HRP980107A2 - Pyrazine compounds - Google Patents
Pyrazine compoundsInfo
- Publication number
- HRP980107A2 HRP980107A2 HR9708183.0A HRP980107A HRP980107A2 HR P980107 A2 HRP980107 A2 HR P980107A2 HR P980107 A HRP980107 A HR P980107A HR P980107 A2 HRP980107 A2 HR P980107A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pyrazine
- trichlorophenyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 148
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- NNXUYJFHOVCRSM-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazine-2,6-diamine Chemical group NC1=NC(N)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl NNXUYJFHOVCRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 claims 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- -1 among others Chemical class 0.000 description 19
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UTJAINMFLNITNP-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]acetamide Chemical compound NC1=NC(NC(=O)C)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl UTJAINMFLNITNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OPBCCRZCYTUJMS-UHFFFAOYSA-N (2,3,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl OPBCCRZCYTUJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BOLCKGGORFPPJC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-chloropyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CN=C1Br BOLCKGGORFPPJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- RHPZDWZDFQMHEY-UHFFFAOYSA-N 3,5-diamino-6-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazine-2-carbaldehyde Chemical compound N1=C(C=O)C(N)=NC(N)=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl RHPZDWZDFQMHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IEHYTQGRBOBLAM-UHFFFAOYSA-N n-(6-amino-5-bromopyrazin-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CN=C(Br)C(N)=N1 IEHYTQGRBOBLAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USKQEAQRRNUXAR-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-5-(2,5-dichlorophenyl)pyrazin-2-yl]acetamide Chemical compound NC1=NC(NC(=O)C)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC=C1Cl USKQEAQRRNUXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- YACSOXWFJOAKCM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[6-(2-methylpropanoylamino)-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]propanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=NC(NC(=O)C(C)C)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl YACSOXWFJOAKCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQPYGEVVJSGWLW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazine-2,6-diamine Chemical compound N1=C(N)C(C)=NC(C=2C(=C(Cl)C=C(Cl)C=2)Cl)=C1N ZQPYGEVVJSGWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CRVPQFAORCSDMH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-chloropyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=C(Br)C(Cl)=N1 CRVPQFAORCSDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXIVDCNXCRALRM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl TXIVDCNXCRALRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GTPPBOVRISNFPC-UHFFFAOYSA-N [3,5-diamino-6-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]methanol Chemical compound N1=C(CO)C(N)=NC(N)=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl GTPPBOVRISNFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- ZZAXOGPGZVNOCU-UHFFFAOYSA-N n-[6-(cyclopropanecarbonylamino)-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(Cl)C(C=2C(=NC(NC(=O)C3CC3)=CN=2)NC(=O)C2CC2)=C1 ZZAXOGPGZVNOCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLGTZSMUAOZNBN-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=NC(N)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl JLGTZSMUAOZNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXIHYXUXPIFBLV-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound N=1C(N)=CN=C(C=2C(=C(Cl)C=C(Cl)C=2)Cl)C=1NC(=O)C1CC1 YXIHYXUXPIFBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IRXIOADGVGKLEG-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound NC1=NC(NC(=O)C(C)C)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl IRXIOADGVGKLEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXFFCHPHWHNEOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1N=C(C=2C(=C(Cl)C=C(Cl)C=2)Cl)C(N)=NC=1NC(=O)C1CC1 UXFFCHPHWHNEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- TYIKXPOMOYDGCS-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl TYIKXPOMOYDGCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOIGJFAVHOCDDW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3,5-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(Cl)C(Br)=C1 WOIGJFAVHOCDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJYRZTCLVDKWBL-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(Cl)C(C=O)=C1 DJYRZTCLVDKWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICYIOZICRJJCPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[cyano-(2,3,5-trichlorophenyl)methyl]amino]ethanimidamide;hydrobromide Chemical compound Br.NC(=N)CNC(C#N)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl ICYIOZICRJJCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTPXVCKCLBROOJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chloropyrazine Chemical compound NC1=CN=CC(Cl)=N1 JTPXVCKCLBROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTPADCOGQUOGHT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,6-dichloroaniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Br DTPADCOGQUOGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNJZJDLDXQQJSG-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrazine Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CN=CC=N1 LNJZJDLDXQQJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COGWHXCGIHDGSY-UHFFFAOYSA-N 3,5-diamino-6-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazine-2-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C(N)=NC(N)=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl COGWHXCGIHDGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AILXTOKHVYCLGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dichlorophenyl)-6-n,6-n-dimethylpyrazine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N(C)C)=CN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl AILXTOKHVYCLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQGJBSYKOSGFBB-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dichlorophenyl)pyrazine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=CN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl CQGJBSYKOSGFBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOZHLJAOQPMVIN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazine-2,6-diamine Chemical compound N1=C(Br)C(N)=NC(N)=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl FOZHLJAOQPMVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WROMQORHKQJNAM-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CN=C(C=2C(=C(Cl)C=C(Cl)C=2)Cl)C(N)=N1 WROMQORHKQJNAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAZFZHXRKHSGLQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(2,3-dichlorophenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl UAZFZHXRKHSGLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- QLKZSNAKEBRHIY-UHFFFAOYSA-N n-[6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=NC(NC(C)=O)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QLKZSNAKEBRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUDGVBVQHLBIJR-UHFFFAOYSA-N n-[6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound N=1C(NC(=O)C)=CN=C(C=2C(=C(Cl)C=C(Cl)C=2)Cl)C=1NC(=O)C1CC1 ZUDGVBVQHLBIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPTRDYONBVUWPD-UHFFFAOYSA-N naphthalen-2-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(B(O)O)=CC=C21 KPTRDYONBVUWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTFPBXQPOQRBT-UHFFFAOYSA-N (2,5-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl NNTFPBXQPOQRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVKCZUVMQPUWSX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Br)=C1Cl HVKCZUVMQPUWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC(Cl)=N1 LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVFHHGXDLUSTKX-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanimidamide Chemical compound NCC(N)=N SVFHHGXDLUSTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZJWOAXQLNTQHY-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanimidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCC(N)=N ZZJWOAXQLNTQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVXVQBCRONSPDC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Br)=C1 OVXVQBCRONSPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 2-bromonaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Br)=CC=C21 APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFCNCNTGOFBBF-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyrazine Chemical compound BrC1=CN=CC=N1 WGFCNCNTGOFBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- QCBRSPPQWHHZQC-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QCBRSPPQWHHZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSEPDGPTLWOMDF-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dichlorophenyl)pyrazine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC=C1Cl HSEPDGPTLWOMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUZHVRAJDAZQHS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CN=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 QUZHVRAJDAZQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXFVBVUFPKKULK-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyrazine-2,5-diamine Chemical compound C1=C(N=C(C(=N1)N)Br)N NXFVBVUFPKKULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEVSSZHXGJAPIE-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CN=C1Cl AEVSSZHXGJAPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICRHXJKFAWYADY-UHFFFAOYSA-N 3-naphthalen-1-ylpyrazine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=CN=C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 ICRHXJKFAWYADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTCZRXLGHCTLPH-UHFFFAOYSA-N 3-naphthalen-2-ylpyrazine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=CN=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 JTCZRXLGHCTLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAULDOCBBYMSQP-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1,6-dichlorocyclohexa-1,3-diene Chemical compound ClC1(CC=CC=C1Cl)Br KAULDOCBBYMSQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGBSCZFHVBURRW-UHFFFAOYSA-N 6-n,6-n-dimethyl-3-naphthalen-1-ylpyrazine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N(C)C)=CN=C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 RGBSCZFHVBURRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- BTSLONGGMXNEQF-UHFFFAOYSA-N B(O)(O)O.ClC1=CC=C(C=C1Cl)Cl Chemical compound B(O)(O)O.ClC1=CC=C(C=C1Cl)Cl BTSLONGGMXNEQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000033001 Complex partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 239000004821 Contact adhesive Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010062501 Non-cardiac chest pain Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040703 Simple partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028311 absence seizure Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N isobutyl chloride Chemical compound CC(C)CCl QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUJCRWPEOMXPAD-UHFFFAOYSA-N lithium oxide Chemical compound [Li+].[Li+].[O-2] FUJCRWPEOMXPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001947 lithium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- HUMMCEUVDBVXTQ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=C2C(B(O)O)=CC=CC2=C1 HUMMCEUVDBVXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
Opisani se izum odnosi na jednu klasu pirazinskih spojeva koji su korisni kod liječenja oboljenja i poremećaja centralnog živčanog sustava (CNS) i na njihove farmaceutski prihvatljive derivate, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže, na njihovu primjenu kod liječenja tih poremećaja i na postupke za njihovo pripremanje.
Od ranije su poznati brojni derivati fenil pirazina. Tako, na primjer, "Synthesis" 10, 914-915, (1987)opisuje derivate fenil pirazina uključujući, između ostalih, 3-(4-klorofenil)-pirazinamin. U tom dokumentu poznatog stanja tehnike nije opisana nikakva farmaceutska primjena.
Opisani izum se odnosi na niz derivata pirazina koji su blokatori natrijevih kanala. Ti su spojevi posebno dobra sredstva protiv grčeva, i kao takvi su korisni kod liječenja CNS oboljenja, takvih kao što je epilepsija.
Prema tome, izum se odnosi na spoj formule (I):
[image]
kod koga
R1 se bira iz grupe koja sadrži fenil supstituiran sa jednim ili više halogenskih atoma, naftil i naftil supstituiran sa jednim ili više halogenskih atoma;
R2 se bira iz grupe koja sadrži -NH2 i -NHC(=O)Ra;
R3 se bira iz grupe koja sadrži -NRbRc, -NHC(=O)Ra i vodik; a
R4 se bira iz grupe koja obuhvaća vodik, -C1-4 alkil (poželjno metil), -C1-4 alkil (poželjno metil) supstituiran sa jednim ili više halogenskih atoma, -CN, -CH2OH, -CH2ORd i -CH2S(O)xRd;
gdje
Ra predstavlja C1-4 alkil ili C3-7 cikloalkil;
Rb i Rc, koji mogu biti isti ili različiti, biraju se od vodika i C1-4 alkila, ili zajedno sa dušikovim atomom za koga su vezani formiraju 6- točlani heterocikl, koji heterocikl može dalje biti supstitiran sa jednim ili više C1-4 alkila;
Rd se bira od C1-4 alkila ili C1-4 alkila supstituiranog sa jednim ili više halogenskih atoma;
x je cijeli broj 0, 1 ili 2;
i njegove farmaceutski prihvatljive derivate;
pod uvjetom da R1 ne predstavlja
[image]
gdje R2 je -NH2, a R3 i R4 su oba vodik.
Pod farmaceutski prihvatljivim derivatom podrazumijeva se farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat spoja formule (I), ili bilo koji drugi spoj koji je poslije davanja primaocu sposoban osigurati (neposredno ili posredno) jedan spoj formule (I) ili neki njegov aktivni metabolit ili njegov radikal (na primjer prolijek). Dalje pozivanje na spoj formule (I) obuhvaća spoj formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive derivate.
Prikladni prolijekovi su poznati i obuhvaćaju N-acil derivate, na primjer kod bilo kojeg od atoma dušika spoja formule (I), na primjer jednostavne acil derivate kao što su acetil, propionil i slični, ili grupe kao što su R-O-CH2-dušik ili R-O-C(O)-dušik.
Kako se ovdje koristi, izraz "halogen" obuhvaća fluor, klor, brom ili jod.
Izraz "C1-4 alkil", kako se ovdje koristi, obuhvaća ravne i razgranate alkil grupe koje sadrže 1 do 4 atoma ugljika, a posebno obuhvaća metil i izopropil.
Izraz "C3-7 cikloalkil" obuhvaća grupe koje sadrže 3 do 7 ugljikovih atoma, a posebno obuhvaća ciklopropil.
Izraz "heterociklički prsten" ili "heterociklus", kako se ovdje koristi, obuhvaća 6- točlane heterocikluse koji sadrže bar jedan dušikov heteroatom, a poželjno dva dušikova heteroatoma. Posebno prikladan heterociklus je piperazinil.
R1 se bira između nesupstituiranog naftila i fenila supstituiranog sa jednim ili više halogenskih atoma. R1 posebno predstavlja fenil supstituiran sa više nego jednim halogenskim atomom, kao što je dvostruko ili trostuko halogenirani fenil. Poželjno je da halogenski supstituent u R1 bude klor. Prikladno je da se R1 bira od 2,3,5-triklorfenila, 2,3-diklorfenila, 2,5-diklorfenila, 1-naftila i 2-naftila. Naročito je prikladno da R1 bude 2,3,5-triklorfenil.
Prikladno je da se R2 bira između -NH2, izopropilkarbonilamino i ciklopropilkarbonilamino. R2 je, preporučljivo, -NH2.
Prikladno je da se R3 bira između vodika -NH2, izopropilkarbonilamino i ciklopropilkarbonilamino. R3 je, preporučljivo, -NH2.
Prikladno je da se R4 bira između vodika -CN, CH2OH ili metila. R3 je, poželjno, -CH2OH ili, još poželjnije, vodik.
Poželjnije je da su R2 i R3 oba -NH2,
Preporučljiva klasa spojeva formule (I) obuhvaća one kod kojih su R1, R2 i R3 definirani kao naprijed, a R4 se bira iz grupe koja obuhvaća dušik, -C1-4 alkil (poželjno metil) i -C1-4 alkil (poželjno metil) supstituiran sa jednim ili više halogenskih atoma.
Jedan preporučljivi spoj formule (I) je onaj kod koga R1 je 2,3,5-triklorfenil, R2 je -NH2, R3 je -NH2, a R4 je vodik.
Prema jednoj posebnoj izvedbi opisanog izuma, ostvaren je spoj formule (Ia):
[image]
gdje
Hal predstavlja halogenski atom biran od fluora, klora, broma ili joda;
n je 2 ili 3;
R2 se bira iz grupe koja sadrži -NH2 i -NHC(=O)Ra;
R3 se bira iz grupe koja sadrži -NRbRc, H2 i -NHC(=O)Ra i vodik; a
R4 se bira iz grupe koja sadrži vodik, -C1-4 alkil (poželjno metil), -C1-4 alkil (poželjno metil) supstituiran sa jednim ili više halogenskih atoma, -CN, -CH2OH, CH2ORd i -CH2S(O)xRd,
gdje
Ra predstavlja C1-4 alkil ili C3-7 cikloalkil;
Rb i Rc,koji mogu biti isti ili različiti, biraju se između vodika ili C1-4 alkila, ili zajedno sa dušikovim atomom za koga su vezani obrazuju 6- točlani heterocikl, koji heterocikl može dalje biti supstitiran sa jednim ili više C1-4 alkila;
Rd se bira od C1-4 alkila ili C1-4 alkila supstituiranog sa jednim ili više halogenskih atoma;
x je cijeli broj 0, 1 ili 2;
i njegovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
Podrazumijeva se da su R2, R3 i R4 kako su naprijed definirani za formulu (Ia) u biti takvi kako su ranije opisani u vezi sa formulom (I).
Posebno je prikladno da u formuli (Ia) R2 i R3 oba predstavljaju -NH2. Prikladno je da R4 predstavlja -CN, metil ili, poželjnije, -CH2OH, ili još poželjnije vodik.
Prikladno je da Hal u formuli (Ia) predstavlja klor. Prikladno je da n bude 3, pa tako dobivena trostruka supstitucija predstavlja spoj sljedeće formule (Ib):
[image]
gdje su R2, R3 i R4 u biti takvi kako su definirani u vezi sa formulom (Ia);
i njegovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
Preporučljivi spojevi prema opisanom izumu su:
2,6-diamino-3-(2,3-dihidrofenil)pirazin;
2,6-diamino-3-(2,5-dihidrofenil)pirazin;
2,6-diamino-3-(1-naftil)pirazin;
2,6-diamino-3-(2-naftil)pirazin;
2-amino-6-(4-metil-1-piperazinil)-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin;
2-amino-6-dimetilamino-3-(2,3-diklorfenil)pirazin;
2-amino-6-dimetilamino-3-(1-naftil)pirazin;
2,6-diciklopropilkarbonilamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin;
2-amino-6-ciklopropilkarbonilamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin;
2,6-diizopropilkarbonilamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin;
2-cklopropilkarbonilamino-6-amino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin;
2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin;
2-amino-6-izopropilkarbonilamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin;
2-izopropilkarbonilamino-6-amino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin;
2-amino-6-acetamido-3-(2,5-diklorfenil)pirazin;
2-amino-6-acetamido-3-(2-naftalin)pirazin;
5-metil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin;
5-cijano-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin;
i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
Sljedeći preporučljivi spoj je 5-hidroksimetil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin i njegovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
Posebno preporučljivi spoj prema opisanom izumu je 2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin i njegovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
Podrazumijeva se da opisani izum obuhvaća sve kombinacije posebnih i preporučljivih grupa koje su naprijed opisane.
Spojevi formule (I) posebno su korisni kao sredstva protiv grčeva. Zbog toga su korisni kod liječenja epilepsije. Oni se mogu koristiti da poboljšaju stanje domaćina, obično ljudskog bića, koji pati od epilepsije, Oni se mogu koristiti za ublažavanje simptoma epilepsije kod domaćina. Izraz ''epilepsija'' obuhvaća sljedeće napade: jednostavne djelomične napade, kompleksne djelomične napade, sekundarne generalizirane napade, generalizirane napade uključujući absensne napade, napade sa grčevima, napade sa trzajima, napade sa zatezanjem mišića, napade sa zatezanjem i trzanjem mišića i atonične, blage, napade.
Spojevi formule (I) dodatno su korisni kod liječenja tzv. bipolarnih poremećaja, odnosno manijačno depresivnih psihoza. Mogu se liječiti manijačno depresivne psihoze tipa I ili tipa II. Spojevi formule (I) mogu se tako koristiti za poboljšanje stanja ljudskog pacijenta koji pati od manijačno depresivne psihoze. Mogu se koristiti za ublažavanje simptoma manijačno depresivne psihoze kod nekog domaćina. Spojevi formule (I) mogu se isto tako koristiti kod liječenja konstantne potištenosti, odnosno trajne depresije.
Spojevi formule (I) korisni su kao analgetici. Zbog toga su korisni za liječenje ili sprečavanje bolova. Mogu se koristiti za popravljanje stanje domaćina, obično jednog ljudskog bića, koje pati od bolova. Mogu se koristiti za ublažavanje bolova kod nekog domaćina. Isto tako, spojevi formule (I) mogu koristiti kao preventivni analgetici za liječenje akutnih bolova kao što je mišićno-skeletni bolovi, poslije-operativni bolovi, bolovi u toku operacije, kronični bolovi, kao što su kronični upalni bolovi (na primjer reumatoidni artritis i osteoartritis), neuropatski bolovi (na primjer poslije-herpetična neuralgija i simpatično održavan bol) i bolovi povezani sa rakom i fibromialgijom. Spojevi formule (I) također se mogu koristiti za liječenje ili sprečavanje bolova povezanih sa migrenom.
Spojevi formule (I) dalje su korisni kod liječenja funkcionalnih poremećaja crijeva koji obuhvaćaju neulceroznu dispepsiju, nesrčani bol u grudima, a posebno sindrom nadraženih crijeva. Sindrom nadraženih crijeva je gastrointestinalni poremećaj karakterističan pojavom bolova u trbuhu i poremećenim radom crijeva bez dokaza o organskom oboljenju. Zbog toga se spojevi formule (I) mogu koristiti za ublažavanje bolova povezanih sa sindromom nadraženih crijeva. Na taj se način može poboljšati stanje ljudskog pacijenta koji pati od sindroma nadraženih crijeva.
Spojevi formule (I) isto se mogu koristiti kod liječenja neurodegenerativnih oboljenja, takvih kao što je Alzheimer-ova bolest, lateralna amiotrofična skleroza, oboljenje motornih neurona i Parkinson-ova bolest. Spojevi formule (I) također se mogu koristiti za zaštitu neurona i kod liječenja neurodegeneracije poslije moždanog udara, prestanka rada srca, plućnog bajpasa, traumatske povrede mozga, povrede leđne moždine ili sličnog.
Pored toga, spojevi formule (I) također su korisni za sprečavanje ili smanjenje ovisnosti, ili kod sprečavanja ili smanjenja tolerancije ili obrnute tolerancije, na neko sredstvo koje izaziva ovisnost. Primjeri sredstava koja izazivaju ovisnost obuhvaćaju sintetičke narkotike (na primjer morfij), sredstva za smanjenje aktivnosti CNS (na primjer etanol), psihostimulatore (na primjer kokain) i nikotin.
Time je opisanim izumom omogućena primjena spojeva formule (I) u proizvodnji medikamenta za primjenu kod liječenja jednog poremećaja u biti takvog kao što su oni naprijed opisani. Opisani izum dalje obuhvaća postupak za liječenje pacijenta koji pati, ili je podložan nekom od poremećaja koji su naprijed opisani, a koji postupak obuhvaća davanje pacijentu terapeutski djelotvorne količine jednog spoja formule (I). Izraz "liječenje" kako se ovdje koristi, obuhvaća liječenje postojećeg poremećaja, a također obuhvaća i njegovo sprečavanje.
Spojevi prema izumu su posebno korisni kod liječenja epilepsije i manijačno depresivnih poremećaja, naročito epilepsije.
Točna količina spoja formule (I) ili njene soli koja se daje nekom domaćinu, posebno ljudskom pacijentu, biti će u nadležnosti ljekara koji provodi liječenje. Međutim, primijenjena doza zavisiti će od više faktora, uključujući starost i spol pacijenta, točno stanje koje treba liječiti i njegova ozbiljnost, kao i put davanja.
Spoj formule (I) i njegove soli mogu se davati u dozi od 0,1 do 10 mg/kg tjelesne mase na dan, a posebno 0,5 do 5 mg/kg tjelesne mase na dan, proračunato kao slobodna baza. Opseg doziranja za odraslog čovjeka obično je od 5 do 1000 mg/dan, na primjer od 5 do 200 mg/dan, preporučljivo od 10 do 50 mg/dan, proračunato kao slobodna baza.
Mada je moguće da se spoj formule (I) ili neki njegov farmaceutski prihvatljiv derivat daje kao sirova kemikalija, preporučljivo je da se pripremi u vidu farmaceutske formulacije. Formulacije prema opisanom izumu sadrže spoj formule (I), ili njegov farmaceutski prihvatljivi derivat, zajedno sa jednim ili više prihvatljivih nosača ili razrjeđivača i eventualno sa drugim terapeutskim sastojcima. Nosač (ili nosači) mora biti "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i da nije štetan za primaoca.
Formulacije obuhvaćaju one prikladne za oralno davanje, parenteralno davanje (uključujući potkožno, na primjer ubrizgavanjem ili tabletom produženog djelovanja, ubrizgavanjem u kožu, u kičmu, intramuskularno, na primjer sa produženim djelovanjem i intravenski), rektalno i lokalizirano davanje (uključujući preko kože, kroz usnu šupljinu i pod jezik), mada najprikladniji put može zavisiti, na primjer, od stanja i poremećaja kod pacijenta. Prikladno je da se formulacije pripreme u obliku jediničnih doza, a mogu se pripremati bilo kojim postupkom poznatim u farmaciji. Svi postupci obuhvaćaju stupanj miješanja spoja formule (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive aditivne soli kiselina ("aktivni sastojak") sa nosačem koga čine jedan ili više pomoćnih sastojaka. Općenito uzevši, formulacije se pripremaju ravnomjernim i potpunim miješanjem aktivnog sastojka sa tekućim nosačima ili fino isitnjenim čvrstim nosačima, ili i jednim i drugim, a potom, ukoliko je potrebno, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju.
Formulacije prema opisanom izumu, prikladne za oralno davanje, mogu biti izrađene kao pojedinačne jedinice, kao što su kapsule, pilule sa oblogom ili tablete (na primjer tablete za žvakanje naročito za davanje djeci) od kojih svaka sadrži jednu unaprijed određenu količinu aktivnog sastojka, kao prašak ili granule, kao otopina ili suspenzija u vodenoj ili nevodenoj tekućini, ili kao emulzija tipa "ulje u vodi", ili kao emulzija tipa "voda u ulju". Aktivni sastojak također može biti u vidu velike pilule, kašice ili paste.
Tableta se može načiniti sabijanjem ili lijevanjem u kalupu, po želji sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Komprimirane tablete mogu se pripremati sabijanjem u prikladnom stroju aktivnog sastojaka u tekućem obliku kao što je prašak ili granule, eventualno pomiješanog sa nekim vezivom, mazivom, inertnim razrjeđivačem, sredstvom za podmazivanje, površinski aktivnim sredstvom ili nekim sredstvom za dispergiranje. Lijevane se tablete mogu načiniti lijevanjem u kalupima, u odgovarajućem stroju, smjese spoja u prahu sa nekim inertnim tekućim razrjeđivačem. Tablete mogu po želji biti obložene ili zasječene i mogu biti formulirane tako da osiguraju usporeno ili regulirano ispuštanje aktivnog sastojka.
Formulacije za parenteralno davanje obuhvaćaju vodene i nevodene sterilne otopine za injekcije, koji mogu sadržavati antioksidatore, pufere, bakteriostate i otopljiva sredstva koja čine formulaciju izotoničnom sa krvlju predviđenog primaoca, i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu sadržati sredstva za suspendiranje i sredstva za zgušnjavanje. Formulacije se mogu pakirati u jednodozne ili višedozne posude, na primjer u hermetički zatvorene ampule ili bočice, a može se pohraniti u zamrzavanjem osušenom (liofiliziranom) stanju koje zahtjeva samo dodavanje nekog sterilnog tekućeg nosača, na primjer vode za injekcije, neposredno prije upotrebe. Na licu mjesta pripremljene otopine i suspenzije za ubrizgavanje mogu se pripremiti od sterilnih prašaka, granula i tableta naprijed opisane vrste.
Formulacije za rektalno davanje mogu se izrađivati u vidu supozitorija sa uobičajenim nosačima kao što je kokosov putar, tvrda mast ili polietilen glikol.
Formulacije za lokalnu primjenu u ustima, na primjer u usnoj šupljini ili pod jezikom, obuhvaćaju pastile koje sadrže aktivni sastojak u nekoj bazi sa određenim ukusom, takvoj kao što je saharoza i bagrem ili tragakant, i pastile koje sadrže aktivni sastojak u bazi takvoj kao što je želatina i glicerin, ili saharoza i bagrem.
Spojevi prema izumu mogu se formulirati kao preparati sa dugotrajnim djelovanjem. Te formulacije sa dugotrajnim djelovanjem mogu se davati implantacijom (na primjer potkožno ili intramuskularno) ili intramuskularnim injekcijama. Tako, na primjer, spojevi prema izumu mogu biti formulirani sa prikladnim polimernim ili hidrofobnim materijalima (na primjer kao emulzija u nekom prihvatljivom ulju) ili ionoizmenjivačkim smolama, ili kao umjereno otopljivi derivati, na primjer kao umjereno otopljiva sol.
Pored ovdje posebno spomenutih sastojaka, formulacije mogu sadržati i druge sastojke koji se obično koriste, vodeći računa o vrsti formulacije o kojoj je riječ, na primjer formulacije prikladne za oralno davanje mogu sadržati sredstva za davanje ukusa.
Preporučljive dozne formulacije su one koje sadrže jednu djelotvornu dnevnu dozu kako je naprijed rečeno, ili neki njen odgovarajući dio, aktivnog sastojka. Prikladno je da to bude od 5 mg do 1000 mg, prikladnije od 5 mg do 200 mg (na primjer 5, 25 i 100 mg), a najprikladnije 10 mg do 50 mg, proračunato kao slobodna baza.
Kada se spojevi formule (I) koriste u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima, spojevi se mogu davati bilo po nekom redoslijedu, bilo istovremeno bilo kojim prikladnim putem.
Spojevi formule (I) koji svakako obuhvaćaju i spojeve formula (Ia) i (Ib) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate, mogu se pripremati poznatim postupcima za pripremanje analognih primjera. Posebno, spojevi formule (I) mogu se pripremati postupcima koji će biti opisani u daljnjem tekstu i koji sačinjavaju jedan sljedeći vid izuma. U sljedećim procesima R1, R2, R3 i R4, ukoliko nije drugačije naznačeno, su takvi kako je definirano naprijed za formulu (I).
Prema jednom općem postupku (A), spoj formule (I) može se pripremiti u prikladnim uvjetima reakcije od jednog spoja formule (II):
[image]
gdje Hal (B) predstavlja jedan halogenski atom, prikladno klorid. Tako, na primjer, Hal (B) može se prevesti u -NRbRc reagiranjem sa nekim odgovarajućim aminom u otapalu, takvom kao što je etanol.
Spoj formule (II) može se na prikladan način pripremiti od spoja formule (III):
[image]
reagiranjem sa jednim spojem formule (IV): R1B(OH)2. Primjeri spoja formule (IV): R1B(OH)2 obuhvaćaju 2,3,5-triklorbenzenbornu kiselinu, 2,3-diklorbenzenbornu kiselinu, 2,5-diklorbenzenbornu kiselinu, 1-naftalinbornu kiselinu i 2-naftalinbornu kiselinu. Prikladno je da Hal(A) u formuli (III) bude više reaktivan od Hal(B), pa se Hal(A) bira između bromida i jodida, dok je Hal(B) klorid. Spojevi formule (IV) ili se mogu komercijalno nabaviti ili se mogu pripremiti od komercijalno dostupnih benzenskih analoga, na primjer 1-brom-2,3-diklorbenzena ili 2-brom-4,6-dikloranilina, što će biti detaljnije opisano u priloženim primjerima.
Spoj formule (III) može se pripremiti daljnjim halogeniranjem jednog spoja formule (V):
[image]
na primjer reagiranjem sa nekim sredstvom za halogeniranje, takvim kao što je N-bromosukcinimid, uz više sati miješanja na sobnoj temperaturi.
Spoj formule (V) može se pripremiti od di-halo spoja formule (VI):
[image]
reagiranjem sa R2H, gdje su Hal(B) i Hal(C), koji mogu biti isti ili različiti, halogenski supstituenti. Prikladno je da su i Hal(B) i Hal(C) oba klorid. Spojevi formule (VI) mogu se komercijalno nabavljati.
Prema sljedećem općem postupku (B), spoj formule (I) može se pripremiti od spoja formule (VII):
[image]
gdje Hal predstavlja jedan halogenski atom, prikladno bromid ili jodid, reagiranjem sa jednim spojem formule (IV) kako je naprijed opisano.
U slučaju kada i R3 i R4 predstavljaju vodik, spoj formule (VII) može se nabaviti u trgovini. Alternativno, spoj formule (VII) može se pripremiti od spoja formule (VIII):
[image]
kod koga je Y jedna grupa koja se lako može prevesti u R3. Tako, na primjer, u slučaju kada Y predstavlja NH2, on se može prevesti u -NHC(=O)CH3 refluksiranjem u prisustvu nekog sredstva za acetiliranje, takvog kao što je anhidrid octene kiseline.
Spoj formule (VIII) može se pripremiti od spoja formule (IX):
[image]
reagiranjem sa R2H pod prikladnim uvjetima. Tako, na primjer, spoj formule (IX) može reagirati sa amonijakom u autoklavu tokom nekoliko sati.
Spoj formule (IX) može se pripremiti od spoja formule (X):
[image]
koji se, sa svoje strane, može pripremiti od komercijalno dostupnih spojeva formule (VI) koji su naprijed opisani.
Prema sljedećem procesu C, spojevi formule (I) kod kojih R2 predstavlja NH2 mogu se pripremati cilizacijom i oksidacijom jednog spoja formule (XI):
[image]
ili njegove soli uobičajenim postupcima, kao, na primjer, neutraliziranjem jedne soli jednog spoja formule (XI), na primjer litij oksidom u prikladnom otapalu, takvom kao što je alkohol, na primjer metanol, pod kojim uvjetima dolazi do spontanog oksidiranja u jedan od spojeva formule (I).
Spojevi formule (XI) mogu se pripremati reagiranjem spoja formule (XII): R1C(O)H sa spojevima formule (XIII):
R3
|
H2N-CH2-C=NH
ili nekom njihovom soli, u prisustvu nekog izvora cijanida, na primjer kalij cijanida. Spojevi formule (XII) kod kojih R1 je trihalo-supstituirani fenil, na primjer 2,3,5-triklorobenzaldehid, poznati su i mogu se pripremati prema postupcima opisanim u WO95/07877. Spojevi kod kojih R1 predstavlja alternativne vrijednosti, ili su poznati ili se mogu pripremati poznatim postupcima za pripremanje poznatih spojeva.
Spojevi formule (XIII), na primjer aminoacetamidin, mogu se pripremati prema poznatim postupcima, na primjer postupcima opisanim u "Chem. Berichte", 89, 1185, (1956.).
Prema jednom sljedećem procesu, D, spojevi formule (I) mogu se prevesti u odgovarajuće spojeve formule (I) koristeći odgovarajuće tehnike reakcije. Tako, na primjer, spojevi formule (I) kod koji R3 predstavlja
-NHC(=O)Ra mogu se prevesti u spojeve kod kojih R3 predstavlja -NH2 hidrolizom, na primjer reagiranjem sa vodenom klorovodičnom kiselinom. Pored toga, spojevi formule (I) kod kojih R4 predstavlja vodik mogu se prevesti u spojeve kod kojih R4 predstavlja -CN prvim halogeniranjem pomoću reagiranja sa nekim sredstvom za halogeniranje, kao što je N-bromosukcinimid, a potom reagiranjem sa prikladnim izvorom cijanidnih iona, na primjer smjesom natrij cijanida i bakar (I) cijanida. Dalje se mogu spojevi formule (I) kod kojih R4 predstavlja CN prevesti u spojeve kod kojih R4 predstavlja -CH2OH preko formil derivata koji se može pripremiti reagiranjem -CN spoja sa diizobutilaluminij hidridom u toluolu, poslije čega slijedi hidroliza, Formil derivat se potom reducira na -CH2OH spoj koristeći, na primjer, natrij borhidrid u etanolu. Spojevi kod koji R4 predstavlja -CH2OH mogu se alkilacijom prevesti u spojeve kod kojih R4 predstavlja -CH2ORd. Pored toga, spojevi formule (I) kod kojih R4 predstavlja -CN mogu se prevesti u spojeve kod kojih R4 predstavlja metil preko formil derivata, pripremljenog kako je naprijed rečeno, koji se potom prevodi u tozilhidrazon, reagiranjem sa p-toluolsulfonhidrazidom, poslije čega slijedi reagiranje sa kateholboranom u kloroform/ tetrahidrofuranu.
Razni opći postupci, kako su naprijed opisani, mogu biti korisni za uvođenje željenih grupa u bilo kom stupnju postupnog formiranja željenog spoja, i podrazumijeva se da se ti opći postupci mogu kombinirati na različite načine kod ovakvih višestupanjskih procesa. Redoslijed reakcija u višestupanjskim procesima treba se, svakako, birati tako da korišteni uvjeti reakcije ne utječu negativno na grupe u molekulama koje se traže u krajnjem proizvodu.
Sljedeći primjeri, koje ne predstavljaju nikakvo ograničenje, dati su radi ilustriranja izuma.
Primjer 1
4,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
1. 2,3,5-triklorbrombenzen
Natrij nitrit (3,88 g, 0,056 mol) dodan je po dijelovima koncentriranoj sumpornoj kiselini (28,16 ml) i miješan na temperaturi ispod 10 °C. Potom je, uz održavanje temperature na ispod 10 °C dodana otopina 2-bromo-4,6-dikloranilina (12 g, 0,05 mol, Lancaster) u glacijalnoj octenoj kiselini (126 ml). Smjesa je miješana 1 sat na ispod 10 °C, pa je potom lagano dodana, uz miješanje, otopini kuproklorida (10,11 g, 0,10 mol) u koncentriranoj klorovodičnoj kiselini (101,05 ml) na sobnoj temperaturi. Smjesa je potom miješana 17 sati na sobnoj temperaturi. Proizvod je potom filtriran, ispran vodom (3 × 50 ml), otopljen u kloroformu (150 ml), osušen preko bezvodnog magnezij sulfata i filtriran, a filtrat je isparen pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod. Prinos 10 g (77 %), t.t. = 55-57 °C.
2. 2,3,5-triklorbenzenborna kiselina
Otopina 2,3,5-triklorbrombenzena (8,60 g, 0,033 mol) u suhom eteru (33 ml) i brometanu (4,73 ml, 7,31 g, 0,067 mol) dodavana je ukapavanjem u suspenziju magnezijevih strugotina (2,80 g, 0,12 mol) u bezvodnom eteru (21,50 ml) na sobnoj temperaturi. Smjesa je 30 minuta grijana na temperaturi refluksiranja, pa ohlađena na sobnu temperaturu. Smjesa je potom dodana ukapavanjem u dušičnoj atmosferi u otopinu trimetilborata (5,16 ml, 5,16 g, 0,05 mol) u bezvodnom eteru (8,60 ml) održavajući temperaturu na ispod -60 °C. Sve je preko noći zagrijano na sobnu temperaturu, potom ohlađeno u ledenoj kupki i obrađeno sa 2M klorovodičnom kiselinom (10 ml). Eterski je sloj izdvojen, ispran vodom (2 × 10 ml), osušen preko bezvodnog magnezij sulfata i filtriran, a filtrat je isparen u vakuumu. Ostatak je trituriran sa 40-60 °C petrolej eterom, filtriran pa osušen u vakuumu. Prinos 4,67 g (61 %), t.t. = 257-260 °C.
Metoda A
3. 2-kloro-6-amino-pirazin
Suspenzija 2,6-diklorpirazina (100 g, 0,67 mol, Lancaster) u 0,880 amonijaku (500 ml) miješana je i grijana na 150 °C u autoklavu obloženom staklom, na 20 bara tokom 16 sati. Ohlađena smjesa je filtrirana, dobro isprana vodom (200 ml) i sušena. Proizvod je rekristaliziran iz kloroforma. Prinos 41,98 g (48 %), t.t. = 150-152 °C.
4. 2-kloro-3-bromo-6-aminopirazin i 2-amino-3-bromo-6-kloropirazin
Otopina 2-kloro-6-aminopirazina (20 mg, 0,15 mol) u kloroformu (1940 ml) miješana je na -5 °C do 0 °C. Po dijelovima je dodavan N-bromosukcinimid (25,58 g, 0,15 mol) održavajući temperaturu između -5 °C i 0 °C. Smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu i miješana 3,5 sata. Smjesa je potom isprana vodenim zasićenim natrij bikarbonatom (1 × 300 ml), potom vodom (1 × 500 ml), sušena preko bezvodnog magnezij sulfata i filtrirana, a filtrat je isparen u vakuumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom koristeći kloroform za ispiranje. Prinos 2-kloro-3-bromo-6-aminopirazina 13,89 g (43 %), t.t. = 146-147 °C. Prinos 2-amino-3-bromo-6-kloropirazina 4,90 g (15 %), t.t. = 124-125 °C.
5. 2-amino-6-kloro-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
Otopina 2,3,5-triklorobenzenborne kiseline (1,62 g, 7,18 × 10-3 mol) u apsolutnom etanolu (2,05 ml) lagano je dodavana smjesi 2-amino-3-bromo-6-kloropirazina (1 g, 5,1 × 10-3 mol) i tetrakis(fenilfosfin)paladija(0) (0,344 g, 2,89 × 10-4 mol) u benzen (10,20 ml)/ 2M vodenom natrij karbonatu (5,50 ml). Smjesa je grijana na temperaturi refluksiranja 17 sati. Ohlađena reagirajuća smjesa je isparena u vakuumu pa ekstrahirana kloroformom (50 ml). Kloroformski sloj je ispran vodom (2 × 30 ml), osušen preko bezvodnog magnezij sulfata i filtriran, a filtrat je isparen u vakuumu. Ostatak je trituriran na 40-60 °C sa petrolej eterom, filtriran i osušen u vakuumu. Prinos 0,205 g (14 %), t.t. = 211-214 °C.
6. 2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
Suspenzija 2-amino-6-kloro-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazina (0,3 g, 9,7 × 10-4 mol) u apsolutnom etanolu (4 ml) i 0,880 vodenog amonijaka (8,24 ml) miješana je i grijana u autoklavu na 180 °C tokom 44 sata. Ohlađena smjesa isparena je u vakuumu, a ostatak je ekstrahiran kloroformom (3 × 30 ml). Kombinirani kloroformski ekstrakti osušeni su preko bezvodnog magnezij sulfata i filtrirani, a filtrat je isparen u vakuumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom koristeći kloroform do 98:2 kloroform / metanol kao sredstvo za ispiranje. Proizvod je trituriran na 40-60 °C sa petrolej eterom, filtriran i osušen u vakuumu. Prinos 0,155 g (56 %), t.t. = 178-180 °C.
Metoda B
7. 2,5-diamino-3-bromopirazin
Suspenzija 2-kloro-3-bromo-6-aminopirazina (15 g, 0,072 mol) u apsolutnom etanolu (150 ml) i 0,880 amonijaka (375 ml) miješana je i grijana u autoklavu na 160 °C i 20 bara tokom 16 sati. Ohlađena smjesa je isparena u vakuumu i ekstrahirana vrućim metanolom (3 × 100 ml). Kombinirani metanolni ekstrakti ispareni su u vakuumu. Ostatak je otopljen u vrelom kloroformu, osušen preko magnezij sulfata i filtriran, a filtrat je isparen u vakuumu. Ostatak je trituriran na 40-60 °C sa petrolej eterom, filtriran i osušen u vakuumu. Prinos 5,51 g (40 %), t.t. = 176-178 °C.
8. 2-amino-3-bromo-6-acetamidopirazin
Smjesa 2,6-diamino-3.bromopirazina (10,50 g, 0,056 mol) u bezvodnom 1,1-dimetoksietanu (168 ml) i anhidrida octene kiseline (7,91 ml, 8,56 g, 0,084 mol) grijana je na temperaturi refluksiranja u atmosferi dušika tokom 2,5 sata. Ohlađena je smjesa isparena u vakuumu. Ostatak je trituriran sa eterom, filtriran i osušen u vakuumu. Prinos 10,31 g (80 %), t.t. = 218-221 °C.
9. 2-amino-6-acetamido-3-)2,3,5-triklorfenil)pirazin
Smjesa 2-amino-3-bromo-6-acetamidopirazina (7,00 g, 0,03 mol) u benzenu (60,90 ml) i tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) miješana je u dušičnoj atmosferi, na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Smjesi je dodan 2M vodeni natrij karbonat (30,24 ml), pa zatim otopina 2,3,5-triklorbenzen borne kiseline (6,83 g, 0,03 mol) u apsolutnom etanolu (7,07 ml), pa je smjesa grijana na temperaturi refluksiranja i u dušičnoj atmosferi tokom 17 sati. Dodan je sljedeći ekvivalent 2,3,5-triklorbenzen borne kiseline u apsolutnom etanolu, pa je smjesa ponovo grijana na temperaturi refluksiranja sljedećih 17,5 sati. Ohlađena je smjesa isparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u kloroformu (150 ml), ispran vodenim zasićenim natrij bikarbonatom (1 × 100 ml) i vodom (1 × 100 ml), osušen preko bezvodnog magnezij sulfata i filtriran, a filtrat je isparen u vakuumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom koristeći kloroform do 98:2 kloroform / metanol kao sredstvo za ispiranje. Prinos 3,02 g (30 %), t.t. = 200 - 203 °C.
10. 2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
Suspenzija 2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazina (2,97 g, 8,96 × 10-3 mol) u 12M klorovodičnoj kiselini (1,31 ml) i vodi (4,04 ml) grijana je na temperaturi refluksiranja 1,75 sati. Ohlađena smjesa je potom olužena sa 0,880 vodenim amonijakom (5 ml) i ekstrahirana kloroformom (3 × 50 ml). Kombinirani kloroformovi ekstrakti osušeni su preko bezvodnog magnezij sulfata i filtrirani, pa je filtrat isparen u vakuumu. Prinos 2,29 g (88 %), t.t. = 178-180 °C.
Metoda C
11. 2-{[cijano-(2,3,5-triklorfenil)-metil]-amino}-acetamidin hidrobromid
Aminoacetamidin dihidroklorid (162,1 g, 0,774 mol) dodan je u dijelovima u otopinu 2,3,5-triklorbenzaldehida (200,0 g,0,861 mol) u metanolu (2,43 l) na sobnoj temperaturi. Kada je dovršeno dodavanje, dobivenoj smjesi je odjednom dodan kalij cijanid (50,4 g, 0,774 mol). Suspenzija je miješana 24 sata na 25 °C, prije no što je zagrijana na 50 °C. Smjesa je na 50 °C miješana 24 sata. Potom je metanol uklonjen u vakuumu, a dobiveni čvrsti materijal je suspendiran u vodi (1,5 l) i etil acetatu (2,5 l), te sakupljen filtriranjem. Čvrsti materijal je preko noći osušen u vakuumu na 50 °C da bi se dobio željeni proizvod. Prinos 96,31 g (33,4 %).
1H NMR (d-6 DMSO) �/ppm 8,72 (3H, br, NH); 7,99 (1H, d, J 2,3 Hz, ArH); 7,79 (1H, d, J 2,3 Hz, ArH); 5,39 (1H, d, J 10,6 Hz, ArCH(CN)NH); 4,35 (1H, m, ArCH(CN)NH); 3,56 (2H, d, J 6,4 Hz, ArCH(CN)NHCH2C (=NH)NH2).
12. 2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
2-{[cijano-(2,3,5-triklorfenil)-metil]-amino}-acetamidin hidrobromid (95,36 g, 0,256 mol) dodavan je po dijelovima u otopinu litij hidroksid monohidrata (16,11 g, 0,384 mol) u metanolu (1,9 l) na sobnoj temperaturi, Dobivena otopina miješana je 3 sata na sobnoj temperaturi prije no što je u vakuumu isparena do suhog. Dobiveni čvrsti materijal je suspendiran u vodi (1,15 l) i sakupljen filtriranjem. Poslije sušenja pod vakuumom na 50 °C, sirovi materijal je pročišćen rekristaliziranjem iz toluola da bi se dobio željeni proizvod. Prinos 69,51 g (83,8 %), t.t. = 178-180 °C.
Primjer 2
2,6-diamino-3-(2,3-diklorfenil)pirazin
1. 2,3-diklorbenzenborna kiselina
Otopina 2-bromo-2.3-diklorbenzena (20 g, 0,088 mol, Aldrich) u bezvodnom tetrahidrofuranu (44,24 ml) dodavana je ukapavanjem u otopinu n-butillitija (1,6M u heksanu, 66,36 ml,0,11 mol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (16 ml) održavajući temperaturu ispod -65 °C. Dobivena blijedo-žuta suspenzija miješana je 75 minuta na -78 °C. Ukapavanjem je dodavan trimetilborat (13,28 ml, 12,16 g, 0,12 mol) održavajući temperaturu ispod -55 °C. Dobivena blijedo-žuta otopina zagrijan je preko noći do sobne temperature. Višak n-butillitija razložen je vodom (30 ml), pa je reagirajuća smjesa isparena u vakuumu. Dobiveni ostatak je suspendiran u vodi i zakiseljen sa 2M klorovodičnom kiselinom (10 ml). Neotopljivi čvrsti materijal je filtriran, dobro ispran vodom i osušen. Čvrst je materijal suspendiran u 50-80 °C petrolej eteru, miješan na sobnoj temperaturi 10 minuta i filtriran, te osušen u vakuumu. Prinos 8,42 g (50 %), t.t. = 235-238 °C.
2. 2-amino-6-kloro-3-(2,3-diklorfenil)pirazin
Ovaj spoj je pripremljen na isti način kao u primjeru 1, metoda A, od 2-amino-3-bromo-6-kloropirazina. Prinos 0,343 g (28 %), t.t = 179-181 °C.
3. 2,6-diamino-3-(2,3-diklorfenil)pirazin
Ovaj je spoj pripremljen na isti način kao u primjeru 1, metoda A, od 2-amino-6-kloro-3-(2,3-diklorfenil)pirazina reagiranjem sa 0,880 amonijakom. Prinos 0,195 g, t.t. = 169-170 °C.
Primjer 3
2,6-diamino-3-(2,5-diklorfenil)hidrazin
1. 2,5-dihorbenzenborna kiselina
Ovaj spoj je pripremljen na analogni način kao spoj u primjeru 2 od 2,5-diklorbrombenzena (Aldrich). Prinos 2,19 g (55 %), t.t. = 278-280 °C.
2. 2-amino-6-acetamido-3-(2,5-diklorfenil)pirazin
Ovaj spoj je pripremljen na isti način kao u primjeru 1, metoda B, od 2-amino-3-bromo-6-acetamidopirazina. Prinos 0,45 g, t.t = 152-154 °C.
3. 2,6-diamino-3-(2,5-diklorfenil)pirazin
Ovaj spoj je pripremljen na isti način kao u primjeru 1, metoda B, od 2-amino-6-acetamido-3-(2,5-diklorfenil)pirazina. Prinos 0,123 g, t.t. = 159-160 °C.
Primjer 4
2,6-diamino-(1-naftalin)pirazin
1. 2-amino-6-kloro-3-(1-naftalin)pirazin
Ovaj spoj je pripremljen na analogni način kao kod primjera 1, metoda A, od 2-amino-3-bromo-6-kloropirazina. Prinos 0,709 g (58 %), t.t. = 138-139 °C.
2. 2,6-diamino-(1-naftalin)pirazin
Ovaj spoj je pripremljen na analogni način kao kod primjera 1, metoda A, od 2-amino-6-kloro-3-(1-naftalin)pirazina i 1-naftalinborne kiseline (Lancaster), reagiranjem sa 0,880 amonijakom. Prinos 0,167 g (50 %), t.t. = 180-183 °C.
Primjer 5
2,6-diamino-2-(3-naftalin)pirazin
1. 2-naftalinborna kiselina
Ovaj spoj je pripremljen na analogni način kao spoj u primjeru 2,od 2-bromnaftalina (Aldrich). Prinos 0,171 g (40 %), t.t. = 280-282 °C.
2. 2-amino-6-acetamido-3-(2-naftalin)pirazin
Ovaj je spoj je pripremljen na analogni način kao kod primjera 1, metoda B, od 2-amino-3-bromo-6-acetamidopirazina. Prinos 0,46 g, t.t. = 235-237 °C.
3. 2,6-diamino-2-(3-naftalin)pirazin
Ovaj je spoj je pripremljen na analogni način kao kod primjera 1, metoda B, od 2-amino-6-acetamido-3-(2-naftalin)pirazina. Prinos 9,121 g, t.t. = 168-170 °C.
Primjer 6
2-amino-6-(4-metil-1-piperazinil)-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
2-amino-6-kloro-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin (0,215 g, 7,0 × 10-3 mol), primjer 1, metoda A, i 1-metilpiperazin (5 ml, Aldrich) grijani su na 140 °C 1 sat. Smjesa je isparena u vakuumu, a ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom sa ispiranjem etanol / diklormetanom, 0 - 4 %. Proizvod je otopljen u minimumu diklormetana pa je heksan (10 ml) dodavan lagano, da bi se dobili žuti igličasti kristali. Prinos 0,257 g (95 %), t.t. = 185 °C.
Primjer 7
2-amino-6-dimetilamino-3-(2,3-diklorfenil)pirazin
Ovaj spoj je pripremljen na analogan način kao i spoj u primjeru 6, a od 2-amino-6-kloro-3-(2,3,5-diklorfenil)pirazina (primjer 2) i dimetilamina (Aldrich), t.t. = 147-148 °C.
Primjer 8
2-amino-6-dimetilamino-3-(1-naftalin)pirazin
Ovaj spoj je pripremljen na analogan način kao i spoj u primjeru 6, a od 2-amino-6-kloro-3-(1-naftalin)pirazina (primjer 4), t.t. = 131 °C.
Primjer 9
2,6-diciklopropilkarbonilamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin i
2-amino-6-ciklopro-pilkarbonilamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
Bezvodni piridin (0,137 ml), 4-dimetilaminopiridin (0,114 g) i ciklopropankarbo-nilklorid (0,33 g, 0,286 ml, 3,14 × 10-3 mol, Aldrich) dodani su otopini 2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazina (primjer 1) u bezvodnom tetrahidrofuranu (12 ml), a dobivena smjesa je grijana 2,5 sata na temperaturi refluksiranja od 90 °C. Dobivena suspenzija je ohlađena na sobnu temperaturu i isparena u vakuumu. Ostatak je ekstrahiran etilacetatom (3 × 20 ml), ispran vodom (2 × 20 ml), osušen preko bezvodnog magnezij sulfata i filtriran, pa je filtrat isparen u vakuumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom koristeći 12:25 do 5:35, heksan / eter, za ispiranje. Prinos 2,6-diciklopropilkarbonilamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazina 0,340 g (51 %), t.t. = 212-214 °C. Prinos 2-amino-6-ciklopro-pilkarbonilamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazina 0,174 g (31 %), t.t. = 240-244 °C.
Primjer 10
2,6-diizopropilkarbonilamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin i
2-amino-6-izopropil-karbonilamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
Ovi su spojevi napravljen na način analogan onome iz primjera 9 od 2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazina (primjer 1), reagiranjem sa izobutiril-kloridom (Aldrich). Prinos 2,6-diizopropilkarbonilamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazina 0,313 g (48 %), t.t. = 227-229 °C. Prinos 2-amino-6-izopropilkarbonilamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazina 0,166 g (29 %), t.t. = 230-232 °C.
Primjer 11
2-izopropilkarbonilamino-6-amino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
1. 2-izopropilkarbonilamino-6-acetamido-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
Ovaj spoj je pripremljen na analogan način kao u primjeru 9 od 2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazina (primjer 1) i jednog ekvivalenta izobutilklorida (Aldrich). Prinos 0,120 g, t.t. = 230-232 °C.
2. 2-izopropilkarbonilamino-6-amino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
Stanoklorid (0,182 g, 0,0096 mol) dodan je suspenziji 2-izopropilkarbonilamino-6-acetamido-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazina (0,13 g, 3,24 × 10-4 mol) u apsolutnom etanolu (6,50 ml), a dobivena smjesa je miješana na 50-60 °C tokom 80 minuta Reagirajuća smjesa je ohlađena i isparena u vakuumu. Ostatak je ekstrahiran etilacetatom (3 × 20 ml), ispran vodom (2 × 20 ml), osušen preko bezvodnog magnezij sulfata i filtriran, a filtrat je isparen u vakuumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom koristeći kloroform / metanol, 99:1, za ispiranje. Prinos 0,048 g (40 %), t.t. = 105-106 °C.
Primjer 12
2-ciklopropilkarbonilamino-6-amino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
1. 2-ciklopropilkarbonilamino-6-acetamido-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
Ovaj spoj je pripremljen na analogan način kao u primjeru 9 od 2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazina (primjer 1) i ciklopropilkarbonil klorida (Aldrich). Prinos 0,387 g (61 %).
NMR (d6 DMSO) �: 0,53 (2H, m); 0,7(2H, m); 1,75 (1H, m); 2,18 (3H, s); 7,43 (1H, d); 7,87 (1H, d); 9,22 (1H, s); 10,36 (1H, b); 10,83 (1H, b).
2. 2-ciklopropilkarbonilamino-6-amino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
Ovaj spoj je pripremljen na analogan način kao i u primjeru 11 od 2-ciklopropilkarbonilamino-6-acetamido-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazina. Prinos 0,120 g (35 %), t.t. = 188-190 °C.
Primjer 13
2-amino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
Otopina 2,3,5-triklorbenzenborne kiseline (1,54 g, 6,82 mmol) u apsolutnom etanolu (1,5 ml) lagano je dodavana smjesi 2-amino-3-kloropirazina (0,589 g, 4,54 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) (0,299 g, 0,259 mmol) u benzen (10,5 ml) 2M vodenom natrij karbonatu (4,54 ml). Smjesa je držana na temperaturi refluksiranja 17 sati. Ohlađena reagirajuća smjesa podijeljena je između vode i etilacetata (50 ml). Organski sloj ispran je sa vodom (2 × 30 ml), osušen (MgSO4) i isparen. Sirovi je proizvod pročišćen impulsnom kromatografijom koristeći kloroform do 0,5 % metanol / kloroform za ispiranje. Proizvod je potom kristaliziran iz 40-60 °C petrolej etera. Prinos 0,15 g, 12 %, t.t. = 142-143 °C.
Primjer 14
2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
Priprema se kako je naprijed opisano (vidjeti primjer 1,9).
Primjer 15
2-amino-6-acetamido-3-(2,5-diklorfenil)pirazin
Priprema se kako je naprijed opisano (vidjeti primjer 3,2).
Primjer 16
2-amino-6-acetamido-3-(2-naftalin)pirazin
Priprema se kako je naprijed opisano (vidjeti primjer 5,2).
Primjer 17
5-cijano-2,6-diamino-2-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
1. 5-bromo-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
N-bromosukcinimid (0,194 g, 1,09 × 10-3 mol) dodavan je tokom 20 minuta smjesi 2,6-diamino-3-(2,3,5,-triklorfenil)pirazina (0,3 g, 1,04 × 10-3 mol) u dimetilsulfoksidu (10 ml) i vode (0,25 ml) ispod 15 °C. Dobivena reagirajuća smjesa je miješana 1 sat na 15 °C, pa je sipana u ledeno hladnu vodu (150 ml) i ekstrahirana etil acetatom (2 × 75 ml). Ekstrakt je potom ispran sa 2 M otopinom natrij karbonata (50 ml) i vodom (100 ml), osušen preko bezvodnog magnezij sulfata i filtriran, a filtrat je isparen u vakuumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom koristeći 5 - 13 % etil acetat u cikloheksanu za ispiranje. Prinos 0,183 g (48 %), t.t. = 222-224 °C.
2. 5-cijano-2,6-diamino-2-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
Smjesa 97 % natrij cijanida (0,064 g, 1,306 × 10-3 mol) i 90 % bakar (I) cijanid (0,136 g, 1,306 × 10-3 mol) u bezvodnom dimetilformamidu (5 ml) miješana je i grijana do 130 °C. Dobivenoj bistroj otopini dodavan je u malim dijelovima 5-bromo-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin (0,35 g, 0,95 × 10-3 mol), pa je otopina održavana 16 sati na 140-150 °C. Reagirajuća smjesa je ohlađena i isparena u vakuumu. Ostatak je ekstrahiran etil acetatom (100 ml), ispran vodom (100 ml) i slanom otopinom (100 ml), osušen preko bezvodnog magnezij sulfata i filtriran, a filtrat je isparen u vakuumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom koristeći 5 - 17 % etil acetat u cikloheksanu za ispiranje. Prinos 0,152 g (51 %), t.t. = 277-279 °C.
Analitički proračunato za C11H6N5Cl3•0,02 C6H12: C 42,23; H 1,99; N 22,15.
Nađeno: C 42,36; H 1,76; N, 21,79.
Primjer 18
5-hidroksimetil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
1. 5-formil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
Diizobutilaluminij hidrid (1,5 M u toluolu) (2,12 ml, 3,18 × 10-3 mol) dodavan je ukapavanjem na 0 °C i u dušičnoj atmosferi u suspenziju 5-cijano-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazina u bezvodnom toluolu (70 ml), a reagirajuća smjesa je miješana 1 sat 0 °C. Potom je dodan sljedeći ekvivalent diizobutilaluminij hidrida, pa je reagirajuća smjesa opet miješana 1 sat na 0 °C. Metanol (1 ml) je pažljivo dodavan na 0 °C u atmosferi dušika, da bi se razorio višak hidrida, a reagirajuća smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu. Dodan je etil acetat (100 ml), pa je otopina isprana sa 5 % otopinom limunove kiseline (2 × 100 ml). Organski sloj je izdvojen, ispran slanom otopinom (100 ml), osušen preko magnezij sulfata i filtriran, a filtrat je isparen u vakuumu radi dobivanja željenog proizvoda. Prinos 0,340 g (67 %).
NMR (d6 DMSO) �: 7,53 (1H, d); 7,91 (1H, d); 6,90-7,80 (4H, b); 9,49 (1H, s).
2. 5-hidroksimetil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
Miješanoj otopini 5-formil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazina (0,198 g, 6,24 × 10-4 mol) u etanolu (100 ml) dodan je natrij borhidrid (0,035 g, 9,35 × 10-4 mol) na sobnoj temperaturi. Reagirajuća je smjesa miješana na sobnoj temperaturi i pod dušikom 1 sat, dodana je voda (1 ml) pa je otopina isparen u vakuumu, Ostatak je otopljen u etilacetatu (200 ml), ispran slanom otopinom, osušen preko magnezij sulfata, filtriran i isparen u vakuumu. Proizvod je pročiđćen impulsnom kromatografijom koristeći 11 - 40 % etil acetat u cikloheksanu za ispiranje. Prinos 0,104 g (52 %), t.t. 185-186 °C.
NMR (D6DMSO) �: 4,32 (2H, d), 4,98 (1H, t), 5,56 (2H, s), 5,85 (2H, s), 7,30 (1H, d), 7,76 (1H, d).
Primjer 19
5-metil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
1. 5-formil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin, tosilhidrazon
5-formil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin (0,330 g, 1,4 × 10-3 mol) dodan je otopini p-toluolsulfonhidrazida (0,3 g, 1,61 × 10-3 mol) u metanolu (50 ml). Otopina je grijana na temperaturi refluksiranja 4 sata i ohlađena na sobnu temperaturu, pa je otapalo ispareno u vakuumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom koristeći 0-30 % etil acetata u cikloheksanu za ispiranje. Prinos 0,270 g (53 %).
Masena spektrometrija (elektrosprej) 487 (MH+)
Vrijeme zadržavanja 3,33 minuta
Micromass Platform Series 2
5 minuta Grad (2 mm ABZ)
Instrument: Crven Protok: 0,8 ml/minuta
Sredstva za ispiranje: A - 0,1 vol. % mravlje kiseline + 10 mmol amonij acetata
B - 95 % MeCN + 0,05 vol. % mravlje kiseline
Kolona: 5 cm × 2,1 mm unutrašnji promjer ABZ+PLUS
Ubrizgani volumen: 5 µl Temperatura: sobna temperatura
[image]
2. 5-metil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin
Kateholboran (1,0 M u tetrahidrofuranu) (1,09 ml, 1,09 × 10-3 mol) dodavan je ukapavanjem na 0 °C u dušičnoj atmosferi u suspenziju 5-formil-tosilhidrazon-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazina (0,265 g, 5,46 × 10-4 mol) u bezvodnom kloroformu (15 ml) i tetrahidrofuranu (20 ml). Reagirajuća smjesa je miješana 1 sat na 0 °C i gašena, pa je dodan trihidrat natrij acetata ( g, 5,46 × 10-4 mol). Smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu, i miješana 1 sat, pa su otapala isparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u etil acetatu (100 ml), ispran sa 5 % otopinom natrij karbonata, potom vodom, osušen preko bezvodnog magnezij sulfata i filtriran, a filtrat je isparen u vakuumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom koristeći 10 - 25 % etil acetata u cikloheksanu za ispiranje. Prinos 0,017 g (10 5).
NMR (d6 DMSO) �: 2,35 (3H, s); 4,10 (2H, b); 4,45 (2H, b); 7,35 (1H, d); 7,52 (1H, d).
Masena spektrometrija (elektrosprej) 305 (MH+)
Vrijeme zadržavanja 2,89 minuta
(uvjeti kao za primjer 19.1)
FARMACEUTSKI PRIMJERI
Sterilne formulacije
Primjer A
[image]
(USP - Farmakopeja SAD)
Komponente se otapaju u dijelu vode za injekcije, pa se otopina dopunjuje do krajnjeg volumena da bi se osiguralo 0,1 mg/ml spoja prema izumu. Kada se koristi sol spoja, povećava se količina spoja da bi se osiguralo 0,1 mg/ml slobodne baze. Otopina može biti pakirana za ubrizgavanje, na primjer, punjenjem i hermetičkim zatvaranjem u ampule, bočice ili brizgalice. One se mogu puniti aseptički i/ili završno sterilizirati, na primjer u autoklavu na 121 °C.
Na sličan način mogu se pripremati druge sterilne formulacije da bi se dobile alternativne koncentracije spoja.
Primjer B
[image]
Komponente se otapaju u dijelu vode za injekcije. Vrši se dopuna do krajnjeg volumena, pa se miješa dok se ne homogenizira. Formulacija se filtrira kroz filtar za steriliziranje i puni u staklene bočice. Potom se suši zamrzavanjem, a bočice se hermetički zatvaraju. Ponovo se uspostavlja pomoću odgovarajućeg otapala pred upotrebu.
Formulacije za oralno davanje
Tablete se mogu pripremati normalnim postupcima kao što je neposredno komprimiranje ili vlažna granulacija. Tablete mogu biti obložene prikladnim materijalima koji formiraju tanku prevlaku, kao što je neki Opadry™, koristeći standardne tehnike. Alternativno se tablete mogu obložiti šećerom.
Primjer C
Neposredno komprimirane tablete
[image]
Spoj prema izumu propušta se kroz sito br. 30 i miješa sa Avicel-om i magnezij stearatom. Dobivena smjesa se komprimira u tablete koristeći prikladnu prešu za izradu tableta opremljenu kalupima promjera 11,0 mm, tako da se osigura 5 mg spoja po tableti. Tablete drugih jačina, koje, na primjer, sadrže 25 ili 100 mg/tableta spoja prema izumu mogu se pripremati na isti način.
Primjer D
Tablete od vlažnog granulata
[image]
Spoj prema izumu, laktoza, prethodno gelirani škrob i natrij škrobni glikolat pomiješani su suhi, a potom granulirani koristeći odgovarajuću količinu pročišćene vode. Dobivene su granule sušene, i potom pomiješane sa magnezij stearatom. Suhe su granule komprimirane koristeći odgovarajuću prešu za tablete opremljenu sa kalupima promjera 11,0 mm, tako da se osigura 5 mg spoja prema izumu po tableti.
Pripremane su i tablete drugih jačina, na primjer od 25 i 50 mg/tableta.
Primjer E
Tvrde želatinske kapsule
[image]
Spoj prema izumu propušta se kroz sito br. 30 i miješa sa mikrokristalnom celulozom da bi se dobila homogena mješavina. Mješavina se potom može puniti u tvrde želatinske obloge za kapsule veličine 0 EL, tako da se dobivaju kapsule koje sadrže 5,0 mg/kapsula spoja prema izumu.
Alternativne jačine, kao što je 25 ili 100 mg/kapsula spoja prema izumu mogu se načiniti na isti način.
Primjer F
Meke želatinske kapsule
[image]
Pomiješaju se polietilen glikol i propilen glikol koristeći po potrebi zagrijavanje, koji se miješaju do homogenizacije. Dodati spoj prema izumu i miješati do homogenizacije. Puniti u odgovarajuću želatinsku masu da bi se dobile meke želatinske kapsule koje sadrže 200 mg formulacije, da bi se osiguralo 10,0 mg/kapsula spoja prema izumu.
Alternativne jačine, na primjer 5 i 25 mg/kapsula spoja prema izumu, mogu se pripremati na sličan način.
Primjer G
Sirup
[image]
Natrij benzoat se otapa u dijelu pročišćene vode, pa se doda otopina sorbitola. Dodaju se spoj prema izumu, sredstvo za davanje ukusa i glicerol, pa se sve miješa do homogeniziranja. Dobivena mješavina se dopunjuje do punog volumena sa pročišćenom vodom.
Druge formulacije
Primjer H
Supozitorij
[image]
Witepsol W32 topi se na približno 36 °C. Dijelu istog doda se spoj prema izumu pa se izmiješaju. Potom se uključi preostali otopljeni Witepsol W32, pa se sve miješa do homogenizacije. Sipati u kalup 2000 mg formulacije da bi se osiguralo 10,0 mg/supozitorij spoja prema izumu.
Primjer I
Za davanje kroz kožu
[image]
Pomiješaju se silikonska tekućina i aktivni sastojak, pa se doda koloidni silicij dioksid. Materijal se potom dozira u naknadno toplinski hermetički zatvoreni polimerni laminat, koji se sastoji od poliestarske propusne obloge, ljepila u dodiru sa kožom, načinjenog od silikonskih ili akrilnih polimera, jedne kontrolne membrane od poliolefina (na primjer poliezilena ili polivinil acetata) ili poliuretana, i jedne nepropusne noseće membrane od višeslojnog poliestarskog laminata.
BIOLOŠKI PODACI
Pokazalo se da spojevi prema izumu imaju antiepileptičko djelovanje njihovom sposobnošću da, na primjer, spriječe pružanje zadnjih udova kod supra maksimalnog modela elektro šoka. Mužjacima štakora vrste Han Wistar (150-200 g) data je intraperitonalno doza suspenzije ispitivanog spoja u 0,25 % metilcelulozi 2 sata prije ispitivanja. Izvršena je vizualna provjera za postojanje ataksije neposredno pred ispitivanje. Koristeći zlatne elektrode, puštena je struja od 200 mA u trajanju od 200 milisekundi, i bilježeno je pojavljivanje ili nepojavljivanje pružanja zadnjih udova.
Spojevi prema izumu iskazali su ED50 u opsegu od 1 do 20 mg/kg kada su ispitivani na navedeni način.
Nisu zapažena uočljiva štetna ili toksična djelovanja tokom spomenutog in vivo ispitivanja zbog primanja spojeva prema izumu.
Claims (12)
1. Spoj formule (I):
[image]
naznačen time što se
R1 se bira iz grupe koja sadrži fenil supstituiran sa jednim ili više halogenskih atoma, naftil i naftil supstituiran sa jednim ili više halogenskih atoma;
R2 se bira iz grupe koja sadrži -NH2 i -NHC(=O)Ra;
R3 se bira iz grupe koja sadrži -NRbRc, -NHC(=O)Ra i vodik;
R4 se bira iz grupe koja obuhvaća vodik, -C1-4 alkil (poželjno metil), -C1-4 alkil (poželjno metil) supstituiran sa jednim ili više halogenskih atoma, -CN, -CH2OH, -CH2ORd i -CH2S(O)xRd;
gdje
Ra predstavlja C1-4 alkil ili C3-7 cikloalkil;
Rb i Rc, koji mogu biti isti ili različiti, biraju se od vodika i C1-4 alkila, ili zajedno sa dušikovim atomom za koga su vezani obrazuju 6- točlani heterocikl, koji heterocikl može dalje biti supstitiran sa jednim ili više C1-4 alkila;
Rd se bira od C1-4 alkila ili C1-4 alkila supstituiranog sa jednim ili više halogenskih atoma; a
x je cijeli broj 0, 1 ili 2;
i njegove farmaceutski prihvatljive derivate;
pod uvjetom da R1 ne predstavlja
[image]
gdje R2 je -NH2 a R3 i R4 su oba vodik.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je fenil supstituiran sa jednim ili više halogenskih atoma.
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što R1 je 2,3,5-triklorfrnil.
4. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, naznačen time što R2 i R3 su -NH2.
5. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 4, naznačen time što R4 je vodik ili -CH2OH.
6. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time što R4 je vodik.
7. Spoj, naznačen time što je 2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenil)pirazin i njegovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
8. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7, naznačen time što se primjenjuje u terapiji.
9. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što sadrži jedan spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7, zajedno sa nekim farmaceutski prihvatljivim nosačem.
10. Soja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7, naznačen time što se primjenjuje kod izrade medikamenta za primjenu kod liječenja epilepsije, manijačno depresivnih psihoza ili manijačne depresije, bolova, funkcionalnih poremećaja crijeva, neurodegenerativnih oboljenja, neuroprotekcije, neurodegeneracije, ili sprečavanja ili smanjenja ovisnosti od nekog sredstva koje stvara ovisnost, odnosno sprečavanja ili smanjenja tolerancije ili reverzne tolerancije prema tom sredstvu.
11. Postupak liječenja, naznačen time što se odnosi na liječenje pacijenta koji pati, ili je podložan, epilepsiji, manijačno depresivnim psihozama ili manijačnoj depresiji, bolovima, funkcionalnim poremećajima crijeva, neurodegenerativnim oboljenjima, neuroprotekciji, neurodegeneracijiđe, ili ovisnosti od nekog sredstva koje stvara ovisnost, ili ima toleranciju ili reverznu toleranciju prema tom sredstvu.
12. Postupak za pripremanje spoja formule (I) kako je definirano u zahtjevu 1, naznačen time što obuhvaća:
(A) podvrgavanje spoja formule (II):
[image]
gdje Hal (B) predstavlja halogenski atom, prikladnim uvjetima reakcije;
(B) reagiranje spoja formule (VII):
[image]
gdje Hal predstavlja halogenski atom, spojem formule (IV): R1B(OH)2;
(C) kada R2 predstavlja NH2, ciklizacijom i oksidacijom jednog spoja formule (XI):
[image]
ili njegove soli prema uobičajenim postupcima; ili
(D) spojevi formule (I) mogu se prevesti u odgovarajuća spojeve formule (I) koristeći prikladne tehnike reagiranja.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9704275.8A GB9704275D0 (en) | 1997-03-01 | 1997-03-01 | Pharmacologically active compound |
| GBGB9708183.0A GB9708183D0 (en) | 1997-04-23 | 1997-04-23 | Pharmacologically active compound |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP980107A2 true HRP980107A2 (en) | 1998-12-31 |
Family
ID=26311097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR9708183.0A HRP980107A2 (en) | 1997-03-01 | 1998-02-27 | Pyrazine compounds |
Country Status (46)
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6420354B1 (en) | 1998-06-08 | 2002-07-16 | Advanced Medicine, Inc. | Sodium channel drugs and uses |
| GB9818881D0 (en) | 1998-08-28 | 1998-10-21 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB9907965D0 (en) * | 1999-04-09 | 1999-06-02 | Glaxo Group Ltd | Medical use |
| US6479498B1 (en) | 1999-06-04 | 2002-11-12 | Theravance, Inc. | Sodium channel drugs and uses |
| KR20030031886A (ko) * | 2000-02-16 | 2003-04-23 | 뉴로젠 코포레이션 | 치환된 아릴피라진 |
| EP1500653A1 (en) * | 2000-02-16 | 2005-01-26 | Neurogen Corporation | Substituted arylpyrazines |
| GB0010971D0 (en) * | 2000-05-05 | 2000-06-28 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB0016040D0 (en) * | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Glaxo Group Ltd | Novel process for preparing crystalline particles |
| SE0102439D0 (sv) * | 2001-07-05 | 2001-07-05 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0102438D0 (sv) * | 2001-07-05 | 2001-07-05 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US6992087B2 (en) | 2001-11-21 | 2006-01-31 | Pfizer Inc | Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives |
| MXPA04004714A (es) * | 2001-11-21 | 2004-08-19 | Upjohn Co | Derivados de aril 1,4-pirazina sustituidos. |
| SI1458386T1 (sl) | 2001-12-27 | 2007-08-31 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Aroil pirol heteroeril in metanoli, uporabni za zdravljenje motnje centralnega živčnega sistema |
| MXPA04008384A (es) * | 2002-04-26 | 2004-11-26 | Upjohn Co | Derivados de pirazina sustituidos. |
| CA2496197A1 (en) | 2002-08-20 | 2004-03-04 | Neurogen Corporation | 5-substituted-2-arylpyrazines as modulators of crf receptors |
| SE0203753D0 (sv) * | 2002-12-17 | 2002-12-17 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0203754D0 (sv) * | 2002-12-17 | 2002-12-17 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| CA2514574A1 (en) | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Use of sodium channel modulators for treating gastrointestinal tract disorders |
| TW200510373A (en) * | 2003-07-14 | 2005-03-16 | Neurogen Corp | Substituted quinolin-4-ylamine analogues |
| US8518950B2 (en) * | 2005-01-25 | 2013-08-27 | Synta Pharmaceuticals Corp. | 2-amido pyrazines for inflammation and immune related uses |
| US20060182805A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-17 | Jazz Pharmaceuticals | Dosage form and method for sustained release of substituted pyrazine compound |
| NL2000284C2 (nl) * | 2005-11-04 | 2007-09-28 | Pfizer Ltd | Pyrazine-derivaten. |
| CA2633329A1 (en) * | 2006-01-23 | 2007-07-26 | Pfizer Limited | Pyridine derivatives as sodium channel modulators |
| JP2010526051A (ja) * | 2007-05-03 | 2010-07-29 | ファイザー・リミテッド | 疼痛を治療するためのｎａｖ１．８チャネルモジュレーターとしてのｎ−［６−アミノ−５−（フェニル）ピラジン−２−イル］−イソオキサゾール−４−カルボキサミド誘導体および関連化合物 |
| GB0800741D0 (en) | 2008-01-16 | 2008-02-20 | Univ Greenwich | Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers |
| GB201111712D0 (en) | 2011-07-08 | 2011-08-24 | Gosforth Ct Holdings Pty Ltd | Pharmaceutical compositions |
| FR3001151B1 (fr) | 2013-01-21 | 2016-04-08 | Pf Medicament | Association d'un bloqueur de courant sodique lent et d'un inhibiteur du courant if sinusal et les compositions pharmarceutiques la contenant |
| JO3517B1 (ar) * | 2014-01-17 | 2020-07-05 | Novartis Ag | ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2 |
| CA3023216A1 (en) | 2016-06-14 | 2017-12-21 | Novartis Ag | Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
| US11504347B1 (en) | 2016-07-22 | 2022-11-22 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11602512B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| UY37341A (es) | 2016-07-22 | 2017-11-30 | Flamel Ireland Ltd | Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada |
| US11602513B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11986451B1 (en) | 2016-07-22 | 2024-05-21 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| CN108101857B (zh) * | 2016-11-24 | 2021-09-03 | 韶远科技（上海)有限公司 | 制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺 |
| CN107011273A (zh) * | 2017-05-04 | 2017-08-04 | 无锡捷化医药科技有限公司 | 一种合成6‑碘‑3‑(2,3‑二氯苯基)吡嗪‑2‑胺的方法 |
| JP7553453B2 (ja) | 2019-03-01 | 2024-09-18 | フラメル アイルランド リミテッド | 食事摂取状態における改善された薬物動態を有するガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物 |
| US11583510B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-02-21 | Flamel Ireland Limited | Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal |
| US11779557B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-10-10 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| CN115611700B (zh) * | 2022-10-11 | 2024-06-14 | 辽宁东大光明化工科技有限责任公司 | 一种1-溴-2,5-二氯-3-氟苯的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4402958A (en) * | 1981-11-19 | 1983-09-06 | American Cyanamid Company | Novel (substituted phenyl)-1,2,4-triazolo (4,3-A)pyrazines and novel 2-hydrazino-(substituted phenyl)pyrazine intermediates |
| EP0288431B1 (de) | 1987-04-07 | 1992-08-19 | Ciba-Geigy Ag | 3H-1,2,3-Triazolo[4,5-d]pyrimidine |
| JPH08238778A (ja) * | 1995-03-07 | 1996-09-17 | Brother Ind Ltd | インク噴射装置の電極形成方法 |
-
1998
- 1998-02-23 MA MA24973A patent/MA26473A1/fr unknown
- 1998-02-24 PE PE1998000134A patent/PE58299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-26 JP JP53731098A patent/JP3369189B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 DK DK98913592T patent/DK0966448T3/da active
- 1998-02-26 IL IL13129398A patent/IL131293A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 PT PT98913592T patent/PT966448E/pt unknown
- 1998-02-26 JO JO19982035A patent/JO2035B1/en active
- 1998-02-26 CO CO98010500A patent/CO4950513A1/es unknown
- 1998-02-26 EP EP98913592A patent/EP0966448B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 WO PCT/EP1998/001077 patent/WO1998038174A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-26 ID IDW990951A patent/ID22850A/id unknown
- 1998-02-26 ES ES98913592T patent/ES2205469T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 GT GT199800046A patent/GT199800046A/es unknown
- 1998-02-26 CZ CZ19993111A patent/CZ295618B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 AU AU68237/98A patent/AU732915B2/en not_active Ceased
- 1998-02-26 AT AT98913592T patent/ATE251143T1/de active
- 1998-02-26 CN CN98804593A patent/CN1105111C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 TR TR1999/02082T patent/TR199902082T2/xx unknown
- 1998-02-26 GE GEAP19984976A patent/GEP20012555B/en unknown
- 1998-02-26 SI SI9830578T patent/SI0966448T1/xx unknown
- 1998-02-26 MY MYPI98000852A patent/MY118612A/en unknown
- 1998-02-26 YU YU40799A patent/YU40799A/sh unknown
- 1998-02-26 KR KR1019997007937A patent/KR100544263B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 SK SK1173-99A patent/SK117399A3/sk unknown
- 1998-02-26 EE EEP199900376A patent/EE9900376A/xx unknown
- 1998-02-26 CA CA002282585A patent/CA2282585C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 PL PL335441A patent/PL192864B1/pl unknown
- 1998-02-26 BR BRPI9807814-3A patent/BR9807814B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 HU HU0001802A patent/HU225852B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 US US09/380,062 patent/US6255307B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 NZ NZ337121A patent/NZ337121A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 AP AP9901632A patent/AP9901632A0/xx unknown
- 1998-02-26 EA EA199900687A patent/EA002102B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 DE DE69818643T patent/DE69818643T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 HR HR9708183.0A patent/HRP980107A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-02-27 UY UY24911A patent/UY24911A1/es unknown
- 1998-02-27 AR ARP980100906A patent/AR011174A1/es active IP Right Grant
- 1998-02-27 PA PA19988448201A patent/PA8448201A1/es unknown
- 1998-02-27 SV SV1998000029A patent/SV1998000029A/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-27 HN HN1998000036A patent/HN1998000036A/es unknown
- 1998-03-03 TW TW087103079A patent/TW513416B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-11 HN HN1999000019A patent/HN1999000019A/es unknown
- 1999-08-24 IS IS5163A patent/IS5163A/is unknown
- 1999-08-27 OA OA9900196A patent/OA11151A/en unknown
- 1999-08-31 NO NO19994213A patent/NO313383B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 BG BG103723A patent/BG103723A/bg unknown
-
2000
- 2000-04-10 HK HK00102173A patent/HK1023116A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-16 US US09/855,703 patent/US6599905B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP980107A2 (en) | Pyrazine compounds | |
| EP1611129B1 (en) | Cyclic sulfamides for inhibition of gamma-secretase | |
| TW201429947A (zh) | 昇糖素受體調節劑 | |
| US6503909B1 (en) | Pyrazine compounds | |
| CN110461842A (zh) | 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物 | |
| CN111902403B (zh) | 作为抗癌剂的取代的亚炔基化合物 | |
| ZA200409341B (en) | Protein kinase inhibitors. | |
| EP3634409B1 (en) | Orexin receptor antagonists | |
| WO2018146466A1 (en) | Orexin receptor antagonists | |
| KR20200022628A (ko) | 페닐아세트산 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| IE45427B1 (en) | Pyrrold 3,2if quinazoline-1,3-diamine and related compounds | |
| MXPA99007910A (en) | Pyrazine compounds | |
| WO2018206959A1 (en) | Orexin receptor antagonists | |
| JP2002308773A (ja) | ピラジン化合物 | |
| KR20050019935A (ko) | 피라진 화합물을 포함하는 제약 조성물 | |
| MXPA01001983A (en) | Pyrazine compounds | |
| CN101643475A (zh) | 酰胺取代的咪唑[1,2-a]吡啶类化合物、制备方法及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20010227 Year of fee payment: 4 |
|
| ODBC | Application rejected |