EA002102B1 - Производные аминоарилпиразинов и их применение - Google Patents

Производные аминоарилпиразинов и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA002102B1
EA002102B1 EA199900687A EA199900687A EA002102B1 EA 002102 B1 EA002102 B1 EA 002102B1 EA 199900687 A EA199900687 A EA 199900687A EA 199900687 A EA199900687 A EA 199900687A EA 002102 B1 EA002102 B1 EA 002102B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
compounds
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
EA199900687A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900687A1 (ru
Inventor
Брайан Кокс
Малком Стюарт Ноббс
Джайта Панджэбхэй Ша
Дин Дейвид Эдни
Майкл Саймон Лофт
Original Assignee
Глаксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9704275.8A external-priority patent/GB9704275D0/en
Priority claimed from GBGB9708183.0A external-priority patent/GB9708183D0/en
Application filed by Глаксо Груп Лимитед filed Critical Глаксо Груп Лимитед
Publication of EA199900687A1 publication Critical patent/EA199900687A1/ru
Publication of EA002102B1 publication Critical patent/EA002102B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

Соединение формулы (I), где Rвыбран из группы, состоящей из фенила, замещенного одним или более чем одним атомом галогена, нафтила и нафтила, замещенного одним или более чем одним атомом галогена; Rвыбран из группы, состоящей из -NHи -NHC(=O)R; Rвыбран из группы, состоящей из -NRR, -NHC(=O)Rи водорода, Rвыбран из группы, состоящей из водорода, -Салкила, -Салкила, замещенного одним или более чем одним атомом галогена, -CN, -CHOH, -CHORи -CHS(O)R; где Rпредставляет собой Салкил или Сциклоалкил, a Rи R, которые могут быть одинаковые или разные, выбраны из водорода и Салкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный азотсодержащий гетероцикл, причем этот гетероцикл может быть далее замещен одним или более чем одним Салкилом; Rвыбран из Салкила или Салкила, замещенного одним или более чем одним атомом галогена; х представляет собой целое число ноль, один или два; и его фармацевтически приемлемые производные; при условии, что Rне представляет собой (а), когда Rпредставляет собой -NH, а Rи Rоба представляют собой водород

Description

Настоящее изобретение относится к классу соединений пиразина, которые полезны при лечении заболеваний и расстройств центральной нервной системы (ЦНС), к их фармацевтически приемлемым производным, к содержащим их фармацевтическим композициям, к их использованию в лечении таких расстройств и к способам их получения.
Из уровня техники известны многочисленные фенильные производные пиразина. Например, известны (ЗуиШещк, 1987 (10), 914-915) фенильные производные пиразина, которые включают в себя, среди прочих, 3-(4хлорфенил)-пиразинамин. Однако в этом источнике фармацевтическое использование не описано.
Настоящее изобретение относится к ряду производных пиразина, которые являются блокаторами натриевого канала. Эти соединения являются, в частности, хорошими противосудорожными средствами и по существу полезны при лечении заболеваний ЦНС.
Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I)
где
В1 выбран из группы, состоящей из фенила, замещенного одним или более чем одним атомом галогена, нафтила и нафтила, замещенного одним или более чем одним атомом галогена;
В2 выбран из группы, состоящей из -ΝΗ2 и -ИНС(=О)Ва;
В3 выбран из группы, состоящей из -ЫВЬВС, ΝΗί.’(=Ο)Κ и водорода;
В4 выбран из группы, состоящей из водорода, -С1-4алкила (предпочтительно метила), -С1-4 алкила (предпочтительно метила), замещенного одним или более чем одним атомом галогена, -СИ, -СН2ОН, -С1РОВ' и -СН%О),1Ь; где
Ва представляет собой С1-4алкил или С3-7 циклоалкил, а
Вь и Вс, которые могут быть одинаковыми или разными, выбраны из водорода и С1-4 алкила, или, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный азотсодержащий гетероцикл, причем этот гетероцикл может быть далее замещен одним или более чем одним С1-4алкилом;
К.'1 выбран из С1-4алкила или С1-4алкила, замещенного одним или более чем одним атомом галогена;
х представляет собой целое число ноль, один или два;
и его фармацевтически приемлемые производные;
при условии, что В1 не представляет собой когда В2 представляет собой -ΝΗ2, а В3 и В4 оба представляют собой водород.
Под фармацевтически приемлемым производным подразумевается любая фармацевтически приемлемая соль или сольват соединений формулы (I), или любое другое соединение, которое при введении реципиенту способно давать (прямо или косвенно) соединение формулы (I), или его активный метаболит, или остаток (например пролекарство). В дальнейшем ссылка на соединения формулы (I) включает в себя соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые производные.
Подходящие пролекарства хорошо известны из уровня техники и включают в себя Νацильные производные, например по любому из атомов азота в соединениях формулы (I), например простые ацильные производные, такие как ацетил, пропионил и тому подобное, или группы, такие как В-О-СН2-азот или В-О-С(О)азот.
Термин атом галогена, как он используется здесь, включает в себя фтор, хлор, бром или иод.
Термин С1-4алкил, как он используется здесь, включает в себя алкильные группы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, и в частности включает в себя метил и изопропил.
Термин С3-7циклоалкил включает в себя группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, и в частности включает в себя циклопропил.
Термин гетероцикл, как он используется здесь, включает в себя 6-членные гетероциклы, содержащие, по меньшей мере, один гетероатом азота, а предпочтительно два гетероатома азота. Особенно подходящим гетероциклом является пиперазинил.
Подходящий В1 выбран из незамещенного нафтила и фенила, замещенного одним или более чем одним атомом галогена. В частности, В1 представляет собой фенил, замещенный более чем одним атомом галогена, такой как ди- или тригалогенированный фенил. Предпочтительно галогеновый заместитель в В1 представляет собой хлоро. Соответствующий В1 выбран из 2,3,5-трихлорфенила, 2,3-дихлорфенила, 2,5дихлорфенила, 1-нафтила и 2-нафтила. В частности, В1 представляет собой 2,3,5-трихлорфенил.
Подходящий В2 выбран из -ΝΗ2, изопропилкарбониламино и циклопропилкарбониламино. В2 предпочтительно представляет собой -ΝΗ2.
Подходящий В3 выбран из водорода, -ΝΗ2, диметиламино, 4-метил-1-пиперазинила, ацетамидо, изопропилкарбониламино, циклопропилкарбониламино. В3 предпочтительно представляет собой -ΝΗ2.
Подходящий К4 выбран из водорода, -СЧ, СН2ОН или метила.
К4 предпочтительно представляет собой -СН2ОН или, более предпочтительно, водород.
Более предпочтительно, К2 и К3 оба представляют собой -ΝΗ2.
Предпочтительный класс соединений формулы (I) включает в себя соединения, в которых К1, К2 и К3 такие, как определено выше, а К4 выбран из группы, состоящей из водорода, -С1-4 алкила (предпочтительно метила) и -С1-4алкила (предпочтительно метила), замещенного одним или более чем одним атомом галогена.
Предпочтительное соединение формулы (I) представляет собой соединение, где
К1 представляет собой 2,3,5-трихлорфенил;
К2 представляет собой -N112;
К3 представляет собой -N112; и
К4 представляет собой водород.
Согласно конкретному воплощению настоящего изобретения предложено соединение формулы (1а)
(1а) где На1 представляет собой атом галогена, выбранный из фтора, хлора, брома и йода;
п равно 2 или 3;
К2 выбран из группы, состоящей из -ΝΗ2 и -ЧНС(=О)Ка;
К3 выбран из группы, состоящей из -ЧКЬКС, -ЧНС(=О)Ка и водорода;
К4 выбран из группы, состоящей из водорода, -С1-4алкила (предпочтительно метила),
-С1-4 алкила (предпочтительно метила), замещенного одним или более чем одним атомом галогена, -СЧ, -СН2ОН, -СН2ОК4 и -СН28(О)хК4; где
Ка представляет собой С1-4алкил или С3-7 циклоалкил, а КЬ и КС, которые могут быть одинаковыми или разными, выбраны из водорода и С1-4алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный азотсодержащий гетероцикл, причем этот гетероцикл может быть дополнительно замещен одним или более чем одним С1-4алкилом;
К4 выбран из С1-4алкила или С1-4алкила, замещенного одним или более чем одним атомом галогена;
х представляет собой целое число ноль, один или два;
и его фармацевтически приемлемые производные;
Понятно, что К2, К3 и К4, как они определены выше для формулы (1а), по существу та кие, как описано выше в отношении формулы (I).
Особенно подходящие в формуле (1а) К2 и К3 оба представляют собой -ΝΗ2. Подходящий К4 представляет собой -СЧ, метил, или более подходит -СН2ОН, или еще более подходит водород.
Подходящий На1 в формуле (1а) представляет собой хлор. Подходящее п равно 3, и, соответственно, полученное тризамещенное соединение представляет собой соединение следую-
где К2, К3 и К4 по существу такие, как описано выше в отношении формулы (1а);
и его фармацевтически приемлемые производные.
Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются
2.6- диамино-3-(2,3-дихлорфенил)пиразин,
2.6- диамино-3-(2,5-дихлорфенил)пиразин,
2.6- диамино-3 -(1 -нафтил)пиразин,
2.6- диамино-3 -(2-нафтил)пиразин,
2-амино-6-(4-метил-1 -пиперазинил)-3 (2,3,5-трихлорфенил)пиразин,
2-амино-6-диметиламино-3 -(2,3 дихлорфенил)пиразин,
2-амино-6-диметиламино-3 -( 1 -нафтил)пиразин,
2.6- дициклопропилкарбониламино-3(2,3,5-трихлорфенил)пиразин,
2-амино-6-циклопропилкарбониламино-3 (2,3,5-трихлорфенил)пиразин,
2.6- диизопропилкарбониламино-3-(2,3,5трихлорфенил)пиразин,
2-амино-6-изопропилкарбониламино-3(2,3,5-трихлорфенил)пиразин,
2-изопропилкарбониламино-6-амино-3(2,3,5-трихлорфенил)пиразин,
2-циклопропилкарбониламино-6-амино-3(2,3,5-трихлорфенил)пиразин,
2-амино-6-ацетамидо-3 -(2,3,5-трихлорфенил)пиразин,
2-амино-6-ацетамидо-3-(2,5-дихлорфенил)пиразин,
2-амино-6-ацетамидо-3-(2-нафталин)пиразин,
5-метил-2,6-диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин,
5-циано-2,6-диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин, и их фармацевтически приемлемые производные.
Кроме того, предпочтительным соединением является 5-гидроксиметил-2,6-диамино-3 (2,3,5-трихлорфенил)пиразин и его фармацевтически приемлемые производные.
Особенно предпочтительным соединением по настоящему изобретению является 2,6диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин и его фармацевтически приемлемые производные.
Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все комбинации конкретных и предпочтительных групп, описанных выше.
Соединения формулы (I) особенно полезны в качестве противосудорожных средств. Следовательно, они полезны в лечении эпилепсии. Их можно использовать для улучшения состояния хозяина, обычно человека, страдающего эпилепсией. Их можно использовать для облегчения симптомов эпилепсии у хозяина. Подразумевается, что эпилепсия включает в себя следующие припадки: простые эпилептические парциальные припадки, эпилептические припадки автоматизма, большие вторичные эпилептические припадки, большие эпилептические припадки, включающие в себя абсанс, миоклонические припадки, клонические припадки, тонические припадки, тонические клонические припадки и атонические припадки.
Соединения формулы (I), кроме того, полезны в лечении биполярного расстройства, иначе известного как маниакальная депрессия. Можно лечить биполярное расстройство типа I или II. Соединения формулы (I), таким образом, могут быть использованы для улучшения состояния пациента-человека, страдающего биполярным расстройством. Их можно использовать для облегчения симптомов биполярного расстройства у хозяина. Соединения формулы (I) можно также использовать в лечении униполярной депрессии.
Соединения формулы (I) полезны в качестве анальгетиков. Следовательно, они полезны в лечении или предотвращении боли. Их можно использовать для улучшения состояния хозяина, обычно являющегося человеком, страдающего от боли. Их можно использовать для облегчения боли у хозяина. Таким образом, соединения формулы (I) можно использовать в качестве преимущественных анальгетиков для лечения острой боли, такой как скелетно-мышечная боль, послеоперационная боль и хирургическая боль, хронической боли, такой как хроническая воспалительная боль (например при ревматоидном артрите и остеоартрите), невропатической боли (например при постгерпетической невралгии, невралгии тройничного нерва и симпатически держащейся боли) и боли, связанной с раком и фибромиалгией. Соединения формулы (I) можно также использовать в лечении или предотвращении боли, связанной с мигренью.
Соединения формулы (I), кроме того, полезны в лечении функциональных расстройств кишечника, которые включают в себя неязвенную диспепсию, несердечную боль в груди, особенно синдром раздраженной толстой киш ки. Синдром раздраженной толстой кишки представляет собой желудочно-кишечное расстройство, отличающееся болью в брюшной полости и измененными кишечными отправлениями без какого-либо доказательства органического заболевания. Соединения формулы (I), следовательно, можно использовать для облегчения боли, связанной с синдромом раздраженной толстой кишки. Состояние пациентачеловека, страдающего синдромом раздраженной толстой кишки, таким образом, может быть улучшено.
Соединения формулы (I) могут быть полезны также в лечении нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, АЬ8, болезнь двигательных нейронов и болезнь Паркинсона. Соединения формулы (I) могут быть также полезны в нейрозащите и в лечении нейродегенерации, являющейся следствием удара, остановки сердца, легочного шунтирования, травматического повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга или т.п.
Кроме того, соединения формулы (I) также полезны в предотвращении или уменьшении зависимости от вызывающего зависимость агента или в предотвращении или уменьшении толерантности или обратной толерантности к вызывающему зависимость агенту. Примеры вызывающих зависимость агентов включают в себя опиоиды (например морфин), депрессанты ЦНС (например этанол), психостимуляторы (например кокаин) и никотин.
Поэтому далее согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы (I) в изготовлении лекарства для использования в лечении расстройства, по существу такого, как описано выше. Далее, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения пациента, страдающего расстройством, или восприимчивого к расстройству, по существу такому, как описано выше, при котором пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I). Термин лечение, как он используется здесь, включает в себя лечение установленных расстройств, а также их профилактику.
Соединения по изобретению особенно полезны в лечении эпилепсии и биполярного расстройства, особенно эпилепсии.
Точное количество соединения формулы (I) или его соли, вводимой хозяину, в частности пациенту-человеку, находится на ответственности лечащего врача. Однако применяемая доза зависит от ряда факторов, включая возраст и пол пациента, конкретное состояние, которое лечат, и его тяжесть, и путь введения.
Соединение формулы (I) и его соли можно вводить в дозе от 0,1 до 10 мг/кг веса тела в сутки и более конкретно от 0,5 до 5 мг/кг веса тела в сутки в расчете на свободное основание. Дозовый интервал для взрослого человека составляет, как правило, от 5 до 1000 мг/сутки, напри002102 мер от 5 до 200 мг/сутки, предпочтительно от 10 до 50 мг/сутки в расчете на свободное основание.
Хотя соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное можно вводить в виде исходного химического соединения, предпочтительно представлять его в виде фармацевтического препарата. Препараты по настоящему изобретению содержат соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное вместе с одним или более чем одним приемлемым носителем или разбавителем для него и возможно другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(и) должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и не должен наносить вред реципиенту.
Эти препараты включают в себя препараты, подходящие для перорального, парентерального (в том числе подкожного, например инъекцией, или посредством депо-таблетки, внутрикожного, внутриоболочечного, внутримышечного, например посредством депо, или внутривенного), ректального и местного (в том числе кожного, трансбуккального и подъязычного) введения, хотя наиболее подходящий путь может зависеть от конкретного состояния и расстройства реципиента. Препараты могут быть удобно представлены в стандартной лекарственной форме и могут быть приготовлены любым из способов, хорошо известных в области фармации. Все способы включают в себя стадию объединения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты (активный ингредиент) с носителем, который составляет один или более чем один дополнительный ингредиент. В общих чертах, препараты готовят равномерным и однородным объединением активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями, или ими обоими, а затем, если необходимо, формированием продукта в желаемый препарат.
Препараты по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, облатки или таблетки (например жевательные таблетки, в частности для педиатрического введения), причем каждая содержит предопределенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии типа масло в воде, или жидкой эмульсии типа вода в масле. Активный ингредиент может быть также представлен в виде болюса, электуария или пасты.
Таблетка может быть изготовлена прессованием или формованием, возможно с использованием одного или более чем одного дополнительного ингредиента. Прессованные таблетки могут быть приготовлены прессованием ак тивного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно смешанного со связующим веществом, смазочным материалом, инертным разбавителем, смазывающим, поверхностно-активным или диспергирующим агентом, на соответствующей машине. Формованные таблетки могут быть изготовлены формованием смеси порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким растворителем, на соответствующей машине. Таблетки возможно могут быть покрыты оболочкой или маркированы, и могут быть приготовлены так, чтобы обеспечить медленное или регулируемое высвобождение активного ингредиента.
Препараты для парентерального введения включают в себя водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые делают препарат изотоничным с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать в себя суспендирующие агенты и загущающие агенты. Препараты могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например запаянных ампулах и флаконах, и могут храниться в лиофилизированном состоянии, которое требует только добавления жидкого стерильного носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Импровизированные растворы для инъекций и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток описанного выше типа.
Препараты для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с обычными носителями, такими как масло какао, твердый жир или полиэтиленгликоль.
Препараты для местного введения в рот, например трансбуккального или подъязычного, включают в себя лепешки, содержащие активный ингредиент в корригентной основе, такой как сахароза и аравийская камедь или трагакант, и пастилки, содержащие активный ингредиент в такой основе, как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь.
Соединения по изобретению также могут быть приготовлены в виде депо-препаратов. Такие препараты длительного действия можно вводить имплантацией (например подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекцией. Так, например, соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде препарата, в состав которого входят соответствующие полимерные или гидрофобные материалы (например в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменные смолы, либо в виде умеренно растворимых производных, например в виде умеренно растворимой соли.
В дополнение к ингредиентам, особо упомянутым выше, препараты могут включать в себя другие традиционные в данной области агенты, имеющие отношение к рассматриваемому типу препарата, например препараты, подходящие для перорального введения, могут включать в себя корригенты.
Предпочтительными стандартными лекарственными препаратами являются препараты, содержащие эффективную суточную дозу, как указано выше, или ее соответствующую часть, активного ингредиента. Приемлемо она может составлять от 5 до 1000 мг, более удобно от 5 до 200 мг (например 5, 25 и 100 мг) и наиболее удобно от 10 до 50 мг в расчете на свободное основание.
Когда соединения формулы (I) используют в комбинации с другими терапевтическими агентами, эти соединения можно вводить либо последовательно, либо одновременно любым удобным путем.
Соединения формулы (I) (которые, конечно, включают в себя соединения формул (1а) и ДЬ)) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут быть получены известными из уровня техники способами получения конкретных аналогичных соединений. В частности, соединения формулы (I) могут быть получены изложенными ниже способами, которые и составляют еще один аспект данного изобретения. В приведенных далее способах К1, В2, В3 и В4 являются такими, как определено выше для формулы (I), если не указано иначе.
Согласно общему способу (А) соединение формулы (I) может быть получено в соответствующих реакционных условиях из соединения формулы II к’
На! (В) (И) где На1 (В) представляет собой атом галогена, приемлемо хлорид. Например, На1 (В) можно превратить в -ΝΒ5Β° взаимодействием с соответствующим амином в растворителе, таком как этанол.
Соединение формулы (II) приемлемо может быть получено из соединения формулы (III)
На! (А)
На1 (В) (III) путем взаимодействия с соединением формулы (IV) В1В(ОН)2. Примеры соединений формулы (IV) В1В(ОН)2 включают в себя 2,3,5трихлорбензолбороновую кислоту, 2,3-дихлорбензолбороновую кислоту, 2,5-дихлорбензолбороновую кислоту, 1-нафталинбороновую кислоту и 2-нафталинбороновую кислоту. Соответственно, На1(А) в вышеуказанной формуле (III) является более реактивным, чем На1(В), и приемлемый На1(А) выбран из бромида и иодида, в то время как приемлемый На1(В) является хлоридом. Соединения формулы (IV) либо коммерчески доступны, либо могут быть получены из коммерчески доступных аналогов бензола, например 1-бром-2,3-дихлорбензола или 2бром-4,6-дихлоранилина, как более подробно описано далее в сопровождающих примерах.
Далее, соединение формулы (III) приемлемо может быть получено галогенированием соединения формулы (V)
На1 (В) (V) например взаимодействием с галогенирующим агентом, таким как Ν-бромсукцинимид, при перемешивании при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Соединение формулы (V) может быть получено из дигалогеносоединения формулы (VI)
На! (В) (VI) взаимодействием с В2Н, где На1(В) и На1(С), которые могут быть одинаковыми или разными галогеновыми заместителями. Подходящие На1(В) и На1(С) оба являются хлоридом. Соединения формулы (VI) коммерчески доступны.
Согласно следующему общему способу (Б) соединение формулы (I) может быть получено из соединения формулы (VII)
На!
(VII) где На1 представляет собой атом галогена, приемлемо бромид или иодид, путем взаимодействия с соединением формулы (IV), как описано выше.
В случае, когда В3 и В4 оба представляют собой водород, соединение формулы (VII) может быть коммерчески доступным. Альтернативно, соединение формулы (VII) может быть получено из соединения формулы (VIII)
На!
Υ (VIII) где Υ представляет собой группу, которую легко превратить в В3. Например, в случае, когда Υ представляет собой ΝΉ2, эта аминогруппа может быть превращена в -ЫНС(=О)СН3 нагреванием с обратным холодильником в присутствии ацетилирующего агента, такого как уксусный ангидрид.
Соединение формулы (VIII) может быть получено из соединения формулы (IX)
На1
Υ (IX) путем взаимодействия с В2Н в соответствующих условиях. Например, соединение формулы (IX) может быть подвергнуто взаимодействию с аммиаком в автоклаве в течение нескольких часов.
Соединение формулы (IX) может быть получено из соединения формулы (X)
Υ (X) которое, в свою очередь, может быть получено из коммерчески доступных соединений формулы (VI), описанных выше.
Согласно следующему способу В соединения формулы (I), где В2 представляет собой ΝΗ2, могут быть получены циклизацией или окислением соединения формулы (XI) к’ ην^'όν
(XI) или его соли по общепринятым методикам, например нейтрализацией соли соединения формулы (XI), например гидроксидом лития в подходящем растворителе, таком как спирт, например метанол, причем в данных условиях происходит спонтанное окисление до соединения формулы (I).
Соединения формулы (XI) могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (XII) В!С(О)Н с соединениями формулы (XIII) или его солью в присутствии источника цианида, например цианида калия. Соединения формулы (XII), где В1 представляет собой тригалогенозамещенный фенил, например 2,3,5трихлорбензальдегид, известны и могут быть получены согласно способам, описанным в А095/07877. Соединения, где В1 представляет собой альтернативные значения, либо известны, либо могут быть получены согласно известным способам получения известных соединений.
Соединения формулы (XIII), например аминоацетамидин, могут быть получены по известным методикам, например методикам, которые описаны в СЫет. ВепсЫе, 89, 1185 (1956).
Согласно следующему способу Г соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие соединения формулы (I) с использованием соответствующих реакционных технологий. Например, соединения формулы (I), где В3 представляет собой -ΝΗΟ(=0)Ρ''. могут быть превращены в соединения, где В3 представляет собой ΝΗ2, гидролизом, например при взаимодействии с водной соляной кислотой. Кроме того, соединения формулы (I), где В4 представляет собой водород, могут быть превращены в соединения, где В4 представляет собой -ΟΝ, сначала галогенированием посредством взаимодействия с галогенирующим агентом, таким как Ν-бромсукцинимид, с последующим взаимодействием с подходящим источником цианид-ионов, например смесью цианида натрия и цианида меди (I). Далее, соединения формулы (I), где В4 представляет собой ΟΝ, могут быть превращены в соединения, где В4 представляет собой -СН2ОН, через формильное производное, которое может быть получено путем взаимодействия -ΟΝ-соединения с диизобутилалюминийгидридом в толуоле с последующим гидролизом. Формильное производное затем восстанавливают до -СН2ОН-соединения, используя, например, борогидрид натрия в этаноле. Соединения, где В4 представляет собой -СН2ОН, могут быть превращены в соединения, где В4 представляет собой -СН2ОК,а путем алкилирования. Кроме того, соединения формулы (I), где В4 представляет собой -ΟΝ, могут быть превращены в соединения, где В4 представляет собой метил, через формильное производное, полученное как описано выше, которое затем превращают в тозилгидразон взаимодействием с п-толуолсульфонгидразидом с последующим взаимодействием с катехолбораном в смеси хлороформ/тетрагидрофуран.
Различные общие способы, описанные выше, можно использовать для введения желаемых групп на любой стадии многостадийного образования целевого соединения, и понятно, что эти общие способы можно по-разному комбинировать в таких многостадийных процессах. Последовательность реакций в многостадийных процессах следует, конечно, выбирать таким образом, чтобы используемые реакционные условия не влияли на те группы в молекуле, которые являются желательными в конечном продукте.
Следующие примеры, которые не следует воспринимать как ограничение данного изобретения, предназначены для иллюстрации данного изобретения.
Пример 1. 2,6-Диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин.
1. 2,3,5-Трихлорбромбензол.
Нитрит натрия (3,88 г, 0,056 моль) добавляют по частям к концентрированной серной кислоте (28,16 мл), перемешиваемой при температуре ниже 10°С. Поддерживая температуру ниже 10°С, добавляют раствор 2-бром-4,6дихлоранилина (12 г, 0,05 моль, Ьаисайег) в ледяной уксусной кислоте (126 мл). Смесь перемешивают при температуре ниже 10°С в течение 1 ч, а затем к перемешиваемому раствору медленно добавляют хлорид меди (10,11 г, 0,10 моль) в концентрированной соляной кислоте (101,05 мл) при комнатной температуре. Смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Продукт фильтруют, промывают водой (3х50 мл), растворяют в хлороформе (150 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, и фильтрат выпаривают в вакууме с получением целевого продукта. Выход 10 г (77%), т.пл. 55-57°С.
2. 2,3,5-Трихлорбензолбороновая кислота.
Раствор 2,3,5-трихлорбромбензола (8,60 г, 0,033 моль) в сухом эфире (33 мл) и бромэтане (4,73 мл, 7,31 г, 0,067 моль) добавляют по каплям к суспензии магниевой стружки (2,80 г, 0,12 моль) в сухом эфире (21,50 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревают с обратным холодильником в течении 0,50 ч и охлаждают до комнатной температуры. Смесь затем в атмосфере азота по каплям добавляют к раствору триметилбората (5,16 мл, 5,16 г, 0,05 моль) в сухом эфире (8,60 мл), поддерживая температуру ниже -60°С. Затем эту смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи, затем охлаждают на ледяной бане и обрабатывают 2М соляной кислотой (10 мл). Эфирный слой отделяют, промывают водой (2х20 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток растирают с 40-60°С петролейным эфиром, фильтруют и сушат в вакууме. Выход 4,57 г (61%),т.пл.257-260°С.
Путь А.
3. 2-Хлор-6-аминопиразин.
Суспензию 2,6-дихлорпиразина (100 г, 0,67 моль, Ьаисайег) в 0,880 аммиаке (500 мл) перемешивают и нагревают при 150°С в стеклянном автоклаве при 20 атм. в течение 1 6 ч. Охлажденную смесь фильтруют, хорошо промывают водой (200 мл) и сушат. Продукт перекристаллизовывают из хлороформа. Выход 41,98 г (48%), Т.пл. 150-152°С.
4. 2-Хлор-3-бром-6-аминопиразин и 2амино-3 -бром-6-хлорпиразин.
Раствор 2-хлор-6-аминопиразина (20 г, 0,15 моль) в хлороформе (1940 мл) перемешивают при температуре от -5 до 0°С. Добавляют по частям Νбромсукцинимид (27,58 г, 0,15 моль), поддерживая температуру между -5 и 0°С. Эту смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3,50 ч. Затем смесь промывают водным насыщенным бикарбонатом натрия (1х300 мл), затем водой (1х500 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток очищают флэшхроматографией, используя хлороформ в качестве элюента. Выход 2-хлор-3-бром-6аминопиразина 13,89 г (43%), т.пл. 146-147°С. Выход 2-амино-3-бром-6-хлорпиразина 4,90 г (15%), т.пл. 124-125°С.
5. 2-Амино-6-хлор-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин.
Раствор 2,3,5-трихлорбензолбороновой кислоты (1,62 г, 7,18х10-3 моль) в абсолютном этаноле (2,05 мл) медленно добавляют к смеси 2-амино-3бром-6-хлорпиразина (1г, 5,1х10-3 моль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,344 г, 2,89х10-4 моль) в смеси бензол (10,20 мл)/2М водный карбонат натрия (5,50 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 17 ч. Охлажденную реакционную смесь выпаривают в вакууме, а затем экстрагируют хлороформом (50 мл). Хлороформный слой промывают водой (2х30 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток растирают с 40-60°С петролейным эфиром, фильтруют и сушат в вакууме. Выход 0,205 г (14%), т.пл. 211-214°С.
6. 2,6-Диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин.
Суспензию 2-амино-6-хлор-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразина (0,3 г, 9,71 х10-4 моль) в абсолютном этаноле (4 мл) и водном аммиаке 0,880 (8,24 мл) перемешивают и нагревают в автоклаве при 180°С в течение 44 ч. Охлажденную смесь выпаривают в вакууме, остаток экстрагируют хлороформом (3х30 мл). Объединенные хлороформные экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток очищают флэшхроматографией, используя градиент от хлороформа до смеси 98:2 хлороформ: метанол в качестве элюента. Продукт растирают с 40-60°С петролейным эфиром, фильтруют и сушат в вакууме. Выход 0,155 г (56%). т.пл. 178-180°С.
Путь Б.
7. 2,6-Диамино-3-бромпиразин.
Суспензию 2-хлор-3 -бром-6-аминопиразина (15 г, 0,072 моль) в абсолютном этаноле (150 мл) и аммиаке 0,880 (375 мл) перемешивают и нагревают в автоклаве при 1 60°С и 20 атм в течение 16 ч. Охлажденную смесь выпаривают в вакууме и экстрагируют горячим метанолом (3х100 мл). Объединенные метанольные экстракты выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в горячем хлороформе, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток растирают с 4060°С петролейным эфиром, фильтруют и сушат в вакууме. Выход 5,51 г (40%), т.пл. 176-178°С.
8. 2-Амино-3-бром-6-ацетамидопиразин.
Смесь 2,6-диамино-3-бромпиразина (10,50 г, 0,056 моль) в сухом 1,1-диметоксиэтане (168 мл) и уксусном ангидриде (7,91 мл, 8,56 г, 0,084 моль) нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2,5 ч. Охлажденную смесь выпаривают в вакууме. Остаток растирают с эфиром, фильтруют и сушат в вакууме. Выход 10,31 г (80%), т.пл. 218-221°С.
9. 2-Амино-6-ацетамидо-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин.
Смесь 2-амино-3-бром-6-ацетамидопиразина (7,00 г, 0,03 моль) в бензоле (60,90 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 10 мин. К смеси добавляют 2М водный карбонат натрия (30,24 мл), а затем раствор 2,3,5-трихлорбензолбороновой кислоты (6,83 г, 0,03 моль) в абсолютном этаноле (7,07 мл), и смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 17 ч. Добавляют еще эквивалент 2,3,5-трихлорбензолбороновой кислоты в абсолютном этаноле, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение дополнительных 7,5 ч. Наконец, к смеси добавляют еще один эквивалент 2,3,5-трихлорбензолбороновой кислоты в абсолютном этаноле и продолжают нагревание с обратным холодильником в течение 17 ч. Охлажденную смесь выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе (150 мл), промывают водным насыщенным бикарбонатом натрия (1х100 мл) и водой (1х100 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток очищают флэшхроматографией, используя градиент от хлороформа до смеси 98:2 хлороформ: метанол в качестве элюента. Выход 3,02 г (30%), т.пл. 200203°С.
10. 2,6-Диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин.
Суспензию 2-амино-6-ацетамидо-3-(2,3,5трихлорфенил)пиразина (2,97 г, 8,96х10-3 моль) в 12М соляной кислоте (1,31 мл) и воде (4,04 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1,75 ч. Охлажденную смесь затем подщелачивают водным аммиаком 0,880 (5 мл) и экстрагируют хлороформом (3х50 мл). Объединенные хлороформные экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, и фильтрат выпаривают в вакууме при 80°С. Выход 2,29 г (88%), т.пл. 178-180°С.
Путь В.
11. 2-{[Циано-(2,3,5-трихлорфенил)-метил] амино }-ацетамидина гидробромид.
Аминоацетамидина дигидробромид (162,1 г, 0,744 моль) добавляют по частям к раствору 2,3,5-трихлорбензальдегида (200,0 г, 0,851 моль) в метаноле (2,43 л) при комнатной температуре. Сразу после окончании добавления к полученной смеси одной порцией добавляют цианид калия (50,4 г, 0,744 моль). Затем суспензию, перед тем как нагреть до 50°С, перемешивают при 25°С в течение 4 ч. Смесь перемешивают в течение 50°С в течение 24 ч. Затем в вакууме удаляют метанол, полученное твердое вещество суспендируют в воде (1,5 л) и этилацетате (2,5 л) и собирают фильтрацией. Твердое вещество затем сушат в вакууме при 50°С в течение ночи с получением целевого продукта. Выход 96,31 г (33,4%).
Ή ЯМР (4-6-ДМСО) δ/млн-1 8.72 (3Н, Ьг, ΝΗ); 7.99 (1Н, ά, 1 2.3 Гц, АгН); 7.79 (1Н, 4, 1 2.3 Гц, АгН); 5.39 (1Н, 4, 1 10.6 Гц, ΆγΟΗ(ΟΝ)ΝΗ); 4.35 (1Н, т, ΆγΟΗ(ΟΝ)ΝΗ); 3.56 (2Н, 4, 1 6.4 Гц, ΑγΟΗ(ΟΝ)ΝΗΟΗ2Ο(=ΝΗ)ΝΗ2).
12. 2,6-Диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин.
2-{[Циано-(2,3,5-трихлорфенил)-метил] амино }-ацетамидина гидробромид (95,36 г, 0,256 моль) добавляют по частям к раствору моногидрата гидроксида лития (16,11 г, 0,384 моль) в метаноле (1,9 л) при комнатной температуре. Перед тем как выпарить до сухости в вакууме, полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученное твердое вещество суспендируют в воде (1,15 л) и собирают фильтрацией. После сушки при 50°С в вакууме неочищенный материал очищают путем перекристаллизации из толуола с получением целевого продукта. Выход 69,51 г (93,8%), т.пл. 178-180°С.
Пример 2. 2,6-Диамино-3-(2,3-дихлорфенил)пиразин.
1. 2,3-Дихлорбензолбороновая кислота.
Раствор 1-бром-2,3-дихлорбензола (20 г, 0,088 моль, А14пе11) в сухом тетрагидрофуране (44,24 мл) добавляют по каплям к раствору нбутиллития (1,6М в гексане, 66,36 мл, 0,11 моль) в безводном тетрагидрофуране (16 мл), поддерживая температуру ниже -65°С. Полученную бледножелтую суспензию перемешивают при -78°С в течение 75 мин. По каплям добавляют триметилборат (13,28 мл, 12,16 г, 0,12 моль), поддерживая температуру ниже -55°С. Полученный бледно-желтый раствор нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Избыток н-бутиллития разлагают водой (30 мл) и реакционную смесь выпаривают в вакууме. Полученный остаток суспендируют в воде и подкисляют 2М соляной кислотой (10 мл). Нерастворимое твердое вещество фильтруют, хорошо промывают водой и сушат. Твердое вещество суспендируют в 60-80°С петролейном эфире, перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, фильтруют, сушат в вакууме. Выход 8,42 г (50%), т.пл. 235238°С.
2. 2-Амино-6-хлор-3-(2,3-дихлорфенил)пиразин.
Это соединение получают способом, аналогичным способу Пути А примера 1, из 2амино-3-бром-6-хлорпиразина. Выход 0,343 г (26%), т.пл. 179-181°С.
3. 2,6-Диамино-3-(2,3-дихлорфенил)пиразин.
Это соединение получают способом, аналогичным способу пути А примера 1, из 2амино-6-хлор-3-(2,3-дихлорфенил)пиразина, путем взаимодействия с аммиаком 0,880. Выход 0,195 г, т.пл. 169-170°С.
Пример 3. 2.6-Диамино-3-(2,5-дихлорфенил)пиразин.
1. 2,5-Дихлорбензолбороновая кислота.
Это соединение получают способом, аналогичным способу получения соединения примера 2, из 2,5-дихлорбромбензола (А14пе11). Выход 2,19 г (55%), т.пл. 278-280°С.
2. 2-Амино-6-ацетамидо-3-(2,5-дихлорфенил)пиразин.
Это соединение получают способом, аналогичным способу пути Б примера 1, из 2 амино-3-бром-6-ацетамидопиразина. Выход 0,45 г, т.пл. 152-154°С.
3. 2,6 - Диамино -3-(2,5 -дихлорфенил) пиразин.
Это соединение получают способом, аналогичным способу пути Б примера 1, из 2амино -6 -ацетамидо -3-(2,5 -дихлорфенил)пиразина. Выход 0,123 г, т.пл. 159-160°С.
Пример 4. 2,6-Диамино-(1-нафталин)пиразин.
1. 2-Амино-6-хлор-3 -(1 -нафталин)пиразин.
Это соединение получают способом, аналогичным способу пути А примера 1, из 2амино-3-бром-6-хлорпиразина и 1-нафталин бороновой кислоты (Ьаисайег).
Выход 0,709 г (58%), т.пл. 138-139°С.
2. 2,6-Диамино-(1-нафталин)пиразин.
Это соединение получают способом, аналогичным способу пути А примера 1, из 2амино-6-хлор-3 -(1 -нафталин)пиразина путем взаимодействия с аммиаком 0,880. Выход 0,167 г (50%), т.пл. 180-183°С.
Пример 5. 2,6-Диамино-3-(2-нафталин)пиразин.
1. 2-Нафталинбороновая кислота.
Это соединение получают способом, аналогичным способу получения соединения примера 2, из 2-бромнафталина (А1йпсЬ). Выход 1,71 г (40%), т.пл. 280-282°С.
2. 2-Амино-6-ацетамидо-3-(2-нафталин)пиразин.
Это соединение получают способом, аналогичным способу пути Б примера 1, из 2амино-3-бром-6-ацетамидопиразина. Выход 0,46 г, т.пл. 235-237°С.
3. 2,6-Диамино-3 -(2-нафталин)пиразин.
Это соединение получают способом, аналогичным способу пути Б примера 1, из 2амино-6-ацетамидо-3-(2-нафталин)пиразина. Выход 0,121 г, т.пл. 168-70°С.
Пример 6. 2-Амино-6-(4-метил-1 -пиперазинил)-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин.
2-Амино-6-хлор-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин (0,215 г, 7,0х10-3 моль) из пути А примера 1 и 1-метилпиперазин (5 мл, А1йпс11) нагревают при 140°С в течение 1 ч. Смесь выпаривают в вакууме, а остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью этанол: дихлорметан, 0-4%. Продукт растворяют в минимуме дихлорметана и гексане (10 мл), добавляемом медленно, с получением желтых игл. Выход 0,247 г (95%), т.пл. 185°С.
Пример 7. 2-Амино-6-диметиламино-3(2,3-дихлорфенил)пиразин.
Это соединение получают способом, аналогичным способу получения соединения примера 6, из 2-амино-6-хлор-3-(2,3-дихлорфенил)пиразина (пример 2) и диметиламина (АМисЬ). Т.пл. 147-148°С.
Пример 8. 2-Амино-6-диметиламино-3-(1нафталин)пиразин.
Это соединение получают способом, аналогичным способу получения соединения примера 6, из 2-амино-6-хлор-3-(1-нафталин)пиразина (пример 4). Т.пл. 131°С.
Пример 9. 2.6-Дициклопропилкарбониламино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин и 2амино-6-циклопропилкарбониламино-3-(2,3,5трихлорфенил)пиразин.
Безводный пиридин (0,137), 4-диметиламинопиридин (0,114) и циклопропанкарбонилхлорид (0,33 г), 0,286 мл, 3,14х10-3 моль, А1йпсЬ) добавляют к раствору 2,6-диамино-3(2,3,5-трихлорфенил)пиразина (пример 1) в безводном тетрагидрофуране (12 мл), и полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при 90°С в течение 2,5 ч. Полученную суспензию охлаждают до комнатной температуры и выпаривают в вакууме. Остаток экстрагируют этилацетатом (3х20 мл), промывают водой (2х20 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток очищают флэшхроматографией, используя в качестве элюента смесь гексан:эфир с градиентом от 15:25 до 5:35. Выход 2,6-дициклопропилкарбониламино3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразина 0,340 г (51%), т.пл. 21 2-21 4°С. Выход 2-амино-6-циклопропилкарбониламино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразина 0,147 г (31%), т.пл. 240-244°С.
Пример 10. 2,6-Диизопропилкарбониламино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин и 2амино-6-изопропилкарбониламино-3-(2,3,5трихлорфенил)пиразин.
Эти соединения получают способом, аналогичным способу получения соединений примера 9, из 2,6-диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразина (пример 1), путем взаимодействия с изобутирилхлоридом (А1йпсЬ). Выход 2,6диизопропилкарбониламино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразина 0,313 г (46%), т.пл. 227-229°С. Выход 2-амино-6-изопропилкарбониламино-3(2,3,5-трихлорфенил)пиразина 0,166 г (29%). т.пл. 230-232°С.
Пример 11. 2-Изопропилкарбониламино-6амино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин.
1. 2-Изопропилкарбониламино-6-ацетамидо-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин
Это соединение получают способом, аналогичным способу получения соединения примера 9, из 2-амино-6-ацетамидо-3-(2,3,5трихлорфенил)пиразина (пример 1) и одного эквивалента изобутирилхлорида (А1йпсЬ). Выход 0,102 г, т.пл. 230-232°С.
2. 2-Изопропилкарбониламино-6-амино-3(2,3,5-трихлорфенил)пиразин.
Хлорид олова (0,182 г, 0,0096 моль) добавляют к суспензии 2-изопропилкарбониламино6-ацетамидо-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразина (0,13 г, 3,24х10-4 моль) в абсолютном этаноле (6,50 мл), и полученную смесь перемешивают при 50-60°С в течение 1 ч 20 мин. Реакционную смесь охлаждают и выпаривают в вакууме. Ос таток экстрагируют этилацетатом (3х20 мл), промывают водой (2х20 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток очищают флэшхроматографией, используя в качестве элюента смесь хлороформ: метанол, 99:1. Выход 0,046 г(40%),т.пл. 105-108°С.
Пример 12. 2-Циклопропилкарбониламино-6-амино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин.
1. 2-Циклопропилкарбониламино-6-ацетамидо-3 -(2,3,5-трихлорфенил)пиразин.
Это соединение получают способом, аналогичным способу получения соединения примера 9, из 2-амино-6-ацетамидо-3-(2,3,5трихлорфенил)пиразина (пример 1) и циклопропилкарбонил хлорида (Λΐάποίι).
Выход 0,387 г (61%), ЯМР (17.ДМСО) δ: 0.53 (2Н, т), 0.7 (2Н, т), 1.75 (1Н, т), 2,18 (3Н, 8), 7.43 (1Н, ά), 7.87 (1Н, а), 9.22 (1Н, 8), 10.36 (1Н, Ь), 10.83 (1Н, Ь).
2. Циклопропилкарбониламино-6-амино-3(2,3,5-трихлорфенил)пиразин.
Это соединение получают способом, аналогичным способу получения соединения примера 11, из 2-циклопропилкарбониламино-6ацетамидо-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразина. Выход 0,102 г (35%), т.пл. 188-190°С.
Пример 13. 2-Амино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин.
Раствор 2,3,5-трихлорбензолбороновой кислоты (1,54 г, 6,82 ммоль) в абсолютном этаноле (1,5 мл) медленно добавляют к смеси 2-амино-3хлорпиразина (0,589 г, 4,54 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,299 г, 0,259 ммоль) в смеси бензол (10,5 мл)/2М водный карбонат натрия (4,54 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 17 ч. Охлажденную реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом (50 мл). Органический слой промывают водой (2х30 мл), сушат (Мд§О4) и выпаривают. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента градиент от хлороформа до смеси 0,5% метанола в хлороформе. Продукт затем кристаллизуют из 40-60 бензина. Выход 0,15 г, 12%. Т.пл. 142-143°С.
Пример 14. 2-Амино-6-ацетамидо-3-(2,3,5трихлорфенил)пиразин.
Получают как описано выше (см. пример 1.9).
Пример 15. 2-Амино-6-ацетамидо-3-(2,5дихлорфенил)пиразин.
Получают, как описано выше (см. пример
3.2) .
Пример 16. 2-Амино -6 -ацетамидо -3-(2нафталин)пиразин.
Получают, как описано выше (см. пример
5.2) .
Пример 17. 5-Циано-2,6-диамино-3-(2,3,5трихлорфенил)пиразин.
1. 5-Бром-2,6-диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин
Ν-Бромсукцинимид (0,194 г, 1,09х10-3 моль) добавляют в течение 20 мин к смеси 2,6диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразина (0,3 г, 1 ,04х10-3моль) в диметилсульфоксиде (10 мл) и воды (0,25 мл) при температуре ниже 15°С. Полученную реакционную смесь перемешивают при 15°С в течение 1 ч, вливают в ледяную воду (150 мл) и экстрагируют этилацетатом (2х75 мл). Экстракт затем промывают 2М раствором карбоната натрия (50 мл) и водой (100 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента 5-13% этилацетата в циклогексане. Выход 0,183 г (48%), т.пл. 222-224°С.
2. 5 -Циано -2,6-Диамино -3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин.
Смесь 97% цианида натрия (0,064 г, 1,306х10-3 моль) и 90% цианида меди (I) в сухом диметилформамиде (5 мл) перемешивают и нагревают до 130°С. К полученному прозрачному раствору небольшими порциями добавляют 5бром-2,6-диамино -3-(2,3,5-трихлорфенил) пиразин (0,35 г, 0,95х10-3 моль) и поддерживают температуру раствора 140-150°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают и выпаривают в вакууме. Остаток экстрагируют этилацетатом (100 мл), промывают водой (100 мл) и рассолом (100 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента 5-17% этилацетата в циклогексане. Выход 0,152 г (51%), т.пл. 277-279°С. Анализ: Вычислено для С11Н6Ы5С1з0,02С6Н12: С, 42,23; Н, 1,99; Ν, 22,15. Обнаружено: С, 42,36; Н, 1,78; Ν, 21,.79.
Пример 18. 5-Гидроксиметил-2,6-диамино3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин.
1. 5 -Формил-2,6-диамино -3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин.
Диизобутилалюминийгидрид (1,5М в толуоле) (2,12 мл, 3,18х10-3 моль) добавляют по каплям при 0°С в атмосфере азота к суспензии 5-циано-2,6-диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразина (0,5 г, 1,59х10-3 моль) в сухом толуоле (70 мл), и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляют еще один эквивалент диизобутилалюминийгидрида, и реакционную смесь снова перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Осторожно добавляют метанол (1 мл) при 0°С в атмосфере азота, чтобы разрушить избыток гидрида, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Добавляют этилацетат (100 мл), и раствор промывают 5%-ным раствором лимонной кислоты (2х100 мл). Органический слой отделяют, промывают рассолом (100 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют, и фильтрат выпаривают в вакууме с получением целевого продукта. Выход 0,340 г (67%), ЯМР (Б6ДМСО) δ: 7.53 (1Н, ά), 7.91 (1Н, ά), 6.90-7.80 (4Н, Ь), 9.49 (1Н, 8).
2. 5 -Г идроксиметил-2,6 -диамино -3-(2,3,5трихлорфенил)пиразин.
К перемешиваемому раствору 5-формил2,6-диамино -3-(2,3,5-трихлорфени л) пиразина (0,198 г, 6,24х10-4 моль) в этаноле (100 мл) добавляют борогидрид натрия (0,035 г, 9,35х10-4 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч, добавляют воду (1 мл), и раствор выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате (200 мл), промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают в вакууме. Продукт очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента 11-40% этилацетата в циклогексане. Выход 0,104 г (52%), т.пл. 185-186°С. ЯМР (О6ДМСО) δ: 4.32 (2Н, ά), 4.98 (1Н, ΐ), 5.56 (2Н, 8), 5.85 (2Н, δ), 7.30 (1Н, ά), 7.76 (1Η, ά).
Пример 19. 5-Метил-2,6-диамино-3-(2,3,5трихлорфенил)пиразин.
1. 5 -Формил-2,6-диамино -3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин, тозилгидразон.
5-Формил-2,6-диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин (0,330 г, 1,04х10-3 моль) добавляют к раствору п-толуолсульфонгидразида (0,3 г, 1,61х10-3 моль) в метаноле (50 мл). Раствор нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 ч, охлаждают до комнатной температуры, и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента 0-30% этилацетата в циклогексане. Выход 0,270 г (53%).
Масс-спектрометрия: (электрораспылительная ионизация) 487 (МН+)
Время удерживания 3,33 мин.
М1егоша88 Р1а11огт 8епе8 2 мин. Сгаб. (2ммАВ2) Инструмент: Красный. Скорость потока: 0,8 мл/мин. Элюенты
А - 0,1 об.% муравьиной кислоты +10 ммоль ацетата аммония.
Б - 95% МеСЫ + 0,05 об.% муравьиной кислоты.
Колонка: 5 см х 2,1 мм (внутренний диаметр) ΑΒΖ+ΡΤυδ.
Инъекц. объем: 5 мкл.
Температура: комнатная
Время А% Б%
0,00 100 0
3,50 0,0 100
5,00 0,0 100
5,50 100 0
2. 5 -Метил-2,6 -диамино-3 -(2,3,5-трихлорфенил)пиразин
Катехолборан (1,0М в тетрагидрофуране) (1,09 мл, 1,09х10-3 моль) добавляют по каплям при 0°С в атмосфере азота к суспензии 5тозилгидразон-2,6-диамино-3-(2,3,5-трихлорфе нил)пиразина (0,265 г, 5,46х10-4 моль) в сухом хлороформе (15 мл) и тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, гасят реакцию и добавляют тригидрат ацетата натрия (5,46х10-4 моль). Смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 1 ч, и растворители выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате (100 мл), промывают 5%-ным раствором карбоната натрия, затем водой, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток очищают флэшхроматографией, используя в качестве элюента 10-25% этилацетата в циклогексане. Выход 0,017 г (10%), ЯМР (СОС13) δ: 2.35 (3Н, 8), 4.10 (2Н, Ь), 4.45 (2Н, Ь), 7.35 (1Н, ά), 7.52 (1Н, ά).
Масс-спектрометрия: (электрораспылительная ионизация) 305 (МН+)
Время удерживания 2,89 мин (условия как для примера 19.1).
Фармацевтические примеры
Стерильные препараты
Пример А. мг/мл
Соединение по изобретению 0,1 мг
Хлсридна1рия (Фармакопея США) 9,0 мг
Вода для инъекций (Фармакопея США) Сколько требуется до1 мл
Компоненты растворяют в части воды для инъекций и доводят раствор до конечного объема таким образом, чтобы обеспечить 0,1 мг/мл соединения по изобретению. Когда используют соль этого соединения, количество соединения увеличивают таким образом, чтобы обеспечить 0,1 мг/мл свободного основания. Раствор может быть упакован для инъекции, например путем заполнения и запаивания ампул, флаконов и шприцов. Они могут быть заполнены асептически и/или окончательно стерилизованы, например, автоклавированием при 1 21 °С.
Кроме того, стерильные препараты могут быть приготовлены подобным образом с получением альтернативных концентраций соединения.
Пример Б.
мг/м=8л Соединение по изобретению 0,5 мг
Маннит 50,0 мг
Вода для инъекций Сколько требуется до 1,0 мл
Компоненты растворяют в части воды для инъекций. Доводят раствор до конечного объема и перемешивают до гомогенного состояния. Препарат фильтруют через стерилизующий фильтр и заполняют им стеклянные флаконы. Флаконы лиофилизируют и запаивают. С соответствующим растворителем объединяют непосредственно перед употреблением.
Препараты для перорального введения
Таблетки могут быть приготовлены обычными способами, такими как прямое прессование или влажное гранулирование. Таблетки мо гут быть покрыты пленкой с использованием подходящих пленкообразующих материалов, таких как Орабгу, применяя стандартные методики. Альтернативно, таблетки могут иметь сахарное покрытие.
Пример В. Таблетка, приготовленная прямым прессованием.
мг/таблетку
Соединение по изобретению 5,0 мг
Стеарат магния 4,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза Сколько треб. до (Άνίοβΐ РН102) 400,0 мг
Соединение по изобретению пропускают через сито 30 меш и смешивают с Λνίοοί и стеаратом магния. Полученную смесь прессуют в таблетки, используя подходящий таблеточный пресс, снабженный пуансонами диаметром 11,0 мм, так, чтобы обеспечить 5 мг соединения по изобретению на таблетку. Таблетки других составов, содержащие например 25 или 100 мг на таблетку соединения по изобретению, могут быть получены аналогичным образом.
Пример Г. Таблетка, приготовленная влажным гранулированием.
Соединение по изобретению
Предварительно желатинизированный крахмал
Крахмальный гликолят натрия
Стеарат магния
Лактоза мг/таблетку
5,0 мг
28,0 мг
16,0 мг
4,0 мг Сколько требуется до 400,0 мг
Соединение по изобретению, лактозу, предварительно желатинизированный крахмал и крахмальный гликолят натрия смешивают в су хом виде, а затем гранулируют, используя соответствующий объем очищенной воды. Получен ные гранулы сушат, а затем смешивают со стеаратом магния. Высушенные гранулы прессуют, используя подходящий таблеточный пресс, снабженный пуансонами диаметром 11,0 мм, так, чтобы обеспечить 5 мг соединения по изобретению на таблетку.
Получают таблетки других составов, таких как 25 и 100 мг на таблетку.
Пример Д. Твердая желатиновая капсула.
мг/капсулу Соединение по изобретению 5,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза (А\лсе1 РН102) Сколько требуется до700,0 мг
Соединение по изобретению пропускают через сито 30 меш и смешивают с микрокристаллической целлюлозой с получением гомогенной смеси. Смесью заполняют оболочки твердых желатиновых капсул размера ОБЬ таким образом, чтобы получить капсулы, содержащие 5,0 мг на капсулу соединения по изобретению. Альтернативные составы, такие как 25 или 100 мг на капсулу соединения по изобретению, могут быть получены аналогично.
Пример Е. Мягкая желатиновая капсула.
мг/капсулу Соединение по изобретению 10,0мг
Полиэтиленгликоль 90,0 мг
Пропиленгликоль сколько требуется до 200,0 мг
Смешивают вместе полиэтиленгликоль и пропиленгликоль, используя нагревание, когда необходимо. Перемешивают до гомогенного состояния. Добавляют соединение по изобретению и перемешивают до гомогенного состояния. Загружают в соответствующую желатиновую массу с получением мягких желатиновых капсул, содержащих 200 мг препарата, чтобы обеспечить 10,0 мг на капсулу соединения по изобретению.
Альтернативные составы, например 5 и 25 мг на капсулу соединения по изобретению, могут быть получены аналогично.
Пример Ж. Сироп.
Соединение по изобретению
Раствор сорбита
Глицерин
Бензоат натрия
Корригент
Очищенная вода
5,0 мг
1500,0 мг
000,0 мг
5,0 мг
12,5 мг
Сколько требуется до 5,0 мл
Бензоат натрия растворяют в части очищенной воды и добавляют раствор сорбита. Добавляют соединение по изобретению, корригент и глицерин, и перемешивают до гомогенного состояния. Полученную смесь доводят до объема очищенной водой.
Другие препараты
Пример З. Суппозиторий.
мг/суппозиторий Соединение по изобретению 10,0 мг
А’йерый А32. твердый Сколько требуется до жир 2000,0 мг
Растапливают ^йер§о1 \У32 при приблизительно 36°С. К части его добавляют соединение по изобретению и перемешивают. Вводят остальной растопленный ^йер§о1 ^32 и перемешивают до гомогенного состояния. Форму заполняют 2000 мг этого препарата с получением 10,0 мг на суппозиторий соединения по изобретению.
Пример И. Чрескожный
Соединение по изобретению 5,0 мг
Силиконовая жидкость 90,9 мг
Коллоидный силикон диоксид 5,0 мг
Смешивают вместе силиконовую жидкость и активный ингредиент и добавляют коллоидный диоксид кремния. Этот материал затем дозируют в впоследствии запаянный нагреванием полимерный ламинат, состоящий из следующего: полиэфирная высвобождающая прокладка, адгезионный слой для контакта с кожей, состоящий из силиконовых или акриловых полимеров, регулирующая мембрана, которая пред ставляет собой полиолефин (например полиэтилен или поливинилацетат) или полиуретан, и непроницаемое покрытие из многослойного полиэфирного материала с обратной стороны.
Биологические данные
Было показано, что соединения по изобретению обладают противоэпилептической активностью на примере их способности ингибировать разгибание задней конечности в модели выше максимального электрошока. Самцам крыс линии Нап ^181аг (150-200 мг) дозируют внутрибрюшинно суспензию тестируемого соединения в 0,25% метилцеллюлозе за 2 ч до тестирования. Визуальное наблюдение относительно наличия атаксии проводят непосредственно перед тестированием. Используя аурикулярные электроды, прикладывают ток 200 мА, продолжительность 200 миллисекунд, и отмечают наличие или отсутствие разгибания задней конечности.
Соединения по изобретению продемонстрировали ЭД50 в диапазоне от 1 до 20 мг/кг при тестировании в вышеуказанном тесте.
В ходе вышеуказанного ίη νινο теста никаких явных неблагоприятных или токсических эффектов вследствие введения соединений по изобретению не наблюдалось.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где
    В1 выбран из группы, состоящей из фенила, замещенного одним или более чем одним атомом галогена, нафтила и нафтила, замещенного одним или более чем одним атомом галогена;
    В2 выбран из группы, состоящей из -ΝΗ2 и АНС(=О)В;
    В3 выбран из группы, состоящей из ΝΒΙ:Β°, -ННС(=О)Ва и водорода;
    В4 выбран из группы, состоящей из водорода, -С1-4алкила, -С1-4алкила, замещенного одним или более чем одним атомом галогена, -ΟΝ, -СН2ОН, -СН2ОВ4 и -СН28(О)хВ4;
    где
    Ва представляет собой С1-4алкил или С3-7 циклоалкил, а
    Вь и Вс, которые могут быть одинаковыми или разными, выбраны из водорода и С1-4 алкила, или, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный азотсодержащий гетероцикл, причем этот гетероцикл может быть далее замещен одним или более чем одним С1-4алкилом;
    В4 выбран из С1-4алкила или С1-4алкила, замещенного одним или более чем одним атомом галогена;
    х представляет собой целое число ноль, один или два;
    и его фармацевтически приемлемые производные;
    при условии, что В1 не представляет собой к/У-01 когда В2 представляет собой -ΝΗ2, а В3 и В4 оба представляют собой водород.
  2. 2. Соединение по п.1, где В1 представляет собой фенил, замещенный одним или более чем одним атомом галогена.
  3. 3. Соединение по п.2, где В1 представляет собой 2,3,5-трихлорфенил.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где В2 и В3 представляют собой -ΝΗ2.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где В4 представляет собой водород или -СН2ОН.
  6. 6. Соединение по п.5, где В4 представляет собой водород.
  7. 7. Соединение, которое представляет собой 2,6-диамино-3 -(2,3,5-трихлорфенил)пиразин и его фармацевтически приемлемые производные.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-7 в терапии.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-7 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1 -7 в изготовлении лекарства для использования в лечении эпилепсии, биполярного расстройства или маниакальной депрессии, боли, нейродегенеративных заболеваний, в нейрозащите, в лечении нейродегенерации, или в предотвращении или уменьшении зависимости от вызывающего зависимость агента, или в предотвращении или уменьшении толерантности или обратной толерантности к вызывающему зависимость агенту.
  11. 11. Способ лечения пациента при необходимости нейрозащиты, или страдающего эпилепсией, биполярным расстройством или маниакальной депрессией, болью, нейродегенеративными заболеваниями, нейрозащитой, нейродегенерацией или восприимчивого к ним, или зависимого от вызывающего зависимость агента, или обладающего толерантностью или обратной толерантностью к вызывающему зависимость агенту, при котором вводят эффективное количество соединения по любому из пп.17.
  12. 12. Способ получения соединения формулы (I), как определено в п. 1, при котором соединение формулы (II) к1
    На1 (В) (II) где На1 (В) представляет собой атом галогена, подвергают соответствующим реакционным условиям;
    при этом соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие соединения формулы (I) с использованием подходящих реакционных методик.
  13. 13. Способ получения соединения формулы (I), как определено в п.1, при котором соединение формулы (VII)
    На1
    К3 (П) где На1 представляет собой атом галогена, подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV) К1В(ОН)2;
    при этом соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие соединения формулы (I) с использованием подходящих реакционных методик.
  14. 14. Способ получения соединения формулы (I), как определено в п. 1, при котором, если К2 представляет собой ЫН2, то соединение формулы (XI) в'
    ΗΝ^ΟΝ (XI) или его соль подвергают циклизации и окислению согласно общепринятым методикам;
    при этом соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие соединения формулы (I) с использованием подходящих реакционных методик.
EA199900687A 1997-03-01 1998-02-26 Производные аминоарилпиразинов и их применение EA002102B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9704275.8A GB9704275D0 (en) 1997-03-01 1997-03-01 Pharmacologically active compound
GBGB9708183.0A GB9708183D0 (en) 1997-04-23 1997-04-23 Pharmacologically active compound
PCT/EP1998/001077 WO1998038174A1 (en) 1997-03-01 1998-02-26 Pyrazine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900687A1 EA199900687A1 (ru) 2000-04-24
EA002102B1 true EA002102B1 (ru) 2001-12-24

Family

ID=26311097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900687A EA002102B1 (ru) 1997-03-01 1998-02-26 Производные аминоарилпиразинов и их применение

Country Status (46)

Country Link
US (2) US6255307B1 (ru)
EP (1) EP0966448B1 (ru)
JP (1) JP3369189B2 (ru)
KR (1) KR100544263B1 (ru)
CN (1) CN1105111C (ru)
AP (1) AP9901632A0 (ru)
AR (1) AR011174A1 (ru)
AT (1) ATE251143T1 (ru)
AU (1) AU732915B2 (ru)
BG (1) BG103723A (ru)
BR (1) BR9807814B1 (ru)
CA (1) CA2282585C (ru)
CO (1) CO4950513A1 (ru)
CZ (1) CZ295618B6 (ru)
DE (1) DE69818643T2 (ru)
DK (1) DK0966448T3 (ru)
EA (1) EA002102B1 (ru)
EE (1) EE9900376A (ru)
ES (1) ES2205469T3 (ru)
GE (1) GEP20012555B (ru)
GT (1) GT199800046A (ru)
HK (1) HK1023116A1 (ru)
HN (2) HN1998000036A (ru)
HR (1) HRP980107A2 (ru)
HU (1) HU225852B1 (ru)
ID (1) ID22850A (ru)
IL (1) IL131293A (ru)
IS (1) IS5163A (ru)
JO (1) JO2035B1 (ru)
MA (1) MA26473A1 (ru)
MY (1) MY118612A (ru)
NO (1) NO313383B1 (ru)
NZ (1) NZ337121A (ru)
OA (1) OA11151A (ru)
PA (1) PA8448201A1 (ru)
PE (1) PE58299A1 (ru)
PL (1) PL192864B1 (ru)
PT (1) PT966448E (ru)
SI (1) SI0966448T1 (ru)
SK (1) SK117399A3 (ru)
SV (1) SV1998000029A (ru)
TR (1) TR199902082T2 (ru)
TW (1) TW513416B (ru)
UY (1) UY24911A1 (ru)
WO (1) WO1998038174A1 (ru)
YU (1) YU40799A (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6420354B1 (en) 1998-06-08 2002-07-16 Advanced Medicine, Inc. Sodium channel drugs and uses
GB9818881D0 (en) 1998-08-28 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Compounds
GB9907965D0 (en) * 1999-04-09 1999-06-02 Glaxo Group Ltd Medical use
US6479498B1 (en) 1999-06-04 2002-11-12 Theravance, Inc. Sodium channel drugs and uses
KR20030031886A (ko) * 2000-02-16 2003-04-23 뉴로젠 코포레이션 치환된 아릴피라진
EP1500653A1 (en) * 2000-02-16 2005-01-26 Neurogen Corporation Substituted arylpyrazines
GB0010971D0 (en) * 2000-05-05 2000-06-28 Glaxo Group Ltd Process
GB0016040D0 (en) * 2000-06-29 2000-08-23 Glaxo Group Ltd Novel process for preparing crystalline particles
SE0102439D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
SE0102438D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
US6992087B2 (en) 2001-11-21 2006-01-31 Pfizer Inc Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
MXPA04004714A (es) * 2001-11-21 2004-08-19 Upjohn Co Derivados de aril 1,4-pirazina sustituidos.
SI1458386T1 (sl) 2001-12-27 2007-08-31 Ortho Mcneil Pharm Inc Aroil pirol heteroeril in metanoli, uporabni za zdravljenje motnje centralnega živčnega sistema
MXPA04008384A (es) * 2002-04-26 2004-11-26 Upjohn Co Derivados de pirazina sustituidos.
CA2496197A1 (en) 2002-08-20 2004-03-04 Neurogen Corporation 5-substituted-2-arylpyrazines as modulators of crf receptors
SE0203753D0 (sv) * 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
SE0203754D0 (sv) * 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
CA2514574A1 (en) 2003-01-30 2004-08-12 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Use of sodium channel modulators for treating gastrointestinal tract disorders
TW200510373A (en) * 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
US8518950B2 (en) * 2005-01-25 2013-08-27 Synta Pharmaceuticals Corp. 2-amido pyrazines for inflammation and immune related uses
US20060182805A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-17 Jazz Pharmaceuticals Dosage form and method for sustained release of substituted pyrazine compound
NL2000284C2 (nl) * 2005-11-04 2007-09-28 Pfizer Ltd Pyrazine-derivaten.
CA2633329A1 (en) * 2006-01-23 2007-07-26 Pfizer Limited Pyridine derivatives as sodium channel modulators
JP2010526051A (ja) * 2007-05-03 2010-07-29 ファイザー・リミテッド 疼痛を治療するためのｎａｖ１．８チャネルモジュレーターとしてのｎ−［６−アミノ−５−（フェニル）ピラジン−２−イル］−イソオキサゾール−４−カルボキサミド誘導体および関連化合物
GB0800741D0 (en) 2008-01-16 2008-02-20 Univ Greenwich Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers
GB201111712D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Pharmaceutical compositions
FR3001151B1 (fr) 2013-01-21 2016-04-08 Pf Medicament Association d'un bloqueur de courant sodique lent et d'un inhibiteur du courant if sinusal et les compositions pharmarceutiques la contenant
JO3517B1 (ar) * 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
CA3023216A1 (en) 2016-06-14 2017-12-21 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
UY37341A (es) 2016-07-22 2017-11-30 Flamel Ireland Ltd Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11986451B1 (en) 2016-07-22 2024-05-21 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
CN108101857B (zh) * 2016-11-24 2021-09-03 韶远科技（上海)有限公司 制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺
CN107011273A (zh) * 2017-05-04 2017-08-04 无锡捷化医药科技有限公司 一种合成6‑碘‑3‑(2,3‑二氯苯基)吡嗪‑2‑胺的方法
JP7553453B2 (ja) 2019-03-01 2024-09-18 フラメル アイルランド リミテッド 食事摂取状態における改善された薬物動態を有するガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
CN115611700B (zh) * 2022-10-11 2024-06-14 辽宁东大光明化工科技有限责任公司 一种1-溴-2,5-二氯-3-氟苯的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4402958A (en) * 1981-11-19 1983-09-06 American Cyanamid Company Novel (substituted phenyl)-1,2,4-triazolo (4,3-A)pyrazines and novel 2-hydrazino-(substituted phenyl)pyrazine intermediates
EP0288431B1 (de) 1987-04-07 1992-08-19 Ciba-Geigy Ag 3H-1,2,3-Triazolo[4,5-d]pyrimidine
JPH08238778A (ja) * 1995-03-07 1996-09-17 Brother Ind Ltd インク噴射装置の電極形成方法

Also Published As

Publication number Publication date
OA11151A (en) 2003-04-22
TR199902082T2 (xx) 2000-04-21
UY24911A1 (es) 2000-12-29
NO313383B1 (no) 2002-09-23
KR100544263B1 (ko) 2006-01-23
ES2205469T3 (es) 2004-05-01
US20020169172A1 (en) 2002-11-14
US6599905B2 (en) 2003-07-29
HK1023116A1 (en) 2000-09-01
AU732915B2 (en) 2001-05-03
PL192864B1 (pl) 2006-12-29
AR011174A1 (es) 2000-08-02
PE58299A1 (es) 1999-06-23
GT199800046A (es) 1999-08-20
HN1999000019A (es) 1999-08-23
EE9900376A (et) 2000-04-17
MA26473A1 (fr) 2004-12-20
JO2035B1 (en) 1999-05-15
WO1998038174A1 (en) 1998-09-03
PA8448201A1 (es) 2000-05-24
US6255307B1 (en) 2001-07-03
PT966448E (pt) 2004-02-27
NO994213L (no) 1999-10-29
DE69818643T2 (de) 2004-10-07
BR9807814A (pt) 2000-02-22
CN1253551A (zh) 2000-05-17
IL131293A (en) 2003-07-31
JP2000511203A (ja) 2000-08-29
GEP20012555B (en) 2001-10-25
HUP0001802A2 (hu) 2001-05-28
CZ295618B6 (cs) 2005-09-14
CA2282585C (en) 2006-06-06
TW513416B (en) 2002-12-11
DK0966448T3 (da) 2004-02-02
SI0966448T1 (en) 2004-04-30
PL335441A1 (en) 2000-04-25
IL131293A0 (en) 2001-01-28
HUP0001802A3 (en) 2001-07-30
DE69818643D1 (de) 2003-11-06
BG103723A (bg) 2001-05-31
HN1998000036A (es) 1999-08-23
CN1105111C (zh) 2003-04-09
HRP980107A2 (en) 1998-12-31
CA2282585A1 (en) 1998-09-03
IS5163A (is) 1999-08-24
CZ311199A3 (cs) 2000-02-16
AP9901632A0 (en) 1999-09-30
EP0966448A1 (en) 1999-12-29
YU40799A (sh) 2001-09-28
AU6823798A (en) 1998-09-18
SV1998000029A (es) 1998-12-11
JP3369189B2 (ja) 2003-01-20
CO4950513A1 (es) 2000-09-01
SK117399A3 (en) 2000-06-12
ID22850A (id) 1999-12-09
EP0966448B1 (en) 2003-10-01
NO994213D0 (no) 1999-08-31
NZ337121A (en) 2001-03-30
HU225852B1 (en) 2007-11-28
MY118612A (en) 2004-12-31
BR9807814B1 (pt) 2009-01-13
ATE251143T1 (de) 2003-10-15
KR20000075859A (ko) 2000-12-26
EA199900687A1 (ru) 2000-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002102B1 (ru) Производные аминоарилпиразинов и их применение
JP6559719B2 (ja) （ｓ）−６−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−ｎ−（３−（３、４−ジヒドロイソキノリン−２（１ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピリミジン−４−カルボキサミドの結晶塩
EP1650205B1 (en) Cyclohexanecarboxylic acid compound
US6503909B1 (en) Pyrazine compounds
JP2012510471A (ja) （ｒ）−５−（（ｅ）−２−（ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンの合成および新規の塩形態
AU753874B2 (en) Triazine compounds for treatment of CNS disorders
JPH0516429B2 (ru)
JPS6116272B2 (ru)
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
EP0111151B1 (en) Substituted nitropyrazine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2002308773A (ja) ピラジン化合物
MXPA99007910A (en) Pyrazine compounds
JP2989865B2 (ja) ピロロキノリン誘導体、そのエステルおよびその塩
EP3440064A1 (en) Process for preparing oxathiazin-like compounds
KR20050019935A (ko) 피라진 화합물을 포함하는 제약 조성물
MXPA01001983A (en) Pyrazine compounds
JPH0491090A (ja) 四環式化合物
MXPA00006223A (en) Triazine compounds for treatment of cns disorders
JPH07113030B2 (ja) チアゾール誘導体およびこれを含有する抗潰瘍剤
NZ202687A (en) Oxygen derivatives of 3,7a-diazacyclohepta(j,k)fluorenes and pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU