i R3 oznaczają -NH2.
- 5. Związek według zastrz. 1, w którym R4 oznacza atom wodoru.
- 6. Związek według zastrz. 1, którym jest 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorofenylo)pirazyna.
- 7. Środek farmaceutyczny, zawierający farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancję pomocniczą oraz substancję czynną, znamienny tym, że zawiera jako substancję czynną pochodną pirazyny o wzorze (I), określoną w zastrz. 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9704275.8A GB9704275D0 (en) | 1997-03-01 | 1997-03-01 | Pharmacologically active compound |
| GBGB9708183.0A GB9708183D0 (en) | 1997-04-23 | 1997-04-23 | Pharmacologically active compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL335441A1 PL335441A1 (en) | 2000-04-25 |
| PL192864B1 true PL192864B1 (pl) | 2006-12-29 |
Family
ID=26311097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL335441A PL192864B1 (pl) | 1997-03-01 | 1998-02-26 | Pochodna pirazyny i środek farmaceutyczny |
Country Status (46)
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11400065B2 (en) | 2019-03-01 | 2022-08-02 | Flamel Ireland Limited | Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state |
| US11504347B1 (en) | 2016-07-22 | 2022-11-22 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11583510B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-02-21 | Flamel Ireland Limited | Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal |
| US11602512B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11602513B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11779557B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-10-10 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11839597B2 (en) | 2016-07-22 | 2023-12-12 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11986451B1 (en) | 2016-07-22 | 2024-05-21 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US12128021B1 (en) | 2024-04-23 | 2024-10-29 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6420354B1 (en) | 1998-06-08 | 2002-07-16 | Advanced Medicine, Inc. | Sodium channel drugs and uses |
| GB9818881D0 (en) | 1998-08-28 | 1998-10-21 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB9907965D0 (en) * | 1999-04-09 | 1999-06-02 | Glaxo Group Ltd | Medical use |
| US6479498B1 (en) | 1999-06-04 | 2002-11-12 | Theravance, Inc. | Sodium channel drugs and uses |
| KR20030031886A (ko) * | 2000-02-16 | 2003-04-23 | 뉴로젠 코포레이션 | 치환된 아릴피라진 |
| EP1500653A1 (en) * | 2000-02-16 | 2005-01-26 | Neurogen Corporation | Substituted arylpyrazines |
| GB0010971D0 (en) * | 2000-05-05 | 2000-06-28 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB0016040D0 (en) * | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Glaxo Group Ltd | Novel process for preparing crystalline particles |
| SE0102439D0 (sv) * | 2001-07-05 | 2001-07-05 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0102438D0 (sv) * | 2001-07-05 | 2001-07-05 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US6992087B2 (en) | 2001-11-21 | 2006-01-31 | Pfizer Inc | Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives |
| MXPA04004714A (es) * | 2001-11-21 | 2004-08-19 | Upjohn Co | Derivados de aril 1,4-pirazina sustituidos. |
| SI1458386T1 (sl) | 2001-12-27 | 2007-08-31 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Aroil pirol heteroeril in metanoli, uporabni za zdravljenje motnje centralnega živčnega sistema |
| MXPA04008384A (es) * | 2002-04-26 | 2004-11-26 | Upjohn Co | Derivados de pirazina sustituidos. |
| CA2496197A1 (en) | 2002-08-20 | 2004-03-04 | Neurogen Corporation | 5-substituted-2-arylpyrazines as modulators of crf receptors |
| SE0203753D0 (sv) * | 2002-12-17 | 2002-12-17 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0203754D0 (sv) * | 2002-12-17 | 2002-12-17 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| CA2514574A1 (en) | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Use of sodium channel modulators for treating gastrointestinal tract disorders |
| TW200510373A (en) * | 2003-07-14 | 2005-03-16 | Neurogen Corp | Substituted quinolin-4-ylamine analogues |
| US8518950B2 (en) * | 2005-01-25 | 2013-08-27 | Synta Pharmaceuticals Corp. | 2-amido pyrazines for inflammation and immune related uses |
| US20060182805A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-17 | Jazz Pharmaceuticals | Dosage form and method for sustained release of substituted pyrazine compound |
| NL2000284C2 (nl) * | 2005-11-04 | 2007-09-28 | Pfizer Ltd | Pyrazine-derivaten. |
| CA2633329A1 (en) * | 2006-01-23 | 2007-07-26 | Pfizer Limited | Pyridine derivatives as sodium channel modulators |
| JP2010526051A (ja) * | 2007-05-03 | 2010-07-29 | ファイザー・リミテッド | 疼痛を治療するためのｎａｖ１．８チャネルモジュレーターとしてのｎ−［６−アミノ−５−（フェニル）ピラジン−２−イル］−イソオキサゾール−４−カルボキサミド誘導体および関連化合物 |
| GB0800741D0 (en) | 2008-01-16 | 2008-02-20 | Univ Greenwich | Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers |
| GB201111712D0 (en) | 2011-07-08 | 2011-08-24 | Gosforth Ct Holdings Pty Ltd | Pharmaceutical compositions |
| FR3001151B1 (fr) | 2013-01-21 | 2016-04-08 | Pf Medicament | Association d'un bloqueur de courant sodique lent et d'un inhibiteur du courant if sinusal et les compositions pharmarceutiques la contenant |
| JO3517B1 (ar) * | 2014-01-17 | 2020-07-05 | Novartis Ag | ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2 |
| CA3023216A1 (en) | 2016-06-14 | 2017-12-21 | Novartis Ag | Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
| CN108101857B (zh) * | 2016-11-24 | 2021-09-03 | 韶远科技（上海)有限公司 | 制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺 |
| CN107011273A (zh) * | 2017-05-04 | 2017-08-04 | 无锡捷化医药科技有限公司 | 一种合成6‑碘‑3‑(2,3‑二氯苯基)吡嗪‑2‑胺的方法 |
| CN115611700B (zh) * | 2022-10-11 | 2024-06-14 | 辽宁东大光明化工科技有限责任公司 | 一种1-溴-2,5-二氯-3-氟苯的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4402958A (en) * | 1981-11-19 | 1983-09-06 | American Cyanamid Company | Novel (substituted phenyl)-1,2,4-triazolo (4,3-A)pyrazines and novel 2-hydrazino-(substituted phenyl)pyrazine intermediates |
| EP0288431B1 (de) | 1987-04-07 | 1992-08-19 | Ciba-Geigy Ag | 3H-1,2,3-Triazolo[4,5-d]pyrimidine |
| JPH08238778A (ja) * | 1995-03-07 | 1996-09-17 | Brother Ind Ltd | インク噴射装置の電極形成方法 |
-
1998
- 1998-02-23 MA MA24973A patent/MA26473A1/fr unknown
- 1998-02-24 PE PE1998000134A patent/PE58299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-26 JP JP53731098A patent/JP3369189B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 DK DK98913592T patent/DK0966448T3/da active
- 1998-02-26 IL IL13129398A patent/IL131293A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 PT PT98913592T patent/PT966448E/pt unknown
- 1998-02-26 JO JO19982035A patent/JO2035B1/en active
- 1998-02-26 CO CO98010500A patent/CO4950513A1/es unknown
- 1998-02-26 EP EP98913592A patent/EP0966448B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 WO PCT/EP1998/001077 patent/WO1998038174A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-26 ID IDW990951A patent/ID22850A/id unknown
- 1998-02-26 ES ES98913592T patent/ES2205469T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 GT GT199800046A patent/GT199800046A/es unknown
- 1998-02-26 CZ CZ19993111A patent/CZ295618B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 AU AU68237/98A patent/AU732915B2/en not_active Ceased
- 1998-02-26 AT AT98913592T patent/ATE251143T1/de active
- 1998-02-26 CN CN98804593A patent/CN1105111C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 TR TR1999/02082T patent/TR199902082T2/xx unknown
- 1998-02-26 GE GEAP19984976A patent/GEP20012555B/en unknown
- 1998-02-26 SI SI9830578T patent/SI0966448T1/xx unknown
- 1998-02-26 MY MYPI98000852A patent/MY118612A/en unknown
- 1998-02-26 YU YU40799A patent/YU40799A/sh unknown
- 1998-02-26 KR KR1019997007937A patent/KR100544263B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 SK SK1173-99A patent/SK117399A3/sk unknown
- 1998-02-26 EE EEP199900376A patent/EE9900376A/xx unknown
- 1998-02-26 CA CA002282585A patent/CA2282585C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 PL PL335441A patent/PL192864B1/pl unknown
- 1998-02-26 BR BRPI9807814-3A patent/BR9807814B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 HU HU0001802A patent/HU225852B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 US US09/380,062 patent/US6255307B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 NZ NZ337121A patent/NZ337121A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 AP AP9901632A patent/AP9901632A0/xx unknown
- 1998-02-26 EA EA199900687A patent/EA002102B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 DE DE69818643T patent/DE69818643T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 HR HR9708183.0A patent/HRP980107A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-02-27 UY UY24911A patent/UY24911A1/es unknown
- 1998-02-27 AR ARP980100906A patent/AR011174A1/es active IP Right Grant
- 1998-02-27 PA PA19988448201A patent/PA8448201A1/es unknown
- 1998-02-27 SV SV1998000029A patent/SV1998000029A/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-27 HN HN1998000036A patent/HN1998000036A/es unknown
- 1998-03-03 TW TW087103079A patent/TW513416B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-11 HN HN1999000019A patent/HN1999000019A/es unknown
- 1999-08-24 IS IS5163A patent/IS5163A/is unknown
- 1999-08-27 OA OA9900196A patent/OA11151A/en unknown
- 1999-08-31 NO NO19994213A patent/NO313383B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 BG BG103723A patent/BG103723A/bg unknown
-
2000
- 2000-04-10 HK HK00102173A patent/HK1023116A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-16 US US09/855,703 patent/US6599905B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11839597B2 (en) | 2016-07-22 | 2023-12-12 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US12109186B2 (en) | 2016-07-22 | 2024-10-08 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11896572B2 (en) | 2016-07-22 | 2024-02-13 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11602512B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11602513B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11766418B2 (en) | 2016-07-22 | 2023-09-26 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US12115142B2 (en) | 2016-07-22 | 2024-10-15 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11826335B2 (en) | 2016-07-22 | 2023-11-28 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US12115145B2 (en) | 2016-07-22 | 2024-10-15 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US12115143B2 (en) | 2016-07-22 | 2024-10-15 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US12097176B2 (en) | 2016-07-22 | 2024-09-24 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11986451B1 (en) | 2016-07-22 | 2024-05-21 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US12097175B2 (en) | 2016-07-22 | 2024-09-24 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11504347B1 (en) | 2016-07-22 | 2022-11-22 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US12115144B2 (en) | 2016-07-22 | 2024-10-15 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11400065B2 (en) | 2019-03-01 | 2022-08-02 | Flamel Ireland Limited | Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state |
| US11583510B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-02-21 | Flamel Ireland Limited | Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal |
| US11779557B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-10-10 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US12128021B1 (en) | 2024-04-23 | 2024-10-29 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL192864B1 (pl) | Pochodna pirazyny i środek farmaceutyczny | |
| US20110082147A1 (en) | Substituted imidazotriazines | |
| JP2021501184A (ja) | Ｐ２ｘ３及び／又はｐ２ｘ２／３受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用 | |
| JPH10182583A (ja) | 新規ヒドロキサム酸誘導体 | |
| US6503909B1 (en) | Pyrazine compounds | |
| JP2679737B2 (ja) | Ｌ―グルタミン酸誘導体 | |
| JP2002509930A (ja) | ベンゾ複素環ジスタマイシン誘導体、その製造方法および抗腫瘍薬としてのそれの使用 | |
| JP2006522012A (ja) | ベンゾキサゾシンおよびそのモノアミン再吸収阻害剤としての用途 | |
| CN105439966B (zh) | 化合物及其制备方法和应用 | |
| EP0378706B1 (en) | 5-substituted uridine derivatives and intermediates for their preparation | |
| KR102406248B1 (ko) | Hsp90 억제제로서의 1,2,3-트리아졸 유도체 화합물 | |
| CN114616229B (zh) | 三环化合物及其药物用途 | |
| JP2002308773A (ja) | ピラジン化合物 | |
| IE43551B1 (en) | Naphthyridine derivatives | |
| US20240300956A1 (en) | Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol derivatives for use in therapy | |
| IE914072A1 (en) | New pyridobenzindole derivatives, their preparation and¹compositions containing them | |
| KR20050019935A (ko) | 피라진 화합물을 포함하는 제약 조성물 | |
| MXPA01001983A (en) | Pyrazine compounds |