TW201429947A - 昇糖素受體調節劑 - Google Patents

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Mary Theresa Didiuk
Kevin James Filipski
Angel Guzman-Perez
Esther Cheng Yin Lee
Jeffrey Allen Pfefferkorn
Benjamin Dawson Stevens
Meihua Mike Tu
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Abstract

本發明提供一種式(I)化合物：□或其藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、A1、A2、A3、A4、L、B1、B2、B3及B4如在此處之定義。已發現該等式I化合物可當作昇糖素拮抗劑或反向促效劑。從而該等式I化合物及其藥學組成物可用來治療昇糖素媒介之疾病、病症或病況。

Description

昇糖素受體調節劑
本發明係關於為昇糖素受體之拮抗劑、混合式促效/拮抗劑、部份促效劑、負向立體異位調節劑或反向促效劑之諸化合物，包含此等化合物之諸藥學組成物，以及此等化合物或組成物之用途。
因為糖尿病越來越普遍及其伴隨之健康風險，使得糖尿病已為一項重要的公共衛生議題。此疾病之特徵為醣類之製造及利用有代謝性缺陷導致無法維持適當的血糖濃度。已知兩種主要的糖尿病類型。第I型糖尿病或胰島素-依賴型糖尿病(IDDMT1DM)，為胰島素絕對缺乏的結果。第II型糖尿病或非胰島素-依賴型糖尿病(NIDDMT2DM)，通常具有正常或甚至更高含量之胰島素且似乎為諸組織及細胞無法對胰島素適當地反應所造成的結果。以藥物對NIDDM T2DM進行積極的控制是必要的；否則其可能會發展到β細胞衰竭及胰島素依賴。
昇糖素為二十九個胺基酸長之肽，其係由胰臟之α細 胞分泌到肝門靜脈，因此肝臟比其他非肝臟組織暴露在更高濃度之此種激素之下。當高糖血症、高胰島素血症、血漿非酯化脂肪酸及體抑素含量高時，血漿昇糖素含量會下降；而當低糖血症及血漿胺基酸含量高時，昇糖素的分泌會增加。昇糖素，透過其受體之活化，藉著活化肝醣分解及糖質新生而成為肝臟葡萄糖製造之有效活化劑。
昇糖素受體為一種62kDa蛋白質，其可被昇糖素激活且為B-群G-蛋白偶聯受體家族之一員。其他關係親近之G-蛋白偶聯受體包括類昇糖素肽-1受體(GLP-1)，類昇糖素肽-2受體(GLP-2)及胃抑多肽受體。該昇糖素受體係由人類GCGR基因編碼且此等受體主要在肝臟表現而於腎臟、心臟、脂肪組織、脾、胸腺、腎上腺、胰、大腦皮質及胃腸道發現的份量較少。昇糖素受體之刺激導致腺苷酸環化酶活化及細胞內cAMP含量增加。
研究報告已指出於GCGR基因中之一罕見之誤義突變與第2型糖尿病有關，且一已揭露之人類昇糖素受體之失活突變則造成細胞對昇糖素有抗性且與胰臟α-細胞增殖、胰島芽細胞病、高昇糖素血症及胰神經內分泌腫瘤有關。在使用GCGR剃除小鼠及GCGR反義寡核苷酸處理小鼠之囓齒動物研究中，該等小鼠展現出更佳的空腹血糖值、葡萄糖耐量及胰臟β-細胞功能。於健康的對照組動物及患有第1型及第2型糖尿病之動物模式中，以選擇性及特異性抗體除去血循昇糖素可使血糖量降低。更詳細地，小鼠及馬來猴兩者以GCGR-拮抗抗體(mAb B及mAb Ac) 治療顯示出能改善血糖控制而不會引起低血糖。近期的小鼠研究更進一步地顯示昇糖素受體之拮抗作用可透過需要功能性GLP-1受體之機制來提供更佳的體內葡萄糖恆定。 該昇糖素受體之拮抗作用導致GLP-1(可能來自胰臟α-細胞)之補償性過度生產，且此現象可能對內小島(intraislet)調節及β-細胞功能之維持扮演著重要的角色。
糖尿病研究中一項極具前景之領域涉及了昇糖素受體之小分子拮抗劑、混合式促效/拮抗劑、部份促效劑、負向立體異位調節劑或反向促效劑之使用以降低血循昇糖素含量及藉此降低血糖量。在治療上，人們期望昇糖素受體之失活化能減少肝臟葡萄糖輸出及使得葡萄糖激發之胰島素分泌正常化而為降低血糖之有效策略。從而，昇糖素拮抗劑、混合式促效/拮抗劑、部份促效劑、負向立體異位調節劑或反向促效劑可提供NIDDM T2DM及相關併發症、尤其是高糖血症、血脂異常、胰島素抗性徵候群、高胰島素血症、高血壓及肥胖的治療。
分屬五大類別、各以不同機制發揮作用之多種藥物可用來治療高糖血症及後續的NIDDM T2DM(Moller,D.E.、"New drug targets for Type 2 diabetes and the metabolic syndrome" Nature 414；821-827、(2001))：(A)胰島素促泌素，包括磺醯脲類(如格列吡嗪(glipizide)、格列美吡拉(glimepiride)、格列本脲(glyburide))及氯茴苯酸類(meglitinides)(例如，那格列奈(nateglidine)及雷帕格列奈(repaglinide))藉著對胰臟β-細胞作用來促進胰島素之分 泌。雖然此療法會降低血糖濃度，不過它的效能及耐受性不佳、導致體重增加及常常會引發低血糖。(B)雙胍類(例如，甲福明(metformin))被認為主要是透過減少肝臟葡萄糖製造來發揮作用。雙胍類經常導致消化道混亂及乳酸酸血症，進一步地限制其用途。(C)α-葡萄糖苷酶之抑制劑(例如阿卡波糖)會減低腸道葡萄糖吸收。此等藥劑經常導致胃腸障礙。(D)噻唑啶二酮類(Thiazolidinediones)(例如，匹格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)係作用在肝、肌肉及脂肪組織之特異性受體(過氧化體增殖劑-活化受體-γ)上。它們能調節脂質代謝，從而強化此等組織對胰島素作用之反應。此等藥物之經常使用可能會導致體重增加及引發水腫及貧血。(E)胰島素係用在更嚴重的病例，可單獨使用或與以上藥劑合併使用。
理想地，對NIDDM T2DM之有效新療法應符合以下要件：(a)不會有顯著副作用(包括引發低血糖)；(b)不會使體重增加；(c)透過與胰島素不相關之(諸)機制發揮作用而至少部份地代替胰島素；(d)宜具有代謝穩定性而讓用藥頻率較低；及(e)可與耐受份量之在此列示之任一類別藥物一起使用。
已有多種文獻揭露對昇糖素受體作用之諸非肽化合物。例如WO 03/048109、WO 2004/002480、WO 2005/123668、WO 2005/118542、WO 2006/086488、WO 2006/102067、WO 2007/106181、WO 2007/114855、WO 2007/120270、WO 2007/123581及Kurukulasuriya等 人.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2004,14(9),2047-2050，均揭示可當作昇糖素受體拮抗劑之非肽化合物。雖然研究工作持續在進行，然而人們仍需要對糖尿病，尤其是NIDDM更有效及安全的治療法。
發明概述
本發明提供作為昇糖素受體調節劑，尤其是昇糖素拮抗劑之式I化合物；故而，其可用於此拮抗機制調介之糖尿病(例如，第2型糖尿病相關之疾病，以及糖尿病相關及肥胖相關之共病)的治療上。本發明之第一具體例為以下式I化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中R1為經由碳原子或氮原子連接之5員雜芳基且其任意地稠合到(C4-C7)環烷基、苯基或6員雜芳基；其中該任意經稠合之5員雜芳基任意地被一到四個各自選自如下之取代基取代：鹵素、-S(O)2-(C1-C3)烷基、-S-(C1-C3)烷基、羥基、-C(O)NRaRb、(C3-C5)環烷基、氰基、苯基[其任意地被一到三個鹵素、氰基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基取代]、6員雜芳基[其任意地被一到三個鹵素、氰基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基取代]、(C1-C6)烷基[任意地被一到三 個氟取代]、或(C1-C6)烷氧基[任意地被一到三個氟取代]；Ra及Rb分別為H或(C1-C3)烷基；R2為H或甲基；R3為四唑基、-CH2-四唑基、-(CH2)2SO3H或-(CH2)2CO2H、-CH2CHFCO2H或-CH2CHOHCO2H；A1、A2、A3及A4分別為CR4或N，惟A1、A2、A3及A4中不超過兩者為N；R4於每次出現分別為H、鹵素、氰基、(C1-C3)烷基[任意地被一到三個氟取代]、或(C1-C3)烷氧基[任意地被一到三個氟取代]；L為-X-CH(R5)-或-CH(R5)-X-；X為CH2、O或NH；R5為(C1-C6)烷基[其任意地被一到三個氟、羥基或甲氧基取代]、(C3-C7)環烷基[其任意地被一到兩個(C1-C3)烷基取代(該(C1-C3)烷基任意地被一到三個氟取代)]且其中該(C3-C7)環烷基之一到兩個碳可用NH、N(C1-C3)烷基、O或S替代；或者(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基[其中該(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基之(C3-C7)環烷基任意地被一到兩個(C1-C3)烷基取代(該(C1-C3)烷基任意地被一到三個氟取代)]；B1、B2、B3及B4分別為CR6或N，惟B1、B2、B3及B4中不超過兩者為N；且R6於每次出現分別為H、鹵素、(C1-C3)烷基[任意地被一到三個氟取代]、或(C1-C3)烷氧基[任意地被一到三個氟取代]。
本發明之第二具體例為該第一具體例之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R1為一5員雜芳基，其經由氮原子連接到含有A1、A2、A3及A4之環中A1到A4間之碳原子上；R2為氫；及R3為-(CH2)2CO2H。
本發明之第三具體例為該第一或第二具體例之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中X為O。本發明之第四具體例為該第一或第二具體例之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中X為NH。本發明之第五具體例為該第一或第二具體例之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中X為CH2。
本發明之第六具體例為該第三或第四具體例之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R2為氫；R3為-(CH2)2CO2H；L為-X-CH(R5)-；A1、A2、A3及A4分別為CR4；或A4為N和A1、A2及A3各為CR4；或A1及A4各為N和A2及A3各為CR4；或A2及A4各為N和A1及A3各為CR4；R4於每次出現分別為H或甲基；B1、B2、B3及B4各為CR6；或B1為N和B2、B3及B4各為CR6；或B2及B3各為N和B1及B4各為CR6；或B1及B4各為N和B2及B3各為CR6；且R6於每次出現為H。
本發明之第七具體例為該第三具體例之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R2為氫；R3為-(CH2)2CO2H；L為-X-CH(R5)-；A1、A2、A3及A4各為CR4；或A4為N和A1、A2及A3各為CR4；或A1及A4各為N和A2及A3各為CR4；或A2及A4各為N和A1及A3各為CR4；R4於每次出現分別為H或甲基；B1、B2、B3及B4各為CR6；且R6於每次出現分別為H或甲基。
本發明之第八具體例為該第四具體例之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R2為氫；R3為-(CH2)2CO2H；L為-CH(R5)-X-；A4為N和A1、A2及A3各為CR4；或A1及 A4各為N和A2及A3各為CR4；或A2及A4各為N和A1及A3各為CR4；R4於每次出現分別為H或甲基；B1、B2、B3及B4各為CR6；R6於每次出現分別為H或甲基。
本發明之第九具體例為該第四具體例之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R2為氫；R3為-(CH2)2CO2H；L為-CH(R5)-X-；A1、A2、A3及A4分別為CR4；R4於每次出現分別為H或甲基；B1、B2、B3及B4中有一者為N和其他各為CR6；且R6於每次出現分別為H或甲基。
本發明之第十具體例為該第六到第九具體例之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R5為乙基、丙基、異丙基、異丁基、新戊基、環丙基、環丁基、二甲基環丁基、環戊基或環丙基甲基。
本發明之第十一具體例為該第十具體例之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R1為咪唑基、吡唑基、三唑基或吲唑基，其任意被一到兩個選自如下之取代基取代：甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、甲氧基、乙氧基、氰基、氯或氟。
本發明之第十二具體例為該第一具體例之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R1為咪唑基、吡唑基、三唑基或吲唑基，其任意地被一到兩個選自如下之取代基取代：甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、甲氧基、乙氧基、氰基、氯或氟；L為-X-CHR5-；X為O；且R5為乙基、丙基、異丙基、異丁基、新戊基、環丙基、環丁基、二甲基環丁基、環戊基或環丙基甲基。
本發明之第十三具體例為該第一具體例之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R1為咪唑基、吡唑基、三唑基或吲唑基，其任意地被一到兩個選自以下之取代基取代：甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、甲氧基、乙氧基、氰基、氯或氟；L為-CHR5-X-；X為NH；且R5為乙基、丙基、異丙基、異丁基、新戊基、環丙基、環丁基、二甲基環丁基、環戊基或環丙基甲基。
本發明之第十四具體例為該第十二或第十三具體例之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R1為4-三氟甲基吡唑-1-基或4-三氟甲基咪唑-1-基。
本發明之第十五具體例為選自以下群組之化合物：(+/-)-3-(4-(1-(3-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(6-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(4-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)戊-2-基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(R)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(S)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(環戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺 基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(R)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(S)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(R)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(R)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(S)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-第三丁基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-乙基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)- 3-(4-(1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-異丙基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-丁基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(5-乙氧基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-丁基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(2-氰基-3,4,5-三甲基-1H-吡咯-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-氰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(2-氰基-3-甲基-1H-吡咯-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(6-(1-(4-(3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(3,4-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-乙基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺 基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5-二乙基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(2-丁基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-吡唑-3-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(R)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(S)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基) 苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(2-環丙基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(環戊基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸；(R)-3-(4-(環戊基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸；(S)-3-(4-(環戊基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(環丁基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(3,3-二甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(環丙基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(2-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟 甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(R)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(5-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(5,6-二氫環戊烷并[c]吡唑-2(4H)-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(2-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁胺基)嘧啶-5-羧醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(環戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3- 基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸；(R)-3-(4-(環戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸；(S)-3-(4-(環戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸；(R)-3-(4-(環戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸；(S)-3-(4-(環戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(2-(環己基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)甲胺基)菸鹼醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(3,3-二甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(環己基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸；(R)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；及(S)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；或其藥學上可接受之鹽。
本發明之第十六具體例為選自以下群組之化合物：(+/-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(R)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸；(+/-)-3-(4-(環戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯 甲醯胺基)丙酸；(R)-3-(4-(環戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸；及(S)-3-(4-(環戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸；或其藥學上可接受之鹽。
本發明之第十七具體例為化合物(-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸或其藥學上可接受之鹽。本發明之第十八具體例為結晶型態之第十七具體例之化合物，其基本上具有第1圖所示之粉末X-光繞射光譜。
較佳地R1基團包含任意取代之吡唑基、咪唑基及吲唑基。含有A1、A2、A3及A4之環之較佳具體例包含苯基、甲基取代之苯基、二甲基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基及吡嗪基。含有B1、B2、B3及B4之環之較佳具體例包含苯基、吡啶基、嘧啶基及吡嗪基。R3之較佳具體例為-(CH2)2CO2H。
本發明之另一具體例為第一具體例之式I化合物或其藥學上可接受之鹽，但不含R5為(C3-C7)環烷基(其可進一步地被一到三個氟取代)的情形。本發明之再一具體例為第一具體例之式I化合物或其藥學上可接受之鹽，但不含R1為5員雜芳基(其可稠合至另一5員雜芳基)的情形。本發明之其他具體例為實施例105-193所示之化合物。
本發明之另一態樣為一種藥學組成物，其含有(1)一本發明之化合物，及(2)一藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。較佳地，該組成物含有一治療有效量之本發明 化合物。該組成物還可含有至少一種額外的藥劑(如在此所述)。較佳的藥劑包含治肥胖劑及/或治糖尿病劑(如以下所述)。
本發明之再一態樣為一種於哺乳動物治療昇糖素(尤其是昇糖素受體失活化)媒介之疾病、病況或病症之方法，其包括對需要此等治療之哺乳動物(較佳地人類)投予治療有效量之本發明之化合物或其藥學組成物之步驟。
昇糖素媒介之疾病、病症或病況包括第II型糖尿病、高糖血症、代謝症候群、葡萄糖耐量異常、糖尿、白內障、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎臟病變、糖尿病性視網膜病變、肥胖、血脂異常、高血壓、高胰島素血症及胰島素抗性症候群。較佳的疾病、病症或病況包括第II型糖尿病、高糖血症、葡萄糖耐量異常、肥胖、及胰島素抗性症候群。更佳的是第II型糖尿病、高糖血症及肥胖。最佳的是第II型糖尿病。
本發明之另一態樣為一種於哺乳動物(較佳地人類)降低血糖量之方法，其包括對需要此等治療之哺乳動物投予治療有效量之本發明之化合物或其藥學組成物之步驟。
本發明諸化合物可與其他藥劑(尤其是以下所述之治肥胖劑及治糖尿病劑)組合投藥。該組合投藥可為(a)單一藥學組成物，其含有一本發明之化合物、至少一種在此所述之額外藥劑及一藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑；或(b)兩種個別的藥學組成物，其含有(i)一第一組成物，其含有一本發明之化合物及一藥學上可接受之賦形劑、 稀釋劑或載劑，以及(ii)一第二組成物，其含有至少一種在此所述之額外藥劑及一藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。該等藥學組成物可同時投藥或以任何順序依序投藥。
定義
在此使用時，術語“烷基”係指通式CnH2n+1之烴基團。該烷烴基團可為直鏈或分支。例如，術語“(C1-C6)烷基”係指含有1到6個碳原子之單價、直鏈或分支之脂族基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基等等)。類似地，烷氧基、醯基(例如烷醯基)、烷胺基、二烷胺基、烷基磺醯基及烷硫基之烷基部份(即烷基基團)具有以上同樣的定義。當以“任意地被取代”來說明時，該烷烴基團或烷基基團可無取代或被一或多個取代基(除了鹵素取代基例如全氯烷基或全氟烷基之例以外，通常為一到三個取代基)取代。
術語“環烷基”係指非芳香族環，其可完全氫化且可為單環、雙環或螺環。除非另有明確說明，否則碳環一般為3-到8-員環。例如，(C3-C7)環烷基包括的基團有例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、降莰基(雙環[2.2.1]庚基)等等。於特定具體例中，環烷基之一或多個碳原子可用指定之雜原子例如O、S、NH或N-烷 基替代。
詞語“5員雜芳基”或“6員雜芳基”分別意指5或6員雜芳香族環。該雜芳香族環可含有1到4個選自N、O及S之雜原子。5到6員雜芳基包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等等。較佳的5到6員雜芳基包括吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。當有明確說明時，該雜芳基可稠合至另一環。例如，一5員雜芳基例如吡唑可稠合至苯基而得到吲唑。
詞語“治療有效量”意指本發明化合物之份量能(i)治療或預防特定疾病、病況或病症；(ii)減輕、改善或消除該特定疾病、病況或病症之一或多種症狀；或者(iii)預防或延遲在此所述之特定疾病、病況或病症之一或多種症狀之發生。
術語“動物”係指人類(男性或女性)、寵物(例如狗、貓及馬)、食物源動物、動物園動物、海生動物、鳥類及其他類似的動物物種。“可食用動物”係指食物源動物例如牛、豬、羊及鳥禽。
詞語“藥學上可接受”係指該物質或組成物必需與含於製劑之其他成份在化學上及/或毒物學上是相容的，及/或者對於用其治療之哺乳動物在化學上及/或毒物學上是相容的。
術語“治療性”、“治療”或“療法”涵蓋預防性(即防病性)及緩解性治療兩者。
除非另有具體說明，否則術語“調節的”或“調節性”或“調節”在此使用時係指由於本發明化合物之作用使得昇糖素受體之活性發生改變。
除非另有具體說明，否則術語“媒介的”或“媒介性”或“媒介”在此使用時係指藉由對昇糖素之調節達到(i)對特定疾病、病況或病症之治療或預防；(ii)該特定疾病、病況或病症之一或多種症狀之減輕、改善或消除；或者(iii)對在此所述之特定疾病、病況或病症之一或多種症狀之發生的預防或延遲。
術語“本發明化合物”(除非另有詳細說明)係指諸式I化合物及該等化合物之任何藥學上可接受之鹽類，以及所有立體異構物(包括非對映異構物及對映異構物)、互變異構物、構形異構物及同位素標記之化合物。本發明化合物之水合物及溶劑合物被視為本發明之組成物，其中該化合物係分別與水或溶劑結合在一起。
發明詳述
本發明化合物可用類似於化學技術習知方法之合成途徑來合成，特別是按照在此所含之說明來合成。起始原料一般來自商業性來源例如Aldrich Chemicals(密爾瓦基市，WI)或採用熟悉此技術人士習知之方法來容易地製得(例如使用一般述於Louis F.Fieser and Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1-19,Wiley，紐約(1967-1999 ed.)，或者Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4, Aufl.ed.Springer-Verlag，柏林，包括附錄(也可透過Beilstein線上資料庫取得)之方法製備)。
僅供說明地，以下所示之反應流程提供合成本發明化合物及主要中間體之有效途徑。至於個別反應步驟之更詳細說明，參見以下實施例部份。熟悉此技術者將理解也可使用其他合成途徑來合成此等發明性化合物。雖然有明確的起始原料及試劑述於以下流程並討論如下，不過也可容易地用其他起始原料及試劑來替代以得到多種不同的衍生物及/或反應條件。此外，許多以下所述方法製得之化合物可按照此揭示使用熟悉此技術人士習知之化學方法進一步地修改。
於本發明化合物之製備中，可能需要對中間體之遠端官能基(例如初級胺或次級胺)進行保護。此等保護需求將視該遠端官能基團之本質及該等製備方法之條件而定。適當的胺基-保護基(NH-Pg)包括乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧羰基(BOC)、苯甲氧羰基(CBz)及9-茀亞甲氧羰基(Fmoc)。類似地，“羥基-保護基”係指一種能封鎖或保護羥基官能基之羥基取代基。適當的羥基-保護基(O-Pg)包括例如烯丙基、乙醯基、矽烷基、苯甲基、對-甲氧苯甲基、三苯甲基等等。熟悉此技術人士能容易地決定是否有此等保護之需求。對於保護基及其使用之一般說明見於T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons，紐約，1991。
反應流程I概述可用來製備本發明式I化合物之一般 步驟。
反應流程I提供可用來製備式I化合物之一般途徑。所述轉化之更具體細節示於以下反應流程II-VII。應了解該等反應流程係用於說明且不應以任何形式解讀為限制。於反應流程I之步驟1中，式VII之化合物R1-M與式VI化合物偶合。於式VII化合物中，R1為任意經稠合及任意經取代之5員雜芳基。當基團M係連接到雜芳基R1之氮原子時M為氫，或者當基團M係連接到雜芳基R1之碳原子時M則為一適當的金屬物種。當M為連接到R1基團之碳原子的金屬時，該偶合反應可採用鈀催化偶合反應。當M代表連接到雜芳基R1基團之氮原子的氫時，可於適當溶劑於鹼存在下進行親核性置換反應以形成式V化合物。於式VI化合物中Lg為一適當的離基，例如鹵素或三氟甲磺酸基。然後該式V化合物可與式IV化合物反應而得到式III化合物。於式V化合物中，L’代表一先質基團，其 與式IV化合物中之R”一起變成式III化合物之連接基L。該式III化合物可被水解而得到式II之游離酸，若有需要其可與胺R3’R2NH進行醯胺偶合反應，接著脫保護而得到式I化合物。胺R3’R2NH之基團R3’可為R3本身或者為R3之經保護形式，其接下來可脫保護而得到R3。
反應流程II概述可用來製備本發明式I化合物之另一種常見步驟。
式III之酯化合物可用一適當的雜芳基化合物R1-H或者金屬化之雜芳基化合物R1-M與式IIIa化合物反應來形成。當該R1-H所示之氫係連接到該R1雜芳基之氮上時可採用與R1-H之反應。該反應可於適當的溶劑如二甲基亞碸及鹼如碳酸鉀於存在碘化銅(I)下進行。式IIIa化合物與R1-M化合物間之反應可為鈀催化偶合反應。較佳地，該反應係用硼酸酯R1-M[其中M為B(OR’)2及R’為H或低級烷基或者兩個R’共同形成適當環狀基]及式IIIa化合物(其中Lg為OSO2CF3、Cl、Br或I)採用適當的鈀催化劑、適當的膦配體及適當的鹼，於存在適當溶劑在溫度典型 地從室溫到約回流溫度(或者使用微波條件於高於溶劑沸點之溫度例如120℃)下進行。
適當的鈀催化劑為三(二苯亞甲基丙酮)二鈀、雙(二苯亞甲基丙酮)鈀、醋酸鈀或(1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵)二氯鈀。適當的膦配體為三環己基膦、三苯基膦或2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧聯苯基。適當的鹼為碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀或碳酸氫鈉及溶劑為DME、1,4-二噁烷或THF/水。
或者，該交叉偶合反應可用通式R1-M之三甲錫(其中M為SnMe3)及式IIIa化合物使用適當的催化劑例如四(三苯基膦)鈀、任意的銅離子(I)源例如氯化銅(I)、適當的鹼例如氟化銫、及適當的溶劑例如N,N-二甲基甲醯胺，於典型地約80℃到120℃之溫度進行。也可採用另一種方法，其係用金屬化化合物R1-M(其中M為MgX’或ZnX’且X’為鹵素)及式IIIa衍生物，使用適當的鈀催化劑、適當的膦鹼、任意之銅離子(I)源及適當的鹼於存在適當的溶劑於典型地約回流溫度下進行。
適當的鈀催化劑為三(二苯亞甲基丙酮)二鈀、雙(二苯亞甲基丙酮)鈀、醋酸鈀或(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀。適當的膦鹼為三環己基膦或2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧聯苯基。適當的銅離子(I)源為氯化銅(I)。適當的鹼為碳酸鉀或碳酸氫鈉。適當的溶劑為DME、1,4-二噁烷或THF/水。
然後式III化合物進行水解而得到式II化合物。視出 現在式III之酯的R基團而定，可進行適當的酸或鹼催化水解反應來得到式II化合物對應之游離酸。例如，當R為甲基時，水解作用典型地係用氫氧化鈉或氫氧化鋰水溶液於甲醇及四氫呋喃混合物於室溫到最高80℃之溫度下反應15分鐘到24小時來進行。
式II化合物轉化成式I化合物可使用標準醯胺偶合條件進行。醯胺偶合係使用標準文獻條件施行。式II之酸可用適當氯化劑例如草醯氯或亞硫醯氯，於適當溶劑例如二氯甲烷或甲苯，任意地於存在催化性DMF，於典型地約0℃到室溫之適當溫度轉化成對應的酸氯(acid chloride)。該酸氯可與通式R3’-NH2之胺於存在鹼例如三乙胺或二異丙基乙胺，於適當溶劑例如二氯甲烷或甲苯，於0℃到室溫之溫度下反應。R3’可代表R3本身或者為R3之經保護形式，其可接著脫保護而得到R3。或者，該式II之酸可用偶合劑例如EDCI.HCl、HBTU、HATU、PyBop、DCC或CDI，於適當的溶劑例如二氯甲烷、乙腈或DMF轉變成適當的活性物種。於存在EDCI.HCl時，典型地會加入HOBT。EDCI為1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺；HBTU為O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽；HATU為O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽；PyBop為苯并三唑-1-基氧基三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽；DCC為二環己基碳二醯亞胺；CDI為N,N’-羰二咪唑及HOBT為1-羥基苯并三唑。亦可使用適當的鹼例如三乙胺或二異丙基乙胺且反應通常在室溫下進 行。於R3’代表R3之經保護形式之情況下，後續的脫保護作用可用此技術習知方法進行而得到R3。例如，當R3為酯時，可進行適當的酸或鹼催化水解而得到式I化合物之對應游離酸。
反應流程III概述可用來製得本發明式Ia化合物之一般步驟。該式Ia化合物為一種式I化合物，其中L為-C(R5)-X-，X為NH及R2為H。
該式Va之腈係與一適當的格林納試劑R5-M(其中M代表鹵化鎂例如氯化鎂或溴化鎂)反應。該反應係於適當的溶劑例如四氫呋喃或四氫呋喃與乙醚之混合物中進行。該反應典型地係於0℃到100℃進行且以微波照射反應混合物為佳。當格林納反應完成以後，反應混合物用適當還原劑例如硼氫化鈉於適當的溶劑例如甲醇中還原而得到式IVa之化合物。然後該式IVa化合物按照先前之反應流程II所述轉變成式Ia化合物。
反應流程IV係提供所示化合物(其中L為-XCHR5-且 X為NH)之製備。
式IVb之胺可藉著其對應之硝基衍生物的還原反應例如氫化來製備。式IVb之胺可用兩種方法被轉化成式IIIb化合物。第一種方法涉及該胺與式IVb’之醛的反應，接著把所得醛亞胺與適當的式IVb”烷化劑R5-M進行烷化。用式IVb之胺與式IVb’之醛反應來提供對應之醛亞胺係於適當的溶劑例如甲苯，典型地於存在分子篩，於溫度從室溫到最高100℃下反應1到24小時來進行。含有醛亞胺之反應混合物可經過濾及濃縮。所得殘餘物再溶解於適合進行烷化之溶劑例如四氫呋喃。典型地，係採用適當的金屬烷化劑例如式IV”之格林納試劑R5-M(其中M代表金屬例如鹵化鎂)。該烷化反應可於溫度0℃至60℃進行1到24小時以得到式IIIb化合物。當R5-M為格林納試劑時，宜於反應混合物中加入氯化鋅以增加式IIIb化合物之產量 (見Ishihara,K.et al.；JACS,2006,128,9998)。
或者，該式IIIb化合物可用式IVb之胺與式IVb’”之酮反應，接著把所得亞胺還原來製得。該反應可於典型地還原性胺化條件下進行以製得式IIIb化合物。例如，式IVb之胺及式IVb’”之酮係於適當溶劑例如二甲氧基乙烷及於存在分子篩及對-甲苯磺酸於室溫到最高120℃之溫度(於密封管)反應1到24小時。然後讓反應混合物冷卻到室溫且用適當還原劑例如氰硼氫化鈉於甲醇及於存在醋酸下處理1到24小時而得到式IIIb之化合物。
式IIIb之化合物可用先前反應流程II所述之式IIa化合物之製備方法來製得式IIb化合物之游離酸。如反應流程II中從式IIa化合物變成式Ia化合物之轉化作用所述般，該式IIb之游離酸化合物若有需要接著可進行醯胺偶合再脫保護而得到式Ib化合物。
反應流程V概述可用來製得本發明式Ic化合物之一般步驟。該式Ic化合物為一種式I化合物，其中L為-X-C(R5)-，X為O及R2為H。
式IVc化合物係把式Vc之醛與適當的金屬烷化化合物R5-M(Vc’)反應來製得。典型地，該R5-M為格林納試劑，其中M代表鹵化鎂例如氯化鎂或溴化鎂。該反應係於適當的溶劑例如四氫呋喃，於溫度從約-78℃到室溫下進行15分鐘到24小時而得到式IVc之醇。式IVc之醇與式IVc’之苯酚而後使用酚醚光延反應(Mitsunobu reaction)條件(見於例如Mitsunobu,O.；Synthesis,1981,1；Lepore,S.D.et al.J.Org.Chem,2003,68(21),8261-8263)進行偶合而得到式IIIc化合物。此反應典型地係於適當溶劑例如四氫呋喃於存在適當的偶合劑例如二乙基偶氮二甲酸(DEAD)或二異丙基偶氮二甲酸(DIAD)及膦配體例如三苯基膦進行。該反應典型地係於溫度從約0℃到室溫進行1到24小時。如先前之反應流程II對應步驟中所述般，式IIIc化合物再被水解成式IIc化合物，接著依需要進行醯胺形成及脫保護而得到式Ic化合物。
反應流程VI概述可用來製得本發明式Id化合物之一般步驟。該式Id化合物為一種式I化合物，其中L為-C(R5)-X-，X為O及R2為H。
式Id化合物係以類似於反應流程V中式Ic化合物之製備方式，如先前所述般用式Vd、Vd’、IVd、IVd’、IIId及IId化合物替代式Vc、Vc’、IVc、IVc’、IIIc及IIc來製得。
反應流程VII概述可用來製得本發明式Ia化合物之一般步驟。該式Ia化合物為一種式I化合物，其中R1係於對位位置，L為-X-C(R5)-，X為CH2及R2為H。
式VIIe之溴化鏻可用適當的鹼處理且然後與式VIIe’之酮衍生物反應而得到式VIe之烯烴化合物。式VIIe之化合物典型地係用鹼例如雙(三甲矽烷基)醯胺鋰(LHMDS)於適當的溶劑例如甲苯於-78℃至最高室溫之溫度下處理。亦可採用其他鹼類，包括醯胺鋰類例如二異丙醯胺鋰(LDA)、2,2,6,6-四甲基哌啶化鋰(LiTMP)或二乙基醯胺鋰以及烷基鋰類例如甲基鋰或正丁基鋰。
該式VIe化合物而後可與雜芳基化合物R1-M(式VIe’化合物，其中當M係連接到氮原子時M為氫，或者當M係連接到碳原子時則M為適當的金屬)。當M為連接到R1代表之雜芳基之碳上的金屬時，該反應典型地為鈀催化偶合反應，如先前反應流程II用以製得式Ve化合物之第一步驟般所述。當M為連接到雜芳基R1之氮原子的氫時，該親核性置換反應典型地係於適當的溶劑於存在鹼下進行。然後式Ve化合物典型地於甲醇及四氫呋喃中使用氫 氧化鈉為鹼於0℃到室溫下水解1到24小時而得到式IVe之游離酸。該式IVe之游離酸而後與胺R3’-NH2採用先前於反應流程II中所述之醯胺偶合條件反應而得到式IIIe化合物。該式IIIe化合物接著進行氫化以還原烯烴基團及提供式IIe化合物。該氫化典型地係於存在適當的氫化觸媒例如10%鈀碳(Pd/C)，於適當的溶劑例如甲醇於溫度從室溫到最高50℃下進行。於此步驟中可採用氫化裝置有例如配備10% Pd/C匣之ThalesNano H-Cube®氫化器(ThalesNano，布達佩斯，匈牙利)。若有需要該式IIe化合物可依先前反應流程II所述般地脫保護而製得式Ie化合物。
反應流程VIII概述可用來製得本發明式Ic化合物之另一種常見步驟。該式Ic化合物為一種式I化合物，其中L為-X-C(R5)-，X為O及R2為H。
式Vf化合物[其中Lg為一適當的鹵素且較佳地為碘，以及R3’代表經保護之R3基團(例如適當的R3羧酸基團之酯)]可用鎂於適當的溶劑處理以得到對應之格林納試劑 。該格林納試劑而後可與醛R5-CHO反應而得到式IVf化合物。式IVf化合物可如先前反應流程V所述般與式IVc’化合物進行光延偶合而得到式IIIf化合物。式IIIf化合物例如依先前所述般藉著水解酯脫保護而得到式Ic化合物。
本發明之化合物可被分離出來就此使用，或者可能地以其藥學上可接受之鹽的形式使用。術語“鹽類”係指本發明化合物之無機及有機鹽類。此等鹽類可於化合物最終的分離及純化期間原地製得，或者各別地讓化合物與適當的有機或無機酸或鹼反應且分離出如此形成之鹽類。代表性的鹽類包括氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、草酸鹽、苯磺酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙二酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、六氟磷酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽及月桂基磺酸鹽等等。此等鹽類可包含其鹼金屬及鹼土金屬陽離子，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等等，以及無毒之銨離子、四級銨及胺陽離子包括但不限於銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等等。參見例如Berge,et al.,J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)。
本發明化合物含有非對稱或對掌性中心，且因此有多種不同的立體異構形式。除非另有明確說明，否則本發明 化合物之所有立體異構形式及其混合物包括消旋混合物皆屬本發明之一部份。此外，本發明還涵蓋所有的幾何及位置異構物。例如，若本發明之化合物含有雙鍵或為一稠合環，那麼其順式-及反式-形式以及混合物都包含在本發明之範疇內。
非對映異構混合物可基於其物理化學性差異用熟悉此技術者習知之方法例如層析及/或分餾結晶分離出個別的非對映異構物。對映異構物可藉著把該等對映異構混合物與適當的光學活性化合物(例如對掌性助劑像是對掌醇或蒙氏酸氯(Mosher’s acid chloride))反應轉化成非對映異構混合物，把該等非對映異構物分離及把個別的非對映異構物轉化(例如水解)成對應之純對映異構物。同樣地，某些本發明之化合物可為阻轉異構物(例如，經取代之聯芳基)且視為本發明之一部份。對映異構物亦可使用對掌性HPLC管柱分離。或者，特殊的立體異構物亦可使用光學活性之起始原料，以光學活性試劑、基質、觸媒或溶劑藉著不對稱合成法合成，或者把一立體異構物藉由不對稱轉化轉變成另一種立體異構物來合成。
同樣可能地該等本發明化合物及其中間體亦可有不同的互變異構形式且所有此等形式皆涵蓋在本發明之範疇內。術語“互變異構物”或“互變異構形式”係指不同能量之結構異構物，其可透過低能量屏障相互轉換。例如，質子互變異構物(亦以質子異變性互變異構物為人所知)包括透過質子遷移例如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化之相互轉換。質 子互變異構物之一特定實例為咪唑基團，其中該質子在兩環氮原子間遷移。價互變異構物包括某些鍵結電子重組之相互轉換。例如，本發明之嘧啶酮環也存在有羥基嘧啶形式。這兩種形式都包括在式I化合物內。
本發明之某些化合物可具有可分離之不同的穩定構形形式。由於對不對稱單鍵之限制性旋轉(例如因為立體阻礙或環張力)造成之扭轉不對稱性，可允許不同構形異構物之分離。
本發明亦包括本發明同位素-標記之化合物，其與在此所述之化合物類似，不過有一或多個原子用原子量或原子數與自然界常見之原子量或原子數不同之原子來替代。可用於本發明化合物之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯之同位素，例如分別有2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I及36Cl。
本發明之某些同位素-標記化合物(例如以3H及14C標記之化合物)可用於化合物及/或受質組織分佈檢定。氚(即3H)及碳-14(即14C)同位素特別適合用於製備及偵測。再者，用較重的同位素例如氘(即2H)取代可有更良好的代謝穩定性(例如增加活體內半衰期或降低劑量需求)而提供某些治療優勢且故而在有些情況下可能更佳。發射正子之同位素例如15O、13N、11C及18F可用在正子發射斷層掃瞄(PET)研究以檢測受質占有率。本發明同位素標記之化合物一般可遵循類似於反應流程及/或以下實施例揭示 之步驟，用同位素標記之試劑替代無同位素標記之試劑來製得。
本發明之某些化合物還有一種以上的結晶形式(通常稱為“多晶形”)。多晶形可於不同條件結晶例如於不同溶劑或於不同的溶劑混合物再結晶；於不同溫度下結晶；及/或於結晶期間採用不同冷卻模式(從極快速地冷卻到極緩慢地冷卻)結晶來製得。多晶形亦可藉著加熱或熔融本發明化合物，接著逐漸地或快速地冷卻來製得。多晶形之存在可用固體探針NMR光譜、IR光譜、差示掃瞄量熱法、粉末X-光繞射法或其他技術來決定。
本發明化合物可用來治療昇糖素調節之疾病、病況及/或病症；因此，本發明另一具體例為一藥學組成物，其含有一治療有效量之本發明化合物及一藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。本發明之化合物(包括組成物及在此使用之方法)亦可用於製造在此所述之治療應用的藥劑。
一典型的製劑係把本發明之化合物與一載劑、稀釋劑或賦形劑混合來製得。適當的載劑、稀釋劑及賦形劑為熟悉此技術者習知且包括例如醣類、蠟類、水溶性及/或可吞服聚合物、親水性或疏水性物質、明膠、油類、溶劑類、水等等。所用之明確載劑、稀釋劑或賦形劑將視應用本發明化合物之裝置及目的而定。溶劑通常是從熟悉此技術之人士認為安全(GRAS(公認安全))可投與哺乳動物之溶劑中選取。一般來說，安全溶劑為無毒的水性溶劑例如水及 其他可溶於水或與水溶混之無毒溶劑。適當的水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。該等製劑亦可包含一或多種緩衝液、安定劑、界面活性劑、濕化劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、保存劑、抗氧化劑、不透明劑、助流劑、加工助劑、色料、增甜劑、芳香劑、矯味劑及其他已知添加劑以提供藥物(即本發明之化合物或其藥學組成物)之精緻呈現或有助於醫藥產品(即藥劑)之製備。
該等製劑可使用習知的溶解及混合步驟製得。例如，主體藥物物質(即本發明化合物或該化合物之安定化形式(例如與環糊精衍生物或其他已知複合劑複合之複合物))於存在一或多種以上所述之賦形劑下溶解於適當的溶劑中。本發明化合物典型地被配製成藥學劑型以提供該藥物之易控制投藥及提供患者優雅且容易操控之產物。
該等藥學組成物亦包括式I化合物之溶劑合物及水合物。術語“溶劑合物”係指式I化合物(包括其藥學上可接受之鹽類)與一或多種溶劑分子之分子複合物。此等溶劑分子為藥學技術上常用分子，已知對賦形劑無害，例如水、乙醇、乙二醇等等。術語“水合物”係指溶劑為水之複合物。該等溶劑合物及/或水合物較佳地係以結晶形式存在。在製備更佳的溶劑合物時可使用其他溶劑作為中間體溶劑合物，像是甲醇、甲基第三丁基醚、醋酸乙酯、醋酸甲酯、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1,4-丁炔二醇等等。
應用之藥學組成物(或製劑)視投藥方法而定可採用多 種不同方式包裝。一般來說，佈藥物件包括一內含適當形式之藥學製劑之容器。適當的容器為熟悉此技術者所習知且包括的物質有例如瓶(塑膠及玻璃)、囊袋、安瓿、塑膠袋、金屬圓柱體等等。該容器亦可含有防損傷組件以防止對包裝內容物恣意的接觸。此外，該容器上具有說明容器內容物之標籤。標籤也可包含適當的警語。
本發明進一步提供一種於哺乳動物治療昇糖素調節之疾病、病況及/或病症之方法，其包括對需要此等治療之動物投予治療有效量之本發明化合物或藥學組成物(其含有有效量之本發明化合物及藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑)。該方法特別適合用來治療透過調節昇糖素而能獲益之疾病、病況及/或病症，其包括：進食失調(例如狂食症(binge eating disorder)、厭食症、暴食症、體重控制或減重及肥胖)、預防肥胖及胰島素抗性。
本發明之一態樣為肥胖及肥胖相關病症(例如體重過重、增胖或維持體重)之治療。
肥胖及體重過重一般是用身體質量指數(BMI)定義，其與總體脂肪有關且可預估疾病之相關風險。BMI係以體重公斤數除以身高(公尺計)平方值來計算(kg/m2)。體重過重係定義成BMI值25-29.9kg/m2，且肥胖典型的定義為BMI值達30kg/m2。參見例如全國心、肺、血液機構(National Heart,Lung and Blood Institute)，成人體重過重及肥胖之認定、評估及治療臨床指南(Clinical Guidelines on the Identification,Evaluation,and Treatment of Overweight and Obesity in Adults),The Evidence Report,Washington,DC：U.S.Department of Health and Human Services,NIH publication no.98-4083(1998)。
本發明之另一態樣為用以治療或延遲糖尿病或糖尿病相關病症之病程進展或發生，該等糖尿病或糖尿病相關病症包括第1型糖尿病(胰島素相關糖尿病，亦稱為“IDDM”)及第2型糖尿病(非胰島素相關糖尿病，亦稱為“NIDDM”)、葡萄糖耐量異常、胰島素抗性、高糖血症及糖尿病併發症(例如動脈粥狀硬化、冠狀動脈心臟病、中風、周圍血管病變、腎臟病變、高血壓、神經性病變及視網膜病變)。
本發明再一態樣為糖尿病-或肥胖-相關共病現象(例如代謝症候群)之治療。代謝症候群包括的疾病、病況及/或病症有例如血脂異常、高血壓、胰島素抗性、糖尿病(例如第2型糖尿病)、增胖、冠狀動脈疾病及心臟衰竭。 對於代謝症候群更詳細的資訊見於例如Zimmet,P.Z.,et al.,“The Metabolic Syndrome：Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth-Where Does the International Diabetes Federation Stand？,”Diabetes & Endocrinology,7(2),(2005)；及Alberti,K.G.,et al.,“The Metabolic Syndrome-A New Worldwide Definition,”Lancet,366,1059-62(2005)。較佳地，相較於不含藥物之媒劑對照組，本發明化合物之投藥能在統計上顯著地(p<0.05)降低至少一種心血管疾病的風險因子，例如降低 血漿瘦體素、C-反應性蛋白質(CRP)及/或膽固醇。本發明化合物之投藥亦提供統計上顯著(p<0.05)降低之血清葡萄糖量。
於本發明再一態樣中，所治療之病況為葡萄糖耐量異常、高糖血症、糖尿病併發症例如糖性白內障、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎臟病變、糖尿病性視網膜病變及糖尿病性心肌病、神經性厭食症、暴食症、惡病質、高尿酸血症、高胰島素血症、高膽固醇血症、高脂血症、血脂異常、混合式血脂異常、高三酸甘油酯血症、非酒精性脂肪性肝病、動脈粥狀硬化、動脈硬化、急性心臟衰竭、充血性心臟衰竭、冠狀動脈疾病、心肌病、心肌梗塞、心絞痛、高血壓、中風、缺血、缺血再灌注損傷、動脈瘤、再狹窄、血管狹窄、實體腫瘤、皮膚癌、黑色素瘤、淋巴瘤、乳癌、肺癌、結直腸癌、胃癌、食道癌、胰臟癌、前列腺癌、腎癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌及卵巢癌。
本發明亦關於在哺乳動物(包括人類)治療以上所述病況之療法，其中本發明之式I化合物係當作可達到治療效益之適當給藥方案之一部份來投藥。適當的給藥方案、每一劑之投藥量及化合物之每次投藥間隔將視所用之本發明式I化合物、所用之藥學組成物類型、受治療個體之特性以及諸病況之嚴重程度而定。
大致上，本發明化合物之有效劑量範圍為每一單劑或均分劑中有0.01mg/kg/日至30mg/kg/日之活性化合物， 較佳地為0.01mg/kg/日到5mg/kg/日之活性化合物。然而，該一般劑量視受治療個體之年齡及體重、所欲採用之投藥途徑、所投予之特定藥物等等會有所變動。對一特定患者之最適劑量及劑量範圍的決定乃為熟悉此技術之人士參照本發明之揭示後可以容易達成的。執業醫師應瞭解“kg”係指患者體重之公斤數。
本發明之化合物或組成物可用單劑(例如每日一次)或多劑或經由持續輸注來投藥。本發明之化合物亦可單獨投藥或於單劑或多劑中與藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑一起投藥。適當的藥學載劑、媒劑及稀釋劑包括惰性固體稀釋劑或填料、無菌水溶液及不同的有機溶劑。
本發明之化合物或組成物可藉由多種習知投藥途徑來投藥給需治療之個體，該等習知投藥途徑包括口服及非經腸投藥(例如經靜脈、皮下或經骨髓投藥)。再者，本發明之藥學組成物可經鼻、以栓劑或者使用“快速”製劑(即藥物不需用水即可溶解於口中)投藥。
同樣要注意地本發明之化合物可用於持續釋放、控制釋放及延緩釋放型製劑，此等形式乃熟悉此技術者所習知。
本發明化合物可搭配用以治療在此所述之疾病、病況及/或病症之其他藥劑組合使用。因此，所提供之療法包括組合本發明化合物以及其他藥劑一起投藥。可用來與本發明化合物組合投藥之適當藥劑包括治肥胖劑(包括食慾抑制劑)、治糖尿病劑、治高血糖劑、降脂質劑及治高血 壓劑。
適當的治糖尿病劑包括乙醯基-CoA羧酶-2(ACC-2)抑制劑、二醯基甘油O-醯基轉移酶1(DGAT-1)抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制劑、磺醯基脲(例如乙磺己胺、氯磺丙脲、特泌胰(diabinese)、格力本(glibenclamide)、克吡噻嗪(glipizide)、甘布洛(glyburide)、瑪爾胰(glimepiride)、葛力克拉(gliclazide)、格列太特(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、杜拉唑胺(tolazamide)及甲苯磺丁脲)、氯茴苯酸(meglitinide)、α-澱粉酶抑制劑(例如澱粉酶抑肽(tandamistat)、萃他丁(trestatin)及AL-3688)、α-葡萄糖苷水解酶抑制劑(例如阿卡波糖)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普拉米星-Q(pradimicin-Q)及薩保菌素(salbostatin))、PPARγ促效劑(例如巴格列酮(balaglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、依沙格列酮(isaglitazone)、匹格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)及曲格列酮(troglitazone))、PPAR α/γ促效劑(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)、雙胍(例如甲福明(metformin))、類昇糖素肽1(GLP-1)促效劑(例如愛生丁(exendin)-3及愛生丁-4)、蛋白質酪胺酸磷酸酶(PTP-1B)抑制劑(例如曲 昆胺(trodusquemine)、西替歐醛(hyrtiosal)萃取物及揭示於Zhang,S.,et al.,Drug Discovery Today,12(9/10),373-381(2007)之化合物)、SIRT-1抑制劑(例如白藜蘆醇)、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑(例如西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)及沙格列汀(saxagliptin))、SGLT1抑制劑、SGLT2抑制劑(例如達格列淨(dapagliflozin)、瑞格列淨(remogliflozin)、舍格列淨(sergliflozin)及AVE2268)、胰島素分泌促進劑、脂肪酸氧化抑制劑、A2拮抗劑、c-jun胺基端激酶(JNK)抑制劑、胰島素、胰島模擬物、昇糖素磷酸化酶抑制劑及VPAC2受體促效劑。用於組合態樣之較佳的治糖尿病劑為甲福明、SGLT2抑制劑(例如達格列淨、瑞格列淨、舍格列淨及AVE2268)及DPP-IV抑制劑(例如西他列汀、維格列汀、阿格列汀及沙格列汀)。較佳的組合包括當前的式I化合物合併甲福明及DPP-IV抑制劑，或者合併甲福明及SGLT2抑制劑。
適當的治肥胖劑包括11β-羥基類固醇去氫酶-1(11β-HSD第1型)抑制劑、硬脂醯基-CoA去飽和酶-1(SCD-1)抑制劑、MCR-4促效劑、膽囊收縮素-A(CCK-A)促效劑、單胺再攝取抑制劑(例如西布曲明(sibutramine))、擬交感神經劑、β3腎上腺素促效劑、多巴胺促效劑(例如溴隱亭(bromocriptine))、黑色素細胞刺激激素類似物、5HT2c促效劑、黑色素凝聚激素拮抗劑、瘦體素(OB蛋白)、瘦體素類似物、瘦體素促效劑、甘丙胺素拮抗劑、脂肪酶抑 制劑(例如四氫利普斯他汀(tetrahydrolipstatin)，即奧利斯他(orlistat))、食慾抑制劑(例如玲蟾素促效劑)、神經肽-Y拮抗劑(例如NPY Y5拮抗劑)、PYY3-36(包括其類似物)、擬甲狀腺素、脫氫表雄酮或其類似物、糖皮質激素促效劑或拮抗劑、食慾素(orexin)拮抗劑、類昇糖素肽-1促效劑、睫狀神經細胞營養因子(例如AxokineTM得自Regeneron Pharmaceuticals,Inc.,Tarrytown,NY及Procter & Gamble Company，辛辛那提，OH)、人類刺鼠相關蛋白(AGRP)抑制劑、腦腸肽(ghrelin)拮抗劑、組織胺-3拮抗劑或反向促效劑、神經介素U促效劑、MTP/ApoB抑制劑(例如腸-選擇性MTP抑制劑例如迪羅哌德(dirlotapide))、類鴉片拮抗劑、食慾素拮抗劑等等。
用於本發明組合態樣之較佳治肥胖劑包括腸-選擇性MTP抑制劑(例如迪羅哌德、米瑞他匹(mitratapide)及英普他派(implitapide)、R56918(CAS No.403987)及CAS No.913541-47-6)、CCKa促效劑(例如N-苯甲基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧基-1-苯基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮雜苯并[e]薁-6-基]-N-異丙基-乙醯胺述於PCT公開WO 2005/116034或US公開第2005-0267100 A1號)、5HT2c促效劑(例如洛卡西林(lorcaserin)、MCR4促效劑(例如述於US 6,818,658之化合物)、脂肪酶抑制劑(例如西替利司他(cetilistat))、PYY3-36(在此使用時，“PYY3-36”包括其類似物例如加入聚乙二醇之PYY3-36像是述於US公開2006/0178501者)、類鴉片拮抗劑(例如納曲酮 (naltrexone))、油醯基-雌激素酮(CAS No.180003-17-2)、奧尼匹肽(obinepitide，TM30338)、普蘭林肽(pramlintide，Symlin®)、特索芬辛(NS2330)、瘦體素、利拉魯肽(liraglutide)、溴隱亭、奧利司他、艾塞那肽(exenatide，Byetta®)、AOD-9604(CAS No.221231-10-3)及西布曲明。較佳地，本發明化合物及其組合療法宜配合運動及合理飲食來用藥。
所有以上引用之美國專利及公開併此以為參考。
本發明之具體例示於以下實施例。然而應瞭解地，本發明之具體例並不受限於此等實施例之具體細節，因為熟悉此技術之人士在參照於此披露之揭示下即可輕易知曉其他的變化。
第1圖提供列示化合物之粉末X-光繞射圖。
實施例
除非另有具體說明，否則起始原料一般係得自商業性來源例如Aldrich Chemicals Co.(密爾瓦基市，WI)、Lancaster Synthesis,Inc.(Windham,NH)、Acros Organics(Fairlawn,NJ)、Maybridge Chemical Company,Ltd.(康瓦耳，英國)、Tyger Scientific(普林斯頓，NJ)及AstraZeneca Pharmaceuticals(倫敦，英國)。
一般實驗步驟
NMR光譜係用Varian UnityTM 400(來自Varian Inc.,Palo Alto,CA)於室溫以400MHz對質子記錄。化學位移係相對於殘餘溶劑(以其為內參比)之百萬份數(δ)來表示。峰形如下表示：s，單峰；d，二重峰；dd，雙二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；bs，寬單峰；2s，兩單峰。大氣壓化學離子化質譜(APCI)係用FisonsTM Platform II光譜儀(載體氣體：乙腈：來自Micromass Ltd，曼徹斯特，UK)測得。化學離子化質譜(CI)係用Hewlett-PackardTM 5989儀(氨離子化，PBMS：來自Hewlett-Packard公司，Palo Alto,CA)測得。電噴離子化質譜(ES)係用WatersTM ZMD儀(載體氣體：乙腈：來自Waters Corp.,Milford,MA)測得。高解析質譜(HRMS)係用AgilentTM Model 6210採用飛行時間法測得。在描述含有氯或溴之離子的強度時，會觀測期望強度比(對含有35Cl/37Cl之離子而言為約3：1及對含有79Br/81Br之離子而言約為1：1)且只提供較低質量之離子的強度。在某些事例中只提供代表性1H NMR峰值。旋光度係用PerkinElmerTM 241偏光計(來自PerkinElmer Inc.,Wellesley,MA)採用鈉D線(λ=589nm)於所示溫度下測得且表示出以下[α]D temp、濃度(c=g/100ml)及溶劑等性質。
管柱層析係採用BakerTM矽膠(40μm；J.T.Baker,Phillipsburg,NJ)或Silica Gel 50(EM SciencesTM, Gibbstown,NJ)於玻璃管或於Flash 40 BiotageTM管柱(ISC,Inc.,Shelton,CT)或BiotageTM SNAP匣KPsil或Redisep Rf矽石(來自TeledyneTM IscoTM)於低氮壓下進行。對掌性SFC(超臨界流體層析法)係用所述之對掌性管柱進行。
特殊的溶劑及試劑係用常見縮寫表示，舉例來說像是DCM為二氯甲烷，DMF為二甲基甲醯胺，EtOH為乙醇，EtOAc為醋酸乙酯及MeOH為甲醇。
起始原料及中間體之製備
以下起始原料可來自其對應來源：(Z)-N-(3-(二甲胺基)-2-(三氟甲基)亞烯丙基)-N-甲基甜菜鹼(methanaminium)六氟磷酸鹽：Anichem LLC(North Brunswick,NJ,USA)；4-苯基-1H-吡唑：Anichem LLC(North Brunswick,NJ,USA)；3-(第三丁基胺基)丙酸第三丁基酯：Aurora Fine Chemicals LLC(San Diego,CA,USA)；2,4,5,6-四氫環戊烷并[c]吡唑：Ambinter(巴黎，法國)；6-甲醯基菸鹼酸甲酯：Ark Pharm Inc.(Libertyville,IL,USA)；4-(三氟甲基)-1H-吡唑：Anichem LLC(North Brunswick,NJ,USA)；4-(三氟甲基)-1H-咪唑：Ark Pharm Inc.(Libertyville,IL,USA)；4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑：ASDI Inc.(紐瓦克，DE,USA)；3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑：Accel Pharmtech LLC(East Brunswick,NJ,USA)；3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑：Beta Pharma Inc.(Branford,CT,USA)；2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑： APAC Pharmaceutical LLC(Columbia,MA,USA)；2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯：Ark Pharm Inc.(Libertyville,IL,USA)；2-環丙基乙醛：Anichem LLC(North Brunswick,NJ,USA)；4-氯-3-甲基-1H-吡唑：Oakwood Products,Inc.(West Columbia,SC,USA)；2-(1H-吡唑-4-基)吡啶：Oakwood Products,Inc.(West Columbia,SC,USA)；及4-乙基-3-甲基-1H-吡唑：Aces Pharma,Inc.(Branford,CT,USA)。
中間體之製備 中間體(1)：(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲醇
把(4-碘苯基)甲醇(1030mg，4.41mmol)、4-(三氟甲基)-1H-吡唑(600mg，4.41mmol)、碘化銅(I)(168mg，0.882mmol)、反式-4-羥基-L-脯胺酸(231mg，1.76mmol)及碳酸銫(2900mg，8.82mmol)於二甲基亞碸(7.5mL)之混合物加熱到85℃ 20小時。混合物用水稀釋且用醋酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。 藉管柱層析(0-45%醋酸乙酯於庚烷)純化，得到(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲醇。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.16(s，1 H)，7.89(s，1 H)，7.65(d，J=8.39Hz，2 H)，7.47(d，J=8.39Hz，2 H)，4.74(d，J=5.66Hz，2 H)，1.85(t，J=5.86Hz，1 H)。
中間體(2)：4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醛
把中間體(1)(230mg，0.95mmol)、二甲基亞碸(1.35mL)及三乙胺(0.662mL，4.75mmol)於二氯甲烷(3.5mL)之混合物冷卻到0℃。三氧化硫吡啶複合物(0.454g，2.85mmol)分數份加入且混合物於0℃攪拌2小時。反應用醋酸乙酯稀釋、飽和氯化銨及食鹽水清洗、硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醛。 1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：10.04(s，1 H)，8.29(s，1 H)，7.99-8.05(m，2 H)，7.95(s，1 H)，7.87-7.92(m，2 H)。
中間體(3)：1-(2-甲基-4-硝苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑
把4-(三氟甲基)-1H-咪唑(198mg，1.46mmol)、1-氟-2-甲基-4-硝基苯(216mg，1.53mmol)及碳酸鉀(402mg，2.91mmol)於乙腈(1.5mL)之混合物加熱到85℃ 24小時。混合物用水及飽和氯化銨稀釋且用醋酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用管柱層析 (0-50%醋酸乙酯於庚烷)純化，得到1-(2-甲基-4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑。1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：8.30(d，J=2.44Hz，1 H)，8.21-8.25(m，1 H)，7.70(s，1 H)，7.45-7.49(m，2 H)，2.38(s，3 H)。
中間體(4)：3-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯胺
把中間體(3)(325mg，1.20mmol)及10wt%鈀碳(40mg)於乙醇(6mL)之混合物以氫氣加壓到48psi且攪拌6小時。混合物用矽藻土過濾，用醋酸乙酯及甲醇沖洗。將濾液濃縮而得到3-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：7.56(s，1 H)，7.32(s，1 H)，7.01(d，J=8.54Hz，1 H)，6.62(d，J=2.68Hz，1 H)，6.57(dd，J=8.29，2.44Hz，1 H)，3.85(br.s.，2 H)，2.08(s，3 H).MS(M+1)：242.3。
中間體(5)：4-丁醯基苯甲酸乙酯
於-40℃下，把異丙基氯化鎂氯化鋰(15.3mL，1.3M於THF，19.9mmol)逐滴加到4-碘苯甲酸乙酯(5000mg，18.11mmol)於四氫呋喃(30mL)之溶液中。溶液於-40℃ 攪拌40分鐘。加入丁醛(1830mg，25.4mmol)。讓混合物回溫至室溫超過3小時。反應用1N HCl淬熄且用醋酸乙酯萃取三次。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到4-(1-羥丁基)苯甲酸乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.02(d，J=8.6Hz，2H)，7.41(d，J=8.0Hz，2H)，4.83-4.66(m，1H)，4.38(q，J=7.2Hz，2H)，1.86(d，J=3.7Hz，1H)，1.83-1.61(m，2H)，1.51-1.42(m，1H)，1.39(t，J=7.2Hz，3H)，1.36-1.23(m，1H)，0.94(t，J=7.6Hz，3H)。
把粗製酒精(1.0g，4.5mmol)於二氯甲烷(16.7mL)、二甲基亞碸(4.79mL)及三乙胺(2.28g，22.5mmol)之混合物冷卻到0℃。三氧化硫吡啶複合物(2.15g，13.5mmol)分數份加入且於0℃攪拌1小時。令反應回溫至室溫且攪拌2小時。反應用食鹽水淬熄且用二氯甲烷稀釋。分離諸層且水層再次用二氯甲烷萃取。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用管柱層析(0-30%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到4-丁醯基苯甲酸乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.05-8.17(m，2 H)，8.04-7.92(m，2 H)，4.40(q，J=7.15Hz，2 H)，2.96(t，J=7.22Hz，2 H)，1.86-1.69(m，2 H)，1.40(t，J=7.12Hz，3 H)，1.00(t，J=7.22Hz，3 H)。
中間體(6)：6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺
把4-(三氟甲基)-1H-咪唑(2000mg，14.70mmol)、2-氯-5-硝基吡啶(2330mg，14.70mmol)及碳酸鉀(4060mg，29.4mmol)於乙腈(14.7mL)之混合物於85℃加熱隔夜。反應用水稀釋且以醋酸乙酯萃取三次。合併之有機層用食鹽水清洗、用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。把粗殘餘物溶解於乙醇(20mL)及醋酸乙酯(15mL)。把10wt%鈀碳(500mg)加到溶液中。混合物以氫氣加壓到50psi且搖晃5小時。反應以矽藻土過濾、用甲醇沖洗。將濾液濃縮而得到6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.15(s，1 H)，7.93(d，J=2.73Hz，1 H)，7.85(s，1 H)，7.20-7.15(m，1 H)，7.14-7.09(m，1 H)，3.13-2.30(m，2 H).MS(M+HCO2-)：273.0。
中間體(7A)：(Z)-N-(3-(二甲胺基)-2-(三氟甲基)亞烯丙基)-N-甲基甜菜鹼(methanaminium)六氟磷酸鹽(V)
以30分鐘的時間用添加漏斗把磷醯氯(18.0mL，200mmol)加到0℃無水二甲基甲醯胺(40.0mL)。添加完成以後，讓淺粉紅色溶液回溫至室溫且以10分鐘時間逐滴加入3,3,3-三氟丙酸(8.90mL，101mmol)。然後把溶液加溫 到55℃且於55℃攪拌4小時。把鮮黃色溶液冷卻至室溫且以30分鐘時間緩緩地加到六氟磷酸鈉(19.0g，110mmol)於水(250mL)之0℃溶液中同時把內溫維持在低於10℃。透過真空過濾收集黃色沉澱物且用冰冷卻之水清洗(3×150mL)。該黃色固體於真空乾燥且與甲苯共沸兩次且再次於真空乾燥而得到(Z)-N-(3-(二甲胺基)-2-(三氟甲基)亞烯丙基)-N-甲基甜菜鹼六氟磷酸鹽(V)呈黃色固體(22.0g，64%)。1H NMR(400MHz，CD3CN，δ)：7.72(s，2 H)，3.41(s，6 H)，3.23(d，J=1.4Hz，6 H)。
中間體(7B)：氫氯化1-(4-溴-2,6-二甲苯基)肼
於裝配有機械攪拌器之3L 3-頸圓底燒瓶中加入濃鹽酸(125mL)及水(250mL)。於0℃緩慢地加入4-溴-2,6-二甲苯胺(100g，500mmol)。再繼續攪拌15分鐘，則產生黏稠的白色漿液。把新鮮製備之亞硝酸鈉(34.5g，500mmol)於水(100mL)之現製溶液逐滴加入漿液中同時使內溫維持在低於5℃。攪拌30分鐘以後，形成深橘色溶液。逐滴加入氯化錫(II)脫水物(282g，1250mmol)於1：1濃鹽酸：水(300mL)同時把內溫維持在低於0-5℃。所得混合物於0℃攪拌1小時且而後回溫到室溫且攪拌15分鐘。將反應混合物過濾且用乙醚清洗。把固體緩慢地加到10M氫氧化鈉0-10℃水溶液中且用醋酸乙酯(3X 800 mL)萃取。有機層用食鹽水洗兩次、用無水硫酸鈉脫水及濃縮而得到1-(4-溴-2,6-二甲苯基)肼(76.0g，353mmol)。將該肼溶於醋酸乙酯(800mL)，其內混有鹽酸/甲醇(88.2mL)。把混合物攪拌25分鐘。將反應過濾、以醋酸乙酯清洗直到固體呈白色為止。該白色固體於真空下乾燥而得到氫氯化1-(4-溴-2,6-二甲苯基)肼(80.0g，64%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：9.71(s，3 H)，7.32(s，2 H)，6.78(s，1 H)，2.37(s，6 H)。
中間體(7)：1-(4-溴-2,6-二甲苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑
把(Z)-N-(3-(二甲胺基)-2-(三氟甲基)亞烯丙基)-N-甲基甜菜鹼六氟磷酸鹽(3000mg，8.819mmol)及氫氯化1-(4-溴-2,6-二甲苯基)肼(2480mg，9.84mmol)懸浮於四氫呋喃中。懸浮液冷卻到0℃。加入一整份固體甲氧化鈉(551mg，9.7mmol)。除去冰浴且使混合物回溫至室溫且攪拌48小時。然後於室溫加入三氟醋酸(3mL)。將反應混合物加熱到80℃ 5小時、用醋酸乙酯稀釋及用飽和碳酸氫鈉清洗兩次。合併之水性清洗液用醋酸乙酯萃取。合併之有機層用食鹽水清洗、用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。以管柱層析(0-20%醋酸乙酯於庚烷)純化，得到油質1-(4- 溴-2,6-二甲苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.93(s，1 H)，7.71(s，1 H)，7.31(s，2 H)，1.99(s，6 H)。
中間體(8)：3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺
含有中間體(7)(1200mg，3.76mmol)、碘化銅(I)(143mg，0.75mmol)、反式-4-羥基-L-脯胺酸(197mg，1.50mmol)及碳酸鉀(1570mg，11.3mmol)之小瓶用氮氣吹洗。加入二甲基亞碸(7.5mL)，再加入氨(3.73mL，~28%水溶液)。將該小瓶密封且加熱到75℃ 20小時。把反應冷卻至室溫，用水稀釋且用醋酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.84(s，1 H)，7.65(s，1 H)，6.37(s，2 H)，3.82-3.47(br s，2 H)，1.85(s，6 H).MS(M+H+CH3CN)：297.2。
中間體(9)：(+/-)-甲基4-(1-羥基-3-甲基丁基)苯甲酸酯
把4-甲醯基-苯甲酸甲酯(1.56g，9.50mmol)於四氫呋喃(53mL)之溶液冷卻到0℃。然後以15分鐘逐滴加入氯化異丁基鎂(4.75mL，2M於THF)。反應混合物於0℃攪拌1小時。除去冰浴且讓反應混合物回溫至室溫且攪拌1小時。小心地加入1N HCl來終止反應。反應用水及乙醚稀釋且將諸層分離。水層用乙醚萃取三次以上。合併之有機層用硫酸鎂脫水、過濾及濃縮。以管柱層析(0-40%醋酸乙酯於庚烷)純化得到(+/-)-甲基4-(1-羥基-3-甲基丁基)苯甲酸酯(404.6mg，19%)成澄清無色油質。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.99(d，J=8.2Hz，2H)，7.40(d，J=8.2Hz，2H)，4.79(br.s.，1H)，3.89(s，3H)，1.94(d，J=2.73，1H)，1.65-1.78(m，2H)，1.42-1.52(m，1H)，0.91-0.97(m，6H)。
中間體(10)：4-(3-甲基丁醯基)苯甲酸甲酯
把中間體(9)(404.6mg，1.820mmol)溶解於二氯甲烷(6.07mL)且冷卻到0℃。加入氯鉻酸吡錠(785mg，3.64 mmol)。除去冰浴且讓反應回溫至室溫且攪拌48小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且加入硫酸鎂。將此混合物攪拌10分鐘且然後過濾及濃縮。用管柱層析(0-30%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到4-(3-甲基丁醯基)苯甲酸甲酯(363.7mg，91%)呈澄清無色油質。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.07-8.13(m，2H)，7.95-8.00(m，2H)，3.93(s，3H)，2.82-2.86(m，2H)，2.28(dt，J=13.4，6.8Hz，1H)，0.99(d，6H)。
中間體(11)：4-氟-1-(4-硝苯基)-1H-吡唑
於4-氟-1H-吡唑(250mg，2.90mmol)及碳酸鉀(803mg，5.81mmol)於乙腈(3mL)之溶液中加入4-氟硝基苯(430mg，3.05mmol)。所得混合物於70℃攪拌2小時。然後將反應混合物過濾及濃縮。用管柱層析純化得到4-氟-1-(4-硝苯基)-1H-吡唑(400mg，67%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.34(d，2H)，7.91(d，1H)，7.81(d，2H)，7.67(d，1H)。
中間體(12)：4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯胺
把中間體(11)(200mg，0.965mmol)及10wt%鈀碳(100mg)於乙醇(10mL)之混合物用氫氣加壓到15psi且於35℃攪拌隔夜。將反應混合物過濾及濃縮。用管柱層析純化得到4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯胺(150mg，88%)。1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.65(d，1H)，7.50(d，1H)，7.37(d，2H)，6.72(d，2H)，3.76(br s，2H)。
中間體(13)：4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
於4-(三氟甲基)-1H-吡唑(1g，7mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之0℃溶液中加入60wt%氫化鈉(132mg，3.31mmol)。混合物於0℃攪拌30分鐘。加入4-氟苯甲腈(979mg，8.08mmol)且把反應混合物加熱到80℃隔夜。加入飽和氯化銨且混合物用醋酸乙酯萃取。有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用管柱層析純化得到4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(1.2g，72%)。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.84(s，1H)，7.96(s，1H)，7.95(d，2H)，7.78(d，2H)。
中間體(14)：(+/-)-3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑- 1-基)苯基)丁-1-胺
於一可微波小瓶中裝入中間體(13)(300mg，1.26mmol)及四氫呋喃(5mL)。加入溴化異丁基鎂(1.90mL，2M於THF，3.80mmol)。所得混合物用微波照射1小時加熱到100℃。把混合物小心地加到硼氫化鈉(95.7mg，2.53mmol)於甲醇(5mL)之室溫溶液中。攪拌5分鐘後，將反應濃縮至乾。用管柱層析純化得到(+/-)-3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁-1-胺(250mg，67%)。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.69(s，1H)，7.91(s，1H)，7.76(d，2H)，7.46(d，2H)，4.09-4.05(m，1H)，1.67-1.60(m，2H)，1.37-1.34(m，1H)，0.86(d，3H)，0.82(d，3H)。
中間體(15)：(+/-)-第三丁基3-(N-第三丁基-4-(1-羥基-3-甲基丁基)苯甲醯胺基)丙酸酯
於中間體30(1.28g，4.26mmol)於四氫呋喃(20mL)之-20℃溶液中加入溴化異丁基鎂(2.13mL，2M於THF，4.26mmol)。使反應混合物回溫至室溫且攪拌5小時。加 入飽和氯化銨且混合物用醋酸乙酯萃取。合併之有機層用硫酸鎂脫水、過濾及濃縮。用管柱層析純化得到(+/-)-第三丁基3-(N-第三丁基-4-(1-羥基-3-甲基丁基)苯甲醯胺基)丙酸酯(400mg，24%)。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：7.45-7.43(m，2H)，7.35-7.33(m，2H)，4.73(m，1H)，3.62-3.58(m，2H)，2.48-2.45(m，2H)，1.72-1.67(m，2H)，1.57(s，9H)，1.50-1.47(m，1H)，1.36(s，9H)，0.97-0.96(m，6H)。
中間體(16)：(+/-)-甲基4-(2-環丙基-1-羥基乙基)苯甲酸酯
於4-碘苯甲酸甲酯(0.39g，1.5mmol)於四氫呋喃(7.5mL)之-40℃溶液中逐滴加入氯化異丙基鎂‧氯化鋰(1.5mL，1.3M於THF，1.95mmol)。於-40℃攪拌30分鐘以後，逐滴加入2-環丙基乙醛(190mg，2.26mmol)。然後所得混合物於室溫攪拌1小時。該反應混合物用飽和氯化銨淬熄且於水及醋酸乙酯間分配。把諸層分離且水層再次用醋酸乙酯萃取。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用管柱層析純化得到(+/-)-甲基4-(2-環丙基-1-羥基乙基)苯甲酸酯(150mg，45%)。1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.89(d，2H)，7.32(d，2H)，4.75-4.72(m，1H)， 3.79(s，3H)，1.60-1.51(m，2H)，0.60-0.51(m，1H)，0.49-0.25(m，2H)，0.07--0.12(m，2H)。
中間體(17)：(+/-)-第三丁基3-(N-第三丁基-4-(1-羥基-2-甲基丙基)苯甲醯胺基)丙酸酯
於中間體(30)(100mg，0.3mmol)於四氫呋喃(1mL)之-20℃溶液中加入溴化異丙基鎂(0.45mL，1M於THF，0.45mmol)。反應混合物於室溫攪拌5小時。然後加入飽和氯化銨且混合物用醋酸乙酯萃取三次。合併之有機層用硫酸鎂脫水、過濾及濃縮。用管柱層析純化得到(+/-)-第三丁基3-(N-第三丁基-4-(1-羥基-2-甲基丙基)苯甲醯胺基)丙酸酯(45mg，40%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.26-7.32(m，4H)，4.39-4.41(m，1H)，3.53-3.57(m，2H)，2.37-2.41(m，2H)，1.93-1.95(m，1H)，1.53(s，9H)，1.34(s，9H)，0.97(m，3H)，0.79(m，3H)。
中間體(18)：1-疊氮基-4-硝基苯
把亞硝酸鈉(761mg，11mmol)於水(5mL)之溶液逐滴 加到4-硝基苯胺(508mg，3.68mmol)於三氟醋酸(5mL)之0℃溶液。攪拌10分鐘以後，緩慢地加入疊氮化鈉(1.55g，23.9mmol)溶液。然後將所得黃色懸浮液於室溫攪拌5小時。使反應混合物於水及醋酸乙酯間分配。有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用管柱層析純化得到1-疊氮基-4-硝基苯(600mg，99%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.16-8.19(m，2H)，7.05-7.09(m，2H)。
中間體(19)：(+/-)-甲基4-(環丙基(羥基)甲基)苯甲酸酯
該標題化合物係使用環丙基甲醛以類似於中間體(16)所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.96(d，J=6.8Hz，2 H)，7.43(d，J=8.4Hz，2 H)，4.00(d，J=8.4Hz，1 H)，3.85(s，3H)，1.19-1.12(m，1 H)，0.59-0.52(m，2 H)，0.43-0.34(m，2 H)。
中間體(20)：(+/-)-甲基4-(1-羥基丁基)苯甲酸酯
把4-甲醯基苯甲酸甲酯(2.092g，12.74mmol)於四氫 呋喃(50mL)之溶液冷卻到0℃。於此溶液中以20分鐘時間逐滴加入溴化正丙基鎂(6.4mL，2.0M於THF)。反應混合物於0℃攪拌2小時。然後藉著加入飽和氯化銨淬熄。此混合物用醋酸乙酯萃取兩次。有機層用硫酸鎂脫水、過濾及濃縮。以管柱層析(0-40%醋酸乙酯於庚烷類)純化得到(+/-)-甲基4-(1-羥基丁基)苯甲酸酯(1.252g，47%)呈無色油質。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.97-8.02(m，2H)，7.40(d，J=8.4Hz，2H)，4.74(dd，J=7.8，5.7Hz，1H)，3.90(s，3H)，1.61-1.82(m，2H)，1.23-1.49(m，2H)，0.92(t，J=7.32Hz，3H)。
中間體(21)：4-丁醯基苯甲酸甲酯
該標題化合物係使用中間體(20)以類似於中間體(10)所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.08-8.13(m，2H)，7.97-8.01(m，2H)，3.94(s，3H)，2.96(t，J=7.3Hz，2H)，1.77(m，2H)，1.00(t，J=7.41Hz，3H)。
中間體(22)：4-丁醯基苯甲酸
把中間體(21)(256.1mg，1.242mmol)溶解於四氫呋喃(3mL)及甲醇(3.0mL)。加入1N NaOH(3.73mL)且把反應混合物加熱到50℃ 3小時。然後把反應混合物冷卻到室溫且濃縮。粗殘餘物用水取出且用1N HCl酸化成pH=5。形成白色沉澱物。將固體濾出且於真空乾燥而得到4-丁醯基苯甲酸(155.4mg，65%)呈白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.16-8.21(m，2H)，8.01-8.05(m，2H)，2.98(t，J=7.2Hz，2H)，1.78(m，2H)，1.01(t，J=7.41Hz，3H)。
中間體(23)：3-(4-丁醯基苯甲醯胺基)丙酸甲酯
把氫氯化1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺(154mg，0.801mmol)加到中間體(22)(154mg，0.801mmol)、氫氯化3-胺基丙酸甲酯(90.8mg，0.881mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(109mg，0.801mmol)及三乙胺(120μL，0.86mmol)於二氯甲烷(8.0mL)之溶液。反應於室溫攪拌 19小時。該反應用二氯甲烷稀釋且用水及食鹽水清洗。有機層用硫酸鎂脫水、過濾及濃縮。以管柱層析(5-60%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到3-(4-丁醯基苯甲醯胺基)丙酸甲酯(124.1mg，56%)呈白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.99(d，J=8.4Hz，2H)，7.83(d，J=8.2Hz，2H)，6.89(br.s.，1H)，3.69-3.77(m，5H)，2.95(t，J=7.2Hz，2H)，2.66(t，J=5.8Hz，2H)，1.71-1.82(m，2H)，1.00(t，J=7.43Hz，3H)。MS(M+1)：278.2。
中間體(24)：5-碘-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶
把2-氟-5-碘吡啶(368.3mg，1.652mmol)、4-苯基-1H-吡唑(238.2mg，1.652mmol)及碳酸鉀(457mg，3.30mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.30mL)之混合物加熱到85℃ 21小時。然後把反應濃縮且粗殘餘物用水及醋酸乙酯稀釋。將諸層分離且水層用醋酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用硫酸鎂脫水、過濾及濃縮而得到5-碘-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶(537.2mg，94%)呈白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.76(s，1H)，8.61(d，J=1.8Hz，1H)，8.09(dd，J=8.7，2.2Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.82(d，J=8.6Hz，1H)，7.55-7.61(m，2H)，7.36- 7.43(m，2H)，7.25-7.31(m，1H)。MS(M+1)：348.0。
中間體(25)：6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺
將反應小瓶用烤箱烘乾且於氮氣下冷卻。於此小瓶中加入中間體(24)(100.9mg，0.291mmol)、碘化銅(I)(11.0mg，0.058mmol)、反式-4-羥基-L-脯胺酸(15.2mg，0.116mmol)、碳酸鉀(122mg，0.873mmol)及二甲基亞碸(0.58mL)。將小瓶加蓋、抽空及用氮氣回充四次。然後加入氫氧化鋁(28wt%，0.29mL)。把反應加熱到80℃ 18小時。然後把反應混合物冷卻到室溫且用水及醋酸乙酯稀釋。將諸層分離且水層用醋酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用食鹽水清洗一次、用硫酸鎂脫水、過濾及濃縮。用管柱層析(5-60%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺(42.1mg，61%)呈淺黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.66(s，1H)，7.95(s，1H)，7.89(d，J=2.9Hz，1H)，7.78(d，J=8.8Hz，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.34-7.41(m，2H)，7.21-7.27(m，1H)，7.14(dd，J=8.7，2.8Hz，1H)，3.69(br.s.，2H)。MS(M+1)：237.2。
中間體(26)：3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-(1H-吡唑-1-基) 苯酚
於一可微波小瓶中裝入三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(75.9mg，0.13mmol)、2-二-第三丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯基(22.1mg，0.051mmol)，及氫氧化鉀(113mg，1.92mmol)。將小瓶加蓋、抽空及用氮氣回充三次。 加入中間體(7)(204mg，0.64mmol)於1,4-二噁烷(0.38mL)之溶液，接著再加入脫氣水(0.38mL)。反應於100℃加熱2.5小時。該反應用1N HCl淬熄且用醋酸乙酯萃取三次。有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用管柱層析(0-15%醋酸乙酯於庚烷)純化得到3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-(1H-吡唑-1-基)苯酚(120mg，73%)呈白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.94(s，1H)，7.72(s，1H)，6.50(s，2H)，1.92(s，6H)。MS(M+1)：257。
或者，該中間體(26)可如下製備。於含有中間體(7)(15.0g，47.0mmol)於1,4-二噁烷(28.1mL)及脫氣水(28.1mL)之燒瓶中加入三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(557mg，0.94mmol)、2-二-第三丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯基(1.6g，3.76mmol)及氫氧化鉀(3.3g，141.0mmol)。反應用氮氣吹洗且然後於95℃加熱1小時。反應用1N HCl淬熄且用醋酸乙酯萃取三次。有機層用硫酸鈉脫水、 過濾及濃縮。粗製物質(crude material)用矽石栓(5-10%醋酸乙酯於庚烷)過濾。然後濃縮物質用庚烷類研製三次而得到3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-(1H-吡唑-1-基)苯酚(11g，91%)呈白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.94(s，1H)，7.72(s，1H)，6.50(s，2H)，1.92(s，6H)。MS(M+H)：257。
中間體(27)：(+/-)-甲基4-(1-(4-碘苯氧基)丁基)苯甲酸酯
把偶氮二甲酸二異丙酯(880μL，4.47mmol)加到中間體(20)(929mg，4.46mmol)、4-碘苯酚(987mg，4.49mmol)及三苯基膦(1.17g，4.46mmol)於四氫呋喃(22mL)之室溫溶液中。反應於室溫攪拌隔夜。然後把該反應用乙醚稀釋(30mL)。混合物用1N NaOH及飽和氯化銨連續清洗。有機層用硫酸鎂脫水、過濾及濃縮。用管柱層析純化得到(+/-)-甲基4-(1-(4-碘苯氧基)丁基)苯甲酸酯(1.38g，75%)呈無色油質。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.95-8.00(m，2H)，7.39-7.45(m，2H)，7.32-7.38(m，2H)，6.52-6.59(m，2H)，5.03-5.10(m，1H)，3.88(s，3H)，1.89-2.01(m，1H)，1.70-1.82(m，1H)，1.33-1.52(m，2H)，0.89-0.95(m，3H)。
中間體(28)：1-(4-甲氧苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑之製備
把(Z)-N-(3-(二甲胺基)-2-(三氟甲基)亞烯丙基)-N-甲基甜菜鹼六氟磷酸鹽(4.46g，13.1mmol)及氫氯化4-甲氧苯基肼(2.55g，14.6mmol)懸浮於四氫呋喃(50mL)且冷卻到0℃。加入一整份固體狀甲氧化鈉(820mg，14mmol)。混合物於0℃攪拌10分鐘。除去冰浴且混合物於室溫攪拌1小時。把混合物再次冷卻到0℃且加入三氟醋酸(3mL)。除去冰浴且把混合物加熱到回流。回流18小時以後，將反應冷卻至室溫且用醋酸乙酯(50mL)稀釋。混合物用飽和碳酸氫鈉連續清洗直到洗滌液為鹼性為止。合併之水性洗滌液用醋酸乙酯萃取。合併之有機層用食鹽水清洗、用硫酸鎂脫水、過濾及濃縮。令粗製物質通過矽膠栓柱(100g)，以二氯甲烷(600mL)溶析。將濾液濃縮而得到1-(4-甲氧苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(2.7g，85%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.06(s，1H)，7.85(s，1H)，7.53-7.59(m，2H)，6.94-7.00(m，2H)，3.84(s，3H)。
中間體(29)：4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚
把中間體(28)(2.63g，10.9mmol)溶解於二氯甲烷(50mL)。將溶液冷卻到-78℃。以10分鐘時間逐滴加入三溴化硼(2.0mL，21mmol)。添加完後，讓混合物逐漸回溫到室溫且攪拌隔夜。把所得澄清紅色溶液冷卻到0℃且加入更多三溴化硼(1mL)。除去冰浴且溶液於室溫攪拌。6小時以後把溶液冷卻至0℃且緩緩加入無水甲醇(15mL)終止反應。所得混合物用水清洗。水層用醋酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水清洗、以硫酸鎂脫水、過濾及濃縮而得到4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚(2.46g，99%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.04(s，1H)，7.86(s，1H)，7.45-7.51(m，2H)，6.85-6.92(m，2H)，5.65-5.85(br s，1H)。
中間體(30)：3-(N-第三丁基-4-甲醯基苯甲醯胺基)丙酸第三丁基酯
把N,N-二甲基甲醯胺(25μL)加到4-羧基苯甲醛(2.0g，13mmol)及草醯氯(1.14mL，13.3mmol)於二氯甲烷(50mL)之室溫懸浮液。反應混合物於室溫攪拌30分鐘，然後 加熱至回流5小時。將反應混合物濃縮。把3-(第三丁基胺基)丙酸第三丁基酯(2.68g，13.3mmol)及三乙胺(1.9mL，13mmol)於二氯甲烷(50mL)之溶液加到該粗製酸氯中。混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物先用水洗，再用食鹽水洗。有機層用硫酸鎂脫水、過濾及濃縮而得到3-(N-第三丁基-4-甲醯基苯甲醯胺基)丙酸第三丁基酯(4.47g，100%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：10.01(s，1H)，7.86-7.91(m，2H)，7.45-7.49(m，2H)，3.46-3.54(m，2H)，2.34-2.41(m，2H)，1.52(s，9H)，1.31(s，9H)。
中間體(31)：4-(環戊基羰基)苯甲酸乙酯
於-40℃下，把異丙基氯化鎂氯化鋰(13.9mL，1.3M於THF)逐滴加到4-碘苯甲酸乙酯(4971mg，18.01mmol)於四氫呋喃(30mL)之溶液中。溶液於-40℃攪拌50分鐘。加入碘化銅(I)(1.03g，5.4mmol)。把混合物加溫到-15℃且攪拌8分鐘。把溶液再冷卻到-40℃且逐滴加入氯化環戊基羰基(3580mg，27.0mmol)。混合物用3小時時間逐漸加溫至0℃。該混合物用1N HCl(20mL)淬熄且用醋酸乙酯稀釋。混合物於室溫攪拌5分鐘。有白色沉澱 物形成。該混合物以矽藻土過濾且把濾液移入分液漏斗。將諸層分離。水層用醋酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用食鹽水洗，用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用管柱層析(0-20%醋酸乙酯於庚烷)而得到油質4-(環戊烷羰基)苯甲酸乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.13-8.08(m，2 H)，8.02-7.97(m，2 H)，4.39(q，J=7.22Hz，2 H)，3.77-3.65(m，1 H)，1.99-1.79(m，4 H)，1.77-1.60(m，4 H)，1.40(t，J=7.22Hz，3 H)。
中間體(32)：6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺
該標題化合物係使用4-(三氟甲基)-1H-吡唑以類似於中間體(6)所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.68(s，1H)，7.86(d，J=2.73Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.75(d，J=8.58Hz，1H)，7.13(dd，J=8.68，2.83Hz，1H)，3.77(br.s，2H)。MS(M+1)：229.1。
中間體(33)：(+/-)-1-(4-溴苯基)-3-甲基丁-1-醇
把4-溴-碘苯(1.42g，5.00mmol)溶解於四氫呋喃(50mL)且冷卻至-40℃。以5分鐘時間逐滴加入異丙基氯化 鎂氯化鋰(5mL，1.3M於THF)。混合物於-40℃下攪拌30分鐘，然後加入3-甲基丁醛(0.81mL，7.5mmol)。把反應加溫至室溫且攪拌1小時。加入飽和氯化銨(10mL)及水(40mL)淬熄。混合物用醋酸乙酯(50mL)稀釋且把諸層分離。有機層用水(50mL)及食鹽水洗(25mL)，用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用管柱層析(0-50%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到(+/-)-1-(4-溴苯基)-3-甲基丁-1-醇(958mg，79%)呈澄清油質。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.47-7.41(m，2H)，7.22-7.17(m，2H)，4.68(dd，J=8.1，5.4Hz，1H)，1.97(br.s，1H)，1.71-1.61(m，2H)，1.49-1.39(m，1H)，0.94-0.90(m，6H)。
中間體(34)：(+/-)-甲基4-(1-(4-溴苯基)-3-甲基丁氧基)苯甲酸酯
把4-羥基苯甲酸甲酯(609mg，4.00mmol)、1-(4-溴苯基)-3-甲基丁-1-醇(1.95g，8.00mmol)及三苯基膦(2.10g，8.00mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)。加入偶氮二甲酸二異丙酯(1.58mL，8.00mmol)。所得混合物於室溫攪拌隔夜。反應用醋酸乙酯(50mL)稀釋且用0.1M HCl(3×100mL)及食鹽水清洗。有機層用硫酸鎂脫水、過濾及濃縮。 用管柱層析(0-30%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到(+/-)-甲基4-(1-(4-溴苯基)-3-甲基丁氧基)苯甲酸酯(1.4g，93%)呈澄清油質。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.89-7.83(m，2H)，7.46-7.40(m，2H)，7.21-7.16(m，2H)，6.83-6.78(m，2H)，5.16(dd，J=9，4.7Hz，1H)，3.83(s，3H)，1.99-1.91(m，1H)，1.88-1.75(m，1H)，1.58-1.51(m，1H)，0.97(d，J=6.6Hz，3H)，0.92(d，J=6.6Hz，3H)。
中間體(35)：(+/-)-1-(5-溴吡啶-2-基)丁-1-醇
2,5-二溴吡啶(1.08g，4.6mmol)用甲苯共沸處理數次，然後溶解於無水甲苯(12mL)於氮氣氛。所得溶液被冷卻到-78℃，於內溫維持在低於-70℃的情況下逐滴加入正丁基鋰(2.4mL，2.1M於己烷，5.0mmol)。所得橘色溶液於-78℃攪拌30分鐘，然後加入丁醛。所得溶液於-78℃攪拌30分鐘，然後加入飽和氯化銨終止反應。所得混合物回溫至室溫且加入醋酸乙酯(25mL)及水(25mL)稀釋。把諸層分離。有機層用食鹽水洗，用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用管柱層析(0-50%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到(+/-)-1-(5-溴吡啶-2-基)丁-1-醇(738mg，70%)呈澄清油質。1H NMR(400MHz,CDCl3，δ)：8.57(d，J=2.3Hz，1H)，7.77(dd，J=8.3，2.2Hz，1H)，7.17(d，J=8.4Hz， 1H)，4.72-4.66(m，1H)，3.58(d，J=5.7Hz，1H)，1.79-1.57(m，2H)，1.47-1.35(m，2H)，0.91(t，J=7.4Hz，3H)。
中間體(36)：(+/-)-5-溴-2-(1-(4-碘苯氧基)丁基)吡啶
把中間體(35)(738mg，3.21mmol)、4-碘苯酚(1.06g，4.81mmol)及三苯基膦(1.68g，6.41mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)。加入偶氮二甲酸二異丙酯(1.34mL，6.41mmol)。所得溶液於室溫攪拌隔夜。把反應加熱到50℃且任其攪拌24小時。將反應混合物濃縮。用管柱層析(0-100%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到(+/-)-5-溴-2-(1-(4-碘苯氧基)丁基)吡啶(540mg，39%)呈澄清油質。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.61(d，J=2.3Hz，1H)，7.73(dd，J=8.4，2.3Hz，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.22(d，J=8.4Hz，1H)，6.62-6.56(m，2H)，5.13(dd，J=8.1，4.8Hz，1H)，1.99-1.81(m，2H)，1.57-1.36(m，2H)，0.94(t，J=7.4Hz，3H)。MS(M+1)：432.0。
中間體(37)：(+/-)-甲基4-(環戊基(羥基)甲基)苯甲酸酯
該標題化合物係使用環戊甲醛以類似於中間體(16)所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.005(m，2H)，7.413(m，2H)，4.50(m，1H)，3.90(s，3H)，2.25-2.15(m，1H)，1.87-1.71(m，2H)，1.70-1.49(m，6H)，1.47-1.43(m，1H)，1.30-1.11(m，1H)。
中間體(38)：6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-醇
把濃硫酸(5.5mL)加到水(20mL)中且冷卻到0℃。加入中間體(32)(500mg，2.19mmol)，而後逐滴加入亞硝酸鈉(133mg，1.93mmol)於水(1.5mL)之溶液。反應混合物於0℃攪拌30分鐘。然後把反應混合物傾倒到水(29mL)及濃硫酸(2.6mL)之沸騰混合物中且攪拌30分鐘。把反應混合物冷卻到室溫，倒到冰上且用醋酸乙酯萃取。有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-醇(220mg，44%)。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.71(s，1H)，7.89(m，1H)，7.84(s，1H)，7.71(m，1H)，7.27-7.24(m，1H)。
中間體(39)：1-苯甲基-1H-吡唑-4-醇
把1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(dioxaborolan)-2-基)-1H-吡唑(2.0g，7.03mmol)溶解於四氫呋喃(18mL)且冷卻到0℃。加入2N NaOH(7.03mL，14.06mmol)及30%過氧化物(14.07mL)且反應於室溫攪拌45分鐘。該反應藉由添加2N HCl酸化成pH=2且用二氯甲烷萃取。有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到1-苯甲基-1H-吡唑-4-醇(1.54g)呈黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.25-7.21(m，3H)，7.08-7.07(m，3H)，6.91(s，1H)，5.06(s，2H)。
中間體(40)：1-苯甲基-4-甲氧基-1H-吡唑
於中間體(39)(588mg，3.38mmol)及碳酸銫(1540mg，4.73mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(14.7mL)之混合物中加入碘甲烷(672mg，4.73mmol)。反應混合物於室溫攪拌1小時。該反應用水稀釋且用醋酸乙酯萃取。有機層用硫酸 鈉脫水、過濾及濃縮。用管柱層析純化得到1-苯甲基-4-甲氧基-1H-吡唑(0.586g，92%)呈黃色油質。1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.29-7.22(m，3H)，7.19(s，1H)，7.14(m，2H)，6.95(s，1H)，5.13(s，2H)，3.64(s，3H)。
中間體(41)：4-甲氧基-1H-吡唑
把中間體(40)(586mg，3.11mmol)溶解於甲醇(70mL)及1N HCl(7.78mL)。加入氫氧化鈀碳(0.734g，4.83mmol)。混合物用氫氣加壓到50psi且於室溫攪拌隔夜。將反應混合物用矽藻土過濾且把濾液濃縮而得到4-甲氧基-1H-吡唑(110mg，36%)呈黃色油質。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：7.64(br s，2H)，3.64(s，3H)。
中間體(42)：(+/-)-甲基4-(1-羥基-3,3-二甲基丁基)苯甲酸酯
於4-碘苯甲酸甲酯(1g，4mmol)於四氫呋喃(10mL)之-40℃溶液中加入異丙基氯化鎂氯化鋰(3.82mL，1.3M 於THF，4.98mmol)。混合物於-40℃攪拌30分鐘。加入3,3-二甲基丁醛(573mg，2.86mmol)。反應於室溫攪拌4小時。加入水(10mL)且混合物用醋酸乙酯萃取。有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用管柱層析純化得到(+/-)-甲基4-(1-羥基-3,3-二甲基丁基)苯甲酸酯(640mg，95%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.93(d，2H)，7.34(d，2H)，4.81-4.84(m，1H)，3.84(s，3H)，1.70-1.61(m，1H)，1.53-1.49(m，1H)，0.94(s，9H)。
中間體(43)：4-(3,3-二甲基丁醯基)苯甲酸甲酯
於中間體(42)(0.300g，1.27mmol)於四氫呋喃(10mL)之0℃溶液中加入三氟醋酸(261mL，2.29mmol)，接著加入1,1,1-三(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯并碘噁茂(benziodoxol)-3-(1H)-酮(862mg，2.03mmol)。反應於室溫攪拌2小時。該反應混合物藉由加入1M亞硫酸氫鈉(10mL)淬熄且用醋酸乙酯萃取。有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用管柱層析純化得到4-(3,3-二甲基丁醯基)苯甲酸甲酯(220mg，74%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.04(d，2H)，7.90(d，2H)，3.88(s，3H)，2.82(s，2H)，0.99(s，9H)。
中間體(44)：4-(環己基羰基)苯甲酸甲酯
把鎂條(324mg，13.5mmol)懸浮於四氫呋喃(20mL)。加入碘晶體。逐滴加入溴環己烷(2.00g，12.26mmol)。讓混合物回流2小時。然後把該混合物加到4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯(456mg，2.04mmol)於四氫呋喃(5mL)之-5℃溶液中。令反應攪拌1小時，同時內溫維持著低於0℃。反應用飽和氯化銨淬熄且用醋酸乙酯萃取。有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用管柱層析純化得到4-(環己基羰基)苯甲酸甲酯(160mg，32%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.10-8.12(m，2H)，7.96-7.98(m，2H)，3.94(s，3H)，3.22-3.25(m，1H)，1.90-1.82(m，4H)，1.76-1.72(m，1H)，1.25-1.50(m，5H)。
中間體(45)：(+/-)-甲基4-(環丁基(羥基)甲基)苯甲酸酯
該標題化合物係使用環丁基甲醛以類似於中間體(16)所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.93- 8.00(m，2H)，7.35-7.39(m，2H)，4.64(m，1H)，3.90(s，3H)，2.57-2.65(m，1H)，1.95-2.08(m，2H)，1.80-1.91(m，4H)。
中間體(46)：(+/-)-第三丁基3-(N-第三丁基-4-(1-羥基丙基)苯甲醯胺基)丙酸酯
該標題化合物係使用溴化乙基鎂以類似於中間體(17)所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.29-7.35(m，4H)，4.59-4.62(m，1H)，3.53-3.57(m，2H)，2.37-2.41(m，2H)，1.71-1.83(m，2H)，1.53(s，9H)，1.34(s，9H)，0.87-0.91(m，3H)。
中間體(47)：4-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺
把1-疊氮基-4-硝基苯(0.500g，3.05mmol)及3-溴丙-1-炔(1.45g，12.2mmol)於甲苯(3mL)之溶液於密封管加熱到60℃ 24小時。加入更多3-溴丙-1-炔(1.45g，12.2mmol)且溶液於60℃攪拌隔夜。反應混合物被濃縮成橘色固體。把粗殘餘物溶解於乙醇(100mL)。加入10wt%鈀碳(150mg)及混合物用氫氣加壓到50psi且攪拌18小時 。反應混合物經矽藻土過濾且把濾液濃縮。殘餘物用醋酸乙酯漿液化。把混合物過濾及固體於真空乾燥而得到4-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺(300mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.37(s，1H)，8.03(m，2H)，7.58(m，2H)，2.44(s，3H)。
中間體(48)：(+/-)-第三丁基3-(N-第三丁基-4-(1-羥基丁基)苯甲醯胺基)丙酸酯
該標題化合物係使用溴化正丙基鎂以類似於中間體(17)所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.33(m，4H)，4.69(m，1H)，3.55(m，2H)，2.41(m，2H)，1.77(m，4H)，1.52(s，9H)，1.42(s，9H)，0.90(m，3H)。
中間體(49)：(+/-)-甲基4-(1-(5-碘吡啶-2-基氧基)丁基)苯甲酸酯
該標題化合物係使用2-羥基-5-碘吡啶以類似於中間 體(27)所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.19(d，J=2.5Hz，1H)，7.99-7.94(m，2H)，7.73(dd，J=8.7，2.4Hz，1H)，7.44-7.39(m，2H)，6.61(d，J=8.6Hz，1H)，6.00(dd，J=7.8，5.7Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.03-1.92(m，1H)，1.85-1.74(m，1H)，1.49-1.27(m，2H)，0.92(t，J=7.41Hz，3H)。MS(M+1)：412.1。
中間體(50)：6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-醇
該標題化合物係使用中間體(6)以類似於中間體(38)所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.71(s，1H)，7.89(d，1H)，7.84(s，1H)，7.71(m，1H)，7.27-7.24(m，1H)。
中間體(51)：1-(4-硝苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑
該標題化合物係使用1-氟-4-硝基苯及4-(三氟甲基)-1H-吡唑以類似於中間體(3)所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.38(m，1H)，8.30(m，1H)，7.97(s，2H)，7.90(m，2H)。
中間體(52)：4-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯胺
該標題化合物係使用中間體(51)以類似於中間體(4)所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.03(m，1H)，7.85(s，1H)，7.43(dt，J=9.0，2.9Hz，2H)，6.75(dt，J=9.0，3.1Hz，2H)。
中間體(53)：1-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑
該標題化合物係使用1-氟-4-硝基苯以類似於中間體(3)所述之方法製得。粗產物用甲苯及微量醋酸乙酯再結晶而得到呈白色粉末狀產物。MS(M+1)：257.0。
中間體(54)：4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯胺
令中間體(53)(3.02g，11.7mmol)及二碳酸二-第三丁基酯(4.05mL，17.6mmol)於乙醇(117mL)之溶液通過H-立體反應器(H-Cube reactor)(50℃，50巴，1mL/min，10% Pd/C匣)。把反應混合物濃縮且粗製油於40℃加熱隔夜。該粗製油而後用三氟醋酸(8.7mL)於二氯甲烷處理 (15.6mL)。將混合物攪拌30分鐘同時將反應混合物濃縮且透過甲苯共沸除去殘餘的三氟醋酸。用管柱層析(0-70%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯胺(1.23g，46%)呈固體。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.15(s，1H)，8.02(m，1H)，7.48(dd，J=8.8，2.9Hz，2H)，7.10(dd，J=8.6，2.9Hz，2H)。
中間體(55)：4-(2H-吲唑-2-基)苯酚
把4-溴苯酚(2.00g，11.6mmol)與1H-吲唑(1.64g，13.9mmol)、碘化銅(I)(110mg，0.578mmol)、磷酸鉀(5.15g，24.3mmol)、反式-二甲基環己基-1,2-二胺(0.365mL，2.31mmol)及甲苯(10mL)混合。反應回流21小時，然後冷卻至室溫且於醋酸乙酯及水/氫氧化銨間分配。有機層用0.5N HCl及食鹽水洗，用硫酸鎂脫水、過濾及濃縮。用管柱層析(0-40%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到4-(2H-吲唑-2-基)苯酚(0.479g，20%)呈淺棕色固體。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO，δ)：9.84(s，1H)，8.90(s，1H)，7.86(d，J=8.8Hz，2H)，7.74(d，J=8.4Hz，1H)，7.68(d，J=8.8Hz，1H)，7.22-7.33(m，1H)，7.03-7.12(m，1H)，6.94(d，J=8.8Hz，2H)。MS(M+1)：211.2。
中間體(56)：(R)-乙基4-(1-羥基丁基)苯甲酸酯
把中間體(5)(30.0g，140mmol)及[N-[(1R,2R)-2-(胺基-κN)-1,2-二苯基乙基]-4-甲基苯磺醯胺根合-κN]氯[(1,2,3,4,5,6-η)-1,3,5-三甲基苯]-釕(2.12g，3.40mmol)之混合物懸浮於甲酸及三乙胺之5：2共沸混合物(68.1mL)。混合物於周溫攪拌12小時。反應用水淬熄且用醋酸乙酯萃取三次。合併之有機層用濃碳酸氫鈉清洗，用硫酸鈉脫水、過濾及於真空濃縮。把粗製油溶解於二氯甲烷(1.0L)且加入矽雜環(silacycle)Si-Thiol(90g)。混合物於周溫漿液化12小時。把粗製混合物過濾及於真空濃縮而得到主要地(R)-乙基4-(1-羥基丁基)苯甲酸酯(30.0g，100%)。 1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.98(d，J=8.4Hz，2H)，7.38(d，J=8.0Hz，2H)，4.71(dd，J=7.4，5.7Hz，1H)，4.34(q，J=7.0Hz，2H)，1.58-1.81(m，2H)，1.29-1.48(m，2H)，1.36(t，J=7.1Hz，3H)，0.90(t，J=7.3Hz，3H)。對掌性HPLC：Chiralpak AD-H，4.6mm×25cm；SFC移動相80：20 CO2/甲醇，2.5mL/min，停留時間：3.13min(R-ent，92.9%)，3.41min(S-ent，7.1%)，86% ee。把(R)-對映異構物進一步用對掌性SFC解析而得到光學上純的(R)-乙基4-(1-羥基丁基)苯甲酸酯。管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：21×250mm。移動相： 80/20 CO2/甲醇。流動率：65mL/min。修正劑：無。停留時間：2.91min。
中間體(57)：4-(3-甲基丁醯基)苯甲酸乙酯
步驟A：(+/-)-乙基4-(1-羥基-3-甲基丁基)苯甲酸酯
於4-碘苯甲酸乙酯(20g，72mmol)於四氫呋喃(200mL)於-40℃溶液在內溫維持在低於-30℃的情況下逐滴加入異丙基氯化鎂氯化鋰(62mL，80mmol，1.3M於THF)。混合物攪拌30分鐘且而後於內溫維持在低於-35℃的情況下逐滴加入3-甲基丁醛(8.68g，101mmol)。在添加完以後，反應混合物於-35℃攪拌15分鐘且而後令其回溫至室溫。反應用1N鹽酸水溶液(400mL)淬熄且混合物用醋酸乙酯(2×200mL)萃取。有機層用食鹽水(200mL)及水(200mL)清洗，用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到4-(1-羥基-3-甲基丁基)苯甲酸乙酯(16g，93%)呈油質。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.95(d，J=8.4Hz，2 H)，7.34(d，J=8.4Hz，2 H)，4.73-4.76(m，1 H)，4.28-4.33(m，2 H)，1.60-1.71(m，2 H)，1.41-1.46(m，1 H)，1.31-1.39(m，3 H)，0.87-0.92(m，6 H)。
步驟B：4-(3-甲基丁醯基)苯甲酸乙酯
把4-(1-羥基-3-甲基丁基)苯甲酸乙酯(15g，63mmol)、二氯甲烷(150mL)、二甲基亞碸(198g，2540mmol)及三乙胺(32g，317mmol)之混合物冷卻到0℃。於內溫維持在低於50℃的情況下，分數份加入三氧化硫吡啶複合物(30g，190mmol)。混合物於0℃攪拌1小時。然後讓反應回溫至室溫且攪拌36小時。該反應用食鹽水稀釋(300mL)且用甲基第三丁基醚(2×500mL)萃取。合併之有機層用1N鹽酸水溶液(500mL)清洗，用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用快速管柱層析純化而得到4-(3-甲基丁醯基)苯甲酸乙酯(12g，80%)呈白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.11(dd，J=1.6，6.8Hz，2 H)，7.98(d，J=6.8Hz，2 H)，4.40(q，J=7.2Hz，2 H)，2.85(d，J=6.8Hz，2 H)，2.24-2.34(m，1 H)，1.39-1.43(t，J=7.2Hz，3 H)，1.50(d，J=6.8Hz，6 H)。
中間體(58)：3-(4-(3-甲基丁醯基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯
步驟A：4-(3-甲基丁醯基)苯甲酸
於中間體(57)(12g，51mmol)於甲醇(80mL)之溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(80mL，160mmol)。反應於室溫攪拌40分鐘。然後於真空除去甲醇且殘餘物用二氯甲烷萃取。水相用3N鹽酸水溶液酸化成pH=4且用醋酸乙酯(2×200mL)萃取。合併之有機層用食鹽水洗，用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到4-(3-甲基丁醯基)苯甲酸(9.5g，86%)呈白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.13(d，J=8.4Hz，2 H)，7.96(d，J=8.0Hz，2 H)，2.81(d，J=6.8Hz，2 H)，2.19-2.29(m，1 H)，0.96(d，J=6.8Hz，6 H)。
步驟B：3-(4-(3-甲基丁醯基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯
在4-(3-甲基丁醯基)苯甲酸(9.5g，46mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(80mL)之溶液中加入於0℃之O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸鹽(26.3g，69.1mmol)。混合物攪拌40分鐘。加入氫氯化3-胺基丙酸甲酯(7.72g，55.3mmol)及三乙胺(23.3g，230mmol)且讓反應回溫至室溫及攪拌16小時。反應混合物用醋酸乙酯(3 x)萃取。合併之有機層用食鹽水洗，用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用管柱層析純化得到3-(4-(3-甲基丁醯基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯(10g，77%)呈淺黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.98(d，J=8.0Hz，2 H)，7.83(d，J=8.4Hz，2 H)，6.91(s，1 H)，3.72-3.76(m，5 H)，2.84(d，J=6.0Hz，2 H)，2.66-2.69(t，J=6.0Hz，2 H)，2.23-2.33(m，1 H)，0.99(d，J=6.4Hz，6 H)。
中間體(59)：4-(環丁基羰基)苯甲酸乙酯
步驟A：(+/-)-乙基4-(環丁基(羥基)甲基)苯甲酸酯
該標題化合物係使用4-碘苯甲酸乙酯及環丁基甲醛以類似於中間體(16)所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.93(d，J=8.0Hz，2 H)，7.31(d，J=8.0Hz，2 H)，4.58(d，J=8.0Hz，1 H)，4.29(q，J=6.8Hz，2 H)，2.50-2.58(m，1 H)，1.70-2.02(m，6 H)，1.34(t，J=7.2Hz，3 H).
步驟B：4-(環丁基羰基)苯甲酸乙酯
把三氟醋酸(613mg，5.38mmol)逐滴加到4-(環丁基(羥基)甲基)苯甲酸乙酯(700mg，3mmol)於二氯甲烷(10mL)之0℃溶液。然後加入戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)(2.03g，4.78mmol)且把反應回溫到室溫及攪拌2小時。反應用1N亞硫酸氫鈉水溶液(10mL)淬熄且用醋酸乙酯(3×30mL)萃取。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用快速管柱層析純化而得到4-(環丁基羰基)苯甲酸乙酯(540mg，78%)呈油質。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.04(d，J=8.4Hz，2 H)，7.86(d，J=8.4Hz，2 H)，4.33(q，J=7.2Hz，2 H)，3.90-3.99(m，1 H)，2.20-2.40(m，4 H)，2.00-2.09(m，1 H)，1.81-1.90(m，1 H)，1.34(t，J=7.2Hz，3 H)。
中間體(60)：4-(2-環丙基乙醯基)苯甲酸乙酯
該標題化合物係使用2-環丙基乙醛以類似於中間體(59)所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.15(d，J=7.2Hz，2 H)，8.01(d，J=7.2Hz，2 H)，4.44(q，J=7.2Hz，2 H)，2.94(d，J=6.8Hz，2 H)，1.45(t，J=7.2Hz，3 H)，1.10-1.22(m，1 H)，0.59-0.68(m，2 H)，0.21-0.26(m，2 H)。
中間體(61)：3-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚
步驟A：1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑
在1-溴-4-甲氧基-2-甲基苯(1.5g，7.5mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)之混合物中加入4-(三氟甲基)-1H-吡唑(1.12g，8.21mmol)、氧化銅(II)(107mg，0.746mmol)及碳酸銫(4.86g，14.9mmol)。混合物用微波爐加熱到120℃ 1小時。該混合物用水稀釋(20mL)且用醋酸乙酯(3×30mL)萃取。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。 用管柱層析純化得到1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(550mg，29%)呈白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.81(s，1 H)，7.74(s，1 H)，7.16(m，1 H)，6.74(m，2 H)，3.77(s，3 H)，2.10(s，3 H)。
步驟B：3-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚
在1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(400mg，2mmol)於二氯甲烷(5mL)之0℃溶液中加入三溴化硼(1g，6mmol)。混合物回溫至室溫且攪拌隔夜。反應用甲醇(2mL)淬熄，用水(10mL)稀釋及用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到3-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚(390mg，99%)呈褐色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.83(s，1 H)，7.74(s，1 H)，7.08(d，J=8.4Hz，1 H)，6.65(s，1 H)，6.62(d，J=8.4Hz，1 H)，5.57(s，1 H)，2.05(s，3 H)。
中間體(62)：4-丁醯基-3-氟苯甲酸甲酯
步驟A：(+/-)-1-(4-溴-2-氟苯基)丁-1-醇
在4-溴-2-氟苯甲醛(600mg，3mmol)於四氫呋喃(10mL)之-78℃溶液中以20分鐘時間逐滴加入氯化正丙基鎂(2.22mL，4.43mmol)。讓反應回溫至0℃且攪拌2小時。反應用飽和氯化銨水溶液淬熄，用醋酸乙酯(3x)萃取，硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用預備性薄層層析純化而得到(+/-)-1-(4-溴-2-氟苯基)丁-1-醇(440mg，60%)呈無色油質質。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.26-7.30(m，1 H)，7.21(d，J=8.0Hz，1 H)，7.13(d，J=8.0Hz，1 H)，4.90(t，J=5.6Hz，1 H)，1.53-1.79(m，2 H)，1.30-1.45(m，2 H)，0.85(s，J=5.6Hz，3 H)。
步驟B：1-(4-溴-2-氟苯基)丁-1-酮
把三氟醋酸(366mL，3.21mmol)逐滴加到1-(4- 溴-2-氟苯基)丁-1-醇(440mg，1.8mmol)於二氯甲烷(10mL)之0℃溶液。加入戴斯-馬丁氧化劑(1.21g，2.85mmol)且讓反應回溫至室溫及攪拌2小時。反應用1N亞硫酸氫鈉水溶液(10mL)淬熄且用醋酸乙酯(3×20mL)萃取。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。以快速管柱層析純化而得到1-(4-溴-2-氟苯基)丁-1-酮(330mg，75%)呈無色油質。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.65-7.69(m，1 H)，7.32-7.45(m，2 H)，2.83-2.87(m，2 H)，1.62-1.71(m，2 H)，0.90(m，3 H)。
步驟C：4-丁醯基-3-氟苯甲酸甲酯
把1-(4-溴-2-氟苯基)丁-1-酮(300mg，11.8mmol)、(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(258mg，0.367mmol)及二異丙基乙胺(790mg，6.1mmol)於甲醇(20mL)之混合物以一氧化碳加壓到50psi。把反應加熱到80℃且攪拌10小時。將反應冷卻到室溫且用矽藻土過濾。把濾液濃縮且用快速管柱層析而得到4-丁醯基-3-氟苯甲酸甲酯(260mg，87%)呈淺黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.81(d，J=8.4Hz，1 H)，7.79(d，J=8.4Hz，1 H)，7.73(d，1 H)，3.88(s，3 H)，2.88-2.92(m，2 H)，1.64-1.73(m，2 H)，0.92(t，J=7.6Hz，3 H)。
中間體(63)：4-丁醯基-3-甲基苯甲酸甲酯
步驟A：(+/-)-甲基4-(1-羥基丁基)-3-甲基苯甲酸酯
該標題化合物可使4-碘-3-甲基苯甲酸甲酯及丁醛以類似於中間體(16)所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.87(d，J=8.4Hz，1 H)，7.81(s，1 H)，7.56(d，J=8.4Hz，1 H)，4.98(q，J=4.4Hz，1 H)，3.90(s，3 H)，2.37(s，3 H)，1.63-1.72(m，2 H)，1.50-1.54(m，1 H)，1.39-1.43(m，1 H)，0.98(t，J=7.6Hz，3 H)。
步驟B：4-丁醯基-3-甲基苯甲酸甲酯
在(+/-)-甲基4-(1-羥基丁基)-3-甲基苯甲酸酯(0.8g，4mmol)於二氯甲烷(15mL)之溶液中加入二氧化錳(3.13g，36.0mmol)。反應於30℃攪拌隔夜。TLC顯示還有起始原料且把反應加熱到回流5小時。將反應冷卻至室溫且用矽藻土過濾。把濾液濃縮且用快速管柱層析純化而得到4-丁醯基-3-甲基苯甲酸甲酯(290mg)呈油質。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.90(d，J=7.6Hz，2 H)，7.59(d，J=7.6Hz，1 H)，3.93(s，3 H)，2.86(t，J=7.6Hz，2 H)，2.49(s，3 H)，1.69-1.78(m，2 H)，0.99(t，J= 7.6Hz，3 H)。
中間體(64)：2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-胺
步驟A：5-硝基-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶
在2-氯-5-硝基嘧啶(1.5g，9.4mmol)及4-(三氟甲基)-1H-吡唑(1.41g，10.3mmol)於乙腈(40mL)之溶液中加入碳酸鉀(2.60g，18.8mmol)。反應加熱到80℃且攪拌隔夜。將反應濃縮且殘餘物用水稀釋及用醋酸乙酯(2×40mL)萃取。合併之有機層用食鹽水洗，硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。以快速管柱層析純化而得到5-硝基-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶(1.5g，62%)呈黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：9.48(s，2 H)，8.92(s，1 H)，8.05(s，1 H)。
步驟B：2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-胺
把冰醋酸(2.78g，46.3mmol)緩緩地加到5-硝基-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶(1.5g，5.8mmol)及鐵粉(1.94g，34.7mmol)於甲醇(30mL)之溶液。反應於室溫攪拌3小時。然後把反應用醋酸乙酯(50mL)稀釋且經矽藻土過濾。濾液用飽和碳酸鉀水溶液中和。把有機層分離 且用水及食鹽水洗，用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-胺(850mg，64%)呈黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.68(s，1 H)，8.16(s，2 H)，7.87(s，1 H)，3.82(s，2 H)。
中間體(65)：4-(3,3-二甲基環丁基羰基)苯甲酸乙酯
在3,3-二甲基環丁基甲酸(1.35g，10.5mmol)於二氯甲烷(10mL)之0℃溶液中緩緩加入草醯氯(4.01g，31.6mmol)及一滴N,N-二甲基甲醯胺。讓反應回溫至室溫且攪拌2小時。反應於真空濃縮而得到3,3-二甲基環丁基羰基氯(1.54g)呈黃色油質。
在4-碘苯甲酸乙酯(2.30g，8.30mmol)於四氫呋喃(20mL)之-40℃溶液中逐滴加入氯化異丙基鎂．氯化鋰(7.1mL，1.3M於THF，9.2mmol)。混合物於-40℃攪拌1小時。然後加入碘化銅(I)(476mg，2.50mmol)且讓反應回溫至-10℃並攪拌20分鐘。溶液再次冷卻到-40℃且逐滴加入先前製備之3,3-二甲基環丁基羰基氯(1.54g，10.5mmol)於四氫呋喃(10mL)之溶液。反應回溫至0℃且攪拌2小時。該反應用1N鹽酸水溶液淬熄且用醋酸乙酯(3×15mL)萃取。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。以快速管柱層析純化而得到4-(3,3-二甲基環丁基羰基)苯甲酸乙酯(1.80g，83%)呈黃白色固體。1H NMR(400MHz， CDCl3，δ)：8.15(d，J=8.4Hz，2 H)，7.98(d，J=8.4Hz，2 H)，4.20-4.47(m，2 H)，3.89-3.98(m，1 H)，2.22-2.27(m，2 H)，2.09-2.15(m，2 H)，1.45(t，J=7.2Hz，3 H)，1.32(s，3 H)，1.13(s，3 H)。
中間體(66)：4-(2H-吲唑-2-基)-3-甲基苯酚
步驟A：2-(4-甲氧基-2-甲苯基)-2H-吲唑
把4-甲氧基-2-甲苯胺(1.37g，10.0mmol)及2-硝基苯甲醛(1.51g，10.0mmol)於四氫呋喃(30mL)之混合物於回流攪拌4小時。把反應濃縮。在殘餘物中加入亞磷酸三乙酯(10mL)且混合物於回流攪拌40小時。把反應濃縮且用快速管柱層析純化而得到2-(4-甲氧基-2-甲苯基)-2H-吲唑(1.5g，63%)呈白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.05(s，1 H)，7.80(d，J=8.8Hz，1 H)，7.74(d，J=8.8Hz，1 H)，7.31-7.35(m，2 H)，7.12-7.16(m，1 H)，6.82-6.88(m，2 H)，3.87(s，3 H)，2.20(s，3 H)。
步驟B：4-(2H-吲唑-2-基)-3-甲基苯酚
把2-(4-甲氧基-2-甲苯基)-2H-吲唑(500mg，2.1 mmol)於二氯甲烷(10mL)之溶液冷卻到-78℃。加入三溴化硼(2.6g，10.5mmol)且反應於-78℃攪拌1小時。讓反應回溫至室溫且攪拌隔夜。反應用甲醇及水稀釋且用醋酸乙酯(3×30mL)萃取。合併之有機層用水及食鹽水洗，用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到4-(2H-吲唑-2-基)-3-甲基苯酚(350mg，74%)呈黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：9.82(s，1 H)，8.51(s，1 H)，7.76(d，J=8.4Hz，1 H)，7.68(d，J=8.8Hz，1 H)，7.25-7.30(m，2 H)，7.07-7.11(m，1 H)，6.80(d，J=2.4Hz，1 H)，6.75(dd，J=8.4，2.4Hz，1 H)，2.06(s，3 H)。
中間體(67)：2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
在4-(三氟甲基)-1H-吡唑(1.0g，7.0mmol)及4-氟-2-甲基苯甲腈(1.16g，8.50mmol)於乙腈(8mL)之溶液於室溫中緩緩加入碳酸鉀(1.96g，14.2mmol)。把反應加熱到80℃且攪拌隔夜。將反應冷卻至室溫及傾倒到水中。將諸層分離及水層用醋酸乙酯(3×15mL)萃取。合併之有機層用水洗，硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。以快速管柱層析純化而得到2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(710mg，40%)呈黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.26(s，1 H)，7.94(s，1 H)，7.72-7.74(m，2 H) ，7.61-7.64(m，1 H)，2.64(s，3 H)。
中間體(68)：(+/-)-乙基4-(環戊基(羥基)甲基)苯甲酸酯
該標題化合物係使用環戊基甲醛及4-碘苯甲酸乙酯以類似於中間體(16)所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.01(d，J=8.4Hz，2 H)，7.40-7.44(m，2 H)，4.49(d，J=8.0Hz，1 H)，4.39(q，J=7.2Hz，2 H)，2.19-2.21(m，1 H)，1.82-1.87(m，2 H)，1.41-1.67(m，6 H)，1.39(t，J=7.2Hz，3 H)。
中間體(69)：6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺
步驟A：4-氯-1H-咪唑
在1H-咪唑(10.0g，0.15mol)於氯仿(100mL)之溶液中緩緩加入氯(2.08g，0.0294mol)於氯仿(18.6mL)之溶液。把反應冷卻到0℃，然後任其攪拌隔夜，逐漸回溫至室溫。加入亞硫酸氫鈉水溶液且將諸層分離。水層用醋酸乙酯(3×100mL)萃取。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。以快速管柱層析(0-10%甲醇/二氯甲烷)純化而 得到4-氯-1H-咪唑(400mg)呈淺黃色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：7.58(s，1 H)，7.05(s，1 H)。
步驟B：2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-硝基吡啶
於小瓶中裝入4-氯-1H-咪唑(450mg，4.4mmol)、2-氯-5-硝基吡啶(1.04g，6.58mmol)、碳酸鉀(1.21g，8.78mmol)及乙腈(10mL)。將該小瓶加蓋且加熱到80℃ 2小時。把反應冷卻至室溫且傾倒到水(20mL)中。混合物用醋酸乙酯(3×50mL)萃取。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。以快速管柱層析純化而得到2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-硝基吡啶(675mg，68%)呈白色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：9.35(d，J=2.4Hz，1 H)，8.78(dd，J=9.0，2.6Hz，1 H)，8.64(d，J=1.6Hz，1 H)，8.05(d，J=1.6Hz，1 H)，7.95(d，J=8.8Hz，1 H)。
步驟C：6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺
於小瓶中裝入2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-硝基吡啶(675mg，3.01mmol)，氯化錫(II)二水合物(2.03g，9.02mmol)及甲醇(10mL)。將小瓶密封且加熱到90℃及攪拌16小時。反應冷卻至室溫及濃縮。殘餘物用水(20mL)取出且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。混合物用醋酸乙酯(3×50mL)萃取且合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。以快速管柱層析純化而得到6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺 (380mg，65%)呈淺黃色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.20(d，J=1.6Hz，1 H)，7.89(d，J=2.4Hz，1 H)，7.68(d，J=1.6Hz，1 H)，7.38(d，J=8.8Hz，1 H)，7.21(dd，J=8.8，2.8Hz，1 H)。
中間體(70)：1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮
在3,3-二甲基丁-2-酮(18g，180mmol)於二氯甲烷(400mL)及甲醇(160mL)之溶液中加入三溴化四丁基銨(95.3g，198mmol)。把反應混合物於室溫攪拌2小時。溶液於減壓濃縮且殘餘物溶解於甲基第三丁基醚(250mL)。 溶液用1N HCl(250mL×3)水溶液及食鹽水(250mL×2)洗。 有機層用無水Na2SO4脫水及於減壓濃縮而得到粗製1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮(28g)呈無色油質，其無進一步純化直接使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.17(s，2 H)，1.23(s，9 H)。
中間體(71)：4-第三丁基-1H-咪唑
把中間體(70)(3g，20mmol)於甲醯胺(15mL)之溶液加熱到160℃ 5小時。把混合物傾倒到10%碳酸氫鈉水溶液(30mL)。溶液用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併之有 機層用10%碳酸鉀水溶液、食鹽水洗，用Na2SO4脫水及於減壓濃縮而得到4-第三丁基-1H-咪唑(1.1g)呈褐色油質。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.57(s，1 H)，6.76(s，1 H)，1.31(s，9 H)。
中間體(72)：2-(4-第三丁基-1H-咪唑-1-基)-5-硝基吡啶
在2-溴-5-硝基吡啶(2.2g，10mmol)於乙腈(15mL)之溶液中加入中間體(71)(1.5g，12mmol)及碳酸鉀(3g，20mmol)。混合物於80℃攪拌12小時。反應混合物用水稀釋且用醋酸乙酯(10mL×3)萃取。有機層用無水Na2SO4脫水且於減壓濃縮。用矽膠層析純化而得到2-(4-第三丁基-1H-咪唑-1-基)-5-硝基吡啶(1.4g)呈黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.23(d，J=2.8Hz，1H)，8.53(dd，J=9.2，2.8Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.39(d，J=9.2Hz，1H)，7.19(s，1H)，1.28(s，9H)。
中間體(73)：6-(4-第三丁基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺
在中間體(72)(1.2g，4.9mmol)於乙醇(40mL)之溶液 中加入10% Pd/C(500mg)。混合物於40psi氫氣氛攪拌24小時。將混合物過濾及濃縮而得到6-(4-第三丁基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺(1.1g)呈黃色固體，其無進一步純化直接使用。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.22(s，1 H)，7.93(d，J=2.8Hz，1H)，7.42-7.40(m，2H)，7.28(d，J=2.4Hz，1H)，1.38(s，9H)。
中間體(74)：4-異丙基-1H-咪唑
把1-溴-3-甲基丁-2-酮(15g，9.1mmol)於甲醯胺(60mL)之溶液回流4小時。把混合物傾倒到10%碳酸氫鈉水溶液(30mL)中且調節成pH=9.5。溶液用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併之有機層用10%碳酸鉀水溶液、食鹽水洗，以Na2SO4脫水及於減壓濃縮而得到4-異丙基-1H-咪唑(5.5g)呈褐色油質質。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.51(s，1H)，6.70(s，1H)，2.92-2.85(m，1H)，1.22(d，6H)。
中間體(75)：2-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)-5-硝基吡啶
在2-氯-5-硝基吡啶(1g，9.1mmol)於乙腈(15mL)之 溶液中加入中間體(74)(1.3g，8.3mmol)及碳酸鉀(2.27g，16.4mmol)。將混合物置於80℃攪拌12小時。該反應混合物用水稀釋且用醋酸乙酯(10mL×3)萃取。合併之有機層用無水Na2SO4脫水及於減壓濃縮。用矽膠層析純化而得到2-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)-5-硝基吡啶(860mg)呈黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.23(d，J=2.4Hz，1H)，8.53(dd，J=9.2，2.8Hz，1H)，8.35(d，J=0.8Hz，1H)，7.39(d，J=9.2Hz，1H)，7.31(s，1H)，2.94-2.87(m，1H)，1.27(d，J=6.8Hz，6H)。
中間體(76)：6-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺
在中間體(75)(800mg，3.44mmol)於甲醇(20mL)之溶液中加入10% Pd/C(400mg)。混合物於40psi氫氣氛中攪拌12小時。將混合物過濾及濾液於減壓濃縮而得到6-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺(600mg)呈黃色固體，，其無進一步純化直接使用。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.04(d，J=1.2Hz，1H)，7.77(d，J=2.8Hz，1H)，7.22-7.26(m，2H)，7.10(dd，J=8.4，2.8Hz，1H)，2.83-2.76(m，1H)，1.18(d，J=7.2Hz，6H)。
中間體(77)：(+/-)-乙基4-(1-(4-溴苯氧基)丁基)苯甲酸酯
在4-溴苯酚(1.87g，1.08mmol)、4-(1-羥基丁基)苯甲酸乙酯(2g，0.9mmol)及三苯基膦(2.83g，1.08mmol)於THF(20mL)之0℃溶液中加入DIAD(2.18g，1.08mmol)。所得混合物於30℃攪拌隔夜。反應混合物用食鹽水(20mL)稀釋且用醋酸乙酯(3×25mL)萃取。合併之有機層用Na2SO4脫水、過濾及於減壓濃縮。殘餘物用矽膠層析純化而得到(+/-)-乙基4-(1-(4-溴苯氧基)丁基)苯甲酸酯(2.3g，67.7%)呈黃色油質。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.00(d，J=8.4Hz，2H)，7.37(d，J=8.4Hz，2H)，7.25(d，J=8.8Hz，2H)，6.67(d，J=8.8Hz，2H)，5.08(m，1H)，4.35(q，J=7.2Hz，2H)，1.98-1.94(m，1H)，1.80-1.74(m，1H)，1.52-1.50(m，1H)，1.43-1.39(m，1H)，1.37(t，J=7.2Hz，3H)，0.94(t，J=7.2Hz，3H)。
中間體(78)：4-苯基-1H-咪唑
把2-溴-1-苯乙酮(5.56g，30.38mmol)於甲醯胺(35.4ml，1.04mol)之溶液於185℃攪拌3小時。於冷卻到室溫以後，反應用飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗及用醋酸乙酯(100mL×4)萃取。合併之有機萃取物用Na2SO4脫水、過 濾及於減壓濃縮。殘餘物用矽膠層析純化而得到4-苯基-1H-咪唑(4.6g)呈黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.23(d，J=13.6Hz，1H)，7.72-7.75(m，3H)，7.34-7.42(m 2H)，7.26-7.29(m，1H)。
中間體(79)：2-溴-5-甲氧基-1,3-二甲基苯
在4-溴-3,5-二甲基苯酚(1.00g，4.98mmol)於DMF(10.0mL)之0℃溶液中加入碘甲烷(1.41g，9.96mmol)及碳酸鉀(1.37g，9.96mmol)。混合物於室溫攪拌5小時。將混合物傾倒到水中且用醋酸乙酯(15ml×3)萃取。合併之有機層用Na2SO4脫水及於減壓濃縮。粗製物質用矽膠層析純化而得到2-溴-5-甲氧基-1,3-二甲基苯(1.00g)呈黃色油質。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.57(s，2H)，3.69(s，3H)，2.31(s，6H)。
中間體(80)：4-氯-1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)-1H-吡唑
在中間體(79)(500mg，2.34mmol)於THF(10mL)之-78℃溶液中加入n-BuLi(0.98mL之a 2.5M於己烷類溶液，2.45mmol)。反應混合物於-78℃攪拌30分鐘。加入一 整份二氮烯-1,2-二甲酸二第三丁基酯(565mg，2.45mmol)。讓反應混合物回溫至室溫且攪拌30分鐘。於0℃下逐滴加入2-氯馬來醛(260mg，2.45mmol)於THF(2.0mL)之溶液。加入4M HCl於二噁烷(10mL)。反應混合物於回流攪拌隔夜。加入飽和NaHCO3水溶液使得水層pH=7。混合物用醋酸乙酯(10ml×3)萃取。合併之有機層用Na2SO4脫水及於減壓濃縮。粗殘餘物用矽膠層析純化而得到化合物4-氯-1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)-1H-吡唑(100mg)呈黃白色油質。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.57(s，1H)，7.35(s，1H)，6.57(s，2H)，3.74(s，3H)，1.92(s，6H)。
中間體(81)：4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯酚
在中間體(80)(850mg，3.60mmol)於二氯甲烷(15.0mL)之-10℃溶液中加入三溴化硼(2.72mg，10.8mmol)。 讓反應混合物回溫至室溫且攪拌隔夜。所得混合物加入甲醇淬熄且於減壓濃縮而得到4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯酚(795mg)呈黃色固體。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.83(d，J=0.4Hz，1H)，7.72(d，J=0.4Hz，1H)，6.60(s，2H)，1.94(s，6H)。
中間體(82)：1-(2,6-二甲基-4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)- 1H-咪唑
在2,6-二甲基-4-硝基苯酚(3g，17.9mmol)及吡啶(4.25g，53.7mmol)於二氯甲烷(30mL)之0℃溶液中緩緩地加入三氟甲磺酸酐(7.6g，26.8mmol)。溶液於室溫攪拌2小時。將混合物濃縮且傾倒在水(50mL)中且用醋酸乙酯(50mL×3)萃取。有機層用無水Na2SO4脫水且於減壓濃縮而得到粗製2,6-二甲基-4-硝基苯基三氟甲磺酸酯(5.5g)呈黃色固體。
在4-(三氟甲基)-1H-咪唑(1.82g，13.4mmol)於DMF(20mL)之0℃溶液中加入氫化鈉(0.81g，20.1mmol)。混合物於室溫攪拌1小時。加入以上製得之粗製2,6-二甲基-4-硝基苯基三氟甲磺酸酯(4.0g，13.4mmol)。 該混合物於80℃攪拌12小時。反應用水稀釋且用醋酸乙酯(30mL×3)萃取。有機層用無水Na2SO4脫水且於減壓濃縮。粗製物質用矽膠層析純化而得到1-(2,6-二甲基-4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(805mg，21%)呈無色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.01(s，2 H)，7.47(s，1 H)，7.23(s，1 H)，2.11(s，6 H)。
中間體(83)：3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯酚
在中間體(82)(470mg，1.65mmol)於乙醇(40mL)之溶液中加入10% Pd/C(150mg)。混合物於40psi氫氣氛於15℃攪拌24小時。將混合物過濾及於減壓濃縮。把殘餘物加到濃H2SO4(5.5mL)於水(20mL)之溶液且冷卻到0℃。逐滴加入亞硝酸鈉(146mg，2.12mmol)於水(2mL)之溶液。混合物於0℃攪拌30分鐘。將反應混合物傾倒到濃H2SO4(2.9mL)及水(26mL)之沸騰混合物中且回流2小時。把反應混合物冷卻至室溫且緩緩地加到冰水中。該混合物用醋酸乙酯(30mL×3)萃取。合併之有機層用食鹽水洗，以Na2SO4脫水、過濾及於減壓濃縮。粗製物質用矽膠層析純化而得到3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯酚(330mg)呈黃色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.80(s，1 H)，7.68(s，1 H)，6.64(s，2 H)，2.03(s，6 H)。
中間體(84)：6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-醇
把中間體(25)(400mg，1.69mmol)加到濃H2SO4(5.5ml)於水(20ml)之0℃溶液中。逐滴加入亞硝酸鈉(128.5 mg，1.86mmol)於水(1.5ml)之溶液。反應於0℃攪拌1小時。把反應混合物傾倒到水(29ml)及濃H2SO4(2.6ml)之沸騰混合物中且回流1小時。將混合物冷卻，傾倒到冰水中及用醋酸乙酯(3×25ml)萃取。有機層用無水Na2SO4脫水且於減壓濃縮。粗製殘餘物用矽膠層析純化而得到6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-醇(200mg)呈橘色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.14(d，J=2.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.93(d，J=8.8Hz，1H)，7.59(d，J=7.6Hz，2H)，7.38-7.42(m，3H)，7.26-7.29(m，1H)。
中間體(85)：4-第三丁基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯
把吡唑(40g，0.587mol)及2-氯-2-甲基丙烷(81.7g，0.881mol)之混合物於高壓殺菌釜以220℃加熱6小時。 將反應混合物冷卻至室溫且用飽和NaHCO3水溶液調節到~pH 9。混合物用二氯甲烷(200mL×3)萃取。合併之有機層用Na2SO4脫水且濃縮至乾，得到50g混合物，其主要由4-第三丁基-1H-吡唑及1,4-二-第三丁基-1H-吡唑所組成。把500mg之此粗製混合物溶解於THF(8mL)。將溶液冷卻至0℃。加入LiHMDS(6mL之1M於THF之溶液，6.0mmol)。混合物於0℃攪拌45分鐘。加入二-第三丁基二甲酸酯(967mg，4.43mmol)。所得混合物於室溫攪拌 隔夜。用1N HCl水溶液淬熄且用二氯甲烷萃取(10mL×3)。合併之有機層用食鹽水洗，以Na2SO4脫水及濃縮。粗製物質用矽膠層析純化而得到4-第三丁基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(120mg)呈黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.82(s，1H)，7.63(s，1H)，1.64(s，9H)，1.26(s，9H)。
中間體(86)：4-第三丁基-1H-吡唑
在中間體(85)(120mg，0.535mmol)於二氯甲烷(5mL)之溶液中加入三氟醋酸(64mg，1.6mmol)。混合物於室溫攪拌隔夜。加入飽和NaHCO3水溶液且混合物用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合併之有機層用食鹽水洗，Na2SO4脫水及濃縮而得到4-第三丁基-1H-吡唑(80mg)呈黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.98(br s，1H)，7.47(br s，2H)，1.20(s，9H)。
中間體(87)：6-(4-第三丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺
在4-第三丁基-1H-吡唑(300mg，2.41mmol)及2-溴-5-硝基吡啶於乙腈(15mL)之溶液中加入碳酸鉀(833mg， 6.04mmol)。混合物於回流攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用醋酸乙酯(20mL×3)萃取。合併之有機層用食鹽水洗，以Na2SO4脫水及濃縮而得到350mg黃色固體。把固體溶於乙醇(10mL)。加入10wt% Pd/C(30mg)。混合物於30℃及40psi氫氣氛攪拌隔夜。將反應混合物過濾及濃縮。 殘餘物用矽膠層析純化而得到6-(4-第三丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺(140mg)呈黃色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.04(s，1H)，7.72(d，J=2.4Hz,1H)，7.43-7.47(m，2H)，7.09(dd，J=8.8，2.8Hz，2H)，1.19(s，9H)。
中間體(88)：4-(5-氯-2H-吲唑-2-基)苯酚
4-(5-氯-2H-吲唑-2-基)苯酚係用4-甲氧基苯胺及5-氯-2-硝基苯甲醛為起始原料及採用類似於中間體(Q10)所述之方法製得。為黃色固體。1HNMR(400MHz甲醇-d 4)δ 8.60(d，J=1.6Hz，1H)，7.71-7.75(m，3H)，7.65(d，J=9.2Hz，1H)，7.27(dd，J=9.2，2.0Hz，1H)，6.95(d，J=8.8Hz，2H)。
中間體(89)：3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁-1-醇
步驟A：6-氯-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺
在6-氯菸鹼酸(2.0g，12.7mmol)於DMF(20mL)之溶液中加入TBTU(6.11g，19.0mmol)、二異丙基乙胺(4.9g，38.1mmol)及氫氯化N-甲氧基甲胺(1.48g，15.2mmol)。反應混合物於25℃攪拌隔夜。把反應溶液傾倒到食鹽水(40mL)中且用醋酸乙酯(40mL×2)萃取。有機層用Na2SO4脫水且於減壓濃縮。殘餘物用矽膠層析純化而得到6-氯-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(2.3g)呈油質。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.70(d，J=2.0Hz，1H)，7.95(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，7.32(d，J=8.0Hz，1H)，3.49(s，3H)，3.32(s，3H)。
步驟B：1-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基丁-1-酮
在6-氯-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(2g，10mmol)於THF(30mL)之0℃溶液中加入溴化異丁基鎂(15mL之1.33M於THF溶液，20mmol)。反應混合物於25℃攪拌2小 時。該反應藉由加入NH4Cl水溶液(30mL)淬熄且用醋酸乙酯(30mL×2)萃取。有機層用食鹽水(50mL)及水(50mL)洗，然後用無水Na2SO4脫水及於減壓濃縮。粗製殘餘物用矽膠層析純化而得到1-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基丁-1-酮(1.8g)呈無色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.85(d，J=2.0Hz，1H)，8.12(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，7.37(d，J=8.0Hz，1H)，2.75(d，J=6.8Hz，2H)，2.26-2.19(m，1H)，0.94(d，J=6.8Hz，6H)。
步驟C：3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁-1-酮
在1-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基丁-1-酮(1.0g，5.1mmol)及4-(三氟甲基)-1H-吡唑(766mg，5.62mmol)於無水DMF(20mL)之溶液中加入碳酸鉀(2.12g，15.3mmol)。混合物於50℃攪拌6小時。把反應混合物傾倒到食鹽水(30mL)中且用醋酸乙酯(30mL×2)萃取。合併之有機層用無水Na2SO4脫水、過濾及於減壓濃縮。粗製殘餘物用矽膠層析純化而得到3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁-1-酮(1.4g)呈無色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.92(d，J=2.0Hz，1H)，8.85(s，1H)，8.33(dd，J=2.0，8.4Hz，1H)，8.02(d，J=8.4Hz，1H)，7.88 (s，1H)，2.79(d，J=6.8Hz，2H)，2.31-2.21(m，1H)，0.96(d，J=6.8Hz，6H)。
步驟D：3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁-1-醇
在3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁-1-酮(1.4g，4.7mmol)於甲醇(20mL)之0℃溶液中加入硼氫化鈉(367mg，9.4mmol)。所得混合物於20℃攪拌1小時。加入水及混合物用醋酸乙酯(40mL)萃取。有機層用無水Na2SO4脫水、過濾及濃縮而得到3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁-1-醇(1.4g)呈無色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.78(s，1H)，8.32(d，J=2.0Hz，1H)，7.91(d，J=8.4Hz，1H)，7.82-7.79(m，2H)，4.82-4.77(m，1H)，1.83(s，1H)，1.75-1.64(m，2H)，1.47-1.43(m,1H)，0.88-0.92(m，6H)。
中間體(90)：6-(第三丁氧羰基胺基)菸鹼酸甲酯
把二-第三丁基二甲酸酯(5.0g，23mmol)加到6-胺基菸鹼酸甲酯(2.65g，17.4mmol)及N,N-二甲胺基吡啶(109mg，0.86mmol)於40mL乙腈之室溫懸浮液中。所得橘色混合物於室溫攪拌隔夜。將懸浮液過濾。固體用乙腈清洗 且於空氣乾燥而得到2.64g 6-(第三丁氧羰基胺基)菸鹼酸甲酯呈無色固體。濾液於減壓濃縮。殘餘物用矽膠層析純化可再得到1.50g 6-(第三丁氧羰基胺基)菸鹼酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.89-8.92(m，1H)，8.49-8.59(br s，1H)，8.24(dd，J=8.0，2.3Hz，1H)，8.04(d，J=8.0Hz)，3.89(s，3H)，1.54(s，9H)。
中間體(91)：(E)-N-(2-環丙基-3-(二甲胺基)亞烯丙基)-N-甲基甜菜鹼六氟磷酸鹽(V)
(E)-N-(2-環丙基-3-(二甲胺基)亞烯丙基)-N-甲基甜菜鹼六氟磷酸鹽(V)係用2-環丙基醋酸為起始原料，採用類似於製備中間體(7A)所述之方法製得。為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ7.38(s，2H)，3.42(s，6H)，3.25(s，6H)，1.80-1.78(m，1H)，0.89-0.85(m，2H)，0.47-0.43(m，2H)。
中間體(92)：1-(4-溴-2,6-二甲苯基)-4-環丙基-1H-吡唑
1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-環丙基-1H-吡唑係用中間體(7B)及中間體(91)為起始原料，採用類似於製備中間體 (7)所述之方法製得。為褐色油質。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.42(s，1H)，7.19(s，2H)，7.10(s，1H)，1.91(s，6H)，1.72-1.67(m，1H)，0.85-0.80(m，2H)，0.52-0.48(m，2H)。
中間體(93)：4-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯酚
4-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯酚係用中間體(92)為起始原料，採用類似於製備中間體(26)所述之方法製得。為黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.55(br，1H)，7.42(s，1H)，7.10(s，1H)，6.30(s，1H)，1.79(s，6H)，1.71-1.67(m，1H)，0.85-0.80(m，2H)，0.52-0.48(m，2H)。
中間體(94)：1-(4-溴-2,6-二甲苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑
把4-溴-2,6-二甲苯胺(302mg，1.51mmol)懸浮於4mL 18% HCl水溶液。混合物冷卻到0℃。以5分鐘時間逐滴加入亞硝酸鈉(125mg，1.81mmol)於500μL水之溶 液。在添加期間，懸浮液開始變得澄清，產生黃色溶液。 溶液於0℃攪拌1小時。逐滴加入醋酸鈉(2.50g，30.5mmol)及疊氮化鈉(201mg，3.1mmol)於5mL水之溶液。 混合物於0℃攪拌30分鐘且然後回溫至室溫。混合物用3×20mL醋酸乙酯萃取。合併之有機層用MgSO4脫水、過濾且於減壓下濃縮，未加熱，得到520mg褐色油質。殘餘物被置於厚壁可密封玻璃管中用15mL乙醇溶解。把溶液冷卻到-78℃。令3,3,3-三氟甲基丙炔冒泡通過溶液5分鐘。加入碘化銅(I)(14mg，0.074mmol)及抗壞血酸鈉(30mg，0.15mmol)於500μL水之溶液。把反應容器密封且任其回溫至室溫。15小時以後，把反應混合物冷卻到-78℃。於此溫度下打開試管且任其回溫至室溫。將反應混合物濃縮而得到1-(4-溴-2,6-二甲苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(447mg)呈黃白色固體。用庚烷再結晶而得到細緻的無色針狀物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.89-7.92(m，1H)，7.38(s，2H)，1.98(s，6H)。
中間體(95)：3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚
3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚係使用中間體(94)為起始原料，採用類似於中間體(26)所 述之方法製得。為無色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.87-7.90(m，1H)，6.65(s，2H)，5.09(s，1H)，1.93(s，6H)。
中間體(96)：3-(4-(1-羥基丁基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
步驟(A)：4-(1-羥基丁基)苯甲酸
在對應中間體5(1.0g，4.5mmol)之醇中混入四氫呋喃(10.0mL)、水(10.0mL)及甲醇(10.0mL)。然後加入氫氧化鋰單水合物(944mg，22.5mmol)。懸浮液於室溫攪拌18小時。反應用1N鹽酸淬熄成pH 3且用醋酸乙酯萃取三次。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到1.4g粗製物質。用矽膠快速層析純化(0-30%醋酸乙酯於庚烷)而得到4-(1-羥基丁基)苯甲酸(730mg，83%產率)呈白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.09(d，J=8.0Hz，2H)，7.46(d，J=8.2Hz，2H)，4.79(dd，J=7.6，5.5Hz，1H)，1.86-1.75(m，1H)，1.75-1.64(m，1H)，1.52-1.24(m，2H)，0.95(t，J=7.4Hz，3H)。
步驟(B)：3-(4-(1-羥基丁基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
把N,N-二甲基甲醯胺(8.60mL)加到含有4-(1-羥基丁基)苯甲酸(250mg，1.29mmol)、氫氯化3-胺基丙酸乙酯 (395mg，2.57mmol)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓 六氟磷酸鹽(979mg，2.57mmol)之小瓶中。然後加入二異丙基乙胺(1.12mL，6.44mmol)。把反應攪拌16小時且然後濃縮。用管柱層析(0-50%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到3-(4-(1-羥基丁基)苯甲醯胺基)丙酸酯(350mg，93%產率)呈油質。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.73(d，J=8.2Hz，2H)，7.40(d，J=8.0Hz，2H)，6.84(br.s.，1H)，4.74(t，J=6.5Hz，1H)，4.23-4.07(m，2H)，3.72(q，J=5.9Hz，2H)，2.64(t，J=5.9Hz，2H)，1.85-1.72(m，1H)，1.72-1.58(m，1H)，1.52-1.37(m，1H)，1.37-1.30(m，1H)，1.28(t，J=7.2Hz，3H)，0.93(t，J=7.3Hz，3H)。MS(M+1)294.3。
中間體(97)：5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-醇
步驟(A)：5-溴-3-甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶
於燒瓶中裝入5-溴-2-氯-3-甲基吡啶(250mg，1.21mmol)、4-(三氟甲基)-1H-吡唑(165mg，1.21mmol)、碳酸鉀(512mg，3.63mmol)及無水二甲基甲醯胺(1.21mL)。反應於85-130℃下加熱36小時。將反應濃縮而得到690mg粗製物質。用矽膠快速層析(0-5%醋酸乙酯於庚烷 )純化而得到5-溴-3-甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(含有約30%起始原料)，其用於下一反應。MS(M+1)308.1。
步驟(B)：5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-醇
在含有5-溴-3-甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(55.0mg，0.180mmol)於1,4-二噁烷(0.100mL)及脫氣水(0.100mL)之燒瓶中加入三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(21.3mg，0.0360mmol)、2-二-第三丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯基(6.10mg，0.014mmol)及氫氧化鉀(31.9mg，0.0540mmol)。反應用氮氣吹洗且然後於100℃加熱2小時。反應用1N HCl淬熄且用醋酸乙酯萃取三次。有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用矽膠快速層析(0-25%酸乙酯於庚烷)純化而得到有雜質的5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-醇(含有約30%雜質呈固體)。 MS(M+H)：244.2。
中間體(98)：3-(4-(環丁基(羥基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
步驟(A)：環丁基甲醛
在燒瓶中裝入草醯氯(1.12mL，12.8mmol)及無水二氯甲烷(21.0mL)。把溶液冷卻到-78℃且逐滴加入二甲基亞碸(1.82mL，25.5mL)且反應於-78℃攪拌30分鐘。逐滴加入環丁基甲醇(1.10mL，11.6mmol)於二氯甲烷(8.0mL)之溶液且反應於同樣溫度下陳化1小時。然後逐滴加入三乙胺(8.20mL，58.0mL)且讓反應回溫至室溫及陳化18小時。反應用水淬熄且用二氯甲烷萃取三次。合併之有機層用硫酸鎂脫水、過濾及濃縮而得到環丁基甲醛(2.00g)為粗製油，含有約1.0g三乙胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.73(d，J=2.0Hz，1H)，3.18(s，1H)，2.34-2.22(m，2H)，2.22-2.11(m，2H)，2.11-1.99(m，1H)，1.99-1.84(m，1H)。
步驟(B)：4-(環丁基(羥基)甲基)苯甲酸乙酯
在4-碘苯甲酸乙酯(1.45mL，8.69mmol)於無水四氫呋喃(14.5mL)之溶液於-40℃逐滴加入異丙基氯化鎂氯化鋰複合物(8.0mL，10.4mmol)。所得褐色溶液於-40℃攪拌40分鐘。然後加入粗製的環丁基甲醛(1.8g，約10.5mmol純品)且讓反應回溫至室溫及攪拌18小時。然後反應用1N鹽酸淬熄及用醋酸乙酯萃取三次。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到2.0g粗製物質。用矽膠快速層析純化(0-20%醋酸乙酯於庚烷)而得到4-(環丁基(羥基)甲基)苯甲酸乙酯(1.05g)呈油質。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.01(d，J=8.4Hz，2H)，7.39(d，J= 8.2Hz，2H)，4.64(d，J=7.6Hz，1H)，4.47-4.25(m，2H)，2.73-2.47(m，1H)，2.13-1.94(m，2H)，1.95-1.70(m，4H)，1.55(br.s.，1H)，1.38(t，J=7.0Hz，3H)。
步驟(C)：4-(環丁基(羥基)甲基)苯甲酸
在含有4-(環丁基(羥基)甲基)苯甲酸乙酯(530mg，2.26mmol)之燒瓶中加入四氫呋喃(5.60mL)、水(5.60mL)及甲醇(5.60mL)。然後加入氫氧化鋰單水合物(475mg，11.3mmol)。懸浮液於室溫攪拌18小時。反應用1N鹽酸淬熄成pH 3及用醋酸乙酯萃取三次。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到490mg粗製物質。用矽膠快速層析(0-20%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到4-(環丁基(羥基)甲基)苯甲酸(360mg，77%)呈白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.07(d，J=8.2Hz，2H)，7.43(dd，J=8.0，1.0Hz，2H)，4.67(d，J=7.6Hz，1H)，2.62(d，J=8.0Hz，1H)，2.09-1.98(m，2H)，1.91-1.80(m，4H)。MS(M-1)：205.2。
步驟(D)：3-(4-(環丁基(羥基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
把N,N-二甲基甲醯胺(9.00mL)加到含有4-(環丁基(羥基)甲基)苯甲酸(370mg，1.79mmol)、氫氯化3-胺基丙酸乙酯(551mg，3.59mmol)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓 六氟磷酸鹽(1.36g，3.59mmol)之小瓶中。然後加入二異丙基乙胺(1.56mL，8.97mmol) 。將反應攪拌1.5小時且然後濃縮。用管柱層析(0-50%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到3-(4-(環丁基(羥基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯(570mg，100%產率)呈白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.73(d，J=8.2Hz，2H)，7.38(d，J=8.2Hz，2H)，4.63(d，J=7.8Hz，1H)，4.17(q，J=7.2Hz，2H)，3.72(q，J=6.0Hz，2H)，2.64(t，J=5.9Hz，2H)，2.61-2.54(m，1H)，2.08-1.95(m，2H)，1.88-1.75(m，4H)，1.27(t，J=7.1Hz，3H)。MS(M+1)：306.3。
中間體(99)：4-(3,3-二甲基環丁基羰基)苯甲酸乙酯
步驟(A)：3,3-二甲基環丁基羰基氯
把3,3-二甲基-環丁基甲酸(Parkway Scientific，紐約市，NY，USA)(500mg，3.90mmol)溶解於二氯甲烷(3mL)及加入草醯氯(1.02mL，11.7mmol)。溶液於室溫攪拌4小時且然後於真空濃縮而得到3,3-二甲基環丁基羰基氯，其無進一步純化直接使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.49(quin，J=8.9Hz，1 H)2.27-2.15(m，2 H)2.14-2.06(m，2 H)1.18(s，3 H)1.12(s，3 H)。
步驟(B)：4-(3,3-二甲基環丁基羰基)苯甲酸乙酯
在含有4-碘苯甲酸乙酯(25.0g，89.0mmol)於無水四氫呋喃(148mL)於-30℃之3-頸燒瓶(用熱偶器監測)以30分鐘時間逐滴加入氯化異丙基鎂(51.0mL，20.4mmol)且然後於同樣溫度下再攪拌105分鐘。而後快速地加入一整份碘化銅(5.07g，26.6mmol)。以25分鐘時間把混合物調整到-20℃以確保固體已溶解。然後把反應調回-40℃。 接著以5分鐘時間加入3,3-二甲基環丁基羰醯氯(15.6g，106mmol)。然後讓反應以4小時時間回溫至0℃。混合物接著用1N HCl稀釋且用醋酸乙酯萃取三次。合併之有機層而後用食鹽水洗兩次，再用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到26.6g粗製褐色油質。用矽膠快速層析純化兩次(0-5%醋酸乙酯於庚烷)而得到4-(3,3-二甲基環丁基羰基)苯甲酸乙酯(17.2g，74%產率)呈油質。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.11(d，J=8.2Hz，2H)，7.93(d，J=8.2Hz，2H)，4.40(q，J=7.2Hz，2H)，3.89(quin，J=8.8Hz，1H)，2.27-2.14(m，2H)，2.12-2.02(m，2H)，1.41(t，J=7.1Hz，3H)，1.27(s，3H)，1.08(s，3H).MS(M+1)：261.2。
中間體(100)：4-((3,3-二甲基環丁基)(羥基)甲基)苯甲酸乙酯
在含有中間體(99)(350mg，1.34mmol)之燒瓶中加入無水甲醇(6.70mL)。把溶液冷卻到0℃及加入硼氫化鈉(152mg，4.00mmol)。在20分鐘以後，反應用飽和氯化銨水溶液淬熄且用醋酸乙酯萃取三次。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到420mg粗製物質。用矽膠快速層析(0-15%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到有雜質的4-((3,3-二甲基環丁基)(羥基)甲基)苯甲酸乙酯(260mg，73.8%)呈固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.00(d，J=8.6Hz，2H)，7.38(d，J=8.0Hz，2H)，4.60(d，J=7.8Hz，1H)，4.37(q，J=7.0Hz，2H)，2.61-2.39(m，1H)，1.89-1.71(m，2H)，1.66-1.51(m，2H)，1.38(t，J=7.2Hz，3H)，1.11(s，3H)，1.07(s，3H)。
中間體(101)：3-(4-(3,3-二甲基環丁基羰基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
步驟(A)：4-(3,3-二甲基環丁基羰基)苯甲酸
在含有中間體(99)(3.00g，12.0mmol)之燒瓶中加入無水四氫呋喃(28.8mL)、甲醇(28.8mL)及1N氫氧化鈉(28.8mL，28.8mmol)。於1小時以後，把反應濃縮成白色固體。把該固體再溶於700mL水中。經過劇烈攪拌以後，逐滴加入1N HCl(29.0mL)且懸浮液於室溫再攪拌30 分鐘。然後用布氏漏斗收集固體且該固體用水洗兩次。然後讓該固體與甲苯共沸而得到4-(3,3-二甲基環丁基羰基)苯甲酸(2.15g，92%產率)呈白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.21-8.15(m，2H)，8.01-7.94(m，2H)，3.91(quin，J=8.9Hz，1H)，2.28-2.17(m，2H)，2.15-2.04(m，2H)，1.28(s，3H)，1.09(s，3H)。MS(M-1)：231.4。
步驟(B)：3-(4-(3,3-二甲基環丁基羰基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
把四氫呋喃(138mL)加到含有4-(3,3-二甲基環丁基羰基)苯甲酸(3.20g，14.0mmol)、氫氯化3-胺基丙酸乙酯(3.17g，20.7mmol)及1,2,3-苯并三唑-1-醇單水合物(2.22g，14.5mmol)之小管中。而後加入三乙胺(9.11mL，4.75mmol)。反應混合物攪拌16小時且然後濃縮。用管柱層析(0-35%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到有雜質的3-(4-(3,3-二甲基環丁基羰基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯(4.22g，約8.90mmol純品)呈油質。MS(M+1)332.2。
中間體(102)：3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(羥基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
在含有3-(4-(3,3-二甲基環丁基羰基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯(1.21g，約2.55mmol純品)之燒瓶中加入無水甲醇(18.3mL)。把溶液冷卻到0℃且加入硼氫化鈉(414mg，11.0mmol)。在15分鐘以後，反應用飽和氯化銨水溶液淬熄及用醋酸乙酯萃取三次。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到1.10g粗製物質。用矽膠快速層析純化(0-50%醋酸乙酯於庚烷)而得到有雜質的3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(羥基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯(750mg，約1.8mmol純品)呈油質。MS(M+1)：334.3。
中間體(103)：3-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚
步驟(A)：1-(2-甲氧基-6-甲苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑
把中間體7A(1.77g，5.20mmol)及氫氯化1-(2-甲氧基-6-甲苯基)肼(Shanghai Chempartner Co.Ltd.)(1.00g，5.20mmol)懸浮於四氫呋喃(20.8mL)。把該懸浮液冷卻到0℃。加入一整份固體形式之甲氧化鈉(325mg，5.72mmol)。除去冰浴且讓混合物回溫至室溫且攪拌18小時。 然後於室溫加入三氟醋酸(1.77mL)。把反應加熱到80℃5小時，用醋酸乙酯稀釋且用飽和碳酸氫鈉洗兩次。合併之水層洗滌液用醋酸乙酯萃取。合併之有機層用食鹽水洗，用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用管柱層析(0-10%醋酸乙 酯於庚烷)純化而得到1-(2-甲氧基-6-甲苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(810mg，61%)呈固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.93(s，1H)，7.81-7.71(m，1H)，7.33(t，J=8.1Hz，1H)，6.96-6.81(m，2H)，3.76(s，3H)，2.07(s，3H)。MS(M+1)：257.2。
步驟(B)：3-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚
在含有1-(2-甲氧基-6-甲苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(75.0mg，0.290mmol)之燒瓶中加入二-μ-甲氧雙(1,5-環辛二烯)二銥(I)(2.00mg，0.003mmol)，雙(頻哪醇合(pinacolato))二硼(75.2mg，0.290mmol)、4,4’二-第三丁基-2,2’-二吡啶基(1.60mg，0.006mmol)及脫氣之甲基第三丁基醚(1.50mL)。所得紅色溶液加熱到80℃ 18小時且置於室溫3天。把反應混合物濃縮。加入丙酮(0.980mL)而得到均質溶液，接著再以2分鐘時間逐滴加入奧森(oxone)(180mg，0.290mmol)，0.98mL水)水溶液。反應於室溫攪拌18小時。反應用硫酸氫鈉水溶液淬熄且用二氯甲烷萃取三次。合併之有機層用食鹽水及水洗。有機層而後用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用管柱層析(0-25%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到3-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚(26.0mg，33%)呈固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.93(s，1H)，7.75-7.70(m，1H)，6.27(dd，J=15.8，2.5Hz，2H)，3.68(s，3H)，1.96(s ，3H)。MS(M+1)：273.2。
中間體(104)：4-(3,3-二氟環丁基羰基)苯甲酸乙酯
步驟(A)：3,3-二氟環丁基羰基氯
把3,3-二氟環丁基甲酸(Parkway Scientific，New York，NY，USA)(531mg，3.90mmol)溶解於二氯甲烷(3.00mL)及加入草醯氯(1.02mL，11.7mmol)。溶液於室溫攪拌4小時，然後於真空濃縮而得到3,3-二氟環丁基羰基氯(大約50%純度)，其無進一步純化直接使用。
步驟(B)：4-(3,3-二氟環丁基羰基)苯甲酸乙酯
在含有4-碘苯甲酸乙酯(600mg，2.17mmol)於無水四氫呋喃(6.00mL)於-30℃之三頸燒瓶逐滴加入異丙基氯化鎂氯化鋰複合物(1.84mL，2.39mmol)且然後於同樣溫度下再攪拌40分鐘。而後快速地加入一整份碘化銅(124mg，0.650mmol)。混合物以20分鐘時間調整成-15℃以確保固體已溶解。然後把反應混合物調回-40℃。接著加入粗製3,3-二氟環丁基羰基氯(470mg，1.50mmol純品)且以1小時時間讓反應回溫至0℃且於室溫攪拌18小時。然後混合物用1N HCl稀釋及用醋酸乙酯萃取三次。合併之有機層而後用食鹽水洗及接著用硫酸鈉脫水、過濾及 濃縮而得到680mg粗製油。用矽膠快速層析(0-10%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到有雜質的4-(3,3-二環丁基羰基)苯甲酸乙酯(130mg，約0.24mmol純品)呈固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.09(d，J=9.0Hz，2H)，7.18(d，J=9.2Hz，2H)，4.39(q，J=7.4Hz，2H)，3.34-3.15(m，1H)，3.12-2.78(m，4H)，1.40(t，J=7.4Hz，3H)。
中間體(105)：2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-醇
步驟(A)：5-溴-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶
在5-溴-2-氯嘧啶(4.32g，21.5mmol)、4-(三氟甲基)-1H-吡唑(2.92g，21.5mmol)及乾碳酸鉀(8.90g，64.4mmol)之混合物中加入無水二甲基甲醯胺(31.5mL)。所得懸浮液於85℃加熱4小時。反應用水稀釋且用醋酸乙酯萃取三次。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到12.4g粗製黃色固體。讓該粗製物質通過矽石栓且用15%醋酸乙酯於庚烷類溶析而得到5-溴-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶(6.2g，99%)呈固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.87(s，1H)，8.83(s，2H)，8.02(s，1H)。
步驟(B)：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶
在含有5-溴-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶(2.90 g，9.9mmol)之燒瓶中加入雙(二頻哪醇合(dipinacolato))硼烷(3.00g，11.9mmol)、醋酸鉀(2.90g，29.7mmol)及二氯化1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)(366mg，0.500mmol)。用氮氣吹洗以後，加入無水二甲基甲醯胺(12.4mL)。反應於80℃加熱。2小時以後，把反應冷卻至室溫且於醋酸乙酯及食鹽水間分配。混合物用矽藻土過濾且用醋酸乙酯溶析。濾液用食鹽水洗兩次。有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到5.30g粗製物質。用矽膠快速層析純化(0-50%醋酸乙酯於庚烷)而得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶(3.22g，96%產率)呈黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.05(s，2H)，9.00-8.89(m，1H)，8.02(s，1H)，1.38(s，12H)。
步驟(C)：2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-醇
在含有5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶(3.20g，9.40mmol)之燒瓶中加入甲醇(72.4mL)及50%過氧化氫水溶液(1.71mL)。2小時以後，把反應小心地濃縮且固體溶解在乙醚中且用水再用食鹽水清洗兩次。有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到880mg粗製固體。把褐色固體懸浮在水中且用布氏漏斗過濾且用醋酸乙酯清洗而得到白色固體(580mg)。上層之水層亦用布氏漏斗過濾而得到926mg白色固體。合併之批次可提供純的2-(4-(三氟甲基)-1H-吡 唑-1-基)嘧啶-5-醇(1.50g，69%)呈白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)□：8.79(s，1H)，8.43(s，2H)，7.96(s，1H)。MS(M+1)231.1。
中間體(106)：2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-胺
步驟(A)：5-硝基-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶
在一圓底燒瓶中裝入2-氯-5-硝基嘧啶(2.50g，15.7mmol)、4-(三氟甲基)-1H-吡唑(2.35g，17.2mmol)、K2CO3(4.33g，31.3mmol)及乙腈(39mL)。反應於80℃加熱2小時。用布氏漏斗濾除碳酸鉀且於減壓除去乙腈。 把粗製物質溶解於醋酸乙酯且移入分液漏斗。有機層用水(3X)及食鹽水(1X)洗，硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到原料。用矽膠快速層析(醋酸乙酯/庚烷)純化而得到5-硝基-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶(1.95g，49%)呈黃色固體。MS(M+1)：259.2。
步驟(B)：2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-胺
在帕爾搖晃瓶中加入Pd/C(10%濕度；德固薩型(degussa type)；300mg)及5-硝基-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶(1.18g，4.55mmol)於醋酸乙酯(91mL)。在40psi H2(g)中搖晃8小時。粗製混合物用矽藻土過濾且於減壓濃縮而得到2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-胺(1.78g，98%)呈橘色固體。1H NMR(400MHz，DMSO- d6)δ 5.85(s，2 H)8.15(s，1 H)8.18(s，2 H)8.95(s，1 H)；MS(M+1)：230.2。
中間體(107)：6-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺
步驟A：5-碘-2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶
該標題化合物係使用4-苯基-1H-咪唑以類似於中間體(24)所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.69(d，J=2.1Hz，1 H)，8.40(s，1 H)，8.11(dd，J=8.5，2.2Hz，1 H)，7.89(s，1 H)，7.85(d，J=7.2Hz，2 H)，7.41(t，J=7.7Hz，2 H)，7.22-7.32(m，2 H)。MS(M+1)348.1。
步驟B：6-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺
該標題化合物係使用5-碘-2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶以類似於中間體(25)所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.20(s，1 H)，7.94(d，J=2.7Hz，1 H)，7.79-7.87(m，3 H)，7.38(t，J=7.6Hz，2 H)，7.22-7.28(m，1 H)，7.16-7.21(m，1 H)，7.08-7.12(m，1 H)，3.72(br.s.，2 H)。MS(M+1)237.3。
中間體(108)：6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺
該標題化合物係使用4-氯-3-甲基-1H-吡唑以類似於中間體(107)所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.28(s，1 H)，7.82(d，J=2.9Hz，1 H)，7.62-7.66(m，1 H)，7.07-7.11(m，1 H)，3.68(br.s.，2 H)，2.30(s，3 H)。MS(M+1)209.2。
中間體(109)：6-(4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺
該標題化合物係使用2-(1H-吡唑-4-基)吡啶以類似於中間體(107)所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.88-8.90(m，1 H)，8.56-8.59(m，1 H)，8.19(s，1 H)，7.88(d，J=2.7Hz，1 H)，7.77(d，J=8.6Hz，1 H)，7.62-7.68(m，1 H)，7.50-7.55(m，1 H)，7.08-7.14(m，2 H)，3.73(br.s.，2 H)。MS(M+1)238.3。
中間體(110)：6-(4-乙基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺
該標題化合物係使用4-乙基-3-甲基-1H-吡唑以類似於中間體(107)所述之方法製得。1H NMR(400MHz， CDCl3，δ)：8.07(s，1 H)，7.82(d，J=2.3Hz，1 H)，7.65(d，J=8.6Hz，1 H)，7.08(dd，J=8.7，2.8Hz，1 H)，3.56(br.s.，2 H)，2.44(q，J=7.6Hz，2 H)，2.26(s，3 H)，1.20(t，J=7.5Hz，3 H)。MS(M+1)203.3。
中間體(111)：3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
在可微波小瓶中裝入中間體(7)(1.00g，3.10mmol)、氰化鋅(199mg，1.69mmol)、醋酸鋅(22.9mg，0.125mmol)、鋅粉(8.2mg，0.13mmol)、雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)(17.8mg，0.0310mmol)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(52.6mg，0.0940mmol)。該等固體用乾燥氮氣吹洗，且然後溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3.13mL)及水(0.31mL)。把反應混合物密封且加熱到100℃ 3小時。把混合物冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液淬熄且用醋酸乙酯(3 x)萃取。合併之有機層脫水(Na2SO4)及過濾且濾液於減壓濃縮。用管柱層析(醋酸乙酯/庚烷)純化而得到3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.00(s，1H)，7.77(s，1H)，7.50(s，2H)，2.09(s，6H)。MS(M+1)：266.1。
中間體(112)：3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基 )苯甲醛
把中間體(111)(250mg，0.943mmol)於四氫呋喃(8.57mL)之溶液冷卻到-78℃。逐滴加入氫化二異丁基鋁(1.5M於甲苯，1.57mL，2.36mmol)。在2小時以後，讓反應回溫至0℃。於30分鐘以後，該混合物藉由加入飽和氯化銨水溶液淬熄，令其回溫至室溫，及用醋酸乙酯(3 x)萃取。合併之有機層脫水(Na2SO4)及過濾且濾液於減壓濃縮。 用管柱層析(醋酸乙酯/庚烷)純化而得到3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醛。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：10.04(s，1 H)，8.00(s，1 H)，7.79(s，1 H)，7.70(s，2 H)，2.13(s，6 H)。MS(M+1)：269.2。
中間體(113)：(+/-)-N-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯亞甲基)-2-甲基丙基-2-亞磺醯胺
在中間體(112)(526mg，1.96mmol)及(+/-)-2-甲基-2-丙基亞磺醯胺(245mg，1.96mmol)於二氯甲烷(19.6mL)之溶液中加入乙氧化鈦(IV)(0.822mL，3.92mmol)。反應回流1小時且然後冷卻到室溫。加入甲醇(2mL)且而後加入飽和碳酸氫鈉水溶液(1mL)。把所得漿液攪拌1小時， 接著於減壓濃縮。在用醋酸乙酯(40mL)稀釋以後，把該漿液脫水(Na2SO4)且經矽藻土(以醋酸乙酯為溶析液)過濾。濾液於減壓濃縮而得到(+/-)-N-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯亞甲基)-2-甲基丙基-2-亞磺醯胺。 1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.59(s，1 H)，7.99(s，1 H)，7.78(s，1 H)，7.66(s，2 H)，2.10(s，6 H)，1.30(s，9 H)。
中間體(114)：(+/-)-N-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)-2-甲基丙基-2-亞磺醯胺
把中間體(113)(186mg，0.501mmol)於四氫呋喃(5.01mL)之懸浮液冷卻到-78℃。逐滴加入異丁基鋰(1.7M於庚烷，0.353mL，0.600mmol)。於2小時以後，加入更多異丁基鋰(1.7M於庚烷，0.353mL，0.600mmol)。於1小時以後，該溶液於-78℃添加飽和氯化銨水溶液(6mL)淬熄。讓所得漿液回溫至室溫。混合物用20mL飽和氯化銨水溶液稀釋且用醋酸乙酯(3×25mL)萃取。合併之有機層脫水(Na2SO4)及過濾且濾液於減壓濃縮。用管柱層析(醋酸乙酯/庚烷)純化而得到(+/-)-N-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)-2-甲基丙基-2-亞磺醯胺。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.94(s，1 H)， 7.75(s，1 H)，7.12(s，2 H)，4.37(t，J=7.4Hz，1 H)，2.03(s，6 H)，1.89-1.79(m，1 H)，1.68-1.45(m，4 H)，1.24(s，9 H)，0.95(d，J=6.6Hz，3 H)，0.91(d，J=6.6Hz，3 H)。MS(M+1)：430.5。
中間體(115)：氫氯化(+/-)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁-1-胺
在中間體(114)(226mg，0.525mmol)於甲醇(2.62mL)之溶液中逐滴加入氯化氫(4M於二噁烷，0.524mL，2.10mmol)。反應於減壓濃縮而得到氫氯化(+/-)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基-1-胺。 1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.33(s，1 H)，8.08(s，1 H)，7.32(s，2 H)，4.35(dd，J=9.8，5.9Hz，1 H)，2.06(s，6 H)，1.99-1.87(m，1 H)，1.84-1.74(m，1 H)，1.50-1.37(m，1 H)，0.99(d，J=6.4Hz，3 H)，0.95(d，J=6.6Hz，3 H)。
中間體(116)：(+/-)-6-((1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)胺基)菸鹼酸甲酯
在中間體(115)(190mg，0.525mmol)及碳酸鉀(296mg，2.10mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.05mL)之混合物中加入6-氟菸鹼酸甲酯(88.1mg，0.551mmol)。把反應加熱到85℃。於19小時以後，把反應冷卻至室溫，用水(25mL)稀釋及用醋酸乙酯(3×25mL)萃取。合併之有機層脫水(Na2SO4)及過濾且濾液於減壓濃縮。用管柱層析(醋酸乙酯/庚烷)純化而得到(+/-)-6-((1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)胺基)菸鹼酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.67(d，J=1.8Hz，1 H)，8.03(dd，J=8.8，2.0Hz，1 H)，7.94(s，1 H)，7.74(s，1 H)，7.12(s，2 H)，6.33(d，J=9.0Hz，1 H)，4.67-4.61(m，1 H)，3.88(s，3 H)，2.01(s，6 H)，1.89-1.71(m，2 H)，1.71-1.61(m，1 H)，1.02(d，J=6.4Hz，3 H)，0.98(d，J=6.4Hz，3 H)。MS(M+1)：461.5。
中間體(117)：(+/-)-6-((1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)胺基)菸鹼酸
在中間體(116)(197mg，0.428mmol)於四氫呋喃(2.14mL)及甲醇(2.14mL)之溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(2.14mL，2.14mmol)。於22小時以後，溶液於減壓濃縮以除去四氫呋喃及甲醇。加入1N鹽酸水溶液直到混合物之pH值為3.5為止。該混合物用飽和氯化鈉水溶液(10mL)稀釋且用醋酸乙酯(3×20mL)萃取。合併之有機層脫水(Na2SO4)及過濾且濾液於減壓濃縮而得到(+/-)-6-((1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)胺基)菸鹼酸。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.71(s，1 H)，8.16(d，J=9.0Hz，1 H)，7.94(s，1 H)，7.75(s，1 H)，7.14(s，2 H)，6.40(d，J=9.2Hz，1 H)，4.55-4.48(m，1 H)，2.02(s，6 H)，1.99-1.91(m，1 H)，1.89-1.77(m，1 H)，1.71-1.60(m，1 H)，1.03(d，J=6.6Hz，3 H)，0.98(d，J=6.6Hz，3 H)。MS(M+1)：447.5。
中間體(118)：(R)-3-(6-((1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸乙酯以及中間體(119)：(S)-3-(6-((1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸乙酯
在中間體(117)(183mg，0.410mmol)、氫氯化β-丙胺酸乙酯(99.4mg，0.615)及1-羥基-7-氮雜苯并三唑(69.0mg，0.492mmol)於二氯甲烷(4.10mL)之混合物中加入三乙胺(0.172mL，1.23mmol)，接著再加入氫氯化N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺(95.8mg，0.492mmol)。 於20小時以後，再加入更多的氫氯化β-丙胺酸乙酯(99.4mg，0.615)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(69.0mg，0.492mmol)、三乙胺(0.172mL，1.23mmol)、氫氯化N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺(95.8mg，0.492mmol)以及二氯甲烷(2.10mL)。於7小時以後，混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋且用水(3×20mL)及飽和氯化鈉水溶液(20mL)清洗。有機層脫水(Na2SO4)及過濾且濾液於減壓濃縮。先用管柱層析(醋酸乙酯/庚烷)再用SFC(Chiralpak OD-H管柱，10mm×250mm，15% 2-丙醇/二氧化碳溶析液)純化得到而得到(R)-3-(6-((1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸乙酯(SFC停留時間4.54分鐘)以及(S)-3-(6-((1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸乙酯(SFC停留時間6.94分鐘)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.49(d，J=1.6Hz，1 H)，7.92(s，1 H)，7.77(dd，J=8.8，2.3Hz，1 H)，7.74(s，1 H)， 7.09(s，2 H)，6.71(t，J=5.9Hz，1 H)，6.24(d，J=8.8Hz，1 H)，5.55(br.s.，1 H)，4.68(d，J=6.4Hz，1 H)，4.16(q，J=7.0Hz，2 H)，3.67(q，J=5.9Hz，2 H)，2.60(t，J=5.9Hz，2 H)，1.98(s，6 H)，1.80-1.67(m，2 H)，1.67-1.56(m，1 H)，1.26(t，J=7.1Hz，3 H)，0.99(d，J=6.2Hz，3 H)，0.96(d，J=6.2Hz，3 H)。MS(M+1)：546.4。
(R)-3-(6-((1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸乙酯之不對稱性合成可藉由採用(S)-(-)-2-甲基-2-丙基亞磺醯胺及中間體(112)，以類似於製備中間體(113)所述之方法來達成。 (R)-3-(6-((1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸乙酯係用類似於消旋途徑之方法製得。
中間體(120)：4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)苯甲酸甲酯
步驟A：在4-碘苯甲酸甲酯(1.21mL，7.24mmol)於THF(12ml)於-40℃之溶液中逐滴加入TurboGrignard(1.3M於THF,6.13ml，7.97mmol)。混合物攪拌約60分鐘，隨之逐滴加入四氫-2H-哌喃-4-甲醛(0.761ml，0.724mmol)。混合物攪拌15分鐘且以12小時時間緩緩地加溫至室溫。反應用HCl(1N，水溶液)淬熄且水層用EtOAc(3 ×75mL)萃取。合併之有機層用食鹽水洗，用Na2SO4脫水、過濾及於真空濃縮而得到4-(羥基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯甲酸乙酯。粗製混合物無需進一步純化即用於下一步驟。步驟B：在圓底燒瓶中裝入4-(羥基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯甲酸乙酯(1.9g，7.2mmol)、戴斯-馬丁試劑(3.66g，8.63mmol)及DCM(15mL)。反應於室溫攪拌隔夜。該反應用DCM稀釋且濾除固體。把母液濃縮且裝載到矽膠管柱上。用矽膠快速層析(醋酸乙酯/DCM)純化而得到4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)苯甲酸甲酯(290mg，mmol)呈白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.75-1.96(m，4 H)3.45-3.62(m，3 H)3.97(s，3 H)4.07(dt，J=11.88，3.25Hz，2 H)7.98-8.02(m，2 H)8.12-8.17(m，2 H)；MS(M-1)：246.8。
中間體(121)：(±)-甲基4-((四氫-2H-哌喃-4-基)((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)甲基)苯甲酸酯
在圓底燒瓶中裝入4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)苯甲酸甲酯(150mg，572mmol)、6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺(130mg，572mmol)及MeOH(1.2mL)。加入一整份癸硼烷試劑(26.4mg，229mmol)且讓反應混合物攪拌 整個週末。該反應混合物用HCl溶液(1N，水溶液)淬熄且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用食鹽水洗，以Na2SO4脫水且於減壓濃縮。用矽膠快速層析(醋酸乙酯/庚烷)純化而得到(±)-甲基4-((四氫-2H-哌喃-4-基)((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)甲基)苯甲酸酯(206mg，78%)呈無色膠質。MS(M+1)：461.3。
中間體(122)：3-(4-三甲基乙醯基苯甲醯胺基)丙酸乙酯：
步驟A：在圓底燒瓶中裝入4-碘苯甲酸乙酯(10g，36mmol)及THF(45mL)。把溶液冷卻到0℃。然後加入一整份Turbo Grignard 1.3M於THF(30.6mL，39.8mmol)且讓反應於0℃攪拌30分鐘。然後把三甲基乙醯基氯(5.35mL，43.5mmol)裝到含THF(10mL)之第二燒瓶中且預形成之陰離子可經由套管轉移到醯基氯上。然後讓反應緩緩地回溫到室溫且攪拌隔夜。反應用氯化銨溶液(飽和水溶液)淬熄且用醋酸乙酯(2X)萃取，用食鹽水洗(1X)，用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到4-三甲基乙醯基苯甲酸乙酯呈粗製黃色膠質(8.50g)。無需進一步純化即可使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.30-1.36(m，9 H)1.42(t，J=7.04Hz，3 H)4.40(q，J=7.24Hz，2 H)7.61-7.69(m，2 H)8.04-8.12(m，2 H)；MS(M)：234。
步驟B：在圓底燒瓶中裝入4-三甲基乙醯基苯甲酸乙酯(7.67g，32.7mmol)、THF(100mL)及MeOH(100mL)。然後加入一整份1N氫氧化鈉水溶液(65.5mL，65.5mmol)。反應於40℃攪拌1小時。於減壓除去有機溶劑且把水(150mL)加到燒瓶中。混合物用1N HCl水溶液酸化到約pH 1，接著用布氏漏斗濾出形成之固體而得到4-三甲基乙醯基苯甲酸呈淺黃色固體(9.25g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 1.25-1.27(m，9 H)7.70-7.74(m，2 H)7.97-8.01(m，2 H)13.00(br.s，1 H)；MS(M-1)：205.3。
步驟C：在圓底燒瓶中裝入4-三甲基乙醯基苯甲酸(7.67g，37.2mmol)、氫氯化3-胺基丙酸乙酯(6.86g，44.6mmol)、HOAT(5.57g，40.9mmol)、DCM(93mL)及TEA(7.80mL，55.8mmol)。然後加入一整份氫氯化EDC(7.92g，40.9mmol)且反應於室溫攪拌2小時。把DCM加到反應混合物中且有機部份用氯化銨溶液(飽和水溶液；1X)、水(2X)、食鹽水(1X)洗，用硫酸鈉脫水、過濾及於減壓濃縮而得到粗製物質。用矽膠快速層析純化(醋酸乙酯/庚烷)而得到3-(4-三甲基乙醯基苯甲醯胺基)丙酸乙酯呈黃色油質(4.25g，37.4%；於3步驟期間)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.26(m，J=7.02，7.02Hz，3 H)1.32(s，9 H)2.63(t，J=5.95Hz，2 H)3.72(m，J=6.05，6.05，6.05Hz，2 H)4.16(m，J=7.22，7.22，7.22Hz，2 H)6.92(br.s.，1 H)7.64-7.68(m，2 H)7.75 -7.79(m，2 H)；MS(M+1)：306.3。
中間體(123)：(±)-乙基3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸酯
在圓底燒瓶中裝入中間體(32)(1.12g，4.91mmol)、3-(4-三甲基乙醯基苯甲醯胺基)丙酸乙酯(1.50g，4.91mmol)、癸硼烷(309mg，2.46mmol)及MeOH(12mL)。 反應混合物於室溫攪拌隔夜。混合物用1N HCl淬熄及用EtOAc(2X)萃取。合併之有機層用食鹽水(1X)洗，用Na2SO4脫水、過濾及於減壓濃縮而得到粗製物質。用矽膠快速層析(醋酸乙酯/庚烷)純化而得到(±)-乙基3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸酯呈橘色膠質(1.97g，77.5%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.05(s，9 H)1.27(t，J=7.12Hz，3 H)2.59-2.67(m，2 H)3.72(q，J=6.18Hz，2 H)4.12-4.21(m，3 H)6.83(t，J=5.95Hz，1 H)6.90(dd，J=8.78，2.34Hz，1 H)7.37(d，J=8.00Hz，2 H)7.65(d，J=8.78Hz，1 H)7.71(d，J=8.58Hz，2 H)7.76(br.s.，1 H)7.79(s，1 H)8.67(s，1 H)；MS(M+1)：518.4。
中間體(124)：(±)-乙基3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸酯
在圓底燒瓶中裝入中間體(6)(747mg，3.28mmol)、3-(4-三甲基乙醯基苯甲醯胺基)丙酸酯(1.00g，3.28mmol)、癸硼烷(206mg，1.64mmol)及MeOH(8mL)。反應混合物於室溫攪拌隔夜。混合物用1N HCl淬熄且用EtOAc(2X)萃取。合併之有機層用食鹽水(1X)洗，用Na2SO4脫水、過濾及於減壓濃縮而得到粗製物質。用矽膠快速層析純化(醋酸乙酯/DCM)而得到(±)-乙基3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸酯呈橘色油質。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 0.99(s，9 H)1.16(m，J=6.83，6.83Hz，3 H)2.54(t，J=6.93Hz，2 H)3.42-3.50(m，2 H)4.00-4.08(m，2 H)4.34(d，J=8.39Hz，1 H)6.55(d，J=8.39Hz，1 H)7.11(dd，J=8.88，2.83Hz，1 H)7.42-7.48(m，3 H)7.71-7.77(m，2 H)7.89(d，J=2.73Hz，1 H)8.26-8.30(m，1 H)8.38(s，1 H)8.46(t，J=5.56Hz，1 H)；MS(M+1)：518.4。
中間體(125)：4-(5-氟-吲唑-2-基)-苯酚
把4-溴苯酚(1.27g，7.35mmol)混入5-氟-1H-吲唑(1.000g，7.35mmol)、CuI(69.9mg，0.367mmol)、K3PO4(3.282g，15.4mmol)、甲苯(15mL)及二甲基乙二胺(0.158mL，1.47mmol)。其以混合物形式回流3天。讓反應冷卻且於醋酸乙酯及飽和NH4Cl間分配。水層用醋酸乙酯萃取且合併之有機層用MgSO4脫水。用矽膠快速層析(醋酸乙酯於庚烷)純化而得到4-(5-氟-吲唑-2-基)-苯酚(0.114g)混雜有吲唑起始材料。以此狀態使用。在用層析法分離以後還可以得到其他位置異構物。MS(M+1)：229.2。
中間體(126)：4-(6-氟-吲唑-2-基)-苯酚
把4-溴苯酚(1.27g，7.35mmol)混入6-氟-1H-吲唑(1.000g，7.35mmol)、CuI(69.9mg，0.367mmol)、K3PO4(3.282g，15.4mmol)、甲苯(15mL)及二甲基乙二胺(0.158mL，1.47mmol)。其以混合物形式回流3天。讓反應冷卻且於醋酸乙酯及飽和NH4Cl間分配。水層用醋酸乙 酯萃取且合併之有機層用MgSO4脫水。用矽膠快速層析純化(醋酸乙酯於庚烷)而得到4-(6-氟-吲唑-2-基)-苯酚(0.129g，8%)呈棕褐色固體。在用層析法分離以後還可以得到其他位置異構物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：9.86(s，1 H)8.96(s，1 H)7.75-7.91(m，3 H)7.41(d，J=10.6Hz，1 H)6.99(td，J=9.3，2.2Hz，1 H)6.93(d，J=8.8Hz，2 H)；MS(M+1)：229.2。
中間體(127)：4-(2H-吲唑-2-基)-3,5-二甲基苯酚
步驟A：(E)-4-((2-(羥甲基)苯基)二氮烯基)-3,5-二甲基苯酚
把(2-胺基苯基)甲醇(4000mg，32.48mmol)溶解在含有濃HCl(6N，7.00mL，42.2mmol)之水(25mL)中且溶液用冰/NaCl浴冷卻到-5℃，然後以20分鐘時間逐滴加入亞硝酸鈉(2420mg，39mmol)於20ml水。有固體沉澱出來。把該有機混合物/懸浮液於-5℃->0℃攪拌25分鐘。加入5mL CH3CN。把3,5-二甲基苯酚(3970mg，32.5mmol)於CH3CN(10mL)之溶液與Na2CO3(13.8g，130mmol)於H2O(20mL)之溶液混合。把混合溶液於-5℃->0℃緩緩地加到上述之重氮溶液中。混合物於-5℃->0℃攪拌2小時 。有呈褐色之固體沉澱出來。混合物用濃HCl(12N)中和且用EtOAc稀釋。懸浮液用矽藻土過濾且以用以萃取之EtOAc清洗。在萃取四次以後，把合併之深褐色有機層用食鹽水洗，以Na2SO4脫水及濃縮，得到深褐色固體。把粗製品溶解於EtOAc且裝載到管柱內用ISCO(120g矽膠，EtOAc/庚烷：0->45%)純化，得到所需產物呈橘色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ ppm 2.42(s，6 H)4.96(d，J=5.66Hz，2 H)5.14-5.25(m，1 H)6.58(s，2 H)7.29-7.36(m，1 H)7.41-7.50(m，2 H)7.65(d，J=0.78Hz，1 H)9.92(s，1 H)。LCMS：m/z=257.3[M+H]。
步驟B：4-(2H-吲唑-2-基)-3,5-二甲基苯酚
把碘(3980mg，15.7mmol)加到(E)-4-((2-(羥基甲基)苯基)二氮烯基)-3,5-二甲基苯酚(2680mg，10.46mmol)、三苯基膦(4110mg，15.7mmol)及咪唑(2140mg，31.4mmol)於四氫呋喃(30mL)於室溫之橘色溶液。混合物攪拌40分鐘。把溶劑揮發掉。粗製品溶解於EtOAc/MeOH且裝載到管柱內及用ISCO(40g矽膠，EtOAc/庚烷：0->50%)純化，得到所需產物呈白/黃白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.85(s，6 H)6.49(s，2 H)7.07-7.21(m，1 H)7.32-7.42(m，1 H)7.75(d，J=8.58Hz，1 H)7.80(dd，J=8.78，0.98Hz，1 H)7.96(d，J=0.78Hz，1 H)7.99(s，1 H)。LCMS：m/z=239.2[M+H]。
中間體(128)：1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁-1-醇
步驟A：1-(6-氯吡啶-3-基)丁-1-醇
在6-氯菸鹼醛(553mg，3.91mmol)於3.5mL THF之-10℃溶液中加入溴化正丙基鎂(2.34mL於THF之2.0M溶液，4.69mmol)。溶液於-10℃攪拌10分鐘，且任其回溫至室溫。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液把反應淬熄。混合物用醋酸乙酯萃取。把有機層濃縮。粗製殘餘物用矽膠層析純化而得到1-(6-氯吡啶-3-基)丁-1-醇(400mg)呈黃色油質。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.24-8.31(m，1H)，7.61-7.67(m，1H)，7.25-7.30(m，1H)，4.68-4.74(m，1H)，2.05-2.26(br s，1H)，1.69-1.82(m，1H)，1.57-1.68(m，1H)，1.19-1.49(m，2H)，0.91(t，J=7.43Hz，3H)。
步驟B：1-(6-氯吡啶-3-基)丁-1-酮
在1-(6-氯吡啶-3-基)丁-1-醇(210mg，1.13mmol)於 10mL二氯甲烷之溶液中加入2g矽膠，接著加入氯鉻酸吡錠(488mg，2.26mmol)。混合物於室溫攪拌5小時。該混合物用矽膠栓過濾且用100mL二氯甲烷溶析。把溶析液濃縮而得到1-(6-氯吡啶-3-基)丁-1-酮(210mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.88-8.96(m，1H)，8.14-8.20(m，1H)，7.42(d，J=8.4Hz，1H)，2.92(t，J=7.2Hz，2H)，1.70-1.82(m，2H)，0.99(t，J=7.4Hz，3H)。
步驟C：1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁-1-酮
把4-(三氟甲基)吡唑(116mg，0.85mmol)、1-(6-氯吡啶-3-基)丁-1-酮(130mg，0.71mmol)及碳酸鉀(294mg，2.12mmol)之混合物於50℃攪拌4小時。把混合物冷卻至室溫且攪拌隔夜。混合物於醋酸乙酯及水間分配。有機層用MgSO4脫水且於減壓濃縮。殘餘物用矽膠層析純化而得到1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁-1-酮(200mg)呈無色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.97-8.99(m.1H)，8.90-8.91(m，1H)，8.39(dd，J=8.5，2.4Hz，1H)，8.08(dd，J=8.58，0.78Hz，1H)，7.93(s，1H)，2.94(t，J=7.4Hz，2H)，1.74-1.85(m，2H)，1.02(t，J=7.4Hz，3H)。
步驟D：1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁-1-醇
把1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁-1-酮(140mg，0.49mmol)溶解於5mL甲醇。加入硼氫化鈉(18.7mg，0.494mmol)。把反應混合物濃縮且殘餘物於水及醋酸乙酯間分配。把有機層濃縮而得到1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁-1-醇(140mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.84(s，1H)，8.34-8.40(m，1H)，7.96(d，J=8.4Hz，1H)，7.82-7.90(m，2H)，4.75-4.82(m，1H)，1.64-1.89(m，2H)，1.27-1.53(m，2H)，0.94(t，J=7.4Hz，3H)。
中間體(129)：2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)嘧啶-5-胺
把4-(三氟甲基)-1H-咪唑(572mg，4.2mmol)、5-溴-2-氯嘧啶(813mg，4.20mmol)及碳酸鉀(1740mg，12.6mmol)於DMF(5mL)之混合物於85℃加熱2小時。反應混合物用水稀釋且用醋酸乙酯萃取。合併之有機層用硫酸鈉脫水且於減壓濃縮。把此粗製殘餘物(376mg)、碘化銅(I)(61.1mg，0.32mmol)、4-羥基-L-脯胺酸(84.1mg，0.64mmol)及碳酸鉀(537mg，3.85mmol)之混合物用氮氣 吹洗。加入二甲基亞碸(2.5mL)，接著加入氫氧化銨(1.40mL，28%水溶液)。混合物於75℃加熱20小時。將混合物用1N HCl稀釋且用醋酸乙酯萃取。合併之有機層用硫酸鈉脫水及於減壓濃縮。粗製殘餘物用矽膠層析純化而得到2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)嘧啶-5-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)3.86(br s，2H)，8.13-8.15(m，1H)，8.15(s，2H)，8.50(s，1H)。LCMS：m/z=230.1[M+H]。
式I化合物之製備 實施例1：(+/-)-3-(4-(1-(3-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
步驟A：(+/-)-甲基-4-(1-(3-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲酸
在中間體(21)(248mg，1.2mmol)及中間體(4)(290mg，1.2mmol)於甲醇(12mL)之溶液於室溫於氮氣氛加入癸硼烷(44.1mg，0.36mmol)。所得溶液於室溫攪拌隔夜。將反應混合物濃縮且用管柱層析(0-35%醋酸乙酯於庚烷) 純化，得到(+/-)-甲基-4-(1-(3-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲酸呈泡沫狀。1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：8.02(d，J=8.29Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.42(d，J=8.29Hz，2H)，7.25(s，1H)，6.90(d，J=8.54Hz，1H)，6.41(m，1H)，6.34(m，1H)，4.40(m，2H)，3.91(s，3H)，1.98(s，3H)，1.72-1.87(m，2H)，1.34-1.52(m，2H)，0.96(t，J=7.32Hz 3H)。MS(M+1)：432.4。
步驟B：(+/-)-第三丁基3-(4-(1-(3-甲基-4-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸酯
在(+/-)-甲基-4-(1-(3-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲酸酯(0.100g，0.232mmol)於甲醇(1mL)、四氫呋喃(1mL)及水(1mL)之溶液中加入氫氧化鋰(0.40g，9.2mmol)。反應於室溫攪拌60小時。混合物用1N HCl酸化且用醋酸乙酯萃取三次。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。
在粗製殘餘物中加入N,N-二甲基甲醯胺(2mL)、氫氯化β-丙胺酸第三丁基酯(69.8mg，0.384mmol)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(146 mg，0.384mmol)。然後加入二異丙基乙胺(99.3mg，0.768mmol)且該反應於室溫攪拌4小時。將反應混合物濃縮且用管柱層析(0-70%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到(+/-)-第三丁基3-(4-(1-(3-甲基-4-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸酯(92mg，88%)。 1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：7.73(d，J=8.29Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.39(d，J=8.05Hz，2H)，7.24(s，1H)，6.99-6.93(m，1H)，6.89-6.85(m，1H)，6.41-6.39(m，1H)，6.34-6.30(m，1H)，4.54-4.43(m，1H)，4.41-4.31(m，1H)，3.70-3.62(m，2H)，2.57-2.50(m，2H)，1.96(s，3H)，1.85-1.70(m，2H)，1.45(s，9H)，1.43-1.27(m，2H)，0.94(t，J=7.44Hz，3H)。MS(M+1)：545.2。
步驟C：(+/-)-3-(4-(1-(3-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
把三氟醋酸(0.4mL)加到(+/-)-第三丁基3-(4-(1-(3-甲基-4-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸酯(58mg，0.11mmol)於二氯甲烷(0.6mL)之溶液中。混合物於室溫攪拌隔夜。將反應濃縮且連續地揮發掉二氯甲烷、醋酸乙酯及甲苯，而得到(+/-)-3-(4-(1-(3-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(10mg，16%)呈固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.77-7.72(m，1H)，7.72-7.68(m，2H)，7.40- 7.35(m，2H)，7.30-7.25(m，1H)，6.90-6.84(m，2H)，6.40-6.36(m，1H)，6.33-6.28(m，1H)，4.41-4.32(m，1H)，3.82-3.67(m，2H)，2.75-2.66(m，2H)，1.97(s，3H)，1.89-1.73(m，2H)，1.49-1.31(m，2H)，0.94(t，J=7.44Hz，3H)。MS(M+1)：489.2。
實施例2：(+/-)-3-(4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲醯胺基)丙酸
步驟A：(+/-)-甲基4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲酸酯
把二甲基亞碸(1.5mL)加到裝有中間體(34)(128mg，0.339mmol)、4-(三氟甲基)咪唑(55mg，0.406mmol)、碘化銅(I)(13mg，0.068mmol)、喹啉-8-醇(9.9mg，0.068mmol)及碳酸鉀(92mg，0.67mmol)之螺旋蓋反應瓶中。 反應瓶重覆地抽氣排空及回填氮氣且然後加熱到100℃並 攪拌隔夜。於18小時以後，反應用飽和氯化銨(20mL)及醋酸乙酯(20mL)稀釋。把諸相分離且有機層用水(2×20mL)及食鹽水洗(5mL)。有機層用硫酸鎂脫水、過濾及濃縮。用管柱層析(0-50%醋酸乙酯於庚烷類)純化而得到(+/-)-甲基4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲酸酯(65mg，44%)呈澄清油質。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.94-7.89(m，2H)，7.84(s，1H)，7.58(s，1H)，7.53-7.48(m，2H)，7.40-7.36(m，2H)，6.89-6.84(m，2H)，5.31(dd，J=9，4.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.04(m，1H)，1.96-1.83(m，1H)，1.67-1.59(m，1H)，1.04(d，J=6.6Hz，3H)，0.99(d，J=6.6Hz，3H)。MS(M+1)：433.0。
步驟B：(+/-)-4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲酸
把4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲酸甲酯(65mg，0.15mmol)溶解於甲醇(1.5mL)及於室溫加入1M NaOH(0.75mL)。所得混合物攪拌隔夜。反應混合物用水(10mL)稀釋，用1M HCl(1mL)酸化 及用醋酸乙酯(2×10mL)萃取。合併之有機層用食鹽水洗，用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到(+/-)-4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲酸(65mg，100%)呈膠質。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.98(d，J=9Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.59(d，J=8.5Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.39(d，J=8.5Hz，2H)，6.89(d，J=8.8Hz，2H)，5.33(dd，J=9，4.6Hz，1H)，2.05(m，1H)，1.96-1.83(m，1H)，1.67-1.60(m，1H)，1.04(d，J=6.6Hz，3H)，0.99(d，J-6.6Hz，3H)。MS(M+1)：419.0。
步驟C：(+/-)-甲基3-(4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲醯胺基)丙酸酯
把4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲酸(65mg，0.16mmol)、氫氯化β-丙胺酸甲酯(31mg，0.16mmol)及三乙胺(0.031mL)溶解於二氯甲烷(1mL)。加入氫氯化1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺(34mg，0.18mmol)。溶液於室溫攪拌15分鐘，且然後加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(34mg，0.25mmol)。所得黃色溶液攪拌隔夜。於18小時以後，反應用醋酸乙酯(20 mL)稀釋且用水(25mL)及食鹽水(10mL)洗。有機層用硫酸鎂脫水、過濾及濃縮。用管柱層析(0-100%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到(+/-)-甲基3-(4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲醯胺基)丙酸酯(70mg，90%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.84(s，1H)，7.67-7.62(m，2H)，7.58(s，1H)，7.53-7.46(m，2H)，7.39-7.34(m 2H)，6.89-6.84(m，2H)，6.72(t，J=5.9Hz，1H)，5.29(dd，J=8.9，4.5Hz，1H)，3.72-3.65(m，5H)，2.63(m，2H)，2.03(m，1H)，1.95-1.83(m，1H)，1.65-1.58(m，1H)，1.03(d，J=6.6Hz，3H)，0.99(d，J=6.3Hz，3H)。MS(M+1)：504.0。
步驟D：(+/-)-3-(4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲醯胺基)丙酸
把3-(4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯(70mg，0.14mmol)溶解於甲醇(2mL)及加入1M氫氧化鋰(1mL)反應於室溫攪拌1小時。於減壓除去甲醇且殘餘物用水(2mL)稀釋。攪拌期間有沉澱物形成。溶液進一步用水(15mL)及1M NaOH(3mL)稀釋。溶液用乙醚(20mL)萃取。有機層用水(10mL)洗且把水層合併。水溶液用1M HCl酸化而得到混濁溶液。溶液用醋酸乙酯(2×15mL)萃取。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到(+/-)-3-(4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲醯胺基) 丙酸(53.1mg，78%)呈灰白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.89(s，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.58(s，1H)，7.49(d，J=8.5Hz，2H)，7.36(d，J=8.5Hz，2H)，6.97-6.92(m，2H)，6.77(t，J=6Hz，1H)，5.29(dd，J=9，4.4Hz，1H)，3.73-3.63(m，2H)，2.66-2.64(m，2H)，2.06-2.00(m，1H)，1.95-1.83(m，1H)，1.62(m，1H)，1.03(d，J=6.6Hz，3H)，0.99(d，J=6.6Hz，3H)。MS(M+1)：490.2。
實施例3：(+/-)-3-(6-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸
步驟A：(+/-)-5-溴-2-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)吡啶
把中間體(36)(216mg，0.50mmol)、4-三氟甲基吡唑(68mg，0.50mmol)、碘化銅(I)(19mg，0.10mmol)、反式-4-羥基-L-脯胺酸(26.2mg，0.20mmol)及碳酸銫(329 mg，1.00mmol)懸浮於二甲基亞碸且一邊攪拌一邊加熱到85℃ 18小時。反應用醋酸乙酯(25mL)稀釋且用水(2×25mL)及食鹽水(20mL)洗。有機層用硫酸鎂脫水、過濾及濃縮。用管柱層析(0-50%醋酸乙酯於庚烷類)純化而得到5-溴-2-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)吡啶(81mg，37%)呈澄清油質。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.63(d，J=2.3Hz，1H)，8.00(br.s，1H)，7.82(br.s，1H)，7.75(dd，J=8.4，2.3Hz，1H)，7.49-7.43(m，2H)，7.26(d，與CHCl3重疊，1H)，6.94-6.88(m，2H)，5.22(dd，J=8.0，4.9Hz，1H)，2.03-1.86(m，2H)，1.62-1.38(m，2H)，0.96(t，J=7.4Hz，3H)。
步驟B：(+/-)-乙基3-(6-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸酯
把5-溴-2-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)吡啶(81mg，0.180mmol)、氫氯化3-胺基丙酸乙酯(85mg，0.55mmol)、六羰基鉬(50mg，0.18mmol)、四氟硼酸三-第三丁基鏻(8.4mg，0.028mmol)、醋酸鈀(II)(2mg，9μmol)及1,8-二氮雜雙環十一碳-7-烯(150μL，1.1 mmol)置於可微波小瓶中且懸浮於無水乙腈(2mL)。把小瓶加蓋且用Biotage Initiator微波爐加熱到170℃ 2分鐘。所得之深琥珀色混合物用1”矽膠栓過濾且用醋酸乙酯溶析。將殘餘物濃縮且用管柱層析(0-100%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到(+/-)-乙基3-(6-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸酯(42mg，45%)呈淡琥珀色玻璃狀。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.63(dd，J=2.2，0.9Hz，1H)，8.01-7.97(m，2H)，7.82(s，1H)，7.48-7.40(m，3H)，6.94-6.85(m，3H)，5.30(dd，J=7.90，4.8Hz，1H)，4.15(q，J=7.2Hz，2H)，3.74-3.68(m，2H)，2.65-2.60(m，2H)，2.05-1.87(m，2H)，1.63-1.39(m，2H)，1.28-1.23(m，3H)，0.96(t，J=7.4Hz，3H)。MS(M+1)：505.4。
步驟C：(+/-)-3-(6-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸
把(+/-)-乙基3-(6-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸酯(45mg，0.089mmol)溶解於甲醇(2mL)中。於室溫下一邊攪拌一邊加入1M NaOH(2mL)。攪拌6小時以後，加入1M HCl(2mL)。使用1M HCl及1M NaOH，把pH值調整到約4。所得混濁溶液用醋酸乙酯(2×15mL)萃取。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到(+/-)-3-(6-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸(42mg， 100%)呈泡沫狀固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：9.23(d，J=1.6Hz，1H)，8.38(dd，J=8.2,2.1Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.85-7.80(m，2H)，7.55(d，1H)，7.49-7.42(m，2H)，6.92-6.85(m，2H)，5.31(dd，J=7.7，4.8Hz，1H)，3.83-3.76(m，2H)，2.75-2.69(m，2H)，2.09-1.85(m，2H)，1.60-1.39(m，2H)，0.96(t，J=7.3Hz，3H)。MS(M+1)：477.3。
實施例4：(+/-)-3-(4-(4-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)戊-2-基)苯甲醯胺基)丙酸
步驟A：4-(1-(4-溴苯基)-4-甲基戊-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯
把溴化4-溴苯甲基三苯基鏻(2.07g，4.40mmol)懸浮於甲苯(4.0mL)且冷卻到0℃。加入雙(三甲矽烷基)醯胺鋰(4.04mL，1.0M於甲苯)。除去冰浴且讓反應回溫至室溫及攪拌1小時。然後逐滴加入中間體(10)(180mg，0.817 mmol)於甲苯(0.8mL)之溶液，且讓反應攪拌18小時。反應用水及醋酸乙酯稀釋。將諸層分離且水層用醋酸乙酯萃取三次。合併之有機層用1N HCl洗兩次且用食鹽水洗一次，然後用硫酸鎂脫水、過濾及濃縮。粗製固體用庚烷取出且濾除掉剩下的固體(氧化三苯基膦)。把濾液濃縮且用管柱層析(0-10%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到4-(1-(4-溴苯基)-4-甲基戊-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯(184.7mg，61%)為E/Z異構物之約1：1混合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.04-8.00(m，2H)，7.97-7.92(m，2H)，7.50-7.46(m，4H)，7.22-7.16(m，6H)，6.77-6.72(m，2H)，6.69(s，1H)，6.39(s，1H)，3.92(s，3H)，3.90(s，3H)，2.58(d，J=7.4Hz，2H)，2.37(dd，J=7.2，1.2Hz，2H)，1.68-1.57(m，1H)，1.51(dt，J=13.5，6.8Hz，1H)，0.88(d，J=6.6Hz，6H)，0.78(d，J=6.6Hz，6H)。
步驟B：4-(4-甲-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)戊-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯
在一烤箱烘乾及氮氣冷卻之小瓶中裝入4-三氟甲基吡唑(77.0mg，0.56mmol)、喹啉-8-醇(10mg，0.07mmol)、 碘化銅(I)(14mg，0.073mmol)及碳酸鉀(140mg，1.0mmol)。然後加入4-(1-(4-溴苯基)-4-甲基戊-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯(182.7mg，0.489mmol)於二甲基亞碸(2.5mL)之溶液。把小瓶加蓋且抽氣排空及回填氮氣四次。把反應加熱到90℃ 18小時。將反應冷卻至室溫且於飽和氯化銨及醋酸乙酯間分配。水層再次用醋酸乙酯萃取及合併之有機層用硫酸鎂脫水、過濾及濃縮。用管柱層析(0-10%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到4-(4-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)戊-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯(19.8mg，9.5%)為E/Z異構物之約1：1混合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.20(s，1H)，8.06(s，1H)，8.05-8.01(m，2H)，7.98-7.93(m，2H)，7.91(s，1H)，7.83(s，1H)，7.71-7.66(m，2H)，7.53-7.49(m，2H)，7.46-7.42(m，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.24-7.20(m，2H)，7.01-6.96(m，2H)，6.78(s，1H)，6.49(s，1H)，3.92(s，3H)，3.90(s，3H)，2.62(d，J=7.2Hz，2H)，2.41(dd，J=7.2，1.0Hz，2H)，1.70-1.48(m，2H)，0.90(d，J=6.6Hz，6H)，0.80(d，J=6.6Hz，6H)。MS(M+1)：429.3。
步驟C：4-(4-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)戊-1-烯-2-基)苯甲酸
把4-(4-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)戊-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯(19.8mg，0.0460mmol)溶解於甲醇(0.5mL)及四氫呋喃(0.5mL)。加入1N氫氧化鈉(0.092mL)且反應於室溫攪拌60小時。把反應濃縮。粗製殘餘物用水吸收且用1N HCl酸化到pH=2。溶液用醋酸乙酯萃取四次，用硫酸鎂脫水、過濾及濃縮而得到4-(4-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)戊-1-烯-2-基)苯甲酸(18.3mg，96%)為E/Z異構物之約1：1混合物。 1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.76(s，1H)，8.62(s，1H)，8.02(d，J=8.4Hz，2H)，7.98(s，1H)，7.97-7.93(m，2H)，7.90(s，1H)，7.85-7.79(m，2H)，7.58(d，J=8.4Hz，2H)，7.54-7.47(m，4H)，7.30-7.24(m，2H)，7.06-7.00(m，2H)，6.84(s，1H)，6.56(s，1H)，2.70(d，J=7.2Hz，2H)，2.46(dd，J=7.2，1.0Hz，2H)，1.63(dt，J=13.5，6.7Hz，1H)，1.57-1.46(m，1H)，0.92(d，J=6.6Hz，6H)，0.80(d，J=6.6Hz，6H)。
步驟D：(+/-)-甲基3-(4-(4-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H- 吡唑-1-基)苯基)戊-2-基)苯甲醯胺基)丙酸酯
在4-(4-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)戊-1-烯-2-基)苯甲酸(18.3mg，0.0440mmol)、氫氯化3-胺基丙酸甲酯(6.70mg，0.0480mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(6.00mg，0.0440mmol)及三乙胺(6.6μL，0.047mmol)於二氯甲烷(0.5mL)之溶液中加入氫氯化1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺(8.50mg，0.0440mmol)。反應於室溫攪拌18小時。反應用二氯甲烷稀釋及用水及食鹽水清洗。有機層用硫酸鎂脫水、過濾及濃縮。
把此粗製物質溶解於甲醇(15mL)且透過THALES Nano H-cube(10% Pd/C觸媒匣，50℃，全氫設定，1mL/min)循環2小時。把粗製反應混合物濃縮。用管柱層析(0-40%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到3-(4-(4-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)戊-2-基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯(4.2mg，19%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.10(s，1H)，7.85(s，1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.48-7.42(m，2H)，7.14-7.09(m，2H)，7.06-7.00(m，2H)，6.79-6.72(m，1H)，3.73-3.67(m，5H)，3.00-2.91(m，2H)，2.86-2.78(m，1H)，2.66-2.61(m，2H)， 1.67(m，1H)，1.52-1.43(m，1H)，1.38-1.27(m，1H)，0.82(dd，J=6.5，2.4Hz，6H)。MS(M+1)：502.4。
步驟E：(+/-)-3-(4-(4-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)戊-2-基)苯甲醯胺基)丙酸
把3-(4-(4-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)戊-2-基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯(4.2mg，0.0080mmol)溶解於1：1甲醇：四氫呋喃(0.50mL)中。加入1N NaOH(0.024mL)且反應於室溫攪拌18小時。將反應濃縮至乾。粗製殘餘物用水吸收且用1N HCl酸化到pH=2。 溶液用醋酸乙酯萃取三次。合併之有機層用硫酸鎂脫水、過濾及濃縮而得到(+/-)-3-(4-(4-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)戊-2-基)苯甲醯胺基)丙酸(4.0mg，100%)，呈白色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.62(s，1H)，7.91(s，1H)，7.69-7.64(m，2H)，7.58-7.53(m，2H)，7.22-7.17(m，2H)，7.14-7.09(m，2H)，3.62-3.55(m，2H)，3.09-2.96(m，2H)，2.90-2.81(m，1H)，2.60(t，J=6.9Hz，2H)，1.78-1.68(m，1H)，1.52(ddd，J=13.7，9.2，4.9Hz，1H)，1.39-1.25(m，1H)，0.83(dd，J=6.4，4.7Hz，6H)。MS(M+1)：488.4。
實施例5：(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(32)以類似於實施例1所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.54(s，1 H)，7.83(s，1 H)，7.81(d，J=2.8Hz，1 H)，7.69(d，J=8.4Hz，2 H)，7.62(d，J=8.97Hz，1 H)，7.38(d，J=8.4Hz，2 H)，7.06(t，J=5.95Hz，1 H)，6.98(dd，J=8.97，2.8Hz，1 H)，4.37(t，J=6.83Hz，1 H)，3.71(m，2 H)，2.70(t，J=5.85Hz，2 H)，1.92-1.72(m，2 H)，1.50-1.26(m，2 H)，0.93(t，J=7.32Hz，3 H)。MS(M+1)：476.3。
實施例6：3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
該標題化合物係用對掌性SFC解析實施例5之消旋性3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸來製得。管柱：Chiralpak AD-H。 尺寸：4.6mm×25cm。移動相：70/30 CO2/甲醇。流動率：2.5mL/min。調整劑：無。停留時間：4.05分鐘。
實施例7：3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2
該標題化合物係用對掌性SFC解析實施例5之化合物：消旋性3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸來製得。管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：4.6mm×25cm。移動相：70/30 CO2/甲醇。 流動率：2.5mL/min。調整劑：無。停留時間：6.40分鐘。
實施例8：(+/-)-3-(4-(環戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(31)及中間體(6)以類似於實施例1所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.29(s，1 H)，7.81(s，1 H)，7.76(d，J=2.73Hz，1 H)，7.69(d，J=8.19Hz，2 H)，7.37(d，J=8.19Hz，2 H)，7.09-7.05(m，1 H)，6.96-6.90(m，1 H)，6.85-6.80(m，1 H)，4.14(d，J=8.39Hz，1 H)，3.73 -3.66(m，2 H)，2.72-2.64(m，2 H)，2.24-2.14(m，1 H)，2.00-1.88(m，1 H)，1.75-1.20(m，7 H)。MS(M+1)：502.2。
實施例9：(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(6)以類似於實施例1所述之方法製得。管柱：Waters Atlantis dC18，4.6×50mm，5μm。調整劑：TFA 0.05%。梯度：以4.0分鐘時間從95%H2O/5%MeCN線性降至5%H2O/95%MeCN，維持於5%H2O/95%MeCN到5.0分鐘。流動率：2.0mL/min。停留時間：2.83min。MS(M+1)：476.4。
實施例10：3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
該標題化合物係用對掌性SFC解析實施例9之消旋性3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸來製得。管柱：Chiralpak AD-H。 尺寸：4.6mm×25cm。移動相：65/35 CO2/乙醇。流動率：2.5mL/min。調整劑：無。停留時間：4.990分鐘。
實施例11：3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2
該標題化合物係用對掌性SFC解析實施例9之消旋性3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸來製得。管柱：Chiralpak AD-H。 尺寸：4.6mm×25cm。移動相：65/35 CO2/乙醇。流動率：2.5mL/min。調整劑：無。停留時間：7.410分鐘。
實施例12：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(5)及中間體(52)以類似於實施例1所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.91(s，1H)，7.78(s，1H)，7.67(d，J=7.6Hz，2H)，7.35(d，J=6.8Hz，2H)，7.27(d，J=7.2Hz，2H)，7.03-6.88(m，1H)，6.60-6.42(m，2H)，4.33(t ，J=6.3Hz，1H)，3.64(s，2H)，2.72-2.54(m，2H)， 1.87-1.65(m，2H)，1.51-1.22(m，2H)，0.90(t，J=7.0Hz，3H)。MS(M+1)：475.2。
實施例13：(+/-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(8)以類似於實施例1所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.91(s，1 H)，7.72-7.61(m，3 H)，7.39(d，J=8.00Hz，2 H)，7.21-7.12(br.t，J=5.6Hz，1 H)，6.49(s，2 H)，4.36(m，1 H)，3.75-3.59(m，2 H)，2.71-2.57(m，2 H)，1.91-1.76(m，2 H)，1.84(s，6 H)，1.40-1.16(m，2 H)，0.88(t，J=7.32Hz，3 H)。MS(M+1)：503.2。
實施例14：3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
該標題化合物係用對掌性SFC解析實施例13之消旋性3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸來製得。管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：4.6mm×25cm。移動相：75/25 CO2/2-丙醇。流動率：2.5mL/min。調整劑：無。停留時間：3.77分鐘。
實施例15：3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2
該標題化合物係用對掌性SFC解析實施例13之消旋性3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸來製得。管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：4.6mm×25cm。移動相：75/25 CO2/2-丙醇。流動率：2.5mL/min。調整劑：無。停留時間：4.62分鐘。
實施例16：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(5)及中間體(54)以類似於實施例1所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.77(s，1H)，7.73(d，J=8.2Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.39(d，J=8.4Hz，2H)，7.06(dt，J=8.8，3.5Hz，2H)，6.83(t，J=6.1Hz，1H)，6.53(dt，J=8.8，3.3Hz，2H)，4.38(t，J=6.7Hz，1H)，3.73(q，J=6.0Hz，2H)，2.71(t，J=5.8Hz，2H)，1.88-1.73(m，2H)，1.53-1.31(m，2H)，0.97(t，J=7.3Hz，3H)。MS(M+1)：475.2。
實施例17：3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
該標題化合物係用對掌性SFC解析實施例16之消旋性3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸來製得。管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：10mm×250mm。移動相：70/30 CO2/甲醇。流動率：10.0mL/min。調整劑：無。停留時間：7.25分鐘。
實施例18：3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2
該標題化合物係用對掌性SFC解析實施例16之消旋性3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸來製得。管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：10mm×250mm。移動相：70/30 CO2/甲醇。流動率：10.0mL/min。調整劑：無。停留時間：8.80分鐘。
實施例19：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
步驟A：(+/-)-甲基4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸酯
把中間體(27)(130mg，0.32mmol)、4-(三氟甲基)-1H-咪唑(50mg，0.37mmol)、喹啉-8-醇(7.0mg，0.048mmol)、碘化銅(I)(9.1mg，0.048mmol)及碳酸鉀(90.0mg，0.65mmol)於二甲基亞碸(1.5mL)之混合物於氮氣於100℃攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至周溫且於醋酸乙酯及飽和氯化銨間分配。有機層用硫酸鎂脫水、過濾及濃縮。用管柱層析純化得到(+/-)-甲基4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸酯(95mg，71%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.02-7.98(m，2H)，7.68(s，1H)，7.44-7.42(m，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.18-7.14(m，2H)，6.91-6.86(m，2H)，5.18-5.12(m，1H)，3.88(s，3H)，2.07-1.94(m，1H)，1.87-1.75(m，1H)，1.60-1.36(m，2H)，0.98-0.91(m，3H)。
步驟B：(+/-)-4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸
把氫氧化鋰(1.0mL，1N於水，1.0mmol)加到4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸甲酯(95mg，0.23mmol)於四氫呋喃(2mL)之室溫溶液中。溶液於周溫攪拌18小時，然後回流2小時。把混合物冷卻 至室溫且用1N HCl酸化至pH=2。混合物用醋酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂脫水、過濾及濃縮而得到(+/-)-4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸(80mg，87%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.09-8.04(m，2H)，7.71(s，1H)，7.46-7.41(m，3H)，7.20-7.14(m，2H)，6.92-6.87(m，2H)，5.20-5.14(m，1H)，2.08-1.95(m，1H)，1.88-1.76(m，1H)，1.62-1.36(m，2H)，1.01-0.92(m，3H)。
步驟C：(+/-)-甲基3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸酯
把氫氯化1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺(40mg，0.21mmol)加到(+/-)-4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸(80mg，0.20mmol)、氫氯化3-胺基丙酸甲酯(28mg，0.20mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(30mg，0.22mmol)及三乙胺(31μL，0.22mmol)於二氯甲烷(2mL)之室溫溶液中。溶液於室溫攪拌隔夜。反應混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋且用水、再用食鹽水洗。有機層用硫酸鎂脫水、過濾及濃縮而得到(+/-)-甲基3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基) 丙酸酯(89mg，90%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.74-7.70(m，2H)，7.69-7.66(s，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，6.91-6.86(m，2H)，6.83-6.75(m，1H)，5.16-5.12(m，1H)，3.72-3.66(m，5H)，2.66-2.60(m，2H)，2.06-1.93(m，1H)，1.86-1.74(m，1H)，1.55-1.35(m，2H)，0.99-0.91(m，3H)。
步驟D：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
把氫氧化鋰(1.0mL，1N於水，1.0mmol)加到(+/-)-甲基3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸酯(89mg，0.18mmol)於四氫呋喃(2mL)之室溫溶液中。溶液於室溫攪拌5小時。溶液用1N HCl酸化到pH=2，且用醋酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂脫水、過濾及濃縮而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(84mg，98%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.74-7.68(m，3H)，7.45-7.41(m，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.18-7.12(m，2H)，6.91-6.85(m，2H)，6.84-6.77(m，1H)，5.17-5.11(m，1H)，3.73-3.65(m，2H)，2.71-2.64(m，2H)，2.03-1.94(m，1H)，1.86-1.74(m，1H)，1.60-1.35(m，2H)，0.99-0.91(m，3H)。MS(M+1)：475.9。
實施例20：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
把碘化銅(1.31g，6.87mmol)、喹啉-8-醇(1.00g，6.87mmol)及碳酸鉀(10.5g，76.0mmol)混合且製成粉末。把78mg之此等混合物加到裝有4-(甲硫基)-1H-吡唑(0.400mmol)之2打蘭(dram)小瓶中。把中間體(27)(123mg，0.300mmol)於二甲基亞碸(0.500mL)之溶液於無水氮氣流加到該小瓶內。將此瓶加蓋且於迴轉式振盪器於120℃攪動12小時。反應混合物於真空濃縮。
在該粗製殘餘物中加入甲醇(2.0mL)、四氫呋喃(1.0mL)及氫氧化鋰水溶液(2.0M，2.0mL)。反應混合物於迴轉式振盪器於60℃攪動12小時。反應混合物於真空濃縮且剩餘的粗製殘餘物小心地用1.0M鹽酸水溶液(5.0mL)酸化。所得之酸化混合物於真空濃縮。
把氫氯化3-胺基丙酸第三丁基酯(12.3g，67.7mmol)、1-羥基苯并三唑(6.89g，45mmol)及氫氯化1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺(12.9g，67.3mmol)之混合物懸浮於四氫呋喃(450mL)。把3.0mL液份之此溶液從先前的轉化形式轉換成粗製酸。加入三乙胺(0.167mL，1.20mmol)且混合物用迴轉式振盪器攪動隔夜。把反應混 合物以Si-二胺清除劑(Si-diamine scavenger)(約5.0eq)處理且以迴轉式振盪器攪動12小時。反應混合物用矽膠栓過濾且用四氫呋喃清洗(三次)。合併之有機濾液於真空濃縮。
在該粗製殘餘物中加入二氯甲烷(4.0mL)、接著加入三氟醋酸(2.0mL)。反應用迴轉式振盪器攪動12小時。反應混合物於真空濃縮。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(39.7mg，23%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間3.25分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：454.0。
實施例21：(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-第三丁基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用3-第三丁基-1H-吡唑以類似於實施例20所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度( 含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-第三丁基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(50.3mg，29%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間3.71分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：464.0。
實施例22：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用4-氯-3-甲基-1H-吡唑以類似於實施例20所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(31.4mg，18%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間3.44分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：456.0。
實施例23：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用4-氯-1H-吡唑以類似於實施例20所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(40.1mg，24%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間3.31分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：441.0。
實施例24：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-乙基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用4-乙基-3-甲基-1H-吡唑以類似於實施例20所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈 之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-乙基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(15.2mg，9%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間3.19分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：450.0。
實施例25：(+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用3,5-二乙基-1H-吡唑以類似於實施例20所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(24.4mg，14.1%)。分析性LCMS：停留時間3.31分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：464.1。
實施例26：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用4-甲基-1H-吡唑以類似於實施例20所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(57.5mg，36%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間3.10分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：422.0。
實施例27：(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-異丙基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用3-異丙基-1H-吡唑以類似於實施例20所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度( 含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-異丙基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(38.6mg，23%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間3.43分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：450.0。
實施例28：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用4-氟-1H-吡唑以類似於實施例20所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(34.4mg，23%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間3.25分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：454.0。
實施例29：(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用3-甲基-1H-吡唑以類似於實施例20所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(52mg，32%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間3.02分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：422.0。
實施例30：(+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用2H-1,2,3-三唑以類似於實施例20所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含 有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(18.7mg，12%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間3.07分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：409.0。
實施例31：(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-丁基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用3-丁基-1H-吡唑以類似於實施例20所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-丁基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(15.3mg，9%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間3.4分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：464.0。
實施例32：(+/-)-3-(4-(1-(4-(5-乙氧基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用5-乙氧基-3-甲基-1H-吡唑以類似於實施例20所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(5-乙氧基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(33.3mg，19%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間3.23分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：466.0。
實施例33：(+/-)-3-(4-(1-(4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用5-甲氧基-3-甲基-1H-吡唑以類 似於實施例20所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(36.3mg，21%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間3.07分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：452.0。
實施例34：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-丁基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用4-丁基-1H-咪唑以類似於實施例20所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-丁基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(5.9mg，3%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間2.45分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙 腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：464.1。
實施例35：(+/-)-3-(4-(1-(4-(2-氰基-3,4,5-三甲基-1H-吡咯-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用3,4,5-三甲基-1H-吡咯-2-甲腈以類似於實施例20所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(2-氰基-3,4,5-三甲基-1H-吡咯-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(31.9mg，18%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間3.6分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：474.0。
實施例36：(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-氰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲腈以類似於實施例20所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-氰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(19.9mg，12%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間3.4分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：460.0。
實施例37：(+/-)-3-(4-(1-(4-(2-氰基-3-甲基-1H-吡咯-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用3-甲基-1H-吡咯-2-甲腈以類似於實施例20所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(2-氰基-3-甲基-1H-吡咯-1-基)苯氧基)丁基)苯甲 醯胺基)丙酸(37.1mg，22%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間3.36分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：446.0。
實施例38：(+/-)-3-(6-(1-(4-(3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用3-丙基-1H-吡唑以類似於實施例20所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(6-(1-(4-(3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸(4.4mg，3%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間3.24分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：450.0。
實施例39：(+/-)-3-(4-(1-(4-(3,4-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用3,4-二甲基-1H-吡唑以類似於實施例20所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(3,4-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(22.8mg，14%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間3.07分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：436.0。
實施例40：(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用1H-吡唑以類似於實施例20所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4- (1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(46.1mg，29%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間2.93分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：408.0。
實施例41：(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用1H-咪唑并[1,2-b]吡唑以類似於實施例20所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(29.6mg，18%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間2.74分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：447.0。
實施例42：(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-乙基-1H-吡唑-1-基)苯氧 基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用3-乙基-1H-吡唑以類似於實施例20所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-乙基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(10.0mg，6%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間3.07分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：436.0。
實施例43：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用4-氯-5-甲基-1H-咪唑以類似於實施例20所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈 之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氯-5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(5.1mg，3%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間2.48分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：456.0。
實施例44：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5-二乙基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用4,5-二乙基-1H-咪唑以類似於實施例20所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5-二乙基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(56.1mg，32%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間2.50分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：464.0。
實施例45：(+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用3,5-二甲基-1H-吡唑以類似於實施例20所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(42.0mg，25%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間2.97分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：436.0。
實施例46：(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用3-甲基-1H-1,2,4-三唑以類似於 實施例20所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(30.3mg，19%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間2.58分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：423.0。
實施例47：(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用1H-1,2,4-三唑以類似於實施例20所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(44.2mg，28%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間2.59分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0 mL/分鐘)；MS(M+1)：409.0。
實施例48：(+/-)-3-(4-(1-(4-(2-丁基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用2-丁基-1H-咪唑以類似於實施例20所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(2-丁基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(82mg，47%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間2.36分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：464.1。
實施例49：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用4,5-二甲基-1H-咪唑以類似於實施例20所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(43.1mg，26%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間2.19分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：436.0。
實施例50：(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
於可微波小瓶中之1-丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(95.2mg，0.400mmol)及PS-PPh3-Pd(0.170g，0.017mmol)加入中間體(27)(123mg，0.300mmol)於二甲氧基乙烷(3.3mL)之溶液，接著再加入碳酸鉀水溶液(2.0M，1.7mL)。把該小瓶加蓋且加熱到100℃ 1小時。把反應混合物過濾，樹脂用四氫呋喃(2×1.0mL)洗，合併之有機濾液於真空濃縮。
在該粗製殘餘物中加入甲醇(2.0mL)、四氫呋喃(1.0 mL)及氫氧化鋰水溶液(2.0mL，2.0M)。反應用迴轉式振盪器於60℃攪動12小時。反應混合物於真空濃縮且剩餘的粗製殘餘物小心地用1.0M鹽酸水溶液(5.0mL)酸化。 所得之酸化混合物於真空濃縮。
把氫氯化3-胺基丙酸第三丁基酯(12.3g，67.7mmol)、1-羥基苯并三唑(6.89g，45mmol)及氫氯化1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺(12.9g，67.3mmol)之混合物懸浮於四氫呋喃(450mL)。把3.0mL液份之此溶液從先前的轉化形式轉換成粗製酸。加入三乙胺(0.167mL，1.20mmol)且混合物用迴轉式振盪器攪動隔夜。反應混合物以Si-二胺清除劑(Si-diamine scavenger)(約5.0eq)處理且以迴轉式振盪器攪動12小時。反應混合物用矽膠栓過濾且用四氫呋喃沖洗(3次)。合併之有機濾液於真空濃縮。
在該粗製殘餘物中加入二氯甲烷(4.0mL)，接著加入三氟醋酸(2.0mL)。反應用迴轉式振盪器於周溫攪動12小時。粗製反應混合物於真空濃縮。該粗製物質用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(56.1mg，33%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間3.11分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈5.0分鐘；0.05%三氟 醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：450.0。
實施例51：(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-吡唑-3-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係用類似於實施例50所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到所需產物(3.8mg，2%於4步驟期間)。 分析性LCMS：停留時間2.65分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：408.0。
實施例52：(+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係用類似於實施例50所述之方法製得 。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(40.3mg，24%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間3.14分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：437.0。
實施例53：(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係用類似於實施例50所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(53.5mg，30%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間3.42分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分 鐘)；MS(M+1)：490.0。
實施例54：(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物可以類似於實施例50所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(2.5mg，2%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間2.85分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：422.0。
實施例55：(+/-)-3-(4-(1-(4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用類似於實施例50所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(7.0mg，4%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間2.86分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：436.0。
實施例56：(+/-)- 3-(4-(1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用類似於實施例50所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)- 3-(4-(1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(1.8mg，1%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間2.62分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05% 三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：408.0。
實施例57：(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用類似於實施例50所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，而得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(8.1mg，5%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間2.85分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：422.0。
實施例58：(+/-)-3-(4-(1-(4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
T該標題化合物係使用類似於實施例50所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱純化，以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析，得到(+/-)-3-(4-(1-(4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(21mg，12%於4步驟期間)。分析性LCMS：停留時間2.81分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：450.0。
實施例59：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用4-(三氟甲基)-1H-吡唑以類似於實施例19所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.00-7.97(m，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.73- 7.68(m，2H)，7.46-7.36(m，4H)，6.90-6.84(m，2H)，6.77-6.70(m，1H)，5.18-5.11(m，1H)，3.74-3.66(m，2H)，2.72-2.66(m，2H)，2.02-1.93(m，1H)，1.85-1.74(m，1H)，1.59-1.36(m，2H)，0.99-0.91(m，3H)。MS(M-1)：474.0。
實施例60：3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
該標題化合物係用對掌性SFC解析實施例59之消旋性3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸來製得。管柱：Chiralcel OJ-H。尺寸：10mm×250mm。移動相：80/20 CO2/甲醇。流動率：10.0mL/min。調整劑：無。停留時間：3.66分鐘。
實施例61：3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2
該標題化合物係用對掌性SFC解析實施例59之消旋性3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸來製得。管柱：Chiralcel OJ-H。尺寸：10mm×250mm。移動相：80/20 CO2/甲醇。流動率：10.0mL/min。調整劑：無。停留時間；4.81分鐘。
實施例62：(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
步驟A：(+/-)-甲基3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸酯
把中間體(25)(42.1mg，0.178mmol)溶解於甲醇(0.8mL)。加入中間體(23)(54.4mg，0.196mmol)，接著加入癸 硼烷(13.1mg，0.107mmol)。反應於室溫攪拌18小時且而後濃縮。用管柱層析(20-100%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到(+/-)-甲基3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸酯(81.3mg，92%)呈白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.61(s，1H)，7.90(s，1H)，7.76-7.66(m，4H)，7.53(d，J=7.2Hz，2H)，7.42-7.31(m，4H)，7.26-7.19(m，1H)，6.94(m，1H)，6.81-6.74(m，1H)，4.41-4.34(m，1H)，3.73-3.66(m，5H)，2.66-2.60(m，2H)，1.94-1.72(m，2H)，1.50-1.29(m，2H)，0.98-0.90(m，3H)。MS(M+1)：498.4。
步驟B：(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
把3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯(82.1mg，0.165mmol)溶解於甲醇(0.5mL)及四氫呋喃(0.5mL)。加入1N氫氧化鈉(0.33mL)且反應於室溫攪拌24小時。然後把反應混合物濃縮。 粗製殘餘物用水吸收且用1N鹽酸酸化到pH=3。有白色沉澱物形成。濾出固體且於真空乾燥而得到(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(61.6mg，77%)呈灰白色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.57(d，J=1.0Hz，1H)，7.96(d，J=0.8Hz，1H)，7.78-7.69(m，3H)，7.61-7.50(m，3H)， 7.47(d，J=8.4Hz，2H)，7.38-7.31(m，2H)，7.24-7.16(m，1H)，7.05(dd，J=8.9，3.0Hz，1H)，4.48-4.41(m，1H)，3.63-3.55(m，2H)，2.60(t，J=6.9Hz，2H)，1.94-1.69(m，2H)，1.58-1.33(m，2H)，0.96(t，J=7.4Hz，3H)。MS(M+1)：484.4。
實施例63：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(12)以類似於實施例62所述之方法製得。1HNMR(400MHz，CD3OD，δ)：7.91(d，1H)，7.72(d，2H)，7.48(d，1H)，7.44(d，2H)，7.23(d，2H)，6.58(d，2H)，4.39(m，1H)，3.59(m，2H)，2.60(m，2H)，1.84-1.80(m，1H)，1.74-1.68(m，1H)，1.50-1.48(m，1H)，1.40-1.35(m，1H)，0.94(m，3H)。MS(M+1)：425.3。
實施例64：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸
步驟A：(+/-)-6-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁胺基)菸鹼酸
在可微波之反應瓶中裝入中間體(14)(180mg，0.605mmol)及異丙醇(5mL)。加入6-氯菸鹼酸甲酯(114mg，0.665mmol)及二異丙基乙胺(313mg，2.42mmol)。所得混合物以微波照射加熱到130℃ 15小時。將混合物濃縮且粗製殘餘物用管柱層析純化而得到(+/-)-甲基6-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁胺基)菸鹼酸酯(30mg)。
在(+/-)-甲基6-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁胺基)菸鹼酸酯(30mg，0.069mmol)於四氫呋喃(3mL)之溶液中加入氫氧化鋰(0.103mL，2N於水，0.207mmol)。混合物於50℃攪拌隔夜。混合物用1N鹽酸水溶液中和且用醋酸乙酯萃取。有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到6-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁胺基)菸鹼酸(25mg，87%)呈白色固體。MS (M+1)：419.1。
步驟B：(+/-)-甲基3-(6-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁胺基)菸鹼醯胺基)丙酸酯
在(+/-)-6-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁胺基)菸鹼酸(50mg，0.12mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)之溶液中加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(67.7mg，0.178mmol)。混合物攪拌45分鐘。加入氫氯化3-胺基丙酸甲酯(24.6mg，0.178mmol)及二異丙基乙胺(61.5mg，0.476mmol)。所得混合物於室溫攪拌2小時。混合物用飽和氯化銨稀釋。溶液用醋酸乙酯萃取三次。合併之有機層用水洗，用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到3-(6-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯(50mg，83%)呈褐色油質。MS(M+1)：504.1。
步驟C：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁胺基)菸鹼醯胺基)丙酸
把3-(6-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯(50mg，0.099mmol)溶 解於水(5mL)及四氫呋喃(5mL)。加入氫氧化鋰(0.387mL，2N於水，0.774mmol)。混合物於室溫攪拌2小時。混合物用1N鹽酸水溶液中和及用醋酸乙酯萃取。有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用HPLC(管柱：Boston Analytics Symmetrix ODS-H 150x30mm，5μm；調整劑：甲酸0.225%；梯度：10到80%乙腈於水)純化而得到(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁胺基)菸鹼醯胺基)丙酸(25mg，52%)。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.70(s，1H)，8.40(s，1H)，7.97(s，1H)，7.82(d，1H)，7.74(d，2H)，7.53(d，2H)，6.59(d，1H)，5.12-5.02(m，1H)，3.57(m，2H)，2.59(m，2H)，1.89-1.69(m，2H)，1.68-1.58(m，1H)，1.02(d，3H)，0.98(d，3H)。MS(M+1)：490.5。
實施例65：(+/-)-3-(4-(2-環丙基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)苯甲醯胺基)丙酸
步驟A：(+/-)-甲基4-(2-環丙基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)苯甲酸酯
在中間體(16)(50.0mg，0.227mmol)、中間體(29)(62.2mg，0.272mmol)及三苯基膦(120mg，0.454mmol)於四氫呋喃(0.5mL)之溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(79.1mg，0.454mmol)。所得混合物於室溫攪拌隔夜。 反應混合物於水及醋酸乙酯間分配。水層用醋酸乙酯萃取。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用管柱層析純化得到(+/-)-甲基4-(2-環丙基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)苯甲酸酯(32mg，33%)。1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.95-7.93(m，3H)，7.79(s，1H)，7.45-7.33(m，4H)，6.84(d，2H)，5.19(m，1H)，3.83(s，3H)，1.99-1.94(m，1H)，1.64-1.55(m，1H)，0.79-0.69(m，1H)，0.46-0.42(m，2H)，0.10--0.10(m，2H)。
步驟B：(+/-)-甲基3-(4-(2-環丙基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)苯甲醯胺基)丙酸酯
在(+/-)-甲基4-(2-環丙基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)苯甲酸酯(104mg，0.242mmol)於甲醇(1.2mL)及水(0.2L)之混合物中於室溫加入氫氧化鋰單水合物(50.08mg，1.21mmol)。把所得混合物攪拌隔夜。 把反應混合物傾倒到水中且用1N鹽酸酸化到pH=6。溶液用二氯甲烷萃取。有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。 把殘餘物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(0.84mL)及加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(95.8mg，0.252mmol)，接著再加入N-甲基嗎啉(50.9mg，0.504mmol)。反應混合物於室溫攪拌30分鐘。然後加入3-胺基丙酸甲酯(23.4mg，0.168mmol)且讓反應攪拌48小時。反應混合物於食鹽水及醋酸乙酯間分配。水層用醋酸乙酯萃取。合併之萃取液用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用管柱層析純化得到(+/-)-甲基3-(4-(2-環丙基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)苯甲醯胺基)丙酸酯(92mg，76%)。MS(M+Na)：524.1。
步驟C：(+/-)-3-(4-(2-環丙基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)苯甲醯胺基)丙酸
在3-(4-(2-環丙基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯(92mg，0.18mmol)於甲醇(0.9mL)及水(0.2mL)之混合物中加入氫氧化鋰單水合物(38.4mg，0.92mmol)。所得混合物於室溫攪拌隔夜。把反應混合物傾倒到水中且用1N鹽酸酸化到pH=6。 混合物用二氯甲烷萃取。有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用管柱層析純化得到(+/-)-3-(4-(2-環丙基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)苯甲醯胺基)丙酸(52mg，59%)。1HNMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.47(s，1H)，7.82(s，1H)，7.70(d，2H)，7.50(d，2H)，7.42(d，2H)，6.92(d，2H)，5.34(m，1H)，3.53(m，2H)，2.48(m，2H)，1.98-1.94(m，1H)，1.60-1.58(m，1H)，0.75-0.77(m，1H)，0.42-0.33(m，2H)，0.08-0.01(m，2H)。MS(M+Na)：510.3。
實施例66：(+/-)-3-(4-(環戊基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(37)以類似於實施例65所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.55(s，1H)，7.92(s，1H)，7.78(d，2H)，7.57(d，2H)， 7.51(d，2H)，6.99(d，2H)，5.15(d，1H)，3.64-3.60(m，2H)，2.65-2.61(m，2H)，2.50-2.41(m，1H)，1.97-1.90(m，1H)，1.80-1.38(m，7H)。MS(M+1)：502.3。
實施例67：3-(4-(環戊基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
該標題化合物係用對掌性SFC解析實施例66之消旋性3-(4-(環戊基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸來製得。管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：10×250mm。移動相：70/30 CO2/2-丙醇。流動率：10.0mL/min。調整劑：無。停留時間：4.24分鐘。
實施例68：3-(4-(環戊基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2
該標題化合物係用對掌性SFC解析實施例66之消旋性3-(4-(環戊基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲 基)苯甲醯胺基)丙酸來製得。管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：10×250mm。移動相：70/30 CO2/2-丙醇。流動率：10.0mL/min。調整劑：無。停留時間：6.00分鐘。
實施例69：(+/-)-3-(4-(環丁基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(45)以類似於實施例65所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.56(s，1H)，7.92(s，1H)，7.77(d，2H)，7.58(d，2H)，7.48(d，2H)，7.01(d，2H)，5.27-5.25(m，1H)，3.63-3.60(m，2H)，288-2.78(m，1H)，2.652.59(m，2H)，2.21-2.00(m，3H)，2.00-1.70(m，3H)。MS(M+1)：488.5。
實施例70：(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用3-(三氟甲基)-1H-吡唑以類似於 實施例19所述之方法製得。分析性LCMS：停留時間3.48分鐘(Waters Atlantis dC18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：475.98。
實施例71：(+/-)-3-(4-(3,3-二甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(42)以類似於實施例65所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.57(s，1H)，7.93(s，1H)，7.79(d，2H)，7.60(d，2H)，7.49(d，2H)，6.99(d，2H)，5.47-5.45(m，1H)，3.64-3.60(m，2H)，2.65-2.61(m，2H)，2.12-2.05(m，1H)，1.66-1.63(m，1H)，1.08(s，9H)。MS(M+1)：504.4。
實施例72：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑以類似於實施例19所述之方法製得。分析性LCMS：停留時間3.63分鐘(Waters Atlantis dC18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：489.98。
實施例73：(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑以類似於實施例19所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.99(s，1H)，7.76(d，J=8.2Hz，2H)，7.57-7.63(m，2H)，7.46(d，J=8.4Hz，2H)，6.99-7.05(m，2H)，5.35(dd，J=7.8，5.1Hz，1H)，3.55-3.62(m，2H)，2.59(t，J=6.9Hz，2H)，1.94-2.05(m，1H)，1.76-1.87(m，1H)，1.36-1.61(m，2H)，0.96(t，3H)。MS(M+1)：477.1。
實施例74：(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑以類似於實施例19所述之方法製得。分析性LCMS：停留時間3.57分鐘(Waters Atlantis dC18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：490.04。
實施例75：(+/-)-3-(4-(1-(4-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑以類似於實施例19所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.75-7.70(m，2H)，7.40.-7.35(m，2H)，7.23(s，1H)，7.11-7.05(m，2H)，6.93-6.85(m，3H) ，5.16-5.11(m，1H)，3.73-3.67(m，2H)，2.71-2.65(m，2H)，2.31(s，3H)，2.03-1.94(m，1H)，1.84-1.74(m，1H)，1.58-1.48(m，1H)，1.47-1.37(m，1H)，0.98-0.92(m，3H)。MS(M+1)：490.3。
實施例76：(+/-)-3-(4-(環丙基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(19)以類似於實施例65所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.00(s，1H)，7.83(s，1H)，7.73(m，2H)，7.44-7.42(m，4H)，6.89-6.87(m，2H)，6.77-6.76(m，1H)，4.69-4.67(m，1H)，3.74-3.70(m，2H)，2.71-2.69(m，2H)，1.38-1.34(m，1H)，0.73-0.68(m，1H)，0.63-0.46(m，3H)。MS(M+1)：474.4，MS(M+23)：496.3。
實施例77：(+/-)-3-(4-(2-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸
步驟A：(+/-)-第三丁基3-(N-第三丁基-4-(2-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸酯
在中間體(17)(120mg，0.32mmol)及中間體(29)(103mg，0.48mmol)於甲苯(2mL)之0℃溶液中加入三丁基膦(129mg，0.64mmol)，接著再加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(134mg，0.64mmol)。讓反應回溫至周溫且攪拌隔夜。加入食鹽水(20mL)且混合物用醋酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用硫酸鎂脫水、過濾及濃縮。用管柱層析純化得到3-(N-第三丁基-4-(2-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸第三丁基酯(60mg，32%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.93(s，1H)，7.75(s，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.30-7.20(m，4H)，6.81-6.79(m，2H)，4.78(d，1H)，3.47-3.43(m，2H)，2.31-2.27(m，2H)，2.10-2.05(m，1H)，1.44(s ，9H)，1.21(s，9H)，0.97(d，3H)，0.85(d，3H)。
步驟B：(+/-)-3-(4-(2-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸
在3-(N-第三丁基-4-(2-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸第三丁基酯(60mg，0.10mmol)於二氯甲烷(6mL)之室溫溶液中加入三氟醋酸(2.0mL)。混合物於室溫攪拌3小時。將反應混合物濃縮且用HPLC純化而得到(+/-)-3-(4-(2-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸(11.4mg，24%)。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.53(s，1H)，7.89(s，1H)，7.76(d，2H)，7.55(d，2H)，7.45(d，2H)，6.97(d，2H)，5.06(d，1H)，3.61-3.58(m，2H)，2.62-2.59(m，2H)，2.21-2.11(m，1H)，1.08(d，3H)，0.93(d，3H)。MS(M+1)：476.4。
實施例78：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(46)以類似於實施例77 所述之方法製得。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO，δ)：8.97(s，1H)，8.49-8.47(m，1H)，8.11(s，1H)，7.80-7.78(d，2H)，7.69-7.65(m，2H)，7.49-7.47(m，2H)，7.05-7.01(m，2H)，5.40-5.37(m，1H)，3.51-3.40(m，2H)，2.50-2.46(m，2H)，2.00-1.81(m，2H)，0.96-0.92(m，3H)。MS(M+1)：462.5。
實施例79：(+/-)-3-(4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丁氧基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(41)以類似於實施例19所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：7.78-7.77(m，3H)，7.50-7.44(m,4H)，7.39(s，1 H)，6.96-6.92(m，2H)，5.33-5.31(m,1H)，3.75(s，3 H)，3.67-3.59(m，2H)，2.64-2.60(m，2H)，2.05-1.95(m，1H)，1.87-1.61(m，1H)，1.61-1.41(m，2H)，0.98-0.94(m，3H).MS(M+1)：438.1。
實施例80：(+/-)-3-(4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(15)以類似於實施例77所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.52(s，1H)，7.89(s，1H)，7.76(d，2H)，7.57(d，2H)，7.47(d，2H)，6.97(d，2H)，5.39-5.36(m，1H)，3.61-3.57(m，2H)，2.62-2.58(m，2H)，2.00-1.92(m，1H)，1.89-1.82(m，1H)，1.631.57(m，1H)，1.02-0.97(m，6H)。MS(M+1)：490.5。
實施例81：3-(4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2
該標題化合物係用對掌性SFC解析實施例80之化合物：消旋性3-(4-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸來製得。管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：10×250mm。移動相：70/30 CO2/2-丙醇。流動率：10.0mL/min。調整劑：無。停留時間：3.39分鐘(於第二峰值被溶析出來)。
實施例82：(+/-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
步驟A：(+/-)-乙基4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸酯
把偶氮二甲酸二異丙酯(0.14mL，0.67mmol)逐滴加到中間體(26)(119.9mg，0.47mmol)、4-(1-羥基丁基)苯甲酸乙酯(98.0mg，0.44mmol)及三苯基膦(178mg，0.67mmol)於四氫呋喃(4.4mL)之溶液。於18小時以後，將反應濃縮且用管柱層析(0-40%醋酸乙酯於庚烷類)純化而得到(+/-)-乙基4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸酯(140mg，69%)呈油質。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.02(d，J=8.8Hz，2H)， 7.88(s，1H)，7.65(s，1H)，7.40(d，J=8.2Hz，2H)，6.57(s，2H)，5.16(dd，J=7.9，5.0Hz，1H)，4.37(q，J=7.0Hz，2H)，2.06-1.91(m，1H)，1.88(s，6H)，1.86-1.74(m，1H)，1.54-1.41(m，2H)，1.38(t，J=7.1Hz，3H)，0.96(t，J=7.3Hz，3H)。MS(M+1)：461。
步驟B：(+/-)-4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸
在含有4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸乙酯(135mg，0.29mmol)之小瓶中加入水(0.59mL)、四氫呋喃(0.591mL)及甲醇(0.59mL)。然後加入氫氧化鋰單水合物(615.0mg，14.6mmol)。懸浮液於室溫攪拌18小時。反應於真空濃縮。殘餘物用檸檬酸(5%)酸化到pH=3。混合物用醋酸乙酯萃取三次。有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到(+/-)-4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸(120mg，95%)呈白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.07(d，J=8.4Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.65(s， 1H)，7.45(d，J=8.2Hz，2H)，6.58(s，2H)，5.18(dd，J=8.0，4.9Hz，1H)，2.04-1.92(m，1H)，1.89(s，6H)，1.87-1.75(m，1H)，1.61-1.36(m，2H)，0.97(t，J=7.4Hz，3H)。MS(M+1)：433。
步驟C：(+/-)-乙基3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸酯
把N,N-二甲基甲醯胺(1.88mL)加到含有4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸(122.0mg，0.28mmol)、氫氯化3-胺基丙酸乙酯(86.6mg，0.56mmol)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(214.0mg，0.56mmol)之小瓶中。然後加入二異丙基乙胺(0.25mL，1.41mmol)。攪拌4小時以後，反應用飽和氯化銨稀釋且用乙醚萃取三次。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用管柱層析(0-25%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到(+/-)-乙基3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸酯(117mg，78%產率)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.87(s，1H)，7.73(d，J=8.0Hz，2H)，7.65(s， 1H)，7.39(d，J=8.2Hz，2H)，6.84(d，J=5.9Hz，1H)，6.57(s，2H)，5.15(dd，J=7.8，5.1Hz，1H)，4.17(q，J=7.1Hz，2H)，3.71(q，J=6.0Hz，2H)，2.63(t，J=5.7Hz，2H)，2.04-1.91(m，1H)，1.88(s，6H)，1.86-1.71(m，1H)，1.58-1.33(m，2H)，1.26(t，J=7.0Hz，3H)，0.96(t，J=7.4Hz，3H)。MS(M+1)：532。
步驟D：(+/-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
在含有3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯(117mg，0.22mmol)之燒瓶中加入水(0.55mL)、四氫呋喃(0.55mL)及甲醇(0.55mL)。然後加入氫氧化鋰單水合物(508mg，12.1mmol)。懸浮液於室溫攪拌18小時。把反應濃縮且用檸檬酸(10%)酸化到pH=3。有白色沉澱物形成。把固體濾出，用水沖洗且於真空乾燥而得到(+/-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(90mg，81%)呈白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.88(s，1H)，7.73(d，J=8.2Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.39(d，J=8.4Hz，2H)，6.80(t，J=5.9Hz，1H)，6.56(s，2H)，5.16(dd，J=7.8，5.1Hz，1H)，3.71(q，J=5.9Hz，2H)，2.69(t，J=5.8Hz，2H)，2.04-1.91(m，1H)，1.88(s，6H)，1.86-1.67(m，1H) ，1.63-1.31(m，2H)，0.96(t，J=7.3Hz，3H)。MS (M+1)：504。
實施例83：(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係用對掌性SFC解析實施例82化合物：消旋性3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸來製得。管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：10×250mm。移動相：80/20 CO2/2-丙醇。流動率：10.0mL/min。調整劑：0.2%異丙胺。停留時間：3.23分鐘。
或者，實施例83之化合物(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸可用如下之對掌性合成法製得。
步驟A：(S)-乙基4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸酯
在含有中間體(56)(4.51g，20.3mmol)及中間體(26)(5.2g，20.0mmol)於四氫呋喃(100mL)之溶液中加入偶氮二甲酸二異丙酯(13.1mL，30.4mmol)。然後於室溫逐滴加入三丁基膦(7.86mL，31.5mmol)，同時把內溫維持在低於30℃。混合物於室溫攪拌2小時。然後將反應濃縮。所得固體用二氯甲烷及鹽酸(1N)稀釋。該混合物用二氯甲烷萃取兩次。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用管柱層析(0-8%醋酸乙酯於庚烷類)純化而得到(S)-乙基4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸酯(6.9g，74%)呈油質：1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.02(d，J=8.8Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.65(s，1H)，7.40(d，J=8.2Hz，2H)，6.57(s，2H)，5.16(dd，J=7.9，5.0Hz，1H)，4.37(q，J=7.0Hz，2H)，2.06-1.91(m，1H)，1.88(s，6H)，1.86-1.74(m，1H)，1.54-1.41(m，2H)，1.38(t，J=7.1Hz，3H)，0.96(t，J=7.3Hz，3H)。MS(M+1)：461。
步驟B：(S)-4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸
在含有(S)-乙基4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸酯(11.8g，25.6mmol)之燒瓶中加入水(32.0mL)、四氫呋喃(32.0mL)及甲醇(32.0mL)。然後加入氫氧化鋰單水合物(2.15g，51.2mmol)。 懸浮液於室溫攪拌。於1.5小時以後，再加入另一份(1.07g，25.6mmol)氫氧化鋰單水合物。於2小時以後，把反應濃縮。粗製殘餘物溶解於水中且溶液用1N鹽酸酸化到pH=3。有白色沉澱物形成。把固體濾出，用水沖洗且於真空乾燥而得到(S)-4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸(11.1g，100%)呈白色膠質。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.07(d，J=8.4Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.65(s，1H)，7.45(d，J=8.2Hz，2H)，6.58(s，2H)，5.18(dd，J=8.0，4.9Hz，1H)，2.04-1.92(m，1H)，1.89(s，6H)，1.87-1.75(m，1H)，1.61-1.36(m，2H)，0.97(t，J=7.4Hz，3H)。MS(M+1)：433。
步驟C：(S)-乙基3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸酯
把N,N-二甲基甲醯胺(17.6mL)加到含有(S)-4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸(6.1g，14.1mmol)、氫氯化3-胺基丙酸乙酯(4.33g，28.2mmol)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(10.7g，28.2mmol)之小瓶中。然後加入二異丙基乙胺(12.3mL，70.5mmol)。讓反應攪拌1小時，且而後濃縮。用管柱層析(0-30%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到(S)-乙基3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸酯(7.07g，94%產率)呈無色膠質。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.87(s，1H)，7.73(d，J=8.0Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.39(d，J=8.2Hz，2H)，6.84(d，J=5.9Hz，1H)，6.57(s，2H)，5.15(dd，J=7.8，5.1Hz，1H)，4.17(q，J=7.1Hz，2H)，3.71(q，J=6.0Hz，2H)，2.63(t，J=5.7Hz，2H)，2.04-1.91(m，1H)，1.88(s，6H)，1.86-1.71(m，1H)，1.58-1.33(m，2H)，1.26(t，J=7.0Hz，3H)，0.96(t，J=7.4Hz，3H)。MS(M+1)：532。
步驟D：(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
在含有(S)-乙基3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯(6.95g，13.1mmol)之燒瓶中加入水(33.0mL)、四氫呋喃(33.0mL)及甲醇(33.0mL)。然後加入氫氧化鋰單水合物(1.1g，26.1mmol)。懸浮液於室溫攪拌13小時。將反應濃縮。粗製殘餘物溶解於水中且溶液用1N鹽酸酸化到pH=4。有白色沉澱物形成。把固體濾出，用水沖洗且於真空乾燥而得到(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(5.7g，87%)呈白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.88(s，1H)，7.73(d，J=8.2Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.39(d，J=8.4Hz，2H)，6.80(t，J=5.9Hz，1H)，6.56(s，2H)，5.16(dd，J=7.8，5.1Hz，1H)，3.71(q，J=5.9Hz，2H)，2.69(t，J=5.8Hz，2H)，2.04-1.91(m，1H)，1.88(s，6H)，1.86-1.67(m，1H)，1.63-1.31(m，2H)，0.96(t，J=7.3Hz，3H)。MS(M+1)：504。
實施例83之化合物：(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸之另一種合成方法係用如下之對掌性合成法來進行。
步驟A：(R)-4-(1-羥基丁基)苯甲酸
在中間體(56)(3.25g，14.6mmol)之溶液中加入水 (25.0mL)、四氫呋喃(25.0mL)及甲醇(25.0mL)。然後加入氫氧化鋰單水合物(1.23g，29.2mmol)。懸浮液於室溫攪拌。在2.5小時以後，把反應濃縮。粗製殘餘物用醋酸乙酯溶解且用1N鹽酸將該溶液酸化到pH=3。混合物用醋酸乙酯萃取三次。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到(R)-4-(1-羥基丁基)苯甲酸(2.63g，93%)呈白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.09(d，J=8.2Hz，2H)，7.46(d，J=8.2Hz，2H)，4.79(dd，J=7.6，5.5Hz，1H)，1.86-1.76(m，1H)，1.76-1.64(m，1H)，1.54-1.40(m，1H)，1.40-1.27(m，1H)，0.95(t，J=7.3Hz，3H)。MS(M-1)：193。
步驟B：(R)-乙基3-(4-(1-羥基丁基)苯甲醯胺基)丙酸酯
把N,N-二甲基甲醯胺(16.9mL)加到含有(R)-4-(1-羥基丁基)苯甲酸(2.6g，13.5mmol)、氫氯化3-胺基丙酸乙酯(4.16g，27.1mmol)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(10.3g，27.1mmol)之小瓶中。然後加入二異丙基乙胺(11.8mL，67.7mmol)。 讓反應攪拌1小時且而後濃縮。用管柱層析(0-50%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到(R)-乙基3-(4-(1-羥基丁基)苯甲醯胺基)丙酸酯(3.97g，100%產率)呈油質。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.75(d，J=8.2Hz，2H)，7.40(d，J= 8.0Hz，2H)，6.83(br.s.，1H)，4.74(t，J=8.2Hz，1H)，4.18(q，J=7.1Hz，2H)，3.73(q，J=5.9Hz，2H)，2.64(t，J=6.4Hz，2H)，1.87(br.s.，1H)，1.84-1.62(m，2H)，1.49-1.30(m，2H)，1.28(t，J=7.1Hz，3H)，0.93(t，J=7.3Hz，3H)。MS(M+1)：294。
步驟C：(S)-乙基3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸酯
在共沸乾燥地(R)-乙基3-(4-(1-羥基丁基)苯甲醯胺基)丙酸酯(2.6g，8.9mmol)及偶氮二甲酸二哌啶(3.8g，15.1mmol)(與甲苯)於四氫呋喃(49.2mL)之溶液中於室溫逐滴加入三丁基膦(3.9mL，16.0mmol)。然後分數份加入中間體(26)(2.3g，8.9mmol)。混合物於室溫攪拌16小時。反應用醋酸乙酯稀釋且再用氫氧化鈉(1N)萃取二次，然後用水萃取一次，用鹽酸(1N)萃取一次，及最後用食鹽水萃取一次。有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用管柱層析(0-30%醋酸乙酯於庚烷類)純化而得到(S)-乙基4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸酯(3.53g，75%)呈無色膠質：1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.87(s，1H)，7.73(d，J=8.0Hz，2H)， 7.65(s，1H)，7.39(d，J=8.2Hz，2H)，6.84(d，J=5.9Hz，1H)，6.57(s，2H)，5.15(dd，J=7.8，5.1Hz，1H)，4.17(q，J=7.1Hz，2H)，3.71(q，J=6.0Hz，2H)，2.63(t，J=5.7Hz，2H)，2.04-1.91(m，1H)，1.88(s，6H)，1.86-1.71(m，1H)，1.58-1.33(m，2H)，1.26(t，J=7.0Hz，3H)，0.96(t，J=7.4Hz，3H)。 MS(M+1)：532。對掌性SFC。管柱：Chiralpak AD-H。 尺寸：4.6×250mm。移動相：80/20 CO2/乙醇。流動率：2.5mL/min。調整劑：無。停留時間：3.05分鐘。
步驟D：(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
在含有(S)-乙基3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸酯(3.5g，6.6mmol)之燒瓶中加入四氫呋喃(16.5mL)、甲醇(16.5mL)及氫氧化鈉(1N)(16.5mL，16.5mmol)。懸浮液於室溫攪拌18小時。把反應濃縮。粗製殘餘物溶解於水中，溶液用1N鹽酸酸化到pH=3。有白色沉澱物形成。把固體濾出，用水沖洗且於真空乾燥而得到(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(2.87g，87%)呈白色固體。使用甲基第三丁基醚再結晶而得到結晶化合物。該結晶化合物用粉末X-光繞射定性而得到基本上如第1圖所示之光譜。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.88(s，1H)，7.73(d，J=8.2Hz， 2H)，7.65(s，1H)，7.39(d，J=8.4Hz，2H)，6.80(t，J=5.9Hz，1H)，6.56(s，2H)，5.16(dd，J=7.8，5.1Hz，1H)，3.71(q，J=5.9Hz，2H)，2.69(t，J=5.8Hz，2H)，2.04-1.91(m，1H)，1.88(s，6H)，1.86-1.67(m，1H)，1.63-1.31(m，2H)，0.96(t，J=7.3Hz，3H)。MS(M+1)：504。Mp 157-159℃。[α]D=-43.8(c=1；CHCl3)。
以下提供實施例83化合物之另一種合成方法。
步驟(1)：(R)-甲基4-(1-羥基丁基)苯甲酸酯
在硼烷二乙苯胺複合物(20.6g，25.2mL，126mmol)於四氫呋喃(130mL)於20℃之溶液加入(s)-甲基噁唑硼啶(oxazaborilidine)(6.3mL，6.3mmol)。以2.5小時時間加入丙酮(26.0g，126mmol)於四氫呋喃(130mL)之溶液。 反應先攪拌10分鐘再用甲醇(15.3mL)淬熄。在已淬熄溶液中加入1M HCl(125mL)且產物用庚烷(2×130mL)萃取。合併之有機溶液用1M HCl(125mL)洗且濃縮到終體積250mL。把溶液冷卻到-10℃，濾出產物且用冷庚烷類清洗而得到(R)-甲基4-(1-羥基丁基)苯甲酸酯呈白色固體(23.3g，89%產率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.99(d，J=8.4Hz，2H)，7.39(d，J=8.4Hz，2H)， 4.73(dd，J=7.4，5.9Hz，1H)，3.89(s，3H)，1.81-1.61(m，2H)，1.47-1.26(m，2H)，0.92(t，J=7.4Hz，3H)。
步驟(1s)：3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚
在芳基溴(中間體7)(15.3g，49mmol)及氫氧化鉀(9.50g，144mmol)於N-甲基吡咯啶酮(38mL)及水(38mL)之溶液中加入三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.44g，0.48mmol)及第三丁基X-Phos(0.41g，0.96mmol)。把溶液加熱到90℃。於30分鐘以後，將反應冷卻至室溫及加入醋酸乙酯(75mL)。溶液用濃HCl(9mL)酸化。把水相拋離且有機層用0.5M磷酸鉀，三鹽基溶液(75mL)清洗。除去溶劑且加入甲苯(75mL)。把甲苯溶液冷卻到0℃且過濾而得到3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚(9.21g，75%產率)呈灰白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.71(s，1H)，8.52(s，1H)，8.09(s，1H)，6.57(s，1H)，1.82(s，6H)。
步驟(2,3.4)：(S)-4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸胺丁三醇鹽
(tromethamine salt)。
步驟(2)：(R)-甲基4-(1-(甲基磺醯基氧基)丁基)苯甲酸酯：
在(R)-甲基4-(1-羥基丁基)苯甲酸酯、中間體(26)(10g，48mmol)於甲基第三丁基醚(80mL)含有三乙胺(6.32g，62mmol)之溶液於20℃緩慢地加入甲基磺醯氯(6.05g，53mmol)。過濾溶液以除去三乙胺鹽類且溶液未經分離即用於下一步驟。
步驟(3)：(S)-甲基4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸酯：
在3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚(中間體26)(12.6g，49mmol)於2-甲基四氫呋喃(70mL)之溶液中加入碳酸銫(23.5g，72mmol)及來自步驟2之甲磺酸鹽溶液。把反應加熱到65℃ 5小時。然後將反應冷卻至室溫且加入水(80mL)。把水層拋離且有機溶液未經分離即用於下一步驟。
步驟(4)：(S)-4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸胺丁三醇鹽：
在來自步驟3之溶液中加入5M氫氧化鈉溶液(29mL，145mmol)及甲醇(30mL)。把溶液加熱到35℃ 6小時。在讓溶液冷卻到室溫以後，以濃HCl(12.4mL)酸化。 反應用水(30mL)洗。把有機溶液濃縮且殘餘物用乙腈(100mL)吸收。緩緩地加入三(羥甲基)胺基甲烷(5.82g，48mmol)於水(5mL)之溶液。所得漿液冷卻至0℃。把產物過濾且用乙腈洗而得到所需鹽類呈白色固體(20.5g，77%產率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.53(s，1H)，8.09(s，1H)，7.80(d，J=8.2Hz，2H)，7.35(d，J=8.2Hz，2H)，6.74(s，2H)，5.38(dd，J=7.4，5.1Hz，1H)，3.37(s，6H)，1.94-1.85(m，1H)，1.79(s，6H)，1.76-1.68(m，1H)，1.45-1.29(m，2H)，0.89(t，J=7.5Hz，3H)。
步驟(5-6)：(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸：
步驟(5)：(S)-甲基3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸酯
在胺丁三醇鹽(20g，36mmol)於2-甲基四氫呋喃(200mL)之溶液中加入β-丙胺酸乙酯(7.08g，45mmol)、2-氯 -4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(8.25g，47mmol)及N-甲基嗎啉(7.31g，72mmol)。反應於20℃攪拌2小時。反應用水(2×72ml)洗且有機溶液未經分離即用於下一步驟。
步驟(6)：(S)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸：
在來自步驟5之溶液中加入甲醇(40mL)、水(54mL)及氫氧化鈉(4.34g，108mmol)。反應於30℃攪拌1小時。溶液用濃HCl(9.33mL)酸化及將水相拋離。有機溶液用1N HCl(40mL)清洗。把有機相濃縮且殘餘物用乙腈(300mL)吸收。將溶液冷卻至0℃且攪拌5小時。把固體產物濾出且用冷乙腈洗，得到所需化合物呈白色固體(14.6g，80%產率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.88(s，1H)，7.72(d，J=8.3Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.38(d，J=8.3Hz，2H)，6.89(t，J=6.2Hz，1H)，6.55(s，2H)，5.15(dd，J=7.8，4.6Hz，1H)，3.68(q，J=6.2Hz，2H)，2.65(t，J=6.2Hz，2H)，1.95(m，1H)，1.86(s，6H)，1.78(m，1H)，1.55-1.38(m，2H)，0.94(t，J=7.4Hz，3H)。終化合物用乙腈(5倍體積)再結晶。把該化合物加熱到80℃且然後冷卻到0℃而得到99.01%純度。
實施例84：(R)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係用對掌性SFC解析實施例82之化合物：消旋性3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸來製得。管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：10×250mm。移動相：80/20 CO2/2-丙醇。流動率：10.0mL/min。調整劑：0.2%異丙胺。停留時間：3.65分鐘。
實施例85：(+/-)-3-(4-(1-(5-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(49)及4-(三氟甲基)-1H-吡唑以類似於實施例19所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.62(s，1H)，8.42(d，J=2.3Hz，1H)，8.03(dd，J=9.0，2.9Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.76-7.72(m，2H)，7.49-7.44(m，2H)，6.99-6.93(m，1H)，6.09(dd，J=7.9，5.6Hz，1H)，3.63-3.55 (m，2H)，2.60(t，J=6.9Hz，2H)，2.08-1.96(m，1H)，1.90-1.78(m，1H)，1.54-1.33(m，2H)，0.98-0.92(m，3H)。MS(M+1)：477.3。
實施例86：(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
步驟A：(+/-)-甲基4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氧基)丁基)苯甲酸酯
在中間體(20)(150mg，0.72mmol)及中間體(38)(110mg，0.48mmol)於四氫呋喃(5.0mL)之0℃混合物中加入三苯基膦(252mg，0.96mmol)，接著再加入二乙基偶氮二甲酸酯(167mg，0.96mmol)。混合物於40℃攪拌隔夜。 反應混合物於水及醋酸乙酯間分配。有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用管柱層析純化得到(+/-)-甲基4-(1-(6- (4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氧基)丁基)苯甲酸酯(170mg，84%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.60(s，1H)，7.97-7.93(m，3H)，7.75(s，1H)，7.72(d，1H)，7.34(d，2H)，7.20-7.17(m，1H)，5.13-5.10(m，1H)，3.83(s，3H)，2.01-1.95(m，1H)，1.81-1.78(m，1H)，1.48-1.47(m，1H)，1.38-1.36(m，1H)，0.92-0.89(m，3H)。
步驟B：(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
在4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氧基)丁基)苯甲酸甲酯(170.0mg，0.405mmol)於四氫呋喃(3mL)之0℃溶液中加入2N氫氧化鋰(610μL，1.22mmol)。混合物於50℃攪拌隔夜。反應用1N鹽酸中和且用醋酸乙酯萃取。有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到164mg無色固體。在100mg之粗製殘餘物於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)之溶液中加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(141mg，0.37mmol)。混合物攪拌45分鐘且然後加入氫氯化3-胺基丙酸甲酯(51.1mg，0.37mmol)及二異丙基乙胺(128mg，0.988mmol)。所得混合物於室溫攪拌2小時。混合物用飽和氯化銨稀釋且將諸層分離。有機層用水洗，用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。把粗製殘餘物溶解於水(5mL)及四氫呋喃(5mL)中。加入2N氫氧化鋰(330μL，0.66mmol)。混合物 於室溫攪拌2小時。混合物用1N鹽酸中和且用醋酸乙酯萃取。有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用HPLC(管柱：Boston Analytics Symmetrix ODS-H 150×30mm，5μm；調整劑：甲酸0.225%；梯度：47至67%乙腈於水)純化而得到(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(90mg)呈無色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.71(s，1H)，7.98(m，1H)，7.84(s，1H)，7.71-7.69(m，3H)，7.42-7.35(m，3H)，5.33-5.30(m，1H)，3.53-3.50(m，2H)，2.54-2.51(m，2H)，1.97-1.92(m，1H)，1.79-1.73(m，1H)，1.49-1.38(m，1H)，1.37-1.34(m，1H)，0.90(t，3H)。MS(M+1)：477.5。
實施例87：(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(50)以類似於實施例86所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.43(s，1H)，8.22(s，1H)，8.14(d，1H)，7.80-7.78(m，2H)，7.57-7.55(m，1H)，7.47-7.44(m，3H)，5.44-5.41(m，1H)，3.61-3.57(m，2H)，2.62-2.58(m，2H) ，2.06-2.03(m，1H)，1.89-1.85(m，1H)，1.57-1.55(m，1H)，1.47-1.43(m，1H)，1.00-0.96(m，3H)。MS(M+1)：477.2。
實施例88：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
步驟A：1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑
把氫氯化(4-甲氧苯基)肼(8.0g，0.046mol)及1,1,3,3-四甲氧基丙烷(8.3g，0.05mol)於乙醇(120mL)之混合物加熱至回流1小時。然後把反應冷卻至室溫且濃縮。殘餘物用飽和碳酸氫鈉(50mL)及醋酸乙酯(100mL)稀釋。把諸相分離且水相用醋酸乙酯(2×20mL)萃取。合併之有機層用食鹽水(50mL)洗，用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用管柱層析純化得到1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑(7.7g，97%)呈黃色油質質。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.82(m，1H)，7.69(m，1H)，7.59(d，J=9.2Hz，2H)，6.97(d，J=9.2Hz，2H)，6.43(m，1H)，3.83(s，3H)。
步驟B：4-溴-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑
在1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑(7.2g，0.042mol)於四氫呋喃(100mL)之溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺(7.3g，0.042mol)。反應於室溫攪拌3小時。把反應濃縮且用管柱層析純化得到4-溴-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑(8.9g，84%)呈白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.83(s，1H)，7.63(s，1H)，7.52(d，J=8.8Hz，2H)，6.97(d，J=8.8Hz，2H)，3.84(s，3H)。
步驟C：1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-4-甲醛
在4-溴-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑(506mg，2.0mmol)於無水四氫呋喃(20mL)之-78℃溶液中加入正丁基鋰於己烷(0.95mL，2.4mmol)。反應於-78℃攪拌2小時。加入N,N-二甲基甲醯胺(292mg，4mmol)且反應繼續於-78℃攪拌1小時，然後於室溫攪拌2小時。反應用飽和氯化銨(20mL)淬熄且用醋酸乙酯(3×30mL)萃取。合併之有機層用食鹽水(30mL)洗，用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用管柱層析純化得到1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(80mg，20%)呈黃色油質質。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：9.95(s，1H)，8.33(s，1H)，8.13(s，1H)，7.62(d，J=9.2Hz，2H)，7.01(d，J=9.2Hz，2H)，3.86(s，3H)。
步驟D：1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-4-甲腈
在1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(80mg，0.54mmol)於四氫呋喃(3mL)及氫氧化鋁(3mL)之混合物中加入碘(138mg，0.54mmol)。反應於室溫攪拌5小時。反應用飽和硫代硫酸鈉(5mL)稀釋及用醋酸乙酯(3×10mL)萃取。合併之有機層用食鹽水洗，用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(78mg，100%)呈黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.19(s，1H)，7.96(s，1H)，7.56(d，J=9.2Hz，2H)，7.01(d，J=9.2Hz，2H)，3.86(s，3H)。
步驟E：1-(4-羥苯基)-1H-吡唑-4-甲腈
在1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(115mg，0.575mmol)於二氯甲烷(5mL)之溶液中加入三溴化硼(431mg，1.73mmol)於-10℃。然後將反應回溫至室溫且攪拌16小時。反應用甲醇(0.5mL)及水(5mL)淬熄，且用醋酸乙酯(3×15mL)萃取。合併之有機層用食鹽水(15mL)洗，用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到1-(4-羥苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(46mg，43%)呈黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：9.89(s，1H)，9.12(s，1H)，8.27(s，1H)，7.62(d ，J=9.2Hz，2H)，6.90(d，J=9.2Hz，2H)。
步驟F：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(48)、1-(4-羥苯基)-1H-吡唑-4-甲腈、三苯基膦及二乙基偶氮二甲酸酯以類似於實施例77所述之方法製得。分析性LCMS：停留時間1.310分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：433.2。
實施例89：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
步驟A：(+/-)-甲基4-(1-(4-(4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酸酯
把中間體(27)(111mg，0.271mmol)混合到4,5,6,7-四 氫-2H-吲唑(39.4mg，0.323mmol)、碘化銅(I)(2.7mg，0.014mmol)、碳酸鉀(78.6mg，0.569mmol)、反式-二甲基環己烷-1,2-二胺(9.0μL，0.054mmol)及甲苯(2mL)。 讓反應回流16小時然後冷卻至室溫，且於醋酸乙酯及水/氫氧化銨間分配。有機層用0.5N HCl及食鹽水洗，用硫酸鎂脫水、過濾及濃縮。用管柱層析(0-30%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到(+/-)-甲基4-(1-(4-(4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酸酯(0.056g，51%)呈澄清油質。 1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.01(d，J=8.2Hz，2H)，7.35-7.48(m，5H)，6.84(d，J=9.0Hz，2H)，5.15(dd，J=7.6，5.1Hz，1H)，3.91(s，3 H)，2.74(t，J=6.2Hz，2H)，2.58(t，J=6.1Hz，2H)，1.94-2.04(m，1H)，1.70-1.90(m，5H)，1.37-1.56(m，2H)，0.96(t，3H)。MS(M+1)：405.2。
步驟B：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用4-(1-(4-(4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酸甲酯以類似於實施例20所述之方法製得。管柱：Waters Atlantis C18 4.6×50mm，5μm；調整劑：TFA 0.05%；梯度：以4.0分鐘時間從95% H2O/5%乙腈線性減至5% H2O/95%乙腈，維持於5% H2O/95%乙腈至5分鐘。流速：2.0mL/min.；停留時間：3.39分鐘。MS(M+1)：462.2。
實施例90：(+/-)-3-(4-(1-(4-(5,6-二氫環戊烷并[c]吡唑-2(4H)-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
步驟A：(+/-)-甲基4-(1-(4-(5,6-二氫環戊烷并[c]吡唑-2(4H)-基)苯氧基)丁基)苯甲酸酯
該標題化合物係使用氫氯化1,4,5,6-四氫-環戊烷并[c]吡唑以類似於實施例89，步驟A所述之方法製得。所得產物為諸位置異構物之4：1混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：8.01(d，J=8.1Hz，2H)，7.46-7.29(m，5H)，6.88-6.79(m，2H)，5.19-5.11(m，1H)，3.91(s，3H)，2.93-2.36(m，6H)，2.04-1.94(m，1H)，1.87-1.75(m，1H)，1.56-1.38(m，2H)，0.97(t，3H)。MS(M+1)：391.3。
步驟B：(+/-)-3-(4-(1-(4-(5,6-二氫環戊烷并[c]吡唑-2(4H)-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用4-(1-(4-(5,6-二氫環戊烷并[c]吡 唑-2(4H)-基)苯氧基)丁基)苯甲酸甲酯以類似於實施例20所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.72(d，J=8.2Hz，2H)，7.45-7.30(m，5H)，6.90-6.76(m，3H)，5.13(dd，J=7.5，5.4Hz，1H)，3.76-3.64(m，2H)，2.94-2.73(m，2H)，2.73-2.35(m，6H)，2.10-1.93(m，1H)，1.88-1.74(m，1H)，1.64-1.36(m，2H)，0.96(t，3H)。MS(M+1)：448.4。
實施例91：(+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
步驟A：(+/-)-甲基4-(1-(4-(2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酸酯
該標題化合物係使用中間體(55)以類似於中間體(27)所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.26(s，1H)，8.03(d，J=8.4Hz，2H)，7.75(d，J=9.0Hz，1H)，7.72-7.64(m，3H)，744(d，J=8.2Hz，2H)， 7.31(d，J=7.4Hz，1H)，7.14-7.05(m，1H)，6.95(d，J=9.0Hz，2H)，5.21(dd，J=7.6，5.3Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.11-1.97(m，1H)，1.91-1.77(m，1H)，1.65-1.37(m，2H)，0.98(t，J=7.3Hz，3H)。MS(M+1)：211.2。
步驟B：(+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用4-(1-(4-(2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酸甲酯以類似於實施例20所述之方法製得。管柱：Waters Atlantis C18 4.6×50mm，5μm；調整劑：TFA 0.05%；梯度：以4.0分鐘時間從95% H2O/5%乙腈線性降至5% H2O/95%乙腈，維持於5% H2O/95%乙腈至5.0分鐘。流速：2.0mL/min.；停留時間：3.23分鐘。MS(M+1)：458.2。
實施例92：(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(47)及中間體(23)以類似於實施例62所述之方法製得。1HNMR(400MHz，CD3OD ，δ)：8.0(s，1H)，7.76(d，2H)，7.48(d，2H)，7.37(d，2H)，6.65(d，2H)，4.47(m，1H)，3.62(m，2H)，2.63(m，2H)，2.36(s，3H)，1.89-1.84(m，1H)，1.79-1.72(m，1H)，1.57-1.45(m，1H)，1.44-1.38(m，1H)，1.00(m，3H)。MS(M+1)：422.4。
實施例93：(+/-)-3-(2-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁胺基)嘧啶-5-羧醯胺基)丙酸
步驟A：(+/-)-乙基2-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁胺基)嘧啶-5-甲酸酯
於一小瓶中裝入中間體(14)(180mg，0.605mmol)、乙醇(5mL)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(115mg，0.665mmol)及二異丙胺(156mg，1.21mmol)。所得混合物藉微波照射以100℃加熱20分鐘。反應混合物用水稀釋且用醋酸乙酯萃取。有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用管柱層析純化得到(+/-)-乙基2-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡 唑-1-基)苯基)丁胺基)嘧啶-5-甲酸酯(120mg，44%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.80(s，2H)，8.13(s，1H)，7.88(s，1H)，7.62(d，2H)，7.46(d，2H)，5.97-5.95(m，1H)，5.29-5.22(m，1H)，4.34-4.29(m，2H)，1.82-1.78(m，1H)，1.70-1.66(m，2H)，1.35-1.32(m，3H)，0.99-0.95(m，6H)。
步驟B：(+/-)-3-(2-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁胺基)嘧啶-5-羧醯胺基)丙酸
在2-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(120mg，0.268mmol)於無水四氫呋喃(3mL)之溶液中加入1N氫氧化鋰(0.83mL，0.83mmol)。混合物於50℃攪拌隔夜。該混合物用1N鹽酸水溶液中和且用醋酸乙酯萃取。有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。把殘餘物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)。加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(149mg，0.393mmol)。混合物於室溫攪拌45分鐘。 加入氫氯化3-胺基丙酸甲酯(54.3mg，0.393mmol)及二異丙基乙胺(136mg，1.05mmol)。所得混合物於室溫攪拌2小時。該混合物用水性氯化銨及醋酸乙酯稀釋。將諸層分離且有機層用水清洗，用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。
把殘餘物溶解於水(5mL)及四氫呋喃(5mL)。加入1N氫氧化鋰(0.774mL，0.774mmol)。混合物於室溫攪拌2小時。該混合物用1N鹽酸水溶液中和及用醋酸乙酯萃取 。有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用HPLC(管柱：Kromasil Eternity-5-C18 150×30mm，5μm；調整劑：甲酸0.225%；梯度：從36到56%乙腈於水)純化而得到(+/-)-3-(2-(3-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁胺基)嘧啶-5-羧醯胺基)丙酸(50mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.70(s，1H)，8.64(s，2H)，7.96(s，1H)，7.73(d，2H)，7.53(d，2H)，5.27-5.21(m，1H)，3.62-3.53(m，2H)，2.68-2.53(m，2H)，1.94-1.82(m，1H)，1.79-1.68(m，1H)，1.68-1.58(m，1H)，1.06-0.91(m，6H)。MS(M+1)：491.4。
實施例94：(+/-)-3-(4-(環戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(31)及中間體(32)以類似於實施例1所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.54(s，1 H)，7.82(s，1 H)，7.77(d，J=2.73Hz，1 H)，7.69(d，J=8.19Hz，2 H)，7.60(d，J=8.97Hz，1 H)，7.40(d，J=8.19Hz，2 H)，7.01-6.95(m，1 H)，6.93(dd，J=8.88，2.83Hz，1 H)，4.15(d，J=8.58Hz，1 H)，3.77-3.66(m，2 H)，2.76-2.65(m，2 H)，2.25-2.12(m，1 H)，2.00-1.87(m，1 H)，1.73- 1.16(m，7 H)。MS(M+1)：502.2。
實施例95：3-(4-(環戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
該標題化合物係用對掌性SFC解析實施例94之化合物：消旋性3-(4-(環戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸來製得。管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：4.6mm×25cm。移動相：80/20 CO2/甲醇。流動率：2.5mL/min。調整劑：0.2%異丙胺。 停留時間：3.49分鐘。
實施例96：3-(4-(環戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2
該標題化合物係用對掌性SFC解析實施例94之化合物：消旋性3-(4-(環戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸來製得。管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：4.6mm×25cm。移動相：80/20 CO2/甲醇。流動率：2.5mL/min。調整劑：0.2%異丙胺。 停留時間：4.38分鐘。
實施例97：3-(4-(環戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
該標題化合物係用對掌性SFC解析實施例8之化合物：消旋性3-(4-(環戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸來製得。管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：4.6mm×25cm。移動相：65/35 CO2/2-丙醇。流動率：2.5mL/min。調整劑：無。停留時間：3.92分鐘。
實施例98：3-(4-(環戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2
該標題化合物係用對掌性SFC解析實施例8之化合物：消旋性3-(4-(環戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸來製得。管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：4.6mm×25cm。移動相：65/35 CO2/2-丙醇。流動率：2.5mL/min。調整劑：無。停留時間：4.91分鐘。
實施例99：(+/-)-3-(2-(環己基(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)甲胺基)菸鹼醯胺基)丙酸
步驟A：(+/-)-甲基6-(環己基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺基)菸鹼酸酯
在配備有冷凝器之圓底燒瓶中加入中間體(2)(230mg，0.958mmol)及2-甲基-2-丙基-亞磺醯胺(120mg，0.958mmol)於二氯甲烷(5mL)。加入一整份乙氧化鈦(IV)(437mg，1.92mmol)且混合物於回流攪拌2小時。然後把甲醇(1.5mL)及飽和碳酸氫鈉(1.5mL)加到反應中。有沉澱物形成。混合物用醋酸乙酯稀釋及漿液經矽藻土過濾，用醋酸乙酯沖洗。有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到(E)-N-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯亞甲基)-2-甲基丙基-2-亞磺醯胺(290mg，0.845mmol)。
把此粗製殘餘物溶解於四氫呋喃(3mL)且冷卻到 -78℃。然後逐滴加入氯化環己基鎂(1.27mL，2M於乙醚，2.54mmol)。讓反應混合物回溫至室溫且攪拌3小時。 混合物用飽和氯化銨水溶液淬熄且用醋酸乙酯萃取三次。 合併之有機層用食鹽水洗，用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。 粗製物質溶解於甲醇(4.2mL)。加入氯化氫(4M於二噁烷)。混合物於室溫攪拌3小時。然後把反應混合物濃縮。在此粗製殘餘物中加入N,N-二甲基甲醯胺(1mL)、6-氟菸鹼酸甲酯(155mg，1.0mmol)及碳酸鉀(207mg，1.5mmol)。把反應加熱到120℃ 2小時。混合物用水稀釋及用醋酸乙酯萃取三次。合併之有機層用食鹽水洗，用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用管柱層析(0-45%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到(+/-)-甲基6-(環己基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺基)菸鹼酸酯。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.69(d，J=1.56Hz，1 H)，8.13(s，1 H)，7.93-7.82(m，2 H)，7.67-7.53(m，2 H)，7.45-7.33(m，2 H)，6.16(d，J=8.78Hz，1 H)，5.67-5.51(m，1 H)，4.61-4.41(m，1 H)，3.81(s，3 H)，1.94-0.98(m，11 H)。MS(M+1)：459.1。
步驟B：(+/-)-第三丁基3-(2-(環己基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺基)菸鹼醯胺基)丙酸酯
把氫氧化鋰(800mg)加到6-(環己基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺基)菸鹼酸甲酯(129mg，0.281mmol)於甲醇(1.67mL)、四氫呋喃(1.67mL)及水(1.67mL)之溶液。混合物於室溫攪拌4小時。該混合物用4N鹽酸酸化且用醋酸乙酯萃取三次。合併之有機層用食鹽水洗，用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。
在該粗製酸中加入N,N-二甲基甲醯胺(2mL)、氫氯化3-胺基丙酸第三丁基酯(94.1mg，0.518mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(197mg，0.518mmol)及二異丙基乙胺(251μL，1.44mmol)。 混合物於室溫攪拌隔夜且然後濃縮。用管柱層析(0-45%醋酸乙酯於庚烷)純化，而得到(+/-)-第三丁基3-(2-(環己基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺基)菸鹼醯胺基)丙酸酯。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.49-8.40(m，1H)，8.12(s，1H)，7.85(s，1H)，7.75-7.66(m，1H)，7.59(d，J=8.41Hz，2H)，7.36(d，J=8.41Hz，2H)，6.73-6.58(m，1H)，6.24-6.10(m，1H)，5.58-5.41(m，1H)，4.57-4.38(m，1H)，3.66-3.50(m，2H)，2.53-2.40(m，2H)，2.08-0.95(m，11H)，1.41(s，9H)。MS(M+1)：572.3。
步驟C：(+/-)-3-(2-(環己基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺基)菸鹼醯胺基)丙酸
把三氟醋酸(0.30mL)加到3-(2-(環己基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲胺基)菸鹼醯胺基)丙酸第三丁基酯(30mg，0.052mmol)於二氯甲烷(0.4mL)之溶液中。混合物於室溫攪拌2小時。把反應混合物濃縮且殘餘物用二氯甲烷、醋酸乙酯及甲苯共揮發數次，而得到(+/-)-3-(2-(環己基(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺基)菸鹼醯胺基)丙酸，呈固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：9.81(br.s，1H)，8.94(br.s，1H)，8.31-8.21(m，1H)，8.15(s，1H)，7.87(s，1H)，7.66(d，J=8.58Hz，2H)，7.61-7.51(m，1H)，7.39(d，J=8.39Hz，2H)，6.70-6.58(m，1H)，4.29-4.17(m，1H)，3.69-3.53(m，2H)，2.76-2.65(m，2H)，2.00-0.91(m，11H)。MS(M+1)：516.2。
實施例100：(+/-)-3-(4-(3,3-二甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
步驟A：(+/-)-甲基4-(3,3-二甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)- 1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲酸酯
在中間體(43)(220mg，0.939mmol)及中間體(6)(214mg，0.939mmol)於甲醇(48mL)之溶液中加入癸硼烷(57.3mg，0.469mmol)。混合物於室溫攪拌48小時。將反應混合物濃縮且用預備性TLC純化而得到4-(3,3-二甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲酸甲酯(50mg，12%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.03(s，1H)，7.94(d，2H)，7.71(m，2H)，7.32(d，2H)，7.01(d，1H)，6.78-6.75(m，1H)，4.41-4.34(m，1H)，3.83(s，3H)，1.71-1.68(m，2H)，0.95(s，9H)。
步驟B：(+/-)-3-(4-(3,3-二甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
在4-(3,3-二甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲酸甲酯(50mg，0.11mmol)於四氫呋喃(5mL)之溶液中加入2N氫氧化鋰(5mL，10mmol)。把反應混合物加熱到70℃ 12小時。於混合物中加入1N鹽酸水溶液調節成pH=2且所得溶液用醋酸乙酯萃取。有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。把殘餘物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)。加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(70.0mg，0.184mmol)且溶液於室溫攪拌30分鐘。加入氫氯化3-胺基丙酸甲酯(19.3mg，0.138mmol)，接著加入二異丙胺(47.6mg，0.37mmol)。所得混合物於室溫攪拌1小時。加入飽和氯化銨水溶液且混合物用醋酸乙酯萃取。有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。殘餘物溶解於四氫呋喃(4mL)及加入2N氫氧化鋰(4mL，8mmol)。混合物於室溫攪拌1小時。加入1N鹽酸水溶液調節成pH=2且溶液用醋酸乙酯萃取。有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用HPLC(管柱：Boston Analytics Symmetrix ODS-H 150×30mm，5μm；調節劑：甲酸0.225%；梯度：從39到59%乙腈於水)純化而得到(+/-)-3-(4-(3,3-二甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(22.7mg，41%)。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.21(s，1H)，8.01(s，1H)，7.72(s，1H)，7.65(d，2H)，7.36(d，2H)，7.26(d，1H)，6.94(m，1H)，4.48-4.45(m，1H)，3.51-3.48(m，2H)，2.53-2.49(m，2H)，1.81-1.75(m，1H)，1.58-1.53(m，1H)，0.94(s，9H)。MS(M+1)：504.3。
實施例101：(+/-)-3-(4-(環己基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(44)及中間體(32)以類似於實施例100所述之方法製得。1HNMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.64(s，1H)，7.86(s，1H)，7.74-7.72(m，3H)，7.55(d，1H)，7.42(d，2H)，7.04(m，1H)，4.19(m，1H)，3.59(m，2H)，2.60(m，2H)，2.07-2.04(m，1H)，1.79-1.66(m，4H)，1.43-1.40(m，1H)，1.30-1.04(m，5H)。MS(M+1)：516.2。
實施例102：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸
步驟A：5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺
該標題化合物係使用4-三氟甲基-1H-吡唑及2-氯-3-甲基-5-硝基-吡啶以類似於中間體(6)所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.21(s，1H)，7.85(s，1H)，7.75(d，J=2.4Hz，1H)，6.93(d，J=2.4Hz，1H)，3.85(s，2H)，2.32(s，3H)。
步驟B：6-((5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基亞胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
把6-甲醯基菸鹼酸甲酯(251.3mg，1.52mmol)及5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺(369mg，1.52mmol)於甲苯(8mL)之混合物於氮氣回流加熱隔夜。把反應混合物濃縮而得到6-((5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基亞胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(592mg，100%)。 1H NMR(400MHz，(CD3)2SO，δ)：9.09(d，1H)，8.83(s，1H)，8.72(s，1H)，8.35-8.30(m，2H)，8.20-8.17(m，1H)，8.11(s，1H)，7.90(d，1H)，3.79(s，3H)，2.32(s，3H)。
步驟C：(+/-)-甲基6-(3-甲基-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)菸鹼酸酯
在6-((5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基亞胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(592mg，1.52mmol)於無水四氫呋喃(8mL)之0℃溶液中加入溴化異丁基鎂(1.0mL，2.0M於THF，2.0mmol)。讓反應混合物回溫至室溫且攪拌3小時。加入飽和氯化銨水溶液(10mL)且混合物用醋酸乙酯萃取。有機層用食鹽水洗，用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。以預備性TLC純化而得到6-(3-甲基-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)菸鹼酸甲酯(250mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：9.18-9.17(m，1H)，8.26-8.23(m，1H)，8.16(s，1H)，7.81(s，1H)，7.69-7.68(m，1H)，7.40-7.38(m，1H)，6.79-6.78(m，1H)，4.65-4.58(m，1H)，4.00(s，3H)，2.27(s，3H)，1.78-1.66(m，3H)，1.02(d，3H)，0.96(d，3H)。
步驟D：(+/-)-3-(6-(3-甲基-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用6-(3-甲基-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)菸鹼酸甲酯以類似於實施例100步驟B所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.91(d，1H)，8.32(s，1H)，8.14-8.11(m，1H)，7.91(s，1H)，7.65-7.64(d，1H)，7.55-7.53(m，1H)，6.90-6.89(m，1H)，4.63-4.60(m，1H)，3.62-3.59(m，2H)，2.63-2.59(m，2H)，2.08(s ，3H)，1.81-1.78(m，2H)，1.70-1.65(m，1H)，1.01 (d，3H)，0.97(d，3H)。MS(M+1)：505.3。
實施例103：3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
步驟A：4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲酸
該標題化合物係使用中間體(5)及中間體(52)以類似於實施例1所述之方法製得。MS(M-1)：402.0。
步驟B：3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯，異構物1及2
在氫氯化3-胺基丙酸乙酯(418mg，2.72mmol)、4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲酸 (732mg，1.82mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(292mg，1.91mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.20mL，7.26mmol)於四氫呋喃(18.2mL)之混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺(557mg，2.90mmol)。混合物於周溫攪拌48小時。把反應混合物濃縮且粗製物質用管柱層析(0-100%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到消旋性3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯(684mg，85%)呈固體。該等消旋物透過對掌性SFC進一步純化而得到300mg異構物1及300mg異構物2，其被用來轉化成最終的對映性純產物。1H NMR(400MHz，CDCl3,δ)：7.94(q，J=0.8Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.73(d，J=8.2Hz，2H)，7.39(d，J=8.2Hz，2H)，7.32(d，J=9.0Hz，2H)，6.84(t，J=5.8Hz，1H)，6.53(d，J=8.8Hz，2H)，4.42-4.34(m，1H)，4.31(d，J=4.7Hz，1H)，4.16(q，J=7.2Hz，2H)，3.71(q，J=6.1Hz，2H)，2.63(t，J=5.9Hz，2H)，1.88-1.71(m，2H)，1.53-1.31(m，2H)，1.27(t，J=7.0Hz，3H)，0.95(t，J=7.3Hz，3H)。對掌性SFC：Chiralpak AD-H，10×250mm；移動相65：35 CO2/甲醇，65mL/min，停留時間：3.95min(異構物1)，6.81min(異構物2)。
步驟C：3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
把3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺基)丁 基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯(0.300g，0.597mmol)之異構物1溶解於甲醇(8.0mL)及四氫呋喃(4.2mL)且用2N氫氧化鋰水溶液(4.2mL，8.4mmol)處理。混合物於周溫攪拌4小時。把粗製的反應混合物濃縮且把殘餘物體溶解於水中且用1.0M鹽酸水溶液酸化到pH=4。有褐色沉澱物形成。該沉澱物藉由過濾收集，用水洗及於真空乾燥而得到3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1(0.220g，78%)呈固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.91(s，1H)，7.78(s，1H)，7.67(d，J=7.6Hz，2H)，7.35(d，J=6.8Hz，2H)，7.27(d，J=7.2Hz，2H)，7.03-6.88(m，1H)，6.60-6.42(m，2H)，4.33(t，J=6.3Hz，1H)，3.64(s，2H)，2.72-2.54(m，2H)，1.87-1.65(m，2H)，1.51-1.22(m，2H)，0.90(t，J=7.0Hz，3H)。MS(M+1)：475.2。
實施例104：3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2
該標題化合物係使用3-(4-(1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯之異構物2以類似於實施例103所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.91(s，1H)，7.78(s，1H)，7.67(d，J= 7.6Hz，2H)，7.35(d，J=6.8Hz，2H)，7.27(d，J=7.2Hz，2H)，7.03-6.88(m，1H)，6.60-6.42(m，2H)，4.33(t，J=6.3Hz，1H)，3.64(s，2H)，2.72-2.54(m，2H)，1.87-1.65(m，2H)，1.51-1.22(m，2H)，0.90(t，J=7.0Hz，3H)。MS(M+1)：475.2。
實施例105：(+/-)-3-(4-(3-甲基-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(58)及5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺(實施例102之步驟A)以類似於實施例62所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.32(s，1 H)，7.92(s，1 H)，7.77(dd，J=2.4，8.4Hz，2 H)，7.65(d，J=2.4Hz，1 H)，7.48(dd，J=2.0，8.4Hz，2 H)，6.91(s，1 H)，4.54-4.58(m，1 H)，3.61(t，J=4.8Hz，2 H)，2.60-2.64(m，2 H)，2.08(d，J=2.0Hz，3 H)，1.72-1.86(m，2 H)，1.53-1.61(m，1 H)，0.97-1.04(m，6 H)。MS(M+1)：504.3。
實施例106：(+/-)-3-(4-(環丁基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡 唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(59)及中間體(32)以類似於實施例100所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.66(s，1 H)，7.88(s，1 H)，7.76(d，J=1.6Hz，1 H)，7.75(s，2 H)，7.58(d，J=8.8Hz，1 H)，7.48(d，J=1.6Hz，1 H)，7.47(s，1 H)，7.05(dd，J=2.8，8.8Hz，1 H)，4.36(d，J=8.4Hz，1 H)，3.60(t，J=6.0Hz，2 H)，2.59-2.68(m，3 H)，2.24(s，1 H)，1.75-2.00(m，5 H)。MS(M+1)：510.2。
實施例107：(+/-)-3-(4-(2-環丙基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)乙基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(60)及中間體(32)以類似於實施例100所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.61(s，1 H)，7.83(s，1 H)，7.70-7.72 (m，3 H)，7.54(d，J=6.4Hz，1 H)，7.46(d，J=6.4Hz，2 H)，7.01(d，J=6.4Hz，1 H)，4.48-4.52(m，1 H)，3.55(t，J=6.8Hz，2 H)，2.56(t，J=6.8Hz，2 H)，1.78-1.89(m，1 H)，1.52-1.61(m，1 H)，0.67-0.79(m，1 H)，0.31-0.49(m，2 H)，0.00-0.14(m，2 H)。MS(M+1)488.4。
實施例108：(+/-)-3-(4-(1-(3-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(61)以類似於實施例86所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.23(s，1 H)，7.95(s，1 H)，7.79(d，J=8.0Hz，2 H)，7.49(d，J=8.0Hz，2 H)，7.16(d，J=8.8Hz，1 H)，7.90(s，1 H)，6.82(d，J=8.8Hz，1 H)，5.36-5.39(m，1 H)，3.61-3.64(m，2 H)，2.62-2.65(m，2 H)，2.06(s，3 H)，1.98-2.05(m，1 H)，1.81-1.86(m，1 H)1.54-1.58(m，1 H)，1.45-1.51(m，1 H)，0.97-1.01(m，3 H)。MS(M+1)490.4。
實施例109：3-(3-氟-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基 )吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
步驟A：(+/-)-甲基3-氟-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲酸酯
把癸硼烷(65.4mg，0.535mmol)加到中間體(32)(244mg，1.07mmol)及中間體(62)(240mg，1.07mmol)於甲醇(8mL)之溶液中。反應加熱到60℃ 24小時。把反應冷卻到35℃且再攪拌24小時。將反應濃縮且用快速管柱層析純化而得到(+/-)-甲基3-氟-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲酸酯(400mg，86%)呈黃色油質。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.55(s，1 H)，7.60-7.90(m，5 H)，7.29-7.33(m，1 H)，6.86(dd，J=8.8，2.8Hz，1 H)，4.64-4.69(m，1 H)，4.16(d，J=6.8Hz，1 H)，3.83(s，3 H)，1.75-1.98(m，2 H)，1.21-1.45(m，2 H)，0.90(t，J=7.2Hz，3 H)。
步驟B：3-(3-氟-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯，異構物1及2
把2N氫氧化鋰水溶液(15mL，30mmol)加到(+/-)-甲基3-氟-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲酸酯(400mg，0.9mmol)於四氫呋喃(15mL)。把反應加熱到80℃ 12小時。將反應冷卻至室溫且用1N鹽酸水溶液酸化成pH~2。混合物用醋酸乙酯(3×10mL)萃取及合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到黃色固體(380mg)。該固體用N,N-二甲基甲醯胺(30mL)吸收且加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(1.86g，4.88mmol)。混合物於室溫攪拌30分鐘。加入氫氯化3-胺基丙酸甲酯(511mg，3.66mmol)及二異丙基乙胺(1.26g，9.76mmol)，將反應攪拌1小時。反應用飽和氯化銨水溶液稀釋及用醋酸乙酯(3×30mL)萃取。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用快速管柱層析純化而得到消旋性3-(3-氟-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯(450mg，96%)呈黃色固體。該消旋物用對掌性SFC進一步純化而得到180mg異構物1及150mg異構物2，其被用來轉化成最終的對映性純產物。對掌性SFC： Chiralpak AD-3，4.6×50mm，3μm。調整劑：0.05% DEA。梯度：以3分鐘時間從95%CO2/5%乙醇線性降至60%CO2/40%乙醇。流速：4mL/min。停留時間：1.44分鐘(異構物1)，1.75分鐘(異構物2)。
步驟C：3-(3-氟-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
在3-(3-氟-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯之異構物1(180mg，0.36mmol)於四氫呋喃(8mL)之溶液中加入2N氫氧化鋰水溶液(8mL，16mmol)。反應於室溫攪拌1小時。該反應混合物用1N鹽酸水溶液酸化到pH~2且用醋酸乙酯(3×5mL)萃取。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到3-(3-氟-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1(104mg，59%)呈白色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.57(s，1 H)，7.77(s，1 H)，7.63(s，1 H)，7.50(d，J=8.8Hz，1 H)，7.43-7.46(m，2 H)，7.34-7.38(m，1 H)，6.93(d，J=8.8Hz，1 H)，4.66(t，J=6.8Hz，1 H)，3.48(t，J=6.8Hz，2 H)，2.50(t，J=6.8Hz，2 H)，1.65-1.82(m，2 H)，1.17-1.49(m，2 H)，0.89(t，J=6.8Hz，3 H)。MS(M+1)494.2。對掌性SFC：Chiralpak AD-3，4.6×50mm，3μm。調整劑：0.05% DEA。梯度：以3.0分鐘時間從95% CO2/5%乙醇線性降至60% CO2/40% 乙醇。流速：4mL/min。停留時間：1.74分鐘，100% ee(異構物1)。
實施例110：3-(3-氟-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2
該標題化合物係使用步驟C中之3-(3-氟-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯之異構物2以類似於實施例109所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.57(s，1 H)，7.77(s，1 H)，7.63(s，1 H)，7.50(d，J=8.4Hz，1 H)，7.43-7.46(m，2 H)，7.34-7.38(m，1 H)，6.94(d，J=8.4Hz，1 H)，4.66(t，J=7.2Hz，1 H)，3.48(t，J=7.2Hz，2 H)，2.50(t，J=6.8Hz，2 H)，1.67-1.82(m，2 H)，1.29-1.48(m，2 H)，0.89(t，J=7.6Hz，3 H)。MS(M+1)494.2。對掌性SFC：Chiralpak AD-3，4.6×50mm，3μm。調整劑：0.05% DEA。梯度：以3.0分鐘時間從95%CO2/5%乙醇線性降至60%CO2/40%乙醇。流速：4mL/min。停留時間：1.42分鐘，99% ee(異構物2)。
實施例111：3-(3-甲基-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1- 基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
步驟A：3-(3-甲基-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯，異構物1及2
該標題化合物係使用中間體(63)以類似於實施例109之步驟A到B所述之方法製得。消旋性3-(3-甲基-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯透過對掌性SFC純化而得到140mg異構物1及140mg異構物2，其被用來轉化成最終的對映性純產物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.60(s，1 H)，7.79(s，1 H)，7.59-7.66(m，3 H)，7.49(d，J=8.0Hz，1 H)，7.36(d，J=8.4Hz，1 H)，6.75-6.82(m，2 H)，4.56-4.61(m，1 H)，4.26(d，J=4.8Hz，1 H)，3.66-3.72(m，5 H)，2.64(t，J=5.8Hz，2 H)，2.50(s，3 H)，1.73-1.78(m，2 H)，1.40-1.57(m，2 H)，0.99(t，J=7.2Hz，3 H)。對掌性SFC：Chiralpak AD-2， 30×50mm，3μm。調整劑：無。移動相：60/40 CO2/乙醇。流動率：80mL/min。停留時間：1.46分鐘(異構物1)及2.13分鐘(異構物2)。
步驟B：3-(3-甲基-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
該標題化合物係使用3-(3-甲基-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯之異構物1，以類似於實施例109之步驟C所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.65(s，1 H)，7.86(s，1 H)，7.63(d，J=2.8Hz，2 H)，7.53-7.58(m，2 H)，7.40(d，J=8.0Hz，1 H)，6.92(dd，J=8.8，2.8Hz，1 H)，4.60-4.64(m，1 H)，3.58(t，J=6.4Hz，2 H)，2.59(t，J=7.0Hz，2 H)，2.52(s，3 H)，1.70-1.79(m，2 H)，1.61-1.67(m，1 H)，1.46-1.51(m，1 H)，0.99(t，J=7.2Hz，3 H)。MS(M+1)490.1。對掌性SFC：Chiralpak AD-H，4.6×250mm，5μm。調整劑：0.05% DEA。移動相：75/25 CO2/乙醇。流動率：35mL/min。停留時間：3.92分鐘，99.9% ee(異構物1)。
實施例112：3-(3-甲基-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2
該標題化合物係使用3-(3-甲基-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯之異構物2，以類似於實施例111所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.65(s，1 H)，7.86(s，1 H)，7.63(d，J=2.8Hz，2 H)，7.53-7.58(m，2 H)，7.40(d，J=8.0Hz，1 H)，6.92(dd，J=8.8，2.8Hz，1 H)，4.60-4.64(m，1 H)，3.58(t，J=6.4Hz，2 H)，2.59(t，J=7.0Hz，2 H)，2.52(s，3 H)，1.70-1.79(m，2 H)，1.61-1.67(m，1 H)，1.46-1.51(m，1 H)，0.99(t，J=7.2Hz，3 H)。MS(M+1)490.1。對掌性SFC：Chiralpak AD-H，4.6×250mm，5μm。調整劑：0.05% DEA。移動相：75/25 CO2/乙醇。流動率：35mL/min。停留時間：5.38分鐘，99.7% ee(異構物2)。
實施例113：3-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
步驟A：3-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯，異構物1及2
該標題化合物係使用中間體(64)以類似於實施例62步驟A所述之方法製得。消旋性3-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯透過對掌性SFC純化而得到400mg異構物1及420mg異構物2，其被用來轉化成最終的對映性純產物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.84(s，1 H)，8.08(s，2 H)，7.99(s，1 H)，7.79(d，J=8.4Hz，2 H)，7.50(d，J=8.4Hz，2 H)，4.52(t，J=7.0Hz，1 H)，3.69(s，3 H)，3.63(t，J=6.8Hz，2 H)，2.66(t，J=6.8Hz，2 H)，1.75-1.99(m，2 H)，1.39-1.60(m，2 H)，1.00(t，J=7.2Hz，3 H)。對掌性SFC：Chiralpak AD，50×250mm，10μm。調整劑：0.05% DEA。移動相：70/30 CO2/甲醇。 流動率：200mL/min。停留時間：8.65分鐘(異構物1)及 10.5分鐘(異構物2)。
步驟B：3-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
該標題化合物係使用3-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯之異構物2，以類似於實施例109步驟C所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.73(s，1 H)，7.97(s，2 H)，7.89(s，1 H)，7.68(d，J=8.4Hz，2 H)，7.38(d，J=8.4Hz，2 H)，4.40(t，J=6.8Hz，1 H)，3.50(t，J=6.8Hz，2 H)，2.52(t，J=6.4Hz，2 H)，1.67-1.82(m，2 H)，1.20-1.50(m，2 H)，0.87(t，J=7.2Hz，3 H)。MS(M+1)477.2。對掌性SFC：Chiralpak AD-3，4.6×150mm，3μm。調整劑：0.05% DEA。梯度：以16分鐘時間從95% CO2/5%甲醇線性降至60% CO2/40%甲醇。 流動率：2.5mL/min。停留時間：7.69分鐘，99.8% ee(異構物1)。
實施例114：3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
步驟A：(+/-)-乙基4-((3,3-二甲基環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲酸酯
該標題化合物係使用中間體(65)及中間體(32)以類似於實施例1步驟A所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.54(s，1 H)，7.93(d，J=8.00Hz，2 H)，7.72(s，1 H)，7.55-7.60(m，2 H)，7.31(d，J=8.00Hz，2 H)，6.79(d，J=8.80Hz，1 H)，4.26-4.31(m，2 H)，4.14(d，J=8.80Hz，1 H)，2.38-2.43(m，1 H)，1.92-1.98(m，1 H)，1.50-1.67(m，3 H)，1.30(t，J=7.20Hz，3 H)，1.06(s，3 H)，1.01(s，3 H)。MS(M+1)473.2。
步驟B：3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
該標題化合物係使用(+/-)-乙基4-((3,3-二甲基環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲酸酯，以類似於實施例99步驟B到C所述之方法製得。 消旋性3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸係透過對掌性SFC純化而得到單一對映異構產物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.53(s，1 H)，7.84(s，1 H)，7.80(d，J=2.7Hz，1 H)，7.68(d，J=8.4Hz，2 H)，7.61(d，J=9.0Hz，1 H)，7.38(d，J=8.2Hz，2 H)，6.98-7.05(m，1 H)，6.95(dd，J=8.9，2.8Hz，1 H)，4.21(d，J=9.4Hz，1 H)，3.72(q，J=5.9Hz，2 H)，2.72(t，J=5.9Hz，2 H)，2.42-2.56(m，1 H)，1.99(m，1 H)，1.53-1.73(m，3 H)，1.11(s，3 H)，1.07(s，3 H)。MS(M+1)516.1。對掌性SFC：MiniGram-2,20×250mm。調整劑：無。移動相：60/40 CO2/乙醇。流動率：10.0mL/min。停留時間：2.37分鐘(異構物1)。
實施例115：3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2
該標題化合物係使用(+/-)-乙基4-((3,3-二甲基環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲酸酯，以類似於實施例99之步驟B到C所述之方法製得。消旋性3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸係透過對掌性SFC純化而得到單一對映異構產物。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.53(s，1 H)，7.84(s，1 H)，7.80(d，J=2.7Hz，1 H)，7.68(d，J=8.4Hz，2 H)，7.61(d，J=9.0Hz，1 H)，7.38(d，J=8.2Hz，2 H)，6.98-7.05(m，1 H)，6.95(dd，J=8.9，2.8Hz，1 H)，4.21(d，J=9.4Hz，1 H)，3.72(q，J=5.9Hz，2 H)，2.72(t，J=5.9Hz，2 H)，2.42-2.56(m，1 H)，1.99(m，1 H)，1.53-1.73(m，3 H)，1.11(s，3 H)，1.07(s，3 H)。 MS(M+1)516.1。對掌性SFC：MiniGram-2,20×250mm。 調整劑：無。移動相：60/40 CO2/乙醇。流動率：10.0mL/min。停留時間：4.12分鐘(異構物2)。
實施例116：3-(4-(1-(4-(2H-吲唑-2-基)-3-甲基苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2
步驟A：3-(4-(1-(4-(2H-吲唑-2-基)-3-甲基苯氧基)丁基) 苯甲醯胺基)丙酸甲酯，異構物1及2
該標題化合物係以類似於實施例82步驟A-C所述之方法，於步驟A中使用中間體(66)且於步驟C中使用氫氯化3-胺基丙酸甲酯來製得。消旋性3-(4-(1-(4-(2H-吲唑-2-基)-3-甲基苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯係透過對掌性SFC純化而得到異構物1及異構物2，其被用來轉化成最終的對映性純產物。對掌性SFC：Berger MultiGram SFC，Mettler Toledo Co Ltd.，OD 30×250mm，5μm。調整劑：無。移動相：60/40 CO2/甲醇。流動率：50mL/min。停留時間：8.89分鐘(異構物1)及9.42分鐘(異構物2)。
步驟B：3-(4-(1-(4-(2H-吲唑-2-基)-3-甲基苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2
該標題化合物係使用3-(4-(1-(4-(2H-吲唑-2-基)-3-甲基苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯之異構物2，以類似於實施例82步驟D所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.25(s，1 H)，7.78(d，J=8.4Hz，2 H)，7.74(d，J=8.4Hz，1 H)，7.62(d，J=8.8Hz，1 H)，7.49(d，J=8.4Hz，2 H)，7.30-7.35(m，1 H)，7.23 (d，J=8.4Hz，1 H)，7.09-7.13(m，1 H)，6.92(d，J=2.4Hz，1 H)，6.83(dd，J=8.4，2.8Hz，1 H)，5.37-5.40(m，1 H)，3.60(t，J=6.4Hz，2 H)，2.61(t，J=6.8Hz，2 H)，1.96-2.02(m，4 H)，1.80-1.86(m，1 H)，1.44-1.57(m，2 H)，1.00(t，J=6.4Hz，3 H)。 MS(M+1)472.3。對掌性SFC：Chiralpak AD-3，4.6×50mm，3μm。調整劑：0.05% DEA。梯度：以3分鐘時間從95% CO2/5%甲醇線性降至60% CO2/40%甲醇。流動率：4mL/min。停留時間：1.94分鐘，96.1% ee(異構物2)。
實施例117：3-(6-(環己基(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺基)菸鹼醯胺基)丙酸，異構物1
步驟A：(+/-)-環己基(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺
在中間體(67)(300.0mg，1.19mmol)於四氫呋喃(3mL)之溶液中加入溴化環己基鎂(1.79mL，3.58mmol，2 M於THF)。把反應容器密封且於微波爐加熱至120℃ 20分鐘。把反應冷卻到0℃且加入甲醇(1mL)，接著加入硼氫化鈉(90.4mg，2.39mmol)。反應於0℃攪拌10分鐘。 該反應用水淬熄且用醋酸乙酯(3×10mL)萃取。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用快速管柱層析純化而得到(+/-)-環己基(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(80mg，20%)呈褐色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.09(s，1 H)，7.82(s，1 H)，7.41-7.45(m，3 H)，3.87(d，J=8.00Hz，1 H)，2.34(s，3 H)，1.94-1.98(m，1 H)，0.98-1.85(m，10 H)。
步驟B：(+/-)-甲基6-(環己基(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺基)菸鹼酸酯
在(+/-)-環己基(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(80.0mg，0.237mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)之溶液中加入6-氟菸鹼酸甲酯(55.2mg，0.356mmol)及碳酸鉀(98.4mg，0.712mmol)。把反應加熱到110℃且攪拌隔夜。將反應冷卻至室溫，用水稀釋，且用醋酸乙酯(3×5mL)萃取。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用快速管柱層析純化而得到(+/-)-甲基6-(環己基(2-甲 基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺基)菸鹼酸酯(20mg，15%)呈黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.63(s，1 H)，8.06(s，1 H)，7.79-7.82(m，2 H)，7.43(s，1 H)，7.33-7.36(m，1 H)，7.25(d，J=8.4Hz，1 H)，6.03(d，J=8.8Hz，1 H)，5.39(d，J=6.8Hz，1 H)，4.74(m，1 H)，3.75(s，3 H)，2.49(s，3 H)，1.85-1.88(m，1 H)，1.58-1.72(m，5 H)，1.05-1.19(m，5 H)。
步驟C：3-(6-(環己基(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯，異構物1及2
該標題化合物係以類似於實施例82之步驟B-C所述之方法，於步驟B中使用(+/-)-甲基6-(環己基(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺基)菸鹼酸酯及於步驟C中使用氫氯化3-胺基丙酸甲酯製得。消旋性3-(6-(環己基(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯係透過對掌性SFC純化而得到異構物1及異構物2，其被用來轉化成最終的對映性純產物。對掌性SFC：Chiralpak AD-H，4.6×250mm，5μm。調整劑：0.05% DEA。移動相：60/40 CO2/乙醇。流速： 2.35mL/min。停留時間：5.19分鐘(異構物1)及7.83分鐘(異構物2)。
步驟D：3-(6-(環己基(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺基)菸鹼醯胺基)丙酸，異構物1
該標題化合物係使用3-(6-(環己基(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯之異構物1，以類似於實施例82步驟D所述之方法製得。 1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.68(s，1 H)，8.41(d，1 H)，7.95(s，1 H)，7.72-7.75(m，1 H)，7.54-7.57(m，2 H)，7.45(d，1 H)，6.49(d，1 H)，5.08(d，1 H)，3.55(t，2 H)，2.56-2.60(m，5 H)，2.08(m，1 H)，1.68-1.79(m，4 H)，1.40-1.50(m，1 H)，1.00-1.35(m，5 H)。MS(M+1)530.1。對掌性SFC：Chiralpak AD-3，4.6×50mm，3μm。調整劑：0.05% DEA。移動相：60/40 CO2/2-丙醇。流速：4mL/min。停留時間：0.78分鐘，99.7% ee(異構物1)。
實施例118：3-(6-(環己基(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺基)菸鹼醯胺基)丙酸，異構物2
該標題化合物係使用3-(6-(環己基(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯之異構物2，以類似於實施例82步驟D所述之方法製得。 1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.68(s，1 H)，8.41(d，1 H)，7.95(s，1 H)，7.72-7.75(m，1 H)，7.54-7.57(m，2 H)，7.45(d，1 H)，6.49(d，1 H)，5.08(d，1 H)，3.55(t，2 H)，2.56-2.60(m，5 H)，2.08(m，1 H)，1.68-1.79(m，4 H)，1.40-1.50(m，1 H)，1.00-1.35(m，5 H)。MS(M+1)530.1。對掌性SFC：Chiralpak AD-3，4.6×50mm，3μm。調整劑：0.05% DEA。移動相：60/40 CO2/2-丙醇。流速：4mL/min。停留時間：1.46分鐘，100% ee(異構物2)。
實施例119：(+/-)-3-(4-((4-(2H-吲唑-2-基)苯氧基)(環戊基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係以類似於實施例86所述之方法，使用中間體(55)及中間體(68)且於步驟A中把該反應於甲苯加熱到110℃ 18小時來製得。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.64(s，1 H)，7.84(d，J=8.4Hz，2 H)，7.79(dd，J=9.2,2.8Hz，3 H)，7.70(d，J=8.8Hz，1 H)，7.59(d，J=8.0Hz，2 H)，7.38(t，J=7.2Hz，1 H)，7.16(t，J=8.0Hz，1 H)，7.10(d，2 H)，5.24(d，J=7.6Hz，1 H)，3.67(t，J=6.8Hz，2 H)，2.68(t，J=6.8Hz，2 H)，1.99-2.10(m，1 H)，1.62-1.80(m，6 H)，1.49-1.56(m，2 H)。MS(M+1)484.4。
實施例120：3-(4-((6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)(環戊基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
步驟A：4-((6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)(環戊基)甲基)苯甲酸乙酯
該標題化合物係使用中間體(31)及中間體(69)以類似於實施例1步驟A所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.11(d，J=1.6Hz，1 H)，7.97(d，J=8.4Hz，2 H)，7.80(d，J=2.8Hz，1 H)，7.59(d，J=1.6Hz，1 H)，7.52(d，J=8.0Hz，2 H)，7.26(d，J=8.8Hz，1 H)，7.04(dd，J=8.8，2.8Hz，1 H)，4.35(q，J =7.2Hz，2 H)，4.22(d，J=8.8Hz，1 H)，2.21-2.32(m，1 H)，2.03-2.11(m，1 H)，1.68-1.78(m，3 H)，1.48-1.66(m，2 H)，1.25-1.45(m，5 H)。
步驟B：3-(4-((6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)(環戊基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
該標題化合物係使用4-((6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)(環戊基)甲基)苯甲酸乙酯，以類似於實施例65之步驟B-C所述之方法製得。消旋性3-(4-((6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)(環戊基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸透過對掌性SFC解析而得到單一對映異構產物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：7.99(d，J=1.2Hz，1 H)，7.68(d，J=2.8Hz，1 H)，7.65(d，J=8.4Hz，2 H)，7.47(d，J=1.6Hz，1 H)，7.38(d，J=8.4Hz，2 H)，7.14(d，J=8.8Hz，1 H)，6.92(dd，J=8.8，2.8Hz，1 H)，4.09(d，J=9.2Hz，1 H)，3.50(t，J=6.8Hz，2 H)，2.50(t，J=6.8Hz，2 H)，2.11-2.18(m，1 H)，1.91-1.97(m，1 H)，1.51-1.63(m，3 H)，1.37-1.43(m，2 H)，1.17-1.28(m，2 H)。MS(M+1)468.1。對掌性SFC：Chiralcel AD-3，4.6×50mm，3μm。調整劑：0.05% DEA。移動相：40/60 CO2/甲醇。流動率：3mL/min。停留時間：0.81分鐘，100% ee(異構物1)。
實施例121：(+/-)-3-(4-(2,2,2-三氟-1-(6-(4-(三氟甲基)- 1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)乙基)苯甲醯胺基)丙酸
步驟A：(+/-)-N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺
把1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮(253mg，1.00mmol)於二氯甲烷(10mL)之溶液冷卻到0℃。加入中間體(6)(228mg，1.00mmol)、異丙氧基鈦(IV)(1.1g，4.0mmol)及二異丙基乙胺(0.7mL，4mmol)。把反應加溫至30℃且攪拌18小時。將反應冷卻到0℃且加入硼氫化鈉(80mg，2mmol)。令反應回溫至30℃且攪拌2小時。 把反應濃縮且用快速管柱層析純化而得到(+/-)-N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺(100mg，21%)呈油質。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.09(s，1 H)，7.84(d，J=2.8Hz，1 H)，7.77(s，1 H)，7.51(d，J=8.4Hz，2 H)，7.28(d，J=8.4Hz，2 H)，7.11(d，J=9.2Hz，1 H)，6.97(dd，J=6.0，8.8Hz，1 H)，4.82(m，1 H)。
步驟B：(+/-)-3-(4-(2,2,2-三氟-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)乙基)苯甲醯胺基)丙酸
把(+/-)-N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺(100mg，0.2mmol)、氫氯化3-胺基丙酸乙酯(90mg，0.6mmol)、六羰基鉬(57mg，0.21mmol)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(165mg，1.07mmol)、醋酸鈀(II)(2.4mg，0.01mmol)及四氟硼酸三-第三丁基膦(9.4mg，0.03mmol)於乙腈(2mL)之混合物於微波爐加熱到170℃ 5分鐘。反應用水(20mL)稀釋且用醋酸乙酯(2×20mL)萃取。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。殘餘物(40mg)用四氫呋喃(2mL)吸收且冷卻到0℃。加入2N氫氧化鋰水溶液(0.4mL，0.8mmol)且讓混合物回溫至室溫且攪拌1小時。用1N鹽酸水溶液把pH值調整為4。該混合物用二氯甲烷(2×20mL)萃取。合併之有機層用水(30mL)及食鹽水(30mL)洗，用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用逆相HPLC純化而得到(+/-)-3-(4-(2,2,2-三氟-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)乙基)苯甲醯胺基)丙酸(12mg，31%)呈白色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.29(s，1 H)，8.08(s，1 H)，7.94(d，J=2.8Hz，1 H)，7.75(d，J=8.4Hz，2 H)，7.58(d，J=8.0Hz，2 H)，7.38(d，J=9.2Hz，1 H)，7.23(dd，J=2.8，8.8Hz，1 H)，5.40(m，1 H)，3.51(t，J=6.8Hz，2 H)，2.53(t，J=6.8Hz，2 H)。MS(M+1)502.0。
實施例122：3-(4-((6-(4-第三丁基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)(環戊基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸
在中間體(68)(5g，20mmol)於無水二氯甲烷(30mL)之0℃溶液中加入三乙胺(6g，60mmol)及甲磺醯基氯(2.54g，22mmol)。溶液於20℃攪拌4小時。混合物用水稀釋且用醋酸乙酯(10mL×3)萃取。合併之有機層用無水Na2SO4脫水、過濾且於減壓濃縮而得到粗製4-(環戊基(甲磺醯氧基)甲基)苯甲酸乙酯(6g)呈黃色油質。
在粗製4-(環戊基(甲磺醯氧基)甲基)苯甲酸乙酯(1.43g，4.58mmol)及中間體(73)(900mg，3.92mmol)於乙腈(15mL)之溶液中加入碳酸鉀(1.15g，8.33mmol)，混合物於80℃攪拌12小時。反應用水稀釋且用醋酸乙酯(10mL×3)萃取。有機層用無水Na2SO4脫水且於減壓濃縮。用矽膠層析純化而得到有雜質的4-((6-(4-第三丁基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)(環戊基)甲基)苯甲酸乙酯(250mg)呈無色固體，其溶於THF(8mL)。加入8mL 2N氫氧化鋰水溶液。讓混合物回流2小時。於混合物中加入1N HCl水溶液把pH值調整為pH 1-2且用醋酸乙酯(5mL×3)萃取。合併之有機層用Na2SO4脫水且於減壓濃縮而得到 黃色固體，其溶於DMF(5mL)。加入HATU(425.7mg，1.12mmol)。於30分鐘後，加入氫氯化3-胺基丙酸甲酯(116.13mg，0.84mmol)，接著加入二異丙基乙胺(361.78mg，2.8mmol)。所得混合物於室溫攪拌2小時。該反應混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋且用醋酸乙酯(30mL×3)萃取。合併之有機層用Na2SO4脫水且於減壓濃縮而得到黃色固體，其溶於THF(5mL)。加入5mL 2N氫氧化鋰水溶液。混合物於25℃攪拌2小時。混合物中加入1N HCl水溶液調整成pH 1-2且用醋酸乙酯(5mL×3)萃取。合併之有機層用Na2SO4脫水及於減壓濃縮。使用Kromasil Eternity-5-C18 150×30mm×5μm管柱，用23到43%乙腈於水(0.225%甲酸調整劑)溶析進行HPLC純化而得到(+/-)-3-(4-((6-(4-第三丁基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)(環戊基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸(34mg)呈無色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.96(s，1H)，8.46-8.50(m，1H)，7.84(d，J=2.8Hz，1H)，7.76(d，J=8.0Hz，2H)，7.66(d，J=1.2Hz，1H)，7.49(d，J=8.4Hz，2H)，7.39(d，J=9.2Hz，1H)，7.07(dd，J=8.8，3.2Hz，1H)，4.22(d，J=9.2Hz，1H)，3.59-3.63(m，2H)，2.60-2.64(m，2H)，2.30-2.24(m，1H)，2.08-2.04(m，1H)，1.75-1.65(m，3H)，1.55-1.51(m，2H)，1.29-1.49(m，11 H)。MS(M+1)=490.2。
實施例123：3-(4-(環戊基(6-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)吡 啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(76)及中間體(68)為起始原料，以類似於實施例122所述之方法製得。無色固體。 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.23(d，J=1.6Hz，1H)，7.88(d，J=2.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.77(d，J=8.4Hz，2H)，7.50(d，J=8.4Hz，2H)，7.44(d，J=8.8Hz，1H)，7.09(dd，J=8.8Hz，J=3.2Hz，1H)，4.24(d，J=9.2Hz，1H)，3.60-3.64(m，2H)，3.12-3.02(m，1H)，2.61-2.65(m，2H)，2.48-2.25(m，1H)，2.13-2.02(m，1H)，1.81-1.62(m，3H)，1.59-1.49(m，2H)，1.48-1.30(m，1H)，1.36(d，J=6.8Hz，6H)。MS(M+1)=476.3。
實施例124：3-(4-(1-(4-(2-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
步驟A：(+/-)-3-(4-(1-(4-(2-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
消旋性3-(4-(1-(4-(2-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸係使用中間體(55)及4-(1-羥基丁基)苯甲酸乙酯(依中間體(5)之製備所述來製得)以類似於實施例86所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.57(s，1H)，7.78(d，J=8.4Hz，2H)，7.73-7.70(m，3H)，7.63(d，J=8.8Hz，1H)，7.50(d，J=8.4Hz，2H)，7.32-7.28(m，1H)，7.10-7.01(m，3H)，5.39-5.36(m，1H)，3.59(m，2H)，2.60(m，2H)，2.02-1.99(m，1H)，1.86-1.83(m，1H),1.58-1.45(m，2H)，0.98(t，J=7.2Hz，3H)。 MS(M+1)=458.2。
步驟B：3-(4-(1-(4-(2-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
把消旋性3-(4-(1-(4-(2-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸用SFC解析(管柱：OJ 300×50mm×10μm；溶析液：60：40 CO2：甲醇；流動率：200mL/min；調整劑：無)而製得3-(4-(1-(4-(2-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1(停留時間：1.38min)及3-(4-(1-(4-(2-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2(停留時間0.75min)呈無色固體。異構物1之光譜數據：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.57(s，1H)，7.78(d，J=8.4Hz，2H)，7.73-7.70(m，3H)，7.63(d，J=8.8Hz，1H)，7.50(d，J=8.4Hz，2H)，7.32-7.28(m，1H)，7.10-7.01(m，3H)，5.39-5.36(m，1H)，3.59(m，2H)， 2.60(m，2H)，2.02-1.99(m，1H)，1.86-1.83(m，1H),1.58-1.45(m，2H)，0.98(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+1)=458.2。
實施例125：3-(4-(1-(4-(7-甲基-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
中間體(77)(300mg，0.795mmol)、7-甲基吲唑(126mg，0.954mmol)、碘化銅(I)(7.5mg，0.0397mmol)、K3PO4(354mg，1.67mmol)及N,N’-二甲基環己基-1,2-二胺(22.7mg 0.159mmol)於甲苯(3mL)之懸浮液於110℃於氮氣氛攪拌48小時。把混合物濃縮且殘餘物用預備性TLC純化而得到110mg有雜質之4-(1-(4-(7-甲基-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲酸乙酯呈油質。把此物質溶解於THF(5mL)。加入5mL 2N氫氧化鈉水溶液。所得混合物於30℃攪拌隔夜。混合物加入1N HCl水溶液酸化成pH 3。該混合物用醋酸乙酯(3×5mL)萃取。合併之有機層用無水Na2SO4脫水且於減壓濃縮。把殘餘物溶解於DMF(2mL)。加入HATU(128.3mg，1.95mmol)。混合物攪拌20分鐘。加入氫氯化3-胺基丙酸甲酯(46.8mg，0.338mmol)及二異丙基乙胺(145.4mg，1.125mmol)。所 得混合物於室溫攪拌30分鐘。將混合物傾倒到水(10mL)中且用醋酸乙酯(2×15mL)萃取。合併之有機層用食鹽水(20mL)洗，用無水Na2SO4脫水且於減壓濃縮。把殘餘物溶解於THF(5mL)。加入5mL 2N氫氧化鋰水溶液。所得混合物於室溫攪拌1小時。加入1N HCl水溶液把混合物調整成pH 5。該混合物用醋酸乙酯(2×10mL)萃取。合併之有機層用無水Na2SO4脫水且於減壓濃縮。使用Kromasil Eternity-5-C18 150×30mm×5μm管柱，以52到68%乙腈於水(0.225%甲酸調整劑)溶析來進行預備性HPLC純化而得到3-(4-(1-(4-(7-甲基-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(19.1mg)呈無色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.46(s，1H)，7.76(d，J=8.4Hz，2H)，7.68(d，J=8.8Hz，2H)，7.45-7.51(m，3H)，7.04-6.94(m，4H)，5.32-5.35(m，1H)，3.57-3.61(m，2H)，2.58-2.62(m，2H)，2.55(s，3H)，2.01-1.97(m，1H)，1.84-1.80(m，1H)，1.56-1.53(m，1H)，1.46-1.42(m，1H)，0.96(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+1)=472.1。
實施例126：3-(4-(1-(4-(6-甲基-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(77)及6-甲基吲唑以類似於實施例125所述之方法製得。為無色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.47(d，J=1.2Hz，1H)，7.77(d，J=8.4Hz，2H)，7.67(d，J=8.8Hz，2H)，7.58(d，J=8.8Hz，1H)，7.47(d，J=8.4Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.01(d，J=8.8Hz，2H)，6.93(dd，J=8.8，1.2Hz，1H)，5.33-5.36(m，1H)，3.56-5.59(m，2H)，2.50-2.54(m，2H)，2.41(s，3H)，2.04-1.96(m，1H)，1.85-1.79(m，1H)，1.60-1.52(m，1H)，1.50-1.42(m，1H)，0.97(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+1)=472.4。
實施例127：3-(4-(1-(4-(4-甲基-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(77)及4-甲基吲唑以類似於實施例126所述之方法製得。為無色固體。1H NMR(400MHz CD3OD)δ 8.63(s，1H)，7.77(d，J=8.4Hz，2H) ，7.72(d，J=8.8Hz，2H)，7.49(d，J=8.4Hz，2H)，7.43 (d，J=8.8Hz，1H)，7.20(dd，J=8.8，6.8Hz，1H)，7.03(d，J=8.8Hz，2H)，6.84(d，J=6.8Hz，1H)，5.35-5.38(m，1H)，3.57-3.61(m，2H)，2.59-2.62(m，2H)，2.54(s，3H)，2.02-1.98(m，1H)，1.85-1.82(m，1H)，1.56-1.55(m，1H)，1.48-1.44(m，1H)，0.98(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+1)=472.1。
實施例128：3-(4-(1-(4-(5-甲基-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(77)及5-甲基吲唑以類似於實施例126所述之方法製得。為無色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.42(s，1H)，7.77(d，J=8.4Hz，2H)，7.67(d，J=8.8Hz，2H)，7.44-7.52(m，4H)，7.15(dd，J=8.8，1.2Hz，1H)，7.00(d，J=8.8Hz，2H)，5.33-5.36(m，1H)，3.57-3.60(m，2H)，2.53-2.56(m，2H)，2.38(s，3H)，2.04-1.96(m，1H)，1.85-1.78(m，1H)，1.61-1.52(m，1H)，1.50-1.40(m，1H)，0.97(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+1)=472.1。
實施例129：3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
在中間體(78)(3.9g，27.1mmol)、5-硝基-2-氯吡啶(5.15g，32.5mmol)於乙腈(30mL)之溶液中加入碳酸鉀(7.47g，54.2mmol)。所得混合物於85℃攪拌隔夜。該反應混合物用水(200ml)洗，及用醋酸乙酯(150mL×4)萃取。合併之有機萃取物用Na2SO4脫水、過濾且於減壓濃縮。把殘餘物溶解於MeOH(20mL)。加入10% Pd/C(800mg)。混合物於35℃於40psi氫氣氛攪拌隔夜。將反應混合物過濾且於減壓濃縮而得到黃色固體。把固體溶解於甲醇(15mL)。加入中間體(23)(3.52g，12.71mmol)，接著加入癸硼烷(776.6mg，6.35mmol)。所得混合物於35℃攪拌72小時。將反應濃縮且用矽膠層析純化而得到3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯(1.1g)呈黃色固體。把固體溶解於THF(8mL)。 加入8mL 2N氫氧化鋰水溶液。混合物於室溫攪拌2小時。該混合物用1N HCl水溶液酸化成pH 4，且用醋酸乙酯(4×100mL)萃取。合併之有機層用Na2SO4脫水及濃縮。 用矽膠層析純化而得到消旋性3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸呈無色固體。 用SFC(管柱：Chiralcel AD 250×30mm×20μm，移動相：45：55 CO2：甲醇，流動率：80mL/min)解析此物質而得到3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1(停留時間：2.63min)及3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2(停留時間0.85min)。異構物1之光譜數據：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.29(s，1H)，7.99(s，1H)，7.81(d，J=2.4Hz，1H)，7.78(d，J=5.6Hz，4H)，7.49(d，J=8.0Hz，2H)，7.40-7.35(m，3H)，7.26(t，J=7.0Hz，1H)，7.06(dd，J=8.8，2.0Hz，1H)，4.47(t，J=7.0Hz，1H)，3.61(t，J=7.0Hz，2H)，2.62(t，J=6.8Hz，2H)，1.95-1.86(m，1H)，1.83-1.76(m，1H)，1.59-1.56(m，1H)，1.46-1.39(m，1H)，0.99(t，J=7.4Hz，3H)。MS(M+1)=484.2。
實施例130：(+\-)-3-(4-(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
(+\-)-3-(4-(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸係使用中間體(81)及4-(1-羥基丁基)苯甲酸乙酯(依中間體5之製備所述來製得)為起始 原料，以類似於實施例86所述之方法製得。為無色固體。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.50-8.60(m，1H)，7.77-7.81(m，3H)7.68(s，1H)，7.48(d，J=8.0Hz，2H)，6.70(s，2H)，5.35-5.38(m，1H)，3.61-3.64(m，2H)，2.62-2.68(m，2H)，2.00-1.96(m，1H)，1.89(s，6H)，1.87-1.79(m，1H)，1.57-1.44(m，2H)，0.99(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+23)=492.2。
實施例131：(+\-)-3-(4-(環戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸
(+\-)-3-(4-(環戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸係使用中間體(83)及中間體(68)為起始原料，以類似於實施例86所述之方法製得。為無色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.74-7.78(m，3H)，7.62(s，1H)，7.49(d，J=8.4Hz，2H)，6.73(s，2H)，5.15(d，J=7.6Hz，1H)，3.60-3.63(m，2H)，2.60-2.64(m，2H)，2.42-2.38(m，1H)，1.92(s，6H)，1.89-1.87(m，1H)，1.67-1.54(m，5H)，1.47-1.40(m，2H)。MS(M+1)=530.2。
實施例132：(+\-)-3-(6-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸
(+\-)-3-(6-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)菸鹼醯胺基)丙酸係以類似於實施例102所述之方法，使用中間體(25)及6-甲醯基菸鹼酸甲酯為起始原料且於步驟C中使用氯化正丙基鎂來製得。為無色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.88(d，J=1.2Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.23(d，J=7.6Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.67-7.63(m，2H)，7.55-7.50(m，3H)，7.28-7.25(m 2H)，7.15-7.11(m 1H)，7.03-7.06(m，1H)，4.54-4.58(m，1H)，3.52-3.55(m，1H)，2.52-2.55(m，1H)，1.84-1.80(m，2H)，1.52-1.37(m，2H)，0.90(t，J=6.8Hz，3H)。MS(M+1)=485.3。
實施例133：(+\-)-3-(6-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
(+\-)-3-(6-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸係使用中間體(20)及中間體(84)為起始原料，以類似於實施例86所述之方法製得。為無色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.71(s，1H)，8.04(d，J=2.8Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.73-7.79(m，3H)，7.60(d，J=7.6Hz，2H)，7.49(d，J=8.4Hz，2H)，7.43-7.46(m，1H)，7.35(t，J=7.6Hz，2H)，7.22(t，J=7.6Hz，1H)，5.37-5.40(m，1H)，3.57-3.61(m，2H)，2.58-2.62(m，2H)，2.05-2.02(m，1H)，1.87-1.84(m，1H)，1.57-1.55(m，1H)，1.47-1.43(m，1H)，0.98(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+1)=485.2。
實施例134：3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1及 實施例135：3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2
步驟A：3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯，異構物1及異構物2。
(+\-)-甲基3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸酯係以類似於實施例1所述之方法，使用適當的經取代中間體例如於步驟A使用中間體(6)及於步驟B使用氫氯化3-胺基丙酸甲酯來製得。為黃色固體。把(+\-)-甲基3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸酯用SFC(管柱：Chiralpak AS-H 250×4.6mm×5μm；移動相：5%至40%甲醇於CO2；調整劑：0.05%二乙胺；流動率：2.35mL/min)解析而得到3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯，異構物1(停留時間：8.26min)及3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基 )丙酸甲酯，異構物2(停留時間：7.43min)。
步驟B：3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
在3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯，異構物1(550mg，1.10mmol)於THF(5mL)之溶液中加入2N氫氧化鋰水溶液(5.00mL，10mmol)。反應混合物於室溫攪拌1小時。該混合物用1N HCl水溶液酸化到pH 3。混合物用醋酸乙酯(10mL×3)萃取。合併之有機層用水及食鹽水洗，用Na2SO4脫水及濃縮至乾。粗製殘餘物用矽膠層析純化而得到3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1(255.8mg)呈灰白色固體。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.33(s，1H)，8.12(s，1H)，7.82-7.76(m，3H)，7.48(d，J=8.40Hz，2H)，7.35(d，J=8.80Hz，1H)，7.04(d，J=8.80Hz，1H)，4.31(d，J=8.80Hz，1H)，3.62(t，J=6.80Hz，2H)，2.64-2.55(m，3H)，2.11-2.03(m，1H)，1.77-1.68(m，2H)，1.59-1.50(m，1H)，1.16(s，3H)，1.11(s，3H)。MS(M+1)=516.1。
步驟C：3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物 2
在3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯，異構物2(550mg，1.10mmol)於THF(5mL)之溶液中加入2N氫氧化鋰水溶液(5.00mL，10mmol)。反應混合物於室溫攪拌1小時。該混合物用1N HCl水溶液酸化到pH 3。混合物用醋酸乙酯(10mL×3)萃取。合併之有機層用水及食鹽水洗，用Na2SO4脫水及濃縮至乾。粗製殘餘物用矽膠層析純化而得到3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2(255.8mg)呈灰白色固體。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.33(s，1H)，8.12(s，1H)，7.82-7.76(m，3H)，7.48(d，J=8.40Hz，2H)，7.35(d，J=8.80Hz，1H)，7.04(d，J=8.80Hz，1H)，4.31(d，J=8.80Hz，1H)，3.62(t，J=6.80Hz，2H)，2.64-2.55(m，3H)，2.11-2.03(m，1H)，1.77-1.68(m，2H)，1.59-1.50(m，1H)，1.16(s，3H)，1.11(s，3H)。MS(M+1)=516.1。
實施例136：3-(4-(1-(6-(4-第三丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1及實施例137：3-(4-(1-(6-(4-第三丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2
步驟A：3-(4-(1-(6-(4-第三丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯，異構物1及3-(4-(1-(6-(4-第三丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯，異構物2
在中間體(87)(1.2g，5.5mmol)及中間體(23)(1.54g，5.55mmol)於無水甲醇(15mL)之溶液中加入癸硼烷(340mg，2.78mmol)。溶液於30℃攪拌隔夜。溶液於減壓濃縮。殘餘物用矽膠層析純化而得到(+\-)-甲基3-(4-(1-(6-(4-第三丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸酯(1.6g)呈無色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.06(d，J=0.8Hz，1H)，7.74(d，J=8.4Hz，1H)，7.68(d，J=2.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.44-7.47(m，3H)，7.01-7.04(m，1H)，4.43(t，1H)，3.67(s，3H)，3.59-3.62(m，2H)，2.61-2.65(m，2H)，1.95-1.70(m，2H)，1.60-1.35(m，2H)，1.29(s，9H)，0.97(t，J=7.2Hz，3H)。(+\-)-甲基3-(4-(1-(6-(4-第三丁基-1H-吡 唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸酯用SFC(管柱：Chiralpak OJ-H 250×4.6mm×5μm；移動相：5至40%甲醇於CO2；調整劑：0.05%二乙胺；流動率：2.35mL/min)解析而得到3-(4-(1-(6-(4-第三丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯，異構物1(停留時間，6.43min)及3-(4-(1-(6-(4-第三丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯，異構物2(停留時間，7.37min)。
步驟B：3-(4-(1-(6-(4-第三丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
在3-(4-(1-(6-(4-第三丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯，異構物1(500mg，1.05mmol)於THF(5mL)之溶液中加入2M氫氧化鋰水溶液(5mL，10mmol)。混合物於室溫攪拌1小時。該混合物用1N HCl水溶液中和且用醋酸乙酯(10mL×3)萃取。合併之有機層用Na2SO4脫水及濃縮至乾。粗製殘餘物用矽膠層析純化而得到3-(4-(1-(6-(4-第三丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1(261.5mg)呈無色固體。1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.06(s，1H)，7.74(d，J=8.4Hz，1H)，7.68(d，J=2.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.46(m，3H)，7.03(dd，J=8.8Hz，1H)，4.43(t，1H)，3.61(t，J=6.8Hz，2H)，2.64(t，J=6.8Hz，2H)，1.95-1.70(m，2H)，1.60-1.35(m，2H)，1.29(s， 9H)，0.97(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+1)=464.2。
步驟C：3-(4-(1-(6-(4-第三丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2
在3-(4-(1-(6-(4-第三丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯，異構物2(500mg，1.05mmol)於THF(5mL)之溶液中加入2M氫氧化鋰水溶液(5mL，10mmol)。混合物於室溫攪拌1小時。該混合物用1N HCl水溶液中和且用醋酸乙酯(10mL×3)萃取。合併之有機層用Na2SO4脫水及濃縮至乾。粗製殘餘物用矽膠層析純化而得到3-(4-(1-(6-(4-第三丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2(271.3mg)呈無色固體。1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.06(s，1H)，7.74(d，J=8.4Hz，1H)，7.68(d，J=2.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.46(m，3H)，7.03(dd，J=8.8Hz，1H)，4.43(t，1H)，3.61(t，J=6.8Hz，2H)，2.64(t，J=6.8Hz，2H)，1.95-1.70(m，2H)，1.60-1.35(m，2H)，1.29(s，9H)，0.97(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+1)=464.2。
實施例138：3-(4-(環丁基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
步驟A：3-(4-(環丁基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯，異構物1
(+/-)-甲基3-(4-(環丁基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸酯係使用中間體(26)及中間體(45)為起始原料，以類似於實施例65步驟A-B所述之方法製得。該消旋性物質用SFC(管柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm×3μm；移動相：梯度從5到40%甲醇於CO2；調整劑：0.05%二乙胺；流動率：2.5mL/min)解析而得到3-(4-(環丁基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯，異構物1(停留時間：5.14min)及3-(4-(環丁基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯，異構物2(停留時間：5.74min)呈無色固體。異構物1之光譜數據：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.80(s，1H)，7.65(d，J=8.4Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.30(d，J=8.0Hz，2H)，6.73(t，J=6.0Hz，1H)， 6.51(s，2H)，4.97(d，J=7.2Hz，1H)，3.67-3.63(m，5H)，2.71-2.65(m，1H)，2.58-2.60(m，2H)，2.02-1.91(m，3H)，1.91-1.76(m，9H)。
步驟B：3-(4-(環丁基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
在3-(4-(環丁基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯，異構物1(450mg，0.85mmol)於THF(4mL)之溶液中加入2N氫氧化鋰水溶液(4mL，8.0mmol)。所得混合物於20℃攪拌1小時。於減壓除去THF。殘餘物用1N HCl水溶液酸化到pH 3-4且用二氯甲烷(20mL×2)萃取。把有機層濃縮而得到3-(4-(環丁基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1(330mg)呈無色固體。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.08(s，1H)，7.88(s，1H)，7.65(d，J=8.0Hz，2H)，7.35(d，J=8.0Hz，2H)，6.61(s，2H)，5.15(d，J=7.2Hz，1H)，3.50(t，J=6.8Hz，2H)，2.70-2.67(m，1H)，2.52(t，J=6.8Hz，2H)，2.04-1.94(m，3H)，1.82-1.72(m，9H)。MS(M+1)=516.1。
實施例139：(+\-)-3-(4-(1-(4-(7-氯-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
(+\-)-3-(4-(1-(4-(7-氯-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸係使用中間體(77)及7-氯吲唑為起始原料，以類似於實施例125所述之方法製得。為無色固體。 1HNMR(400MHz甲醇-d4)δ 8.67(s，1H)，7.74-7.78(m，4H)7.66(d，J=8.4Hz，1H)，7.49(d，J=8.4Hz，2H)，7.33(d，J=7.2Hz，1H)，7.01-7.05(m，3H)，5.36-5.39(m，1H)，3.59(t，J=6.8Hz，2H)，2.60(t，J=6.8Hz，2H)，2.02-1.98(m，1H)，1.87-1.81(m，1H)，1.58-1.53(m，1H)，1.50-1.44(m，1H)，0.98(t，J=7.2Hz，3H)。 MS(M+1)=492.2。
實施例140：(+\-)-3-(4-(1-(4-(5-氯-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
(+\-)-3-(4-(1-(4-(5-氯-2H-吲唑-2-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸係使用中間體(88)及4-(1-羥基丁基)苯甲酸乙酯(依中間體5之製備所述來製得)為起始原料，以類似 於實施例82所述之方法製得。為無色固體。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.56(s，1H)，7.77(d，J=8.4Hz，2H)，7.70-7.72(m，3H)，7.62(d，J=8.4Hz，1H)，748(d，J=8.4Hz，2H)，7.24(dd，J=9.2,2.0Hz，1H)，7.03(d，J=9.2Hz，2H)，5.35-5.38(m，1H)，3.59(t，J=6.8Hz，2H)，2.59(t，J=6.8Hz，2H)，2.02-1.98(m，1H)，1.86-1.82(m，1H)，1.57-1.54(m，1H)，1.48-1.44(m，1H)，0.97(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+1)=492.2。
實施例141：(+\-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
(+\-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸使用中間體(83)及4-(1-羥基丁基)苯甲酸乙酯(依中間體5之製備所述來製得)為起始原料，以類似於實施例86所述之方法製得。為無色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.78-7.80(m，3H)，7.65(s，1H)，7.49(d，J=8.4Hz，2 H)，6.76(s，2H)，5.36-5.39(m，1H)，3.64(t，J=6.8Hz，1H)，2.65(t，J=6.8Hz，2H)，2.03-1.97(m，1H)，1.94(s，6H)，1.87-1.79(m，1H)，1.58-1.43(m，2H)，0.99(t，J=7.2Hz， 3H)。MS(M+1)=504.2。
實施例142：3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁胺基)菸鹼醯胺基)丙酸，異構物1及實施例143：3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁胺基)菸鹼醯胺基)丙酸，異構物2
步驟A：(+\-)-甲基6-(第三丁氧羰基(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基)胺基)菸鹼酸酯
在中間體(89)(1.40mg，4.67mmol)、中間體(90)(1.18mg，4.67mmol)及三苯基膦(2.05mg，7.81mmol)於THF(20mL)之0℃溶液中加入偶氮二甲酸二異丙酯(1.58g，7.8mmol)。讓反應回溫至25℃且攪拌隔夜。混合物用水(30mL)稀釋且用醋酸乙酯(30mL×2)萃取。合併之有機層用無水Na2SO4脫水及於減壓濃縮。殘餘物用矽膠層析純化而得到(+\-)-甲基6-(第三丁氧羰基(3-甲基-1-(6-(4-(三 氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基)胺基)菸鹼酸酯(1.10g)呈油質。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.95(d，J=1.6Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.47(d，J=2.4Hz，1H)，8.15(dd，J=2.0，8.4Hz，1H)，7.95(dd，J=2.4，8.8Hz，1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.50(d，J=8.4Hz，1H)，5.95-5.92(m，1H)，3.87(s，3H)，2.27-2.20(m，1H)，1.91-1.84(m，1H)，1.57-1.54(m，1H)，1.19(s，9H)，0.88(d，J=6.8Hz，3H)，0.79(d，J=6.8Hz，3H)。
步驟B：(+\-)-甲基6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁胺基)菸鹼酸酯
在(+\-)-甲基6-(第三丁氧羰基(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基)胺基)菸鹼酸酯(110mg，4.7mmol)於二氯甲烷(20mL)之0℃溶液中加入三氟醋酸(10mL)。溶液於20℃攪拌2小時。於減壓除去溶劑。 把殘餘物溶解於二氯甲烷(20mL)且用水(20mL)洗。有機層用無水Na2SO4脫水、過濾及濃縮而得到(+\-)-甲基6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁胺基)菸鹼酸酯(800mg)呈無色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.11(d，J=4.0Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.45 (d，J=1.6Hz，1H)，8.36(d，J=1.6Hz，1H)，8.17(d，J=9.2Hz，1H)，7.96(d，J=8.4Hz，1H)，7.86-7.82(m，2H)，6.59(d，J=9.6Hz，1H)，4.54-4.49(m，1H)，3.83(s，3H)，2.06-1.97(m，1H)，1.72-1.58(m，2H)，0.96(d，J=6.4Hz，3H)，0.89(d，J=6.4Hz，3H)。
步驟C：3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯，異構物1及3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯，異構物2
在(+\-)-甲基6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基胺基)菸鹼酸酯(800mg，1.85mmol)於甲醇(5mL)之溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(9.2mL，18.4mmol)。所得混合物於20℃攪拌2小時。於減壓下除去甲醇且於殘餘物加入1N HCl水溶液酸化到pH 3-4且用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併之有機層於減壓濃縮。把殘餘物溶解於DMF(10mL)。加入HATU(1.36mg，3.58mmol)及N，N-二異丙基乙胺(1.15mg，8.95mmol)。加入氫氯化3-胺基丙酸甲酯(370mg，2.68mmol)。所得混合物於30℃攪拌1小時。把混合物傾倒到食鹽水(30mL)中 且用醋酸乙酯(30mL×2)萃取。合併之有機層用1N HCl水溶液(30mL)洗，用無水Na2SO4脫水及濃縮至乾。粗製殘餘物用矽膠層析純化而得到(+\-)-甲基3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁胺基)菸鹼醯胺基)丙酸酯(850mg)呈油質。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.75(s，1H)，8.37(d，J=12.0Hz，2H)，7.87(d，J=8.4Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.76-7.70(m，2H)，6.52(s，1H)，6.22(d，J=8.4Hz，1H)，5.07(d，J=4.0Hz，1H)，4.86(d，J=9.2Hz，1H)，3.62-3.58(m，5H)，2.54(t，J=5.6Hz，2H)，1.77-1.59(m，3H)，1.75-1.63(m，2H)，0.95(d，J=6.0Hz，3H)，0.91(d，J=6.0Hz，3H)。
(+\-)-甲基3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸酯用SFC(管柱：Chiralpak AD-3，50×4.6mm×3μm；移動相：40%甲醇於CO2；調整劑：0.05%二乙胺；流動率：4mL/min)解析而得到3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯，異構物1(450mg，停留時間：0.62min)及3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯，異構物2(400mg，停留時間：1.30min)。
步驟D：3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁胺基)菸鹼醯胺基)丙酸，異構物1
在3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡 啶-3-基)丁胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯，異構物1(450mg，0.89mmol)於THF(4mL)之溶液中加入2N氫氧化鋰水溶液(4.5mL，9.0mmol)。所得混合物於20℃攪拌1小時。於減壓除去甲醇。於殘餘物加入1N HCl水溶液酸化到pH 3-4且用二氯甲烷(20mL×2)萃取。把有機層濃縮而得到3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁基胺基)菸鹼醯胺基)丙酸，異構物1(400mg)呈無色固體。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.87(s，1H)，8.45(s，1H)，8.22(d，J=1.2Hz，1H)，8.10(dd，J=2.0，9.2Hz，1H)，7.94-7.90(m，3H)，7.01(d，J=9.6Hz，1H)，5.00-4.97(m，1H)，3.47(t，J=6.8Hz，2H)，2.49(t，J=6.8Hz，2H)，1.92-1.82(m，1H)，1.75-1.63(m，2H)，0.90-0.95(m，6H)。MS(M+1)=491.1。
步驟E：3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁胺基)菸鹼醯胺基)丙酸，異構物2
在3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁胺基)菸鹼醯胺基)丙酸甲酯，異構物2(400mg，0.79mmol)於THF(4mL)之溶液中加入2N氫氧化鋰水溶液(4mL，8.0mmol)。所得混合物於20℃攪拌1小時。 於減壓除去甲醇。於殘餘物加入1N HCl水溶液酸化到pH 3-4且用二氯甲烷(20mL×2)萃取。把有機層濃縮而得到3-(6-(3-甲基-1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁胺基)菸鹼醯胺基)丙酸，異構物2(330mg)呈無色固體。 1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.87(s，1H)，8.45(s，1H)，8.22(d，J=1.2Hz，1H)，8.10(dd，J=2.0，9.2Hz，1H)，7.94-7.90(m，3H)，7.01(d，J=9.6Hz，1H)，5.00-4.97(m，1H)，3.47(t，J=6.8Hz，2H)，2.49(t，J=6.8Hz，2H)，1.92-182(m，1H)，1.75-1.63(m，2H)，0.90-0.95(m，6H)。MS(M+1)=491.1。
實施例144：(+\-)-3-(4-(1-(4-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
(+\-)-3-(4-(1-(4-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸係使用中間體(93)及4-(1-羥基丁基)苯甲酸乙酯為起始原料，以類似於實施例82所述之方法製得。為無色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.75(d，J=8.0Hz，2H)，7.44(s，J=8.0Hz，2H)，7.36(s，1H)，6.64(s，2H)，5.33-5.30(m，1H)，3.59(t，J=6.8Hz，2H)，2.63(t，J=6.8Hz，2H)，1.98-1.92(m，1H)，1.81(s，6H)，1.81-1.72(m，2H)，159-1.35(m，2H)，096(t，J=7.6Hz，3H)，0.88-0.84(m，2H)，0.56-0.52(m，2H)。MS(M+1)=476.3。
實施例145：3-(4-(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
(+\-)-甲基3-(4-(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸酯係以類似於實施例82步驟A-C所述之方法，於步驟A使用中間體(81)及於步驟C使用氫氯化3-胺基丙酸甲酯為起始原料來製得。(+\-)-甲基3-(4-(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸酯用SFC(管柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm，3μm；移動相：梯度溶析液5%至40%甲醇於CO2；調整劑：0.05%二乙胺；流動率：4mL/min)解析而得到3-(4-(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯，異構物1(停留時間：1.32min)及3-(4-(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯，異構物2(停留時間：1.49min)。把3-(4-(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯，異構物1(70.0mg，0.145mmol)溶解於THF(1.5mL)。加入1N氫氧化鋰水溶液(1.50mL，1.50)。反應混合物於室溫攪拌1小時。於該混合物加入1N HCl水溶液酸化到pH 3。混合物用醋酸乙酯(10mL×3)萃取。合併之有機層用水及食鹽水洗，用Na2SO4脫水及 於減壓濃縮。殘餘物用矽膠層析純化而得到3-(4-(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1(23.9mg)呈灰白色固體。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.77-7.81(m，3H)7.68(s，1H)，7.48(d，J=8.0Hz，2H)，6.70(s，2H)，5.35-5.38(m，1H)，3.61-3.64(m，2H)，2.62-2.68(m，2H)，2.00-1.96(m，1H)，1.89(s，6H)，1.87-1.79(m，1H)，1.57-1.44(m，2H)，0.99(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+23)=492.2。
實施例146：3-(4-(環己基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1及實施例147：3-(4-(環己基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2
(+\-)-3-(4-(環己基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸(實施例101)用SFC(管柱：Chiralpak AD-H 25×4.6mm；移動相：25%乙醇於CO2；調整劑：0.2%異丙胺；流動率：2.5mL/min)解析而得到3-(4-(環己基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1(停留時間： 6.93min)及3-(4-(環己基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2(停留時間：9.58min)呈其異丙銨鹽類。把該等鹽類溶解於水中且加入1N HCl水溶液把pH值調整成3.5。混合物用二氯甲烷萃取。有機層用MgSO4脫水及濃縮而得到3-(4-(環己基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1及3-(4-(環己基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2。異構物1之光譜數據：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.58(s，1H)，7.77(s，1H)，7.65-7.72(m，3H)，7.60(d，J=8.8Hz)，7.32(d，J=8.2Hz，2H)，6.82-6.88(m，1H)，6.71-6.78(m，1H)，4.15(d，J=6.2Hz，1H)，3.65-3.73(m，2H)，2.63-2.73(m，2H)，1.83-1.93(m，1H)，1.59-1.82(m，4H)，1.46-1.56(m，1H)，0.94-1.28(m，6H)。MS(M+H)=516.2。
實施例148：(+\-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
(+\-)-3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸係使用中間體 (95)為起始原料，以類似於實施例82所述之方法製得。 為無色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.84(s，1H)，7.72(d，J=8.4Hz，2H)，7.37(d，J=8.4Hz，2H)，682-6.91(m，1H)，6.59(s，1H)，5.12-5.20(m，1H)，3.64-3.74(m，2H)，2.63-2.72(m，2H)，1.90-2.01(m，1H)，1.84(s，6H)，1.71-1.82(m，1H)，1.34-1.57(m，2H)，0.94(t，J=7.2Hz，3H)。MS(M+H)=505.0。
實施例149：(+/-)-3-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(105)及及中間體(96)以類似於實施例82步驟A及D所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析來純化而得到(+/-)-3-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸。分析性LCMS：停留時間2.95分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：478.2。
實施例150：(+/-)-3-(4-(1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(97)及及中間體(96)以類似於實施例82步驟A及D所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析來純化而得到(+/-)-3-(4-(1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸。分析性LCMS：停留時間3.27分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：491.2。
實施例151：(+/-)-3-(4-(環丁基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(98)及及中間體(26)以類似於實施例82步驟A及D所述之方法製得。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱以水於乙腈之梯度(含有0.05%三氟醋酸調整劑)溶析來純化而得到(+/-)-3-(4-(環丁基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸。分析性LCMS：停留時間3.46分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：516.2。
實施例152：(+/-)-3-(4-((3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)(3,3-二甲基環丁基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸
步驟(A)：4-((3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)(3,3-二甲基環丁基)甲基)苯甲酸乙酯
把偶氮二甲酸二異丙酯(0.310mL，0.730mmol)逐滴加到中間體(26)(120mg，0.490mmol)、中間體(100)(128mg，0.490mmol)及三丁基膦(0.190mL，0.760mmol)於四氫呋喃(2.20mL)之溶液。18小時以後，再加入另一份0.5當量之偶氮二甲酸二異丙酯及三丁基膦兩者。經過3小時以後，把反應濃縮。混合物用二氯甲烷稀釋及用1N鹽酸酸化。然後混合物用二氯甲烷萃取兩次。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到1.00g粗製物質。該粗製物質用管柱層析(0-8%醋酸乙酯於庚烷類)純化而得到4-((3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)(3,3-二甲基環丁基)甲基)苯甲酸乙酯(134mg，54%)呈油質。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.00(d，J=8.2Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.64(s，1H)，7.37(d，J=8.2Hz，2H)，6.57(s，2H)，5.01(d，J=6.8Hz，1H)，4.36(q，J=7.0Hz，2H)，2.67(d，J=7.0Hz，1H)，1.88(s，6H)，1.87-1.74(m，3H)，1.69-1.59(m，1H)，1.38(t，J=7.4Hz，3H)，1.14(s，3H)，1.10(s，3H)。MS(M+1)：501.4。
步驟(B)：4-((3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)(3,3-二甲基環丁基)甲基)苯甲酸
在含有4-((3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)(3,3-二甲基環丁基)甲基)苯甲酸乙酯(135mg，0.270mmol)之燒瓶中加入無水四氫呋喃(0.680mL)、甲醇(0.680mL)、水(0.680mL)及氫氧化鈉(55.7mg，1.35mmol)。8小時以後，把反應濃縮且溶於醋酸乙酯及水中。加入1N鹽酸調整成pH 3且混合物用醋酸乙酯萃取三次。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到4-((3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)(3,3-二甲基環丁基)甲基)苯甲酸(110mg，86%產率)呈油質。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.06(d，J=8.2Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.65(s，1H)，7.41(d，J=8.4Hz，2H)，6.58(s，2H)，5.03(d，J=6.8Hz，1H)，2.80-2.55(m，1H)，2.07-1.72(m，9H)，1.67(dd，J=8.2，3.5Hz，1H)，1.14(s，3H)，1.10(s，3H)。MS(M+1)：473.5。
步驟(C)：3-(4-((3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)(3,3-二甲基環丁基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
把四氫呋喃(1.2mL)加到含有4-((3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)(3,3-二甲基環丁基)甲基)苯甲酸(115mg，0.240mmol)、氫氯化3-胺基丙酸乙酯(74.7mg，0.490mmol)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(185mg，0.490mmol)之小瓶中。 然後加入二異丙基乙胺(0.210mL，1.22mmol)。把反應混合物攪拌1小時，且然後濃縮。用管柱層析(0-50%用醋酸乙酯於庚烷)純化而得到3-(4-((3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)(3,3-二甲基環丁基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯(110mg，39%產率)呈油質。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.87(s，1H)，7.71(d，J=8.6Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.36(d，J=8.2Hz，2H)，6.81(t，J=4.8Hz，1H)，6.57(s，2H)，5.00(d，J=6.8Hz，1H)，4.17(q，J=7.2Hz，2H)，3.71(q，J=6.1Hz，2H)，2.57-2.74(m，3H)，1.87-1.92(m，7H)，1.80-1.87(m，1H)，1.72-1.80(m，1H)，1.59-1.68(m，1H)，1.21-1.35(m，3H)，1.13(s，3H)，1.10(s，3H)。MS(M+1)：572.3。
步驟(D)：(+/-)-3-(4-((3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡 唑-1-基)苯氧基)(3,3-二甲基環丁基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸
在含有3-(4-((3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)(3,3-二甲基環丁基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯(100mg，0.180mmol)之燒瓶中加入水(0.437mL)、四氫呋喃(0.437mL)及甲醇(0.437mL)。然後加入氫氧化鈉(36.1mg，0.880mmol)。懸浮液於室溫攪拌18小時。反應用1N鹽酸淬熄成pH 3且用醋酸乙酯萃取三次。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到108mg粗製物質。該粗製物質與甲苯共沸三次且與二氯甲烷共沸三次且然後於真空乾燥18小時而得到(+/-)-3-(4-((3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)(3,3-二甲基環丁基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸(99.0mg，100%)呈固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.88(s，1H)，7.71(d，J=8.2Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.36(d，J=8.4Hz，2H)，6.76(t，J=6.2Hz，1H)，6.56(s，2H)，5.01(d，J=7.0Hz，1H)，3.72(q，J=5.9Hz，2H)，2.74-2.59(m，3H)，1.88(s，6H)，1.87-1.68(m，3H)，1.68-1.58(m，1H)，1.13(s，3H)，1.10(s，3H)。MS(M+1)：544.3。
實施例153：(+/-)-3-(4-(1-(3-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
步驟(A)：3-(4-(1-(3-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
把四氫呋喃(0.450mL)加到偶氮二甲酸二哌啶(34.2mg，0.130mmol)、中間體(96)(26.0mg，0.0900mmol)及中間體(103)(24.2mg，0.0900mmol)。於室溫逐滴加入三丁基膦(0.035mL，0.142mmol)。再加入另一份0.450mL四氫呋喃。混合物於室溫攪拌16小時。反應用醋酸乙酯稀釋且用氫氧化鈉(1N)萃取兩次，用水萃取一次，用鹽酸(1N)萃取一次，且最後用食鹽水萃取一次。有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用管柱層析(0-30%醋酸乙酯於庚烷類)純化而得到3-(4-(1-(3-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯(39.5g，81%)呈油質：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.86(s，1H)，7.74(d，J=8.2Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.40(d，J=8.4Hz，2H)，6.84(t，J=6.0Hz，1H)，6.35(d，J= 2.5Hz，1H)，6.26(d，J=2.5Hz，1H)，5.16(dd，J=7.7，5.2Hz，1H)，4.17(q，J=7.2Hz，2H)，3.77-3.67(m，2H)，3.64(s，3H)，2.70-2.54(m，2H)，2.08-1.93(m，1H)，1.91(s，3H)，1.87-1.72(m，1H)，1.60-1.36(m，2H)，1.36-1.18(m，3H)，0.97(t，J=7.4Hz，3H)。MS(M+1)：548.4。
步驟(B)：(+/-)-3-(4-(1-(3-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
在含有3-(4-(1-(3-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯(37.0mg，0.0700mmol)之燒瓶中加入四氫呋喃(0.170mL)、甲醇(0.170mL)及而後加入1N氫氧化鈉(0.170mL，0.170mmol)。懸浮液於室溫攪拌18小時。反應用1N鹽酸淬熄成pH 2且用醋酸乙酯萃取三次。台併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到粗製物質。該粗製物質與二氯甲烷共沸三次且而後於真空乾燥18小時而得到(+/-)-3-(4-(1-(3-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸(26.0mg，74%)呈固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.87(s，1H)，7.73(d，J=8.4Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.39(d，J=8.2Hz，2H)，6.88(t，J=6.0Hz，1H)，6.41-6.21(m，2H)，5.17(dd，J=7.7，5.2Hz，1H)，3.75-3.65(m，2H)，3.63(s，3H)，2.66(t，J=5.9Hz，2H)，2.04-1.93(m，1H)，1.89(s ，3H)，1.86-1.74(m，1H)，1.62-1.35(m，2H)，0.96 (t，J=7.4Hz，3H)。MS(M+1)：520.4。
實施例154：(+/-)-3-(4-((3,3-二氟環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸
步驟(A)：4-((3,3-二氟環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲酸乙酯
在有雜質之中間體(104)(72.0mg，約0.214mmol純品)及中間體6(61.2mg，0.270mmol)於甲醇(0.670ml)之溶液中加入癸硼烷(19.7mg，0.160mmol)。反應於周溫攪拌16小時。反應混合物用1.0M鹽酸水溶液淬熄且用醋酸乙酯萃取三次。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用矽膠快速層析(0-50%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到有雜質之4-((3,3-二氟環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲酸乙酯(30.0mg，約0.050mmol純品)呈固體。MS(M+1)：481.1。
步驟(B)：4-((3,3-二氟環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲酸
在含有有雜質之4-((3,3-二氟環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲酸乙酯(35.0mg，0.073mmol)之燒瓶中加入四氫呋喃(0.180mL)、甲醇(0.180mL)及然後加入1N氫氧化鈉(0.180mL，0.180mmol)。於2小時以後，加入5當量之氫氧化鈉水溶液。 懸浮液於室溫攪拌18小時。再加入另一份5當量之氫氧化鈉水溶液且把反應加熱到50℃。2小時以後，該反應用1N鹽酸淬減到pH 3且用醋酸乙酯萃取三次。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到粗製物質。該粗製物質與二氯甲烷共沸三次且於真空乾燥18小時而得到粗製之4-((3,3-二氟環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲酸(24.0mg)。MS(M+1)：453.2。
步驟(C)：3-(4-((3,3-二氟環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
把二甲基甲醯胺(0.270mL)加到含有粗製4-((3,3-二氟環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲酸(24.0mg，約0.120mmol純品)、氫氯化3-胺基丙酸乙酯(16.3mg，0.110mmol)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(40.3mg，0.110mmol)之小瓶中。然後加入二異丙基乙胺(0.046mL，0.270mmol)。反應攪拌16小時且然後濃縮。用管柱層析(0-60%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到3-(4-((3,3-二氟環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯(7.00mg)呈油質。MS(M+1)：552.3。
步驟(D)：(+/-)-3-(4-((3,3-二氟環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸
在含有3-(4-((3,3-二氟環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸酯(7.00mg，0.0100mmol)之燒瓶中加入水(0.0650mL)、四氫呋喃(0.0650mL)及甲醇(0.0650mL)。然後加入氫氧化鋰單水合物(27.3mg，0.650mmol)。懸浮液於室溫攪拌2小時。 反應用1N鹽酸淬減至pH 3且用醋酸乙酯萃取三次。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮而得到(+/-)-3-(4- ((3.3-二氟環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸(4.5mg，70%)之類玻璃狀物質。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.36-8.34(m，1H)，8.16-8.12(m，1H)，7.86(d，J=2.9Hz，1H)，7.84-7.77(m，2H)，7.58-7.51(m，2H)，7.39(dd，J=8.8，0.6Hz，1H)，7.10(dd，J=8.8，2.9Hz，1H)，4.48(d，J=8.8Hz，1H)，3.63(t，J=6.9Hz，2H)，2.94-2.73(m，1H)，2.64(t，J=6.9Hz，2H)，2.61-2.49(m，2H)，2.49-2.33(m，2H)。MS(M+1)：524.3。
實施例155：3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1及 實施例156：3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
步驟(A)：3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯，異構物1及異構物2
把偶氮二甲酸二哌啶(814mg，3.19mmol)及中間體(102)(781mg，2.34mmol)與甲苯共沸兩次。於此混合物中加入無水四氫呋喃(10.6mL)。然後逐滴加入三丁基膦(0.840mL，3.41mmol)。接著加入一整份固體狀中間體(105)(490mg，2.13mmol)。於18小時以後反應仍未完成，所以再加入另一份0.5當量之偶氮二甲酸二哌啶及三丁基膦。再經4小時，反應用醋酸乙酯稀釋以徹底溶解固體。混合物用1.0M氫氧化鈉、水、1.0M鹽酸及食鹽水洗兩次。有機層用硫酸鎂脫水、過濾及濃縮而得到黏稠油。用矽膠快速層析(0-30%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯(520mg，45%產率)呈白色固體。
異構物1係用對掌性SFC解析(+/-)-乙基3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸酯來製得。管柱：Chiralcel OJ-H。尺寸：21mm×25cm。移動相：70/30 CO2/甲醇。流動率：65.0mL/min。調整劑：無。停留時間：2.05分鐘，異構物1；2.71分鐘，異構物2。異構物1：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.71(s，1H)，8.29(s，2H)，7.92(s，1H)，7.74(d，J=8.4Hz，2H)，7.35(d，J=8.2Hz， 2H)，6.81(t，J=6.2Hz，1H)，5.08(d，J=7.4Hz，1H)，4.27-4.02(m，2H)，3.70(q，J=6.0Hz，2H)，2.85-2.66(m，1H)，2.62(t，J=5.9Hz，2H)，1.96-1.82(m，2H)，1.79-1.69(m，1H)，1.69-1.59(m，1H)，1.30-1.21(m，3H)，1.15(s，3H)，1.11(s，3H)。MS(M+1)：546.4。異構物2：)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.72(s，1H)，8.29(s，2H)，7.92(s，1H)，7.74(d，J=8.2Hz，2H)，7.35(d，J=8.2Hz，2H)，6.81(t，J=6.1Hz，1H)，5.08(d，J=7.4Hz，1H)，4.23-4.03(m，2H)，3.71(q，J=6.0Hz，2H)，2.84-2.67(m，1H)，2.62(t，J=5.8Hz，2H)，1.97-1.84(m，2H)，1.78-1.69(m，1H)，1.69-1.58(m，1H)，1.31-1.22(m，3H)，1.15(s，3H)，1.11(s，3H)。MS(M+1)：546.4。
步驟(B)：3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
該標題化合物係採用實施例152步驟D之條件水解3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯(異構物1)來製得。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.71(s，1H)，8.29(s，2H)，7.92(s，1H)，7.80-7.68(m，2H)，7.42-7.31(m，2H)，6.74(t，J=6.1Hz，1H)，5.08(d，J=7.2Hz，1H)，3.72(q，J=6.0Hz，2H)，2.82-2.74(m，1H)， 2.71(t，J=6.0Hz，2H)，1.97-1.82(m，2H)，1.80-1.68(m，1H)，1.68-1.58(m，1H)，1.15(s，3H)，1.11(s，3H)。MS(M+1)：518.2。對掌性SFC。管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：4.6×250mm。移動相：60/40 CO2/甲醇。流動率：2.5mL/min。調整劑：無。停留時間：3.80分鐘。
步驟(B)：3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2
該標題化合物係採用實施例152步驟D之條件水解3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯(異構物2)來製得。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.71(s，1H)，8.29(s，2H)，7.92(s，1H)，7.77-7.67(m，2H)，7.42-7.32(m，2H)，6.75(t，J=6.3Hz，1H)，5.08(d，J=7.4Hz，1H)，3.72(q，J=6.2Hz，2H)，2.82-2.73(m，1H)，2.71(t，J=6.0Hz，2H)，1.96-1.83(m，2H)，1.80-1.69(m，1H)，1.69-1.58(m，1H)，1.15(s，3H)，1.11(s，3H)。MS(M+1)：518.2。對掌性SFC。管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：4.6×250mm。移動相：60/40 CO2/甲醇。流動率：2.5mL/min。調整劑：無。停留時間：5.93分鐘。
實施例157：3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1及 實施例158：3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2
步驟(A)：3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
在中間體(101)(1.19g，3.60mmol)及中間體(106)(750mg，3.27mmol)於甲醇(10.9ml)之溶液中加入癸硼烷(240mg，1.96mmol)。反應於周溫攪拌12小時。反應混合物用1.0M鹽酸水溶液淬熄及用醋酸乙酯萃取三次。合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及濃縮。用矽膠快速層析(0-70%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯(842mg，47%產率)呈黃色固體。
(+/-)-乙基3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(2-(4-(三氟甲基)- 1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸酯用對掌性SFC(管柱：Chiralpak IA。尺寸：10mm×25cm。移動相：65/35 CO2/甲醇。流動率：10.0mL/min。調整劑：無)解析而得到3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯，異構物1(停留時間：3.42min)及3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯，異構物2(停留時間：4.55min)。 異構物1：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.64(s，1H)，7.97(s，2H)，7.88(s，1H)，7.79-7.64(m，2H)，7.41-7.31(m，2H)，6.82(t，J=5.9Hz，1H)，4.22(d，J=9.4Hz，1H)，4.16(q，J=7.0Hz，2H)，3.80-3.64(m，2H)，2.61(t，J=5.9Hz，2H)，2.58-2.45(m，1H)，2.05-1.97(m，1H)，1.75-1.63(m，2H)，1.63-1.55(m，1H)，1.26(t，J=7.2Hz，3H)，1.13(s，3H)，1.09(s，3H)。MS(M+1)：545.4。異構物2：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.64(s，1H)，7.97(s，2H)，7.88(s，1H)，7.80-7.67(m，2H)，7.43-7.30(m，2H)，6.82(t，J=6.0Hz，1H)，4.22(d，J=9.4Hz，1H)，4.16(q，J=7.2Hz，2H)，3.77-3.64(m，2H)，2.63(t，J=5.7Hz，2H)，2.58-2.40(m，1H)，2.05-1.97(m，1H)，1.76-1.64(m，2H)，1.64-1.52(m，1H)，1.26(t，J=7.1Hz，3H)，1.13(s，3H)，1.09(s，3H)。MS(M+1)：545.4。
步驟(B)：3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
該標題化合物係採用實施例152步驟D之條件水解3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯(異構物1)來製得。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.80-8.53(m，1H)，8.01(br.s.，2H)，7.89(br.s.，1H)，7.78-7.67(m，2H)，7.41-7.30(m，2H)，6.84(s，1H)，4.22(d，J=9.4Hz，1H)，3.71(q，J=4.7Hz，2H)，2.70(t，J=5.7Hz，2H)，2.64-2.40(m，1H)，2.12-1.90(m，1H)，1.77-1.47(m，3H)，1.12(s，3H)，1.08(s，3H)。MS(M+1)：517.3。
步驟(C)：3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2
該標題化合物係採用實施例152步驟D之條件水解3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸酯(異構物2)來製得。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72-8.58(m，1H)，8.00(br.s.，2H)，7.89(br.s.，1H)，7.76-7.65(m，2H)，7.40-7.29(m，2H)，6.87(br.s，1H)，4.22(d，J=9.4Hz，1H)，3.78-3.66(m，2H)，2.70(t，J=5.5Hz， 2H)，2.62-2.42(m，1H)，2.08-1.93(m，1H)，1.77-1.51(m，3H)，1.12(s，3H)，1.08(s，3H)。MS(M+1)：517.3。
實施例159：3-(4-(1-(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
步驟A：1-(苯甲氧基)-4-碘-2-甲苯
4-碘-2-甲酚(700mg，3.0mmol)、溴甲苯(563mg，3.3mmol)、碳酸鉀(620mg，4.5mmol)及乙腈(15ml)之混合物於周溫攪拌3天。反應於真空濃縮且殘餘物於水及醋酸乙酯間分配。有機萃取物用食鹽水洗，用無水硫酸鎂脫水，且裝載到矽膠上。用矽膠管柱層析，以5%至30%醋酸乙酯於庚烷梯度溶液溶析而得到目標產物呈無色固體(950mg，98%)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.48(d，1H)，7.38-7.45(m，5H)，7.33-7.37(m，1H)，6.66(d，J=8.54Hz，1H)，5.07(s，2H)，2.25(s，3H)。
步驟B：1-(4-(苯甲氧基)-3-甲苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡 唑
1-(苯甲氧基)-4-碘-2-甲苯(850mg，2.6mmol)、4-(三氟甲基)-1H-吡唑(535mg，3.9mmol)、碘化亞銅(100mg，0.52mmol)、二甲基甘胺酸(54mg，0.52mmol)、碳酸鉀(906mg，6.6mmol)及DMSO(10ml)之混合物於+120°攪拌20小時。把反應冷卻到周溫，用10ml 5%氨水及10ml醋酸乙酯稀釋且劇烈攪拌20分鐘。混合物用醋酸乙酯(2×20ml)萃取。合併之有機萃取物用食鹽水洗，用無水硫酸鎂脫水，及裝載到矽膠上。用矽膠管柱層析，以5%到30%醋酸乙酯於庚烷之梯度溶液溶析而得到目標產物呈油質，其於靜置後結晶而得到無色固體(670mg，77%)。MS(M+1)：333.1。
步驟C：2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚
1-(4-(苯甲氧基)-3-甲苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(670mg，2.0mmol)、20%氫氧化鈀於活性碳(50mg)、乙醇(20ml)及THF(20ml)之混合物於40psi氫氣於周溫搖晃3天及於+50°搖晃1天，驅使反應完成。該反應用矽藻土墊過濾且把母液濃縮而得到目標產物呈無色固體(420 mg，86%)。MS(M+1)：243.0。
步驟D：4-(1-(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸乙酯
把2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚(200mg，0.83mmol)混合到4-(1-羥基丁基)苯甲酸乙酯(見中間體5)(19mg，0.87mmol)且溶解於無水四氫呋喃(5mL)。 於0℃一邊攪拌一邊加入三苯基膦(347mg，1.3mmol)且接著加入0.83ml 1.5M偶氮二甲酸二偶氮乙酯溶液(1.24mmol)。反應於室溫攪拌呈黃色溶液。於17小時以後，把反應濃縮且加入10ml醋酸乙酯及5ml庚烷類。濾除固體且把母液裝載到矽膠上。用矽膠柱(梯度從5%到40%醋酸乙酯於庚烷)層析而得到目標產物為無色玻璃(90mg，24%)。MS(M+1)：447.2。
步驟E：4-(1-(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸
4-(1-(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸乙酯(90mg，0.2mmol)、氫氧化鋰單水合物(24mg，1.0mmol)、甲醇(2ml)、THF(3ml)及水(1ml)之混合物於+45°攪拌18小時。把混合物濃縮，用8ml水及2ml 1M硫酸氫鉀稀釋。混合物用醋酸乙酯-庚烷(1：1)萃取，萃取液用食鹽水洗，無水硫酸鎂脫水及濃縮而得到目標產物呈白色固體(84mg，99%)。MS(M+1)：419.2。
步驟F：3-(4-(1-(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
在氫氯化3-胺基丙酸乙酯(46mg，0.3mmol)、4-(1-(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酸(84mg，0.2mmol)、HOBt水合物(34mg，0.22mmol)、DIPEA(0.133ml，0.8mmol)及THF(3ml)之混合物於周溫加入一整份氫氯化EDCI(62mg，0.32mmol)且反應於同樣溫度下攪拌3天。混合物用3ml醋酸乙酯及3ml庚烷類稀釋，且依續用飽和碳酸氫鈉水溶液及食鹽水洗，用無水硫酸鎂脫水，及裝載到矽膠上。用矽膠管柱層析，以10%到50%醋酸乙酯於庚烷之梯度溶液溶析而得到目標產物呈無色膠(55mg，53%)。1H NMR(500MHz，CDCl3) δ8.01(s，1H)，7.84(s，1H)，7.75(d，J=8.29Hz，2H)，7.45(d，J=2.68Hz，1H)，7.40(d，J=8.05Hz，2H)，7.20(dd，J=2.68，8.78Hz，1H)，6.81-6.87(m，1H)，6.61(d，J=8.78Hz，1H)，5.21(dd，J=5.12，7.56Hz，1H)，4.18(q，J=7.16Hz，2H)，3.73(q，J=6.02Hz，2H)，2.64(t，J=5.85Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.00-2.10(m，1H)，1.81-1.90(m，1H)，1.52-1.61(m，1H)，1.44-1.51(m，1H)，1.28(t，J=7.20Hz，3H)，0.98(t，J=7.44Hz，3H)。MS(M+1)：518.2。
步驟G：3-(4-(1-(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)-丙酸
乙基3-(4-(1-(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯(55mg，0.11mmol)、氫氧化鋰單水合物(7.2mg，0.3mmol)、甲醇(2ml)、THF(2ml)及水(0.3ml)之混合物於22℃攪拌3天。把混合物濃縮，用8ml水及0.35ml 1M硫酸氫鉀稀釋。混合物用醋酸乙酯萃取，萃取液用食鹽水洗，用無水硫酸鎂脫水及濃縮而得到3-(4-(1-(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸呈白色固體(50mg， 96%)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 8.00(s，1H)，7.84(s，1H)，7.73(d，J=8.29Hz，2H)，7.43(d，J=2.68Hz，1H)，7.39(d，J=8.29Hz，2H)，7.18(dd，J=2.68，8.78Hz，1H)，6.84-6.90(m，1H)，6.59(d，J=8.78Hz，1H)，5.20(dd，J=5.12，7.56Hz，1H)，3.71(q，J=5.94Hz，2H)，2.69(t，J=5.85Hz，2H)，2.39(s，3H)，1.99-2.09(m，1H)，1.80-1.89(m，1H)，1.51-1.61(m，1H)，1.42-1.50(m，1H)，0.98(t，J=7.32Hz，3H)。MS(M+1)：490.2。
實施例160：3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1
該標題化合物係用對掌性SFC解析實施例62之消旋性3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸來製得。管柱：Chiralcel AS-H。尺寸：4.6mm×250mm。移動相：60/40 CO2/異丙醇。流動率：2.5mL/min。調整劑：0.2%異丙胺。停留時間：5.33分鐘。
實施例161：3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2
該標題化合物係用對掌性SFC解析實施例62之消旋性3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸來製得。管柱：Chiralcel AS-H。尺寸：4.6mm×250mm。移動相：60/40 CO2/異丙醇。流動率：2.5mL/min。調整劑：0.2%異丙胺。停留時間：6.25分鐘。
實施例162：(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用6-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺，以類似於實施例62所述之方法製得。管柱：Waters Atlantis dC18 4.6×50mm，5μm。調整劑：TFA 0.05%。梯度：以4.0分鐘時間從95%H2O/5%MeCN線性降至5%H2O/95%MeCN，維持於5%H2O/95%MeCN至5.0分鐘。流速：2.0mL/min。停留時間：2.38min。MS(M+1)：484.0。
實施例163：(+/-)-3-(4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)(環戊基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸
步驟A：(+/-)-乙基4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)(環戊基)甲基)苯甲酸酯
該標題化合物係使用中間體(31)及中間體(108)，以類似於實施例1步驟A所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.18(s，1 H)，7.96-8.00(m，2 H)，7.62(d，J=2.7Hz，1 H)，7.52(d，J=8.8Hz，1 H)，7.36-7.40(m，2 H)，6.85(dd，J=8.9，2.8Hz，1 H)，4.34(q，J=7.0Hz，2 H)，4.13(d，J=8.4Hz，1 H)，2.26(s，3 H)，2.13-2.22(m，1 H)，1.87-1.96(m，1 H)，1.38-1.72(m，6 H)，1.33-1.38(m，3 H)，1.22-1.32(m，2 H)。MS(M+1)439.3。
步驟B：(+/-)-4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3- 基胺基)(環戊基)甲基)苯甲酸
在(+/-)-乙基4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)(環戊基)甲基)苯甲酸酯(78.6mg，0.179mmol)於甲醇(1mL)及四氫呋喃(1mL)之溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(0.36mL，0.36mmol)。反應加熱到50℃ 10分鐘。移除加熱且讓反應於室溫攪拌1小時。把反應濃縮。 殘餘物用水吸收且用1N鹽酸水溶液酸化至pH=4。所得沉澱物藉由過濾收集且於真空濃縮而得到該標題化合物(68.3mg，93%)呈白色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.19(s，1 H)，7.92-7.96(m，2 H)，7.66-7.69(m，1 H)，7.48(d，J=8.4Hz，2 H)，7.42-7.45(m，1 H)，7.03(dd，J=8.9，2.8Hz，1 H)，4.18(d，J=9.2Hz，1 H)，2.22(s，3 H)，1.98-2.07(m，1 H)，1.43-1.74(m，6 H)，1.23-1.38(m，2 H)。MS(M+1)411.3。
步驟C：(+/-)-甲基3-(4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)(環戊基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸酯
該標題化合物係使用(+/-)-4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)(環戊基)甲基)苯甲酸，以類似於實施例2步驟C所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.18(s，1 H)，7.66-7.72(m，2 H)，7.61(d，J=2.7Hz，1 H)，7.49-7.54(m，1 H)，7.37(d，J=8.4Hz，2 H)，6.85(dd，J=8.8，2.9Hz，1 H)，6.78(t，J=6.0Hz，1 H)，409-4.14(m，1 H)，3.65-3.73(m，5 H)，2.59-2.65(m，2 H)，2.25(s，3 H)，1.86-1.96(m，1 H)，1.35-1.73(m，6 H)，1.19-1.32(m，2 H)。MS(M+1)496.4。
步驟D：(+/-)-3-(4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)(環戊基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用(+/-)-甲基3-(4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)(環戊基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸酯，以類似於實施例4步驟E所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.19(s，1 H)，7.70-7.75(m，2 H)，7.66(d，J=2.5Hz，1 H)，7.41-7.49(m，3 H)，7.05(dd，J=9.0，2.9Hz，1 H)，4.17(d，J=9.2Hz，1 H)，3.58(t，J=6.9Hz，2 H)，2.59(t，J=6.9Hz ，2 H)，2.22(s，3 H)，1.97-2.08(m，1 H)，1.42-1.75(m，5 H)，1.23-1.39(m，3 H)。MS(M+1)482.4。
實施例164：(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
步驟A：(+/-)-乙基4-(1-(6-(4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲酸酯
在中間體(109)(42.3mg，0.178mmol)於甲醇(1.8mL)之溶液中加入冰醋酸(20μL，0.4mmol)及中間體(5)(43.0mg，0.195mmol)。最後，加入癸硼烷(13mg，0.11mmol)且讓反應於室溫攪拌65小時。把反應濃縮。粗製殘餘物用醋酸乙酯吸收，用飽和碳酸氫鈉水溶液(3 x)及食鹽水洗，用硫酸鎂脫水、過濾及濃縮。用快速管柱層析(10-70%醋酸乙酯/庚烷類)純化而得到4-(1-(6-(4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲酸乙酯(19.6mg， 25%)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.82(s，1 H)，8.56(dd，J=4.9，1.0Hz，1 H)，8.16(s，1 H)，8.00(d，J=8.2Hz，2 H)，7.61-7.72(m，3 H)，7.50(d，J=8.0Hz，1 H)，7.39(d，J=8.2Hz，2 H)，7.10(ddd，J=7.5，5.0，1.0Hz，1 H)，6.88(dd，J=8.9，2.8Hz，1 H)，4.34(q，J=7.2Hz，2 H)，4.23(d，J=5.5Hz，1 H)，1.71-1.90(m，2 H)，1.31-1.54(m，5 H)，0.94(t，J=7.3Hz，3 H)。MS(M+1)442.4。
步驟B：(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用(+/-)-乙基4-(1-(6-(4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲酸酯，以類似於實施例163步驟B-D所述之方法製得。管柱：Waters Atlantis dC18 4.6×50mm，5μm。調整劑：TFA 0.05%。梯度：以4.0分鐘時間從95%H2O/5%MeCN線性降至5%H2O/95%MeCN，維持於5%H2O/95%MeCN至5.0分鐘。流速：2.0mL/min。停留時間：2.20min。MS(M+1)：485.0。
實施例165：(+/-)-3-(N-甲基-4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
步驟A：(+/-)-乙基4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲酸酯
該標題化合物係使用中間體(5)，以類似於實施例62步驟A所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.59(s，1 H)，7.98-8.03(m，2 H)，7.90(s，1 H)，7.65-7.71(m，2 H)，7.51-7.56(m，2 H)，7.32-7.43(m，4 H)，7.20-7.25(m，1 H)，6.90(dd，J=8.8，2.9Hz，1 H)，4.31-4.41(m，3 H)，1.73-1.90(m，2 H)，1.32-1.51(m，5 H)，0.92-0.98(m，3 H)。MS(M+1)441.4。
步驟B：(+/-)-第三丁基3-(N-甲基-4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸酯
該標題化合物係使用4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲酸乙酯及3-(甲胺基)丙酸第三丁基酯，以類似於實施例2步驟B及C所述之方法製得。 MS(M+1)554.5。
步驟C：(+/-)-3-(N-甲基-4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用(+/-)-第三丁基3-(N-甲基-4-(1-(6-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸酯，以類似於實施例1步驟C所述之方法製得。管柱：Waters Atlantis dC18 4.6×50mm，5μm。調整劑：TFA 0.05%。梯度：以4.0分鐘時間從95%H2O/5%MeCN線性降至5%H2O/95%MeCN，維持於5%H2O/95%MeCN至5.0分鐘。流速：2.0mL/min。停留時間：3.27min。MS(M+1)：498.1。
實施例166：3-(4-(1-(6-(4-乙基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1及 實施例167：3-(4-(1-(6-(4-乙基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2
消旋性3-(4-(1-(6-(4-乙基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸係使用中間體(110)，以類似於實施例62所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：7.95(s，1 H)，7.72-7.76(m，2 H)，7.61(d，J=2.5Hz，1 H)，7.40-7.47(m，3 H)，7.08(dd，J=8.9，2.8Hz，1 H)，4.41(t，J=6.9Hz，1 H)，3.58(t，J=6.9Hz，2 H)，2.60(t，J=6.9Hz，2 H)，2.44(q，J=7.5Hz，2 H)，2.20(s，3 H)，1.67-1.92(m，2 H)，1.31-1.56(m，2 H)，1.18(t，J=7.5Hz，3 H)，0.95(t，J=7.4Hz，3 H)。MS(M+1)450.4。
消旋性3-(4-(1-(6-(4-乙基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸係用對掌性SFC解析而得到兩個單一對映異構物。對掌性SFC：Chiralcel OJ-H，10×250mm；移動相65：35 CO2/甲醇，10mL/min，停留時間：3.03分鐘(異構物1)，5.47分鐘(異構物2)。
實施例168：(R)-3-(6-((1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸
在中間體(118)(218mg，0.400mmol)於四氫呋喃(2.00mL)及甲醇(2.00mL)之溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(2.00mL，2.00mmol)。於10分鐘以後，溶液於減壓濃縮以除去四氫呋喃及甲醇。加入1N鹽酸水溶液直到混合物pH=4為止。混合物用飽和氯化鈉水溶液(20mL)稀釋且用醋酸乙酯(3×25mL)萃取。把合併之有機層脫水(Na2SO4)及過濾且濾液於減壓濃縮而得到(R)-3-(6-((1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：9.25-9.15(m，1 H)，8.25(s，1 H)，8.18(d，J=9.2Hz，1 H)，7.93(s，1 H)，7.78-7.68(m，2 H)，7.11(s，2 H)，6.46(d，J=9.2Hz，1 H)，4.48-4.39(m，1 H)，3.85-3.65(m，2 H)，2.64(t，J=5.6Hz，2 H)，2.10(s，1 H)，2.00(s，6 H)，1.96-1.86(m，1 H)，1.81-1.70(m，1 H)，1.70-1.59(m，1 H)，1.02(d，J=6.4Hz，3 H)，0.96(d，J=6.4Hz，3 H)。MS(M+1)：518.7。
實施例169：(S)-3-(6-((1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基丁基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(119)，以類似於實施例168所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：9.25-9.15(m，1 H)，8.25(s，1 H)，8.18(d，J=9.2Hz，1 H)，7.93(s，1 H)，7.78-7.68(m，2 H)，7.11(s，2 H)，6.46(d，J=9.2Hz，1 H)，4.48-4.39(m，1 H)，3.85-3.65(m，2 H)，2.64(t，J=5.6Hz，2 H)，2.10(s，1 H)，2.00(s，6 H)，1.96-1.86(m，1 H)，1.81-1.70(m，1 H)，1.70-1.59(m，1 H)，1.02(d，J=6.4Hz，3 H)，0.96(d，J=6.4Hz，3 H)。MS(M+1)：518.7。
實施例170：(3-(6-((環戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸，異構物1
步驟A：(+/-)-N-(環戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
讓溴化環戊鎂(2M於乙醚，3.46mL，6.92mmol)及二甲基鋅(2M於甲苯，3.89mL，7.78mmol)攪拌15分鐘。 然後把此溶液逐滴加到中間體(1003)(1.28g，3.46mmol)於四氫呋喃(34.6mL)於-78℃之溶液。於5小時以後，把另一份已攪拌15分鐘之溴化環戊鎂(2M於乙醚，0.86mL，1.72mmol)及二甲基鋅(2M於甲苯，0.95mL，1.90mmol)逐滴加到-78℃之反應混合物中。於1小時以後，溶液於-78℃加入飽和氯化銨水溶液(10mL)淬熄。讓所得漿液回溫至室溫。混合物用120mL飽和氯化銨水溶液及足夠的水稀釋以溶解已沉澱之固體。然後此溶液用醋酸乙酯(3×120mL)萃取。把合併之有機層脫水(Na2SO4)及過濾且濾液於減壓濃縮。用管柱層析(用醋酸乙酯/庚烷)純化而得到(+/-)-N-(環戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)-2-甲基丙基-2-亞磺醯胺。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.94(s，1 H)，7.75(s，1 H)，7.09(s，2 H)，4.03(d，J=9.2Hz，1 H)，2.41-2.27(m，1 H)，2.02(s，6 H)，1.99-1.87(m，1 H)，1.72-1.35(m，7 H)，1.23(s，9 H)，1.16-1.04(m，1 H)。MS(M+1)：442.5。
步驟B：氫氯化(+/-)-環戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基 )-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺
在(+/-)-N-(環戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)-2-甲基丙基-2-亞磺醯胺(1.184g，2.680mmol)於甲醇(13.4mL)之溶液中逐滴加入氯化氫(4M於二噁烷，3.35mL，13.4mmol)。反應於減壓濃縮而得到氫氯化(+/-)-環戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：8.33(s，1 H)，8.07(s，1 H)，7.31(s，2 H)，4.05(d，J=10.6Hz，1 H)，2.35-2.51(m，1 H)，2.10-1.98(m，7 H)，1.89-1.39(m，6 H)，1.20-1.14(m，1 H)。
步驟C：(+/-)-6-((環戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)胺基)菸鹼酸甲酯
在氫氯化(+/-)-環戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(1.002g，2.680mmol)及碳酸鉀(1.51g，10.7mmol)於N，N-二甲基甲醯胺(5.36mL)之混合物中加入6-氟菸鹼酸甲酯(472mg，2.95mmol)。把反應加熱到85℃。於15小時以後，把反應冷卻至室溫，用 水(50mL)稀釋，及用醋酸乙酯(3×50mL)萃取。把合併之有機層脫水(Na2SO4)及過濾且濾液於減壓濃縮。用管柱層析(醋酸乙酯/庚烷)純化而得到(+/-)-6-((環戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)胺基)菸鹼酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.67(d，J=1.6Hz，1 H)，7.99(dd，J=9.0，2.0Hz，1 H)，7.93(s，1 H)，7.75(s，1 H)，7.12(s，2 H)，6.28(d，J=9.0Hz，1 H)，4.43-4.33(m，1 H)，3.87(s，3 H)，2.36-2.23(m，1 H)，2.04-1.97(m，7 H)，1.77-1.41(m，6 H)，1.37-1.28(m，1 H)。MS(M+1)：473.2。
步驟D：(+/-)-6-((環戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)胺基)菸鹼酸
在(+/-)-6-((環戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)胺基)菸鹼酸甲酯(753mg，1.59mmol)於四氫呋喃(7.97mL)及甲醇(7.97mL)之溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(7.97mL，7.97mmol)。於16小時以後，溶液於減壓濃縮以除去四氫呋喃及甲醇。加入1N鹽酸水溶液直到混合物達pH 4為止。混合物用飽和氯化鈉水溶液(30mL)稀釋且用醋酸乙酯(3×50mL)萃取。把合併之有機層脫水(Na2SO4)及過濾且濾液於減壓濃縮而得到 (+/-)-6-((環戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)胺基)菸鹼酸。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.68(s，1 H)，8.14(d，J=9.2Hz，1 H)，7.94(s，1 H)，7.75(s，1 H)，7.15(s，2 H)，6.39(d，J=9.2Hz，1 H)，4.28-4.18(m，1 H)，2.44-2.31(m，1 H)，2.12-2.05(m，1 H)，2.01(s，6 H)，1.78-1.40(m，6 H)，1.36-1.28(m，1 H)。MS(M+1)：459.5。
步驟E：3-(6-((環戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸乙酯，異構物1及3-(6-((環戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸乙酯，異構物2
在(+/-)-6-((環戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)胺基)菸鹼酸(731mg，1.59mmol)、氫氯化β-丙胺酸乙酯(516mg，3.19mmol)及1-羥基-7-氮雜苯并三唑(336mg，2.39mmol)於二氯甲烷(15.9mL)之混合物中加入三乙胺(0.782mL，5.58mmol)，接著加入氫氯化N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺(465mg，2.39mmol)。於70小時以後，混合物用二氯甲烷(50mL) 稀釋及用水(3×50mL)及飽和氯化鈉水溶液(50mL)稀釋。 把有機層脫水(Na2SO4)及過濾且濾液於減壓濃縮。先用管柱層析(醋酸乙酯/庚烷)再用對掌性SFC(Cellulose-2管柱，21mm×250mm，35%甲醇/二氧化碳溶析液)純化而得到3-(6-((環戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸乙酯，異構物1(SFC停留時間2.71min)及3-(6-((環戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸乙酯，異構物2(SFC停留時間3.43min)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.45(d，J=2.0Hz，1 H)，7.91(s，1 H)，7.81-7.72(m，2 H)，7.09(s，2 H)，6.84(t，J=5.7Hz，1 H)，6.41-6.27(m，1 H)，6.26(d，J=9.0Hz，1 H)，4.33(t，J=7.6Hz，1 H)，4.14(q，J=7.1Hz，2 H)，3.65(q，J=6.0Hz，2 H)，2.59(t，J=6.0Hz，2 H)，2.33-2.19(m，1 H)，1.98(s，6 H)，1.96-1.85(m，1 H)，1.74-1.37(m，6 H)，1.34-1.21(m，4 H)。 MS(M+1)：558.5。
步驟F：3-(6-((環戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸，異構物1(實施例170)
在3-(6-((環戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸乙酯，異構物1(255mg，0.457mmol)於四氫呋喃(2.29mL)及甲醇(2.28mL)之溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(2.28mL，2.28mmol)。10分鐘以後，溶液於減壓濃縮以除去四氫呋喃及甲醇。加入1N鹽酸水溶液直到混合物達pH 3為止。混合物用飽和氯化鈉水溶液(15mL)稀釋且用醋酸乙酯(3×25mL)萃取。把合併之有機層脫水(Na2SO4)及過濾且濾液於減壓濃縮而得到3-(6-((環戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸，異構物1。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：9.54-9.42(m，1 H)，8.58-8.48(m，1 H)，8.22(d，J=9.2Hz，1 H)，7.93(s，1 H)，7.82-7.72(m，2 H)，7.12(s，2 H)，6.54(d，J=9.4Hz，1 H)，4.20-4.08(m，1 H)，3.81-3.64(m，2 H)，2.67(t，J=5.5Hz，2 H)，2.44-2.33(m，1 H)，2.18-2.06(m，1 H)，2.01(s，6 H)，1.75-1.36(m，6 H)，1.33-1.19(m，1 H)。MS(M+1)：530.4。
實施例171：3-(6-((環戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸，異構物 2
該標題化合物係使用3-(6-((環戊基(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲基)胺基)菸鹼醯胺基)丙酸乙酯之異構物2，以類似於實施例170步驟F所述之方法來製得。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：9.54-9.42(m，1 H)，8.58-8.48(m，1 H)，8.22(d，J=9.2Hz，1 H)，7.93(s，1 H)，7.82-7.72(m，2 H)，7.12(s，2 H)，6.54(d，J=9.4Hz，1 H)，4.20-4.08(m，1 H)，3.81-3.64(m，2 H)，2.67(t，J=5.5Hz，2 H)，2.44-2.33(m，1 H)，2.18-2.06(m，1 H)，2.01(s，6 H)，1.75-1.36(m，6 H)，1.33-1.19(m，1 H)。MS(M+1)：530.4。
實施例172：N-{4-[4,4,4-三氟-1-({6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}胺基)丁基]苯甲醯基}-β-丙胺酸，異構物1及 實施例173：N-{4-[4,4,4-三氟-1-({6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}胺基)丁基]苯甲醯基}-β-丙胺酸，異構物2
步驟A：(+/-)-乙基4-(4,4,4-三氟-1-羥基丁基)苯甲酸酯
在4-碘苯甲酸乙酯(1.21ml，7.24mmol)於四氫呋喃(12ml)於-40℃之溶液中逐滴加入氯化異丙基鎂氯化鋰複合物(6.13ml，7.97mmol，1.3M於四氫呋喃)。混合物攪拌約1小時，同時逐滴加入4,4,4-三氟丁醛(0.761ml，0.724mmol)。混合物於-40℃攪拌15分鐘且以12小時時間緩慢回溫至周溫。反應用1.0M鹽酸水溶液淬熄且水層用醋酸乙酯(3x)萃取。合併之有機層用硫酸鎂脫水、過濾及於真空濃縮。該醇未經進一步純化即使用。
步驟B：4-(4,4,4-三氟丁醯基)苯甲酸乙酯
把(+/-)-乙基4-(4,4,4-三氟-1-羥基丁基)苯甲酸酯(2.10g，7.60mmol)於二氯甲烷(28ml)、二甲基亞碸(22ml)及三乙胺(5.29ml，38.0mmol)之混合物冷卻到0℃。 把三氧化硫吡啶複合物(3.63g，22.8mmol)分數份加入且混合物於0℃攪拌1小時，然後以12小時時間緩緩地升至周溫。反應用水淬熄且用乙醚稀釋。水層用乙醚萃取且合併之有機層用食鹽水洗。合併之有機萃取液用硫酸鎂脫水、過濾及於真空濃縮而得到粗製產物呈固體，其未經進一步純化即使用。
步驟C：(+/-)-乙基4-[4,4,4-三氟-1-({6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}胺基)丁基]苯甲酸酯
在粗製之4-(4,4,4-三氟丁醯基)苯甲酸乙酯(0.060g，0.22mmol)及6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-胺(0.050g，0.22mmol)於甲醇(2.2ml)之溶液中加入癸硼烷(8.0mg，0.066mmol)。反應於周溫攪拌12小時。反應混合物用1.0M鹽酸水溶液淬熄及於真空濃縮。粗製物質用ISCO MPLC(SiO2，0-100%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到產物(47g，42%)呈油質。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.63(s，1H)，8.06(d，J=8.4Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.75(d，J=2.5Hz，1H)，7.70(d，J=8.8Hz，1H)，7.38-7.45(m，2H)，6.96(dd，J=8.8，2.7Hz，1H)，4.50(t，J=6.2Hz，1H)，4.37(q，J=7.0Hz，2H)，2.07-2.32(m，4H)，1.39(t，J=7.2Hz，3H)。MS (M+1)：487.3。
步驟D：(+/-)-4-[4,4,4-三氟-1-({6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}胺基)丁基]苯甲酸
(+/-)-乙基4-[4,4,4-三氟-1-({6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}胺基)丁基]苯甲酸酯(46mg，0.095mmol)於甲醇(0.19ml)及四氫呋喃(0.095ml)之混合物用氫氧化鋰水溶液(0.095ml，0.19mmol，2.0M)處理。混合物於周溫攪拌12小時。反應於真空濃縮，然後用水稀釋及用1.0M鹽酸水溶液酸化。混合物再次於真空濃縮，且粗製殘餘物直接用作進一步轉化。
步驟E：(+/-)-乙基N-{4-[4,4,4-三氟-1-({6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}胺基)丁基]苯甲醯基}-β-丙胺酸酯
於氫氯化3-胺基丙酸乙酯(23mg，0.19mmol)、(+/-)-4-[4,4,4-三氟-1-({6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3- 基}胺基)丁基]苯甲酸(44mg，0.096mmol)、羥基苯并三唑水合物(15mg，0.096mmol)及三乙胺(55ul，0.39mmol)於二氯甲烷(0.96ml)之混合物中加入氫氯化1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺(21mg，0.11mmol)。混合物於周溫攪拌2小時。反應用水稀釋且把有機層分離。 水層用二氯甲烷(2x)萃取且合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及於真空濃縮。粗製物質未經進一步純化即使用。
步驟F：(+)&(-)-N-{4-[4,4,4-三氟-1-({6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}胺基)丁基]苯甲醯基}-β-丙胺酸
把粗製(+/-)-乙基N-{4-[4,4,4-三氟-1-({6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}胺基)丁基]苯甲醯基}-β-丙胺酸酯(52mg，0.093mmol)之混合物溶解於甲醇(0.20ml)及四氫呋喃(0.10ml)且用氫氧化鋰水溶液(0.093ml，0.19mmol，2.0M)處理。混合物於周溫攪拌1小時。粗製之反應混合物於真空濃縮且把殘餘固體溶於水(0.50ml)且用1.0M鹽酸水溶液處理直到達到約pH 6為止，導致消旋性N-{4-[4,4,4-三氟-1-({6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}胺基)丁基]苯甲醯基}-β-丙胺酸沉澱而呈白色膠狀固體。把這兩種對映異構性產物用對掌性SFC分離：SFC管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：21×250mm。移動相：70/30 CO2/甲醇，(第1峰，0.30g,22%及第2峰，0.30g,22%)。 流動率：65mL/min。調整劑：無。分析性SFC：Chiralpak AD-H，4.6mm×25cm；SFC移動相：70/30 CO2/甲醇，2.5mL/min，分析性停留時間：2.97min(異構物1)及5.15(異構物2)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.64(s，1H)，7.73-7.84(m，4H)，7.70(d，J=8.8Hz，1H)，7.37-7.43(m，2H)，6.98(br.dd，J=8.6，2.0Hz，1H)，6.73-6.86(m，1H)，4.48(br.t，J=6.3Hz，1H)，3.73(br.q，J=5.9Hz，2H)，2.72(br.t，J=5.8Hz，2H)，2.06-2.34(m，4H)。MS(M+1)：530.3。
實施例174：N-{4-[{[6-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]胺基}(3,3-二甲基環丁基)甲基]苯甲醯基}-β-丙胺酸，異構物1及 實施例175：N-{4-[{[6-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]胺基}(3,3-二甲基環丁基)甲基]苯甲醯基}-β-丙胺酸，異構物2
步驟A：2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-5-硝基吡啶
4-碘-1H-吡唑(4.59g，23.7mmol)及2-氯-5-硝基吡啶(3.75g，23.7mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(11.8ml)之混 合物用碳酸鉀(3.76g，27.2mmol)處理。把該混合物加熱到80℃ 12小時。反應混合物用過量水稀釋使得固體沉澱出來，該固體用過濾收集。於真空進一步乾燥而得到產物(7.5g，100%)呈黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 9.27(d，J=2.3Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.62(dd，J=9.0，2.5Hz，1H)，8.12(d，J=9.0Hz，1H)，7.80(s，1H)。
步驟B：2-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)-5-硝基吡啶
於燒瓶中裝入2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-5-硝基吡啶(0.600g，1.90mmol)、環丙基硼酸(652mg，7.59mmol)、醋酸鈀(43mg，0.19mmol)、三環己基膦(112mg，0.380mmol)及磷酸三鉀(1.41g，6.64mmol)之混合物且然後裝配微回流冷凝器且用乾燥氮氣吹洗。加入剛脫氣之甲苯(10ml)接著加入脫氣水(0.4ml)且混合物加熱到回流12小時。把反應混合物冷卻至周溫，然後用醋酸乙酯及水稀釋。水層用醋酸乙酯(3x)萃取且合併之有機萃取液用硫酸鈉脫水、過濾及於真空濃縮。粗製物質用ISCO MPLC(SiO2，0-25%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到產物(0.12g，28%)呈固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 9.24(d，J=2.7Hz，1H)，8.56(dd，J=9.1，2.6Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.08(d，J=9.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，1.79(tt，J=8.6，5.1Hz，1H)，0.97(ddd，J=8.2，6.1，4.3Hz， 2H)，0.64(dt，J=6.3，4.7Hz，2H)。
步驟C：6-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺
讓2-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)-5-硝基吡啶(2.91g，12.7mmol)於醋酸乙酯(250ml)之溶液以1ml/min通過配備有10% Pd(OH)2/C匣於50℃，50巴之H-Cube反應器。溶液於真空濃縮。粗製物質用ISCO MPLC(SiO2，0-100%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到產物(964mg，38%)呈固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.12(s，1H)，7.85(d，J=2.7Hz，1H)，7.71(d，J=8.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.12(dd，J=8.7，2.8Hz，1H)，3.70(br.s.，2H)，1.75(tt，J=8.6，5.3Hz，1H)，0.88(ddd，J=8.4，6.3，4.5Hz，1H)，0.59(dt，J=5.7，4.5Hz，2H)。
步驟D：(+/-)-乙基N-{4-[{[6-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]胺基}(3,3-二甲基環丁基)甲基]苯甲醯基}-β-丙胺酸酯
在中間體(101)(964mg，4.81mmol)及6-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺(1.60g，4.81mmol)於甲醇(10.9 ml)之溶液中一次加入整份癸硼烷(235mg，1.93mmol)。 混合物攪拌12小時。再加入額外一液份癸硼烷(235mg，1.93mmol)且混合物再攪拌4小時。反應混合物於真空濃縮，然後用1.0M鹽酸水溶液於周溫處理12小時。粗產物於真空濃縮且直接用於進一步轉化。
步驟E：(+)&(-)-N-{4-[{[6-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]胺基}(3,3-二甲基環丁基)甲基]苯甲醯基}-β-丙胺酸
把粗製(+/-)-乙基N-{4-[{[6-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]胺基}(3,3-二甲基環丁基)甲基]苯甲醯基}-β-丙胺酸酯(2.48g，4.91mmol)之混合物溶解於甲醇(4.8ml)及四氫呋喃(2.4ml)且用2.0M氫氧化鋰水溶液(4.8ml，9.6mmol)處理。混合物於周溫攪拌12小時。反應於真空濃縮，然後用水稀釋且用1.0M鹽酸水溶液酸化。有黃色沉澱物形成且用過濾收集。用對掌性SFC管柱：Chiralpak AD-H分離兩種對映異構產物。尺寸：21×250mm。移動相：50/50 CO2/甲醇，(峰1，638mg，27%及峰2，682g，29%)。流動率：65mL/min。調整劑：無。分析性SFC：Chiralpak AD-H，4.6mm×25cm；SFC移動相50：50 CO2/甲醇，2.5mL/min，分析性停留時間：3.90min(異構物2)及9.30(異構物1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.01(s，1H)，7.70(d，J=8.0Hz，2H)，7.60(d，J=2.5Hz，1H)，7.55(d，J=8.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.32 (d，J=8.0Hz，2H)，6.84(dd，J=8.8，2.7Hz，1H)，4.14(d，J=9.4Hz，1H)，3.56-3.67(m，2H)，2.40-2.47(m，2H)，1.96(ddd，J=11.2，8.0，3.9Hz，1H)，1.60-1.74(m，3H)，1.54(ddd，J=11.9，8.4，3.7Hz，1H)，1.28-1.34(m，1H)，1.09(s，3H)，1.07(s，3H)，0.81-0.86(m，2H)，0.50-0.56(m，2H)。MS(M+1)：488.4。
實施例176：(+/-)-N-[4-(1-{[6-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]胺基}丁基)苯甲醯基]-β-丙胺酸
步驟A：(+/-)-乙基4-(1-{[6-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]胺基}丁基)苯甲酸酯
在4-丁醯基苯甲酸乙酯(121mg，0.549mmol)及6-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺(0.110g，0.549mmol)於甲醇(1.3ml)之溶液中加入癸硼烷(27mg，0.22mmol)。反應於周溫攪拌12小時。反應混合物用1.0M鹽酸水溶液淬熄及於真空濃縮。粗製物質用ISCO MPLC(SiO2，0-100%醋酸乙酯於庚烷)純化而得到產物(26mg，12%)呈油質。 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.05(s，1H)，8.01(d，J =8.2Hz，2H)，7.67(br.s.，1H)，7.62(d，J=9.0Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.40(d，J=8.2Hz，2H)，6.90(d，J=6.8Hz，1H)，4.37(q，J=7.2Hz，3H)，1.76-1.90(m，2H)，1.72(tt，J-8.4，5.1Hz，1H)，1.41-1.52(m，2H)，1.38(t，J=7.1Hz，3H)，0.96(t，J=7.3Hz，3H)，0.86(ddd，J=8.2，5.9，3.9Hz，2H)，0.56(dt，J=5.9，4.1Hz，2H)。
步驟B：(+/-)-4-(1-{[6-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]胺基}丁基)苯甲酸
把(+/-)-乙基4-(1-{[6-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]胺基}丁基)苯甲酸酯(26mg，0.064mmol)之混合物溶解於甲醇(0.13ml)及四氫呋喃(0.070ml)且用2.0M氫氧化鋰水溶液(64ul，0.13mmol)處理。混合物於周溫攪拌12小時。反應於真空濃縮且殘餘物用1.0M鹽酸水溶液酸化。粗製產物再次於真空濃縮且未經進一步純化即使用。
步驟C：(+/-)-乙基N-[4-(1-{[6-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]胺基}丁基)苯甲醯基]-β-丙胺酸酯
於氫氯化3-胺基丙酸乙酯(31mg，0.27mmol)、(+/-)-4-(1-{[6-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]胺基}丁基)苯甲酸(0.050g，0.13mmol)、羥基苯并三唑水合物(0.020g，0.13mmol)及三乙胺(76ul，0.55mmol)於二氯甲烷(1.3ml)之混合物中於室溫加入氫氯化1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺(38.9g，201mmol)(28mg，0.15mmol)。混合物於周溫攪拌2小時。反應用水稀釋且把有機層分離。水層用二氯甲烷(2x)萃取且合併之有機層用硫酸鈉脫水、過濾及於真空濃縮。粗製物質未經進一步純化即使用。
步驟D：(+/-)-N-[4-(1-{[6-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]胺基}丁基)苯甲醯基]-β-丙胺酸
把粗製(+/-)-乙基N-[4-(1-{[6-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]胺基}丁基)苯甲醯基]-β-丙胺酸酯(63mg，0.13mmol)之混合物溶解於甲醇(0.26ml)及四氫呋喃(0.13ml)且用2.0M氫氧化鋰水溶液(0.13ml，0.26mmol)處理。混合物於周溫攪拌12小時。反應於真空濃縮。殘餘物用1.0M鹽酸水溶液酸化及再次於真空濃縮。用逆相HPLC於Waters Sunfire C18 19×100mm，0.005mm管柱，以水於乙腈(0.05%三氟醋酸調整劑)之梯度溶液溶析而 得到產物。分析性LCMS：停留時間2.94分鐘(Atlantis C18 4.6×50mm，5μM管柱；以4.0分鐘時間從95%水/乙腈線性梯度降至5%水/乙腈，維持於5%水/乙腈至5.0分鐘；0.05%三氟醋酸調整劑；流動率2.0mL/分鐘)；MS(M+1)：448.2。
實施例177：(±)-3-(4-((四氫-2H-吡喃-4-基)((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(121)為起始原料，以類似於實施例2(步驟B、C及D)所述之方法製得。過濾出以檸檬酸(10%水溶液)酸化成約pH 3後形成之固體而得到(±)-3-(4-((四氫-2H-吡喃-4-基)((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸(98.8mg，77.9%)呈白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 1.13(br.s.，1 H)1.22-1.47(m，2 H)1.84-1.94(m，2 H)2.43-2.48(m，2 H)3.14-3.23(m，1 H)3.23-3.30(m，1 H)3.38-3.47(m，2 H)3.75-3.84(m，1 H)3.87-3.95(m，1 H)4.32(t，J=7.83Hz，1 H)6.80(d，J=8.02Hz，1 H)7.12(dd，J=8.80，2.74Hz，1 H)7.45(d， J=8.22Hz，2 H)7.57(d，J=8.80Hz，1 H)7.73-7.80(m，3 H)8.09(s，1 H)8.42(t，J=5.28Hz，1 H)8.84(s，1 H)12.18(s，1 H)；MS(M+1)：518.4。
實施例178：(±)-3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸
於20打蘭之小管中裝入(±)-3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯(92mg，0.18mmol)、THF(1.8mL)及MeOH(1.8mL)。然後加入一整份NaOH 1M水溶液(0.9mL)且所得混合物於室溫攪拌30分鐘。於減壓除去有機溶劑且把5mL水加入小管中。在磁性攪拌下，逐滴加入檸檬酸溶液(10%水溶液)達到約pH 3。形成之固體用布氏漏斗回收，用水洗及於高真空乾燥而得到(±)-3-(4-(2.2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸呈白色固體(76.9mg，86.0%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 0.98(s，9 H)2.44-2.48(m，2 H)3.38-3.47(m，2 H)4.33(d，J=8.22Hz，1 H)6.54(d，J=8.41Hz，1 H)7.17(dd，J=8.90，2.84Hz，1 H)7.44(d，J=8.22Hz，2 H)7.55(d，J=9.00Hz，1 H) 7.74(d，J=8.41Hz，2 H)7.84(d，J=2.54Hz，1 H)8.08(s，1 H)8.44(t，J=5.28Hz，1 H)8.84(s，1 H)12.18(br.s.，1 H)；MS(M+1)：490.4。
實施例179：3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1及 實施例180：3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2
中間體(123)使用預備性SFC(管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：21mm×250cm。移動相：65/35 CO2/2-丙醇。流動率：65mL/min。調整劑：無)解析而得到3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯，異構物1(停留時間：2.87min)及3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯，異構物2(停留時間5.10min)。分別以類似於實施例178所述之方法對3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯，異構物1 及2進行後續皂化而分別得到3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1及3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2，呈淺黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 0.98(s，9 H)2.44-2.48(m，2 H)3.38-3.46(m，2 H)4.33(d，J=8.19Hz，1 H)6.54(d，J=8.19Hz，1 H)7.17(dd，J=8.97，2.73Hz，1 H)7.44(d，J=8.39Hz，2 H)7.55(d，J=8.78Hz，1 H)7.74(d，J=8.39Hz，2 H)7.84(d，J=2.73Hz，1 H)8.08-8.09(m，1 H)8.44(t，J=5.46Hz，1 H)8.82-8.85(m，1 H)12.20(br.s.，1 H)；MS(M+1)：490.4。
實施例181：(±)-3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸
於圓底燒瓶中裝入中間體(124)(33mg，64μmol)、乙醇(1mL)、THF(1mL)。然後加入NaOH 1M水溶液(0.2mL)且反應混合物於室溫攪拌30分鐘。於減壓除去有機溶劑且加入水以形成良好溶液。該水溶液用HCl(1N水溶液.)酸化到約pH 4.5而形成沉澱物。形成之固體用布氏漏斗 濾出且用大量水洗。固體於高真空乾燥隔夜而得到(±)-3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸呈白色固體(25.7mg，82%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 0.98(s，9 H)2.44-2.48(m，2 H)3.38-3.46(m，2 H)4.33(d，J=8.19Hz，1 H)6.55(d，J=8.39Hz，1 H)7.11(dd，J=8.88，2.83Hz，1 H)7.40-7.47(m，3 H)7.74(d，J=8.39Hz，2 H)7.89(d，J=2.73Hz，1 H)8.24-8.29(m，1 H)8.37(s，1 H)8.44(t，J=5.46Hz，1 H)12.19(br.s.，1 H)；MS(M+1)：490.4。
實施例182：3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1及 實施例183：3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2
中間體(124)使用預備性SFC(管柱：Chiralpak AD-H。尺寸：21mm×250cm。移動相：55/45 CO2/乙醇。流動率：65mL/min。調整劑：0.2%異丙胺)解析而得到3-(4- (2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯，異構物1(停留時間：4.77min)及3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯，異構物2(停留時間：6.45min)。分別用類似於實施例181所述之方法進行3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯，異構物1及3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯，異構物2之後續皂化而分別得到3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1及3-(4-(2,2-二甲基-1-((6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2，呈白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 0.98(s，9 H)2.44-2.48(m，2 H)3.38-3.46(m，2 H)4.33(d，J=8.19Hz，1 H)6.55(d，J=8.39Hz，1 H)7.11(dd，J=8.88，2.83Hz，1 H)7.40-7.47(m，3 H)7.74(d，J=8.39Hz，2 H)7.89(d，J=2.73Hz，1 H)8.24-8.29(m，1 H)8.37(s，1 H)8.44(t，J=5.46Hz，1 H)12.19(br.s.，1 H)；MS(M+1)：490.4。
實施例184：(+/-)-3-(4-{1-[3,5-二氟-4-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯氧基]-丁基}-苯甲醯基胺基)-丙酸
步驟A：二-第三丁基1-(2,6-二氟-4-甲氧苯基)肼-1,2-二甲酸酯
於烤箱烘乾、N2-吹洗之圓底燒瓶中，把4-溴-3,5-二氟苯甲醚(500mg，2.24mmol)溶於無水THF(11mL)且降至-78℃。以2分鐘時間加入nBuLi(0.96mL，2.44M於THF，2.35mmol)。將此物攪拌5分鐘且接著用針筒一次把裝於經烤箱烘乾、N2-吹洗乾淨之燒瓶中的二-第三丁基偶氮二甲酸酯(542mg，2.35mmol)於無水THF(3mL)之溶液加入。把反應從冰浴除去且以30分鐘時間回溫至室溫。該反應之澄清溶液加入飽和NH4Cl水溶液淬熄。物質用兩份醋酸乙酯萃取且合併之有機層用MgSO4脫水及於真空濃縮。用矽膠快速層析(醋酸乙酯於庚烷)純化而得到二-第三丁基1-(2,6-二氟-4-甲氧苯基)肼-1,2-二甲酸酯(0.868g，有雜質，含有醋酸乙酯)呈澄清油質。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：6.48(d，J=10.1Hz，2 H)3.73-3.85(m，3 H)1.36-1.60(m，18 H)。
步驟B：氫氯化(2,6-二氟-4-甲氧苯基)-肼
把二-第三丁基1-(2,6-二氟-4-甲氧苯基)肼-1,2-二甲酸酯(616mg，1.64mmol)於4M HCl於二噁烷(5mL，20mmol)加熱至回流。該溶液隨著時間變成懸浮液。於30分鐘時，把反應冷卻且加入乙醚及所收集之固體為中等熔塊，用乙醚洗。如此得到氫氯化(2,6-二氟-4-甲氧苯基)-肼(0.246g，86%)呈棕褐色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：9.75(br.s.，3 H)7.46(s，1 H)6.79-6.90(m，2 H)3.78(s，3 H)。
步驟C：1-(2,6-二氟-4-甲氧苯基)-4-三氟甲基-1H-吡唑
把氫氯化(2,6-二氟-4-甲氧苯基)-肼(244mg，1.40mmol)混合到中間體(7A)(477mg，1.40mmol)及無水四氫呋喃(5mL)。將懸浮液調整成0℃且加入固體NaOMe(87.6mg，1.54mmol)。把反應攪拌隔夜讓此浴槽熔融。於21小時時，反應為褐色溶液且有些固體出現。 加入三氟醋酸(0.48mL，6.19mmol)且讓反應回流。於5小時時，把反應冷卻且於醋酸乙酯及飽和NaHCO3間分配。水層用醋酸乙酯萃取且合併之有機層用MgSO4脫水。 用矽膠快速層析(醋酸乙酯於庚烷)純化而得到1-(2,6-二氟-4-甲氧苯基)-4-三氟甲基-1H-吡唑(0.230g，59%)呈黃色 油質。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.97(s，1 H)7.89(s，1 H)6.64(d，J=9.4Hz，2 H)3.87(s，3 H)；MS(M+1)：279.2。
步驟D：3,5-二氟-4-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯酚
把1-(2,6-二氟-4-甲氧苯基)-4-三氟甲基-1H-吡唑(278mg，0.999mmol)溶解於二氯甲烷(3mL)。加入三溴化硼(20.0mL，1.0M於DCM，20.0mmol)且把反應回流。於42小時時，反應用冰浴冷卻且用甲醇緩緩淬熄。把合併之物質濃縮且於醋酸乙酯及飽和NaHCO3間分配。水層用醋酸乙酯萃取且合併之有機層用MgSO4脫水。用矽膠快速層析(醋酸乙酯於庚烷)純化而得到3,5-二氟-4-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯酚(0.231g，88%)呈棕褐色油質，其於靜置後固化。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.99(s，1 H)7.90(s，1 H)6.50-6.60(m，2 H)；MS(M+1)：265.2。
步驟E：(+/-)-4-{1-[3,5-二氟-4-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯氧基]-丁基}-苯甲酸乙酯
把3,5-二氟-4-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯酚(230mg， 0.871mmol)混合到4-(1-羥基丁基)苯甲酸乙酯(見中間體5)(194mg，0.871mmol)及溶於無水四氫呋喃(4mL)。加入三苯基膦(457mg，1.74mmol)及接著加入偶氮二甲酸二偶氮丙基酯(0.451mL，2.18mmol)。此物於室溫攪拌為黃色溶液。於17小時時，把反應濃縮。用矽膠快速層析(醋酸乙酯於庚烷)純化而得到有雜質之(+/-)-4-{1-[3,5-二氟-4-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯氧基]-丁基}-苯甲酸乙酯(0.411g)呈澄清油質。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.06(d，J=8.2Hz，2 H)7.93(s，1 H)7.82(s，1 H)7.39(d，J=8.4Hz，2 H)6.54(d，J=9.4Hz，2 H)5.15(dd，J=7.6，5.3Hz，1 H)4.39(q，J=7.2Hz，2 H)1.96-2.10(m，1 H)1.77-1.91(m，1 H)1.19-1.61(m，5 H)0.98(t，J=7.3Hz，3 H)；MS(M+1)：469.3。
步驟F：(+/-)-3-(4-{1-[3,5-二氟-4-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯氧基]-丁基}-苯甲醯基胺基)-丙酸
該標題化合物係使用(+/-)-4-{1-[3,5-二氟-4-(4-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯氧基]-丁基}-苯甲酸乙酯，以類似於實施例20所述之方法製得。管柱：Waters Atlantis d C18 4.6×50mm，5μm；調整劑：TFA 0.05%；梯度：以4.0分鐘時間從95% H2O/5%乙腈線性降至5% H2O/95%乙腈，維持於5% H2O/95%乙腈至5.0分鐘。流速：2.0mL/min.；停留時間：3.31分鐘。MS(M+1)：512.1。
實施例185：(+/-)-3-(4-{1-[4-(5-氟-吲唑-2-基)-苯氧基]-丁基}-苯甲醯基胺基)-丙酸
該標題化合物係使用中間體(125)，以類似於實施例184所述之方法製得。管柱：Waters Atlantis d C18 4.6×50mm，5μm；調整劑：TFA 0.05%；梯度：以4.0分鐘時間從95% H2O/5%乙腈線性降至5% H2O/95%乙腈，維持於5% H2O/95%乙腈至5.0min。流速：2.0mL/min.；停留時間：3.35分鐘。MS(M+1)：476.0。
實施例186：(+/-)-3-(4-{1-[4-(6-氟-吲唑-2-基)-苯氧基]-丁基}-苯甲醯基胺基)-丙酸
該標題化合物係使用中間體(126)，以類似於實施例184所述之方法製得。管柱：Waters Atlantis d C18 4.6×50mm，5μm；調整劑：TFA 0.05%；梯度：以4.0分鐘時間從95% H2O/5%乙腈線性降至5% H2O/95%乙腈，維持於5% H2O/95%乙腈至5.0min。流速：2.0mL/min.；停留 時間：3.33分鐘。MS(M+1)：476.0。
實施例187：(S)-3-(4-(1-(4-(2H-吲唑-2-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(127)為起始原料，以類似於實施例83所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 0.95(t，J=7.32Hz，3 H)1.35-1.59(m，2 H)1.74-1.86(m，1 H)1.82(s，3 H)1.90-2.03(m，1 H)2.55(t，J=5.85Hz，2 H)3.55-3.67(m，2 H)5.10-5.25(m，1 H)6.57(br.s.，2 H)7.08-7.17(m，2 H)7.31(ddd，J=8.73，6.68，0.98Hz，1 H)7.37(d，J=8.19Hz，2 H)7.67-7.78(m，4 H)7.88(d，J=0.78Hz，1 H)。 LCMS：m/z=486.2[M+H]。
實施例188：(+\-)-3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(101)及中間體(6)為起始 原料，以類似於實施例62所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.05(s，3 H)1.08(s，3 H)1.49-1.72(m，3 H)1.90-2.01(m，1 H)2.45(d，J=8.80Hz，1 H)2.62(m，2 H)3.54-3.71(m，2 H)4.16(d，J=9.19Hz，1 H)6.80(dd，J=8.80，2.74Hz，1 H)7.07(d，J=8.80Hz，1 H)7.12-7.19(m，1 H)7.32(d，J=8.22Hz，2 H)7.67(d，J=8.02Hz，2 H)7.72(d，J=2.74Hz，1 H)7.82(s，1 H)8.36(s，1 H)。LCMS：m/z=516.2[M+H]。
實施例189：(+\-)-3-(4-(1-(4-(2H-吲唑-2-基)-3,5-二甲基苯氧基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(127)為起始原料，以類似於實施例83所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 0.95(t，J=7.32Hz，3 H)1.35-1.59(m，2 H)1.74-1.86(m，1 H)1.82(s，3 H)1.90-2.03(m，1 H)2.55(t，J=5.85Hz，2 H)3.55-3.67(m，2 H)5.10-5.25(m，1 H)6.57(br.s.，2 H)7.08-7.17(m，2 H)7.31(ddd，J=8.73，6.68，0.98Hz，1 H)7.37(d，J=8.19Hz，2 H)7.67-7.78(m，4 H)7.88(d，J=0.78Hz，1 H)。 LCMS：m/z=486.2[M+H]。
實施例190：(+\-)-3-(6-(1-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丁胺基)菸鹼醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(90)及中間體(128)為起始原料，以類似於實施例142所述之方法製得。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.85-9.00(br s，1H)，8.80(s，1H)，8.40(d，J=1.95Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.13(dd，J=9.7，2.1Hz，1H)，7.96(d，J=8.4Hz，1H)，7.81-7.87(m，2H)，7.50-7.57(m，1H)，6.42(d，J=9.2Hz，1H)，4.47-4.56(m，1H)，3.65-3.76(m，2H)，2.58-2.64(m，2H)，1.77-2.06(m，2H)，1.30-1.53(m，2H)，0.95(t，J=7.4Hz，3H)。MS(M+H)=477.4。
實施例191：3-(4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)(環戊基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1及實施例192：3-(4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)(環戊基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2
消旋性3-(4-((6-(4-氯-3甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)(環戊基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯係採用類似於實施例163步驟A-C所述之方法，於步驟3中使用氫氯化3-胺基丙酸乙酯來製得。此物質用SFC(管柱：Chiralcel OD-H 10×250mm；移動相：60/40 CO2/甲醇；無調整劑；流動率：10mL/min)解析而得到3-(4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)(環戊基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯，異構物1(停留時間3.23min)及3-(4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)(環戊基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯，異構物2(停留時間4.54min)。
3-(4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)(環戊基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯，異構物1及3-(4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)(環戊基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯，異構物2各用類似於實施例X158步驟D所述之方法進行皂化而分別得到3-(4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)(環戊基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1及3-(4-((6-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)(環戊基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2。
異構物1之光譜數據：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.17(s，1H)，7.68(d，J=8.0Hz，2H)，7.59-7.64(m，1H)，7.50(d，J=9.2Hz，1H)，7.35(d，J=8.2Hz，2H)，6.81-6.88(m，1H)，6.74-6.81(m，1H)，4.10(d，J=8.4Hz，1H)，3.64-3.73(m，2H)，2.62-2.72(m，2H)，2.25(s，3H)，2.10-2.21(m，1H)，1.83-1.95(m，2H)，1.33-1.72(m，4H)，1.15-1.30(m，2H)。MS(M+H)=482.3。
實施例193：3-(4-(環戊基(2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)嘧啶-5-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸
該標題化合物係使用中間體(31)及中間體(129)為起始原料，以類似於實施例163所述之方法製得。分析性HPLC：停留時間2.99min(管柱：Waters Atlantis dC18 4.6×50mm，5um。調整劑：TFA 0.05%。梯度：以4.0分鐘時間從95%H2O/5%MeCN線性降至5%H2O/95%MeCN，維持於5%H2O/95%MeCN至5.0min。流速：2.0mL/min)。LCMS：m/z=503.2[M+H]。
生物性數據 昇糖素cAMP檢定
採用Cisbio cAMP偵測檢定測量嚴苛性昇糖素拮抗劑 阻斷昇糖素誘生cAMP製造之能力。把有效的昇糖素拮抗劑再懸浮且以100% DMSO稀釋。在用於該昇糖素cAMP檢定之前，先把100x DMSO化合物儲液用含有0.1%或4% BSA之DMEM-F12媒液(Invitrogen)稀釋20倍。把2μl之5x化合物儲液點加到低結合性白色硬底384-凹孔平板(Corning)之適當凹孔內。把2μl 5% DMSO或已知之昇糖素拮抗劑加到各平板上以定義檢定窗。從含有細胞解離緩衝液之培養瓶中取出經人類昇糖素受體穩定轉染之CHOK1細胞。細胞沉澱物以8.3e5細胞/ml之濃度再懸浮於DMEM-F12有或無4% BSA及200uM IBMX。把6μl細胞懸浮液加到該檢定平板上。在加入100pM挑戰劑量之昇糖素以前，先把該等平板於室溫下培育20分鐘。在一個別平板上檢測昇糖素劑量反應曲線以決定該昇糖素之EC50值。反應於室溫下培育30分鐘後，藉著加入含有cAMP偵測試劑之胞溶緩衝液使反應停止。諸平板於室溫下再培育60分鐘，然後於Perkin Elmer螢光性平板讀取計上讀取反應結果。原始數據以cAMP標準曲線為基礎轉化成cAMP之nM值。然後使用Pfizer數據分析程式分析該轉化數據。從生成之S形劑量反應曲線來決定IC50值。使用已修正之Cheng-Prusoff方程式計算Kb值。N為該化合物之檢定次數。
人類昇糖素SPA檢定
採用昇糖素SPA檢定來決定該等測試化合物阻斷昇糖素-cex結合到昇糖素受體之能力。把該等測試化合物再懸浮且用100% DMSO進行系列稀釋。把1μl所需濃度之測試化合物點加到96凹孔低結合性白色透明底平板(Corning)之適當凹孔內。把1μl DMSO點加到所有結合性凹孔內。把1μl濃度20μM之已知昇糖素拮抗劑加到非特異結合性凹孔內。把0.3-0.75μg經人類昇糖素受體穩定轉染之chem-1細胞之細胞膜(Millipore)、125pM的[125I]昇糖素-Cex(Perkin Elmer)及175μg之WGA PVT SPA珠粒(Perkin Elmer)加到該檢定平板之所有凹孔內。把測試化合物以外之所有檢定成份用以下緩衝液再懸浮：50mM Hepes pH 7.4、5mM MgCl2、1mM CaCl、5%甘油及0.2% BSA。諸平板於室溫培育6-10小時以後，用Wallac Trilux放射性發射偵測器讀取該等平板以測量結合到細胞膜上之熱配體量。採用Pfizer氏數據分析程式來分析數據。而後用生成之S形劑量反應曲線決定IC50值。以Cheng-Prusoff方程式計算Ki值。N為該化合物之檢定次數。

Claims (6)

  1. 3-(4-(環戊基(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1或其藥學上可接受之鹽。
  2. 3-(4-(1-(6-(4-第三丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)丁基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物2或其藥學上可接受之鹽。
  3. 3-(4-((3,3-二甲基環丁基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基氧基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸，異構物1或其藥學上可接受之鹽。
  4. 一種藥學組成物，其含有(i)一治療有效量之如申請專利範圍第1、2或3項之化合物或其藥學上可接受之鹽以及(ii)一藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。
  5. 一種於人體治療或延緩第2型糖尿病之病程發展或發生之藥學組成物，其包含一治療有效量之如申請專利範圍第1、2或3項之化合物或其藥學上可接受之鹽。
  6. 一種如申請專利範圍第1、2或3項之化合物或其藥學上可接受之鹽供製造於人體治療或延緩第2型糖尿病之病程發展或發生之藥物的用途。
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