ES2597972T3 - Modulador del receptor de glucagón - Google Patents

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ES2597972T3 ES12704132.5T ES12704132T ES2597972T3 ES 2597972 T3 ES2597972 T3 ES 2597972T3 ES 12704132 T ES12704132 T ES 12704132T ES 2597972 T3 ES2597972 T3 ES 2597972T3
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Gary Erik Aspnes
Mary Theresa Didiuk
Kevin James Filipski
Angel Guzman-Perez
Esther Cheng Yin LEE
Jeffrey Allen Pfefferkorn
Benjamin Dawson STEVENS
Meihua Mike Tu
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Abstract

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que R1 es un grupo heteroarilo de 5 miembros unido a través de o bien un átomo de carbono o bien un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente condensado con un cicloalquilo (C4-C7), un fenilo o un heterorilo de 6 miembros; en el que el heteroarilo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de entre halo, -S(O)2-alquilo (C1-C3), -S-alquilo (C1-C3), hidroxilo, -C(O)NRaRb, cicloalquilo (C3-C5), ciano, fenilo que está opcionalmente sustituido con uno a tres halo, ciano, alquilo (C1-C3) o alcoxi (C1-C3), heteroarilo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido con uno a tres halo, ciano, alquilo (C1-C3) o alcoxi (C1-C3), alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, o alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros; Ra y Rb son cada uno independientemente H o alquilo (C1-C3); R2 es H o metilo; R3 es tetrazolilo, -CH2-tetrazolilo, -(CH2)2SO3H o -(CH2)2CO2H, -CH2CHFCO2H o -CH2CHOHCO2H; A1, A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CR4 o N, con la condición de que no más de dos de entre A1, A2, A3 y A4 sean N; R4 en cada aparición es independientemente H, halo, ciano, alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, o alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros; L es -X-CH(R5)- o -CH(R5)-X-; X es CH2, O o NH; R5 es alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno a tres de fluoro, hidroxilo o metoxi; cicloalquilo (C3- C7) que está opcionalmente sustituido con uno a dos alquilos (C1-C3) que están opcionalmente sustituidos con uno a tres fluoros y en la que pueden estar reemplazados uno a dos carbonos del cicloalquilo (C3-C7) por un NH, N-alquilo (C1-C3), O o S; o cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C6), en el que el grupo cicloalquilo (C3-C7) de dicho cicloalquil (C3-C7)- alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno a dos alquilo (C1-C3) que están opcionalmente sustituidos con uno a tres fluoros; B1, B2, B3 y B4 son cada uno independientemente CR6 o N, con la condición de que no más de dos de B1, B2, B3 y B4 sean N; y R6 en cada aparición es independientemente H, halo, alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituidos con uno a tres fluoros, o alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros.

Description

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DESCRIPCION
Modulador del receptor de glucagon Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos que son antagonistas, agonistas/antagonistas mixtos, agonistas parciales, moduladores alostericos negativos o agonistas inversos del receptor de glucagon, a composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos y a los usos de los compuestos o composiciones.
Antecedentes
La diabetes es un importante problema de salud publica debido a su creciente prevalencia y a los riesgos para la salud asociados. La enfermedad se caracteriza por defectos metabolicos en la produccion y uso de carbohidratos, lo que ocasiona que no se puedan mantener los niveles de glucosa en sangre apropiados. Se reconocen dos formas principales de diabetes. La diabetes de tipo I, o diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDMT1DM), es el resultado de una deficiencia absoluta de insulina. La diabetes de tipo II, o diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDMT2DM), tiene lugar a menudo con niveles normales, o incluso elevados, de insulina y parece ser el resultado de una incapacidad de tejidos y celulas para responder apropiadamente a la insulina. El control agresivo de NIDDMT2DM con medicacion es esencial; de otro modo esta puede progresar provocando una insuficiencia de celulas p y dependencia de insulina.
El glucagon es un peptido de veintinueve aminoacidos segregado por las celulas a del pancreas en la vena porta hepatica, exponiendo, por lo tanto, al hngado a niveles de esta hormona superiores a los de los tejidos no hepaticos. Los niveles de glucagon en plasma disminuyen en respuesta a hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles de acidos grasos no esterificados en plasma y somatostatina, mientras que la secrecion de glucagon se aumenta en respuesta a hipoglucemia y niveles elevados de aminoacidos en plasma. El glucagon, mediante la activacion de su receptor, es un activador potente de la produccion de glucosa hepatica activando la glucogenolisis y la gluconeogenesis.
El receptor de glucagon es una protema de 62 kDa que se activa mediante el glucagon y es un miembro de la familia de receptores acoplados a protema G de clase B. Otros receptores acoplados a protema G estrechamente relacionados incluyen el receptor del peptido 1 similar a glucagon (GLP-1), el receptor del peptido 2 similar a glucagon (GLP-2) y el receptor del polipeptido inhibidor gastrico. El receptor de glucagon esta codificado por el gen GCGR en seres humanos y estos receptores se expresan principalmente en el tngado con cantidades menores encontradas en rinon, corazon, tejido adiposo, bazo, timo, glandulas suprarrenales, pancreas, corteza cerebral y tracto gastrointestinal. La estimulacion del receptor de glucagon da como resultado la activacion de adenilato ciclasa y niveles incrementados de AMPc intracelular.
Los informes han indicado que una mutacion sin sentido poco comun en el gen GCGR esta relacionada con la diabetes mellitus de tipo 2 y una mutacion inactivadora comunicada del receptor de glucagon en seres humanos causa resistencia al glucagon y esta asociada con hiperplasia de celulas a pancreaticas, nesidioblastosis, hiperglucagonemia y tumores neuroendocrinos pancreaticos. En estudios en roedores con ratones con GCGR inactivado y ratones tratados con oligonucleotidos GCGR antisentido, los ratones muestran un nivel de glucosa en ayuno, tolerancia a la glucosa y funcion de celula p mejoradas. Tanto en animales control sanos como en modelos animales de diabetes de tipo 1 y tipo 2, la eliminacion del glucagon en circulacion con anticuerpos selectivos y espedficos ha dado como resultado una reduccion del nivel glucemico. Mas espedficamente, se ha demostrado que el tratamiento de ratones y macacos cangrejeros con anticuerpos que antagonizan el GCGR (mAb B y mAb Ac) mejora el control glucemico sin causar hipoglucemia. Estudios recientes en ratones han mostrado tambien que el antagonismo del receptor de glucagon da como resultado una homeostasis de glucosa mejorada mediante un mecanismo que requiere un receptor GLP-1 funcional. El antagonismo del receptor de glucagon dio como resultado una sobreproduccion compensatoria de GLP-1, probablemente desde las celulas a pancreaticas y este tiene puede tener un papel importante en la regulacion entre islotes y el mantenimiento de la funcion de las celulas p.
Un sector prometedor en la investigacion de diabetes implica el uso de antagonistas de moleculas pequenas, agonistas/antagonistas mixtos, agonistas parciales, moduladores alostericos negativos o agonistas inversos del receptor de glucagon para reducir el nivel en circulacion de glucagon y por lo tanto, reducir el nivel glucemico. Terapeuticamente, se anticipa que la inactivacion del receptor de glucagon sena una estrategia eficaz para reducir la glucosa en sangre reduciendo la salida de glucosa hepatica y normalizando la secrecion de insulina estimulada por glucosa. En consecuencia, un antagonista de glucagon, agonista/antagonista mixto, agonista parcial, modulador alosterico negativo o agonista inverso puede proporcionar tratamiento terapeutico para NIDDM T2DM y complicaciones asociadas, entre otras hiperglucemia, dislipidemia, smdrome de resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipertension y obesidad.
Estan disponibles varios farmacos de cinco categonas principales, que actuan cada uno por mecanismos diferentes, para el tratamiento de hiperglucemia y subsiguientemente, NIDDM T2DM (Moller, D. E., "New drug targets for Type 2 diabetes and the metabolic syndrome" Nature 414; 821-827, (2001)): (A) Los secretagogos de insulina, incluidas sulfonil-ureas (por ejemplo, glipizida, glimepirida, gliburida) y meglitinidas (por ejemplo, nateglidina y repaglinida) potencian la secrecion de insulina actuando sobre las celulas beta pancreaticas. Aunque esta terapia puede
disminuir el nivel de glucosa en sangre, tiene una eficacia y tolerabilidad limitadas, provoca ganancia de peso y a menudo induce hipoglucemia. (B) Las biguanidas (por ejemplo metformina) se piensa que actuan principalmente disminuyendo la produccion de glucosa hepatica. Las biguanidas a menudo causan perturbaciones gastrointestinales y acidosis lactica, que tambien limitan su uso. (C) Los inhibidores de alfa-glucosidasa (por ejemplo 5 acarbosa) disminuyen la absorcion de glucosa intestinal. Estos agentes a menudo causan perturbaciones gastrointestinales. (D) Las tiazolidinadionas (por ejemplo, pioglitazona, rosiglitazona) actuan sobre un receptor espedfico (receptor gamma activado por los proliferadores de peroxisoma) en el Idgado, musculos y tejido graso. Regulan el metabolismo de lfpidos potenciando subsiguientemente la respuesta de estos tejidos a las acciones de la insulina. El uso frecuente de estos farmacos puede provocar una ganancia de peso y puede inducir edema y anemia. 10 (E) La insulina se usa en muchos casos mas, bien sola o bien en combinacion con los agentes anteriores.
Idealmente, un tratamiento eficaz nuevo para NIDDM T2DM cumplina los criterios siguientes: (a) no tendna efectos secundarios significativos, incluida la induccion de hipoglucemia; (b) no causana ganancia de peso; (c) reemplazana al menos parcialmente a la insulina actuando mediante mecanismo(s) que son independientes de la accion de la insulina; (d) sena de forma deseable metabolicamente estable para permitir un uso menos frecuente; y (e) sena 15 usable en combinacion con cantidades tolerables de cualquiera de las categonas de farmacos enumerados en el presente documento.
Han aparecido una serie de publicaciones que divulgan compuestos no peptfdicos que actuan en el receptor de glucagon. Por ejemplo, los documentos WO 03/048109, WO 2004/002480, WO 2005/123668, WO 2005/118542, WO 2006/086488, WO 2006/102067, WO 2007/106181, WO 2007/114855, WO 2007/120270, WO 2007/123581 y 20 Kurukulasuriya y col. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14(9), 2047-2050 divulgan cada uno compuestos no peptfdicos que actuan como antagonistas del receptor de glucagon. Aunque se estan realizando investigaciones, existe aun la necesidad de un tratamiento mas eficaz y terapeuticamente seguro contra la diabetes, en particular contra NIDDM.
Breve descripcion de los dibujos
25 La figura 1 proporciona la difraccion de rayos X en polvo para el compuesto del ejemplo tal como se ha indicado. Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona compuestos de formula I que actuan como moduladores del receptor de glucagon, en particular antagonistas de glucagon; por lo tanto, pueden usarse en el tratamiento de enfermedades mediadas por dicho antagonismo (por ejemplo, enfermedades relacionadas con la diabetes de tipo 2 y 30 comorbididades relacionadas con diabetes y relacionadas con obesidad). Una primera realizacion de la presente invencion son compuestos de la formula I
A4-----A3
B4=B3
O
R1 V=A2
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B1-----B2 N-------R3
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R2 I
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en la que R1 es un grupo heteroarilo de 5 miembros unido a traves de bien un atomo de carbono o bien un atomo de nitrogeno y que esta opcionalmente condensado con un 35 cicloalquilo (C4-C7), un fenilo o un heterorilo de 6 miembros; en la que el heteroarilo de 5 miembros opcionalmente condensado esta opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de entre halo, -S(O)2-alquilo (C1-C3), -S-alquilo (C1-C3), hidroxilo, -C(O)NRaRb, cicloalquilo (C3- C5), ciano, fenilo que esta opcionalmente sustituido con uno a tres halo, ciano, alquilo (C1-C3) o alcoxi (C1-C3), heteroarilo de 6 miembros que esta opcionalmente sustituido con uno a tres halo, ciano, alquilo (C1-C3) o alcoxi (C1- 40 C3), alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, o alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno
a tres fluoro; Ra y Rb son cada uno independientemente H o alquilo (C1-C3); R2 es H o metilo; R3 es tetrazolilo, -CH2- tetrazolilo, -(CH2)2SO3H o -(CH2)2CO2H, -CH2CHFCO2H o -CH2CHOHCO2H; A1, A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CR4 o N, con la condicion de que no mas de dos A1, A2, A3 y A4 sean N; R4 en cada aparicion es independientemente H, halo, ciano, alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, o alcoxi (C1-C3) 45 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro; L es -X-CH(R5)- o -CH(R5)-X-; X es CH2, O o NH; R5 es alquilo (C1- C6) que esta opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro, hidroxilo o metoxi; cicloalquilo (C3-C7) que esta opcionalmente sustituido con uno a dos alquilo (C1-C3) que estan opcionalmente sustituidos con uno a tres fluoro y en el que uno a dos carbonos del cicloalquilo (C3-C7) pueden estar reemplazados por un NH, N-alquilo (C1-C3), O o S; o cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C6) en el que el grupo cicloalquilo (C3-C7) de dicho cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1- 50 C6) esta opcionalmente sustituido con uno a dos alquilo (C1-C3) que estan opcionalmente sustituidos con uno a tres
fluoro; B1, B2, B3 y B4 son cada uno independientemente CR6 o N, con la condicion de que no mas de dos de B1, B2, B3 y B4 sean N; y R6 en cada aparicion es independientemente H, halo, alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituidos con
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40
45
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uno a tres fluoro, o alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro.
Una segunda realizacion de la presente invencion es el compuesto de la primera realizacion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es un heteroarilo de 5 miembros unido a traves de un atomo de nitrogeno al carbono situado entre A1 y A4 del anillo que contiene A1, A2, A3 y A4; R2 es hidrogeno; y R3 es - (CH2)2CO2H.
Una tercera realizacion de la presente invencion es el compuesto de la primera o de la segunda realizacion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que X es O. Una cuarta realizacion de la presente invencion es el compuesto de la primera o de la segunda realizacion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que X es NH. Una quinta realizacion de la presente invencion es el compuesto de la primera o de la segunda realizacion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que X es CH2.
Una sexta realizacion de la presente invencion es el compuesto de la tercera o de la cuarta realizaciones o una sal
1 2 1 3 5 12 3
farmaceuticamente aceptable del mismo en el que R es hidrogeno; R es -(CH2)2CO2H; L es -X-CH(R )-; A , A , A y A4 son cada uno independientemente CR4; o A4 es N y A1, A2 y A3 son cada uno CR4; o A1 y A4 son cada uno N y A2 y A3 son cada uno CR4; o A2 y A4 son cada uno N y A1 y A3 son cada uno CR4; R4 en cada aparicion es independientemente H o metilo; B1, B2, B3 y B4 son cada uno CR6; o B1 es N y B2, B3 y B4 son cada uno CR6; o B2 y B3 son cada uno N y B1 y B4 son cada uno CR6; o B1 y B4 son cada uno N y B2 y B3 son cada uno CR6; y R6 en cada aparicion es H.
Una septima realizacion de la presente invencion es el compuesto de la tercera realizacion o una sal
1 1 2 1 3 5 12 3
farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que R es hidrogeno; R es -(CH2)2CO2H; L es -X-CH(R )-; A , A , A y A4 son cada uno CR4; o A4 es N y A1, A2 y A3 son cada uno CR4; o A1 y A4 son cada uno N y A2 y A3 son cada uno CR4; o A2 y A4 son cada uno N y A1 y A3 son cada uno CR4; R4 en cada aparicion es independientemente H o metilo; B1, B2, B3 y B4 son cada uno CR6; y R6 en cada aparicion es independientemente H o metilo.
Una octava realizacion de la presente invencion es el compuesto de la cuarta realizacion o una sal
farmaceuticamente aceptable del mismo en el que R2 es hidrogeno; R3 es -(CH2J2CO2H; L es -X-CH(R5)-X-; A4 es N
y A1, A2 y A3 son cada uno CR4; o A4 es N y A1, A2 y A3 son cada uno CR4; o A1 y A4 son cada uno N y A2 y A3 son cada uno CR4; o A2 y A4 son cada uno N y A1 y A3 son cada uno CR4; R4 en cada aparicion es H o metilo; B1, B2, B3 y B4 son cada uno CR6; y R6 en cada aparicion es independientemente H o metilo.
Una novena realizacion de la presente invencion es el compuesto de la cuarta realizacion o una sal
1 2 1 3 5 12 3
farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que R es hidrogeno; R es -(CH2)2CO2H; L es -CH(R )-X-; A , A , A y A4 son cada uno independientemente CR4; R4 en cada aparicion es independientemente H o metilo; uno de entre B1, B2, B3 y B4 es N y los otros son cada uno CR6; y R6 en cada aparicion es independientemente H o metilo.
Una decima realizacion de la presente invencion es el compuesto de la sexta a la novena realizaciones o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, neopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, dimetilciclobutilo, ciclopentilo o ciclopropilmetilo.
Una undecima realizacion de la presente invencion es el compuesto de la decima realizacion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo o indazolilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de entre metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, ciano, cloro o fluoro.
Una decimosegunda realizacion de la presente invencion es el compuesto de la primera realizacion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo o indazolilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de entre metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, ciano, cloro o fluoro; L es -X-CHR5-; X es O; y R5 es etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, neopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, dimetilciclobutilo, ciclopentilo o ciclopropilmetilo.
Una decimotercera realizacion de la presente invencion es el compuesto de la primera realizacion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo o indazolilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de entre metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, ciano, cloro o fluoro; L es -CHR5-X-; X es NH; y R5 es etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, neopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, dimetilciclobutilo, ciclopentilo o ciclopropilmetilo.
Una decimocuarta realizacion de la presente invencion es el compuesto de las decimosegunda o decimotercera realizaciones o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es 4-trifluorometilpirazol-1-ilo o 4- trifluorometilimidazol-1-ilo.
Una decimoquinta realizacion de la presente invencion es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
acido (+/-)-3-(4-(1-(3-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)fenilamino)butil)benzamido)propanoico; acido (+/-)-3- (4-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)fenil)butoxi)benzamido)propanoico; acido (+/-)-3-(6-(1-(4-(4-
(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)nicotinamido)propanoico; acido (+/-)-3-(4-(4-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-
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l)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; acido

l)fenoxi)metil)benzamido)propanoico; acido

l)fenoxi)propil)benzamido)propanoico; acido

l)fenoxi)propil)benzamido)propanoico; acido

l)fenil)butoxi)benzamido)propanoico; acido

l)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; acido

l)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; acido

l)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; acido

l)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; acido

loxi)butil)benzamido)propanoico; acido

loxi)butil)benzamido)propanoico; acido
loxi)butil)benzamido)propanoico; acido
(+/-)-3-(4-(ciclopropil(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
(+/-)-3-(4-(2-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
(+/-)-3-(4-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-
(+/-)-3-(4-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-
(+/-)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
(s)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
(R)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
(+/-)-3-(4-(1-(5-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-2-
(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-
(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-N)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; acido (+/-)-3-(4-(1-(4- (5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-2(4H)-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-indazol-2-
il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-
il)fenilamino)butil)benzamido)propanoico; acido (+/-)-3-(2-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il)fenil)butilamino)pirimidina-5-carboxamido)propanoico; acido (+/-)-3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico; acido (R)-3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-

ilamino)metil)benzamido)propanoico; acido ilamino)metil)benzamido)propanoico; acido

ilamino)metil)benzamido)propanoico; acido

ilamino)metil)benzamido)propanoico; acido

il)metilamino)nicotinamido)propanoico; acido (+/- ilamino)butil)benzamido)propanoico; acido
ilamino)metil)benzamido)propanoico; acido ilamino)butil)nicotinamido)propanoico; il)fenilamino)butil)benzamido)propanoico; il)fenilamino)butil)benzamido)propanoico;
(S)-3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
(R)-3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-
(s)-3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-
(+/-)-3-(2-(ciclohexil(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1
■)-3-(4-(3,3-dimetil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazoM
(+/-)-3-(4-(ciclohexil(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1
l)piridin-3-
l)piridin-3-
l)piridin-3-
l)piridin-3-
l)piridin-3-
l)piridin-3-
l)piridin-3-
l)piridin-3-
(+/-)-3-(6-(3-metil-1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-i
acido (R)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1
y acido (s)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Una decimosexta realizacion de la presente invencion es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
acido (+/-)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; acido (S)-3-(4- (1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il) fenoxi)butil)benzamido)propanoico; acido (R)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4- (4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico; acido (+/-)-3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)- 1H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico; acido (R)-3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1H-
imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico; y acido (S)-3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1H-
imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Una decimoseptima realizacion de la presente invencion es el compuesto acido (-)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Una decimooctava realizacion de la presente invencion es la forma cristalina del compuesto de la decimosexta realizacion con un espectro de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la figura 1.
Los grupos R1 preferentes incluyen opcionalmente pirazolilo, imidazolilo e indazolilo opcionalmente sustituidos. Las realizaciones preferentes del anillo que contiene A1, A2, A3 y A4 incluyen fenilo, fenilo sustituido con metilo, fenilo sustituido con dimetilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Las realizaciones preferentes del anillo que contiene B1, B2, B3 y B4 incluyen fenilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Una realizacion preferente de R3 es -(CH2)2CO2H.
Otra realizacion de la presente invencion es el compuesto de la formula I segun la primera realizacion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo con la excepcion de que R5 es cicloalquilo (C3-C7) que puede estar sustituido adicionalmente con uno a tres fluoros. Otra realizacion adicional de la presente invencion es el compuesto de la formula I segun la primera realizacion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo con la excepcion de que R1 es un heteroarilo de 5 miembros que pueden estar condensados con otro heteroarilo de 5 miembros. Otra realizacion adicional de la presente invencion son los compuestos que se exponen en los Ejemplos 105-193.
Otro aspecto de la presente invencion es una composicion farmaceutica que comprende: (1) un compuesto de la presente invencion y (2) un excipiente, diluyente o vehfculo farmaceuticamente aceptable. Preferentemente, la composicion comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion. La composicion puede contener tambien al menos un agente farmaceutico adicional (descrito en el presente documento). Los agentes preferentes incluyen agentes antiobesidad y/o agentes antidiabeticos (descritos mas adelante en la presente invencion).
En otro aspecto adicional de la presente invencion hay un procedimiento para tratar una enfermedad, afeccion o trastorno mediado por glucagon, en particular la desactivacion del receptor de glucagon, en un marnffero que incluye la etapa de administrar a un mairnfero, preferentemente a un ser humano, con necesidad de dicho tratamiento una
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cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica del mismo.
Las enfermedades, trastornos o afecciones mediadas por glucagon incluyen diabetes de tipo II, hiperglucemia, smdrome metabolico, intolerancia a la glucosa, glucosuria, cataratas, neuropatia diabetica, nefropatia diabetica, retinopatfa diabetica, obesidad, dislididemia, hipertension, hiperinsulinemia y smdrome de resistencia a la insulina. Las enfermedades, trastornos o afecciones preferentes incluyen diabetes de tipo II, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, obesidad y el smdrome de resistencia a la insulina. Son mas preferentes diabetes de tipo II, hiperglucemia y obesidad. La mas preferente es la diabetes de tipo II.
En otro aspecto adicional de la presente invencion hay un procedimiento para reducir el nivel de glucosa en sangre en un mamffero, preferentemente un ser humano, que incluye la etapa de administrar a un mamffero con necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica del mismo.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar en combinacion con otros agentes farmaceuticos (en particular, agentes antiobesidad y antidiabeticos que incluyen los descritos en el presente documento mas adelante). La terapia de combinacion se puede administrar como (a) una composicion farmaceutica individual que comprende un compuesto de la presente invencion, al menos un agente farmaceutico adicional descrito en el presente documento y un excipiente, diluyente o vehmulo farmaceuticamente aceptable; o (b) dos composiciones farmaceuticas distintas que comprenden (i) una primera composicion que comprende un compuesto de la presente invencion y un excipiente, diluyente o vehmulo farmaceuticamente aceptable y (ii) una segunda composicion que comprende al menos un agente farmaceutico adicional descrito en el presente documento y un excipiente, diluyente o vehmulo farmaceuticamente aceptable. Las composiciones farmaceuticas pueden administrarse simultaneamente o secuencialmente y en cualquier orden.
Definiciones
Tal como se usa en el presente documento, el termino “alquilo” se refiere a un radical hidrocarburo de la formula general CnH2n+i. El radical alcano puede ser lineal o estar ramificado. Por ejemplo, el termino “alquilo (C1-C6)” se refiere a un grupo alifatico monovalente, lineal o ramificado, que contiene de 1 a 6 atomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, Z-propilo, n-butilo, y-butilo, s-butilo, f-butilo, n-pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, neopentilo, 3,3-dimetilpropilo, hexilo, 2-metilpentilo y similares). De foma similar, la porcion alquilo (es decir, el resto alquilo) de un grupo alcoxi, acilo (por ejemplo alcanoflo), alquilamino, dialquilamino, alquilsulfonilo y alquiltio tiene la misma definicion que anteriormente. Cuando se indica que esta “opcionalmente sustituido”, el radical alcano o el resto alquilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes (generalmente uno a tres sustituyentes, salvo en el caso de sustituyentes de halogeno tales como percloro o perfluoroalquilos).
El termino “cicloalquilo” se refiere a anillos no aromaticos que estan totalmente hidrogenados y pueden existir como un anillo individual, un anillo bidclico o un anillo espiral. A menos que se especifique otra cosa, el anillo carbodclico es generalmente un anillo de 3 a 8 miembros. Por ejemplo, cicloalquilo (C3-C7) incluye grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, norbornilo (biciclo[2.2.1]heptilo) y similares. En determinadas realizaciones uno o mas de los atomos de carbono de un cicloalquilo pueden estar reemplazados por un heteroatomo tal como se especifica, tal como por un O, S, NH o N-alquilo.
La expresion “heteroarilo de 5 miembros” o “heteroarilo de 6 miembros” significa un radical de un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros, respectivamente. El anillo heteroaromatico puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de entre N, O y S. Los grupos heteroarilo de 5 a 6 miembros incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y similares. Los grupos heteroarilo de 5 a 6 miembros preferentes incluyen pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo. El grupo heteroarilo puede condensarse con otro anillo cuando se especifique. Por ejemplo, un heteroarilo de 5 miembros tal como un pirazol puede condensarse con un fenilo para proporcionar un indazol.
La expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” quiere decir una cantidad de un compuesto de la invencion que (i) trata o evita la enfermedad, afeccion, o trastorno particular, (ii) atenua, mejora o elimina uno o mas smtomas de la enfermedad, afeccion, o trastorno particular o (iii) evita o retrasa la aparicion de uno o mas smtomas de la enfermedad, la afeccion, o el trastorno particular descrito en el presente documento.
El termino “animal” se refiere a seres humanos (hombres o mujeres), animales de comparna (por ejemplo, perros, gatos y caballos), animales fuente de alimento, animales de zoologico, animales marinos, aves y otras especies animales similares. “Animales comestibles” hace referencia a animales fuente de alimento tales como vacas, cerdos, ovejas y aves de corral.
La expresion “farmaceuticamente aceptable” indica que la sustancia o composicion debe ser compatible qmmicamente y/o toxicologicamente, con los otros ingredientes que comprende una formulacion, y/o con el mamffero que esta siendo tratado con la misma.
Los terminos y expresiones "que trata", "tratar", o "tratamiento" abarcan tanto tratamiento preventivo, es decir,
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profilactico, como paliativo.
Los terminos o expresiones “modulado” o “que modula” o “modula(n)”, tal como se usan en el presente documento, a menos de que se indique lo contrario, se refieren a los cambios en la actividad del receptor de glucagon como resultado de la accion de los compuestos de la presente invencion.
Los terminos y expresiones “mediado” o “que media” o “media(n)”, tal como se usan en el presente documento, a menos de que se indique lo contrario, se refieren al tratamiento o prevencion de la enfermedad, afeccion o trastorno particular, (ii) atenuacion, mejora o eliminacion de uno o mas smtomas de la enfermedad, afeccion, o trastorno particular o (iii) prevencion o retraso de la aparicion de los smtomas de la enfermedad, afeccion, o trastorno particular descrito en el presente documento, mediante modulacion del glucagon.
La expresion “compuestos de la presente invencion” (a menos de que se identifiquen espedficamente de otro modo) se refiere a compuestos de formula I y a cualesquiera sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos, asf como, a todos los estereoisomeros (incluidos diastereoisomeros y enantiomeros), tautomeros, isomeros conformacionales y compuestos marcados isotopicamente. Los hidratos y solvatos de los compuestos de la presente invencion se consideran composiciones de la presente invencion, en la que el compuesto esta en asociacion con agua o disolvente, respectivamente.
Descripcion detallada
Los compuestos de la presente invencion se pueden sintetizar usando rutas de smtesis que incluyen procesos analogos a los bien conocidos en las tecnicas qrnmicas, particularmente a la luz de la descripcion contenida en el presente documento. Los materiales de partida estan generalmente disponibles a partir de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI, Estados Unidos) o se preparan facilmente usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la tecnica (por ejemplo, preparados mediante procedimientos descritos en general por Louis F. Fieser y Mary Fieser en Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, Nueva York (1967-1999 ed.) o en Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4a ed. Springer-Verlag, Berlin, incluidos suplementos (tambien disponibles mediante la base de datos Beilstein en Internet)).
Con propositos ilustrativos, los esquemas de reaccion representados mas adelante proporcionan rutas potenciales para sintetizar los compuestos de la presente invencion asf como intermedios clave. Para una descripcion mas detallada de las etapas de reaccion individuales, vease la seccion de Ejemplos mas adelante. Los expertos en la tecnica apreciaran que se pueden usar otras rutas de smtesis para sintetizar los compuestos de la invencion. Aunque los materiales de partida y los reactivos espedficos se representan en los esquemas y se discuten mas adelante, otros materiales de partida y reactivos pueden sustituirse facilmente proporcionando una diversidad de derivados y/o condiciones de reaccion. Ademas, muchos de los compuestos preparados mediante los procedimientos descritos mas adelante pueden modificarse adicionalmente a la luz de esta divulgacion usando qrnmica convencional bien conocida por los expertos en la tecnica.
En la preparacion de compuestos de la presente invencion, puede ser necesaria la proteccion de funcionalidades remotas (por ejemplo, amina primaria o secundaria) de intermedios. La necesidad para tal proteccion variara dependiendo de las funcionalidades remotas y las condiciones de los procedimientos de preparacion. Los grupos protectores de amino adecuados (NH-Pg) incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetileno-oxicarbonilo (Fmoc). De forma similar, un “grupo protector de hidroxilo” se refieren a un sustituyente de un grupo hidroxilo que bloquea o protege la funcionalidad hidroxilo. Los grupos protectores de hidroxilo adecuados (O-Pg) incluyen, por ejemplo, alilo, acetilo, sililo, bencilo, para-metoxibencilo, tritilo y similares. La necesidad de dicha proteccion la determinara facilmente un experto en la tecnica. Para una descripcion general de grupos protectores y su uso, vease T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
El esquema de reaccion I representa los procedimientos generales que pueden usarse para proporcionar compuestos de la presente invencion de formula I.
Esquema de Reaccion I
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El esquema de reaccion I proporciona una ruta general que puede usarse para preparar compuestos de formula I. En los esquemas de reaccion II-VII siguientes se proporcionan detalles mas espedficos de las transformaciones representadas. Se entiende que los esquemas de reaccion son ilustrativos y no deben interpretarse de ningun modo como una limitacion. En la etapa uno del esquema de reaccion I el compuesto R1-M de formula VII y el compuesto de formula VI se acoplan. En el compuesto de formula VII, R1 es un grupo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente condensado y opcionalmente sustituido. El grupo M puede representar bien hidrogeno cuando esta unido a nitrogeno del grupo heteroarilo R1 o bien una especie metalica apropiada cuando esta unido a un carbono en el grupo
heteroarilo R1. Cuando M es un metal unido a un carbono del grupo R1 la reaccion de acoplamiento puede llevarse a
cabo usando un reactor de acoplamiento catalizado con paladio. Cuando M representa hidrogeno unido al nitrogeno en el grupo heteroarilo R1 la reaccion de desplazamiento nucleofila para formar el compuesto de formula V puede llevarse a cabo en un disolvente apropiado en presencia de una base. En el compuesto de formula VI Lg es un grupo saliente apropiado, tal como un haluro o triflato. El compuesto de formula V puede hacerse reaccionar despues con el compuesto de formula IV para proporcionar el compuesto de formula III. En el compuesto de formula V L'
representa un grupo precursor que, junto con R” del compuesto de formula IV, se convierte en el enlazante L en el
compuesto de formula III. El compuesto de formula III puede hidrolizarse despues para proporcionar el acido libre de formula II que puede someterse despues a la reaccion de acoplamiento airndico con la amina R3R2NH, seguido por desproteccion, si es necesario para proporcionar el compuesto de formula I. El grupo R3 en la amina R3 R2NH puede representar bien el mismo R3 o bien una version protegida de R3 que puede desprotegerse subsiguientemente para proporcionar R3.
El esquema de reaccion II representa otro procedimiento general que puede usarse para proporcionar compuestos de la presente invencion que tengan formula I.
Esquema de Reaccion II
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El compuesto ester de formula III puede formarse por reaccion de un compuesto heteroarilo R1-H apropiado o un compuesto heteroarilo metalado R1-M con el compuesto de formula IIIa. La reaccion con R1-H puede usarse cuando el hidrogeno representado en R1-H esta unido al nitrogeno del grupo heteroarilo R1. La reaccion puede llevarse a cabo en un disolvente apropiado tal como dimetilsulfoxido y una base tal como carbonato de potasio en presencia de yoduro de cobre (I). La reaccion entre el compuesto de formula IIIa y R1-M puede llevarse a cabo mediante una
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reaccion de acoplamiento catalizada con paladio. Preferentemente, la reaccion se lleva a cabo entre el ester boronato R1-M (en el que M es B(OR')2 y R' es H o alquilo inferior o ambos R forman conjuntamente un grupo dclico apropiado) y el compuesto de formula IIIa (en el que Lg es OSO2CF3, Cl, Br o I) usando un catalizador de paladio adecuado, un ligando de fosfina adecuado y una base adecuada en presencia de un disolvente adecuado a una temperature de tipicamente desde temperature ambiente hasta aproximadamente la temperature de reflujo (o a temperatures superiores al punto de ebullicion del disolvente, por ejemplo 120 °C, usando condiciones de microondas).
Un catalizador adecuado es tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, bis(dibencilidenoacetona) paladio, acetato de paladio o (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio. Un ligando de fosfina adecuado es triciclohexilfosfina, trifenilfosfina o 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxilbifenilo. Una base adecuada es carbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato de potasio o hidrogenocarbonato de sodio y disolventes son DME, 1,4-dioxano o THF/agua.
Alternativamente, el acoplamiento cruzado puede llevarse a cabo entre el estannato de dimetilo de formula general R1-M (en el que M es SnMe3) y el compuesto de formula IIIa usando un catalizador adecuado, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio, una fuente de cobre (I) opcional, tal como cloruro de cobre (I), una base adecuada, tal como fluoruro de cesio y un disolvente adecuado, tal como W,A/-dimetilformamida, a una temperatura de tfpicamente aproximadamente de 80 °C a 120 °C. Tambien pueden usarse otros procedimientos alternativos que usan compuestos metalados R1-M (en el que M es MgX' o ZnX' y X' es un haluro) con el derivado IIIa usando un catalizador de paladio adecuado, una base de fosfina adecuada, una fuente de cobre (I) opcional y una base adecuada en presencia de un disolvente adecuado a una temperatura de tfpicamente aproximadamente la temperatura de reflujo.
Catalizadores de paladio adecuados son tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, bis(dibencilidenoacetona)paladio, acetato de paladio o (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio. Bases de fosfina adecuadas son triciclohexilfosfina o 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxilbifenilo. Una fuente de cobre (I) adecuada es cloruro de cobre (I). Bases adecuadas son carbonato de potasio o hidrogenocarbonato de sodio. Disolventes adecuados son DME, 1,4-dioxano o THF/agua.
Despues el compuesto de formula III experimenta hidrolisis para proporcionar el compuesto de formula II. Dependiendo de que grupo R esta presente en el ester de formula III, puede llevarse a cabo una hidrolisis catalizada por un acido o una base apropiados para proporcionar el acido libre correspondiente del compuesto de formula II. Por ejemplo, cuando R representa metilo, la hidrolisis se lleva a cabo tfpicamente con hidroxido de sodio o hidroxido de litio acuosos en una mezcla de metanol y tetrahidrofurano a una temperatura de temperatura ambiente hasta 80 °C durante 15 minutos a 24 horas.
La conversion del compuesto de formula II para proporcionar el compuesto de formula I puede llevarse a cabo usando condiciones estandar de acoplamiento amfdico. El acoplamiento amfdico se lleva a cabo usando condiciones estandar de la bibliograffa. El acido de formula II puede convertirse en el cloruro de acido correspondiente usando un agente de cloracion adecuado, tal como cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano o tolueno, opcionalmente en presencia de DMF catalttico, a una temperatura adecuada, tfpicamente de entre 0 °C y temperatura ambiente. El cloruro acido puede hacerse reaccionar despues con la amina de formula generica R3-NH2 en presencia de una base, tal como trietilamina o diiopropiletilamina, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano o tolueno, a una temperatura de entre 0 °C y temperatura ambiente. R3 pueden representar bien R3 por sf mismo o bien una version protegida de R3 que puede desprotegerse subsiguientemente para proporcionar R3. Alternativamente, el acido de formula II puede convertirse en una especie activada adecuada con un agente de acoplamiento, tal como EDCI.HCl, HBTU, HATU, PyBop, DCC o CDI, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, acetonitrilo o DMF. En presencia de EDCI.HCl se anade tfpicamente HOBT. EDCI es 1 -etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida; HBTU es hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio; HATU es hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; PyBop es hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio; DCC es diciclohexilcarbodiimida; CDI es N,N'-carbonildiimidazol y HOBT es 1-hidroxi benzotriazol. Tambien se usa una base adecuada tal como trietilamina o diisopropiletilamina y la reaccion se lleva a cabo tfpicamente a temperatura ambiente. En el caso de que R3 represente una version protegida de R3, la desproteccion subsiguiente puede llevarse a cabo despues por procedimientos conocidos en la tecnica para proporcionar R3. Por ejemplo, cuando R3 es un ester puede llevarse a cabo la hidrolisis catalizada por un acido apropiado o una base apropiada para proporcionar el acido libre correspondiente del compuesto de formula I.
El esquema de reaccion III representa el procedimiento general que se puede usar para proporcionar compuestos de la presente invencion que tengan la formla Ia. Los compuestos de formula Ia son de formula I en la que L es -C(R5)- X-, X es NH y R2 es H.
Esquema de Reaccion III
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El nitrilo de formula Va se hace reaccionar con un reactivo de Grignard R5-M apropiado en el que M representa un haluro de magnesio tal como cloruro de magnesio o bromuro de magnesio. La reaccion se lleva a cabo en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano o una mezcla de tetrahidrofurano y dietileter. La reaccion se lleva a 5 cabo tfpicamente a de 0 °C a 100 °C y es preferente la radiacion de microondas de la mezcla de reaccion. Despues de completar la reaccion de Grignard la mezcla de reaccion se somete despues a reduccion usando un agente reductor apropiado tal como borohidruro de sodio en un disolvente apropiado tal como metanol para proporcionar el compuesto de amina de formula IVa. El compuesto de formula IVa se convierte despues en el compuesto de formula la tal como se ha descrito previamente en el esquema de reaccion II.
10 El esquema de reaccion IV proporciona la preparacion de compuestos en los que L es -XCHR5- y X es NH tal como se ha representado.
Esquema de reaccion IV
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La amina de formula IVb puede prepararse por reduccion, tal como por hidrogenacion, del derivado nitro 15 correspondiente. La amina de formula IVb puede convertirse en el compuesto de formula IIIb mediante dos procedimientos. El primer procedimiento implica la reaccion de la amina con el aldehfdo de formula IVb' seguido por alquilacion de la aldimina resultante con un reactivo de alquilacion R5-M apropiado de formula IVb”. La reaccion de la amina de formula IVb con el aldehfdo de formula IVb' para proporcionar la aldimina correspondiente se lleva a cabo en un disolvente apropiado, tal como tolueno, tfpicamente en presencia de filtros moleculares, a una temperatura de 20 temperatura ambiente a 100 °C durante un periodo de 1 a 24 horas. La mezcla de reaccion que contiene la aldimina puede filtrarse y concentrarse. Despues el residuo resultante puede redisolverse en un disolvente apropiado para
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una reaccion de alquilacion, tal como tetrahidrofurano. ^picamente, se usa un agente de alquilacion metalado apropiado tal como un reactivo de Grignard R5-M de formula IVb” en el que M representa un metal tal como un magnesio. La reaccion de alquilacion puede llevarse a cabo a una temperatura de 0 °C a 60 °C durante un periodo de 1 a 24 horas para proporcionar el compuesto de formula IIIb. Cuando R5-M representa un reactivo de Grignard puede ser deseable la adicion de cloruro de cinc a la mezcla de reaccion para aumentar el rendimiento del compuesto de formula IIIb (vease Ishihara, K. y col.; JACS, 2006, 128, 9998).
Alternativamente, el compuesto de formula IIIb puede prepararse por reaccion de una amina de formula IVb y una cetona de formula IVb'” seguida por la reduccion de la imina resultante. La reaccion puede llevarse a cabo en condiciones de aminacion reductoras tfpicas para proporcionar el compuesto de formula IIIb. Por ejemplo, la amina de formula IVb y la cetona IVb'” se pueden hacer reaccionar en un disolvente apropiado tal como dimetoxietano y en presencia de filtros moleculares y acido para-toluenosulfonico a de temperatura ambiente a 120 °C (tubo sellado) durante 1 a 24 horas. Despues la mezcla de reaccion puede dejarse enfriar a temperatura ambiente y tratarse con un agente reductor apropiado, tal como cianoborohidruro de sodio en metanol y en presencia de acido acetico durante 1 a 24 horas para proporcionar el compuesto de formula IIIb.
El compuesto de formula IIIb puede hidrolizarse para proporcionar el compuesto acido libre de formula IIb mediante procedimientos como se describen previamente para la preparacion del compuesto de formula IIa en el esquema de reaccion II. El compuesto de acido libre de la formula IIb puede experimentar despues condiciones de acoplamiento amfdico mediante desproteccion si es necesario para proporcionar el compuesto de formula Ib tal como se ha descrito previamente para la conversion del compuesto de formula IIa en formula Ia en el esquema de reaccion II.
El esquema de reaccion V representa los procedimientos generales que pueden usarse para proporcionar compuestos de la presente invencion que tengan la formula Ic. Los compuestos de formula Ic son de formula I en la que L es -X-C(R5)-, X es O y R2 es H.
Esquema de Reaccion V
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El compuesto de formula IVc se prepara por reaccion de un aldehfdo de formula Vc con un compuesto de alquilacion metalado R5-M (Vc') apropiado. Tfpicamente, R5-M es un reactivo de Grignard en el que M representa un haluro de magnesio tal como cloruro de magnesio o bromuro de magnesio. La reaccion se lleva a cabo en un disolvente apropirado, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente -78 °C a temperatura ambiente durante un periodo de 15 minutos a 24 horas para proporcionar el alcohol de formula IVc. El alcohol IVc se acopla despues con el fenol de formula IVc' usando condiciones de reaccion de Mitsunobu (vease, por ejemplo, Mitsunobu, O.; Synthesis, 1981, 1; Lepore, S.D. y col. J. Org. Chem, 2003, 68(21), 8261-8263) de eter fenolico para proporcionar el compuesto de formula IIIc. Esta reaccion se lleva a cabo tfpicamente en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano en presencia de un reactivo de acoplamiento apropiado tal como azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) y un ligando de fosfina tal como trifenilfosfina. La reaccion transcurre tfpicamente a una temperatura de aproximadamente 0 °C hasta temperatura ambiente durante 1 a 24 horas. Despues el compuesto IIIc puede hidrolizarse dando el compuesto de formula IIc seguido por formacion de amida y desproteccion, si es necesario, para proporcionar el compuesto de formula Ic como se describe previamente para las etapas correspondientes en el esquema de reaccion II.
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El esquema de reaccion VI representa el procedimiento general que se puede usar para proporcionar compuestos de la presente invencion que tengan la formula Id. Los compuestos de formula Id son de formula I en la que L es - C(R5)-X-, X es O y R2 es H.
Esquema de reaccion VI
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El compuesto de formula Id se prepara de un modo analogo a la preparacion del compuesto de formula Ic en el esquema de reaccion V sustituyendo los compuestos de formula Vd, Vd', IVd, IVd’, IIId y IId por los compuestos Vc, Vc', IVc, IVc', IIIc y IIc tal como se ha descrito previamente.
El esquema de reaccion VII representa los procedimientos generales que se pueden usar para proporcionar compuestos de la presente invencion que tengan la formula Ia. Los compuestos de formula Ia son de formula I en la que R1 esta en la posicion para, L es -X-C(R5)-, X es CH2 y R2 es H.
Esquema de Reaccion VII
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El compuesto de bromuro de fosfonio de formula VIIe puede tratarse con una base apropiada y despues hacerse reaccionar con el derivado de cetona de formula VIIe' para proporcionar el compuesto olefrnico de formula VIe. El compuesto de formula VIIe se trata tfpicamente con una base tal como bis(trimetilsilil)amida de litio (LHMDS) en un disolvente apropiado tal como tolueno a -78 °C hasta temperatura ambiente. Otras bases que pueden usarse incluyen amidas de litio tales como diisopropilamida de litio (LDA), 2,2,6,6-tetrametil piperidida de litio (LiTMP) dietil amida de litio asf como alquil litio tal como metil litio o n-butil litio.
El compuesto de formula VIe puede hacerse reaccionar despues con el compuesto de heteroarilo R1-M (VIe' en la que M es hidrogeno cuando esta unido al nitrogeno o un metal apropiado cuando esta unido a carbono). Cuando M es un metal unido a un carbono en el heteroarilo representado por R1 la reaccion es tfpicamente una reaccion de acoplamiento catalizada con paladio, tal como se describe previamente en la primera etapa del esquema de reaccion II para proporcionar el compuesto de formula Ve. Cuando M es hidrogeno unido a nitrogeno en el heteroarilo R1, la reaccion de sustitucion nucleofila se lleva a cabo tfpicamente en un disolvente apropiado en presencia de una base. Despues el compuesto de formula Ve se somete a hidrolisis, tfpicamente en metanol y tetrahidrofurano usando hidroxido de sodio como base de 0 °C a temperatura ambiente durante un periodo de 1 a 24 horas para proporcionar
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el acido libre de formula IVe. El acido libre de formula IVe puede hacerse reaccionar despues con la amina R3-NH2 usando las condiciones de acoplamiento airndico descritas previamente en el esquema de reaccion II para proporcionar el compuesto de formula IIIe. El compuesto de formula IIIe se somete despues a hidrogenacion para reducir el resto olefrnico y proporcionar el compuesto de formula IIe. La hidrogenacion se lleva a cabo tipicamente en presencia de un catalizador de hidrogenacion apropiado, tal como paladio en carbono al 10 % (Pd/C), en un disolvente apropiado tal como metanol a una temperatura desde temperatura ambiente hasta 50 °C. Para esta etapa puede usarse aparato de hidrogenacion tal como el hidrogenador ThalesNano H-Cube® (ThalesNano, Budapest, Hungna) con un cartucho de Pd/C al 10 %. El compuesto de formula IIe puede desprotegerse despues segun sea necesario y como se ha descrito previamente en el esquema de reaccion II para proporcionar el compuesto de formula Ie.
El esquema de reaccion VIII representa otro procedimiento general que puede usarse para proporcionar compuestos de la presente invencion que tengan formula Ic. Los compuestos de formula Ic son de formula I en la que L es -X- C(R5)-, X es O y R2 es H.
Esquema de Reaccion VIII
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El compuesto de formula Vf en la que Lg es un haluro apropiado, preferentemente yoduro y R3 representa un grupo R3 protegido (tal como un ester de un grupo de acido carboxflico R3 apropiado) puede tratarse con magnesio en un disolvente apropiado para proporcionar el reactivo de Grignard correspondiente. El reactivo de Grignard puede hacerse reaccionar despues con el aldehfdo R5-CHO para proporcionar el compuesto de formula IVf. El compuesto de formula IVf puede experimentar el acoplamiento de Mitsunobu con el compuesto de formula IVc' tal como se describe previamente en el esquema de reaccion V para proporcionar el compuesto de formula IIIf. La desproteccion del compuesto de formula IIIf, por ejemplo mediante hidrolis de un ester tal como se ha descrito previamente, proporciona despues el compuesto de formula Ic.
Los compuestos de la presente invencion pueden aislarse y usarse por sf mismos o si es posible, en forma de su sal farmaceuticamente aceptable. El termino “sales” se refiere a sales inorganicas y organicas de un compuesto de la presente invencion. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificacion finales de un compuesto o haciendo reaccionar por separado el compuesto con un acido o base organico o inorganico adecuado y aislando la sal formada de este modo. Las sales representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, oxalato, besilato, palmitato, pamoato, malonato, estearato, laurato, malato, borato, benzoato, lactato, fosfato, hexafluorofosfato, bencenosulfonato, tosilato, formiato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato y similares. Estas pueden incluir cationes basados en los metales alcalinos y alcalinoterreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, asf como amonio no toxico, amonio cuaternario y cationes de amina que incluyen, pero no se limitan a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Vease, por ejemplo, Berge y col., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
Los compuestos de la invencion pueden contener centros asimetricos o quirales y por lo tanto, estan presentes en diferentes formas estereoisomeras. A menos de que se especifique lo contrario, se pretende que todas las formas estereoisomeras de los compuestos de la presente invencion asf como mezclas de los mismos, incluidas mezclas racemicas, formen parte de la invencion. Ademas, la invencion abarca todos los isomeros geometricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de la invencion incorpora un doble enlace o un anillo condensado, tanto las formas cis como las trans, asf como mezclas, estan abarcadas dentro del alcance de la invencion.
Las mezclas diastereomericas se pueden separar en sus diastereomeros individuales sobre la base de sus diferencias fisicoqmmicas por procedimientos bien conocidos por los expertos en la tecnica, tales como cromatograffa y/o cristalizacion fraccionada. Los enantiomertos pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomera en una mezcla diastereomera por reaccion con un compuesto opticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o un cloruro de acido quiral o cloruro de acido de Mosher), separando los distereoisomeros y conviertiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereomeros individuales en los
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enantiomeros puros correspondientes. Ademas, algunos de los compuestos de la invencion pueden ser atropoisomeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran como parte de la presente invencion. Los enantiomeros pueden separarse ademas usando una columna de HPLC quiral. Alternativamente, los estereoisomeros espedficos se pueden sintetizar usando un material de partida opticamente activo, mediante smtesis asimetrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o disolventes opticamente activos o convirtiendo un estereoisomero en el otro mediante transformacion asimetrica.
Tambien es posible que los intermedios y compuestos de la invencion pueden estar presentes en formas tautomericas diferentes y todas las formas estan abarcadas dentro del alcance de la invencion. El termino “tautomero” o la expresion “forma tautomera” hace referencia a isomeros estructurales de diferentes energfas que son interconvertibles por medio de una barrera de baja energfa. Por ejemplo, los tautomeros protonicos (tambien conocidos como tautomeros prototropicos) incluyen interconversiones por medio de migracion de un proton, tales como isomerizaciones de ceto-enol y de imina-enamina. Un ejemplo espedfico de un tautomero protonico es el resto imidazol donde el proton puede migrar entre los dos anillos de nitrogeno. Los tautomeros de valencia incluyen interconversiones mediante reorganizacion de algunos de los electrones enlazantes. Por ejemplo, el anillo de pirimidona de la presente invencion tambien puede estar presente en su forma de hidroxipirimidina. Ambas formas tales estan incluidas en los compuestos de formula I.
Determinados compuestos de la presente invencion pueden estar presentes en formas conformacionales estables diferentes que pueden ser separables. La asimetna torsional debida a rotacion restringida sobre un enlace sencillo asimetrico, por ejemplo, debido a su impedimento esterico o tension anular, puede permitir la separacion de conformadores diferentes.
La invencion tambien abarca compuestos marcados isotopicamente de la presente invencion que son identicos a los enumerados en el presente documento, menos por el hecho de que uno o mas atomos estan reemplazados por un atomo que tiene un masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluoro y cloro, tales como
2H, 3H, 11C, 13C
14~ 13m 15m 15^ 17,
1V
C l3N l5N l5O ''O l8O 31P 32P 35S 18F 123
125I y 36Cl,
respectivamente.
Ciertos compuestos marcados isotopicamente de la presente invencion (por ejemplo, los marcados con 3H y 14C) son utiles en ensayos de distribucion tisular de compuesto y/o de sustrato. Los isotopos de tritio (es decir, 3H) y carbono 14 (es decir, 14C) se orefieren particularmente por su facilidad de preparacion y detectabilidad. Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede producir ciertas ventajas terapeuticas que son resultado de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo mayor semivida in vivo o requerimientos de dosificacion reducidos) y por lo tanto puede preferirse en algunas circunstancias. Los isotopos que emiten positrones tales como 15O, 13N, 11C y 18F son utiles para estudios de tomograffa de emision de positrones (PET) para examinar la ocupacion del sustrato. Los compuestos marcados isotopicamente de la presente invencion pueden prepararse generalmente siguiendo procedimientos analogos a los divulgados mas adelante en el presente documento en los esquemas y/o en los ejemplos, sustituyendo un reactivo marcado isotopicamente por un reactivo no marcado isotopicamente.
Determinados compuestos de la presente invencion pueden estar presentes en mas de una forma cristalina (generalmente se denominan “polimorfos”). Los polimorfos se pueden preparar por cristalizacion en diversas condiciones, por ejemplo, usando diferentes disolventes o diferentes mezclas de disolventes para recristalizacion; cristalizacion a diferentes temperaturas; y/o diversos modos de enfriamiento, que vanan de enfriamiento muy rapido a muy lento durante la cristalizacion. Los polimorfos se pueden obtener tambien calentando o fundiendo el compuesto de la presente invencion seguido por enfriamiento gradual o rapido. La presencia de polimorfos se puede determinar por espectroscopfa de RMN de sonda solida, espectroscopfa de IR, calometna de exploracion diferencial, difraccion de rayos X en polvo u otras tecnicas de este tipo.
Los compuestos de la invencion son utiles para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por el glucagon; por lo tanto, otra realizacion de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion y un excipiente, diluyente o veldculo farmaceuticamente aceptable. Los compuestos de la invencion (incluidos las composiciones y procedimientos que se usan en el presente documento) pueden usarse tambien en la fabricacion de un medicamento para las aplicaciones terapeuticas descritas en el presente documento.
Una formulacion tfpica se prepara mezclando un compuesto de la presente invencion y un vedculo, diluyente o excipiente. Los vedculos, diluyentes y excipientes ses conocen bien por los expertos en la tecnica e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polfmeros solubles en agua y/o hinchables en agua, materiales hidrofilos e hidrofobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El vefuculo, diluyente o excipiente particular usado dependera de los medios por los que se esta aplicando el compuesto de la presente invencion y del proposito para el que se esta aplicando el compuesto de la presente invencion. Los disolventes se seleccionan generalmente en base a disolventes reconocidos por expertos en la tecnica como seguros (GRAS) para administrarse a un mamffero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no toxicos tales como agua y otros disolventes no toxicos que son solubles o miscibles en agua. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol,
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polietilenglicol (por ejemplo, PEG400, PEG300), etc. y mezclas de los mismos. Las formulaciones pueden incluir tambien uno o mas tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspension, conservantes, antioxidantes, agentes opacificadores, agentes deslizantes, coadyuvantes de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes y otros aditivos conocidos para proporcionar un presentacion elegante del farmaco (es decir, un compuesto de la invencion o una composicion farmaceutica del mismo) o para ayudar en la fabricacion del producto farmaceutico (es decir, medicamento).
Las formulaciones se pueden preparar usando disolucion convencional y mezclando procedimientos. Por ejemplo, la mayor parte de la sustancia del farmaco (es decir, compuesto de la invencion o forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente complejante conocido)) se disuelve en un disolvente adecuado en presencia de uno o mas de los excipientes descritos anteriormente. El compuesto de la invencion se formula tfpicamente en formas de dosificacion farmaceutica para proporcionar una dosificacion facilmente controlable del farmaco y para dar al paciente un producto elegante y de facil manejo.
Las composiciones farmaceuticas tambien incluyen solvatos e hidratos de los compuestos de formula I. El termino “solvato” se refiere a un complejo molecular de un compuesto representado por la formula I (incluidas las sales farmaceuticamente aceptables del mismo) con una o varias moleculas de disolvente. Dichas moleculas de disolvente son las que se usan comunmente en la tecnica farmaceutica que se sabe que son inocuas para el receptor, por ejemplo agua, etanol, etilenglicol y similares. El termino “hidrato” se refiere al complejo donde la molecula de disolvente es agua. Los solvatos y/o los hidratos pueden estar presentes preferentemente en forma cristalina. Se pueden usar otros disolventes como solvatos intermedios en la preparacion de solvatos mas deseables, tales como metanol, metil t-butil eter, acetato de etilo, acetato de metilo, (S)-propilenglicol, (R)-propilenglicol, 1,4-butino-diol y similares.
La composicion (o formulacion) farmaceutica para aplicacion puede estar envasada en una diversidad de formas dependiendo del procedimiento usado para administrar el farmaco. Generalmente, un artmulo para distribucion, incluye un recipiente en el que se ha dispuesto la formulacion farmaceutica de una forma apropiada. Los recipientes apropiados son bien conocidos por los expertos en la tecnica e incluyen materiales tales como botellas (de plastico y vidrio), saquillos, ampollas, bolsas de plastico, cilindros de metal y similares. El recipiente puede incluir tambien un ensamblaje a prueba de manipulacion no autorizada para evitar el acceso indiscreto a los contenidos del envase. Ademas, el recipiente tiene dispuesto a este respecto una etiqueta que describe los contenidos del recipiente. La etiqueta puede incluir tambien las advertencias apropiadas.
La presente invencion proporciona adicionalmente un procedimiento para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por el glucagon en un animal, que incluye administrar a un animal con necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la resente invencion y un excipiente, diluyente o vehmulo farmaceuticamente aceptable. El procedimiento es particularmente util para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornos que se benefician de la modulacion del glucagon que incluyen: desordenes alimentarios (por ejemplo, trastornos de apetito desenfrenado, anorexia, bulimia, perdida o control del peso y obesidad), prevencion de la obesidad y resistencia a la insulina.
Un aspecto de la presente invencion es el tratamiento de la obesidad y de los trastornos relacionados con la obesidad (por ejemplo, sobrepeso, ganancia de peso o mantenimiento de peso).
La obesidad y el sobrepeso se definen generalmente por el mdice de masa corporal (IMC), que se correlaciona con la grasa corporal total y estima el riesgo relativo de enfermedad. El IMC se calcula por el peso en kilogramos dividido por la altura en metros cuadrados (kg/m2). El sobrepeso se define tfpicamente como un IMC de 25-29,9 kg/m2 y la obesidad se define tfpicamente como un IMC de 30 kg/m2. Vease, por ejemplo, National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: Departamento de salud y servicios humanos de Estados Unidos, publicacion NIH N.° 98-4083 (1998).
Otro aspecto de la presente invencion es para tratar o retrasar la progresion o aparicion de diabetes o de trastornos relacionados con diabetes incluidos diabetes de tipo 1 (diabetes mellitus dependiente de insulina, denominada tambien “IDDM”) y diabetes de tipo 2 (diabetes mellitus no dependiente de insulina, denominada tambien “NIDDM”), intolerancia a la glucosa, resistencia a insulina, hiperglucemia y complicaciones diabeticas (tales como ateroesclerosis, cardiopatfa coronaria, apoplejfa, enfermedad vascular periferica, nefropatfa, hipertension, neuropatfa y retinopatfa).
Otro aspecto mas de la invencion es el tratamiento de comorbilidades relacionadas con diabetes o relacionadas con obesidad, tales como el smdrome metabolico. El smdrome metabolico incluye enfermedades, afecciones o trastornos tales como dislipidemia, hipertension, resistencia a insulina, diabetes (por ejemplo, diabetes de tipo 2), ganancia de peso, enfermedad arterial coronaria e insuficiencia cardiaca. Para una informacion mas detallada del smdrome metabolico, vease, por ejemplo Zimmet, P.Z. y col., “The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth - Where Does the International Diabetes Federation Stand?”, Diabetes & Endocrinology, 7(2), (2005); y Alberti, K.G.y col., “The Metabolic Syndrome - A New Worldwide Definition,” Lancet,
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366, 1059-62 (2005). Preferentemente, la administracion de los compuestos de la presente invencion proporciona una reduccion estad^sticamente significativa (p<0,05) en al menos un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, tal como una reduccion de leptina, protema reactiva C (CRP) y/o colesterol en plasma, en comparacion con un vehuculo control que no contiene ningun farmaco. La administracion de compuestos de la presente invencion puede proporcionar tambien una reduccion estadfsticamente significativa (p<0,05) en niveles de glucosa en suero.
En otro aspecto mas de la invencion, la afeccion tratada es intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, complicaciones diabeticas tales como cataratas diabeticas, neuropatfa diabetica, nefropatfa diabetica, retinopatfa diabetica y cardiomiopatfa diabetica, anorexia nerviosa, bulimia, caquexia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, enfermedad del hugado graso no alcoholica, ateroesclerosis, arterioesclerosis, insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad arterial coronaria, cardiomiopatfa, infarto de miocardio, angina de pecho, hipertension, hipotension, apop^a, isquemia, dano por reperfusion isquemica, aneurisma, restenosis, estenosis vascular, tumores solidos, cancer de piel, melanoma, linfoma, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer colorrectal, cancer de estomago, cancer de esofago, cancer pancreatico, cancer de prostata, cancer de rinon, cancer de hugado, cancer de vejiga, cancer cervical, cancer uterino, cancer testicular y cancer ovarico.
La presente invencion se refiere tambien a procedimientos terapeuticos para tratar las afecciones descritas anteriormente en un mairnfero, incluido un ser humano, en el que un compuesto de formula I de la presente invencion se administra como parte de un regimen de dosificacion apropiado disenado para obtener los beneficios de la terapia. El regimen de dosificacion apropiado, la cantidad de cada dosis administrada y los intervalos entre dosis del compuesto dependeran del compuesto de formula (I) de la presente invencion que se esta usando, el tipo de composiciones farmaceuticas que se usan, las caractensticas del sujeto que se esta tratando y la gravedad de las afecciones.
En general, una dosificacion eficaz para los compuestos de la presente invencion se encuentra en el intervalo de 0,01 mg/kg/dfa a 30 mg/kg/dfa, preferentemente de 0,01 mg/kg/dfa a 5 mg/kg/dfa, de compuesto activo en una unica dosis o en dosis divididas. No obstante, se puede requerir alguna variabilidad en la dosificacion general dependiendo de la edad y el peso del sujeto que esta siendo tratado, la via de administracion pretendida, el compuesto particular que se esta administrando y similares. La determinacion de los intervalos de dosificacion y de las dosificaciones optimas para un paciente particular esta dentro de la capacidad de un experto en la tecnica que tiene el beneficio de la divulgacion instantanea. Los profesionales apreciaran que “kg” se refiere al peso del paciente medido en kilogramos.
Los compuestos o composiciones de la presente invencion pueden administrarse en dosis individuales (por ejemplo, una vez al dfa) o multiples o mediante una infusion constante. Los compuestos de la presente invencion tambien pueden administrarse solos o en combinacion con excipientes, vehuculos o diluyentes farmaceuticamente aceptables, bien en dosis individuales o bien multiples. Los excipientes, vehuculos y diluyentes farmaceuticamente adecuados incluyen diluyentes solidos o cargas inertes, soluciones acuosas esteriles y diversos disolventes organicos.
Los compuestos o composiciones de la presente invencion pueden administrarse a un sujeto con necesidad de tratamiento mediante una diversidad de vfas de administracion convencionales, incluyendo oral y parentemente (por ejemplo, intravenosamente, subcutaneamente o intramedulamente). Ademas, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden administrarse intranasalmente, en forma de supositorio o usando una formulacion flas, es decir, que permite que la medicacion se disuelva en la boca sin necesidad de usar agua.
Tambien se hace notar que los compuestos de la invencion pueden usarse en liberacion sostenida, liberacion controlada y formulaciones de liberacion retardada, cuyas formas se conocen bien por un experto en la tecnica.
Los compuestos de la presente invencion pueden usarse tambien en conjuncion con otros agentes farmaceuticos para el tratamiento de las enfermedades, afecciones y/o trastornos descritos en el presente documento. Por lo tanto, tambien se proporcionan procedimientos de tratamiento que incluyen administrar compuestos de la presente invencion en combinacion con otros agentes farmaceuticos. Los agentes farmaceuticos adecuados que pueden usarse en combinacion con los compuestos de la presente invencion incluyen agentes antiobesidad (incluyendo supresores del apetito), agentes antidiabeticos, agentes antihiperglucemicos, agentes que disminuyen lfpidos y agentes antihipertension.
Los agentes antidiabeticos adecuados incluyen un inhibidor de acetil-CoA carboxilasa-2 (ACC-2), un inhibidor de diacilglicerol O-aciltransferasa 1 (DGAT-1), un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE)-10, una sulfonilurea (por ejemplo, acetohexamida, cloropropamida, diabinese, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimepirida, gliclazida, glipentida, gliquidona, glisolamida, tolazamida y tolbutamida), una meglitinida, un inhibidor de a-amilasa (por ejemplo, tendamistat, trestatina y AL-3688), un inhibidor de a-glucosido hidrolasa (por ejemplo, acarbosa), un inhibidor de a- glucosidasa (por ejemplo, adiposina, camiglibosa, emiglitato, miglitol, voglibosa, pradimicina-Q y salbostatina), un agonista de PpARy (por ejemplo, balaglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, isaglitazona, pioglitazona, rosiglitazona y troglitazona), un agonista de PPAR a/Y (por ejemplo, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP--297, L-796449, LR-90, MK-0767 y SB-219994), una biguanida (por ejemplo, metformina), un agonista de
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peptido similar a glucagon 1 (GLP-1) (por ejemplo, exendina-3 y exendina-4), un inhibidor de protema tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B) (por ejemplo, trodusquemina, extracto de hirtiosal y compuestos divulgados por Zhang, S. y col., Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)), inhibidor de SIRT-1 (por ejemplo, reservatrol), un inhibidor de dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV) (por ejemplo, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina y saxagliptina), un inhibidor de SGLT1, un inhibidor de SGTL2 (por ejemplo dapagliflozina, remoglifozina, sergliflozina y AVE2268), un secretagogo de insulina, un inhibidor de oxidacion de acidos grasos, un antagonista de A2, un inhibidor de quinasa aminoterminal de c-jun (JNK), insulina, un imitador de insulina, un inhibidor de glucogeno fosforilasa y un agonista del receptor de VPAC2. Los agentes antidiabeticos preferentes para los aspectos de combinacion son metformina, inhibidores de SGLT2 (por ejemplo dapagliflozina, remogliflozina, sergliflozina y AVE2268) e inhibidores de DPP-IV (por ejemplo, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina y saxagliptina). Las combinaciones preferentes incluyen los compuestos instantaneos de formula I con metformina y un inhibidor de DPP-IV o con metformina y un inhibidor de SGLT2.
Los agentes antiobesidad adecuados incluyen inhibidores de 11p-hidroxiesteroide-deshidrogenasa-1 (11P-HSD de tipo 1), inhibidor de estearoil-CoA desaturasa-1 (SCD-1), agonistas de MCR-4, agonistas de colecistoquinina-A (CCK-A), inhibidores de recaptacion de monoaminas (tales como sibutramina), agentes simpatomimeticos, agonistas adrenergicos P3, agonistas de dopamina (tales como bromocriptina), analogos de hormonas estimuladoras de melanocitos, agonistas de 5HT2c, agonistas de hormonas concentradoras de melanina, leptina (la protema OB), analogos de leptina, agonistas de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (tales como tetrahidrolipstatina, es decir orlistat), agentes anorecticos (tales como un antagonista de bombesina), antagonistas de neuropeptido-Y (por ejemplo, antagonistas de NPY Y5), PYY3-36 (incluidos analogos de los mismos), agentes tiromimeticos, dehidroepiandrosterona o un analogo de la misma, antagonistas o antagonistas de glucocorticoides, antagonistas de orexina, agonistas de peptido-1 similares a glucagon, factores neurotroficos ciliares (tales como Axokine™ disponible en Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY y Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), inhibidores de protema relacionada con agutf humana (AGRP), antagonistas de grelina, antagonistas o agonistas inversos de histamina 3, agonistas de neuromedina U, inhibidores de MTP/ApoB (por ejemplo, inhibidores de MTP selectivos de intestino, tales como dirlotapida), antagonista de opioides, antagonista de orexina y similares.
Los agentes antiobesidad preferentes para su uso en los aspectos de combinacion de la presente invencion incluyen inhibidores de MTP selectivos de intestino (por ejemplo, dirlotapida, mitratapida e implitapida, R56918 (N.° CAS 403987) y N.° CAS 913541-47-6), agonistas de CCKa (por ejemplo, N-bencil-2-[4-(1H-indol-3-ilmetil)-5-oxo-1-fenil- 4,5-dihidro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-6-il]-N-isopropil-acetamida descrito en la publicacion PCT N.° WO 2005/116034 o la publicacion US N.° 2005-0267100 A1), agonistas 5HT2c (por ejemplo, lorcaserina), agonistas de MCR4 (por ejemplo, compuestos descritos en el documento US 6.818.658), inhibidor de lipasa (por ejemplo, Cetilistat), PYY3-36 (tal como se usa en el presente documento “PYY3-36” incluye analogos, tales como PYY3-36 pegilado, por ejemplo los descritos en la publicacion US 2006/0178501), antagonistas de opioides (por ejemplo, naltrexona), oleoil-estrona (N.° CAS 180003-17-2), obinepitida (TM30338), pramlintida (Symlin®), tesofensina (NS2330), leptina, liraglutida, bromocriptina, orlistat, exenatida (Byetta®), AOD-9604 (N.° CaS 221231-10-3) y sibutramina. Preferentemente se administran compuestos de la invencion y terapias de combinacion conjuntamente con ejercicio y una dieta equilibrada.
Todos los documentos de patentes y publicaciones de Estados Unidos enumerados anteriormente se incorporan al presente documento por referencia.
Realizaciones de la presente invencion se ilustran por los siguientes Ejemplos. Sin embargo, se sobreentiende que las realizaciones de la invencion no limitan los detalles espedficos de estos Ejemplos, puesto que se conoceran otras variaciones, o seran evidentes para los expertos en la tecnica a la vista de la presente divulgacion.
Ejemplos
A no ser que se indique de otro modo, los materiales de partida estan disponibles por lo general de suministradores comerciales tales como Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, WI), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH), Acros Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, Reino Unido), Tyger Scientific (Princeton, NJ) y AstraZeneca Pharmaceuticals (Londres, Reino Unido).
Procedimientos experimentales generales
Los espectros de RMN se registraron en un equipo Varian Unity™ 400 (disponible de Varian Inc., Palo Alto, CA) a temperatura ambiente a 400 MHz para proton. Los desplazamientos qmmicos estan expresados en partes por millon (8) en relacion con el disolvente residual como una referencia interna. Las formas de los picos se indican como sigue: s, singlete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; sa, singlete ancho; 2s, dos singletes. Los espectros de masas por ionizacion qmmica a presion atmosferica (IQPA) se obtuvieron en un espectrometro Fisons™ Platform II (gas vehmulo: acetonitrilo: disponible de Micromass Ltd, Manchester, Reino Unido). Los espectros de masas por ionizacion qmmica (IQ) se obtuvieron en un instrumento Hewlett-Packard™ 5989 (ionizacion con amomaco, EMPB: disponible de Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA). Los espectros de masas de ionizacion por electropulverizacion (EP) se obtuvieron en un instrumento Waters™ ZMD (gas vehmulo: acetonitrilo: disponible de Waters Corp., Milford, MA). Los espectros de masas de alta resolucion (EMAR) se obtuvieron en un instrumento Agilent™ Model 6210 usando el procedimiento de tiempo de vuelo. Cuando se
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describe la intensidad de los iones que contienen cloro o bromo, se observo la proporcion de intensidad esperada
1 OC 07 1 1 7Q o<| 1
(aproximadamente 3:1 para iones que contienen Cl/ Cl y 1:1 para iones que contienen Br/ Br) y se da la intensidad de solamente el ion de menor masa. En algunos casos se idan los picos de RMN de 1H representativos solamente. Las rotaciones opticas se determinaron en un polanmetro PerkinElmer™ 241 (disponible de PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) usando la lmea D del sodio (X = 589 nm) a la temperatura indicada y se expresan como sigue [a]Dtemp, concentracion (c = g/100 ml) y disolvente.
La cromatograffa en columna se llevo a cabo bien con gel de sflice Baker™ (40 |im; J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) o bien con Silica Gel 50 (EM Sciences™, Gibbstown, NJ) en columnas de vidrio o en columnas Flash 40 Biotage™ (ISC, Inc., Shelton, CT) o en cartuchos Biotage™ SNAP KPsil o sflice Rf Redisep (de Teledyne™ Isco™) a baja presion de nitrogeno. La SFC quiral (cromatograffa en fluido supercntico) se llevo a cabo en las columnas quirales que se especifican.
Se puede hacer referencia a ciertos disolventes y reactivos usando abreviaturas comunes tales como, por ejemplo, DCM para diclorometano, DMF para dimetilformamida, EtOH para etanol, EtOAc para acetato de etilo y MeOH para metanol.
Preparacion de materiales de partida e intermedios
Los siguientes materiales de partida estan disponibles de los suministradores correspondientes:
hexafluorofosfato de (Z)-W-(3-(dimetilamino)-2-(trifluorometil)aliliden)-W-metilmetanaminio - Anichem LLC (North Brunswick, NJ, EeUu); 4-fenil-1H-pirazol - Anichem LLC (North Brunswick, NJ, EEUU); 3-(terc-
butilamino)propanoato de terc-butilo - Aurora Fine Chemicals LLC (San Diego, CA, EEUU); 2,4,5,6-
tetrahidrociclopenta[c]pirazol - Ambinter (Paris, Francia); 6-formilnicotinato de metilo - Ark Pharm Inc. (Libertyville, IL, EEUU); 4-(trifluorometil)-1H-pirazol - Anichem LLC (North Brunswick, NJ, EEUU); 4-(trifluorometil)-1H-imidazol - Ark Pharm Inc. (Libertyville, IL, EEUU); 4-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol - ASDI Inc. (Newark, DE, EeUU); 3-metil- 4-(trifluorometil)-1H-pirazol - Accel Pharmtech lLc (East Brunswick, NJ, EEUU); 3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol - Beta Pharma Inc. (Branford, CT, EEUU); 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol - APAC Pharmaceutical LLC (Columbia, MA, EeUu); 2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo - Ark Pharm Inc. (Libertyville, IL, EEUU); 2- ciclopropilacetaldehndo - Anichem LLC (North Brunswick, NJ, EEUU); 4-cloro-3-metil-1H-pirazol - Oakwood Products, Inc. (West Columbia, SC, EEUU); 2-(1H-pirazol-4-il)piridina - Oakwood Products, Inc. (West Columbia, SC, EEUU); y 4-etil-3-metil-1H-pirazol - Aces Pharma, Inc. (Branford, CT, EEUU).
Preparacion de intermedios
Intermedio (1): (4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il)feml)metanol
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Una mezcla de (4-yodofenil)metanol (1030 mg, 4,41 mmol), 4-(trifluorometil)-1H-pirazol (600 mg, 4,41 mmol), yoduro de cobre(I) (168 mg, 0,882 mmol), trans-4-hidroxi-L-prolina (231 mg, 1,76 mmol) y carbonato de cesio (2900 mg, 8,82 mmol) en dimetilsulfoxido (7,5 ml) se calento hasta 85 °C durante 20 horas. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo 0 - 45 % en heptano), dio (4-(4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)metanol. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 8,16 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 8,39 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 8,39 Hz, 2 H), 4,74 (d, J = 5,66 Hz, 2 H), 1,85 (t, J = 5,86 Hz, 1 H).
Intermedio (2): 4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzaldehido
O
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Una mezcla del Intermedio (1) (230 mg, 0,95 mmol), dimetilsulfoxido (1,35 ml) y trietilamina (0,662 ml, 4,75 mmol) en diclorometano (3,5 ml) se enfrio hasta 0 °C. Se anadio complejo de trioxido de azufre y piridina (0,454 g, 2,85 mmol) en porciones y la mezcla se agito a 0°C durante 2 horas. La reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con cloruro amonico saturado y salmuera, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro dando 4-(4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzaldel'ndo. RMN de 1H (400 MHz, CDCls, 6): 10,04 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,99 - 8,05 (m, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 7,87 - 7,92 (m, 2 H).
Intermedio (3): 1-(2-metil-4-mtrofeml)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol
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Una mezcla de 4-(trifluorometil)-1H-imidazol (198 mg, 1,46 mmol), 1-fluoro-2-metil-4-nitrobenceno (216 mg, 1,53 mmol) y carbonato potasico (402 mg, 2,91 mmol) en acetonitrilo (1,5 ml) se calento hasta 85 °C durante 24 horas. La mezcla se diluyo con agua y cloruro amonico saturado y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo 0 - 50 % en heptano), dio 1-(2-metil-4-nitrofenil)-4-(trifluorometil)-1H- imidazol. RMN de 1H (500 MHz, CDCla, 6): 8,30 (d, J = 2,44 Hz, 1 H), 8,21 - 8,25 (m, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,45 - 7,49 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H).
Intermedio (4): 3-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazoM-il)bencenamma
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Una mezcla del Intermedio (3) (325 mg, 1,20 mmol) y paladio al 10 % sobre carbon (40 mg) en etanol (6 ml) se presurizo hasta 3,3 x 105 Pa (48 psi) de hidrogeno y se agito durante 6 horas. La mezcla se filtro a traves de Celite, aclarando con acetato de etilo y metanol. El filtrado se concentro dando 3-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il)bencenamina. RMN de 1H (500 MHz, CDCh, 6): 7,56 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,01 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 2,68 Hz, 1 H), 6,57 (dd, J = 8,29, 2,44 Hz, 1 H), 3,85 (s ancho, 2 H), 2,08 (s, 3 H). EM (M+1): 242,3.
Intermedio (5): 4-Butirilbenzoato de etilo
O
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A -40 °C, se anadio gota a gota cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio (15,3 ml, 1,3 M en THF, 19,9 mmol) a una solucion de 4-yodobenzoato de etilo (5000 mg, 18,11 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml). La solucion se agito a - 40 °C durante 40 minutos. Se anadio butiraldehfdo (1830 mg, 25,4 mmol). La mezcla se dejo calentar hasta temperatura ambiente durante 3 horas. La reaccion se inactivo con HCl 1N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron dando 4-(1- hidroxibutil)benzoato de etilo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 6): 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,83 - 4,66 (m, 1H), 4,38 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,86 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 1,83 -1,61 (m, 2H), 1,51 -1,42 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,36 - 1,23 (m, 1H), 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Una mezcla del alcohol en bruto (1,0 g, 4,5 mmol) en diclorometano (16,7 ml), dimetilsulfoxido (4,79 ml) y trietilamina (2,28 g, 22,5 mmol) se enfrio hasta 0 °C. Se anadio en porciones complejo de trioxido de azufre (2,15 g, 13,5 mmol) y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Se dejo entonces que la reaccion se calentara hasta temperatura ambiente y se agito durante 2 horas. La reaccion se inactivo con salmuera y se diluyo con diclorometano. Se separaron las fases y la acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo 0 - 30 % en heptano) dio 4-butirilbenzoato de etilo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 6): 8,05 - 8,17 (m, 2 H), 8,04 - 7,92 (m, 2 H), 4,40 (c, J = 7,15 Hz, 2 H), 2,96 (t, J = 7,22 Hz, 2 H), 1,86 - 1,69 (m, 2 H), 1,40 (t, J = 7,12 Hz, 3 H), 1,00 (t, J = 7,22 Hz, 3 H).
Intermedio (6): 6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazoM-il)piridm-3-amma
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F3C
NH2
Una mezcla de 4-(trifluorometil)-1H-imidazol (2000 mg, 14,70 mmol), 2-cloro-5-nitropiridina (2330 mg, 14,70 mmol) y carbonato potasico (4060 mg, 29,4 mmol) en acetonitrilo (14,7 ml) se calento a 85 °C durante la noche. La reaccion se diluyo con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se disolvio en etanol (20 ml) y acetato de etilo (15 ml). Se anadio a la solucion paladio al 10 % en peso sobre carbon (500 mg). La mezcla se presurizo hasta 3,45 x 105 Pa (50 psi) de hidrogeno y se agito durante 5 horas. La reaccion se filtro a traves de Celite, aclarando con metanol. El filtrado se concentro dando 6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3- amina. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 8,15 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 2,73 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,20 - 7,15 (m, 1 H), 7,14 - 7,09 (m, 1 H), 3,13 - 2,30 (m, 2 H). EM (M+HCO2'): 273,0.
Intermedio (7A): hexafluorofosfato(V) de (Z)-W-(3-(dimetilammo)-2-(trifluorometil)aliliden)-W-metilmetanamimo
Me2N
NMe
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PFe
CF3
2
Se anadio cloruro de fosforilo (18,0 ml, 200 mmol), en un embudo de adicion durante 30 minutos a dimetilformamida anhidra (40,0 ml) a 0 °C. Despues de completarse la adicion, se calento la solucion rosa claro hasta temperatura ambiente y se anadio acido 3,3,3-trifluoropropionico (8,90 ml, 101 mmol) gota a gota durante 10 minutos. La solucion se calento entonces hasta 55 °C y se agito durante 4 horas a 55 °C. La solucion amarillo brillante se enfrio hasta temperatura ambiente y se anadio lentamente durante 30 minutos a una solucion a 0 °C de hexafluorofosfato sodico (19,0 g, 110 mmol) en agua (250 ml) manteniendo mientras la temperatura interna por debajo de 10 °C. Se recogio el precipitado amarillo por filtracion al vado y se lavo con agua enfriada en hielo (3 x 150 ml). El solido amarillo se seco al vado y luego se destilo azeotropicamente con tolueno dos veces y se seco de nuevo al vado proporcionando hexafluorofosfato(V) de (Z)-W-(3-(dimetilamino)-2-(trifluorometil)aliliden)-W-metilmetanaminio como un solido amarillo (22,0 g, 64 %). RMN de 1H (400 MHz, CD3CN, 6): 7,72 (s, 2 H), 3,41 (s, 6 H), 3,23 (d, J = 1,4 Hz, 6 H).
Intermedio (7B): clorhidrato de 1-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)hidrazina
HN
H2N
HCl
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Br
En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 3 litros equipado con un agitador mecanico se anadio acido clorhfdrico concentrado (125 ml) y agua (250 ml). Se anadio lentamente a 0 °C 4-bromo-2,6-dimetilbencenamina (100 g, 500 mmol). Se continuo agitando durante otros 15 minutos, dando lugar a una suspension blanca espesa. Se anadio a la suspension una solucion recien preparada de nitrito sodico (34,5 g, 500 mmol) en agua (100 ml) gota a gota manteniendo mientras la temperatura interna por debajo de 5 °C. Despues de agitar durante 30 minutos, se formo una solucion naranja intenso. Se anadio cloruro de estano(II) deshidratado (282 g, 1250 mmol) en acido clorhfdrico concentrado:agua 1:1 (300 ml) gota a gota manteniendo la temperatura interna entre 0-5 °C. La mezcla resultante se agito a 0 °C durante 1 hora y luego se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 15 horas. La mezcla de reaccion se filtro y se lavo con eter dietflico. El solido se anadio lentamente a una solucion acuosa 10 M de hidroxido sodico (1 l) entre 0-10 °C y se extrajo con acetato de etilo (3X 800 ml). La fase organica se lavo con salmuera dos veces, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro dando 1-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)hidrazina (76,0 g, 353 mmol). La hidrazina se disolvio en acetato de etilo (800 ml) a lo que se anadio acido clorddrico/metanol (88,2 ml). La mezcla se agito durante 25 minutos. La reaccion se filtro, se lavo con acetato de etilo hasta que el solido fue blanco. El solido blanco se seco al vado proporcionando clorhidrato de 1-(4-bromo-2,6- dimetilfenil)hidrazina (80,0 g, 64 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 9,71 (s, 3 H), 7,32 (s, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 2,37 (s, 6 H).
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Br
(7)
Se suspendieron hexafluorofosfato de (Z)-W-(3-(dimetilamino)-2-(trifluorometil)aliliden)-W-metilmetanaminio (3000 mg, 8,819 mmol) y clorhidrato de 1-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)hidrazina (2480 mg, 9,84 mmol) en tetrahidrofurano. La suspension se enfrio hasta 0 °C. Se anadio metoxido sodico (551 mg, 9,7 mmol) como solido en una porcion. Se retiro el bano de hielo y la mezcla se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 48 horas. Se anadio despues acido trifluoroacetico (3 ml) a temperatura ambiente. La reaccion se calento hasta 80 °C durante 5 horas, se diluyo con acetato de etilo y se lavo con bicarbonato sodico saturado dos veces. Las aguas de lavado acuosas se extrajeron con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo 0 - 20 % en heptano), dio 1-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 6): 7,93 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,31 (s, 2 H), 1,99 (s, 6 H).
Intermedio (8): 3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-M)bencenamma
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Se purgo un vial que contema Intermedio (7) (1200 mg, 3,76 mmol), yoduro de cobre(I) (143 mg, 0,75 mmol), trans- 4-hidroxi-L-prolina (197 mg, 1,50 mmol) y carbonato potasico (1570 mg, 11,3 mmol) con nitrogeno. Se anadio dimetilsulfoxido (7,5 ml) seguido por amomaco (3,73 ml, ~28 % acuoso). El vial se sello y se calento hasta 75 °C durante 20 horas. La reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron dando 3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencenamina. RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 6): 7,84 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 6,37 (s, 2 H), 3,82 - 3,47 (s ancho, 2 H), 1,85 (s, 6 H). EM (M+H+CH3CN): 297,2.
Intermedio (9): (+/-)-4-(1-hidroxi-3-metilbutil)benzoato de metilo
O
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Una solucion de ester metflico del acido 4-formilbenzoico (1,56 g, 9,50 mmol) en tetrahidrofurano (53 ml) se enfrio hasta 0 °C. Se anadio entonces, gota a gota durante 15 minutos cloruro de isobutilmagnesio (4,75 ml, 2M en THF). La reaccion se agito a 0 °C durante 1 hora. Se retiro el bano de hielo y se dejo que la reaccion se calentara hasta temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. La reaccion se inactivo anadiendo cuidadosamente HCl 1N. La reaccion se diluyo con agua y eter dietflico y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo tres veces mas con eter dietflico. Los productos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0 - 40 % en heptano) dio (+/-)-4-(1- hidroxi-3-metilbutil)benzoato de metilo (404,6 mg, 19 %) como un aceite transparente, incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,79 (s ancho, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,94 (d, J = 2,73, 1H), 1,65 - 1,78 (m, 2H), 1,42 - 1,52 (m, 1H), 0,91 -0,97 (m, 6H).
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O
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Se disolvio Intermedio (9) (404,6 mg, 1,820 mmol) en diclorometano (6,07 ml) y se enfrio hasta 0 °C. Se anadio clorocromato de piridinio (785 mg, 3,64 mmol). Se retiro el bano de hielo y se dejo que la reaccion se calentara hasta temperature ambiente y se agito durante 48 horas. La reaccion se diluyo con diclorometano y se anadio sulfato de magnesio. Esta mezcla se agito durante 10 minutos y luego se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0 - 30 % en heptano) dio 4-(3-metilbutanoil)benzoato de metilo (363,7 mg, 91 %) como un aceite transparente incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 6): 8,07 - 8,13 (m, 2H), 7,95 - 8,00 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,82 -2,86 (m, 2H), 2,28 (dt, J = 13,4, 6,8 Hz, 1H), 0,99 (d, 6H).
Intermedio (11): 4-fluoro-1-(4-mtrofenil)-1H-pirazol
0,N.
-N
F (11)
A una solucion de 4-fluoro-1H-pirazol (250 mg, 2,90 mmol) y carbonato potasico (803 mg, 5,81 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se anadio 4-fluoronitrobenceno (430 mg, 3,05 mmol). La mezcla resultante se agito a 70 °C durante 2 horas. Despues la reaccion se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa en columna dio 4-fluoro-1-(4- nitrofenil)-1H-pirazol (400 mg, 67 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCls, 6): 8,34 (d, 2H), 7,91 (d, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,67 (d, 1H).
Intermedio (12): 4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)amlma
m.N
N ^
F (12)
Una mezcla del Intermedio (11) (200 mg, 0,965 mmol) y paladio al 10 % sobre carbon (100 mg) en etanol (10 ml) se presurizo hasta 1,034 x 105 Pa (15 psi) de hidrogeno y se agito a 35 °C durante la noche. La reaccion se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa en columna dio 4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)anilina (150 mg, 88 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 7,65 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 6,72 (d, 2H), 3,76 (s ancho, 2H).
Intermedio (13): 4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-M)benzomtrilo
F
N
(13)
A una solucion a 0 °C de 4-(trifluorometil)-1H-pirazol (1 g, 7 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se anadio hidruro sodico al 60 % en peso (132 mg, 3,31 mmol). La mezcla se agito a 0 °C durante 30 minutos. Se anadio 4- fluorobenzonitrilo (979 mg, 8,08 mmol) y la reaccion se calento hasta 80 °C durante la noche. Se anadio cloruro amonico saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa en columna dio 4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzonitrilo (1,2 g, 72 %). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 6): 8,84 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,78 (d, 2H).
Intermedio (14): (+/-)-3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il)feml)butan-1-amma
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NH
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F
(14)
Se cargo un vial para microondas con Intermedio (13) (300 mg, 1,26 mmol) y tetrahidrofurano (5 ml). Se anadio bromuro de isobutilmagnesio (1,90 ml, 2M en THF, 3,80 mmol). La mezcla resultante se calento hasta 100 °C sometida a radiacion de microondas durante 1 hora. La mezcla se anadio cuidadosamente a una solucion de borohidruro sodico (95,7 mg, 2,53 mmol) en metanol (5 ml) a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 5 minutos, la reaccion se concentro hasta sequedad. La purificacion por cromatograffa en columna dio (+/-)-3-metil-1- (4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)butan-1-amina (250 mg, 67 %). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 6): 8,69 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 4,09 - 4,05 (m, 1H), 1,67 - 1,60 (m, 2H), 1,37 - 1,34 (m, 1H), 0,86 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Intermedio (15): (+/-)-3-(W-ferc-butN-4-(1-hidroxi-3-metMbutN)benzamido)propanoato de ferc-butilo
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isobutilmagnesio (2,13 ml, 2M en THF, 4,26 mmol). La mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 5 horas. Se anadio cloruro amonico saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna dio (+/-)-3-(W-ferc-butil-4-(1-hidroxi-3-metilbutil)benzamido)propanoato de ferc-butilo (400 mg, 24 %). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 6): 7,45 -7,43 (m, 2H), 7,35 -7,33 (m, 2H), 4,73 (m, 1H), 3,62 -3,58 (m, 2H), 2,48 -2,45 (m, 2H), 1,72 - 1,67 (m, 2H), 1,57 (s, 9H), 1,50 - 1,47 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 0,97 -0,96 (m, 6H).
Intermedio (16): (+/-)-4-(2-ciclopropil-1-hidroxietil)benzoato de metilo
O
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(16)
A una solucion a -40 °C de 4-yodobenzoato de metilo (0,39 g, 1,5 mmol) en tetrahidrofurano (7,5 ml) se anadio cloruro de isopropilmagnesio - cloruro de litio (1,5 ml, 1,3 M en THF, 1,95 mmol) gota a gota. Despues de agitar durante 30 minutos a -40 °C, se anadio gota a gota 2-ciclopropilacetaldelffdo (190 mg, 2,26 mmol). La mezcla resultante se agito despues a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se inactivo con cloruro amonico saturado y se repartio entre agua y acetato de etilo. Se separaron las fases y la acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna dio (+/-)-4-(2-ciclopropil-1-hidroxietil)benzoato de metilo (150 mg, 45 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 6): 7,89 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 4,75 - 4,72 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,60 - 1,51 (m, 2H), 0,60 -0,51 (m, 1H), 0,49 -0,25 (m, 2H), 0,07 --0,12 (m, 2H).
Intermedio (17): (+/-)-3-(W-ferc-butN-4-(1-hidroxi-2-metMpropM)benzamido)propanoato de ferc-butilo
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(17)
A una solucion a -20 °C del Intermedio (30) (100 mg, 0,3 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) se anadio bromuro de isopropilmagnesio (0,45 ml, 1M en THF, 0,45 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 5 horas a temperatura
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ambiente. Se anadio despues cloruro amonico saturado y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna dio (+/-)-3-(A/-ferc-butil-4-(1-hidroxi-2-metilpropil)benzamido)propanoato de ferc-butilo (45 mg, 40 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCls, 6): 7,26 -7,32 (m, 4H), 4,39 -4,41 (m, 1H), 3,53 -3,57 (m, 2H), 2,37 -2,41 (m, 2H), 1,93 - 1,95 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,34 (s, 9H), 0,97 (m, 3H), 0,79 (m, 3H).
Intermedio (18): 1-azido-4-nitrobenceno
N3 \\ /) NO2
VJ (18)
Una solucion de nitrito sodico (761 mg, 11 mmol) en agua (5 ml) se anadio gota a gota a una solucion a 0 °C de 4- nitroanilina (508 mg, 3,68 mmol) en acido trifluoroacetico (5 ml). Despues de agitar durante 10 minutos, se anadio lentamente una solucion de azida de sodio (1,55 g, 23,9 mmol). La suspension amarilla resultante se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa en columna dio 1- azido-4-nitrobenceno (600 mg, 99 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 8,16 - 8,19 (m, 2H), 7,05 - 7,09 (m, 2H).
Intermedio (19): (+/-)-4-(ciclopropil(hidroxi)metil)benzoato de metilo
(19)
El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Intermedio (16) usando ciclopropanocarbaldeMdo. RMN de 1H (400 MHz, CDCls, 6): 7,96 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,00 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3H), 1,19-1,12 (m, 1 H), 0,59 -0,52 (m, 2 H), 0,43 -0,34 (m, 2 H).
Intermedio (20): (+/-)-4-(1-hidroxibutil)benzoato de metilo
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(20)
Una solucion de 4-formilbenzoato de metilo (2,092 g, 12,74 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se enfrio hasta 0 °C. A esta solucion se anadio bromuro de n-propilmagnesio (6,4 ml, 2,0M en THF) gota a gota durante 20 minutos. La reaccion se agito a 0 °C durante 2 horas. La reaccion se inactivo entonces mediante adicion de cloruro amonico saturado. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los productos organicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (0 - 40 % acetato de etilo en heptanos) dio (+/-)-4-(1-hidroxibutil)benzoato de metilo (1,252 g, 47 %) como un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCls, 6): 7,97 - 8,02 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,74 (dd, J = 7,8, 5,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,61 - 1,82 (m, 2H), 1,23 - 1,49 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,32 Hz, 3H).
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Intermedio (10) usando el Intermedio (20). RMN de 1H (400 MHz, CDCls, 6): 8,08 - 8,13 (m, 2H), 7,97 - 8,01 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,96 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,41 Hz, 3H).
5 Intermedio (22): acido 4-butirilbenzoico
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(22)
El Intermedio (21) (256,1 mg, 1,242 mmol) se disolvio en tetrahidrofurano (3 ml) y metanol (3,0 ml). Se anadio NaOH 1N (3,73 ml) y la reaccion se calento hasta 50 °C durante 3 horas. La reaccion se enfrio despues hasta temperatura ambiente y se concentro. El residuo en bruto se recogio en agua y se acidifico hasta pH = 5 con HCl 1N. Se formo 10 un precipitado blanco. Los solidos se separaron por filtracion y se secaron al vacfo dando acido 4-butirilbenzoico (155,4 mg, 65 %) como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 8,16 - 8,21 (m, 2H), 8,01 - 8,05 (m, 2H), 2,98 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,41 Hz, 3H).
Intermedio (23): 3-(4-butirilbenzamido)propanoato de metilo
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15 Se anadio clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (154 mg, 0,801 mmol) a una solucion de Intermedio (22) (154 mg, 0,801 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de metilo (90,8 mg, 0,881 mmol), 1 -hidroxi- 7-azabenzotriazol (109 mg, 0,801 mmol) y trietilamina (120 pl, 0,86 mmol) en diclorometano (8,0 ml). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 19 horas. La reaccion se diluyo con diclorometano y se lavo con agua y salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. La purificacion por 20 cromatograffa en columna (acetato de etilo al 5 - 60 % en heptano) dio 3-(4-butirilbenzamido)propanoato de metilo (124,1 mg, 56 %) como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,89 (s ancho, 1H), 3,69 - 3,77 (m, 5H), 2,95 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,71 - 1,82 (m, 2H),
1,00 (t, J = 7,43 Hz, 3H). EM (M+1): 278,2.
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(24)
Se calento hasta 85 °C durante 21 horas una mezcla de 2-fluoro-5-yodopiridina (368,3 mg, 1,652 mmol), 4-fenil-1H- pirazol (238,2 mg, 1,652 mmol) y carbonato potasico (457 mg, 3,30 mmol) en W,W-dimetilformamida (3,30 ml). La reaccion se concentro seguidamente y el residuo en bruto se diluyo con agua y acetato de etilo. Se separaron las 5 fases y la acuosa se extrajo dos veces mas con acetato de etilo. Los productos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron dando 5-yodo-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridina (537,2 mg, 94 %) como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, 6): 8,76 (s, 1H), 8,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 - 7,61 (m, 2H), 7,36 - 7,43 (m, 2H), 7,25 - 7,31 (m, 1H). EM (M+1): 348,0.
10 Intermedio (25): 6-(4-femMH-pirazoM-M)pindm-3-amma
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Se seco al horno y se enfrio en nitrogeno un vial de reaccion. A este vial se anadio Intermedio (24) (100,9 mg, 0,291 mmol), yoduro de cobre(I) (11,0 mg, 0,058 mmol), trans-4-hidroxi-L-prolina (15,2 mg, 0,116 mmol), carbonato
15 potasico (122 mg, 0,873 mmol) y dimetilsulfoxido (0,58 ml). El vial se tapo, se evacuo y se volvio a llenar con nitrogeno 4 veces. Se anadio entonces hidroxido amonico (28 % en peso, 0,29 ml). La reaccion se calento hasta 80 °C durante 18 horas. La reaccion se enfrio entonces hasta temperatura ambiente y se diluyo con agua y acetato de etilo. Se separaron las fases y la acuosa se extrajo dos veces mas con acetato de etilo. Los productos organicos combinados se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron.
20 La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 5 - 60 % en heptano) dio 6-(4-fenil-1H-pirazol-1- il)piridin-3-amina (42,1 mg, 61 %) como un solido amarillo palido. RMN de 1H (400 Mhz, CdCI3, 6): 8,66 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,89 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,60 (m, 2H), 7,34 - 7,41 (m, 2H), 7,21 - 7,27 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 3,69 (s ancho, 2H). EM (M+1): 237,2.
Intermedio (26): 3,5-dimetN-4-(4-(trifluorometM)-(1H-pirazoM-M)fenol
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OH
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Se cargo un vial para microondas con tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (75,9 mg, 0,13 mmol), 2-di-terc- butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (22,1 mg, 0,051 mmol) e hidroxido potasico (113 mg, 1,92 mmol). El vial se tapo, se evacuo y se volvio a llenar con nitrogeno tres veces. Se anadio una solucion de Intermedio (7) (204 mg, 0,64 mmol) en 1,4-dioxano (0,38 ml), seguida por agua desgasificada (0,38 ml). La reaccion se calento a 100 °C 30 durante 2,5 horas. La reaccion se inactivo con HCl 1N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los productos organicos se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0-15 % de etilo en heptano) proporciono 3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-(1H-pirazol-1- il)fenol (120 mg, 73 %) como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 7,94 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,50 (s, 2H), 1,92 (s, 6H). EM (M+1): 257.
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De forma alternativa, el Intermedio (26) se puede preparar como sigue. A un matraz que contiene el Intermedio (7) (15,0 g, 47,0 mmol) en 1,4-dioxano (28,1 ml) y agua desgasificada (28,1 ml), se anadio tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (557 mg, 0,94 mmol), 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (1,6 g, 3,76 mmol) e hidroxido potasico (3,3 g, 141,0 mmol). La reaccion se purgo con nitrogeno y luego se calento a 95 °C durante 1 hora. La reaccion se inactivo con HCl 1N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los productos organicos se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La materia prima se filtro a traves de un lecho corto de sflice (acetato de etilo al 5-10 % en heptano). El material concentrado se trituro despues tres veces con heptanos proporcionando 3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-(1H-pirazol-1-il)fenol (11 g, 91 %) como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 7,94 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,50 (s, 2H), 1,92 (s, 6H). EM (M+H): 257.
Intermedio (27): (+/-)-4-(1-(4-yodofenoxi)butil)benzoato de metilo
O
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(27)
Se anadio azodicarboxilato de diisopropilo (880 pl, 4,47 mmol) a una solucion a temperatura ambiente del Intermedio (20) (929 mg, 4,46 mmol), 4-yodofenol (987 mg, 4,49 mmol) y trifenilfosfina (1,17 g, 4,46 mmol) en tetrahidrofurano (22 ml). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se diluyo entonces con eter dietflico (30 ml). La mezcla se lavo sucesivamente con NaOH 1N y cloruro amonico saturado. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa en columna dio (+/-)-4-(1- (4-yodofenoxi)butil)benzoato de metilo (1,38 g, 75 %) como un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, 6): 7,95 -8,00 (m, 2H), 7,39 -7,45 (m, 2H), 7,32 -7,38 (m, 2H), 6,52 -6,59 (m, 2H), 5,03 -5,10 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,89 -
2,01 (m, 1H), 1,70 - 1,82 (m, 1H), 1,33 - 1,52 (m, 2H), 0,89 -0,95 (m, 3H).
Intermedio (28): Preparacion de 1-(4-metoxifeml)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol
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(28)
Se suspendieron hexafluorofosfato de (Z)-A/-(3-(dimetilamino)-2-(trifluorometil)aliliden)-W-metilmetanaminio (4,46 g,
13,1 mmol) y clorhidrato de metoxifenil hidrazina (2,55 g, 14,6 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y se enfrio hasta 0 °C. Se anadio metoxido sodico (820 mg, 14 mmol) como un solido en una porcion. La mezcla se agito a 0 °C durante 10 minutos. Se retiro el bano de hielo y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrio de nuevo hasta 0 °C y se anadio acido trifluoroacetico (3 ml). Se retiro el bano de hielo y la mezcla se calento hasta reflujo. Despues de 18 horas a reflujo, la reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo (50 ml). La mezcla se lavo sucesivamente con bicarbonato sodico saturado hasta que las aguas de lavado fueron basicas. Las aguas de lavado acuosas se extrajeron con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La materia prima se hizo pasar a traves de un lecho corto de gel de sflice (100 g), eluyendo con diclorometano (600 ml). El filtrado se concentro dando 1-(4-metoxifenil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol (2,7 g, 85 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 8,06 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,53 - 7,59 (m, 2H), 6,94 - 7,00 (m, 2H), 3,84 (s, 3H).
Intermedio (29): 4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)fenol
HO.
m'N
N
r-F
F
(29)
Se disolvio el Intermedio (28) (2,63 g, 10,9 mmol) en diclorometano (50 ml). La solucion se enfrio hasta -78 °C. Se anadio gota a gota tribromuro de boro (2,0 ml, 21 mmol) durante 10 minutos. Despues de la adicion, se dejo calentar la mezcla gradualmente hasta temperatura ambiente y se agito durante la noche. La solucion roja transparente resultante se enfrio hasta 0 °C y se anadio mas tribromuro de boro (1 ml). Se retiro el bano de hielo y la solucion se 5 agito a temperatura ambiente. Despues de 6 horas la solucion se enfrio hasta 0 °C y se inactivo mediante la adicion lenta de metanol anhidro (15 ml). La mezcla resultante se lavo con agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron dando 4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenol (2,46 g, 99 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 6): 8,04 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,45-7,51 (m, 2H), 6,85-6,92 (m, 2H), 5,65-5,85 (s ancho, 1H).
10 Intermedio (30): 3-(W-ferc-butil-4-formilbenzamido)propanoato de ferc-butilo
O.
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(30)
Se anadio N,N-dimetilformamida (25 pl) a una suspension a temperatura ambiente de 4-carboxibenzaldehndo (2,0 g, 13 mmol) y cloruro de oxalilo (1,14 ml, 13,3 mmol) en diclorometano (50 ml). La reaccion se agito a temperatura ambiente 30 minutos, luego se calento hasta reflujo durante 5 horas. La mezcla de reaccion se concentro. Se anadio 15 al cloruro de acido en bruto una solucion de 3-(ferc-butilamino)propanoato de ferc-butilo (2,68 g, 13,3 mmol) y trietilamina (1,9 ml, 13 mmol) en diclorometano (50 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se lavo con agua, luego con salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro dando 3-(W-ferc-butil-4-formilbenzamido)propanoato de ferc-butilo (4,47 g, 100 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 10,01 (s, 1H), 7,86-7,91 (m, 2H), 7,45-7,49 (m, 2H), 3,46-3,54 (m, 2H), 2,34-2,41 (m, 2H), 1,52 20 (s, 9H), 1,31 (s, 9H).
Intermedio (31): 4-(ciclopentanocarbonil)benzoato de etilo
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(31)
A -40 °C, se anadio gota a gota cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio (13,9 ml, 1,3 M en THF) a una solucion de 4-yodobenzoato de etilo (4971 mg, 18,01 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml). La solucion se agito a -40 °C durante 25 50 minutos. Se anadio yoduro de cobre(I) (1,03 g, 5,4 mmol). Se dejo que la mezcla se calentara hasta -15 °C y se
agitara durante 8 minutos. La solucion se volvio a enfriar hasta -40 °C y se anadio cloruro de ciclopentanocarbonilo (3580 mg, 27,0 mmol) gota a gota. Se dejo que la mezcla se calentara gradualmente hasta 0 °C durante 3 horas. La mezcla se inactivo con HCl 1N (20 ml) y se diluyo con acetato de etilo. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 min. Se formo un precipitado blanco. La mezcla se filtro a traves de Celite y el filtrado se traspaso a un 30 embudo de separacion. Se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los productos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo 0-20 % en heptano) dio 4- (ciclopentanocarbonil)benzoato de etilo como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, 6): 8,13 - 8,08 (m, 2 H), 8,02 - 7,97 (m, 2 H), 4,39 (c, J = 7,22 Hz, 2 H), 3,77 - 3,65 (m, 1 H), 1,99 - 1,79 (m, 4 H), 1,77 - 1,60 (m, 4 H), 1,40 (t, J 35 = 7,22 Hz, 3 H).
Intermedio (32): 6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridm-3-amma
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Intermedio (6) usando 4-(trifluorometil)-1H-pirazol. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 8,68 (s, 1H), 7,86 (d, J = 2,73 Hz, 1H), 7,82 (s, 40 1H), 7,75 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,68, 2,83 Hz, 1H), 3,77 (s ancho, 2H). EM (M+1): 229,1.
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Intermedio (33): (+/-)-1-(4-bromofenil)-3-metilbutan-1-ol
Br
(33)
Se disolvio 4-bromo-yodobenceno (1,42 g, 5,00 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y se enfrio hasta -40 °C. Se anadio gota a gota durante 5 minutos una solucion de cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio (5 ml, 1,3 M en THF). La mezcla se agito a -40 °C durante 30 minutos, luego se anadio 3-metilbutanal (0,81 ml, 7,5 mmol). Se dejo que la reaccion se calentara hasta temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. La reaccion se inactivo entonces mediante adicion de cloruro amonico saturado (10 ml) y agua (40 ml). La mezcla se diluyo con acetato de etilo (50 ml) y se separaron las fases. Los productos organicos se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (25 ml), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0-50 % en heptano) dio (+/-)-1-(4-bromofenil)-3-metilbutan-1-ol (958 mg, 79 %) como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,22 - 7,17 (m, 2H), 4,68 (dd, J = 8,1, 5,4 Hz, 1H), 1,97 (s ancho, 1H), 1,71 - 1,61 (m, 2H), 1,49 - 1,39 (m, 1H), 0,94 -0,90 (m, 6H).
Intermedio (34): (+/-)-4-(1-(4-bromofenil)-3-metilbutoxi)benzoato de metilo
Br
O
jy-”'
(34)
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Se disolvieron 4-hidroxibenzoato de metilo (609 mg, 4,00 mmol), 1-(4-bromofenil)-3-metilbutan-1-ol (1,95 g, 8,00 mmol) y trifenilfosfina (2,10 g, 8,00 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). Se anadio azodicarboxilato de diisopropilo (1,58 ml, 8,00 mmol). La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se diluyo con acetato de etilo (50 ml) y se lavo con HCl 0,1M (3 x 100 ml) y salmuera. Los productos organicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0-30 % en heptano) dio (+/-)-4-(1-(4-bromofenil)-3-metilbutoxi)benzoato de metilo (1,4 g, 93 %) como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 7,89 - 7,83 (m, 2H), 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 6,83 -6,78 (m, 2H), 5,16 (dd, J = 9, 4,7 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,99 - 1,91 (m, 1H), 1,88 - 1,75 (m, 1H), 1,58 - 1,51 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Intermedio (35): (+/-)-1-(5-bromopiridin-2-il)butan-1-ol
Br
OH (35)
Se destilo azeotropicamente 2,5-dibromopiridina (1,08 g, 4,6 mmol) con tolueno varias veces y luego se disolvio en tolueno anhidro (12 ml) en una atmosfera de nitrogeno. La solucion resultante se enfrio hasta -78 °C y se anadio gota a gota n-butil litio (2,4 ml, 2,1 M en hexano, 5,0 mmol), manteniendo una temperatura interna inferior a -70 °C. La solucion naranja resultante se agito durante 30 minutos a -78 °C, luego se anadio butiraldehfdo. La solucion resultante se agito durante 30 minutos a -78 °C luego se inactivo mediante adicion de cloruro amonico saturado. La mezcla resultante se calento hasta temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml). Se separaron las fases. Los productos organicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0-50 % en heptano) dio (+/-)-1-(5- bromopiridin-2-il)butan-1-ol (738 mg, 70 %) como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 6): 8,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,72-4,66 (m, 1H), 3,58 (d, J = 5,7Hz, 1H), 1,79-1,57 (m, 2H), 1,47-1,35 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Intermedio (36): (+/-)-5-bromo-2-(1-(4-yodofenoxi)butil)piridina
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(36)
Se disolvieron Intermedio (35) (738 mg, 3,21 mmol), 4-yodofenol (1,06 g, 4,81 mmol) y trifenilfosfina (1,68 g, 6,41 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). Se anadio azodicarboxilato de diisopropilo (1,34 ml, 6,41 mmol). La solucion resultante se dejo agitando a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se calento hasta 50 °C y se dejo agitando durante 24 horas. La reaccion se concentro. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0-100 % en heptano) dio (+/-)-5-bromo-2-(1-(4-yodofenoxi)butil)piridina (540 mg, 39 %) como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, CDCls, 6): 8,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 -6,56 (m, 2H), 5,13 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 1,99 -1,81 (m, 2H), 1,57 -1,36 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM (M+1): 432,0.
Intermedio (37): (+/-)-4-(ciclopentil(hidroxi)metil)benzoato de metilo
HO
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(37)
El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Intermedio (16) usando ciclopentanocarbaldeMdo. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 8,005 (m, 2H), 7,413 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,25 -2,15 (m, 1H), 1,87 -1,71 (m, 2H), 1,70 - 1,49 (m, 6H), 1,47 -1,43 (m, 1H), 1,30 -1,11 (m, 1H).
Intermedio (38): 6-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)pindm-3-ol
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(38)
Se anadio acido sulfurico concentrado (5,5 ml) a agua (20 ml) y se enfrio hasta 0 °C. Se anadio Intermedio (32) (500 mg, 2,19 mmol), seguido por la adicion gota a gota de una solucion de nitrito sodico (133 mg, 1,93 mmol) en agua (1,5 ml). La reaccion se agito a 0 °C durante 30 minutos. La reaccion se vertio entonces en una mezcla a ebullicion de agua (29 ml) y acido sulfurico concentrado (2,6 ml) y se agito durante 30 minutos. La reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se vertio en hielo y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro dando 6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ol (220 mg, 44 %). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 6): 8,71 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,27 -7,24 (m, 1H).
Intermedio (39): 1-bencil-1H-pirazol-4-ol
VJ
N
II
N
J
OH (39)
Se disolvio 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (2,0 g, 7,03 mmol) en tetrahidrofurano (18 ml) y se enfrio hasta 0 °C. Se anadieron NaOH 2N (7,03 ml, 14,06 mmol) y peroxido al 30 % (14,07 ml) y la
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reaccion se agito a temperatura ambiente durante 45 minutos. La reaccion se acidifico hasta pH = 2 mediante adicion de HCl 2N y se extrajo con diclorometano. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro dando 1-bencil-1H-pirazol-4-ol (1,54 g) como un solido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, 6): 7,25 - 7,21 (m, 3H), 7,08 -7,07 (m, 3H), 6,91 (s, 1H), 5,06 (s, 2H).
Intermedio (40): 1-bencil-4-metoxMH-pirazol
kJt
-N
/ (40)
A una mezcla del Intermedio (39) (588 mg, 3,38 mmol) y carbonato de cesio (1540 mg, 4,73 mmol) en N,N- dimetilformamida (14,7 ml) se anadio yodometano (672 mg, 4,73 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa en columna dio 1- bencil-4-metoxi-1H-pirazol (0,586 g, 92 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 6): 7,29 - 7,22 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,64 (s, 3H).
Intermedio (41): 4-metoxi-1H-pirazol
H
N
/
(41)
Se disolvio el Intermedio (40) (586 mg, 3,11 mmol) en metanol (70 ml) y HCl 1N (7,78 ml). Se anadio hidroxido de paladio sobre carbon (0,734 g, 4,83 mmol). La mezcla se presurizo hasta 3,45 x 105 Pa (50 psi) de hidrogeno y se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y el filtrado se concentro dando 4-metoxi-1H-pirazol (110 mg, 36 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 6): 7,64 (s ancho, 2H), 3,64 (s, 3H).
Intermedio (42): (+/-)-4-(1-hidroxi-3,3-dimetilbutil)benzoato de metilo
O
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A una solucion a -40 °C de 4-yodobenzoato de metilo (1 g, 4 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se anadio cloruro de isopropilmagnesiocloruro de litio (3,82 ml, 1,3 M en THF, 4,98 mmol). La mezcla se agito a -40 °C durante 30 minutos. Se anadio 3,3-dimetilbutanal (573 mg, 2,86 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. Se anadio agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa en columna dio (+/-)-4-(1-hidroxi-3,3- dimetilbutil)benzoato de metilo (640 mg, 95 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 7,93 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 4,814,84 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,70-1,61 (m, 1H), 1,53-1,49 (m, 1H), 0,94 (s, 9H).
Intermedio (43): 4-(3,3-dimetilbutanoil)benzoato de metilo
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O
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(43)
A una solucion a 0 °C del Intermedio (42) (0,300 g, 1,27 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se anadio acido trifluoroacetico (261 ml, 2,29 mmol) seguido por 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3-(1H)-ona (862 mg, 2,03 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se inactivo mediante adicion de hidrosulfito sodico 1M (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa en columna dio 4-(3,3- dimetilbutanoil)benzoato de metilo (220 mg, 74 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 8,04 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,82 (s, 2H), 0,99 (s, 9H).
Intermedio (44): 4-(ciclohexanocarbonil)benzoato de metilo
O
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Se suspendieron virutas de magnesio (324 mg, 13,5 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). Se anadio un cristal de yodo. Se anadio gota a gota bromociclohexano (2,00 g, 12,26 mmol). La mezcla se llevo a reflujo durante 2 horas. La mezcla se anadio entonces a una solucion a -5 °C de 4-(metoxi(metil)carbamoil)benzoato de metilo (456 mg, 2,04 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). La reaccion se agito 1 hora, manteniendo una temperatura interna inferior a 0 °C. La reaccion se inactivo con cloruro amonico saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa en columna dio 4- (ciclohexanocarbonil)benzoato de metilo (160 mg, 32 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 8,10 - 8,12 (m, 2H), 7,96 -7,98 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,22 -3,25 (m, 1H), 1,90 - 1,82 (m, 4H), 1,76 -1,72 (m, 1H), 1,25 - 1,50 (m, 5H).
Intermedio (45): (+/-)-4-(ciclobutil(hidroxi)metil)benzoato de metilo
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(45)
El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Intermedio (16) usando ciclobutanocarbaldemdo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 6): 7,93 - 8,00 (m, 2H), 7,35 - 7,39 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,57 -2,65 (m, 1H), 1,95 -2,08 (m, 2H), 1,80 -1,91 (m, 4H).
Intermedio (46): (+/-)-3-(W-ferc-butN-4-(1-hidroxipropM)benzamido)proanoato de ferc-butilo
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0 I
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(46)
El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Intermedio (17), usando bromuro de etilmagnesio. RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 6): 7,29 - 7,35 (m, 4H), 4,59 - 4,62 (m, 1H), 3,53 - 3,57 (m, 2H), 2,37 - 2,41 (m, 2H), 1,71 - 1,83 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,34 (s, 9H), 0,87 - 0,91 (m, 3H).
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Intermedio (47): 4-(4-metiMH-1,2,3-triazoM-M)amlma
NH,
N
n'-n
(47)
Una solucion de 1-azido-4-nitrobenceno (0,500 g, 3,05 mmol) y 3-bromoprop-1-ino (1,45 g, 12,2 mmol) en tolueno (3 ml) se calento hasta 60 °C durante 24 horas en un tubo hermeticamente cerrado. Se anadio mas 3-bromoprop-1-ino (1,45 g, 12,2 mmol) y la solucion se agito a 60 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro hasta un solido naranja. El residuo en bruto se disolvio en etanol (100 ml). Se anadio paladio sobre carbono al 10 % (150 mg) y la mezcla se presurizo hasta 3,45 x 105 Pa (50 psi) de hidrogeno y se agito durante 18 horas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y se concentro el filtrado. El residuo se suspendio en acetato de etilo. La mezcla se filtro y el solido se seco al vacfo dando 4-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)anilina (300 mg). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 6): 8,37 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 2,44 (s, 3H).
Intermedio (48): (+/-)-3-(W-ferc-butil-4-(1-hidroxibutil)benzamido)propanoato de ferc-butilo
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(48)
El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Intermedio (17) usando bromuro de n-propilmagnesio. RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 6): 7,33 (m, 4H), 4,69 (m, 1H), 3,55 (m, 2h), 2,41 (m, 2H), 1,77 (m, 4H), 1,52 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 0,90 (m, 3H).
Intermedio (49): (+/-)-4-(1-(5-yodopiridin-2-iloxi)butil)benzoato de metilo
O
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(49)
El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Intermedio (27) usando 2-hidroxi-5-yodopiridina. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 8,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,99 - 7,94 (m, 2H), 7,73 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 2H), 6,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,00 (dd, J = 7,8, 5,7 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,03 - 1,92 (m, 1H), 1,85 - 1,74 (m, 1H), 1,49 -1,27 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,41 Hz, 3H). EM (M+1): 412,1.
Intermedio (50): 6-(4-(trifluorometM)-1H-imidazoM-M)pindm-3-ol
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(50)
El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Intermedio (38) usando el Intermedio (6). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 6): 8,71 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,27 -7,24 (m, 1H).
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F3C
N
N
// w
no2
(51)
El compuesto del ep^grafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Intermedio (3), usando 1-fluoro-4-nitrobenceno y 4-(trifluorometil)-1H-pirazol. RMN de 1H (400 MHz, CDCh 6): 8,38 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,90 (m, 2H).
Intermedio (52): 4-[4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il]amlma
F3C
N
N
// %
NH2
(52)
El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Intermedio (4) usando el Intermedio (51). RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 8,03 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,43 (dt, J = 9,0, 2,9 Hz, 2H), 6,75 (dt, J = 9,0, 3,1 Hz, 2H).
Intermedio (53): 1-(4-mtrofeml)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol
N^ >
F3C
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NO2
(53)
El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Intermedio (3) usando 1-fluoro-4-nitrobenceno. El producto en bruto se recristalizo en tolueno y acetato de etilo mmimo proporcionando el producto como un polvo blanco. EM (M+1): 257,0.
Intermedio (54): 4-[4-(trifluorometil)-1H-imidazoM-il]amlma
xx
F3C
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NH2
(54)
Una solucion de Intermedio (53) (3,02 g, 11,7 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (4,05 ml, 17,6 mmol) en etanol (117 ml) se hizo pasar a traves de un reactor H-Cube (50 °C, 50 x 103 kPa (50 bar), 1 ml/min, cartucho de Pd al 10 %/C). La mezcla de reaccion se concentro y el aceite en bruto se calento a 40 °C durante la noche. El aceite en bruto se trato entonces con acido trifluoroacetico (8,7 ml) en dicolorometano (15,6 ml). La mezcla se agito durante 30 min, despues de lo que la mezcla de reaccion se concentro y se elimino el acido trifluoroacetico residual mediante un azeotropo con tolueno. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0-70 % en heptano) dio 4-[4- (trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]anilina (1,23 g, 46 %) como un solido. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 6): 8,15 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 2H), 7,10 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 2H).
Intermedio (55): 4-(2H-indazol-2-il)fenol
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(55)
Se combino 4-bromofenol (2,00 g, 11,6 mmol) con 1H-indazol (1,64 g, 13,9 mmol), yoduro de cobre(I)(110 mg, 0,578 mmol), fosfato potasico (5,15 g, 24,3 mmol), frans-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,365 ml, 2,31 mmol) y tolueno (10 ml). La reaccion se llevo a reflujo durante 21 horas, luego se enfrio hasta temperatura ambiente y se repartio entre acetato de etilo y agua/hidroxido amonico. La fase organica se lavo con HCl 0,5 N y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0 - 40 % en heptano) dio 4-(2H-indazol-2-il)fenol (0,479 g, 20 %) como un solido color castano. RMN de 1H (400 MHz, (CDa)2SO, 6): 9,84 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 -7,33 (m, 1H), 7,03 -7,12 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H). EM (M+1): 211,2.
O
H0 0 (56)
Se suspendio una mezcla del Intermedio (5) (30,0 g, 140 mmol) y [W-[(1R,2R)-2-(amino-KW)-1,2-difeniletil]-4- metilbencenosulfonamidato-KA/]cloro[(1,2,3,4,5,6-r|)-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio (2,12 g, 3,40 mmol) en una mezcla azeotropica 5:2 de acido formico y trietilamina (68,1 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 5 horas. La reaccion se inactivo con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con bicarbonato sodico concentrado, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vado. El aceite en bruto se disolvio en diclorometano (1,0 l) y se anadio silaciclo Si-Tiol (90 g). La mezcla se suspendio durante doce horas a temperatura ambiente. La mezcla en bruto se filtro y se concentro al vado dando fundamentalmente (R)-4-(1-hidroxibutil)benzoato de etilo (30,0 g, 100 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCls, 6): 7,98 (d, J 10 = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 7,4, 5,7 Hz, 1H), 4,34 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,58 - 1,81 (m, 2H),
1,29 - 1,48 (m, 2H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H). HPLC quiral: Chiralpak AD-H, 4,6 mm x 25 cm; Fase movil SFC C02/Metanol 80:20, 2,5 ml/min, Tiempo de retencion: 3,13 min (R-ent, 92,9 %), 3,41 min (S-ent, 7,1 %), 86 % de ee. El enantiomero (R) se redisolvio adicionalmente por medio de SFC quiral dando (R)-4-(1- hidroxibutil)benzoato de etilo opticamente puro. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 21 x 250mm. Fase movil: 15 C02/metanol 80/20. Caudal: 65 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retencion: 2,91min.
Intermedio (57): 4-(3-metilbutanoil)benzoato de etilo
O
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Etapa A: (+/-)-4-(1-hidroxi-3-metilbutil)benzoato de etilo
O
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20 A una solucion de 4-yodobenzoato de etilo (20 g, 72 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) a -40 °C se anadio cloruro de isopropilmagnesiocloruro de litio (62 ml, 80 mmol, 1,3 M en THF) gota a gota, manteniendo la temperatura interna por debajo de -30 °C. La mezcla se agito durante 30 minutos y se anadio gota a gota 3-metilbutanal (8,68 g, 101 mmol), manteniendo la temperatura interna por debajo de -35 °C. Despues de la adicion, se dejo agitando la reaccion durante 15 minutos a -35 °C y luego se dejo calentar hasta temperatura ambiente. La reaccion se inactivo 25 con acido clorddrico acuoso 1 N (400 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los productos organicos se lavaron con salmuera (200 ml) y agua (200 ml), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron dando 4-(1-hidroxi-3-metilbutil)benzoato de etilo (16 g, 93 %) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,73 -4,76 (m, 1 H), 4,28 -4,33 (m, 2 H), 1,60 -1,71 (m, 2 H), 1,41 - 1,46 (m, 1 H), 1,31 - 1,39 (m, 3 H), 0,87 - 0,92 (m, 6 H).
30 Etapa B: 4-(3-metilbutanoil)benzoato de etilo
Una mezcla de 4-(1-hidroxi-3-metilbutil)benzoato de etilo (15 g, 63 mmol), diclorometano (150 ml), dimetilsulfoxido (198 g, 2540 mmol) y trietilamina (32 g, 317 mmol) se enfrio hasta 0 °C. Se anadio en porciones complejo de trioxido de azufre (30 g, 190 mmol), manteniendo la temperatura interna por debajo de 50 °C. La mezcla se agito a 0°C durante 1 hora. Se dejo entonces que la reaccion se calentara hasta temperatura ambiente y se agito durante 36 35 horas. La reaccion se diluyo con salmuera (300 ml) y se extrajo con metil ferc-butileter (2 x 500 ml). Los productos organicos reunidos se lavaron con acido clorddrico acuoso 1 N (500 ml), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna ultrarrapida dio 4-(3-metilbutanoil)benzoato de etilo (12 g, 80 %) como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 6): 8,11 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 2 H), 7,98 (d, J = 6,8
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Hz, 2 H), 4,40 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,85 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,24 - 2,34 (m, 1 H), 1,39 - 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 6 H).
Intermedio (58): 3-(4-(3-metilbutanoil)benzamido)propanoato de metilo
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Etapa A: acido 4-(3-metilbutanoil)benzoico
O
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A una solucion de Intermedio (57) (12 g, 51 mmol) en metanol (80 ml) se anadio hidroxido sodico acuoso 2 N (80 ml, 160 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 40 minutos. A continuacion se elimino el metanol al vado y el residuo se extrajo con diclorometano. La fase acuosa se acidifico hasta pH = 4 con acido clorlddrico acuoso 3 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los productos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron dando acido 4-(3-metilbutanoil)benzoico (9,5 g, 86 %) como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCls, 6): 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,81 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,19 -2,29 (m, 1 H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 6 H).
Etapa B: 3-(4-(3-metilbutanoil)benzamido)propanoato de metilo
A una solucion de acido 4-(3-metilbutanoil)benzoico (9,5 g, 46 mmol) en W,W-dimetilformamida (80 ml) se anadio hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W',W'-tetrametiluronio (26,3 g, 69,1 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito durante 40 minutos. Se anadieron clorhidrato de 3-aminopropanoato de metilo (7,72 g, 55,3 mmol) y trietilamina (23,3 g, 230 mmol) y se dejo que la reaccion se calentara hasta temperatura ambiente y se agitara durante 16 horas. La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los productos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna dio 3-(4-(3-metilbutanoil)benzamido)propanoato de metilo (10 g, 77 %) como un solido amarillo palido. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 3,72 - 3,76 (m, 5 H), 2,84 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,66 - 2,69 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,23 - 2,33 (m, 1 H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 6 H).
Intermedio (59): 4-(ciclobutanocarbonil)benzoato de etilo
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Etapa A: (+/-)-4-(ciclobutil(hidroxi)metil)benzoato de etilo
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Intermedio (16), usando 4-yodobenzoato de etilo y ciclobutanocarbaldelddo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 6): 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,58 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,29 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,50 -2,58 (m, 1 H), 1,70 -2,02 (m,
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6 H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Etapa B: 4-(ciclobutanocarbonil)benzoato de etilo
Se anadio acido trifluoroacetico (613 mg, 5,38 mmol) gota a gota a una solucion a 0 °C de 4- (ciclobutil(hidroxi)metil)benzoato de etilo (700 mg, 3 mmol) en diclorometano (10 ml). Se anadio entonces peryodinano de Dess-Martin (2,03 g, 4,78 mmol) y la reaccion se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 2 horas. La reaccion se inactivo con hidrosulfito sodico acuoso 1 N (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los productos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna ultrarrapida dio 4-(ciclobutanocarbonil)benzoato de etilo (540 mg, 78 %) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCls, 6): 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,33 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,90 -3,99 (m, 1 H), 2,20 -2,40 (m, 4 H), 2,00 -2,09 (m, 1 H), 1,81 - 1,90 (m, 1 H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Intermedio (60): 4-(2-ciclopropilacetil)benzoato de etilo
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Intermedio (59), usando 2-ciclopropilacetaldelffdo. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 8,15 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 8,01 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,44 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,94 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,10 - 1,22 (m, 1 H), 0,59 - 0,68 (m, 2 H), 0,21 - 0,26 (m, 2 H).
Intermedio (61): 3-metil-4-(4-(trifluorometN)-1H-pirazoM-M)fenol
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HO^\ //
F
Etapa A: 1-(4-metoxi-2-metNfeml)-4-(trifluorometN)-1H-pirazol
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A una mezcla de 1-bromo-4-metoxi-2-metilbenceno (1,5 g, 7,5 mmol) en W,W-dimetilformamida (15 ml) se anadio 4- (trifluorometil)-1H-pirazol (1,12 g, 8,21 mmol), oxido de cobre(II) (107 mg, 0,746 mmol) y carbonato de cesio (4,86 g, 14,9 mmol). La mezcla se calento en un microondas hasta 120 °C durante 1 hora. La mezcla se diluyo con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los productos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna dio 1-(4-metoxi-2-metilfenil)-4- (trifluorometil)-1 H-pirazol (550 mg, 29 %) como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 6): 7,81 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 6,74 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H).
Etapa B: 3-metil-4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)fenol
A una solucion a 0 °C de 1-(4-metoxi-2-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol (400 mg, 2 mmol) en diclorometano (5 ml) se anadio tribromuro de boro (1 g, 6 mmol). La mezcla se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante la noche. La reaccion se inactivo con metanol (2 ml), se diluyo con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los productos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron dando 3-metil-4-(4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)fenol (390 mg, 99 %) como un solido marron. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, 6): 7,83 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,57 (s, 1 H), 2,05 (s, 3 H).
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Etapa A: (+/-)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)butan-1-ol
R .Br
OH
A una solucion a -78 °C de 4-bromo-2-fluorobenzaldel'ndo (600 mg, 3 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se anadio 5 cloruro de n-propilmagnesio (2,22 ml, 4,43 mmol) gota a gota durante 20 minutos. La reaccion se calento hasta 0 °C y se agito durante 2 horas. La reaccion se inactivo con cloruro amonico acuoso saturado, se extrajo con acetato de etilo (3 x), se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa en capa fina preparativa dio (+/-)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)butan-1-ol (440 mg, 60 %) como un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 7,26 - 7,30 (m, 1 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,90 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 10 1,53 - 1,79 (m, 2 H), 1,30 - 1,45 (m, 2 H), 0,85 (s, J = 5,6 Hz, 3 H).
Etapa B: 1-(4-bromo-2-fluorofenil)butan-1-ona
R .Br
O
Se anadio acido trifluoroacetico (366 ml, 3,21 mmol) gota a gota a una solucion a 0 °C de 1-(4-bromo-2- fluorofenil)butan-1-ol (440 mg, 1,8 mmol) en diclorometano (10 ml). Se anadio peryodinano de Dess-Martin (1,21 g, 15 2,85 mmol) y se dejo calentar la reaccion hasta temperatura ambiente y se agito durante 2 horas. La reaccion se
inactivo con hidrosulfito sodico acuoso 1 N (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los productos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna ultrarrapida dio 1-(4-bromo-2-fluorofenil)butan-1-ona (330 mg, 75 %) como un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 7,65 - 7,69 (m, 1 H), 7,32 - 7,45 (m, 2 H), 2,83 - 2,87 (m, 2 H), 1,62 - 20 1,71 (m, 2 H), 0,90 (m, 3 H).
Etapa C: 4-butiril-3-fluorobenzoato de metilo
Una mezcla de 1-(4-bromo-2-fluorofenil)butan-1-ona (300 mg, 11,8 mmol), (1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio (258 mg, 0,367 mmol) y diisopropiletilamina (790 mg, 6,1 mmol) en metanol (20 ml) se presurizo hasta 3,45 x 105 Pa (50 psi) de monoxido de carbono. La reaccion se calento hasta 25 80 °C y se agito durante 10 horas. La reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se filtro a traves de Celite. El
filtrado se concentro y se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida dando 4-butiril-3-fluorobenzoato de metilo (260 mg, 87 %) como un solido amarillo palido. RMN de 1H (400 MHz, CDCls, 6): 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 2,88 -2,92 (m, 2 H), 1,64 - 1,73 (m, 2 H), 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
30 Intermedio (63): 4-butiril-3-metilbenzoato de metilo
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Etapa A; (+/-)-4-(1-hidroxibutil)-3-metilbenzoato de metilo
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Intermedio (16), usando 4-yodo-3-metilbenzoato de metilo y butiraldelffdo. RMN de ffH (400 MHz, CDCh, 6): 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1 h), 7,81 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,98 (c, J = 4,4 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 1,63 -1,72 (m, 2 H), 1,50 -1,54 (m, 1 H), 1,39 - 1,43 (m, 1 H), 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
Etapa B: 4-butiril-3-metilbenzoato de metilo
A una solucion de (+/-)-4-(1-hidroxibutil)-3-metilbenzoato de metilo (0,8 g, 4 mmol) en diclorometano (15 ml) se anadio dioxido de manganeso (3,13 g, 36,0 mmol). La reaccion se agito a 30 °C durante la noche. La TLC mostro que quedaba material de partida y la reaccion se calento hasta reflujo durante 5 horas. La reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se filtro a traves de Celite. El filtrado se concentro y se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida dando 4-butiril-3-metilbenzoato de metilo (290 mg) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 2,86 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 1,69 - 1,78 (m, 2 H), 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
Intermedio (64): 2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidm-5-amma
H,N
* N N V \N
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VN'
N
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Etapa A: 5-mtro-2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidma
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A una solucion de 2-cloro-5-nitropirimidina (1,5 g, 9,4 mmol) y 4-(trifluorometil)-1H-pirazol (1,41 g, 10,3 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se anadio carbonato potasico (2,60 g, 18,8 mmol). La reaccion se calento hasta 80 °C y se agito durante la noche. La reaccion se concentro y el residuo se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml). Los productos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna ultrarrapida dio 5-nitro-2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)pirimidina (1,5 g, 62 %) como un solido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 9,48 (s, 2 H), 8,92 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H).
Etapa B: 2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidm-5-amma
Se anadio lentamente acido acetico glacial (2,78 g, 46,3 mmol) a una solucion de 5-nitro-2-(4-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il)pirimidina (1,5 g, 5,8 mmol) y polvo de hierro (1,94 g, 34,7 mmol) en metanol (30 ml). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La reaccion se diluyo despues con acetato de etilo (50 ml) y se filtro a traves de Celite. El filtrado se neutralizo con carbonato potasico acuoso saturado. La fase organica se separo y se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro dando 2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol- 1-il)pirimidin-5-amina (850 mg, 64 %) como un solido amarillo. RmN de 1H (400 MHz, CDCh, 6): 8,68 (s, 1 H), 8,16 (s, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 3,82 (s, 2 H).
Intermedio (65): 4-(3,3-dimetilciclobutanocarbonil)benzoato de etilo
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A una solucion a 0 °C de acido 3,3-dimetilciclobutanocarboxflico (1,35 g, 10,5 mmol) en diclorometano (10 ml) se anadio lentamente cloruro de oxalilo (4,01 g, 31,6 mmol) y 1 gota de W,W-dimetilformamida. La reaccion se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 2 horas. La reaccion se concentro al vacfo dando cloruro de 3,3-
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dimetilciclobutanocarbonilo en bruto (1,54 g) como un aceite amarillo.
A una solucion a -40 °C de 4-yodobenzoato de etilo (2,30 g, 8,30 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se anadio cloruro de isopropilmagnesiocloruro de litio (7,1 ml, 1,3 M en THF, 9,2 mmol) gota a gota. La mezcla se agito durante 1 hora a -40 °C. Se anadio entonces yoduro de cobre(I) (476 mg, 2,50 mmol) y se dejo calentar la reaccion hasta -10 °C y se agito durante 20 minutos. La solucion se enfrio de nuevo hasta -40 °C y se anadio gota a gota una solucion del cloruro de 3,3-dimetilciclobutanocarbonilo preparado antes (1,54 g, 10,5 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). Se dejo calentar la reaccion hasta 0 °C y se agito durante 2 horas. La reaccion se inactivo con acido clorlffdrico acuoso 1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los productos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna ultrarrapida dio 4-(3,3- dimetilciclobutanocarbonil)benzoato de etilo (1,80 g, 83 %) como un solido amarillo palido. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,20 - 4,47 (m, 2 H), 3,89 - 3,98 (m, 1 H), 2,22 - 2,27 (m, 2 H), 2,09 -2,15 (m, 2 H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,32 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H).
Intermedio (66): 4-(2H-mdazol-2-il)-3-metilfenol
HO
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Etapa A: 2-(4-metoxi-2-metilfeml)-2H-mdazol
O
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Una mezcla de 4-metoxi-2-metilanilina (1,37 g, 10,0 mmol) y 2-nitrobenzaldelffdo (1,51 g, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se agito a reflujo durante 4 horas. La reaccion se concentro. Se anadio trietilfosfito (10 ml) al residuo y la mezcla se agito a reflujo durante 40 horas. La reaccion se concentro y la purificacion por cromatograffa en columna ultrarrapida dio 2-(4-metoxi-2-metilfenil)-2H-indazol (1,5 g, 63 %) como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 8,05 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,31 - 7,35 (m, 2 H), 7,12 - 7,16 (m, 1 H), 6,82 -6,88 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H).
Etapa B: 4-(2H-mdazol-2-il)-3-metilfenol
Se enfrio una solucion de 2-(4-metoxi-2-metilfenil)-2H-indazol (500 mg, 2,1 mmol) en diclorometano (10 ml) hasta - 78 °C. Se anadio tribromuro de boro (2,6 g, 10,5 mmol) y la reaccion se agito a -78 °C durante 1 hora. La reaccion se calento hasta temperatura ambiente se agita durante la noche. La reaccion se diluyo con metanol y agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los productos organicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron dando 4-(2H-indazol-2-il)-3-metilfenol (350 mg, 74 %) como un solido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6): 9,82 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,25 -7,30 (m, 2 H), 7,07 -7,11 (m, 1 H), 6,80 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,75 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 2,06 (s, 3 H).
Intermedio (67): 2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzomtrilo
N
A una solucion de 4-(trifluorometil)-1H-pirazol (1,0 g, 7,0 mmol) y 4-fluoro-2-metilbenzonitrilo (1,16 g, 8,50 mmol) en acetonitrilo (8 ml) se anadio lentamente carbonato potasico (1,96 g, 14,2 mmol) a temperatura ambiente. La reaccion se calento hasta 80 °C y se agito durante la noche. La reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se vertio en agua. Se separaron las fases y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los productos organicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna ultrarrapida dio 2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzonitrilo (710 mg, 40 %) como un solido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 6): 8,26 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,72 - 7,74 (m, 2 H), 7,61 - 7,64 (m, 1 H), 2,64 (s, 3 H).
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Intermedio (16) usando ciclopentanocarbaldehffdo y 4-yodobenzoato de etilo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 6): 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,40 - 7,44 (m, 2 H), 4,49 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,39 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,19 - 2,21 (m, 1 H), 1,82 - 1,87 (m, 2 H), 1,41 - 1,67 (m, 6 H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Intermedio (69): 6-(4-cloro-1H-imidazoM-il)piridm-3-amma
H2N
/=N,
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CX
N
Cl
Etapa A: 4-cloro-1H-imidazol
/^N
HNWk
Cl
A una solucion de 1H-imidazol (10,0 g, 0,15 mol) en cloroformo (100 ml) se anadio lentamente una solucion de cloro (2,08 g, 0,0294 mol) en cloroformo (18,6 ml). La reaccion se enfrio hasta 0 °C, luego se dejo agitando durante la noche, calentando gradualmente hasta temperatura ambiente. Se anadio bisulfito sodico acuoso y se separaron las fases. La acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna ultrarrapida (metanol al 0 - 10 %/diclorometano) dio 4-cloro-1H-imidazol (400 mg) como un solido amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 6): 7,58 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H).
Etapa B: 2-(4-cloro-1H-imidazoM-il)-5-mtropiridma
N+
a
OL
N
Cl
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Se cargo un vial con 4-cloro-1H-imidazol (450 mg, 4,4 mmol), 2-cloro-5-nitropiridina (1,04 g, 6,58 mmol), carbonato potasico (1,21 g, 8,78 mmol) y acetonitrilo (10 ml). El vial se tapo y se calento hasta 80 °C durante 2 horas. La reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se vertio en agua (20 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los productos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna ultrarrapida dio 2-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-5-nitropiridina (675 mg, 68 %) como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 6): 9,35 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,78 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1 H), 8,64 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1 H).
Etapa C: 6-(4-cloro-1H-imidazoM-il)piridm-3-amma
Se cargo un vial con 2-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-5-nitropiridina (675 mg, 3,01 mmol), cloruro de estano(II) dihidratado (2,03 g, 9,02 mmol) y metanol (10 ml). El vial se sello y se calento hasta 90 °C y se agito durante 16 horas. La reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro. El residuo se recogio en agua (20 ml) y se neutralizo con bicarbonato sodico acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna ultrarrapida dio 6-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)piridin-3-amina (380 mg, 65 %) como un solido amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 6): 8,20 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H).
Intermedio (70): 1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona
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Br
A una solucion de 3,3-dimetilbutan-2-ona (18 g, 180 mmol) en diclorometano (400 ml) y metanol (160 ml) se anadio tribromuro de tetrabutilamonio (95,3 g, 198 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2
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h. La solucion se concentro a presion reducida y el residuo se disolvio en metil f-butil eter (250 ml). La solucion se lavo con HCl acuoso 1N (250 ml * 3) y salmuera (250 ml * 2). La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida dando 1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona en bruto (28 g) como un aceite incoloro que se uso sin purificacion posterior. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 6 4,17 (s, 2 H), 1,23 (s, 9 H).
Intermedio (71): 4-ferc-butil-1H-imidazol
/rNH
Una solucion del Intermedio (70) (3 g, 20 mmol) en formamida (15 ml) se calento hasta 160 °C durante 5 h. La mezcla se vertio en bicarbonato sodico acuoso al 10 % (30 ml). La solucion se extrajo con diclorometano (30 ml * 2). Las fases organicas combinadas se lavaron con bicarbonato potasico acuoso al 10 %, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presion reducida dando 4-ferc-butil-1H-imidazol (1,1 g) como un aceite marron. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,57 (s, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 1,31 (s, 9 H).
Intermedio (72): 2-(4-ferc-butiMH-imidazoM-M)-5-mtropiridma
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A una solucion de 2-bromo-5-nitropiridina (2,2 g, 10 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se anadio Intermedio (71) (1,5 g, 12 mmol) y carbonato potasico (3 g, 20 mmol). La mezcla se agito a 80 °C durante 12 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (10 ml * 3). La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatograffa en gel de sflice dio 2-(4-ferc-butil-1H-imidazol-1-il)-5- nitropiridina (1,4 g) como un solido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6 9,23 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,53 (dd, J=9,2, 2,8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,39 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 1,28 (s, 9H).
Intermedio (73): 6-(4-ferc-butiMH-imidazoM-M)piridm-3-amina
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A una solucion de Intermedio (72) (1,2 g, 4,9 mmol) en etanol (40 ml) se anadio Pd al 10 %/C (500 mg). La mezcla se agito en una atmosfera de hidrogeno a 2,75 x 105 Pa (40 psi) durante 24 h. La mezcla se filtro y se concentro dando 6-(4-ferc-butil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-amina (1,1 g) como un solido amarillo que se uso sin purificacion adicional. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,22 (s, 1 H), 7,93 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,28 (d, J=2,4 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H).
Intermedio (74): 4-isopropiMH-imidazol
Vrr—NH
Ls>
N
Una solucion de 1-bromo-3-metilbutan-2-ona (15 g, 9,1 mmol) en formamida (60 ml) se llevo a reflujo durante 4 h. La mezcla se vertio en bicarbonato sodico acuoso al 10 % (30 ml) y se ajusto hasta pH=9,5. La solucion se extrajo con diclorometano (30 ml * 2). Las fases organicas combinadas se lavaron con carbonato potasico acuoso al 10 %, salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida dando 4-isopropil-1H-imidazol (5,5 g) como un aceite marron. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 6 7,51 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 2,92-2,85 (m, 1H), 1,22 (d, 6H).
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A una solucion de 2-cloro-5-nitropiridina (1 g, 9,1 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se anadio Intermedio (74) (1,3 g, 8,3 mmol) y carbonato potasico (2,27 g, 16,4 mmol). La mezcla se agito a 80 °C durante 12 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (10 ml * 3). Las fases organicas combinadas se secaron sobre 5 Na2SO4 anhidro y se concentraron a presion reducida. La purificacion por cromatograffa en gel de sflice dio 2-(4-
isopropil-1H-imidazol-1-il)-5-nitropiridina (860 mg) como un solido amarillo. RMN de Vl (400 MHz, CDCh) 6 9,23 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,53 (dd, J=9,2, 2,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J=0,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 2,94-2,87 (m, 1H), 1,27 (d, J=6,8 Hz, 6H).
Intermedio (76): 6-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-amina
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A una solucion de Intermedio (75) (800 mg, 3,44 mmol) en metanol (20 ml) se anadio Pd al 10 %/C (400 mg). La mezcla se agito en una atmosfera de 2,75 x 105 Pa (40 psi) de hidrogeno 12 h. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida dando 6-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-amina (600 mg) como un solido amarillo que se uso sin purificacion posterior. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,04 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J=2,8 Hz, 1H), 15 7,22-7,26 (m, 2H), 7,10 (dd, J=8,4, 2,8 Hz, 1H), 2,83-2,76 (m, 1H), 1,18 (d, J=7,2 Hz, 6H).
Intermedio (77): (+/-)-4-(1-(4-bromofenoxi)butil)benzoato de etilo
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A una solucion a 0 °C de 4-bromofenol (1,87 g, 1,08 mmol), 4-(1-hidroxibutil)benzoato de etilo (2 g, 0,9 mmol) y trifenilfosfina (2,83 g, 1,08 mmol) en THF (20 ml) se anadio DIAD (2,18 g, 1,08 mmol). La mezcla resultante se agito 20 a 30 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con salmuera (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 25 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en gel de sflice dando (+/-)-4-(1-(4-bromofenoxi)butil)benzoato de etilo (2,3 g, 67,7 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,00 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,37 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,25 (d, J=8,8Hz, 2H), 6,67 (d, J=8,8Hz, 2H), 5,08 (m, 1H), 4,35 (c, J=7,2Hz, 2H), 1,98-1,94 (m, 1H), 1,80-1,74 (m, 25 1H), 1,52-1,50 (m, 1H), 1,43-1,39 (m, 1H), 1,37 (t, J=7,2Hz, 3H), 0,94 (t, J=7,2Hz, 3H).
Intermedio (78): 4-feniMH-imidazol
N -----
Una solucion de 2-bromo-1-feniletanona (5,56 g, 30,38 mmol) en formamida (35,4 ml, 1,04 mol) se agito a 185 °C durante 3 h. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la reaccion se lavo con cloruro sodico acuoso saturado 30 (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml * 4). Los extractos organicos combinados se secaron sobre
Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en gel de sflice dando 4-fenil-1H-imidazol (4,6 g) como un solido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,23 (d, J=13,6 Hz, 1H), 7,72-7,75 (m, 3H), 7,34-7,42 (m 2H), 7,26-7,29 (m, 1H).
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Intermedio (79): 2-bromo-5-metoxi-1,3-dimetilbenceno
T Br
A una solucion a 0 °C de 4-bromo-3,5-dimetilfenol (1,00 g, 4,98 mmol) en DMF (10,0 ml) se anadio yodometano (1,41 g, 9,96 mmol) y carbonato potasico (1,37 g, 9,96 mmol). La mezcla se agito durante 5 ha temperatura ambiente. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con acetato de etilo (15 ml*3). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presion reducida. La materia prima se purifico por cromatograffa en gel de s^lice dando 2-bromo-5-metoxi-1,3-dimetilbenceno (1,00 g) como un aceite amarillo. rMn de 1H (400 MHz, CDCla) 6 6,57 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,31 (s, 6H).
Intermedio (80): 4-cloro-1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)-1H-pirazol
O
Cl
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A una solucion a -78 °C del Intermedio (79) (500 mg, 2,34 mmol) en THF (10 ml) se anadio n-BuLi (0,98 ml de una solucion 2,5M en hexanos, 2,45 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 30 min a -78 °C. Se anadio en una porcion diazeno-1,2-dicarboxilato de di-t-butilo (565 mg, 2,45 mmol). La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 30 min. Se anadio gota a gota una solucion de 2-cloromalonaldetndo (260 mg, 2,45 mmol) en THF (2,0 ml) a 0 °C. Se anadio HCl 4M en dioxano (10 ml). La mezcla de reaccion se agito a reflujo durante la noche. Se anadio NaHCO3 acuoso saturado para llevar la fase acuosa hasta pH=7. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presion reducida. El residuo en bruto se purifico por cromatograffa en gel de sflice dando el compuesto 4-cloro-1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)-1H-pirazol (100 mg) como un aceite amarillo palido. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,57 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,57 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 1,92 (s, 6H).
Intermedio (81): 4-(4-cloro-1H-pirazoM-M)-3,5-dimetilfenol
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A una solucion a -10 °C del Intermedio (80) (850 mg, 3,60 mmol) en diclorometano (15,0 ml) se anadio tribromuro de boro (2,72 mg, 10,8 mmol). La mezcla de reaccion se dejo calentando hasta temperatura ambiente y se agito durante la noche. La mezcla resultante se inactivo mediante adicion de metanol y se concentro a presion reducida dando 4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-3,5-dimetilfenol (795 mg) como un solido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, Metanol- d4) 6 7,83 (d, J=0,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J=0,4Hz, 1H), 6,60 (s, 2H), 1,94 (s, 6H).
Intermedio (82): 1-(2,6-dimetil-4-mtrofeml)-4-(trifluorometM)-1H-imidazol
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F
A una solucion a 0 °C de 2,6-dimetil-4-nitrofenol (3 g, 17,9 mmol) y piridina (4,25 g, 53,7 mmol) en diclorometano (30 ml) se anadio lentamente anhfdrido tnflico (7,6 g, 26,8 mmol). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla concentrada se vertio en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida dando trifluorometanosulfonato de 2,6-dimetil-4-
nitrofenilo en bruto (5,5 g) como un solido amarillo.
A una solucion a 0 °C de 4-(trifluorometil)-1H-imidazol (1,82 g, 13,4 mmol) en DMF (20 ml) se anadio hidruro sodico (0,81 g, 20,1 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadio el trifluorometanosulfonato de 2,6-dimetil-4-nitrofenilo en bruto preparado antes (4,0 g, 13,4 mmol). La mezcla se agito a 80 °C durante 12 h. La 5 reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). La fase organica se seco sobre anhidro Na2SO4 y se concentro a presion reducida. La materia prima se purifico por cromatograffa en gel de sflice dando 1- (2,6-dimetil-4-nitrofenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (805 mg, 21 %) como un solido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,01 (s, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 2,11 (s, 6 H).
Intermedio (83): 3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)fenol
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A una solucion de Intermedio (82) (470 mg, 1,65 mmol) en etanol (40 ml) se anadio Pd al 10 %/C (150 mg). La mezcla se agito en una atmosfera de hidrogeno a 2,75 x 105 Pa (40 psi) a 15 °C durante 24 h. La mezcla se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se anadio a una solucion de H2SO4 concentrado (5,5 ml) en agua (20 ml) y se enfrio hasta 0 °C. Se anadio gota a gota una solucion de nitrito sodico (146 mg, 2,12 mmol) en agua (2 ml). La 15 mezcla se agito a 0 °C durante 30 min. La reaccion se vertio en una mezcla en ebullicion de H2SO4 concentrado (2,9 ml) y agua (26 ml) y se llevo a reflujo durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio entonces hasta temperatura ambiente y se anadio lentamente en agua con hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml * 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y luego se concentraron a presion reducida. La materia prima se purifico por cromatograffa en gel de sflice dando 3,5-dimetil-4-(4- 20 (trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)fenol (330 mg) como un solido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,80 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 6,64 (s, 2 H), 2,03 (s, 6 H).
Intermedio (84): 6-(4-femMH-pirazoM-M)piridm-3-ol
HO.
N
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Se anadio Intermedio 25 (400 mg, 1,69 mmol) a una solucion a 0 °C de H2SO4 concentrado (5,5 ml) en agua (20 ml). 25 Se anadio gota a gota una solucion de nitrito sodico (128,5 mg, 1,86 mmol) en agua (1,5 ml). La reaccion se agito a 0 °C durante 1h. La mezcla de reaccion se vertio en una mezcla a ebullicion de agua (29 ml) y H2SO4 concentrado (2,6 ml) y se llevo a reflujo durante 1h. La mezcla se enfrio, se vertio en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo en bruto se purifico por cromatograffa en gel de sflice proporcionando 6-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ol (200 mg) 30 como un solido naranja. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,75 (s, 1H), 8,14 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,59 (d, J=7,6Hz, 2H), 7,38-7,42 (m, 3H), 7,26-7,29 (m, 1H).
Intermedio (85): 4-terc-butiMH-pirazoM-carboxilato de terc-butilo
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Una mezcla de pirazol (40 g, 0,587 mol) y 2-cloro-2-metilpropano (81,7 g, 0,881 mol) se calento a 220 °C durante 6 35 horas en un autoclave. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se ajusto hasta ~pH 9 con NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con diclorometano (200 ml x 3). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta sequedad, proporcionando 50 g de mezcla, consistente en su
mayoria en 4-terc-butil-1H-pirazol y 1,4-di-terc-butil-1H-pirazol. Se disolvieron 500 mg de esta mezcla en bruto en THF (8 ml). La solucion se enfrio hasta 0 °C. Se anadio LiHMDS (6 ml de una solucion 1M en THF, 6,0 mmol). La mezcla se agito a 0 °C durante 45 min. Se anadio dicarbonato de di-t-butilo (967 mg, 4,43 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se inactivo mediante adicion de HCl 5 acuoso 1N y se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La materia prima se purifico por cromatograffa en gel de sflice dando 4- terc-butil-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (120 mg) como un solido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,82 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 1,64 (s, 9H), 1,26 (s, 9H).
Intermedio (86): 4-terc-butil-1H-pirazol
HN
-N
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A una solucion de Intermedio (85) (120 mg, 0,535 mmol) en diclorometano (5 ml) se anadio acido trifluoroacetico (64 mg, 1,6 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio NaHCO3 acuoso saturado y la mezcla se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron dando 4-terc-butil-1H-pirazol (80 mg) como un solido amarillo. RMN de 1H 15 (400 MHz, CDCla) 6 11,98 (s ancho, 1H), 7,47 (s ancho, 2H), 1,20 (s, 9H).
Intermedio (87): 6-(4-terc-butil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-amina
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N
m-N
N
A una solucion de 4-terc-butil-1H-pirazol (300 mg, 2,41 mmol) y 2-bromo-5-nitropiridina en acetonitrilo (15 ml) se anadio carbonato potasico (833 mg, 6,04 mmol). La mezcla se agito a reflujo durante la noche. La mezcla se diluyo 20 con agua y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron dando 350 mg de solido amarillo. El solido se disolvio en etanol (10 ml). Se anadio Pd al 10 % en peso/C (30 mg). La mezcla se agito durante la noche a 30 °C en una atmosfera de hidrogeno de 2,75 x 105 Pa (40 psi). La mezcla de reaccion se filtro y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en gel de sflice dando 6-(4-terc-butil-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-amina (140 mg) como un solido amarillo. RMN de 1H (400 25 MHz, CD3OD) 6 8,04 (s, 1H), 7,72 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,43-7,47 (m, 2H), 7,09 (dd, J=8,8, 2,8 Hz, 2H), 1,19 (s, 9H).
Intermedio (88): 4-(5-cloro-2H-indazol-2-il)fenol
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Se preparo 4-(5-cloro-2H-indazol-2-il)fenol usando un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Intermedio (Q10), partiendo de 4-metoxianilina y 5-cloro-2-nitrobenzaldel'ndo. Solido amarillo. RMN de 1H (400 MHz Metanol-d4) 30 6 8,60 (d, J=1,6Hz, 1H), 7,71-7,75 (m, 3H), 7,65 (d, J=9,2Hz, 1H), 7,27 (dd, J=9,2, 2,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,8Hz,
2H).
Intermedio (89): 3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butan-1-ol
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Etapa A: 6-cloro-N-metoxi-N-metilnicotinamida
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A una solucion de acido 6-cloronicoffnico (2,0 g, 12,7 mmol) en DMF (20 ml) se anadio TBTU (6,11 g, 19,0 mmol), di- /so-propiletilamina (4,9 g, 38,1 mmol) y clorhidrato de A-metoximetilamina (1,48 g, 15,2 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante la noche. La solucion de reaccion se vertio en salmuera (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (40 ml * 2). La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en gel de sflice dando 6-cloro-N-metoxi-N-metilnicotinamida (2,3 g) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 6 8,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,32 (s, 3H).
Etapa B: 1-(6-cloropiridin-3-il)-3-metilbutan-1-ona
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A una solucion a 0 °C de 6-cloro-N-metoxi-N-metilnicotinamida (2 g, 10 mmol) en THF (30 ml) se anadio bromuro de /so-butilmagnesio (15 ml de una solucion 1,33M en THF, 20 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 2 h. La reaccion se inactivo mediante adicion de NH4Cl acuoso (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml * 2). La fase organica se lavo con salmuera (50 ml) y agua (50 ml), luego se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo en bruto se purifico por cromatograffa en gel de sflice dando 1-(6-cloropiridin-3-il)-3- metilbutan-1-ona (1,8 g) como un solido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,85 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,12 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,0 Hz, 1H), 2,75 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 2,26-2,19 (m, 1H), 0,94 (d, J= 6,8 Hz, 6H).
Etapa C: 3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butan-1-ona
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A una solucion de 1-(6-cloropiridin-3-il)-3-metilbutan-1-ona (1,0 g, 5,1 mmol) y 4-(trifluorometil)-1H-pirazol (766 mg, 5,62 mmol) en DMF anhidro (20 ml) se anadio carbonato potasico (2,12 g, 15,3 mmol). La mezcla se agito a 50 °C durante 6 h. La mezcla de reaccion se vertio en salmuera (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml * 2). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo en bruto se purifico por cromatograffa en gel de sflice dando 3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)piridin-3-il)butan-1-ona (1,4 g) como un solido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 6 8,92 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,33 (dd, J=2,0, 8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 2,79 (d, J=6,8 Hz, 2H), 2,31-2,21 (m, 1H), 0,96 (d, J=6,8 Hz, 6H).
Etapa D: 3-metiM-(6-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)piridm-3-M)butan-1-ol
A una solucion a 0 °C de 3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butan-1-ona (1,4 g, 4,7 mmol) en metanol (20 ml) se anadio borohidruro sodico (367 mg, 9,4 mmol). La mezcla resultante se agito a 20 °C durante 1
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hora. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (40 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro dando 3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butan-1-ol (1,4 g) como un solido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,78 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82-7,79 (m, 2H), 4,82-4,77 (m, 1H), 1,83 (s, 1H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,47-1,43 (m, 1H), 0,88-0,92 (m, 6H).
Intermedio (90): 6-(ferc-butoxicarbomlamino)mcotmato de metilo
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N
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Se anadio dicarbonato de di-f-butilo (5,0 g, 23 mmol) a una suspension a temperature ambiente de 6-aminonicotinato de metilo (2,65 g, 17,4 mmol) y W,A/-dimetilaminopiridina (109 mg, 0,86 mmol) en 40 ml de acetonitrilo. La mezcla naranja resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. La suspension se filtro. El solido se lavo con acetonitrilo y se seco al aire dando 2,64 g de 6-(ferc-butoxicarbonilamino)nicotinato de metilo como un solido incoloro. El filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en gel de sflice dando otros 1,50 g de 6-(ferc-butoxicarbonilamino)nicotinato de metilo. rMn de 1H (400 MHz, CDCh) 6 8,89-8,92 (m, 1H), 8,49-8,59 (s ancho, 1H), 8,24 (dd, J=8,0, 2,3Hz, 1H), 8,04 (d, J=8,0 Hz), 3,89 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).
Intermedio (91): hexafluorofosfato(V) de (E)-N-(2-ciclopropil-3-(dimetilammo)aliliden)-W-metilmetanamimo
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Se preparo hexafluorofosfato(V) de (E)-A/-(2-ciclopropil-3-(dimetilamino)aliliden)-W-metilmetanaminio usando un procedimiento analogo al que se ha descrito para la preparacion del Intermedio (7A), partiendo de acido 2- ciclopropilacetico. Solido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,38 (s, 2H), 3,42 (s, 6H), 3,25 (s, 6H), 1,801,78 (m, 1H), 0,89-0,85 (m, 2H), 0,47-0,43 (m, 2H).
Intermedio (92): 1-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-ciclopropiMH-pirazol
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Se preparo 1-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-ciclopropil-1H-pirazol usando un procedimiento analogo al que se ha descrito para la preparacion del Intermedio (7), partiendo del Intermedio (7B) y el Intermedio (91). Aceite marron. RMN de 'H (400 MHz, CDCla) 6 7,42 (s, 1H), 7,19 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 1,91 (s, 6H), 1,72-1,67 (m, 1H), 0,85-0,80 (m, 2H), 0,52-0,48 (m, 2H).
Intermedio (93): 4-(4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3,5-dimetilfenol
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4-(4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3,5-dimetilfenol se preparo usando un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Intermedio (26), partiendo del Intermedio (92). Solido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,55 (ancho, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 1,79 (s, 6H), 1,71-1,67 (m, 1H), 0,85-0,80 (m, 2H), 0,52-0,48 (m, 2H).
Intermedio (94): 1-(4-bromo-2,6-dimetilfeml)-4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol
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Se suspendio 4-bromo-2,6-dimetilanilina (302 mg, 1,51 mmol) en 4 ml de HCl acuoso al 18 %. La mezcla se enfrio hasta 0 °C. Se anadio gota a gota durante 5 min una solucion de nitrito sodico (125 mg, 1,81 mmol) en 500 |jl de agua. Durante la adicion, la suspension comenzo a aclararse, dando una solucion amarilla. La solucion se agito a 0 °C 1 h. Se anadio gota a gota una solucion de acetato sodico (2,50 g, 30,5 mmol) y azida de sodio (201 mg, 3,1 mmol) en 5 ml de agua. La mezcla se agito a 0 °C durante 30 min y luego se calento hasta temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con 3 x 20 ml de acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida, sin calentamiento, dando 520 mg de aceite marron. El residuo se disolvio en 15 ml de etanol en un tubo de vidrio recurrible de pared gruesa. La solucion se enfrio hasta -78 °C. Se hizo burbujear 3,3,3-trifluorometilpropino a traves de la solucion durante 5 minutos. Se anadio una solucion de yoduro de cobre(I) (14 mg, 0,074 mmol) y ascorbato sodico (30 mg, 0,15 mmol) en 500 jl de agua. El recipiente de reaccion se cerro y se dejo calentar hasta temperatura ambiente. Despues de 15 h la mezcla de reaccion se enfrio hasta -78 °C. El recipiente se abrio a esta temperatura y se dejo calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro dando 1-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol (447 mg) como un solido amarillo palido. La recristalizacion en heptano dio finas agujas incoloras. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,89-7,92 (m, 1H), 7,38 (s, 2H), 1,98 (s, 6H).
Intermedio (95): 3,5-dimetN-4-(4-(trifluorometM)-1H-1,2,3-triazoM-N)fenol
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Se preparo 3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenol usando un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Intermedio (26), partiendo del Intermedio (94). Solido incoloro. RmN de 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,877,90 (m, 1H), 6,65 (s, 2H), 5,09 (s, 1H), 1,93 (s, 6H).
Intermedio (96): 3-(4-(1-hidroxibutil)benzamido)propanoato de etilo
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Etapa (A): acido 4-(1-hidroxibutil)benzoico
El alcohol que corresponde al Intermedio 5 (1,0 g, 4,5 mmol) se cargo con tetrahidrofurano (10,0 ml), agua (10,0 ml) y metanol (10,0 ml). Se anadio entonces hidroxido de litio monohidratado (944 mg, 22,5 mmol). La suspension se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La reaccion se inactivo con acido clorhfdrico 1N hasta pH 3 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron dando 1,4 g de materia prima. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (acetato de etilo al 0 - 30 % en heptano) proporciono acido 4-(1-hidroxibutil)benzoico (730 mg, 83 % de rendimiento) como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,79 (dd, J = 7,6, 5,5 Hz, 1H), 1,86-1,75 (m, 1H), 1,75-1,64 (m, 1H), 1,52-1,24 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Etapa (B): 3-(4-(1-hidroxibutil)benzamido)propanoato de etilo
Se anadio N,N-dimetilformamida (8,60 ml) a un vial conteniendo acido 4-(1-hidroxibutil)benzoico (250 mg, 1,29 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (395 mg, 2,57 mmol) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol- 1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (979 mg, 2,57 mmol). Se anadio entonces diisopropiletilamina (1,12 ml, 6,44 mmol). La reaccion se agito durante 16 h y se concentro seguidamente. La purificacion por cromatograffa en columna
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(acetato de etilo al 0 - 50 % en heptano) proporciono 3-(4-(1-hidroxibutil)benzamido)propanoato de etilo (350 mg, 93 % de rendimiento) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,84 (s ancho, 1H), 4,74 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,23-4,07 (m, 2H), 3,72 (c, J = 5,9 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,851,72 (m, 1H), 1,72-1,58 (m, 1H), 1,52-1,37 (m, 1H), 1,37-1,30 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (M+1) 294,3.
Intermedio (97): 5-metN-6-(4-(trifluorometN)-1H-pirazoM-M)piridm-3-ol
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Etapa (A): 5-bromo-3-metN-2-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)piridma
Se cargo un matraz con 5-bromo-2-cloro-3-metilpiridina (250 mg, 1,21 mmol), 4-(trifluorometil)-1H-pirazol (165 mg, 1,21 mmol), carbonato potasico (512 mg, 3,63 mmol) y dimetilformamida anhidra (1,21 ml). La reaccion se calento a 85 a 130 °C durante 36 h. La reaccion se concentro dando 690 mg de materia prima. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de s^lice (acetato de etilo de 0 - 5 % en heptano) proporciono 5-bromo-3-metil-2- (4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridina (conteniendo aproximadamente 30 % de material de partida) se llevo a cabo para la siguiente reaccion. EM (M+1) 308,1.
Etapa (B): 5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ol
A un matraz que contema 5-bromo-3-metil-2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridina (55,0 mg, 0,180 mmol) en 1,4- dioxano (0,100 ml) y agua desgasificada (0,100 ml), se anadio tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (21,3 mg, 0,0360 mmol), 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (6,10 mg, 0,014 mmol) e hidroxido de potasio (31,9 mg, 0,0540 mmol). La reaccion se purgo con nitrogeno y luego se calento a 100 °C durante 2 horas. La reaccion se inactivo con HCl 1N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los productos organicos se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (acetato de etilo al 0 - 25 % en heptano) proporciono 5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ol impuro (que contema aproximadamente 30 % de impurezas como un solido. EM (M+H): 244,2.
Intermedio (98): 3-(4-(ciclobutil(hidroxi)metil)benzamido)propanoato de etilo
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Etapa (A): ciclobutanocarbaldehido
Se cargo un matraz con cloruro de oxalilo (1,12 ml, 12,8 mmol) y cloruro de metileno anhidro (21,0 ml). La solucion se enfrio hasta -78 °C y se anadio gota a gota dimetilsulfoxido (1,82 ml, 25,5 ml) y la reaccion se agito durante 30 min a -78 °C. Se anadio gota a gota una solucion de ciclobutilmetanol (1,10 ml, 11,6 mmol) en cloruro de metileno (8,0 ml) y la reaccion se maduro durante 1 h a la misma temperatura. Se anadio entonces trietilamina (8,20 ml, 58,0 ml) gota a gota y la reaccion se calento hasta temperatura ambiente y se dejo madurar durante 18 h. La reaccion se inactivo con agua y se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron dando ciclobutanocarbaldehffdo (2,00 g) como un aceite en bruto que contema aproximadamente 1,0 g de trietilamina. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 6 9,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,18 (s, 1H), 2,34-2,22 (m, 2H), 2,22-2,11 (m, 2H), 2,11-1,99 (m, 1H), 1,99-1,84 (m, 1H).
Etapa (B): 4-(ciclobutil(hidroxi)metil)benzoato de etilo
A una solucion de 4-yodobenzoato de etilo (1,45 ml, 8,69 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (14,5 ml) a -40 °C se anadio complejo de cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio (8,0 ml, 10,4 mmol) gota a gota. La solucion marron resultante se agito durante 40 min a -40 °C. Se anadio el ciclobutanocarbaldehffdo en bruto (1,8 g, aproximadamente
10,5 mmol puro) y la reaccion se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 18 h. La reaccion se inactiva entonces con acido clorhffdrico 1N y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron dando 2,0 g de materia prima. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (acetato de etilo al 0 - 20 % en heptano) proporciono 4- (ciclobutil(hidroxi)metil)benzoato de etilo (1,05 g) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, cDch) 6 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,47-4,25 (m, 2H), 2,73-2,47 (m, 1H), 2,13-1,94 (m, 2H), 1,95-1,70 (m, 4H), 1,55 (s ancho, 1H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
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Etapa (C): acido 4-(ciclobutil(hidroxi)metil)benzoico
A un matraz que contema 4-(ciclobutil(hidroxi)metil)benzoato de etilo (530 mg, 2,26 mmol) se anadio tetrahidrofurano (5,60 ml), agua (5,60 ml) y metanol (5,60 ml). Se anadio entonces hidroxido de litio monohidratado (475 mg, 11,3 mmol). La suspension se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La reaccion se inactivo con acido clorhffdrico 1N hasta pH 3 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron dando 490 mg de materia prima. La purificacion por cromatograffa
ultrarrapida sobre gel de sflice (acetato de etilo al 0 - 20 % en heptano) proporciono acido 4-
(ciclobutil(hidroxi)metil)benzoico (360 mg, 77 %) como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 6 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 2H), 4,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,09-1,98 (m, 2H), 1,911,80 (m, 4H). EM (M-1): 205,2.
Etapa (D): 3-(4-(ciclobutil(hidroxi)metil)benzamido)propanoato de etilo
Se anadio W,W-dimetilformamida (9,00 ml) a un vial que contema acido 4-(ciclobutil(hidroxi)metil)benzoico (370 mg, 1,79 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (551 mg, 3,59 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (1,36 g, 3,59 mmol). Se anadio entonces diisopropiletilamina (1,56 ml, 8,97 mmol). La reaccion se agito durante 1,5 h y se concentro seguidamente. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0 - 50 % en heptano) proporciono 3-(4-(ciclobutil(hidroxi)metil)benzamido)propanoato de etilo (570 mg, 100 % de rendimiento) como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,73 (d, J = 8,2 Hz,
2H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,17 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,72 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 2,64 (t, J =
5,9 Hz, 2H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,08-1,95 (m, 2H), 1,88-1,75 (m, 4H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H). EM (M+1): 306,3.
Intermedio (99): 4-(3,3-dimetilciclobutanocarbonil)benzoato de etilo
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Etapa (A) - cloruro de 3,3-dimetilciclobutanocarbonilo
Se disolvio acido 3,3-dimetil-ciclobutanocarboxflico (Parkway Scientific, Nueva York, NY, EEUU) (500 mg, 3,90 mmol) en diclorometano (3 ml) y se anadio cloruro de oxalilo (1,02 ml, 11,7 mmol). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 4 h antes de concentrar al vado proporcionando cloruro de 3,3- dimetilciclobutanocarbonilo que se utilizo sin purificacion. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 6 3,49 (quin, J=8,9 Hz, 1 H) 2,27 -2,15 (m, 2 H) 2,14 -2,06 (m, 2 H) 1,18 (s, 3 H) 1,12 (s, 3 H).
Etapa (B): 4-(3,3-dimetilciclobutanocarbonil)benzoato de etilo
En un matraz de tres bocas a -30 °C (controlado con termopar) que contema 4-yodobenzoato de etilo (25,0 g, 89,0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (148 ml) se anadio cloruro de isopropilmagnesio (51,0 ml, 20,4 mmol) gota a gota durante 30 min. y luego se agito a la misma temperatura durante otros 105 min. Se anadio yoduro de cobre (5,07 g,
26,6 mmol) rapidamente en una porcion. La mezcla se llevo hasta -20 °C durante 25 minutos para garantizar que se habfa disuelto el solido. La reaccion se llevo entonces de nuevo hasta -40 °C. Se anadio entonces durante 5 minutos cloruro de 3,3-dimetilciclobutano carbonilo (15,6 g, 106 mmol). La reaccion se calento entonces hasta 0 °C durante 4 h. La mezcla se diluyo entonces con HCl 1N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron entonces dos veces con salmuera y luego se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron proporcionando 26,6 g de un aceite marron en bruto. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice dos veces (acetato de etilo de 0 - 5 % en heptano) proporciono 4-(3,3- dimetilciclobutanocarbonil)benzoato de etilo (17,2 g, 74 % de rendimiento) como un aceite. rMn de 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,40 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,89 (quin, J = 8,8 Hz, 1H), 2,27 - 2,14 (m, 2H), 2,12 -2,02 (m, 2H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,08 (s, 3H). EM (M+1): 261,2.
Intermedio (100): 4-((3,3-dimetilciclobutil)(hidroxi)metil)benzoato de etilo
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A un matraz que contema Intermedio (99) (350 mg, 1,34 mmol) se anadio metanol anhidro (6,70 ml). La solucion se enfrio hasta 0 °C y anadio borohidruro sodico (152 mg, 4,00 mmol). Despues de 20 min., la reaccion se inactive con 5 cloruro amonico acuoso saturado y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron dando 420 mg de materia prima. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (acetato de etilo al 0 - 15 % en heptano) proporciono 4-((3,3- dimetilciclobutil)(hidroxi)metil)benzoato de etilo impuro (260 mg, 73,8 %) como un solido. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,37 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,6110 2,39 (m, 1H), 1,89-1,71 (m, 2H), 1,66-1,51 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,07 (s, 3H).
Intermedio (101): 3-(4-(3,3-dimetilcidobutanocarbonil)benzamido)propanoato de etilo
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Etapa (A): acido 4-(3,3-dimetilciclobutanocarbonil)benzoico
A un matraz que contema Intermedio (99) (3,00 g, 12,0 mmol) se anadio tetrahidrofurano anhidro (28,8 ml), metanol 15 (28,8 ml) e hidroxido sodico 1 N (28,8 ml, 28,8 mmol). Despues de 1 h, la reaccion se concentro hasta un solido
blanco. El solido se redisolvio en 700 ml de agua. Con agitacion intensa se anadio HCl 1N (29,0 ml) gota a gota y la suspension se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. El solido se recogio entonces con un embudo Buchner y el solido se lavo dos veces con agua. El solido se destilo a continuacion azeotropicamente con tolueno dando acido 4-(3,3-dimetilciclobutanocarbonil)benzoico (2,15 g, 92 % de rendimiento) como un solido blanco. RMN 20 de 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,21 - 8,15 (m, 2H), 8,01- 7,94 (m, 2H), 3,91 (quin, J = 8,9 Hz, 1H), 2,28 - 2,17 (m, 2H), 2,15 -2,04 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 1,09 (s, 3H). EM (M-1): 231,4.
Etapa (B): 3-(4-(3,3-dimetilciclobutanocarbonil)benzamido)propanoato de etilo
Se anadio tetrahidrofurano (138 ml) a un vial que contema acido 4-(3,3-dimetilciclobutanocarbonil)benzoico (3,20 g, 14,0 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (3,17 g, 20,7 mmol) y 1,2,3-benzotriazol-1-ol mohodratado 25 (2,22 g, 14,5 mmol). Se anadio entonces trietilamina (9,11 ml, 4,75 mmol). La reaccion se agito durante 16 h y se
concentro seguidamente. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0 - 35 % en heptano) proporciono 3-(4-(3,3-dimetilciclobutanocarbonil)benzamido)propanoato de etilo impuro (4,22 g, aproximadamente 8,90 mmol puro) como un aceite. EM (M+1) 332,2.
Intermedio (102): 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(hidroxi)metil)benzamido)propanoato de etilo
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A un matraz que contema 3-(4-(3,3-dimetilciclobutanocarbonil)benzamido)propanoato de etilo (1,21 g, aproximadamente 2,55 mmol puro) se anadio metanol anhidro (18,3 ml). La solucion se enfrio hasta 0 °C y se anadio borohidruro sodico (414 mg, 11,0 mmol). Despues de 15 min., la reaccion se inactivo con cloruro amonico acuoso
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saturado y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron dando 1,10 g de materia prima. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (acetato de etilo al 0 - 50 % en heptano) proporciono 3-(4-((3,3-
dimetilciclobutil)(hidroxi)metil)benzamido)propanoato de etilo impuro (750 mg, aproximadamente 1,8 mmol puro) como un aceite. EM (M+1): 334,3.
Intermedio (103): 3-metoxi-5-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenol
F3C
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MeO
OH
Etapa (A): 1-(2-metoxi-6-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol
Se suspendieron el Intermedio 7A (1,77 g, 5,20 mmol) y clorhidrato de 1-(2-metoxi-6-metilfenil)hidrazina (Shanghai Chempartner Co. Ltd.) (1,00 g, 5,20 mmol) en tetrahidrofurano (20,8 ml). La suspension se enfrio hasta 0 °C. Se anadio metoxido sodico (325 mg, 5,72 mmol) como un solido en una porcion. Se retiro el bano de hielo y la mezcla se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 18 horas. Se anadio entonces acido trifluoroacetico (1,77 ml) a temperatura ambiente. La reaccion se calento hasta 80 °C durante 5 horas, se diluyo con acetato de etilo y se lavo con bicarbonato sodico saturado dos veces. Las aguas de lavado acuosas se extrajeron con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0 - 10 % en heptano), dio 1-(2- metoxi-6-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol (810 mg, 61 %) como un solido. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,93 (s, 1H), 7,81 -7,71 (m, 1H), 7,33 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 -6,81 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). EM (M+1): 257,2.
Etapa (B): 3-metoxi-5-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenol
A un matraz que contema 1-(2-metoxi-6-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol (75,0 mg, 0,290 mmol) se anadio di-j- metoxobis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (2,00 mg, 0,003 mmol), bis(pinacolato)diboro (75,2 mg, 0,290 mmol), 4,4'di- ferc-butil-2,2'-dipiridilo (1,60 mg, 0,006 mmol) y metil ferc-butil eter desgasificado (1,50 ml). La solucion roja resultante se calento hasta 80 °C durante 18 h y luego a temperatura ambiente durante 3 dfas. La reaccion se concentro. Se anadio acetona (0,980 ml) proporcionando una solucion homogenea seguido por una solucion acuosa de oxona (180 mg, 0,290 mmol), 0,98 ml de agua) gota a gota durante 2 min. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La reaccion se inactivo entonces con bisulfato sodico acuoso y se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera y agua. La fase organica luego se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0 - 25 % en heptano), dio 3-metoxi-5-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenol (26,0 mg, 33 %) como un solido. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,93 (s, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 6,27 (dd, J = 15,8, 2,5 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). EM (M+1): 273,2.
Intermedio (104): 4-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)benzoato de etilo
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Etapa (A): cloruro de 3,3-difluorociclobutanocarbonilo
Se disolvio acido 3,3-difluorociclobutanocarboxflico (Parkway Scientific, Nueva York, NY, EEUU) (531 mg, 3,90 mmol) en diclorometano (3,00 ml) y se anadio cloruro de oxalilo (1,02 ml, 11,7 mmol). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 4 h antes de concentrar al vacfo proporcionando cloruro de 3,3- difluorociclobutanocarbonilo (aproximadamente 50 % puro), que se utilizo sin purificacion.
Etapa (B): 4-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)benzoato de etilo
En un matraz de tres bocas a -30 °C que contema 4-yodobenzoato de etilo (600 mg, 2,17 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (6,00 ml) se anadio complejo de cloruro de isopropilmagnesio ■ cloruro de litio (1,84 ml, 2,39 mmol) gota a gota y luego se agito a la misma temperatura durante otros 40 min. Se anadio rapidamente en una porcion yoduro de cobre (124 mg, 0,650 mmol). La mezcla se llevo a -15 °C durante 20 minutos para garantizar que se habfa disuelto el
solido. La reaccion se volvio a llevar a -40 °C. Se anadio entonces cloruro de 3,3-difluorociclobutanocarbonilo en bruto (470 mg, 1,50 mmol puro) y la reaccion se calento entonces hasta 0 °C durante 1 h y luego se agito a temperature ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyo entonces con HCl 1N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron entonces con salmuera y luego se secaron sobre sulfato sodico, se 5 filtraron y se concentraron proporcionando 680 mg de aceite en bruto. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (acetato de etilo al 0 - 10 % en heptano) proporciono 4-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)benzoato de etilo impuro (130 mg, aproximadamente 0,24 mmol puros) como un solido. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 6 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,39 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 3,34-3,15 (m, 1H), 3,12-2,78 (m, 4H), 1,40 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
10 Intermedio (105): 2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-5-ol
F3C.
N
N=
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OH
Etapa (A): 5-bromo-2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidina
A una mezcla de 5-bromo-2-cloropirimidina (4,32 g, 21,5 mmol), 4-(trifluorometil)-1H-pirazol (2,92 g, 21,5 mmol) y carbonato potasico seco (8,90 g, 64,4 mmol) se anadio dimetilformamida anhidra (31,5 ml). La suspension resultante 15 se calento a 85 °C durante 4 h. La reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron dando 12,4 g de solido amarillo en bruto. La materia prima se hizo pasar a traves de un lecho corto de sflice eluyendo con acetato de etilo al 15 % en heptanos dando 5-bromo-2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidina (6,2 g, 99 %) como un solido. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,87 (s, 1H), 8,83 (s, 2H), 8,02 (s, 1H).
20 Etapa (B): 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidina
A un matraz que conterna 5-bromo-2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidina (2,90 g, 9,9 mmol) se anadio bis(dipinacolato)borano (3,00 g, 11,9 mmol), acetato potasico (2,90 g, 29,7 mmol) y dicloruro de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) (366 mg, 0,500 mmol). Despues de purgar con nitrogeno, se anadio dimetilformamida anhidra (12,4 ml). La reaccion se calento a 80 °C. Despues de 2 h, la reaccion se enfrio hasta 25 temperatura ambiente y se repartio entre acetato de etilo y salmuera. La mezcla se filtro a traves de Celite y eluyo con acetato de etilo. El filtrado se lavo dos veces con salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro dando 5,30 g de materia prima. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (acetato de etilo al 0 - 50 % en heptano) proporciono 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidina (3,22 g, 96 % de rendimiento) como un solido amarillo. RMN de 1H (400 30 MHz, CDCla) 6 9,05 (s, 2H), 9,00 -8,89 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 1,38 (s, 12H).
Etapa (C): 2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-5-ol
A un matraz que conterna 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidina (3,20 g, 9,40 mmol) se anadio metanol (72,4 ml) y peroxido de hidrogeno acuoso al 50 % (1,71 ml). Despues de 2 h, la reaccion se concentro cuidadosamente y el solido se disolvio en eter diefflico y se lavo dos veces con agua y 35 luego salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro dando 880 mg de solido en bruto. El solido marron se suspendio en agua y se filtro a traves de un embudo Buchner y se lavo con acetato de etilo dando un solido blanco (580 mg). La fase acuosa anterior tambien se filtro a traves de un embudo Buchner proporcionando 926 mg de solido blanco. Los lotes reunidos proporcionaron 2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)pirimidin-5-ol puro (1,50 g, 69 %) como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, cDch) 6: 8,79 (s, 1H), 8,43 (s, 40 2H), 7,96 (s, 1H). EM(M+1) 231,1.
Intermedio (106): 2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-5-amina
F3C.
N
N
N
nh2
Etapa (A): 5-nitro-2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidina
Se cargo un matraz de fondo redondo con 2-cloro-5-nitropirimidina (2,50 g, 15,7 mmol), 4-(trifluorometil)-1H-pirazol 45 (2,35 g, 17,2 mmol), K2CO3 (4,33 g, 31,3 mmol) y acetonitrilo (39 ml). La reaccion se calento a 80 °C durante 2
horas. Se filtro el carbonato potasico con un embudo de Buchner y se elimino el acetonitrilo a presion reducida. La materia prima se disolvio en acetato de etilo y se traspaso a un embudo de separacion. Los productos organicos se lavaron con agua (3X), con salmuera (1X), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron proporcionando el material de partida. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (acetato de 50 etilo/heptano) proporciono 5-nitro-2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidina (1,95 g, 49 %) como un solido amarillo. EM (M+1): 259,2.
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Etapa (B): 2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-5-amina
Se cargo un agitador de Parr con Pd/C (10 % humedo; tipo Degussa; 300 mg) y la 5-nitro-2-(4-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il)pirimidina (1,18 g, 4,55 mmol) en acetato de etilo (91 ml). Se agito a 2,75 x 105 Pa (40 psi) de H2 (g) durante 8 horas. La mezcla en bruto se filtro a traves de Celite y se concentro a presion reducida proporcionando 2- (4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-5-amina (1,78 g, 98 %) como un solido naranja. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 5,85 (s, 2 H) 8,15 (s, 1 H) 8,18 (s, 2 H) 8,95 (s, 1 H); EM (M+1): 230,2.
Intermedio (107): 6-(4-feml-1H-imidazol-1-il)piridm-3-amina
N^\
NH2
Etapa A: 5-yodo-2-(4-feml-1H-imidazol-1-il)piridma
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El compuesto del ep^grafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Intermedio (24), usando 4-fenil-1H-imidazol. RMN de 1H (400 MHz, CDCls, 6): 8,69 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,11 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,22 - 7,32 (m, 2 H). EM (M+1) 348,1.
Etapa B: 6-(4-feml-1H-imidazol-1-il)piridm-3-amina
El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Intermedio (25), usando 5-yodo-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piridina. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 8,20 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,79 - 7,87 (m, 3 H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,22 - 7,28 (m, 1 H), 7,16 - 7,21 (m, 1 H), 7,08 - 7,12 (m, 1 H), 3,72 (s ancho, 2 H). EM (M+1) 237,3.
Intermedio (108): 6-(4-cloro-3-metil-1H-pirazol-1-il)piridm-3-amma
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Intermedio (107), usando 4-cloro-3-metil-1H-pirazol. RMN de 1H (400 MHz, CDCls, 6): 8,28 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,62 - 7,66 (m, 1 H), 7,07 -7,11 (m, 1 H), 3,68 (s ancho, 2 H), 2,30 (s, 3 H). EM (M+1) 209,2.
Intermedio (109): 6-(4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-amina
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Intermedio (107) usando 2-(1H-pirazol-4-il)piridina. RMN de 1H (400 MHz, CDCls, 6): 8,88 - 8,90 (m, 1 H), 8,56 - 8,59 (m, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,62 - 7,68 (m, 1 H), 7,50 - 7,55 (m, 1 H), 7,08 - 7,14 (m, 2 H), 3,73 (s ancho, 2 H). EM (M+1) 238,3.
Intermedio (110): 6-(4-etil-3-metil-1H-pirazol-1-il)piridm-3-amma
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Intermedio (107), usando 4-etil-3-metil-1H-pirazol. RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 6): 8,07 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,65 (d, J =
8,6 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1 H), 3,56 (s ancho, 2 H), 2,44 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 1,20 (t, J =
7,5 Hz, 3 H). EM (M+1) 203,3.
Intermedio (111): 3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzomtrilo
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Se cargo un vial para microondas con Intermedio (7) (1,00 g, 3,10 mmol), cianuro de cinc (199 mg, 1,69 mmol), 5 acetato de cinc (22,9 mg, 0,125 mmol), polvo de cinc (8,2 mg, 0,13 mmol), bis(dibencilidenoacetona)paladio (0) (17,8 mg, 0,0310 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (52,6 mg, 0,0940 mmol). Los solidos se purgaron con nitrogeno seco y luego se disolvieron en W,W-dimetilformamida (3,13 ml) y agua (0,31 ml). La reaccion se sello y se calento hasta 100 °C durante 3 horas. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente, se inactivo mediante adicion de cloruro amonico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los productos organicos combinados se 10 secaron (Na2SO4) y se filtraron y el filtrado se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo/heptano) dio 3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzonitrilo. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 8,00 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 2,09 (s, 6H). EM (M+1): 266,1.
Intermedio (112): 3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzaldehido
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15 Una solucion de Intermedio (111) (250 mg, 0,943 mmol) en tetrahidrofurano (8,57 ml) se enfrio hasta -78 °C. Se anadio gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (1,5 M en tolueno, 1,57 ml, 2,36 mmol). Despues de 2 horas, la reaccion se calento hasta 0 °C. Despues de 30 minutos, la mezcla se inactivo mediante adicion de cloruro amonico acuoso saturado, se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los productos organicos combinados se secaron (Na2SO4) y se filtraron y el filtrado se concentro a presion reducida. La purificacion 20 por cromatograffa en columna (acetato de etilo/heptano) dio 3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)benzaldemdo. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 10,04 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,70 (s, 2 H), 2,13 (s, 6 H). EM (M+1): 269,2.
Intermedio (113): (+/-)-W-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilideno)-2-metilpropano-2-
sulfinamida
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t-Bu
O
ii
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A una solucion de Intermedio (112) (526 mg, 1,96 mmol) y (+/-)-2-metil-2-propanosulfinamida (245 mg, 1,96 mmol) en diclorometano (19,6 ml) se anadio etoxido de titanio (IV) (0,822 ml, 3,92 mmol). La reaccion se llevo a reflujo durante 1 hora y luego se enfrio hasta temperatura ambiente. Se anadio metanol (2 ml) seguido por bicarbonato sodico acuoso saturado (1 ml). La suspension resultante se agito durante 1 hora, luego se concentro a presion 30 reducida. Despues de diluir con acetato de etilo (40 ml), la suspension se seco (Na2SO4) y se filtro a traves de Celite (acetato de etilo como eluyente). El filtrado se concentro a presion reducida proporcionando (+/-)-W-(3,5-dimetil-4-(4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida. RMN de 1H (400 mHz, CdC^, 6): 8,59 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,66 (s, 2 H), 2,10 (s, 6 H), 1,30 (s, 9 H).
Intermedio (114): (+/-)-W-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)feml)-3-metilbutil)-2-metilpropano- 35 2-sulfinamida
O
ii
t-Bu^'NH
^-cf3
Una suspension de Intermedio (113) (186 mg, 0,501 mmol) en tetrahidrofurano (5,01 ml) se enfrio hasta -78 °C. Se anadio gota a gota isobutil litio (1,7 M en heptano, 0,353 ml, 0,600 mmol). Despues de 2 horas, se anadio mas isobutil litio (1,7 M en heptano, 0,353 ml, 0,600 mmol). Despues de 1 hora, la solucion se inactivo a -78 °C mediante 5 adicion de cloruro amonico acuoso saturado (6 ml). La suspension resultante se dejo calentando hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con 20 ml cloruro amonico acuoso saturado se extrajo seguidamente con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los productos organicos combinados se secaron (Na2SO4) y se filtraron y el filtrado se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo/heptano) dio (+/-)-N-(1-(3,5-dimetil- 4-(4-(triffuorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-3-metilbutil)-2-metilpropano-2-sulfinamida. RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 6): 10 7,94 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,12 (s, 2 H), 4,37 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 2,03 (s, 6 H), 1,89 - 1,79 (m, 1 H), 1,68 - 1,45 (m, 4
H), 1,24 (s, 9 H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). EM (M+1): 430,5.
Intermedio (115): clorhidrato de (+/-)-1-(3,5-dimetN-4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-N)fenM)-3-metMbutan-1- amina
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15 A una solucion de Intermedio (114) (226 mg, 0,525 mmol) en metanol (2,62 ml) se anadio cloruro de hidrogeno (4 M en dioxano, 0,524 ml, 2,10 mmol) gota a gota. La reaccion se concentro a presion reducida proporcionando clorhidrato de (+/-)-1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-3-metilbutan-1-amina. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 6): 8,33 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,32 (s, 2 H), 4,35 (dd, J = 9,8, 5,9 Hz, 1 H), 2,06 (s, 6 H), 1,99 - 1,87 (m, 1 H), 1,84 - 1,74 (m, 1 H), 1,50 - 1,37 (m, 1 H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).
20 Intermedio (116): (+/-)-6-((1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-3-metilbutil)amino)nicotinato de metilo
G02Me
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A una mezcla del Intermedio (115) (190 mg, 0,525 mmol) y carbonato potasico (296 mg, 2,10 mmol) en N,N- dimetilformamida (1,05 ml) se anadio 6-fluoronicotinato de metilo (88,1 mg, 0,551 mmol). La reaccion se calento 25 hasta 85 °C. Despues de 19 h, la reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los productos organicos combinados se secaron (Na2SO4) y se filtraron y el filtrado se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo/heptano) dio (+/-)-6-((1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-3-metilbutil)amino)nicotinato de metilo. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 8,67 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,12 (s, 2 30 H), 6,33 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,67 - 4,61 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 2,01 (s, 6 H), 1,89 - 1,71 (m, 2 H), 1,71 - 1,61 (m, 1
H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,98 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). EM (M+1): 461,5.
Intermedio (117): acido (+/-)-6-((1-(3,5-dimetN-4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-N)fenM)-3-
metilbutil)amino)nicotinico
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A una solucion de Intermedio (116) (197 mg, 0,428 mmol) en tetrahidrofurano (2,14 ml) y metanol (2,14 ml) se anadio hidroxido sodico acuoso 1 N (2,14 ml, 2,14 mmol). Despues de 22 h, la solucion se concentro a presion reducida para eliminar el tetrahidrofurano y metanol. Se anadio acido clorhndrico 1 N acuoso hasta que la mezcla estaba a un pH 3,5. La mezcla se diluyo con cloruro sodico acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los productos organicos combinados se secaron (Na2SO4) y se filtraron y el filtrado se concentro a presion reducida proporcionando acido (+/-)-6-((1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-3-
metilbutil)amino)nicotmico. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 6): 8,71 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,14 (s, 2 H), 6,40 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,55 - 4,48 (m, 1 H), 2,02 (s, 6 H), 1,99 - 1,91 (m, 1 H), 1,89 - 1,77 (m, 1 H), 1,71 - 1,60 (m, 1 H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). EM (M+1): 447,5.
Intermedio (118): (R)-3-(6-((1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazol-1-il)feml)-3-
metilbutil)amino)nicotinamido)propanoato de etilo e Intermedio (119): (S)-3-(6-((1-(3,5-dimetil-4-(4-
(trifluorometM)-1H-pirazol-1-il)feml)-3-metMbutM)ammo)mcotmamido)propanoato de etilo
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A una mezcla del Intermedio (117) (183 mg, 0,410 mmol), clorhidrato del ester etflico de p-alanina (99,4 mg, 0,615) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (69,0 mg, 0,492 mmol) en diclorometano (4,10 ml) se anadio trietilamina (0,172 ml, 1,23 mmol) seguida por clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W'-etilcarbodiimida (95,8 mg, 0,492 mmol). Despues de 20 horas, se anadieron mas clorhidrato del ester etflico de p-alanina (99,4 mg, 0,615), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (69,0 mg, 0,492 mmol), trietilamina (0,172 ml, 1,23 mmol), clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W'-etilcarbodiimida (95,8 mg, 0,492 mmol) y diclorometano (2,10 ml). Despues de 7 horas, la mezcla se diluyo con diclorometano (20 ml) y se lavo con agua (3 x 20 ml) y cloruro sodico acuoso saturado (20 ml). La fase organica se seco (Na2SO4) y se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo/heptano) seguido por SFC (columna Chiralpak OD-H, 10 mm x 250 mm, 2-propanol al 15 %/eluyente de dioxido de carbono) dio (R)-3-(6-((1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-3-metilbutil)amino)nicotinamido)propanoato de etilo (SFC tiempo de retencion 4,54 min) y (S)-3-(6-((1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-3- metilbutil)amino)nicotinamido)propanoato de etilo (SFC tiempo de retencion 6,94 min). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, 6): 8,49 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,77 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,09 (s, 2 H), 6,71 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 6,24 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,55 (s ancho, 1 H), 4,68 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,16 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,67 (c, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,60 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 1,98 (s, 6 H), 1,80 - 1,67 (m, 2 H), 1,67 - 1,56 (m, 1 H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,99 (d, J = 6,2 Hz, 3 H), 0,96 (d, J = 6,2 Hz, 3 H). EM (M+1): 546,4.
Tambien se puede conseguir una smtesis asimetrica de (R)-3-(6-((1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)fenil)-3-metilbutil)amino)nicotinamido)propanoato de etilo utilizando (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida e Intermedio (112), de forma analoga a la que se ha descrito para la preparacion del Intermedio (113). Tambien se puede preparar (R)-3-(6-((1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-3-
metilbutil)amino)nicotinamido)propanoato de etilo de forma analoga a la ruta racemica.
Intermedio (120): 4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)benzoato de metilo
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Etapa A: a una solucion de 4-yodobenzoato de metilo (1,21 ml, 7,24 mmol) en THF (12 ml) at -40 °C se anadio TurboGrignard (1,3 M en THF, 6,13 ml, 7,97 mmol) gota a gota. La mezcla se agito durante aproximadamente 60
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minutes despues de lo que se anadio gota a gota tetrahidro^H-piran^-carbaldetffdo (0,761 ml, 0,724 mmol). La mezcla se agito durante 15 minutes y se calento lentamente hasta ta durante 12 horas. La reaccion se inactivo con HCl (1N, ac.) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacte proporcionando 4-(hidroxi(tetrahidro-2H- piran-4-il)metill)benzoato de etilo. La mezcla en bruto se uso en la etapa siguiente sin purificacion posterior. Etapa B: se cargo un matraz de fondo redondo con 4-(hidroxi(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzoato de etilo (1,9 g, 7,2 mmol), reactivo de Dess-Martin (3,66 g, 8,63 mmol) y DCM (15 ml). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se diluyo con DCM y se separo el solido por filtracion. Las aguas madres se concentraron y se cargaron en una columna de gel de sflice. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (acetato de etilo/DCM) proporciono 4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)benzoato de metilo (290 mg, mmol) como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 6 1,75 - 1,96 (m, 4 H) 3,45 - 3,62 (m, 3 H) 3,97 (s, 3 H) 4,07 (dt, J=11,88, 3,25 Hz, 2 H) 7,98 - 8,02 (m, 2 H) 8,12 - 8,17 (m, 2 H); EM (M-1): 246,8.
Intermedio (121): (±)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-N)((6-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)piridm-3-
il)amino)metil)benzoato de metilo
O
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Se cargo un matraz de fondo redondo con 4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)benzoato de metilo (150 mg, 572 mmol), 6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-amina (130 mg, 572 mmol) y MeOH (1,2 ml). Se anadio reactivo decaborano (26,4 mg, 229 mmol) en una porcion y la reaccion se agito durante el fin de semana. La mezcla de reaccion se inactivo con solucion de HCl (1N, ac.) y se extrajo con EtOAc dos veces. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presion reducida. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (acetato de etilo/heptano) proporciono (±)-4-((tetrahidro- 2H-piran-4-il)((6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)amino)metil)benzoato de metilo (206 mg, 78 %) como una goma incolora. EM (M+1): 461,3.
Intermedio (122): 3-(4-pivaloilbenzamido)propanoato de etilo:
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Etapa A: se cargo un matraz de fondo redondo con 4-yodobenzoato de etilo (10 g, 36 mmol) y THF (45 ml). La solucion se enfrio hasta 0 °C. Se anadio entonces Turbo Grignard 1,3 M en THF (30,6 ml, 39,8 mmol) en una porcion y la reaccion se agito durante 30 minutos a 0 °C. Se cargo entonces cloruro de pivaloilo (5,35 ml, 43,5 mmol) en un segundo matraz en THF (10 ml) y el anion previamente formado se traspaso mediante canula al cloruro de acilo. La reaccion se calento entonces lentamente hasta temperatura ambiente y se agito durante la noche. La reaccion se inactivo con solucion de cloruro amonico (acuosa saturada) y se extrajo con acetato de etilo (2X), se lavo con salmuera (1X), se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro proporcionando 4-pivaloilbenzoato de etilo como una goma amarilla en bruto (8,50 g). Se uso sin purificacion adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6 1,30 - 1,36 (m, 9 H) 1,42 (t, J=7,04 Hz, 3 H) 4,40 (c, J=7,24 Hz, 2 H) 7,61 - 7,69 (m, 2 H) 8,04 - 8,12 (m, 2 H); EM (M): 234.
Etapa B: se cargo un matraz de fondo redondo con 4-pivaloilbenzoato de etilo (7,67 g, 32,7 mmol), THF (100 ml) y MeOH (100 ml). Se anadio entonces hidroxido sodico 1N, ac. (65,5 ml, 65,5 mmol) en una porcion. La reaccion se agito a 40 °C durante 1 hora. Se elimino el disolvente organico a presion reducida y se anadio agua (150 ml) al matraz. La acidificacion con HCl 1N ac. hasta aproximadamente pH 1 seguida por filtracion del solido formado sobre un embudo de Buchner proporciono acido 4-pivaloilbenzoico como un solido amarillo claro (9,25 g). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 1,25 - 1,27 (m, 9 H) 7,70 - 7,74 (m, 2 H) 7,97 - 8,01 (m, 2 H) 13,00 (s ancho, 1 H); EM (M-1): 205,3.
Etapa C: se cargo un matraz de fondo redondo con acido 4-pivaloilbenzoico (7,67 g, 37,2 mmol), clorhidrato de 3- aminopropanoato de etilo (6,86 g, 44,6 mmol), HOAT (5,57 g, 40,9 mmol), DcM (93 ml) y TEA (7,80 ml, 55,8 mmol). Se anadio entonces clorhidrato de EDC (7,92 g, 40,9 mmol) en una porcion y la reaccion se dejo agitando a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio a la mezcla de reaccion DCM y los productos organicos se lavaron
con una solucion de cloruro amonico (ac sat; 1X), agua (2X), salmuera (1X), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a presion reducida proporcionando la materia prima. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (acetato de etilo/heptano) proporciono 3-(4-pivaloilbenzamido)propanoato de etilo como un aceite amarillo (4,25 g, 37,4 %; a lo largo de las 3 etapas). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 6 1,26 (m, J=7,02, 5 7,02 Hz, 3 H) 1,32 (s, 9 H) 2,63 (t, J=5,95 Hz, 2 H) 3,72 (m, J=6,05, 6,05, 6,05 Hz, 2 H) 4,16 (m, J=7,22, 7,22, 7,22
Hz, 2 H) 6,92 (s ancho, 1 H) 7,64 - 7,68 (m, 2 H) 7,75 - 7,79 (m, 2 H); EM (M+1): 306,3.
Intermedio (123) (±)-3-(4-(2,2-dimetiM-((6-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)piridm-3-
il)amino)propil)benzamido)propanoato de etilo
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10 Se cargo un matraz de fondo redondo con Intermedio (32) (1,12 g, 4,91 mmol), 3-(4-pivaloilbenzamido)propanoato de etilo (1,50 g, 4,91 mmol), decaborano (309 mg, 2,46 mmol) y MeOH (12 ml). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivo con HCl 1N y se extrajo con EtOAc (2X). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (1X), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida proporcionando la materia prima. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice 15 (acetato de etilo/heptano) proporciono (±)-3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3- il)amino)propil)benzamido)propanoato de etilo como una goma naranja (1,97 g, 77,5 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6 1,05 (s, 9 H) 1,27 (t, J=7,12 Hz, 3 H) 2,59 - 2,67 (m, 2 H) 3,72 (c, J=6,18 Hz, 2 H) 4,12 - 4,21 (m, 3 H) 6,83 (t, J=5,95 Hz, 1 H) 6,90 (dd, J=8,78, 2,34 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=8,00 Hz, 2 H) 7,65 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,71 (d, J=8,58 Hz, 2 H) 7,76 (s ancho, 1 H) 7,79 (s, 1 H) 8,67 (s, 1 H); EM (M+1): 518,4.
20 Intermedio (124) (±)- 3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluorometM)-1H-imidazoM-M)piridm-3-
il)amino)propil)benzamido)propanoato de etilo
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Se cargo un matraz de fondo redondo con Intermedio (6) (747 mg, 3,28 mmol), 3-(4-pivaloilbenzamido)propanoato de etilo (1,00 g, 3,28 mmol), decaborano (206 mg, 1,64 mmol) y MeOH (8 ml). La mezcla de reaccion se agito 25 durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivo con HCl 1N y se extrajo con EtOAc (2X). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (1X), se secaron Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida proporcionando la materia prima. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (acetato de etilo/DCM) proporciono (±)-3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-
il)amino)propil)benzamido)propanoato de etilo como un aceite naranja. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 0,99 (s, 9 30 H) 1,16 (m, J=6,83, 6,83 Hz, 3 H) 2,54 (t, J=6,93 Hz, 2 H) 3,42 - 3,50 (m, 2 H) 4,00 - 4,08 (m, 2 H) 4,34 (d, J=8,39 Hz, 1 H) 6,55 (d, J=8,39 Hz, 1 H) 7,11 (dd, J=8,88, 2,83 Hz, 1 H) 7,42 - 7,48 (m, 3 H) 7,71 - 7,77 (m, 2 H) 7,89 (d, J=2,73 Hz, 1 H) 8,26 - 8,30 (m, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 8,46 (t, J=5,56 Hz, 1 H); EM (M+1): 518,4.
Intermedio (125): 4-(5-fluoro-indazol-2-il)-fenol
HO
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F
Se combino 4-bromofenol (1,27 g, 7,35 mmol) con 5-fluoro-1H-indazol (1,000 g, 7,35 mmol), CuI (69,9 mg, 0,367 mmol), K3PO4 (3,282 g, 15,4 mmol), tolueno (15 ml) y dimetietilendiamina (0,158 ml, 1,47 mmol). Esto se llevo a reflujo como una mezcla durante 3 d. La reaccion se enfrio y se repartio entre acetato de etilo y NH4O saturado. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los productos organicos combinados se secaron sobre MgSO4. La 5 purificacion por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (acetato de etilo en heptano) dio 4-(5-fluoro-indazol-2- il)-fenol (0,114 g) impuro con el material de partida indazol. Se uso como tal. El otro regioisomero tambien se observo pero se separo por cromatograffa. EM (M+1): 229,2.
Intermedio (126): 4-(6-fluoro-indazol-2-il)-fenol
HO
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F
10 Se combino 4-bromofenol (1,27 g, 7,35 mmol) con 6-fluoro-1H-indazol (1,000 g, 7,35 mmol), CuI (69,9 mg, 0,367 mmol), K3PO4 (3,282 g, 15,4 mmol), tolueno (15 ml) y dimetietilendiamina (0,158 ml, 1,47 mmol). Esto se llevo a reflujo como mezcla durante 3 d. La reaccion se enfrio y se repartio entre acetato de etilo y NH4Cl sat. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los productos organicos combinados se secaron sobre MgSO4. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (acetato de etilo en heptano) dio 4-(6-fluoro-indazol-2- 15 il)-fenol (0,129 g, 8 %) como un solido color castano. El otro regioisomero tambien se observo pero se separo por cromatograffa. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 9,86 (s, 1 H) 8,96 (s, 1 H) 7,75 - 7,91 (m, 3 H) 7,41 (d, J = 10,6 Hz, 1 H) 6,99 (td, J = 9,3, 2,2 Hz, 1 H) 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); EM (M+1): 229,2.
Intermedio (127): 4-(2H-indazol-2-il)-3,5-dimetilfenol
HO
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N
N
20 Etapa A: (E)-4-((2-(hidroximetil)fenil)diazenil)-3,5-dimetilfenol
HO
N
N
OH
^ //
Se disolvio (2-aminofenil)metanol (4000 mg, 32,48 mmol) en agua (25 ml) con HCl concentrado (6 N, 7,00 ml, 42,2 mmol) y la solucion se enfrio en un bano de hielo/NaCl hasta -5 °C, despues de lo que se anadio gota a gota durante 20 minutos nitrito sodico (2420 mg, 39 mmol) en 20 ml de agua. Los solidos precipitaron. La mezcla/suspension 25 organica se agito a -5 °C->0 °C durante 25 minutos. Se anadieron 5 ml de CH3CN. La solucion de 3,5-dimetilfenol (3970 mg, 32,5 mmol) en CH3CN (10 ml) se mezclo con una solucion de Na2CO3 (13,8 g, 130 mmol) en H2O (20 ml). La solucion mezclada se anadio a la solucion del diazonio anterior lentamente a -5 °C- > 0 °C. La mezcla se agito a - 5 °C - >0 °C durante 2 horas. Precipitaron solidos color pardusco. La mezcla se neutralizo con HCl conc. (12 N) y se diluyo con EtOAc. La suspension se filtro a traves de Celite y se lavo con EtOAc que se uso para la extraccion. 30 Despues de cuatro extracciones, las fases organicas color pardusco oscuro reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron dando solidos color pardusco oscuro. La materia prima se disolvio en EtOAc y se cargo en la columna y se purifico por ISCO (120 g de gel de sflice, EtOAc/Heptano: 0->45 %), conduciendo al producto deseado como solidos naranjas. RmN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,42 (s, 6 H) 4,96 (d, J=5,66 Hz, 2 H) 5,14 - 5,25 (m, 1 H) 6,58 (s, 2 H) 7,29 - 7,36 (m, 1 H) 7,41 - 7,50 (m, 2 H) 7,65 (d, J=0,78 Hz, 1 H) 35 9,92 (s, 1 H). CLEM: m/z = 257,3 [M+H].
Etapa B: 4-(2H-indazol-2-il)-3,5-dimetilfenol
Se anadio yodo (3980 mg, 15,7 mmol) a la solucion naranja de (E)-4-((2-(hidroximetil)fenil)diazenil)-3,5-dimetilfenol (2680 mg, 10,46 mmol), trifenilfosfina (4110 mg, 15,7 mmol) e imidazol (2140 mg, 31,4 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 40 minutos. El disolvente se evaporo. La materia prima se 40 disolvio en EtOAc/MeOH y se cargo en la columna y se purifico por ISCO (40 g gel de sflice, EtOAc/heptano: 0->50 %), conduciendo al producto deseado como un solido blanco/amarillo palido. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1,85 (s, 6 H) 6,49 (s, 2 H) 7,07 - 7,21 (m, 1 H) 7,32 - 7,42 (m, 1 H) 7,75 (d, J=8,58 Hz, 1 H) 7,80 (dd, J=8,78, 0,98 Hz, 1 H) 7,96 (d, J=0,78 Hz, 1 H) 7,99 (s, 1 H). CLEM: m/z = 239,2 [M+H].
Intermedio (128): 1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-M)piridm-3-M)butan-1-ol
Etapa A: 1-(6-cloropiridin-3-il)butan-1-ol
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OH
Cl
A una solucion a -10 °C de 6-cloronicotinaldelffdo (553 mg, 3,91 mmol) en 3,5 ml de THF se anadio bromuro de n- 5 propilmagnesio (2,34 ml de una solucion 2,0 M en THF, 4,69 mmol). La solucion se agito a -10 °C durante 10 min y luego se dejo calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se inactivo mediante adicion de cloruro amonico acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se concentro. El residuo en bruto se purifico por cromatograffa en gel de sflice dando 1-(6-cloropiridin-3-il)butan-1-ol (400 mg) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8 8,24-8,31 (m, 1H), 7,61-7,67 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 4,68-4,74 (m, 1H), 10 2,05-2,26 (s ancho, 1H), 1,69-1,82 (m, 1H), 1,57-1,68 (m, 1H), 1,19-1,49 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,43 Hz, 3H).
Etapa B: 1-(6-cloropiridin-3-il)butan-1-ona
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O
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Cl
A una solucion de 1-(6-cloropiridin-3-il)butan-1-ol (210 mg, 1,13 mmol) en 10 ml diclorometano se anadieron 2 g de gel de sflice, seguidos por clorocromato de piridinio (488 mg, 2,26 mmol). La mezcla se agito a temperatura 15 ambiente 5 h. La mezcla se filtro a traves de un lecho corto de gel de sflice, eluyendo con 100 ml de diclorometano. El eluyente se concentro dando 1-(6-cloropiridin-3-il)butan-1-ona (210 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,888,96 (m, 1H), 8,14-8,20 (m, 1H), 7,42 (d, J=8,4 Hz, 1H), 2,92 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,70-1,82 (m, 2H), 0,99 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Etapa C: 1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butan-1-ona
20
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Una mezcla de 4-(trifluorometil)pirazol (116 mg, 0,85 mmol), 1-(6-cloropiridin-3-il)butan-1-ona (130 mg, 0,71 mmol) y carbonato potasico (294 mg, 2,12 mmol) se agito 4h a 50 °C. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente y se agito durante la noche. La mezcla se repartio entre acetato de etilo y agua. La fase organica se seco sobre MgSO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en gel de sflice dando 1-(6-(4- 25 (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butan-1-ona (200 mg) como un solido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,97-8,99 (m. 1H), 8,90-8,91 (m, 1H), 8,39 (dd, J= 8,5, 2,4 Hz, 1H), 8,08 (dd, J=8,58, 0,78 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 2,94 (t, J=7,4 Hz, 2H), 1,74-1,85 (m, 2H), 1,02 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Etapa D: 1-(6-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)piridm-3-M)butan-1-ol
Se disolvio 1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butan-1-ona (140 mg, 0,49 mmol) en 5 ml metanol. Se 30 anadio borohidruro sodico (18,7 mg, 0,494 mmol). La mezcla de reaccion se concentro y el residuo se repartio entre agua y acetato de etilo. La fase organica se concentro dando 1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butan- 1 -ol (140 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,84 (s, 1H), 8,34-8,40 (m, 1H), 7,96 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,82-7,90 (m, 2H), 4,75-4,82 (m, 1H), 1,64-1,89 (m, 2H), 1,27-1,53 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Intermedio (129): 2-(4-(trifluorometM)-1H-imidazol-1-M)pirimidm-5-amma
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Se calento a 85 °C durante 2 h una mezcla de 4-(trifluorometil)-1H-imidazol (572 mg, 4,2 mmol) 5-bromo-2- cloropirimidina (813 mg, 4,20 mmol) y carbonato potasico (1740 mg, 12,6 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron a presion reducida. Se purgo una mezcla de este residuo en bruto (376 mg), yoduro de cobre(I) (61,1 mg, 0,32 mmol), 4-hidroxi-L-prolina (84,1 mg, 0,64 mmol) y carbonato potasico (537 mg, 3,85 mmol) con nitrogeno. Se anadio dimetil sulfoxido (2,5 ml) seguido por hidroxido amonico (1,40 ml, solucion acuosa al 28 %). La mezcla se calento a 75 °C durante 20 horas. La mezcla se diluyo con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron a presion reducida. El residuo en bruto se purifico por cromatograffa en gel de sflice proporcionando 2-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il)pirimidin-5-amina. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 3,86 (s ancho, 2H), 8,13 - 8,15 (m, 1H), 8,15 (s, 2H), 8,50 (s, 1H). CLEM: m/z = 230,1 [M+H].
Preparacion de compuestos de Formula I
Ejemplo 1: acido(+/-)-3-(4-(1-(3-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazoM- il)femlammo)butil)benzamido)propanoico
F
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Etapa A: (+/-)-4-(1-(3-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazoM-il)femlammo)butil)benzoato de metilo
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A una solucion de Intermedio (21) (248 mg, 1,2 mmol) e Intermedio (4) (290 mg, 1,2 mmol) en metanol (12 ml) se anadio decaborano (44,1 mg, 0,36 mmol) a temperatura ambiente en nitrogeno. La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se concentro y la purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0 - 35 % en heptano), dio (+/-)-4-(1-(3-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il)fenilamino)butil)benzoato de metilo como una espuma. RMN de 1H (500 Mhz, CDCl3, 8): 8,02 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 6,41 (m, 1H), 6,34 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,72 - 1,87 (m, 2H), 1,34 -1,52 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,32 Hz 3H). EM (M+1): 432,4.
Etapa B: (+/-)-3-(4-(1-(3-metil-4-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazoM-il)femlammo)butil)benzamido)propanoato de ferc-butilo
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A una solucion de (+/-)-4-(1-(3-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)fenilamino)butil)benzoato de metilo (0,100
g, 0,232 mmol) en metanol (1 ml), tetrahidrofurano (1 ml) y agua (1 ml) se anadio hidroxido de litio (0,40 g, 9,2 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla se acidifico con HCl 1 N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron.
5 Al residuo en bruto se anadio W,W-dimetilformamida (2 ml), clorhidrato de ester ferc-butilico de beta-alanina (69,8 mg, 0,384 mmol) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W',W'-tetrametiluronio (146 mg, 0,384 mmol). Se anadio entonces diisopropiletilamina (99,3 mg, 0,768 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La reaccion se concentro y la purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0 - 70 % en heptano), dio (+/-)-3-(4-(1-(3-metil-4-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-
10 il)fenilamino)butil)benzamido)propanoato de ferc-butilo (92 mg, 88 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCh, 8): 7,73 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,99 - 6,93 (m, 1H), 6,89 - 6,85 (m, 1H), 6,41 - 6,39 (m, 1H), 6,34 -6,30 (m, 1H), 4,54 -4,43 (m, 1H), 4,41 -4,31 (m, 1H), 3,70 -3,62 (m, 2H), 2,57 -2,50 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,85 - 1,70 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,43 -1,27 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,44 Hz, 3H). EM (M+1): 545,2.
Etapa C: acido (+/-)-3-(4-(1-(3-metil-4-(4-(trifluorometN)-1H-imidazoM-
15 il)fenilamino)butil)benzamido)propanoico
Se anadio acido trifluoroacetico (0,4 ml) a una solucion de (+/-)-3-(4-(1-(3-metil-4-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il)fenilamino)butil)benzamido)propanoato de ferc-butilo (58 mg, 0,11 mmol) en diclorometano (0,6 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se concentro y se evaporo sucesivamente en diclorometano, acetato de etilo y tolueno, dando acido (+/-)-3-(4-(1-(3-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- 20 il)fenilamino)butil)benzamido)propanoico (10 mg, 16 %) como un solido. RmN de 1H (400 MHz, cDch, 8): 7,77 - 7,72 (m, 1H), 7,72 -7,68 (m, 2H), 7,40 -7,35 (m, 2H), 7,30 -7,25 (m, 1H), 6,90 -6,84 (m, 2H), 6,40 -6,36 (m, 1H), 6,33 -6,28 (m, 1H), 4,41 -4,32 (m, 1H), 3,82 -3,67 (m, 2H), 2,75 -2,66 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,89 - 1,73 (m, 2H), 1,49 -1,31 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,44 Hz, 3H). EM (M+1): 489,2.
Ejemplo 2: acido (+/-)-3-(4-(3-metiM-(4-(4-(trifluorometM)-1H-imidazoM-N)feml)butoxi)benzamido)propanoico
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Etapa A: (+/-)-4-(3-metiM-(4-(4-(trifluorometN)-1H-imidazoM-N)feml)butoxi)benzoato de metilo
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Se anadio dimetilsulfoxido (1,5 ml) a un vial de reaccion con rosca en la parte superior cargado con Intermedio (34) (128 mg, 0,339 mmol), 4-(trifluorometil)imidazol (55 mg, 0,406 mmol), yoduro de cobre(I) (13 mg, 0,068 mmol), 30 quinolin-8-ol (9,9 mg, 0,068 mmol) y carbonato potasico (92 mg, 0,67 mmol). Se evacuo el vial y se volvio a llenar con nitrogeno repetidas veces y luego se calento con agitacion hasta 100 °C durante la noche. Despues de 18 horas la reaccion se diluyo con cloruro amonico saturado (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). Se separaron las fases y la fase organica se lavo con agua (2 x 20 ml) y salmuera (5 ml). Los productos organicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0 - 50 % 35 en heptanos) dio (+/-)-4-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)fenil)butoxi)benzoato de metilo (65 mg, 44 %) como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 7,94 -7,89 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 7,40 -7,36 (m, 2H), 6,89 -6,84 (m, 2H), 5,31 (dd, J = 9, 4,6 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,96 - 1,83 (m, 1H), 1,67 - 1,59 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H). EM (M+1): 433,0.
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15
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25
30
35
Etapa B: acido (+/-)-4-(3-metiM-(4-(4-(trifluorometM)-1H-imidazoM-N)feml)butoxi)benzoico
O
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Se disolvio 4-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)fenil)butoxi)benzoato de metilo (65 mg, 0,15 mmol) en metanol (1,5 ml) y se anadio NaOH 1M (0,75 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agito durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (10 ml), se acidifico con HCl 1M (1 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los productos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron dando acido (+/-)-4-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)fenil)butoxi)benzoico (65 mg, 100 %) como una goma. RMN de 1H (400 MHz, CDCls, 8): 7,98 (d, J = 9Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,33 (dd, J = 9, 4,6 Hz, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,96-1,83 (m, 1H), 1,67-1,60 (m, 1H), 1,04 (d, J =6,6 Hz, 3H), 0,99 (d, J-6,6 Hz, 3H). EM (M+1): 419,0.
Etapa C: (+/-)-3-(4-(3-metiM-(4-(4-(trifluorometM)-1H-imidazoM-N)feml)butoxi)benzamido)propanoato de metilo
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Se disolvieron acido 4-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)fenil)butoxi)benzoico (65 mg, 0,16 mmol), clorhidrato de metil beta-alanina (31 mg, 0,16 mmol) y trietilamina (0,031 ml) en diclorometano (1 ml). Se anadio clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (34 mg, 0,18 mmol). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos y se anadio entonces 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (34 mg, 0,25 mmol). La solucion amarilla resultante se agito durante la noche. Despues de 18 horas, la reaccion se diluyo con acetato de etilo (20 ml) y se lavo con agua (25 ml) y salmuera (10 ml). Los productos organicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0 - 100 % en heptano) dio (+/-)-3-(4-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)fenil)butoxi)benzamido)propanoato de metilo (70 mg, 90 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 7,84 (s, 1H), 7,67 -7,62 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,53 -7,46 (m, 2H), 7,39 -7,34 (m 2H), 6,89 - 6,84 (m, 2H), 6,72 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 8,9, 4,5 Hz, 1H), 3,72 - 3,65 (m, 5H), 2,63 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,95 - 1,83 (m, 1H), 1,65 - 1,58 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,3 Hz, 3H). EM (M+1): 504,0.
Etapa D: acido (+/-)-3-(4-(3-metiM-(4-(4-(trifluorometM)-1H-imidazoM-N)feml)butoxi)benzamido)propanoico
Se disolvio 3-(4-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)fenil)butoxi)benzamido)propanoato de metilo (70 mg, 0,14 mmol) en metanol (2 ml) y se anadio hidroxido de litio 1M (1 ml). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. El metanol se elimino a presion reducida y el residuo se diluyo con agua (2 ml). Despues de agitar se formo un precipitado. La solucion se diluyo posteriormente con agua (15 ml) y NaOH 1M (3 ml). La solucion se extrajo con eter (20 ml). Los productos organicos se lavaron con agua (10 ml) y se reunieron las fases acuosas. La solucion acuosa se acidifico con HCl 1M dando una solucion turbia. La solucion se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los productos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron dando acido (+/-)-3-(4-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)fenil)butoxi)benzamido)propanoico (53,1 mg, 78 %) como un solido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, CDCls, 8): 7,89 (s, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,97 - 6,92 (m, 2H), 6,77 (t, J = 6 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 9, 4,4 Hz, 1H),
3,73 -3,63 (m, 2H), 2,66 -2,64 (m, 2H), 2,06 -2,00 (m, 1H), 1,95 - 1,83 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H). EM (M+1): 490,2.
Ejemplo 3: acido (+/-)-3-(6-(1-(4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)fenoxi)butM)mcotmamido)propanoico
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5 Etapa A: (+/-)-5-bromo-2-(1-(4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-N)fenoxi)butM)piridma
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Se suspendieron Intermedio (36) (216 mg, 0,50 mmol), 4-trifluorometilpirazol (68 mg, 0,50 mmol), yoduro de cobre(I) (19 mg, 0,10 mmol), frans-4-hidroxi-L-prolina (26,2 mg, 0,20 mmol) y carbonato de cesio (329 mg, 1,00 mmol) en dimetilsulfoxido y se calento hasta 85 °C con agitacion durante 18 horas. La reaccion se diluyo con acetato de etilo 10 (25 ml) y se lavo con agua (2 x 25 ml) y salmuera (20 ml). Los productos organicos se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0 - 50 % en heptanos) dio 5-bromo-2-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)piridina (81 mg, 37 %) como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,00 (s ancho, 1H), 7,82 (s ancho, 1H), 7,75 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 7,26 (d, solapado con CHCla, 1H), 6,94 - 6,88 (m, 2H), 5,22 (dd, J = 15 8,0, 4,9 Hz, 1H), 2,03 - 1,86 (m, 2H), 1,62 -1,38 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Etapa B: (+/-)-3-(6-(1-(4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)fenoxi)butM) nicotinamido)propanoato de etilo
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Se colocaron en un vial de microondas 5-bromo-2-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)piridina (81 mg, 0,180 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (85 mg, 0,55 mmol), molibdenohexacarbonilo (50 mg, 0,18 20 mmol), tetrafluorborato de tri-terc-butilfosfonio (8,4 mg, 0,028 mmol), acetato de paladio(II) (2 mg, 9 pmol) y 1,8- diazabicicloundec-7-eno (150 pl, 1,1 mmol) y se suspendieron en acetonitrilo seco (2 ml). El vial se tapo y se calento mediante un microondas Biotage Initiator hasta 170 °C durante 2 minutos. La mezcla ambar oscuro resultante se filtro a traves de un lecho corto de gel de sflice de 2,54 mm y se eluyo con acetato de etilo. El residuo se concentro y la purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0 - 100 % en heptano) dio (+/-)-3-(6-(1-(4-(4- 25 (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)nicotinamido)propanoato de etilo (42 mg, 45 %) como un vidrio color ambar
palido. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,63 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 8,01 - 7,97 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 3H), 6,94 - 6,85 (m, 3H), 5,30 (dd, J = 7,90, 4,8 Hz, 1H), 4,15 ( c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,74 - 3,68 (m, 2H), 2,65 - 2,60 (m, 2H), 2,05 - 1,87 (m, 2H), 1,63 - 1,39 (m, 2H), 1,28 - 1,23 (m, 3H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM (M+1): 505,4.
30 Etapa C: acido (+/-)-3-(6-(1-(4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)fenoxi)butM) nicotinamido)propanoico
Se disolvio (+/-)-3-(6-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)nicotinamido)propanoato de etilo (45 mg,
0,089 mmol) en metanol (2 ml). Se anadio NaOH 1 M (2 ml) con agitacion a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 6 horas, se anadio HCl 1M (2 ml). El pH se ajusto hasta aproximadamente 4, usando HCl 1M y NaOH 1M. La solucion turbia resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron dando acido (+/-)-3-(6-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol- 5 1-il)fenoxi)butil)nicotinamido)propanoico (42 mg, 100 %) como un solido espumado. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, 8): 9,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,85 -7,80 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,49 -7,42 (m, 2H), 6,92 -6,85 (m, 2H), 5,31 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 3,83 -3,76 (m, 2H), 2,75 -2,69 (m, 2H), 2,09 - 1,85 (m, 2H), 1,60 - 1,39 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (M+1): 477,3.
Ejemplo 4: acido (+/-)-3-(4-(4-metiM-(4-(4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM-N)feml)pentan-2-
10 il)benzamido)propanoico
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Etapa A: 4-(1-(4-bromofenil)-4-metilpent-1-en-2-il)benzoato de metilo
Br
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Se suspendio bromuro de 4-bromobenciltrifenilfosfonio (2,07 g, 4,40 mmol) en tolueno (4,0 ml) y se enfrio hasta 0 °C. 15 Se anadio bis(trimetilsilil)amida de litio (4,04 ml, 1,0 M en tolueno). Se retiro el bano de hielo y la reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se dejo agitar durante 1 hora. Se anadio entonces gota a gota una solucion de Intermedio (10) (180 mg, 0,817 mmol) en tolueno (0,8 ml) y la reaccion se dejo agitar durante 18 horas. La reaccion se diluyo con agua y acetato de etilo. Se separaron las fases y la acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los productos organicos combinados se lavaron dos veces con HCl 1N y una vez con salmuera, luego se 20 secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El solido en bruto se recogio en heptano y se separaron por filtracion los solidos que quedaron (oxido de trifenilfosfina). El filtrado se concentro y se purifico por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0 - 10 % heptano) dando 4-(1-(4-bromofenil)-4-metilpent-1-en-2- il)benzoato de metilo (184,7 mg, 61 %) como una mezcla aproximadamente 1:1 de isomeros E/Z. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,04 - 8,00 (m, 2H), 7,97 - 7,92 (m, 2H), 7,50 - 7,46 (m, 4H), 7,22 - 7,16 (m, 6H), 6,77 - 6,72 (m, 25 2H), 6,69 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,58 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,37 (dd, J = 7,2, 1,2 Hz, 2H), 1,68
- 1,57 (m, 1H), 1,51 (dt, J = 13,5, 6,8 Hz, 1H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,78 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Etapa B: 4-(4-metiM-(4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-N)feml)pent-1-en-2-M)benzoato de metilo
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Se cargo un vial enfriado con nitrogeno y secado al horno con 4-trifluorometil pirazol (77,0 mg, 0,56 mmol), quinolin- 8-ol (10 mg, 0,07 mmol), yoduro de cobre(I) (14 mg, 0,073 mmol) y carbonato potasico (140 mg, 1,0 mmol). Se anadio una solucion de 4-(1-(4-bromofenil)-4-metilpent-1-en-2-il)benzoato de metilo (182,7 mg, 0,489 mmol) en 5 dimetilsulfoxido (2,5 ml). El vial se tapo y se volvio a llenar con nitrogeno cuatro veces. La reaccion se calento
entonces hasta 90 °C durante 18 horas. La reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se repartio entre cloruro amonico saturado y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y los productos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0 - 10 % en heptano) proporciono 4-(4-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- 10 il)fenil)pent-1-en-2-il)benzoato de metilo (19,8 mg, 9,5 %) como una mezcla aproximadamente 1:1 de isomeros E/Z.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,20 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,05 - 8,01 (m, 2H), 7,98 - 7,93 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71 -7,66 (m, 2H), 7,53 -7,49 (m, 2H), 7,46 -7,42 (m, 2H), 7,41 -7,36 (m, 2H), 7,24 -7,20 (m, 2H), 7,01 -6,96 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,62 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,41 (dd, J = 7,2, 1,0 Hz, 2H), 1,70 - 1,48 (m, 2H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,80 (d, J = 6,6 Hz, 6H). EM (M+1): 429,3.
15 Etapa C: acido 4-(4-metiM-(4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-N)feml)pent-1-en-2-M) benzoico
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Se disolvio 4-(4-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)pent-1-en-2-il)benzoato de metilo (19,8 mg, 0,0460 mmol) en metanol (0,5 ml) y tetrahidrofurano (0,5 ml). Se anadio hidroxido sodico 1 N (0,092 ml) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 60 horas. La reaccion se concentro. El residuo en bruto se recogio en agua y 20 se acidifico hasta pH = 2 con HCl 1N. Esta solucion se extrajo cuatro veces con acetato de etilo, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro proporcionando acido 4-(4-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)fenil)pent-1-en-2-il)benzoico (18,3 mg, 96 %) como una mezcla aproximadamente 1:1 de isomeros E/Z. rMn de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,76 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,97 - 7,93 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,85 - 7,79 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 - 7,47 (m, 4H), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 7,06 - 7,00 (m, 2H), 6,84 25 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 2,70 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,46 (dd, J = 7,2, 1,0 Hz, 2H), 1,63 (dt, J = 13,5, 6,7 Hz, 1H), 1,57 -
1,46 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,80 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Etapa D: (+/-)-3-(4-(4-metiM-(4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-N)feml)pentan-2-M)benzamido)propanoato de metilo
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A una solucion de acido 4-(4-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)pent-1-en-2-il)benzoico (18,3 mg, 0,0440 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de metilo (6,70 mg, 0,0480 mmol), 1-hidroxi-7-aza benzotriazol (6,00 mg, 0,0440 mmol) y trietilamina (6,6 pl, 0,047 mmol) en diclorometano (0,5 ml), se anadio clorhidrato de 1-etil- 3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (8,50 mg, 0,0440 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La reaccion se diluyo con diclorometano y se lavo con agua y salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro.
Esta materia prima se disolvio en metanol (15 ml) y se ciclo a traves de un Nano H-cube THALES (cartucho de catalizador de Pd al 10 %/C, 50 °C, configuracion con hidrogeno, 1 ml/min) durante 2 horas. La reaccion en bruto se concentro. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0 - 40 % en heptano) dio 3-(4-(4-metil-1- (4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)pentan-2-il)benzamido)propanoato de metilo (4,2 mg, 19 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,10 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,65 - 7,60 (m, 2H), 7,48 - 7,42 (m, 2H), 7,14 - 7,09 (m, 2H), 7,06 - 7,00 (m, 2H), 6,79 -6,72 (m, 1H), 3,73 -3,67 (m, 5H), 3,00 -2,91 (m, 2H), 2,86 -2,78 (m, 1H), 2,66 -2,61 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,52 - 1,43 (m, 1H), 1,38 - 1,27 (m, 1H), 0,82 (dd, J = 6,5, 2,4 Hz, 6H). EM (M+1): 502,4.
Etapa E: acido (+/-)-3-(4-(4-metiM-(4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-il)feml)pentan-2-M)benzamido)propanoico
Se disolvio 3-(4-(4-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)pentan-2-il)benzamido)propanoato de metilo (4,2 mg, 0,0080 mmol) en metanol:tetrahidrofurano 1:1 (0,50 ml). Se anadio NaOH 1N (0,024 ml) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La reaccion se concentro hasta sequedad. El residuo en bruto se recogio en agua y se acidifico hasta pH = 2 con HCl 1N. Esta solucion se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los productos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron dando acido (+/-)-3-(4- (4-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)pentan-2-il)benzamido)propanoico (4,0 mg, 100 %), como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,62 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 2H), 7,58 - 7,53 (m, 2H), 7,22 - 7,17 (m, 2H), 7,14 - 7,09 (m, 2H), 3,62 - 3,55 (m, 2H), 3,09 - 2,96 (m, 2H), 2,90 - 2,81 (m, 1H), 2,60 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,78 - 1,68 (m, 1H), 1,52 (ddd, J = 13,7, 9,2, 4,9 Hz, 1H), 1,39 - 1,25 (m, 1H), 0,83 (dd, J = 6,4, 4,7 Hz, 6H). EM (M+1): 488,4.
Ejemplo 5: acido (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)pindm-3-
ilamino)butil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 1 usando el Intermedio (32). RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,54 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,97 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,06 (t, J = 5,95 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J = 8,97, 2,8 Hz, 1 H), 4,37 (t, J = 6,83 Hz, 1 H), 3,71 (m, 2 H), 2,70 (t, J = 5,85 Hz, 2 H), 1,92 - 1,72 (m, 2 H), 1,50 - 1,26 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7,32 Hz, 3 H). EM(M+1): 476,3.
Ejemplo 6: acido 3-(4-(1-(6-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-N)pindm-3-Nammo)butil)benzamido)propanoico, Isomero 1
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El compuesto del epfgrafe se obtiene redisolviendo acido 3-(4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3- ilamino)butil)benzamido)propanoico racemico, Ejemplo 5, por medio de SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 4,6 mm x 25 cm. Fase movil: CO2/metanol 70/30. Caudal: 2,5 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retencion: 4,05 minutos.
Ejemplo 7: acido 3-(4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il)piridm-3-ilammo)butil)benzamido)propanoico, Isomero 2
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El compuesto del epfgrafe se obtiene redisolviendo acido 3-(4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3- ilamino)butil)benzamido)propanoico racemico, el compuesto del Ejemplo 5, por medio de SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 4,6 mm x 25 cm. Fase movil: CO2/metanol 70/30. Caudal: 2,5 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retencion: 6,40 minutos.
Ejemplo 8: acido (+/-)-3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazoM-il)piridm-3-
ilamino)metil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 1 usando el Intermedio (31) y el Intermedio (6). RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,29 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 2,73 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8,19 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,19 Hz, 2 H), 7,09 -7,05 (m, 1 H), 6,96 -6,90 (m, 1 H), 6,85 -6,80 (m, 1 H), 4,14 (d, J = 8,39 Hz, 1 H), 3,73 -3,66 (m, 2 H), 2,72 -2,64 (m, 2 H), 2,24 -2,14 (m, 1 H), 2,00 - 1,88 (m, 1 H), 1,75 - 1,20 (m, 7 H). EM (M+1): 502,2.
Ejemplo 9: acido (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazoM-il)piridm-3-
ilamino)butil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 1 usando el Intermedio (6). Columna: Waters Atlantis dC18 4,6 x 50 mm, 5 pm. Modificador: TFA al 0,05 %. Gradiente: H2O al 95 %/MeCN al 5 % lineal hasta H2O al 5 %/MeCN al 95 % durante 4,0 min, mantenido a H2O al 5 %/MeCN al 95 % hasta 5,0 min. Caudal: 2,0 ml/min. Tiempo de retencion: 2,83 min. EM (M+1): 476,4.
Ejemplo 10: acido 3-(4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazoM-il)piridm-3-ilammo)butil)benzamido)propanoico, Isomero 1
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El compuesto del epfgrafe se obtiene redisolviendo acido 3-(4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3- ilamino)butil)benzamido)propanoico racemico, Ejemplo 9, por medio de SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 4,6 mm x 25 cm. Fase movil: CO2/etanol 65/35. Caudal: 2,5 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retencion: 4,990 minutos.
Ejemplo 11: acido 3-(4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazoM-il)piridm-3-ilammo)butil)benzamido)propanoico, Isomero 2
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El compuesto del ep^grafe se obtiene redisolviendo acido 3-(4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3- ilamino)butil)benzamido)propanoico racemico, Ejemplo 9, por medio de SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 4,6 mm x 25 cm. Fase movil: CO2/etanol 65/35. Caudal: 2,5 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retencion: 7,410 minutos.
Ejemplo 12: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il)femlammo)butil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 1 usando el Intermedio (5) y el Intermedio (52). RMN de 1H (400 MHz, CDCls, 8): 7,91 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,03 - 6,88 (m, 1H), 6,60 - 6,42 (m, 2H), 4,33 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,72 - 2,54 (m, 2H), 1,87 - 1,65 (m, 2H), 1,51 - 1,22 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H). EM (M+1): 475,2.
Ejemplo 13: acido (+/-)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-
il)fenilamino)butil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 1 usando el Intermedio (8). RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 7,91 (s, 1 H), 7,72 - 7,61 (m, 3 H), 7,39 (d, J = 8,00 Hz, 2 H), 7,21 -7,12 (t ancho, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,49 (s, 2 H), 4,36 (m, 1 H), 3,75 -3,59 (m, 2 H), 2,71 -2,57 (m, 2 H), 1,91 - 1,76 (m, 2 H), 1,84 (s, 6 H), 1,40 -1,16 (m, 2 H), 0,88 (t, J = 7,32 Hz, 3 H). EM (M+1): 503,2.
Ejemplo 14: acido 3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
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il)fenilamino)butil)benzamido)propanoico, Isomero 1
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El compuesto del epfgrafe se obtiene redisolviendo acido 3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)fenilamino)butil)benzamido)propanoico racemico, Ejemplo 13, por medio de SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 4,6 mm x 25 cm. Fase movil: CO2 75/25/2-propanol. Caudal: 2,5 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retencion: 3,77 minutos.
Ejemplo 15: acido 3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-M)
fenilamino)butil)benzamido)propanoico, Isomero 2
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El compuesto del epfgrafe se obtiene redisolviendo acido 3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)fenilamino)butil)benzamido)propanoico racemico Ejemplo 13, por medio de SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 4,6 mm x 25 cm. Fase movil: CO2/2-propanol 75/25. Caudal: 2,5 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retencion: 4,62 minutos.
Ejemplo 16: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazoM-M)femlammo)butM)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 1 usando el Intermedio (5) y el Intermedio (54). RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 7,77 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,06 (dt, J = 8,8, 3,5 Hz, 2H), 6,83 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 6,53 (dt, J = 8,8, 3,3 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 3,73 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,88 - 1,73 (m, 2H), 1,53 - 1,31 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (M+1): 475,2.
Ejemplo 17: acido 3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometM)-1H-imidazoM-il)femlammo)butil)benzamido)propanoico,
Isomero 1
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El compuesto del epfgrafe se obtiene redisolviendo acido 3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il)fenilamino)butil)benzamido)propanoico racemico, Ejemplo 16, por medio de SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 10 mm x 250 mm. Fase movil: CO2/metanol 70/30. Caudal: 10,0 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retencion: 7,25 minutos.
Ejemplo 18: acido 3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometM)-1H-imidazoM-M)femlammo)butM)benzamido)propanoico,
Isomero 2
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El compuesto del ep^grafe se obtiene redisolviendo acido 3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-
5 il)fenilamino)butil)benzamido)propanoico racemico, Ejemplo 16, por medio de SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 10 mm x 250 mm. Fase movil: CO2/metanol 70/30. Caudal: 10,0 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retencion: 8,80 minutos.
Ejemplo 19: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometM)-1H-imidazoM-M)fenoxi)butN)benzamido)propanoico
O O
OH
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10 Etapa A: (+/-)-4-(1-(4-(4-(trifluorometM)-1H-imidazoM-M)fenoxi)butM)benzoato de metilo
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Una mezcla del Intermedio (27) (130 mg, 0,32 mmol), 4-(trifluorometil)-1H-imidazol (50 mg, 0,37 mmol), quinolin-8-ol (7,0 mg, 0,048 mmol), yoduro de cobre(I) (9,1 mg, 0,048 mmol) y carbonato potasico (90,0 mg, 0,65 mmol) en dimetilsulfoxido (1,5 ml) se agito en nitrogeno a 100 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio hasta
15 temperatura ambiente y se repartio entre acetato de etilo y cloruro amonico saturado. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa en columna dio (+/-)-4-(1-(4-(4- (trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzoato de metilo (95 mg, 71 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, 8): 8,02 -7,98 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,44 -7,42 (m, 1H), 7,41 -7,37 (m, 2H), 7,18 -7,14 (m, 2H), 6,91 -6,86 (m, 2H), 5,18 -5,12 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,07 - 1,94 (m, 1H), 1,87 - 1,75 (m, 1H), 1,60 -1,36 (m, 2H), 0,98 -0,91 (m, 3H).
20 Etapa B: acido (+/-)-4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazoM-M)fenoxi)butM)benzoico
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Se anadio hidroxido de litio (1,0 ml, 1N en agua, 1,0 mmol) a una solucion a temperature ambiente de 4-(1-(4-(4- (trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzoato de metilo (95 mg, 0,23 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas, luego a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente y se acidifico hasta pH = 2 con HCl 1N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro dando acido (+/-)-4-(1-(4-(4-(trifluorometil)- 1H-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzoico (80 mg, 87 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,09 - 8,04 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 3H), 7,20 - 7,14 (m, 2H), 6,92 - 6,87 (m, 2H), 5,20 - 5,14 (m, 1H), 2,08 - 1,95 (m, 1H), 1,88 - 1,76 (m, 1H), 1,62 - 1,36 (m, 2H), 1,01 -0,92 (m, 3H).
Etapa C: (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometM)-1H-imidazoM-N)fenoxi)butM)benzamido)propanoato de metilo
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Se anadio clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (40 mg, 0,21 mmol) a una solucion a temperatura ambiente de acido (+/-)-4-(1-(4-(4-(trifluorometil) -1H-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzoico (80 mg, 0,20 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de metilo (28 mg, 0,20 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (30 mg, 0,22 mmol) y trietilamina (31 pl, 0,22 mmol) en diclorometano (2 ml). La solucion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano (20 ml) y se lavo con agua, luego salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro dando (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H- imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoato de metilo (89 mg, 90 %). RMN de 1H (400 Mhz, CDCl3, 8): 7,74 - 7,70 (m, 2H), 7,69 -7,66 (s, 1H), 7,44 -7,41 (m, 1H), 7,40 -7,36 (m, 2H), 7,18 -7,13 (m, 2H), 6,91 -6,86 (m, 2H), 6,83 - 6,75 (m, 1H), 5,16 - 5,12 (m, 1H), 3,72 - 3,66 (m, 5H), 2,66 - 2,60 (m, 2H), 2,06 - 1,93 (m, 1H), 1,86 - 1,74 (m, 1H), 1,55 - 1,35 (m, 2H), 0,99 -0,91 (m, 3H).
Etapa D: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometM)-1H-imidazoM-M)fenoxi)butM)benzamido)propanoico
Se anadio hidroxido de litio (1,0 ml, 1 N en agua, 1,0 mmol) se anadio a una solucion a temperatura ambiente de (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoato de metilo (89 mg, 0,18 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml). La solucion se agito a temperatura ambiente 5 horas. La mezcla se acidifico hasta pH = 2 con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro dando acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (84 mg, 98 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 7,74 - 7,68 (m, 3H), 7,45 - 7,41 (m, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 2H), 7,18 - 7,12 (m, 2H), 6,91 -6,85 (m, 2H), 6,84 -6,77 (m, 1H), 5,17 -5,11 (m, 1H), 3,73 -3,65 (m, 2H), 2,71 -2,64 (m, 2H), 2,03 -1,94 (m, 1H), 1,86 -1,74 (m, 1H), 1,60 - 1,35 (m, 2H), 0,99 -0,91 (m, 3H). EM (M+1): 475,9.
Ejemplo 20: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(metiltio)-1H-pirazoM-M)fenoxi)butN)benzamido)propanoico
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Se combinaron yoduro de cobre (1,31 g, 6,87 mmol), quinolin-8-ol (1,00 g, 6,87 mmol) y carbonato potasico (10,5 g,
76,0 mmol) y se pulverizaron. Se anadieron 78 mg de esta mezcla a 4-(metiltio)-1H-pirazol (0,400 mmol) en un vial de dos drenajes. Se anadio al vial sometido a una corriente de nitrogeno seco una solucion del Intermedio (27) (123 mg, 0,300 mmol) en dimetilsulfoxido (0,500 ml). El vial se tapo y se agito en un agitador orbital a 120 °C durante 12 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo.
Al residuo en bruto se anadieron metanol (2,0 ml), tetrahidrofurano (1,0 ml) e hidroxido de litio acuoso (2,0 M, 2,0 ml). La reaccion se agito en un agitador orbital a 60 °C durante 12 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo y el residuo en bruto que quedaba se acidifico cuidadosamente con acido clorhfdrico acuoso 1,0 M (5,0 ml). La mezcla acidificada resultante se concentro al vacfo.
Se suspendio en tetrahidrofurano (450 ml) una mezcla de clorhidrato de 3-aminopropanoato de ferc-butilo (12,3 g, 67,7 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (6,89 g, 45 mmol) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilamino propil)carbodiimida (12,9 g, 67,3 mmol). Se traspaso una aftcuota de 3,0 ml de esta solucion al acido en bruto de la transformacion anterior. Se anadio trietilamina (0,167 ml, 1,20 mmol) y la mezcla se agito en un agitador orbital durante la noche. La mezcla 5 de reaccion se trato con depurador Si-diamina (aproximadamente 5,0 eq) y se agito durante 12 horas en un agitador orbital. La reaccion se filtro a traves de un lecho corto de gel de sflice, lavando con tetrahidrofurano (tres veces). El filtrado organico combinado se concentro al vado.
Al residuo en bruto se anadio diclorometano (4,0 ml), seguido por acido trifluoroacetico (2,0 ml). La reaccion se agito en un agitador orbital durante 12 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vado. La purificacion por HPLC de 10 fase inversa en una columna Waters Sunfire C-is 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(metiltio)-1H-pirazol-1- il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (39,7 mg, 23 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 3,25 minutos (columna Atlantis C-is 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 15 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 454,0.
Ejemplo 21: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-ferc-butiMH-pirazoM-M)fenoxi)butN)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando
3-ferc-butil-1H-pirazol. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C-is 19 x 100 mm, 20 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio
acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-ferc-butil-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (50,3 mg, 29 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 3,71 minutos (columna Atlantis C-is 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 25 464,0.
Ejemplo 22: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-cloro-3-metiMH-pirazoM-N)fenoxi)butM)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando
4-cloro-3-metil-1H-pirazol. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C-is 19 x 100 30 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-cloro-3-metil-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (31,4 mg, 1s % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 3,44 minutos (columna Atlantis C-is 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM 35 (M+1): 456,0.
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 4-cloro-1H-pirazol. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C1819 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (40,1 mg, 24 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analttica: tiempo de retencion 3,31 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta
5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 441,0.
Ejemplo 24: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-etN-3-metiMH-pirazoM-M)fenoxi)butM)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 4-etil-3-metil-1H-pirazol. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-etil-3-metil-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (15,2 mg, 9 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 3,19 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1):
450,0.
Ejemplo 25: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-dietiMH-pirazoM-M)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando
3,5-dietil-1H-pirazol. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-dietil-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (24,4 mg, 14,1 %). CLEM analftica: tiempo de retencion 3,31 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 464,1.
Ejemplo 26: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-metiMH-pirazoM-M)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 4-metiM H-pirazol. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C1819 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (57,5 mg, 36 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 3,10 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 422,0.
Ejemplo 27: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-isopropiMH-pirazoM-M)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 3-isopropil-1 H-pirazol. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-isopropil-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (38,6 mg, 23 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 3,43 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1):
450,0.
Ejemplo 28: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-fluoro-1H-pirazoM-M)fenoxi)butM)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 4-fluoro-1 H-pirazol. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (34,4 mg, 23 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 3,25 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 454,0.
Ejemplo 29: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-metiMH-pirazoM-M)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 3-metil-1 H-pirazol. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C1819 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (52 mg, 32 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 3,02 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 422,0.
Ejemplo 30: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido) propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 2H-1,2,3-triazol. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido 5 (+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (18,7 mg, 12 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analttica: tiempo de retencion 3,07 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta
5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 409,0.
Ejemplo 31: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-butiMH-pirazoM-N)fenoxi)butM)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 3-butil-1H-pirazol. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C1819 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-butil-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (15,3 mg, 9 % a lo largo de las 4 etapas). 15 CLEM analftica: tiempo de retencion 3,4 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta
5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 464,0.
Ejemplo 32: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(5-etoxi-3-metiMH-pirazoM-N)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
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20 El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando
5-etoxi-3-metil-1H-pirazol. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(5-etoxi-3-metil-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (33,3 mg, 19 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 3,23 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; 25 gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 466,0.
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El compuesto del epfgrafe se prepare por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 5-metoxi-3-metil-1H-pirazol. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(5-metoxi-3-metil-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (36,3 mg, 21 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 3,07 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 452,0.
Ejemplo 34: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-butiMH-imidazoM-M)fenoxi)butM)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 4-butil-1H-imidazol. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-butil-1H-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (5,9 mg, 3 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 2,45 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 464,1.
Ejemplo 35: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(2-ciano-3,4,5-trimetiMH-pirroM-M)fenoxi)butM)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando
3,4,5-trimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C1819 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(2-ciano-3,4,5-trimetil-1H-pirrol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (31,9 mg, 18 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 3,6 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 474,0.
Ejemplo 36: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-ciano-2,4-dimetiMH-pirroM-M)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carbonitrilo. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C1819 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-ciano-2,4-dimetil-1H-pirrol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (19,9 mg, 12 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 3,4 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 |jM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 460,0.
Ejemplo 37: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(2-ciano-3-metiMH-pirroM-N)fenoxi)butM)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 3-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(2-ciano-3-metil-1H-pirrol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (37,1 mg, 22 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 3,36 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 jM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 446,0.
Ejemplo 38: acido (+/-)-3-(6-(1-(4-(3-propiMH-pirazoM-N)fenoxi)butM)mcotmamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 3-propil-1H-pirazol. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(6-(1-(4-(3-propil-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)nicotinamido)propanoico (4,4 mg, 3 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 3,24 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 jM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 450,0.
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 3,4-dimetil-1H-pirazol. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3,4-dimetil-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (22,8 mg, 14 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 3,07 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 436.
Ejemplo 40: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-pirazoM-M)fenoxi)butM)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 1H-pirazol. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)- 3-(4-(1-(4-(1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (46,1 mg, 29 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 2,93 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 408,0.
Ejemplo 41: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-imidazo[1,2-b]pirazoM-N)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 1H-imidazo[1,2-b]pirazol. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C1819 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-imidazo[1,2-b]pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (29,6 mg, 18 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 2,74 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1):
447,0.
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 3-etil-1H-pirazol. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-etil-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (10,0 mg, 6 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 3,07 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 436,0.
Ejemplo 43: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-cloro-5-metiMH-imidazoM-M)fenoxi)butM)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 4-cloro-5-metil-1H-imidazol. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-cloro-5-metil-1H-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (5,1 mg, 3 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 2,48 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 456,0.
Ejemplo 44: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5-dietiMH-imidazoM-M)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
N^t/
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando
4,5-dietil-1H-imidazol. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5-dietil-1H-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (56,1 mg, 32 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 2,50 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 464,0.
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando
3,5-dimetil-1H-pirazol. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (42,0 mg, 25 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 2,97 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1):
436,0.
Ejemplo 46: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-metiMH-1,2,4-tnazoM-M)fenoxi)butM)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 3-metil-1 H-1,2,4-triazol. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (30,3 mg, 19 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 2,58 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1):
423,0.
Ejemplo 47: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-1,2,4-tnazoM-M)fenoxi)butN)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 1H-1,2,4-triazol. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (44,2 mg, 28 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 2,59 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 409,0.
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 2-butil-1H-imidazol. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(2-butil-1H-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (82 mg, 47 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analttica: tiempo de retencion 2,36 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 464,1.
Ejemplo 49: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5-dimetiMH-imidazoM-M)fenoxi)butM)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando
4,5-dimetil-1H-imidazol. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (43,1 mg, 26 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 2,19 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1):
436,0.
Ejemplo 50: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1-propiMH-pirazol-4-N)fenoxi)butM)benzamido)propanoico
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A 1-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (95,2 mg, 0,400 mmol) y PS-PPh3-Pd (0,170 g, 0,017 mmol) en un vial de microondas se anadio una solucion del Intermedio (27) (123 mg, 0,300 mmol) en dimetoxietano (3,3 ml), seguido por una solucion acuosa de carbonato potasico (2,0M, 1,7 ml). El vial se tapo y se calento hasta 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se filtro, se lavo la resina con tetrahidrofurano (2 x 1,0 ml) y el filtrado organico combinado se concentro al vado.
Al residuo en bruto se anadio metanol (2,0 ml), tetrahidrofurano (1,0 ml) e hidroxido de litio acuoso (2,0 ml, 2,0M). La reaccion se agito en un agitador orbital a 60 °C durante 12 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo y el
residuo en bruto que quedo se acidifico cuidadosamente con acido clorhfdrico acuoso 1,0M(5,0 ml). La mezcla
acidificada resultante se concentro al vado.
Se suspendio en tetrahidrofurano (450 ml) una mezcla de clorhidrato de 3-aminopropanoato de ferc-butilo (12,3 g, 67,7 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (6,89 g, 45 mmol) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (12,9 g, 67,3 mmol). Se transfirio una alfcuota de 3,0 ml de esta solucion al acido en bruto de la transformacion anterior.
Se anadio trietilamina (0,167 ml, 1,20 mmol) y la mezcla se agito en un agitador orbital durante la noche. La mezcla
de reaccion se trato con depurador de Si-diamina (aproximadamente 5,0 eq) y la mezcla se agito durante 12 horas
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en un agitador orbital. La reaccion se filtro a traves de un lecho corto de gel de s^lice, aclarando con tetrahidrofurano (3 veces). El filtrado organico combinado se concentro al vado.
Al residuo en bruto se anadio diclorometano (4,0 ml), seguido por acido trifluoroacetico (2,0 ml). La reaccion se agito en un agitador orbital durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion en bruto se concentro al vado. La materia prima se purifico por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dando acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1-propil-1H-pirazol-4-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (56,1 mg, 33 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analttica: tiempo de retencion 3,11 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1):
450,0.
Ejemplo 51: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-pirazol-3-M)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 50. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C1819 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio el producto deseado (3,8 mg, 2 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analttica: tiempo de retencion 2,65 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 408,0.
Ejemplo 52: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 50. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C1819 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (40,3 mg, 24 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 3,14 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 437,0.
Ejemplo 53: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1-metN-3-(trifluorometN)-1H-pirazol-5-M)fenoxi)butM)benzamido)propanoico
F
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 50. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C1819 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un
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gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1- metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (53,5 mg, 30 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 3,42 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 490,0.
Ejemplo 54: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 50. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C1819 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (2,5 mg, 2 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 2,85 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 422,0.
Ejemplo 55: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 50. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C1819 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (7,0 mg, 4 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 2,86 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 436,0.
Ejemplo 56: acido (+/-)- 3-(4-(1-(4-(1H-pirazol-4-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 50. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C1819 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)- 3-(4-(1-(4-(1H- pirazol-4-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (1,8 mg, 1 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 2,62 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 408,0.
Ejemplo 57: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 50. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C1819 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1- metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (8,1 mg, 5 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 2,85 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 422,0.
Ejemplo 58: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1,3,5-trimetiMH-pirazol-4-M)fenoxi)butM)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 50. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C1819 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(1,3,5- trimetil-1H-pirazol-4-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (21 mg, 12 % a lo largo de las 4 etapas). CLEM analftica: tiempo de retencion 2,81 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 450,0.
Ejemplo 59: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)fenoxi)butM)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 19, usando 4-(trifluorometil)-1H-pirazol. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,00 - 7,97 (m, 1H), 7,84 - 7,80 (m, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 2H), 7,46 - 7,36 (m, 4H), 6,90 - 6,84 (m, 2H), 6,77 - 6,70 (m, 1H), 5,18 - 5,11 (m, 1H), 3,74 - 3,66 (m, 2H), 2,72 -2,66 (m, 2H), 2,02 - 1,93 (m, 1H), 1,85 - 1,74 (m, 1H), 1,59 - 1,36 (m, 2H), 0,99 -0,91 (m, 3H). EM (M- 1): 474,0.
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El compuesto del epfgrafe se obtiene redisolviendo acido 3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico racemico, Ejemplo 59, por medio de SFC quiral. Columna: Chiralcel OJ-H. Dimensiones: 10 mm x 250 mm. Fase movil: CO2/metanol 80/20 Caudal: 10,0 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo 5 de retencion: 3,66 minutos.
Ejemplo 61: acido 3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)fenoxi)butM)benzamido)propanoico, Isomero 2
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El compuesto del epfgrafe se obtiene redisolviendo acido 3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico racemico, Ejemplo 59, por medio de SFC quiral. Columna: Chiralcel OJ-H. 10 Dimensiones: 10 mm x 250 mm. Fase movil: CO2/metanol 80/20 Caudal: 10,0 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retencion: 4,81 minutos.
Ejemplo 62: acido (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-feml-1H-pirazoM-il)piridm-3-ilammo)butil)benzamido)propanoico
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Etapa A: (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-feml-1H-pirazoM-M)piridm-3-ilammo)butil)benzamido)propanoato de metilo
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Se disolvio en metanol (0,8 ml) el Intermedio (25) (42,1 mg, 0,178 mmol). Se anadio Intermedio (23) (54,4 mg, 0,196 mmol), seguido por decaborano (13,1 mg, 0,107 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentro seguidamente. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 20 - 100 % en heptano) dio (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo (81,3 mg, 20 92 %) como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,61 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,76 - 7,66 (m, 4H), 7,53
(d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,42 -7,31 (m, 4H), 7,26 -7,19 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,81 -6,74 (m, 1H), 4,41 -4,34 (m, 1H), 3,73 - 3,66 (m, 5H), 2,66 - 2,60 (m, 2H), 1,94 - 1,72 (m, 2H), 1,50 - 1,29 (m, 2H), 0,98 - 0,90 (m, 3H). EM (M+1): 498,4.
Etapa B: acido (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-femMH-pirazol-1-il)piridm-3-ilammo)butil)benzamido)propanoico
5 Se disolvio en metanol (0,5 ml) 3-(4-(1-(6-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo (82,1 mg, 0,165 mmol) y se anadio tetrahidrofurano (0,5 ml). Se anadio hidroxido sodico 1N (0,33 ml) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La reaccion se concentro seguidamente. El residuo en bruto se recogio en agua y se acidifico con acido clorhndrico 1N hasta pH = 3. Se formo un precipitado blanco. Los solidos se separaron por filtracion y se secaron al vacfo dando acido (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3- 10 ilamino)butil)benzamido)propanoico (61,6 mg, 77 %) como un solido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,57 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,78 - 7,69 (m, 3H), 7,61 - 7,50 (m, 3H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 7,24 - 7,16 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1H), 4,48 - 4,41 (m, 1H), 3,63 - 3,55 (m, 2H), 2,60 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,94 - 1,69 (m, 2H), 1,58 - 1,33 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM (M+1): 484,4.
Ejemplo 63: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-fluoro-1H-pirazoM-il)femlammo)butil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 62 usando el Intermedio (12). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 7,91 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,84 - 1,80 (m, 1H), 1,74 - 1,68 (m, 1H), 1,50 - 1,48 (m, 1H), 1,40 - 1,35 (m, 1H), 0,94 (m, 3H). EM (M+1): 425,3.
20 Ejemplo 64: acido (+/-)-3-(6-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il)fenil)butilamino)nicotinamido)propanoico
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Etapa A: acido (+/-)-6-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)feml)butilammo)mcotmico
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25 Se cargo un vial de reaccion de microondas con Intermedio (14) (180 mg, 0,605 mmol) e isopropanol (5 ml). Se anadieron 6-cloronicotinato de metilo (114 mg, 0,665 mmol) y diisopropiletilamina (313 mg, 2,42 mmol). La mezcla resultante se calento hasta 130 °C durante 15 horas sometida a radiacion de microondas. La mezcla se concentro y el residuo en bruto se purifico por cromatograffa en columna dando (+/-)-6-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-
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1-il)fenil)butilamino)nicotinato de metilo (30 mg).
A una solucion de (+/-)-6-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)butilamino)nicotinato de metilo (30 mg, 0,069 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se anadio hidroxido de litio (0,103 ml, 2N en agua, 0,207 mmol). La mezcla se agito a 50 °C durante la noche. La mezcla se neutralizo con acido clorhndrico acuoso 1N y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro dando acido 6-(3-metil-1-(4-(4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)butilamino)nicotmico (25 mg, 87 %) como un solido blanco. EM (M+1): 419,1.
Etapa B: (+/-)-3-(6-(3-metiM-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il)feml)butilammo)mcotmamido)propanoato de metilo
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A una solucion de acido (+/-)-6-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)butilamino)nicotmico (50 mg, 0,12 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se anadio hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N- tetrametiluronio (67,7 mg, 0,178 mmol). La mezcla se agito durante 45 minutos. Se anadieron clorhidrato de 3- aminopropionato de metilo (24,6 mg, 0,178 mmol) y diisopropiletilamina (61,5 mg, 0,476 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyo con cloruro amonico saturado. La solucion se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los productos organicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron dando 3-(6-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il)fenil)butilamino)nicotinamido)propanoato de metilo (50 mg, 83 %) como un aceite marron. EM (M+1): 504,1.
Etapa C: acido (+/-)-3-(6-(3-metiM-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-
il)fenil)butilamino)nicotinamido)propanoico
Se disolvio 3-(6-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)butilamino)nicotinamido)propanoato de metilo (50 mg, 0,099 mmol) en agua (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml). Se anadio hidroxido de litio (0,387 ml, 2N en agua, 0,774 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se neutralizo con acido clorhndrico acuoso 1N y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. La purificacion por HPLC (columna: Boston Analytics Symmetrix ODS-H 150 x 30 mm, 5 pm; modificador: acido formico al 0,225 %; gradiente: acetonitrilo al 10 a 80 % en agua) dio acido (+/-)-3-(6-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)- 1H-pirazol-1-il)fenil)butilamino)nicotinamido)-propanoico (25 mg, 52 %). RmN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,70 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 6,59 (d, 1H), 5,12 - 5,02 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 1,89 - 1,69 (m, 2H), 1,68 - 1,58 (m, 1H), 1,02 (d, 3H), 0,98 (d, 3H). EM (M+1): 490,5.
Ejemplo 65: acido (+/-)-3-(4-(2-ciclopropil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-
il)fenoxi)etil)benzamido)propanoico
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Etapa A: (+/-)-4-(2-ciclopropiM-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il)fenoxi)etil)benzoato de metilo
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A una solucion de Intermedio (16) (50,0 mg, 0,227 mmol), Intermedio (29) (62,2 mg, 0,272 mmol) y trifenilfosfina (120 mg, 0,454 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml) se anadio dicarboxilato de dietilo (79,1 mg, 0,454 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna dio (+/-)-4-(2-ciclopropil-1-(4-(4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)etil)benzoato de metilo (32 mg, 33 %). RMN de 1H (400 mHz, CDCl3, 8): 7,95 - 7,93 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 7,45 - 7,33 (m, 4H), 6,84 (d, 2H), 5,19 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,99 - 1,94 (m, 1H), 1,64 - 1,55 (m, 1H), 0,79 -0,69 (m, 1H), 0,46 -0,42 (m, 2H), 0,10 --0,10 (m, 2H).
Etapa B: (+/-)-3-(4-(2-ciclopropiM-(4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)fenoxi)etM)benzamido)propanoato de metilo
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A una mezcla de (+/-)-4-(2-ciclopropil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)etil)benzoato de metilo (104 mg, 0,242 mmol) en metanol (1,2 ml) y agua (0,2 L) se anadio hidroxido de litio monohidratado (50,08 mg, 1,21 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agito durante la noche. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se acidifico hasta pH = 6 con acido clorhffdrico 1N. La solucion se extrajo con diclorometano. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. El residuo se disolvio en N,N-dimetilformamida (0,84 ml) y se anadio hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (95,8 mg, 0,252 mmol), seguido por N- metilmorfolina (50,9 mg, 0,504 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se anadio entonces 3-aminopropionato de metilo (23,4 mg, 0,168 mmol) y la reaccion se agito durante 48 horas. La mezcla de reaccion se repartio entre salmuera y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna dio (+/-)-3-(4-(2-ciclopropil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)etil)benzamido)propanoato de metilo (92 mg, 76 %). EM (M+Na): 524,1.
Etapa C: acido (+/-)-3-(4-(2-ciclopropiM-(4-(4-(trifluorometN)-1H-pirazoM-M)fenoxi)etM)benzamido)propanoico
A una mezcla de 3-(4-(2-ciclopropil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)etil)benzamido)propanoato de metilo (92 mg, 0,18 mmol) en metanol (0,9 ml) y agua (0,2 ml) se anadio hidroxido de litio monohidratado (38,4 mg, 0,92 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se acidifico con acido clorhfdrico 1N hasta pH = 6. La mezcla se extrajo con diclorometano. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa en columna dio acido (+/-)-3- (4-(2-ciclopropil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)etil)benzamido)propanoico (52 mg, 59 %). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,47 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 5,34 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 1,98 - 1,94 (m, 1H), 1,60 - 1,58 (m, 1H), 0,75 -0,77 (m, 1H), 0,42 -0,33 (m, 2H), 0,08 - 0,01 (m, 2H). EM (M+Na): 510,3.
Ejemplo 66: acido (+/-)-3-(4-(ciclopentM(4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-
il)fenoxi)metil)benzamido)propanoico
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F F
OH
El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 65 usando el Intermedio (37). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,55 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 5,15 (d, 1H), 3,64-3,60 (m, 2H), 2,65-2,61 (m, 2H), 2,50-2,41 (m, 1H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,80-1,38 5 (m, 7H). EM (M+1): 502,3.
Ejemplo 67: acido 3-(4-(ciclopentil(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il)fenoxi)metil)benzamido)propanoico, Isomero 1
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El compuesto del ep^grafe se obtiene redisolviendo acido 3-(4-(ciclopentil(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- 10 il)fenoxi)metil)benzamido)propanoico racemico, Ejemplo 66, por medio de SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 10 x 250 mm. Fase movil: CO2 70/30/2-propanol. Caudal: 10,0 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retencion: 4,24 minutos.
Ejemplo 68: acido 3-(4-(ciclopentil(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il)fenoxi) metil)benzamido)propanoico, Isomero 2
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OH
El compuesto del ep^grafe se obtiene redisolviendo acido 3-(4-(ciclopentil(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)fenoxi)metil)benzamido)propanoico racemico, Ejemplo 66, por medio de SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 10 x 250 mm. Fase movil: CO2 70/30/2-propanol. Caudal: 10,0 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retencion: 6,00 minutos.
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 65 usando el Intermedio (45). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,56 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 5,27 - 5,25 (m, 1H), 3,63 - 3,60 (m, 2H), 2,88 - 2,78 (m, 1H), 2,65 - 2,59 (m, 2H), 2,21 - 2,00 (m, 5 3H), 2,00 - 1,70 (m, 3H). EM (M+1): 488,5.
Ejemplo 70: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)fenoxi)butM)benzamido)propanoico
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El compuesto del ep^grafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 19 usando 3-(trifluorometil)-1H-pirazol. CLEM analttica: tiempo de retencion 3,48 minutos (columna Waters Atlantis dC-is 4,6 x 10 50 mm, 5 pm; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos,
mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 475,98.
Ejemplo 71: acido (+/-)-3-(4-(3,3-dimetiM-(4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-
il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 65 usando el Intermedio (42). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,57 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 5,47 -5,45 (m, 1H), 3,64 -3,60 (m, 2H), 2,65 -2,61 (m, 2H), 2,12 -2,05 (m, 1H), 1,66 - 1,63 (m, 1H), 1,08 (s, 9H). EM (M+1): 504,4.
20 Ejemplo 72: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-metN-3-(trifluorometN)-1H-pirazoM-M)fenoxi)butM)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 19 usando
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4-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol. CLEM analttica: tiempo de retencion 3,63 minutos (columna Waters Atlantis dCi8 4,6 x 50 mm, 5 pm; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 489,98.
Ejemplo 73: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-(trifluorometM)-1H-1,2,4-triazoM-M)fenoxi)butM)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 19 usando 3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,99 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,57 -7,63 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,99 - 7,05 (m, 2H), 5,35 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1H), 3,55 - 3,62 (m, 2H), 2,59 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,94 -2,05 (m, 1H), 1,76 - 1,87 (m, 1H), 1,36 -1,61 (m, 2H), 0,96 (t, 3H). EM (M+1): 477,1.
Ejemplo 74: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-metN-4-(trifluorometN)-1H-pirazoM-M) fenoxi)butil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 19 usando 3-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol. CLEM analftica: tiempo de retencion 3,57 minutos (columna Waters Atlantis dC18 4,6 x 50 mm, 5 pm; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 490,04.
Ejemplo 75: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(2-metil-4-(trifluorometN)-1H-imidazoM-
il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 19 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 7,75 - 7,70 (m, 2H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,11 -7,05 (m, 2H), 6,93 -6,85 (m, 3H), 5,16 -5,11 (m, 1H), 3,73 -3,67 (m, 2H), 2,71 -2,65 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,03 - 1,94 (m, 1H), 1,84 - 1,74 (m, 1H), 1,58 - 1,48 (m, 1H), 1,47 - 1,37 (m, 1H), 0,98 -0,92 (m, 3H). EM (M+1): 490,3.
Ejemplo 76: acido (+/-)-3-(4-(ciclopropil(4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-
il)fenoxi)metil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 65 usando el Intermedio (19). RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,00 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,44 - 7,42 (m, 4H), 6,89 - 6,87 (m, 2H), 6,77 - 6,76 (m, 1H), 4,69 - 4,67 (m, 1H), 3,74 - 3,70 (m, 2H), 2,71 - 2,69 (m, 2H), 1,38 - 1,34 (m, 1H), 0,73 -0,68 (m, 1H), 0,63 -0,46 (m, 3H). EM (M+1): 474,4, EM (M+23): 496,3.
Ejemplo 77: acido (+/-)-3-(4-(2-metiM-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-
il)fenoxi)propil)benzamido)propanoico
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Etapa A: (+/-)-3-(W-ferc-butil-4-(2-metiM-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-
il)fenoxi)propil)benzamido)propanoato de ferc-butilo
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A una solucion a 0 °C del Intermedio (17) (120 mg, 0,32 mmol) y el Intermedio (29) (103 mg, 0,48 mmol) en tolueno (2 ml) se anadio tributilfosfina (129 mg, 0,64 mmol) seguido por 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (134 mg, 0,64 mmol). La reaccion se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante la noche. Se anadio salmuera (20 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna dio 3-(W-ferc-butil-4-(2-metil- 1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)propil)benzamido)propanoato de ferc-butilo (60 mg, 32 %). RmN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 7,93 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,30 - 7,20 (m, 4H), 6,81 -6,79 (m, 2H), 4,78 (d, 1H), 3,47 -3,43 (m, 2H), 2,31 -2,27 (m, 2H), 2,10 -2,05 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,21 (s, 9H), 0,97 (d, 3H), 0,85 (d, 3H).
Etapa B: acido (+/-)-3-(4-(2-metiM-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il)fenoxi) propil)benzamido)propanoico
A una solucion a temperatura ambiente de 3-(W-ferc-butil-4-(2-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)fenoxi)propil)benzamido)propanoato de ferc-butilo (60 mg, 0,10 mmol) en diclorometano (6 ml) se anadio acido trifluoroacetico (2,0 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se concentro y la purificacion por HPLC dio acido (+/-)-3-(4-(2-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il)fenoxi)propil)benzamido)propanoico (11,4 mg, 24 %). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,53 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 5,06 (d, 1H), 3,61 - 3,58 (m, 2H), 2,62 - 2,59 (m, 2H), 2,21 - 2,11 (m, 1H), 1,08 (d, 3H), 0,93 (d, 3H). EM (M+1): 476,4.
Ejemplo 78: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)fenoxi)propM)benzamido)propanoico
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O O
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OH
El compuesto del ep^grafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 77 usando el Intermedio (46). RMN de 1H (400 MHz, (CDa^SO, 8): 8,97 (s, 1H), 8,49 - 8,47 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,80 - 7,78 (d, 2H), 7,69 - 7,65 (m, 2H), 7,49 - 7,47 (m, 2H), 7,05 - 7,01 (m, 2H), 5,40 - 5,37 (m, 1H), 3,51 - 3,40 (m, 2H), 2,50 -2,46 (m, 2H), 2,00 -1,81 (m, 2H), 0,96 -0,92 (m, 3H). EM (M+1): 462,5.
10 Ejemplo 79: acido (+/-)-3-(4-(3-metiM-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazoM-
il)fenil)butoxi)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 19 usando el Intermedio (41). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 7,78 - 7,77 (m, 3H), 7,50 - 7,44 (m,4H), 7,39 (s, 1 H), 6,96 - 15 6,92 (m, 2H), 5,33 -5,31 (m,1H), 3,75 (s, 3 H), 3,67 -3,59 (m, 2H), 2,64 -2,60 (m, 2H), 2,05 - 1,95 (m, 1H), 1,87 -
1,61 (m, 1H), 1,61 - 1,41 (m, 2H), 0,98 -0,94 (m, 3H). EM (M+1): 438,1.
Ejemplo 80: acido (+/-)-3-(4-(3-metiM-(4-(4-(trifluorometN)-1H-pirazoM-M)fenoxi)butM)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 77 usando 20 el Intermedio (15). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,52 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 5,39 -5,36 (m, 1H), 3,61 -3,57 (m, 2H), 2,62 -2,58 (m, 2H), 2,00 - 1,92 (m, 1H), 1,89 - 1,82 (m,
1H), 1,63 - 1,57 (m, 1H), 1,02 -0,97 (m, 6H). EM (M+1): 490,5.
Ejemplo 81: acido 3-(4-(3-metiM-(4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)fenoxi)butM)benzamido)propanoico, Isomero 2
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OH
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5 El compuesto del ep^grafe se obtiene redisolviendo acido 3-(4-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico racemico, el compuesto del Ejemplo 80, por medio de SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 10 x 250 mm. Fase movil: CO2/2-propanol 70/30. Caudal: 10,0 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retencion: 3,39 minutos (segundo pico de elucion).
Ejemplo 82: acido (+/-)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-
10 il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
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Etapa A: (+/-)-4-(1-(3,5-dimetN-4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)fenoxi)butM)benzoato de etilo
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Se anadio gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (0,14 ml, 0,67 mmol) a una solucion del Intermedio (26) (119,9 15 mg, 0,47 mmol), 4-(1 -hidroxibutil) benzoato de etilo (98,0 mg, 0,44 mmol) y trifenilfosfina (178 mg, 0,67 mmol) en tetrahidrofurano (4,4 ml). Despues de 18 horas, la reaccion se concentro y la purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0 - 40 % en heptanos) dio (+/-)-4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)fenoxi)butil)benzoato de etilo (140 mg, 69 %) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 8): 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,57 (s, 2H), 5,16 (dd, J = 7,9, 5,0 Hz, 1H), 4,37 (c, J = 7,0 20 Hz, 2H), 2,06 -1,91 (m, 1H), 1,88 (s, 6H), 1,86 - 1,74 (m, 1H), 1,54 -1,41 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (M+1): 461.
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A un vial conteniendo 4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzoato de etilo (135 mg, 0,29 mmol) se anadio agua (0,59 ml), tetrahidrofurano (0,591 ml) y metanol (0,59 ml). Se anadio entonces hidroxido de litio monohidratado (615,0 mg, 14,6 mmol). La suspension se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La reaccion se concentro al vado. El residuo se acidifico hasta pH = 3 con acido dtrico (5 %). La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los productos organicos se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron dando acido (+/-)-4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzoico (120 mg, 95 %) como un solido blanco. RMN de 'H (400 MHz, CDCla, 8): 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,58 (s, 2H), 5,18 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 2,04 - 1,92 (m, 1H), 1,89 (s, 6H), 1,87 - 1,75 (m, 1H), 1,61 -1,36 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM (M+1): 433.
Etapa C: (+/-)-3-(4-(1-(3,5-dimetN-4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)fenoxi)butM)benzamido)propanoato de etilo
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Se anadio W,A/-dimetilformamida (1,88 ml) a un vial conteniendo acido 4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzoico (122,0 mg, 0,28 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (86,6 mg, 0,56 mmol) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W',W'-tetrametiluronio (214,0 mg, 0,56 mmol). Se anadio entonces diisopropiletilamina (0,25 ml, 1,41 mmol). Despues de agitar durante 4 horas, la reaccion se diluyo con cloruro amonico saturado y se extrajo tres veces con eter dietflico. Los productos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0-25 % en heptano) proporciono (+/-)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il)fenoxi)butil)benzamido)propanoato de etilo (117 mg, 78 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, 8): 7,87 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 5,15 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1H), 4,17 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,71 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,04 - 1,91 (m, 1H),
1.88 (s, 6H), 1,86 -1,71 (m, 1H), 1,58 - 1,33 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM (M+1): 532.
Etapa D: acido (+/-)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
A un matraz conteniendo 3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoato de etilo (117 mg, 0,22 mmol) se anadio agua (0,55 ml), tetrahidrofurano (0,55 ml) y metanol (0,55 ml). Se anadio entonces hidroxido de litio monohidratado (508 mg, 12,1 mmol). La suspension se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La reaccion se concentro y se acidifico hasta pH = 3 con acido dtrico (10 %). Se formo un precipitado blanco. El solido se filtro, se aclaro con agua y se seco al vado dando acido (+/-)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4- (4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (90 mg, 81 %) como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 7,88 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 5,16 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1H), 3,71 (c, J = 5,9 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,04 -1,91 (m, 1H),
1.88 (s, 6H), 1,86 - 1,67 (m, 1H), 1,63 -1,31 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (M+1): 504.
il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
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El compuesto del ep^grafe se obtiene redisolviendo acido 3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico racemico, el compuesto del Ejemplo 82, por medio de SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 10 x 250 mm. Fase movil: CO2 80/20/2-propanol. Caudal: 10,0 ml/min. Modificador: isopropilamina al 0,2 %. Tiempo de retencion: 3,23 minutos.
De forma alternativa se puede preparar acido (S)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico, el compuesto del Ejemplo 83, por smtesis quiral como sigue.
Etapa A: (S)-4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-N)fenoxi)butM)benzoato de metilo
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A una solucion de Intermedio (56) (4,51 g, 20,3 mmol) y el Intermedio (26) (5,2 g, 20,0 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se anadio azodicarboxilato de diisopropilo (13,1 ml, 30,4 mmol). Se anadio tributilfosfina (7,86 ml, 31,5 mmol), gota a gota a temperatura ambiente, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La reaccion se concentro seguidamente. El solido resultante se diluyo con diclorometano y acido clorhndrico (1N). La mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0-8 % en heptanos) proporciono (S)- 4-(1-(3,5-dimetil-4-(4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil) benzoato de etilo (6,9 g, 74 %) como un aceite: RMN de 1H (400 mHz, CDCla, 8): 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,57 (s, 2H), 5,16 (dd, J = 7,9, 5,0 Hz, 1H), 4,37 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,06 -1,91 (m, 1H), 1,88 (s, 6H), 1,86 - 1,74 (m, 1H), 1,54 -1,41 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (M+1): 461.
Etapa B: acido (S)-4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-il)fenoxi)butM)benzoico
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A un matraz conteniendo (S)-4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzoato de etilo (11,8 g, 25,6 mmol) se anadio agua (32,0 ml), tetrahidrofurano (32,0 ml) y metanol (32,0 ml). Se anadio entonces hidroxido de litio monohidratado (2,15 g, 51,2 mmol). La suspension se agito a temperatura ambiente. Despues de 1,5 h, se anadio mas (1,07 g, 25,6 mmol) hidroxido de litio monohidratado. Despues de 2 h, la reaccion se concentro. El
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residuo en bruto se disolvio en agua y la solucion se acidifico hasta pH = 3 con acido clorhndrico 1N. Se formo un precipitado blanco. El solido se filtro, se aclaro con agua y se seco al vacm dando acido (S)-4-(1-(3,5-dimetil-4-(4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzoico (11,1 g, 100 %) como una goma blanca. RmN de 1H (400 mHz, CDCla, 8): 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,58 (s, 2H), 5,18 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 2,04 - 1,92 (m, 1H), 1,89 (s, 6H), 1,87 - 1,75 (m, 1H), 1,61 - 1,36 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM (M+1): 433.
Etapa C: (S)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoato de etilo
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Se anadio W,W-dimetilformamida (17,6 ml) a un vial conteniendo acido (S)-4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzoico (6,1 g, 14,1 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (4,33 g, 28,2 mmol) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W',W'-tetrametiluronio (10,7 g, 28,2 mmol). Se anadio entonces diisopropiletilamina (12,3 ml, 70,5 mmol). La reaccion se agito durante 1 h y se concentro seguidamente. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0 - 30 % en heptano) proporciono (S)- 3-(4-(1-(3,5- dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)proanoato de etilo (7,07 g, 94 % de rendimiento) como una goma incolora. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 7,87 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 5,15 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1H), 4,17 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,71 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,04 - 1,91 (m, 1H), 1,88 (s, 6H), 1,86 - 1,71 (m, 1H), 1,58 - 1,33 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM (M+1): 532.
Etapa D: acido (S)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
A un matraz conteniendo (S)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il)fenoxi)butil)benzamido)propanoato de etilo (6,95 g, 13,1 mmol) se anadio agua (33,0 ml), tetrahidrofurano (33,0 ml) y metanol (33,0 ml). Se anadio entonces hidroxido de litio monohidratado (1,1 g, 26,1 mmol). La suspension se agito a temperatura ambiente durante 13 horas. La reaccion se concentro. El residuo en bruto se disolvio en agua y la solucion se acidifico hasta pH = 4 con acido clorhndrico 1N. Se formo un precipitado blanco. El solido se filtro, se aclaro con agua y se seco al vado dando acido (S)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (5,7 g, 87 %) como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 8): 7,88 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 5,16 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1H), 3,71 (c, J = 5,9 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,04 - 1,91 (m, 1H), 1,88 (s, 6H), 1,86 - 1,67 (m, 1H), 1,63 -1,31 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (M+1): 504.
Se proporciona otra smtesis alternativa de acido (S)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico, el compuesto del Ejemplo 83, por la smtesis quiral siguiente.
Etapa A: acido (R)-4-(1-hidroxibutil)benzoico
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A una solucion del Intermedio (56) (3,25 g, 14,6 mmol), se anadio agua (25,0 ml), tetrahidrofurano (25,0 ml) y metanol (25,0 ml). Se anadio entonces hidroxido de litio monohidratado (1,23 g, 29,2 mmol). La suspension se agito a temperatura ambiente. Despues de 2,5 h, la reaccion se concentro. El residuo en bruto se disolvio en acetato de etilo y la solucion se acidifico hasta pH = 3 con acido clorhfdrico 1N. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los productos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro dando acido (R)- 4-(1-hidroxibutil)benzoico (2,63 g, 93 %) como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 8): 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,79 (dd, J = 7,6, 5,5 Hz, 1H), 1,86 - 1,76 (m, 1H), 1,76 - 1,64 (m, 1H), 1,54 - 1,40 (m, 1H), 1,40 - 1,27 (m, 1H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (M-1): 193.
Etapa B: (R)- 3-(4-(1-hidroxibutil)benzamido)propanoato de etilo
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Se anadio N,N-dimetilformamida (16,9 ml) a un vial que contema acido (R)-4-(1-hidroxibutil)benzoico (2,6 g, 13,5 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (4,16 g, 27,1 mmol) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1- il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (10,3 g, 27,1 mmol). Se anadio entonces diisopropiletilamina (11,8 ml, 67,7 mmol). La reaccion se agito durante 1 h y se concentro seguidamente. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0 - 50 % en heptano) proporciono (R)- 3-(4-(1-hidroxibutil)benzamido)propanoato de etilo (3,97 g, 100 % de rendimiento) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCls, 8): 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,83 (s ancho, 1H), 4,74 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,18 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,73 (c, J = 5,9 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,87 (s ancho, 1H), 1,84 - 1,62 (m, 2H), 1,49 - 1,30 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (M+1): 294.
Etapa C: (S)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)fenoxi)butM)benzamido)propanoato de etilo
A una solucion de (R)-3-(4-(1-hidroxibutil)benzamido)propanoato de etilo secado azeotropicamente (2,6 g, 8,9 mmol) y acido azodicarboxflico dipiperidina (3,8 g, 15,1 mmol) (con tolueno) en tetrahidrofurano (49,2 ml) se anadio tributilfosfina (3,9 ml, 16,0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. Se anadio entonces el Intermedio (26) (2,3 g, 8,9 mmol) en varias porciones. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La reaccion se diluyo con acetato de etilo y luego se extrajo dos veces con hidroxido sodico (1N), una vez con agua, una vez con acido clorhndrico (1N) y finalmente una vez con salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0-30 % etilo en heptanos) proporciono (S)-4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil) benzoato de etilo (3,53 g, 75 %) como una goma incolora: RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 7,87 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 5,15 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1H), 4,17 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,71 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,04 -1,91 (m, 1H), 1,88 (s, 6H), 1,86 -1,71 (m, 1H), 1,58 - 1,33 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM (M+1): 532. SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 4,6 x 250mm. Fase movil: 80/20 CO2/etanol. Caudal: 2,5 ml/min. Modificador: Ninguno. Tiempo de retencion: 3,05 minutos.
Etapa D: acido (S)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
A un matraz conteniendo (S)-etil-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il)fenoxi)butil)benzamido)propanoato de etilo (3,5 g, 6,6 mmol) se anadio tetrahidrofurano (16,5 ml), metanol (16,5 ml) e hidroxido sodico (1N) (16,5 ml, 16,5 mmol). La suspension se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La reaccion se concentro. El residuo en bruto se disolvio en agua y la solucion se acidifico hasta pH = 3 con acido clorhfdrico 1N. Se formo un precipitado blanco. El solido se filtro, se aclaro con agua y se seco al vacfo dando acido (S)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (2,87 g, 87 %) como un solido blanco. La recristalizacion se llevo a cabo usando metil terc-butileter proporcionando un compuesto cristalino. El compuesto cristalino se puede caracterizar por difraccion de rayos X de polvo proporcionando el espectro sustancialmente como se muestra en la Figura 1. RMN de 1H (400 MHz, CDCH, 8): 7,88 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 5,16 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1H), 3,71 (c, J = 5,9 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,04 -1,91 (m, 1H), 1,88 (s, 6H), 1,86 - 1,67 (m, 1H), 1,63 -1,31 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (M+1): 504. P.f. 157-159 °C. [a]o = -43,8 (c=1; CHCh).
A continuacion se proporciona otra smtesis del compuesto del Ejemplo 83.
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Etapa (1): (R)- 4-(1-hidroxibutil)benzoato de metilo
A una solucion de complejo de borano dietilanilina (20,6 g, 25,2 ml, 126 mmol) en tetrahidrofurano (130 ml) a 20 °C se anadio (s)-metil oxazaborilidina (6,3 ml, 6,3 mmol). Se anadio una solucion de cetona (26,0 g, 126 mmol) en 5 tetrahidrofurano (130 ml) durante 2,5 h. La reaccion se agito 10 min antes de inactivar con metanol (15,3 ml). A la solucion inactivada se anadio HCl 1 M (125 ml) y el producto se extrajo con heptano (2 x 130 ml). La solucion organica reunida se lavo con HCl 1M (125 ml) y se concentro hasta un volumen final de 250 ml. La solucion se enfrio hasta -10 °C el producto se filtro y se lavo con heptanos frios dando (R)-4-(1-hidroxibutil)benzoato de metilo como un solido blanco (23,3 g, 89 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) □: 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 10 8,4 Hz, 2H), 4,73 (dd, J = 7,4, 5,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,81-1,61 (m, 2H), 1,47-1,26 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
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cf3
Etapa (1s): 3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenol
A una solucion del bromuro de arilo (Intermedio 7) (15,3 g, 49 mmol) e hidroxido de potasio (9,50 g, 144 mmol) en N- metilpirrolidona (38 ml) y agua (38 ml) se anadio tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,44 g, 0,48 mmol) y f-butil X- 15 Phos (0,41 g, 0,96 mmol). La solucion se calento hasta 90 °C. Despues de 30 min la reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se anadio acetato de etilo (75 ml). La solucion se acidifico con HCl concentrado (9 ml). La fase acuosa se dividio y la fase organica se lavo con una solucion tribasica de fosfato potasico 0,5 M (75 ml). El disolvente se elimino y se anadio tolueno (75 ml). La solucion en tolueno se enfrio hasta 0 °C y se filtro dando 3,5- dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenol (9,21 g, 75 % de rendimiento) como un solido blanquecino. RMN de 20 1H (400 MHz, DMSO-d6) □: 9,71 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 1,82 (s, 6H).
Etapa (2,3,4): sal trometamina del acido (S)-4-(1-(3,5-dimetN-4-(4-(trifluorometN)-1H-pirazoM-
il)fenoxi)butil)benzoico.
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Etapa (2): (R)-4-(1-(metilsulfoniloxi)butil)benzoato de metilo:
25 A una solucion de (R)-4-(1-hidroxibutil)benzoato de metilo, Intermedio (26) (10 g, 48 mmol) en metil t-butil eter (80 ml) que contema trietilamina (6,32 g, 62 mmol) se anadio cloruro de metanosulfonilo (6,05 g, 53 mmol) lentamente a 20 °C. La solucion se filtro para separar las sales de trietilamina y la solucion se uso en la etapa siguiente sin aislamiento.
Etapa (3): (S)-4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzoato de metilo:
30 A una solucion de 3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenol (Intermedio 26) (12,6 g, 49 mmol) en 2- metiltetrahidrofurano (70 ml) se anadio carbonato de cesio (23,5 g, 72 mmol) y la solucion de mesilato de la etapa 2. La reaccion se calento hasta 65 °C durante 5 h. La reaccion se enfrio entonces hasta temperatura ambiente y se anadio agua (80 ml). La fase acuosa se separo y la solucion organica se uso en la etapa siguiente sin aislamiento.
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Etapa (4): sal trometamina del acido (S)-4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il)fenoxi)butil)benzoico:
A la solucion de la etapa 3 se anadio solucion 5 M de hidroxido sodico (29 ml, 145 mmol) y metanol (30 ml). La solucion se calento hasta 35 °C durante 6 h. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la solucion se acidifico con HCl concentrado (12,4 ml). La reaccion se lavo con agua (30 ml). La solucion organica se concentro y el residuo se recogio en acetonitrilo (100 ml). Se anadio lentamente una solucion de tris(hidroximetil)aminometano (5,82 g, 48 mmol) en agua (5 ml). La suspension resultante se enfrio hasta 0 °C. El producto se filtro y se lavo con acetonitrilo dando la sal deseada como un solido blanco (20,5 g, 77 % de rendimiento) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) □: 8,53 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,74 (s, 2H), 5,38 (dd, J = 7,4, 5,1 Hz, 1H), 3,37 (s, 6H), 1,94-1,85 (m, 1H), 1,79 (s, 6H), 1,76-1,68 (m, 1H), 1,45-1,29 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Etapa (5-6): acido (S)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico:
imagen268
Etapa (5): (S)-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoato de
metilo
A una solucion de la sal trometamina (20 g, 36 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (200 ml) se anadio ester etflico de □ -alanina (7,08 g, 45 mmol), 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (8,25 g, 47 mmol) y W-metilmorfolina (7,31 g, 72 mmol). La reaccion se agito a 20 °C durante 2 h. La reaccion se lavo con agua (2 x 72 ml) y la solucion organica se uso en la etapa siguiente sin aislamiento.
Etapa (6): acido (S)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico:
A la solucion de la etapa 5 se anadio metanol (40 ml), agua (54 ml) e hidroxido sodico (4,34 g, 108 mmol). La reaccion se agito 1 h a 30 °C. La solucion se acidifico con HCl concentrado (9,33 ml) y la fase acuosa se separo. La solucion organica se lavo con HCl 1N (40 ml). La fase organica se concentro y el residuo se recogio en acetonitrilo (300 ml). La solucion se enfrio hasta 0 °C y se agito 5 h. El producto solido se filtro y se lavo con acetonitrilo fno, dando el compuesto deseado como un solido blanco (14,6 g, 80 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) □: 7,88 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,89 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 6,55 (s, 2H), 5,15 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 3,68 (c, J = 6,2 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,86 (s, 6H), 1,78 (m, 1H), 1,55-1,38 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H). El compuesto final se recristalizo en acetonitrilo (5 vol). El compuesto se calento hasta 80 °C y luego se enfrio hasta 0 °C proporcionando una pureza de 99,01 %.
Ejemplo 84: acido (R)-3-(4-(1-(3,5-dimetN-4-(4-(tnfluorometM)-1H-pirazoM-
il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
O O
imagen269
OH
El compuesto del epfgrafe se obtiene redisolviendo acido 3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico racemico, el compuesto del Ejemplo 82, por medio de SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 10 x 250 mm. Fase movil: 80/20 cO2/2-propanol. Caudal: 10,0 ml/min. Modificador: 0,2 % isopropilamina. Tiempo de retencion: 3,65 minutos.
imagen270
El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 19 usando el Intermedio (49) y 4-(trifluorometil)-1H-pirazol. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,62 (s, 1H), 8,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,76 - 7,72 (m, 2H), 7,49 - 7,44 (m, 2H), 6,99 - 6,93 (m, 1H), 6,09 5 (dd, J = 7,9, 5,6 Hz, 1H), 3,63 -3,55 (m, 2H), 2,60 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,08 - 1,96 (m, 1H), 1,90 - 1,78 (m, 1H), 1,54 - 1,33 (m, 2H), 0,98 -0,92 (m, 3H). EM (M+1): 477,3.
Ejemplo 86: acido (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)piNdm-3-iloxi)butil)benzamido)propanoico
O O
imagen271
OH
Etapa A: (+/-)-4-(1-(6-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)piNdm-3-iloxi)butil)benzoato de metilo
10
imagen272
A una mezcla a 0 °C del Intermedio (20) (150 mg, 0,72 mmol) y el Intermedio (38) (110 mg, 0,48 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 ml) se anadio trifenilfosfina (252 mg, 0,96 mmol) seguido por dicarboxilato de dietilo (167 mg, 0,96 mmol). La mezcla se agito a 40 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa en 15 columna dio (+/-)-4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-iloxi)butil)benzoato de metilo (170 mg, 84 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,60 (s, 1H), 7,97 - 7,93 (m, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,20 - 7,17 (m, 1H), 5,13 -5,10 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,01 - 1,95 (m, 1H), 1,81 - 1,78 (m, 1H), 1,48 - 1,47 (m, 1H), 1,38 - 1,36 (m, 1H), 0,92 -0,89 (m, 3H).
Etapa B: acido (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)pindm-3-iloxi)butM)benzamido)propanoico
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0,405 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se anadio hidroxido de litio 2N (610 pl, 1,22 mmol). La mezcla se agito a 50 °C durante la noche. La reaccion se neutralizo con acido clorhndrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro, dando 164 mg de un solido incoloro. A una solucion de 100 mg del residuo en bruto en W,W-dimetilformamida (5 ml) se anadio hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol- 5 1-il)-W,W,W',W'-tetrametiluronio (141 mg, 0,37 mmol). La mezcla se agito durante 45 minutos y se anadieron despues
clorhidrato de 3-aminopropionato de metilo (51,1 mg, 0,37 mmol) y diisopropiletilamina (128 mg, 0,988 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyo con cloruro amonico saturado y se separaron las fases. La fase organica se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. El residuo en bruto se disolvio en agua (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml). Se anadio hidroxido de litio 2N 10 (330 pl, 0,66 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se neutralizo con acido
clorhndrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. La purificacion por HPLC (columna: Boston Analytics Symmetrix ODS-H 150 x 30 mm, 5 pm; modificador: acido formico al 0,225 %; gradiente: acetonitrilo al 47 a 67 % en agua) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il)piridin-3-iloxi)butil)benzamido)propanoico (90 mg) como un solido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, 15 CD3OD, 8): 8,71 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,71 - 7,69 (m, 3H), 7,42 - 7,35 (m, 3H), 5,33 - 5,30 (m, 1H),
3,53 - 3,50 (m, 2H), 2,54 -2,51 (m, 2H), 1,97 - 1,92 (m, 1H), 1,79 - 1,73 (m, 1H), 1,49 - 1,38 (m, 1H), 1,37 - 1,34 (m, 1H), 0,90 (t, 3H). EM (M+1): 477,5.
Ejemplo 87: acido (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(trifluorometM)-1H-imidazoM-M)pindm-3-Noxi)butN)benzamido)propanoico
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20 El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 86 usando el Intermedio (50). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,43 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,80 - 7,78 (m, 2H), 7,57 - 7,55 (m, 1H), 7,47 - 7,44 (m, 3H), 5,44 - 5,41 (m, 1H), 3,61 - 3,57 (m, 2H), 2,62 - 2,58 (m, 2H), 2,06 - 2,03 (m, 1H), 1,89 - 1,85 (m, 1H), 1,57 - 1,55(m, 1H), 1,47 - 1,43 (m, 1H), 1,00 -0,96 (m, 3H). EM (M+1): 477,2.
Ejemplo 88: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-ciano-1H-pirazoM-M)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
25
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Etapa A: 1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol
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Una mezcla de clorhidrato de (4-metoxifenil)hidrazina (8,0 g, 0,046 mol) y 1,1,3,3-tetrametoxipropano (8,3 g, 0,05 mol) en etanol (120 ml) se calento hasta reflujo durante 1 hora. La reaccion se enfrio entonces hasta temperatura 30 ambiente y se concentro. El residuo se diluyo con bicarbonato sodico saturado (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). Se separaron las fases y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los productos organicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna dio 1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol (7,7 g, 97 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, 8): 7,82 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,43 (m, 1H), 3,83 (s, 35 3H).
Etapa B: 4-bromo-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol
5
10
15
20
25
30
35
40
Br-
N
N
^ //
/
O
A una solucion de 1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol (7,2 g, 0,042 mol) en tetrahidrofurano (100 ml) se anadio N- bromosuccinimida (7,3 g, 0,042 mol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La reaccion se concentro y la purificacion por cromatograffa en columna dio 4-bromo-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol (8,9 g, 84 %) como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCls, 8): 7,83 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H).
Etapa C: 1-(4-metoxifeml)-1H-pirazol-4-carbaldehido
O
imagen277
^ //
/
O
A una solucion a -78 °C de 4-bromo-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol (506 mg, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se anadio n-butil litio en hexano (0,95 ml, 2,4 mmol). La reaccion se agito durante 2 h a -78 °C. Se anadio N,N- dimetilformamida (292 mg, 4 mmol) y la reaccion continuo agitandose a -78 °C durante 1 h, luego a temperatura ambiente durante 2 h. La reaccion se inactivo con cloruro amonico saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los productos organicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna dio 1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-4- carbaldehffdo (80 mg, 20 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, 8): 9,95 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H).
Etapa D: 1-(4-metoxifeml)-1H-pirazol-4-carbomtrilo
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A una mezcla de 1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-4-carbaldel'ffdo (80 mg, 0,54 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) e hidroxido amonico (3 ml) se anadio yodo (138 mg, 0,54 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. La reaccion se diluyo con tiosulfato sodico saturado (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los productos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron dando 1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (78 mg, 100 %) como un solido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,19 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,56 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H).
Etapa E: 1-(4-hidroxifeml)-1H-pirazol-4-carbomtrilo
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A una solucion de 1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (115 mg, 0,575 mmol) en diclorometano (5 ml) se anadio tribromuro de boro (431 mg, 1,73 mmol) a -10 °C. La reaccion se calento despues hasta temperatura ambiente y se agito durante 16 horas. La reaccion se inactivo con metanol (0,5 ml) y agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los productos organicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron dando 1-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (46 mg, 43 %) como un solido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCls, 8): 9,89 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9,2 Hz, 2H).
Etapa F: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 77 usando el Intermedio (48), 1-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo, trifenilfosfina y dicarboxilato de dietilo. CLEM anafftica: tiempo de retencion 1,310 minutos (columna Atlantis C-is 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 433,2.
Ejemplo 89: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-mdazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
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Etapa A: (+/-)-4-(1-(4-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-mdazol-2-il)fenoxi)butil) benzoato de metilo
O
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Se combino Intermedio (27) (111 mg, 0,271 mmol) con 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol (39,4 mg, 0,323 mmol), yoduro de cobre(I) (2,7 mg, 0,014 mmol), carbonato potasico (78,6 mg, 0,569 mmol), frans-dimetilciclohexano-1,2-diamina (9,0 |jl, 0,054 mmol) y tolueno (2 ml). La reaccion se llevo a reflujo durante 16 horas, luego se enfrio temperatura ambiente y se repartio entre acetato de etilo y agua/hidroxido amonico. La fase organica se lavo con HCl 0,5N y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0 - 30 % en heptano) dio (+/-)-4-(1-(4-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzoato de metilo (0,056 g, 51 %) como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,35 - 7,48 (m, 5H), 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,15 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz, 1H), 3,91 (s, 3 H), 2,74 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,94 -2,04 (m, 1H), 1,70 - 1,90 (m, 5H), 1,37 - 1,56 (m, 2H), 0,96 (t, 3H). EM (M+1): 405,2.
Etapa B: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-mdazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 4-(1-(4-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzoato de metilo. Columna: Waters Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 jm; Modificador: TFA al 0,05 %; Gradiente: H2O al 95 %/acetonitrilo al 5 % lineal hasta H2O al 5 %/acetonitrilo al 95 % durante 4,0 min, mantenido a H2O al 5 %/95 % acetonitrilo hasta 5,0 minutos. Caudal: 2,0 ml/min.; Tiempo de retencion: 3,39 minutos. EM (M+1): 462,2.
Ejemplo 90: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-2(4H)-M)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
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Etapa A: (+/-)-4-(1-(4-(5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-2(4H)-il)fenoxi)butil)benzoato de metilo
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 89, Etapa
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A, usando clorhidrato de 1,4,5,6-tetrahidro-ciclopenta[c]pirazol. El producto obtenido era una mezcla 4:1 de regioisomeros. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3, 8): 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,46 - 7,29 (m, 5H), 6,88 - 6,79 (m, 2H), 5,19 -5,11 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,93 -2,36 (m, 6H), 2,04 -1,94 (m, 1H), 1,87 - 1,75 (m, 1H), 1,56 - 1,38 (m, 2H), 0,97 (t, 3H). EM (M+1): 391,3.
Etapa B: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-2(4H)-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
El compuesto del ep^grafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 4-(1-(4-(5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-2(4H)-il)fenoxi)butil)benzoato de metilo. RMN de 1H (400 MHz, EdCI3, 8): 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,45 -7,30 (m, 5H), 6,90 -6,76 (m, 3H), 5,13 (dd, J = 7,5, 5,4 Hz, 1H), 3,76 -3,64 (m, 2H), 2,94 - 2,73 (m, 2H), 2,73 - 2,35 (m, 6H), 2,10 - 1,93 (m, 1H), 1,88 - 1,74 (m, 1H), 1,64 - 1,36 (m, 2H), 0,96 (t, 3H). EM (M+1): 448,4.
Ejemplo 91: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-mdazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
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Etapa A: (+/-)-4-(1-(4-(2H-mdazol-2-il)fenoxi)butil)benzoato de metilo
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Intermedio (27), usando el Intermedio (55). RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,26 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,72 -7,64 (m, 3H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,14 - 7,05 (m, 1H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,21 (dd, J = 7,6, 5,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,11 - 1,97 (m, 1H), 1,91 - 1,77 (m, 1H), 1,65 - 1,37 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (M+1): 211,2.
Etapa B: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-mdazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando 4-(1-(4-(2H-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzoato de metilo. Columna: Waters Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pm; Modificador: TFA al 0,05 %; Gradiente: H2O al 95 %/acetonitrilo al 5 % lineal hasta H2O al 5 %/acetonitrilo al 95 % durante 4,0 min, mantenido a H2O al 5 %/95 % acetonitrilo hasta 5,0 minutos. Caudal: 2,0 ml/min.; Tiempo de retencion: 3,23 minutos. EM (M+1): 458,2.
Ejemplo 92: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenilamino)butil)benzamido)propanoico
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30
35
el Intermedio (47) y el Intermedio (23). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,0 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 6,65 (d, 2H), 4,47 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,89 - 1,84 (m, 1H), 1,79 - 1,72 (m, 1H), 1,57 - 1,45 (m, 1H), 1,44 -1,38 (m, 1H), 1,00 (m, 3H). EM (M+1): 422,4.
Ejemplo 93: acido (+/-)-3-(2-(3-metiM-(4-(4-(trifluorometN)-1H-pirazoM-N)fenM)butNammo)pirimidm-5-
carboxamido)propanoico
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Etapa A: (+/-)-2-(3-metiM-(4-(4-(trifluorometN)-1H-pirazoM-N)fenM)butNammo)pirimidm-5-carboxNato de etilo
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Se cargo un vial con Intermedio (14) (180 mg, 0,605 mmol), etanol (5 ml), 2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo (115 mg, 0,665 mmol) y diisopropilamina (156 mg, 1,21 mmol). La mezcla resultante se calento sometida a radiacion de microondas a 100 °C durante 20 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa en columna dio (+/-)-2-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)butilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (120 mg, 44 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,80 (s, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 5,97 - 5,95 (m, 1H), 5,29 -5,22 (m, 1H), 4,34 -4,29 (m, 2H), 1,82 - 1,78 (m, 1H), 1,70 - 1,66 (m, 2H), 1,35 - 1,32 (m, 3H), 0,99 -0,95 (m, 6H).
Etapa B: acido (+/-)-3-(2-(3-metiM-(4-(4-(trifluorometN)-1H-pirazoM-N)feml)butNammo)pirimidm-5-
carboxamido)propanoico
A una solucion de 2-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)butilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (120 mg, 0,268 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) se anadio hidroxido de litio 1N (0,83 ml, 0,83 mmol). La mezcla se agito a 50 °C durante la noche. La mezcla se neutralizo con acido clorhndrico acuoso 1N y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. El residuo se disolvio en hexafluorofosfato de W,W-dimetilformamida (5 ml). Se anadio 0-(7-Azabenzotriazol-1-il)-W,W,W',W'-tetrametiluronio (149 mg, 0,393 mmol). La mezcla se agito durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se anadieron clorhidrato de 3-aminopropionato de metilo (54,3 mg, 0,393 mmol) y diisopropiletilamina (136 mg, 1,05 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyo con cloruro amonico acuoso y acetato de etilo. Se separaron las fases y la fase organica se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro.
El residuo se disolvio en agua (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml). Se anadio hidroxido de litio 1N (0,774 ml, 0,774 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se neutralizo con acido clorhndrico acuoso 1N y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. La purificacion por HPLC (columna: Kromasil Eternity-5-C18 150 x 30 mm, 5 pm; modificador: acido formico al 0,225 %; gradiente: acetonitrilo al 36 a 56 % en agua) dio acido (+/-)-3-(2-(3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)fenil)butilamino)pirimidin-5-carboxamido)propanoico (50 mg). RmN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,70 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 5,27 -5,21 (m, 1H), 3,62 -3,53 (m, 2H), 2,68 -2,53 (m, 2H), 1,94 - 1,82 (m, 1H), 1,79 - 1,68 (m, 1H), 1,68 - 1,58 (m, 1H), 1,06 -0,91 (m, 6H). EM (M+1): 491,4.
Ejemplo 94: acido (+/-)-3-(4-(cidopentM(6-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)piridm-3-
ilamino)metil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 1 usando el Intermedio (31) y el Intermedio (32). RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,54 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 2,73 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8,19 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 8,97 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,19 Hz, 2 H), 7,01 - 6,95 (m, 1 H), 6,93 (dd, J = 8,88, 2,83 Hz, 1 H), 4,15 (d, J = 8,58 Hz, 1 H), 3,77 - 3,66 (m, 2 H), 2,76 - 2,65 (m, 2 H), 2,25 - 2,12 (m, 1 H), 2,00 - 1,87 (m, 1 H), 1,73 -1,16 (m, 7 H). EM (M+1): 502,2.
Ejemplo 95: acido 3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridm-3-
ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isomero 1
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El compuesto del epfgrafe se obtiene redisolviendo acido 3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3- ilamino)metil)benzamido)propanoico racemico, el compuesto del Ejemplo 94, por medio de SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 4,6 mm x 25 cm. Fase movil: CO2/metanol 80/20 Caudal: 2,5 ml/min. Modificador: 0,2 % isopropilamina. Tiempo de retencion: 3,49 minutos.
Ejemplo 96: acido 3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il) piridin-3-
ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isomero 2
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El compuesto del epfgrafe se obtiene redisolviendo acido 3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3- ilamino)metil)benzamido)propanoico racemico, el compuesto del Ejemplo 94, por medio de SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 4,6 mm x 25 cm. Fase movil: CO2/metanol 80/20 Caudal: 2,5 ml/min. Modificador: 0,2 % isopropilamina. Tiempo de retencion: 4,38 minutos.
Ejemplo 97: acido 3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridm-3-
ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isomero 1
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El compuesto del epfgrafe se obtiene redisolviendo acido 3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin- 3-ilamino)metil)benzamido)propanoico racemico, el compuesto del Ejemplo 8, por medio de SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 4,6 mm x 25 cm. Fase movil: CO2 62/35/2-propanol. Caudal: 2,5 ml/min. Modificador:
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ninguno. Tiempo de retencion: 3,92 minutos.
Ejemplo 98: acido 3-(4-(cidopentM(6-(4-(trifluorometM)-1H-imidazoM-M)piridm-3-
ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isomero 2
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El compuesto del ep^grafe se obtiene redisolviendo acido 3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin- 3-ilamino)metil)benzamido)propanoico racemico, el compuesto del Ejemplo 8, por medio de SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 4,6 mm x 25 cm. Fase movil: 65/35 CO2/2-propanol. Caudal: 2,5 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retencion: 4,91 minutos.
Ejemplo 99: acido (+/-)-3-(2-(ciclohexM(6-(4-(trifluorometM)-1H-imidazoM-M)pindm-3-
il)metilamino)nicotinamido)propanoico
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O
OH
Etapa A: (+/-)-6-(ciclohexM(4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)feml)metMammo)mcotmato de metilo
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O
Se cargo un matraz de fondo redondo equipado con un condensador con Intermedio (2) (230 mg, 0,958 mmol) y 2- metil-2-propano-sulfinamida (120 mg, 0,958 mmol) en diclorometano (5 ml). Se anadio etoxido de titanio (IV) (437 mg, 1,92 mmol) en una porcion y la mezcla se agito a reflujo durante 2 horas. A continuacion se anadieron a la reaccion metanol (1,5 ml) y bicarbonato sodico saturado (1,5 ml). Se formo un precipitado. La mezcla se diluyo con acetato de etilo y la suspension se filtro a traves de Celite, aclarando con acetato de etilo. Los productos organicos se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron dando (E)-A/-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)bencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (290 mg, 0,845 mmol).
Este residuo en bruto se diluyo en tetrahidrofurano (3 ml) y se enfrio hasta -78 °C. Se anadio entonces, gota a gota cloruro de ciclohexilmagnesio (1,27 ml, 2M en eter dietflico, 2,54 mmol). La mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 3 horas. La mezcla se inactivo con cloruro amonico acuoso saturado y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La materia prima se disolvio en metanol (4,2 ml). Se anadio cloruro de hidrogeno (4M en dioxano). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La reaccion se concentro seguidamente. A este residuo en bruto se anadieron W,W-dimetilformamida (1 ml), 6-fluoronicotinato de metilo (155 mg, 1,0 mmol) y carbonato potasico (207 mg, 1,5 mmol). La reaccion se calento hasta 120 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0 - 45 % en heptano) dio (+/-)-6-(ciclohexil(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)fenil)metilamino)nicotinato de metilo. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,69 (d, J = 1,56 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,93 - 7,82 (m, 2 H), 7,67 - 7,53 (m, 2 H), 7,45 - 7,33 (m, 2 H), 6,16 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 5,67 - 5,51 (m, 1 H), 4,61 -4,41 (m, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 1,94 -0,98 (m, 11 H). EM (M+1): 459,1.
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Etapa B: (+/-)-3-(2-(ciclohexil(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il)feml)metilammo)mcotmamido)propanoato de ferc-butilo
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O:
O
Se anadio hidroxido de litio (800 mg) a una solucion de 6-(ciclohexil(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)fenil)metilamino)nicotinato de metilo (129 mg, 0,281 mmol) en metanol (1,67 ml), tetrahidrofurano (1,67 ml) y agua (1,67 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se acidifico con acido clorhndrico 4N y se extrajo con tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron.
Al acido en bruto se anadieron W,W-dimetilformamida (2 ml), 3-aminopropanoato de ferc-butilo clorhidrato (94,1 mg, 0,518 mmol), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W',W'-tetrametiluronio) (197 mg, 0,518 mmol) y diisopropiletilamina (251 pl, 1,44 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche y se concentro seguidamente. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0 - 45 % en heptano), dio (+/-)-3-(2- (ciclohexil(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)metilamino)nicotinamido)propanoato de ferc-butilo. RMN de H (400 MHz, CDCla, 8): 8,49 - 8,40 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75 - 7,66 (m, 1H), 7,59 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 6,73 -6,58 (m, 1H), 6,24 -6,10 (m, 1H), 5,58 -5,41 (m, 1H), 4,57 -4,38 (m, 1H), 3,66 - 3,50 (m, 2H), 2,53 -2,40 (m, 2H), 2,08 -0,95 (m, 11H), 1,41 (s, 9H). EM (M+1): 572,3.
Etapa C: acido (+/-)-3-(2-(ciclohexil(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il)fenil)metilamino)nicotinamido)propanoico
Se anadio acido trifluoroacetico (0,30 ml) a una solucion de 3-(2-(ciclohexil(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin- 3-il)metilamino)nicotinamido)propanoato de ferc-butilo (30 mg, 0,052 mmol) en diclorometano (0,4 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La reaccion se concentro y el residuo se evaporo junto con diclorometano, acetato de etilo y tolueno varias veces, dando acido (+/-)-3-(2-(ciclohexil(4-(4-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il)fenil)metilamino)nicotinamido)propanoico, como un solido. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, 8): 9,81 (s ancho, 1H), 8,94 (s ancho, 1H), 8,31 -8,21 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,58 Hz, 2H), 7,61 -7,51 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 6,70 -6,58 (m, 1H), 4,29 -4,17 (m, 1H), 3,69 -3,53 (m, 2H), 2,76 -2,65 (m, 2H), 2,00 -0,91 (m, 11H). EM (M+1): 516,2.
Ejemplo 100: acido (+/-)-3-(4-(3,3-dimetil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-
ilamino)butil)benzamido)propanoico
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A una solucion de Intermedio (43) (220 mg, 0,939 mmol) y el Intermedio (6) (214 mg, 0,939 mmol) en metanol (48 ml) se anadio decaborano (57,3 mg, 0,469 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reaccion se concentro y la purificacion por TLC preparativa dio 4-(3,3-dimetil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H- 5 imidazol-1 -il)piridin-3-ilamino)butil)benzoato de metilo (50 mg, 12 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 8): 8,03 (s, 1H),
7,94 (d, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,78 - 6,75 (m, 1H), 4,41 - 4,34 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,71 - 1,68 (m, 2H), 0,95 (s, 9H).
Etapa B: acido (+/-)-3-(4-(3,3-dimetiM-(6-(4-(trifluorometM)-1H-imidazoM-M)piridm-3-
ilamino)butil)benzamido)propanoico
10 A una solucion de 4-(3,3-dimetil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzoato de metilo (50 mg, 0,11 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se anadio hidroxido de litio 2N (5 ml, 10 mmol). La mezcla de reaccion se calento hasta 70 °C durante 12 horas. La mezcla se ajusto hasta pH = 2 mediante adicion de acido clorhndrico acuoso 1N y la solucion resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. El residuo se disolvio en W,W-dimetilformamida (5 ml). Se anadio hexafluorofosfato de O-(7- 15 azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (70,0 mg, 0,184 mmol) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio clorhidrato de 3-aminopropionato de metilo (19,3 mg, 0,138 mmol) seguido por diisopropilamina (47,6 mg, 0,37 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio cloruro amonico acuoso se anadio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. El residuo se disolvio en tetrahidrofurano (4 ml) y se anadio hidroxido de litio 20 2N (4 ml, 8 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio acido clorhfdrico acuoso 1N para ajustar el pH = 2 y la solucion se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. La purificacion por HPLC (columna: Boston Analytics Symmetrix ODS-H 150 x 30 mm, 5 pm; modificador: acido formico al 0,225 %; gradiente: acetonitrilo al 39 a 59 % en agua) dio acido (+/-)-3-(4-(3,3-dimetil- 1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico (22,7 mg, 41 %). RMN de 1H 25 (400 MHz, CD3OD, 8): 8,21 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 6,94 (m, 1H),
4,48 -4,45 (m, 1H), 3,51 -3,48 (m, 2H), 2,53 -2,49 (m, 2H), 1,81 - 1,75 (m, 1H), 1,58 - 1,53 (m, 1H), 0,94 (s, 9H). EM (M+1): 504,3.
Ejemplo 101: acido (+/-)-3-(4-(ciclohexM(6-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)piridm-3-
ilamino)metil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 100 usando el Intermedio (44) y el Intermedio (32). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,64 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,74 - 7,72 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,04 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,07 - 2,04 (m, 1H), 1,79 - 1,66 (m, 4H), 1,43 -1,40 (m, 1H), 1,30 - 1,04 (m, 5H). EM (M+1): 516,2.
35 Ejemplo 102: acido (+/-)-3-(6-(3-metiM-(5-metN-6-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)piridm-3-
ilamino)butil)nicotinamido)propanoico
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Etapa A: 5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridm-3-amma
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Intermedio (6) 5 usando 4-trifluorometil-1H-pirazol y 2-cloro-3-metil-5-nitro-piridina. RMN de 1H (400 MHz, cDch, 8): 8,21 (s, iH), 7,85 (s, 1H), 7,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).
Etapa B: 6-((5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il)piridm-3-ilimmo)metil)mcotmato de metilo
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Se calento a reflujo en nitrogeno durante la noche una mezcla de 6-formilnicotinato de metilo (251,3 mg, 1,52 mmol) 10 y 5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-amina (369 mg, 1,52 mmol) en tolueno (8 ml). La mezcla de reaccion se concentro dando 6-((5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilimino)metil)nicotinato de metilo (592 mg, 100 %). RMN de 1H (400 MHz, (CDa^SO, 8): 9,09 (d, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,35 - 8,30 (m, 2H), 8,20 -8,17 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Etapa C: (+/-)-6-(3-metil-1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)nicotinato de 15 metilo
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A una solucion a 0 °C de 6-((5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilimino)metil)nicotinato de metilo (592 mg, 1,52 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (8 ml) se anadio bromuro de isobutilmagnesio (1,0 ml, 2,0M en THF, 2,0 mmol). La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se dejo agitar durante 3 horas. Se 20 anadio cloruro amonico acuoso saturado (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. La purificacion por TLC preparativa dio 6-(3- metil-1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)nicotinato de metilo (250 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 9,18-9,17 (m, 1H), 8,26 - 8,23 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,69 - 7,68 (m, 1H), 7,40 - 7,38 (m, 1H), 6,79 - 6,78 (m, 1H), 4,65 - 4,58 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,78 - 1,66 (m, 3H), 1,02 (d, 3H), 25 0,96 (d, 3H).
Etapa D: acido (+/-)-3-(6-(3-metil-1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-
ilamino)butil)nicotinamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 100 etapa B usando 6-(3-metil-1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)nicotinato de metilo. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,91 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,14 - 8,11 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,65 - 7,64 (d, 1H), 7,55 - 7,53 (m, 1H), 6,90 -6,89 (m, 1H), 4,63 -4,60 (m, 1H), 3,62 -3,59 (m, 2H), 2,63 -2,59 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,81 - 1,78 (m, 2H), 1,70 - 1,65 (m, 1H), 1,01 (d, 3H), 0,97 (d, 3H). EM (M+1): 505,3.
Ejemplo 103: acido 3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il)femlammo)butil)benzamido)propanoico,
Isomero 1
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Etapa A: acido 4-(1-(4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-il)femlammo)butil)benzoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 1 usando el Intermedio (5) y el Intermedio (52). EM (M-1): 402,0.
Etapa B: 3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il)femlammo)butil)benzamido)propanoato de etilo, Isomeros 1 y 2
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A una mezcla de 3-aminopropanoato de clorhidrato de etilo (418 mg, 2,72 mmol), acido 4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il)fenilamino)butil) benzoico (732 mg, 1,82 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (292 mg, 1,91 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (1,20 ml, 7,26 mmol) en tetrahidrofurano (18,2 ml) se anadio 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (557 mg, 2,90 mmol). La mezcla se agito durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro y la materia prima se purifico por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0 - 100 % en heptano) proporcionando 3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il)fenilamino)butil)benzamido)propanoato de etilo racemico (684 mg, 85 %) como un solido. El racemato se purifico adicionalmente por SFC quiral proporcionando 300 mg de Isomero 1 y 300 mg de Isomero 2, que se usaron en la conversion a los productos enantiomericamente puros. RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 8 ): 7,94 (c, J = 0,8 Hz, 1H),

7,81 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,84 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,53

(d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,42 - 4,34 (m, 1H), 4,31 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,16 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,71 (c, J = 6,1 Hz, 2H),

2,63 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,88 - 1,71 (m, 2H), 1,53 - 1,31 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
SFC quiral: Chiralpak AD-H, 10 x 250 mm; Fase movil CO2/metanol 65/35, 65 ml/min, Tiempo de retencion: 3,95 min (Isomero 1), 6,81 min (Isomero 2).
Etapa C: acido 3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenilamino)butil)benzamido)propanoico, Isomero 1
Se disolvio el isomero 1 de 3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il) fenilamino)butil)benzamido)propanoato de etilo (0,300 g, 0,597 mmol) se disolvio en metanol (8,0 ml) y tetrahidrofurano (4,2 ml) y se trato con hidroxido de litio acuoso 2N (4,2 ml, 8,4 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reaccion en bruto se concentro y el solido residual se disolvio en agua y se acidifico hasta pH = 4 con acido clorhfdrico acuoso 1,0M. Se formo un precipitado marron. El precipitado se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco al vacfo
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proporcionando acido 3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenilamino)butil)benzamido)propanoico, Isomero 1 (0,220 g, 78 %) como un solido. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, 8): 7,91 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,03 - 6,88 (m, 1H), 6,60 - 6,42 (m, 2H), 4,33 (t, J = 6,3 Hz, 1H),
3,64 (s, 2H), 2,72 -2,54 (m, 2H), 1,87 - 1,65 (m, 2H), 1,51 -1,22 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H). EM (M+1): 475,2.
Ejemplo 104: acido 3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il)femlammo)butil)benzamido)propanoico,
Isomero 2
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 103 usando el Isomero 2 de 3-(4-(1-(4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenilamino)butil)benzamido)propanoato de etilo. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 7,91 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,03 - 6,88 (m, 1H), 6,60 - 6,42 (m, 2H), 4,33 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,72 - 2,54 (m, 2H), 1,87 - 1,65 (m, 2H), 1,51 - 1,22 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H). EM (M+1): 475,2.
Ejemplo 105: acido (+/-)-3-(4-(3-metil-1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il)pmdm-3-
ilamino)butil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 62, usando el Intermedio (58) y 5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-amina (Etapa A del Ejemplo 102). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,32 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,77 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 4,54 - 4,58 (m, 1 H), 3,61 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 2,60 - 2,64 (m, 2 H), 2,08 (d, J = 2,0 Hz, 3 H), 1,72 -1,86 (m, 2 H), 1,53 -1,61 (m, 1 H), 0,97 - 1,04 (m, 6 H). EM (M+1): 504,3.
Ejemplo 106: acido (+/-)-3-(4-(ciclobutil(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pmdm-3-
ilamino)metil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 100, usando el Intermedio (59) y el Intermedio (32). RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,66 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,75 (s, 2 H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,05 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1 H), 4,36 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,60 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,59 - 2,68 (m, 3 H), 2,24 (s, 1 H), 1,75 - 2,00 (m, 5 H). EM (M+1): 510,2.
Ejemplo 107: acido (+/-)-3-(4-(2-ciclopropil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il)pindm-3-
ilamino)etil)benzamido)propanoico
O O
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 100, usando el Intermedio (60) y el Intermedio (32). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,61 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,70 - 5 7,72 (m, 3 H), 7,54 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 7,01 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,48 - 4,52 (m, 1 H), 3,55
(t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,56 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,78 - 1,89 (m, 1 H), 1,52 - 1,61 (m, 1 H), 0,67 - 0,79 (m, 1 H), 0,31 - 0,49 (m, 2 H), 0,00 -0,14 (m, 2 H). EM (M+1) 488,4.
Ejemplo 108: acido (+/-)-3-(4-(1-(3-metN-4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)fenoxi)butM)benzamido)propanoico
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10 El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 86, usando el Intermedio (61). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,23 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2 H),
7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,36 - 5,39 (m, 1 H), 3,61 -
3,64 (m, 2 H), 2,62 -2,65 (m, 2 H), 2,06 (s, 3 H), 1,98 -2,05 (m, 1 H), 1,81 -1,86 (m, 1 H) 1,54 - 1,58 (m, 1 H), 1,45 - 1,51 (m, 1 H), 0,97 -1,01 (m, 3 H). EM (M+1) 490,4.
15 Ejemplo 109: acido 3-(3-fluoro-4-(1-(6-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)piridm-3-
ilamino)butil)benzamido)propanoico, Isomero 1
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Se anadio decaborano (65,4 mg, 0,535 mmol) a una solucion del Intermedio (32) (244 mg, 1,07 mmol) y el Intermedio (62) (240 mg, 1,07 mmol) en metanol (8 ml). La reaccion se calento hasta 60 °C durante 24 horas. La reaccion se enfrio hasta 35 °C y se agito durante otras 24 horas. La reaccion se concentro y se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida dando (+/-)-3-fluoro-4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3- ilamino)butil)benzoato de metilo (400 mg, 86 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CdCI3, 8): 8,55 (s, 1 H), 7,60 - 7,90 (m, 5 H), 7,29 - 7,33 (m, 1 H), 6,86 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 4,64 - 4,69 (m, 1 H), 4,16 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 1,75 - 1,98 (m, 2 H), 1,21 - 1,45 (m, 2 H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Etapa B: 3-(3-fluoro-4-(1-(6-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)piridm-3-ilammo)butil)benzamido)propanoato de metilo, Isomeros 1 y 2
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Se anadio hidroxido de litio acuoso 2N (15 ml, 30 mmol) a (+/-)-3-fluoro-4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)piridin-3-ilamino)butil)benzoato de metilo (400 mg, 0,9 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). La reaccion se calento hasta 80 °C durante 12 horas. La reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se acidifico hasta pH ~ 2 con acido clorhfdrico acuoso 1N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y los productos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron dando un solido amarillo (380 mg). El solido se recogio en W,A/-dimetilformamida (30 ml) y se anadio hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametiluronio (1,86 g, 4,88 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadieron clorhidrato de 3-aminopropanoato de metilo (511 mg, 3,66 mmol) y diisopropiletilamina (1,26 g, 9,76 mmol) y la reaccion se agito durante 1 hora. La reaccion se diluyo con cloruro amonico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los productos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna ultrarrapida dio 3-(3-fluoro-4-(1-(6-(4-(trifluorometil)- 1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo racemico (450 mg, 96 %) como un solido amarillo. El racemato se purifico adicionalmente por SFC quiral proporcionando 180 mg de Isomero 1 y 150 mg de Isomero 2, que se usaron en la conversion a los productos enantiomericamente puros finales. SFC quiral: Chiralpak AD-3, 4,6 x 50 mm, 3 pm. Modificador: DEA al 0,05 %. Gradiente: CO2 al 95 %/etanol al 5 % lineal hasta CO2 al 60 %/etanol al 40 % durante 3,0 minutos. Caudal: 4 ml/min. Tiempo de retencion: 1,44 minutos (Isomero 1), 1,75 minutos (Isomero 2).
Etapa C: acido 3-(3-fluoro-4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-
ilamino)butil)benzamido)propanoico, Isomero 1
A una solucion de Isomero 1 de 3-(3-fluoro-4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-
ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo (180 mg, 0,36 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) se anadio hidroxido de litio acuoso 2N (8 ml, 16 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se acidifico hasta pH ~ 2 con acido clorhfdrico acuoso 1N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los productos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron dando acido 3-(3-fluoro-4-(1- (6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido) propanoico, Isomero 1 (104 mg, 59 %) como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,57 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,43 - 7,46 (m, 2 H), 7,34 - 7,38 (m, 1 H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,66 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,48 (t, J = 6,8 Hz, 2 H),
2,50 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,65 - 1,82 (m, 2 H), 1,17 - 1,49 (m, 2 H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3 H). EM (M+1) 494,2. SFC quiral: Chiralpak AD-3, 4,6 x 50 mm, 3 pm. Modificador: DEA al 0,05 %. Gradiente: CO2 al 95 %/etanol al 5 % lineal hasta CO2 al 60 %/etanol al 40 % durante 3,0 minutos. Caudal: 4 ml/min. Tiempo de retencion: 1,74 minutos, 100 % de ee (Isomero 1).
5 Ejemplo 110: acido 3-(3-fluoro-4-(1-(6-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)piridm-3-
ilamino)butil)benzamido)propanoico, Isomero 2
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 109, usando el Isomero 2 de 3-(3-fluoro-4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-
10 ilamino)butil)benzamido)propanoato metilo de en la Etapa C. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,57 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,43 - 7,46 (m, 2 H), 7,34 - 7,38 (m, 1 H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,66 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,48 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,50 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,67 - 1,82 (m, 2 H), 1,29 - 1,48 (m, 2 H), 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). EM (M+1) 494,2. SFC quiral: Chiralpak AD-3, 4,6 x 50 mm, 3 pm. Modificador: DEA al 0,05 %. Gradiente: CO2 al 95 %/etanol al 5 % lineal hasta CO2 al 60 %/etanol al 40 % durante 3,0 minutos. Caudal: 4 15 ml/min. Tiempo de retencion: 1,42 minutos, 99 % de ee (Isomero 2).
Ejemplo 111: acido 3-(3-metN-4-(1-(6-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)piridm-3-
ilamino)butil)benzamido)propanoico, Isomero 1
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Etapa A: 3-(3-metil-4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoato de 20 metilo, Isomeros 1 y 2
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Los compuestos del epfgrafe se prepararon por un procedimiento analogo al que se ha descrito en las Etapas A - B del Ejemplo 109, usando el Intermedio (63). La purificacion del 3-(3-metil-4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo racemico por SFC quiral proporciono 140 mg de Isomero 1 25 y 140 mg de Isomero 2, que se usaron en la conversion a los productos enantiomericamente puros finales. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,60 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,59 - 7,66 (m, 3 H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,4
Hz, 1 H), 6,75 - 6,82 (m, 2 H), 4,56 - 4,61 (m, 1 H), 4,26 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,66 - 3,72 (m, 5 H), 2,64 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 1,73 - 1,78 (m, 2 H), 1,40 - 1,57 (m, 2 H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). SFC quiral: Chiralpak AD-2, 30 x 50 mm, 3 pm. Modificador: ninguno. Fase movil: CO2/etanol 60/40. Caudal: 80 ml/min. Tiempo de retencion: 1,46 minutos (Isomero 1) y 2,13 minutos (Isomero 2).
5 Etapa B: acido 3-(3-metil-4-(1-(6-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-il)piridm-3-
ilamino)butil)benzamido)propanoico, Isomero 1
El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito en Etapa C del Ejemplo 109, usando el Isomero 1 de 3-(3-metil-4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-
ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,65 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 h), 7,63 (d, 10 J = 2,8 Hz, 2 H), 7,53 - 7,58 (m, 2 H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 4,60 - 4,64 (m, 1 H), 3,58 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,59 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,52 (s, 3 H), 1,70 - 1,79 (m, 2 H), 1,61 - 1,67 (m, 1 H), 1,46 -1,51 (m, 1 H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). EM (M+1) 490,1. SFC quiral: Chiralpak AD-H, 4,6 x 250 mm, 5 pm. Modificador: DEA al 0,05 %. Fase movil: CO2 75/25/etanol. Caudal: 35 ml/min. Tiempo de retencion: 3,92 minutos, 99,9 % de ee (Isomero 1).
15 Ejemplo 112: acido 3-(3-metil-4-(1-(6-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-il)piridm-3-
ilamino)butil)benzamido)propanoico, Isomero 2
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 111, usando el Isomero 2 de 3-(3-metil-4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-
20 ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,65 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 2,8 Hz, 2 H), 7,53 - 7,58 (m, 2 H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 4,60 - 4,64 (m, 1 H), 3,58 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,59 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,52 (s, 3 H), 1,70 - 1,79 (m, 2 H), 1,61 - 1,67 (m, 1 H), 1,46 -1,51 (m, 1 H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). EM (M+1) 490,1. SFC quiral: Chiralpak AD-H, 4,6 x 250 mm, 5 pm. Modificador: DEA al 0,05 %. Fase movil: CO2 75/25/etanol. Caudal: 35 ml/min. Tiempo de retencion: 5,38 minutos, 99,7 % de ee 25 (Isomero 2).
Ejemplo 113: acido 3-(4-(1-(2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidm-5-
ilamino)butil)benzamido)propanoico, Isomero 1
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Etapa A: 3-(4-(1-(2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-M)pirimidm-5-ilammo)butil)benzamido)propanoato de metilo, 30 Isomero 1 y 2
5
10
15
20
25
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito en Etapa A del Ejemplo 62, usando el Intermedio (64). La purificacion de 3-(4-(1-(2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-5- ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo racemico por SFC quiral proporciono 400 mg de Isomero 1 y 420 mg de Isomero 2, que se usaron en la conversion a los productos enantiomericamente puros finales. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,84 (s, 1 H), 8,08 (s, 2 H), 7,99 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,52 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,63 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,66 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,75 - 1,99 (m, 2 H), 1,39 - 1,60 (m, 2 H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). SFC quiral: Chiralpak AD, 50 x 250 mm, 10 pm. Modificador: DEA al 0,05 %. Fase movil: CO2/metanol 70/30. Caudal: 200 ml/min. Tiempo de retencion: 8,65 minutos (Isomero 1) y 10,5 minutos (Isomero 2).
Etapa B: acido 3-(4-(1-(2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidm-5-ilammo)butil)benzamido)propanoico, Isomero 1
El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito en la Etapa C del Ejemplo 109, usando el Isomero 2 de 3-(4-(1-(2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-5-
ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,73 (s, 1 H), 7,97 (s, 2 H), 7,89 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,40 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,50 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,52 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,67 - 1,82 (m, 2 H), 1,20 - 1,50 (m, 2 H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). EM (M+1) 477,2. SFC quiral: Chiralpak aD-3, 4,6 x 150 mm, 3 pm. Modificador: DEA al 0,05 %. Gradiente: CO2 al 95 %/metanol al 5 % lineal hasta CO2 al 60 %/metanol al 40 % durante 16,0 minutos. Caudal: 2,5 ml/min. Tiempo de retencion: 7,69 minutos, 99,8 % de ee (Isomero 1).
Ejemplo 114: acido 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridm-3-
ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isomero 1
O
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OH
Etapa A: (+/-)-4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridm-3-ilammo)metil)benzoato de etilo
5
10
15
20
25
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito en Etapa A del Ejemplo 1, usando el Intermedio (65) y el Intermedio (32). RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 8): 8,54 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 8,00 Hz, 2 H), 7,72 (s, 1 H), 7,55 - 7,60 (m, 2 H), 7,31 (d, J = 8,00 Hz, 2 H), 6,79 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 4,26 - 4,31 (m, 2 H), 4,14 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 2,38 -2,43 (m, 1 H), 1,92 - 1,98 (m, 1 H), 1,50 - 1,67 (m, 3 H), 1,30 (t, J = 7,20 Hz, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H). EM (M+1) 473,2.
Etapa B: acido 3-(4-((3,3-dimetilciclobutM)(6-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-il)piridm-3-
ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isomero 1
El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito en las Etapas B - C del Ejemplo 99, usando (+/-)-4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzoato de etilo. La purificacion de acido 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-
ilamino)metil)benzamido)propanoico racemico por SFC quiral proporciono el producto enantiomerico aislado. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,53 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,98 - 7,05 (m, 1 H), 6,95 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 3,72 (c, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,72 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,42 -2,56 (m, 1 H), 1,99 (m, 1 H), 1,53 - 1,73 (m, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H). EM (M+1) 516,1. SFC quiral: MiniGram-2, 20 x 250 mm. Modificador: Ninguno. Fase movil: CO2/etanol 60/40. Caudal: 10,0 ml/min. Tiempo de retencion: 2,37 minutos (Isomero 1).
Ejemplo 115: acido 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-il)piridm-3-
ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isomero 2
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito en las Etapas B - C del Ejemplo 99, usando (+/-)-4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1 W-pirazol-1 -il)piridin-3-ilamino)metil)benzoato de etilo. La purificacion de acido 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3- ilamino)metil)benzamido)propanoico racemico por SFC quiral proporciono el producto enantiomerico aislado. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,53 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,98 - 7,05 (m, 1 H), 6,95 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 3,72 (c, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,72 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,42 -2,56 (m, 1 H), 1,99 (m, 1 H), 1,53 - 1,73 (m, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H). EM (M+1) 516,1. SFC quiral: MiniGram-2, 20 x 250 mm. Modificador: Ninguno. Fase movil: CO2/etanol 60/40. Caudal: 10,0 ml/min. Tiempo de retencion: 4,12 minutos (Isomero 2).
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Etapa A: 3-(4-(1-(4-(2H-mdazol-2-il)-3-metilfenoxi)butil)benzamido)propanoato de metilo, Isomeros 1 y 2
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El compuesto del ep^grafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito en las Etapas A - C del 5 Ejemplo 82, usando el Intermedio (66) en la Etapa A y clorhidrato de 3-aminopropanoato de metilo en la Etapa C. Se purifico 3-(4-(1-(4-(2H-indazol-2-il)-3-metilfenoxi)butil)benzamido)propanoato de metilo racemico por SFC quiral proporcionando Isomero 1 e Isomero 2, que se usaron en la conversion a los productos enantiomericamente puros finales. SFC quiral: Berger MultiGram SFC, Mettler Toledo Co Ltd., OD 30 x 250 mm, 5 pm. Modificador: ninguno. Fase movil: 60/40 CO2/metanol. Caudal: 50 ml/min. Tiempo de retencion: 8,89 minutos (Isomero 1) y 9,42 minutos 10 (Isomero 2).
Etapa B: acido 3-(4-(1-(4-(2H-mdazol-2-il)-3-metilfenoxi)butil)benzamido)propanoico, Isomero 2
El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito en Etapa D del Ejemplo 82, usando el Isomero 2 de 3-(4-(1-(4-(2H-indazol-2-il)-3-metilfenoxi)butil)benzamido)propanoato de metilo. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,25 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 15 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,30 - 7,35 (m, 1 H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,09 - 7,13 (m, 1 H), 6,92 (d, J = 2,4 Hz, 1
H), 6,83 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1 H), 5,37 - 5,40 (m, 1 H), 3,60 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,61 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,96 - 2,02 (m, 4 H), 1,80 - 1,86 (m, 1 H), 1,44 - 1,57 (m, 2 H), 1,00 (t, J = 6,4 Hz, 3 H). EM (M+1) 472,3. SFC quiral: Chiralpak Ad-3, 4,6 x 50 mm, 3 pm. Modificador: DEA al 0,05 %. Gradiente: CO2 al 95 %/metanol al 5 % lineal hasta CO2 al 60 %/metanol al 40 % durante 3 minutos. Caudal: 4 ml/min. Tiempo de retencion: 1,94 minutos, 96,1 % de ee (Isomero 20 2).
Ejemplo 117: acido 3-(6-(ciclohexil(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il)fenil)metilamino)nicotinamido)propanoico, Isomero 1
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Etapa A: (+/-)-ciclohexil(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)metanamina
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25
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nh2
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Vf
F '
A una solucion de Intermedio (67) (300,0 mg, 1,19 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se anadio bromuro de ciclohexilmagnesio (1,79 ml, 3,58 mmol, 2 M en THF). El recipiente de reaccion se sello y se calento hasta 120 °C en un microondas durante 20 minutos. La reaccion se enfrio hasta 0 °C y se anadio metanol (1 ml), seguido por borohidruro sodico (90,4 mg, 2,39 mmol). La reaccion se agito a 0 °C durante 10 minutos. La reaccion se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los productos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna ultrarrapida dio (+/-)-ciclohexil(2- metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)metanamina (80 mg, 20 %) como un solido marron. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,09 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,41 -7,45 (m, 3 H), 3,87 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 1,94 -1,98 (m, 1 H), 0,98 - 1,85 (m, 10 H).
Etapa B: (+/-)-6-(ciclohexM(2-metN-4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-il)feml)metMammo)mcotmato de metilo
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A una solucion de (+/-)-ciclohexil(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)metanamina (80,0 mg, 0,237 mmol) en W,W-dimetilformamida (3 ml) se anadio 6-fluoronicotinato de metilo (55,2 mg, 0,356 mmol) y carbonato potasico (98,4 mg, 0,712 mmol). La reaccion se calento hasta 110 °C y se agito durante la noche. La reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los productos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en columna ultrarrapida dio (+/-)-6-(ciclohexil(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)metilamino)nicotinato de metilo (20 mg, 15 %) como un solido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,63 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,79 - 7,82 (m, 2 H), 7,43 (s, 1 H), 7,33 - 7,36 (m, 1 H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,03 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,39 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,74 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 1,85 - 1,88 (m, 1 H), 1,58 - 1,72 (m, 5 H), 1,05 -1,19 (m, 5 H).
Etapa C: 3-(6-(ciclohexM(2-metil-4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazol-1-il)feml)metMammo)mcotmamido)propanoato de metilo, Isomeros 1 y 2
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito en las Etapas B - C del Ejemplo 82, usando (+/-)-6-(ciclohexil(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)metilamino)nicotinato de metilo en Etapa B y clorhidrato de 3-aminopropanoato de metilo en Etapa C. Se purifico 3-(6-(ciclohexil(2-metil-4-(4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)metilamino)nicotinamido)propanoato de metilo racemico por SFC quiral proporcionando Isomero 1 e Isomero 2, que se usaron en la conversion a los productos enantiomericamente puros finales. SFC quiral: Chiralpak AD-H, 4,6 x 250 mm, 5 pm. Modificador: DEA al 0,05 %. Fase movil: CO2/etanol 60/40. Caudal: 2,35 ml/min. Tiempo de retencion: 5,19 minutos (Isomero 1) y 7,83 minutos (Isomero 2).
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Etapa D: acido 3-(6-(ciclohexM(2-metil-4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazol-1-
il)fenil)metilamino)nicotinamido)propanoico, Isomero 1
El compuesto del ep^grafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito en Etapa D del Ejemplo 82, usando el Isomero 1 de 3-(6-(ciclohexil(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il)fenil)metilamino)nicotinamido)propanoato de metilo. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,68 (s, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,72 - 7,75 (m, 1 H), 7,54 - 7,57 (m, 2 H), 7,45 (d, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 5,08 (d, 1 H), 3,55 (t, 2 H), 2,56 - 2,60 (m, 5 H), 2,08 (m, 1 H), 1,68 - 1,79 (m, 4 H), 1,40 - 1,50 (m, 1 H), 1,00 - 1,35 (m, 5 H). EM (M+1) 530,1. SFC quiral: Chiralpak AD-3, 4,6 x 50 mm, 3 pm. Modificador: DEA al 0,05 %. Fase movil: CO2/2-propanol 60/40. Caudal: 4 ml/min. Tiempo de retencion: 0,78 minutos, 99,7 % de ee (Isomero 1).
Ejemplo 118: acido 3-(6-(ciclohexM(2-metil-4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazol-1-
il)fenil)metilamino)nicotinamido)propanoico, Isomero 2
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito en Etapa D del Ejemplo 82, usando el Isomero 2 de 3-(6-(ciclohexil(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il)fenil)metilamino)nicotinamido)propanoato de metilo. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,68 (s, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,72 - 7,75 (m, 1 H), 7,54 - 7,57 (m, 2 H), 7,45 (d, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 5,08 (d, 1 H), 3,55 (t, 2 H), 2,56 - 2,60 (m, 5 H), 2,08 (m, 1 H), 1,68 - 1,79 (m, 4 H), 1,40 - 1,50 (m, 1 H), 1,00 - 1,35 (m, 5 H). EM (M+1) 530,1. SFC quiral: Chiralpak AD-3, 4,6 x 50 mm, 3 pm. Modificador: DEA al 0,05 %. Fase movil: CO2/2-propanol 60/40. Caudal: 4 ml/min. Tiempo de retencion: 1,46 minutos, 100 % de ee (Isomero 2).
Ejemplo 119: acido (+/-)-3-(4-((4-(2H-mdazol-2-M)fenoxi)(ciclopentil)metM)benzamido)propanoico
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OH
El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 86, usando el Intermedio (55) y el Intermedio (68) y se calento la reaccion en tolueno hasta 110 °C durante 18 horas en Etapa A. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,64 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,79 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 3 H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,38 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,10 (d, 2 H), 5,24 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,67 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,68 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,99 -2,10 (m, 1 H), 1,62 - 1,80 (m, 6 H), 1,49 - 1,56 (m, 2 H). EM (M+1) 484,4.
Ejemplo 120: acido 3-(4-((6-(4-cloro-1H-imidazoM-il)piridm-3-
ilamino)(ciclopentil)metil)benzamido)propanoico, Isomero 1
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Etapa A: 4-((6-(4-cloro-1H-imidazoM-il)piridm-3-ilammo)(ciclopentil)metil) benzoato de etilo
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El compuesto del ep^grafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito en Etapa A del Ejemplo 1, 5 usando el Intermedio (31) y el Intermedio (69). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,11 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 4,35 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,22 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,21 -2,32 (m, 1 H), 2,03 -2,11 (m, 1 H), 1,68 - 1,78 (m, 3 H), 1,48 -1,66 (m, 2 H), 1,25 -1,45 (m, 5 H).
Etapa B: acido 3-(4-((6-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)piridm-3-ilammo)(ciclopentil)metil)benzamido)propanoico, 10 Isomero 1
El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito en Ejemplo 65, Etapas B - C, usando 4-((6-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil) metil)benzoato de etilo. Se redisolvio acido 3- (4-((6-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil)metil)benzamido)propanoico racemico por medio de SFC quiral proporcionando el producto enantiomerico aislado. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 7,99 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 15 7,68 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,8
Hz, 1 H), 6,92 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 4,09 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,50 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,50 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,11 -2,18 (m, 1 H), 1,91 - 1,97 (m, 1 H), 1,51 - 1,63 (m, 3 H), 1,37 - 1,43 (m, 2 H), 1,17 -1,28 (m, 2 H). EM (M+1) 468,1. SFC quiral: Chiralcel AD-3, 4,6 x 50 mm, 3 pm. Modificador: DEA al 0,05 %. Fase movil: Co2/metanol 40/60. Caudal: 3 ml/min. Tiempo de retencion: 0,81 minutos, 100 % de ee (Isomero 1).
20 Ejemplo 121: acido (+/-)-3-(4-(2,2,2-trifluoro-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridm-3-
ilamino)etil)benzamido)propanoico
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Una solucion de 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (253 mg, 1,00 mmol) en diclorometano (10 ml) se enfrio hasta 0 °C. Se anadieron Intermedio (6) (228 mg, 1,00 mmol), isopropoxido de titanio (IV) (1,1 g, 4,0 mmol) y diisopropiletilamina (0,7 ml, 4 mmol). La reaccion se calento hasta 30 °C y se agito durante 18 horas. La reaccion se enfrio hasta 0 °C y se anadio borohidruro sodico (80 mg, 2 mmol). La reaccion se dejo calentar hasta 30 °C y se agito durante 2 horas. La reaccion se concentro y purificacion por cromatograffa en columna ultrarrapida dio (+/-)-N- (1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetil)-6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-amina (100 mg, 21 %) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,09 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,11 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,97 (dd, J = 6,0, 8,8 Hz, 1 H), 4,82 (m, 1 H).
Etapa B: acido (+/-)-3-(4-(2,2,2-trifluoro-1-(6-(4-(trifluorometN)-1H-imidazoM-M)piridm-3-
ilamino)etil)benzamido)propanoico
Una mezcla de (+/-)-N-(1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetil)-6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-amina (100 mg, 0,2 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (90 mg, 0,6 mmol), molibdeno hexacarbonilo (57 mg, 0,21 mmol), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (165 mg, 1,07 mmol), acetato de paladio(II) (2,4 mg, 0,01 mmol) y tetrafluoroborato de tri-ferc-butilfosfina (9,4 mg, 0,03 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se calento hasta 170 °C durante 5 minutos en un microondas. La reaccion se diluyo con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los productos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. El residuo (40 mg) se recogio en tetrahidrofurano (2 ml) y se enfrio hasta 0 °C. Se anadio hidroxido de litio acuoso 2N (0,4 ml, 0,8 mmol) y la mezcla se dejo calentando hasta temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. El pH se ajusto hasta 4 con acido clorhfdrico acuoso 1N. La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Los productos organicos combinados se lavaron con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por HPLC de fase inversa dio acido (+/-)-3-(4-(2,2,2-trifluoro-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H- imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)etil)benzamido)propanoico (12 mg, 31 %) como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,29 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1 H), 5,40 (m, 1 H), 3,51 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,53 (t, J = 6,8 Hz, 2 H). EM (M+1) 502,0.
Ejemplo 122: acido 3-(4-((6-(4-ferc-butiMH-imidazoM-N)piridm-3-
ilamino)(ciclopentil)metil)benzamido)propanoico
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A una solucion a 0 °C de Intermedio (68) (5 g, 20 mmol) en anhidro diclorometano (30 ml) se anadio trietilamina (6 g, 60 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (2,54 g, 22 mmol). La solucion se agito a 20 °C durante 4 h. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las fases organicas combinadas se secaron sobre anhidro Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida proporcionando 4-
(ciclopentil(metilsulfoniloxi)metil)benzoato de etilo en bruto (6 g) como un aceite amarillo.
A una solucion de 4-(ciclopentil(metilsulfoniloxi)metil)benzoato de etilo en bruto (1,43 g, 4,58 mmol) y el Intermedio (73) (900 mg, 3,92 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se anadio carbonato potasico (1,15 g, 8,33 mmol). La mezcla se agito a 80 °C durante 12 h. La reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatograffa en gel de sflice dio 4-((6-(4-ferc-butil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil)metil)benzoato de etilo impuro (250 mg) como un solido incoloro, que se disolvio en THF (8 ml). Se anadieron 8 ml de hidroxido de litio acuoso 2N. La mezcla se llevo a reflujo durante 2 h. La mezcla se ajusto hasta pH 1-2 mediante adicion de HCl acuoso 1N y se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 3). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presion reducida dando un solido amarillo que se disolvio en DMF (5 ml). Se anadio HATU (425,7 mg, 1,12 mmol). Despues
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de 30 min se anadio clorhidrato de 3-aminopropanoato de metilo (116,13 mg, 0,84 mmol) seguido por la adicion de diisopropiletilamina (361,78 mg, 2,8 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con cloruro amonico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presion reducida dando un solido amarillo que se disolvio en THF (5 ml). Se anadieron 5 ml de hidroxido de litio acuoso 5N. La mezcla se agito a 25 °C durante 2 h. La mezcla se ajusto hasta pH 1-2 mediante adicion de HCl acuoso 1N y se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 3). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presion reducida. La purificacion por HPLC usando una columna Kromasil Eternity-5-C18 150 x 30 mm x 5 pm eluyendo con acetonitrilo al 23 a 43 % acetonitrilo en agua (acido formico al 0,225 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-((6-(4-terc-butil-1H- imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil)metil)benzamido)propanoico (34 mg) como un solido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,96 (s, 1H), 8,46-8,50 (m, 1H), 7,84 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,66 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=8,8, 3,2 Hz, 1H), 4,22 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,593,63 (m, 2H), 2,60-2,64 (m, 2H), 2,30-2,24 (m, 1H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 3H), 1,55-1,51 (m, 2H), 1,291,49 (m, 11 H). EM (M+1) = 490,2
Ejemplo 123: acido 3-(4-(ciclopentil(6-(4-isopropiMH-imidazoM-il)piridm-3-
ilamino)metil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo usando un procedimiento analogo al que se ha descrito en el Ejemplo 122, partiendo del Intermedio (76) y el Intermedio (68). Solido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 9,23 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 2,8Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,09 (dd, J=8,8 Hz, J=3,2 Hz, 1H), 4,24 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,60-3,64 (m, 2H), 3,12-3,02 (m, 1H), 2,61-2,65 (m, 2H), 2,48-2,25 (m, 1H), 2,13-2,02 (m, 1H), 1,81-1,62 (m, 3H), 1,59-1,49 (m, 2H), 1,48-1,30 (m, 1H), 1,36 (d, J=6,8 Hz, 6H). EM (M+1) =476,3.
Ejemplo 124: acido 3-(4-(1-(4-(2-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico, Isomero 1
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Etapa A: acido (+/-)-3-(4-(1-(4-(2-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
Se preparo acido 3-(4-(1-(4-(2-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico racemico usando un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 86 usando el Intermedio 55 y 4-(1-hidroxibutil)benzoato de etilo (preparado como se describe en la preparacion del Intermedio 5). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,57 (s, 1H),
7.78 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,73-7,70 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,107,01 (m, 3H), 5,39-5,36 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,02-1,99 (m, 1H), 1,86-1,83 (m, 1H),1,58-1,45 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM (M+1) =458,2
Etapa B: acido 3-(4-(1-(4-(2-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico, Isomero 1
Se redisolvio acido 3-(4-(1-(4-(2-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico racemico por medio de SFC (Columna: OJ 300 x 50 mm x 10 pm; Eluyente: CO2:metanol 60:40; Caudal: 200 ml/min; Modificador: ninguno) proporcionando acido 3-(4-(1-(4-(2-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico, Isomero 1 (tiempo de retencion: 1,38 min) y acido 3-(4-(1-(4-(2-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico, Isomero 2 (tiempo de retencion 0,75 min) como solidos incoloros. Datos espectrales para el isomero 1: RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,57 (s, 1H),
7.78 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,73-7,70 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,107,01 (m, 3H), 5,39-5,36 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,02-1,99 (m, 1H), 1,86-1,83 (m, 1H),1,58-1,45 (m, 2H),
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0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM (M+1) =458,2
Ejemplo 125: acido 3-(4-(1-(4-(7-metil-2H-mdazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
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Una suspension de Intermedio (77) (300 mg, 0,795 mmol), 7-metilindazol (126 mg, 0,954 mmol), yoduro de cobre(I) (7,5 mg, 0,0397 mmol), K3PO4 (354 mg, 1,67 mmol) y W,W’-dimetilciclohexano-1,2-diamina (22,7 mg 0,159 mmol) en tolueno (3 ml) se agito a 48 h a 110 °C en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se concentro y el residuo se purifico por TLC preparativa dando 110 mg de 4-(1-(4-(7-metil-2H-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzoato de etilo impuro como un aceite. Este material se disolvio en THF (5 ml). Se anadieron 5 ml de hidroxido sodico acuoso 2N. La mezcla resultante se agito a 30 °C durante la noche. La mezcla se acidifico hasta pH 3 mediante adicion de HCl acuoso 1N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presion reducida. El residuo se disolvio en DMF (2 ml). Se anadio HATU (128,3 mg, 1,95 mmol). La mezcla se agito durante 20 min. Se anadieron clorhidrato de 3-aminopropanoato de metilo (46,8 mg, 0,338 mmol) y diisopropiletilamina (145,4 mg, 1,125 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se vertio en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presion reducida. El residuo se disolvio en THF (5 ml). Se anadieron 5 ml de hidroxido de litio acuoso 2N. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se ajusto hasta pH 5 mediante adicion de HCl acuoso 1N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre anhidro Na2SO4 anhidro y se concentraron a presion reducida. La purificacion por HPLC preparativa usando una columna Kromasil Eternity-5-C18 150 x 30 mm x 5 pm eluyendo con acetonitrilo al 52 a 68 % en agua (acido formico al 0,225 % como modificador) dio acido 3-(4-(1-(4-(7-metil-2H-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (19,1 mg) como un solido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,46 (s, 1H), 7,76 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,68 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,45-7,51 (m, 3H), 7,04-6,94 (m, 4H), 5,32-5,35 (m, 1H), 3,57-3,61 (m, 2H), 2,58-2,62 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,01-1,97 (m, 1H), 1,84-1,80 (m, 1H), 1,56-1,53 (m, 1H), 1,46-1,42 (m, 1H), 0,96 (t, J=7,2Hz, 3H). EM (M+1) = 472,1.
Ejemplo 126: acido 3-(4-(1-(4-(6-metil-2H-mdazol-2-M)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
O O
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El compuesto del epfgrafe se preparo usando un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 125 usando el Intermedio (77) y 6-metilindazol. Solido incoloro. RMN de 1H (400 Mhz, CD3OD) 8 8,47 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,67 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,01 (d, J=8,8Hz, 2H), 6,93 (dd, J=8,8, 1,2Hz, 1H), 5,33-5,36 (m, 1H), 3,56-5,59 (m, 2H), 2,50-2,54 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,85-1,79 (m, 1H), 1,60-1,52 (m, 1H), 1,50-1,42 (m, 1H), 0,97 (t, J=7,2 Hz, 3H). EM (M+1) = 472,4.
Ejemplo 127: acido 3-(4-(1-(4-(4-metil-2H-mdazol-2-M)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo usando un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 126 usando el Intermedio (77) y 4-metilindazol. Solido incoloro. RMN de 1H (400 MHz CD3OD) 8 8,63 (s, iH), 7,77 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,72 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,20 (dd, J=8,8, 6,8Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,8Hz, 2H), 6,84 (d, J=6,8Hz, 1H), 5,35-5,38 (m, 1H), 3,57-3,61 (m, 2H), 2,59-2,62 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,021,98 (m, 1H), 1,85-1,82 (m, 1H), 1,56-1,55 (m, 1H), 1,48-1,44 (m, 1H), 0,98 (t, J=7,2Hz, 3H). EM (M+1) = 472,1.
Ejemplo 128: acido 3-(4-(1-(4-(5-metil-2H-mdazol-2-M)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
O O
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El compuesto del epfgrafe se preparo usando un procedimiento analogo al que se ha descrito en Ejemplo 126 usando el Intermedio (77) y 5-metilindazol. Solido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,42 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,67 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,44-7,52 (m, 4H), 7,15 (dd, J=8,8, 1,2Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,8Hz, 2H), 5,33-5,36 (m, 1H), 3,57-3,60 (m, 2H), 2,53-2,56 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,85-1,78 (m, 1H), 1,61-1,52 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 1H), 0,97 (t, J=7,2Hz, 3H). EM (M+1) = 472,1.
Ejemplo 129: acido 3-(4-(1-(6-(4-femMH-imidazoM-M)piridm-3-ilammo)butM)benzamido)propanoico, Isomero 1
O O
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A una solucion del Intermedio (78) (3,9 g, 27,1 mmol), 5-nitro-2-cloropiridina (5,15 g, 32,5 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se anadio carbonato potasico (7,47 g, 54,2 mmol). La mezcla resultante se agito a 85 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se lavo con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 4). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se disolvio en MeOH (20 ml). Se anadio Pd al 10 %/C (800 mg). La mezcla se agito durante la noche a 35 °C sometida a una atmosfera de 2,75 x 105 Pa (40 psi) de hidrogeno. La mezcla de reaccion se filtro y se concentro a presion reducida dando un solido amarillo. El solido se disolvio en metanol (15 ml). Se anadio Intermedio (23) (3,52 g, 12,71 mmol) seguido por decaborano (776,6 mg, 6,35 mmol). La mezcla resultante se agito a 35 °C durante 72 h. La reaccion se concentro y se purifico por cromatograffa en gel de sflice dando 3-(4-(1-(6-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piridin-3- ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo (1,1 g) como un solido amarillo. El solido se disolvio en THF (8 ml). Se anadieron 8 ml de hidroxido de litio acuoso 2N. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se acidifico hasta pH 4 con HCl acuoso 1N y se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La purificacion por cromatograffa en gel de sflice dio acido
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3-(4-(1-(6-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico racemico como un solido incoloro. La resolucion de este material por medio de SFC (Columna: Chiralcel AD 250 x 30 mm x 20 pm, fase movil: CO2:metanol 45:55, caudal: 80 ml/min) dio acido 3-(4-(1-(6-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-
ilamino)butil)benzamido)propanoico, Isomero 1 (tiempo de retencion: 2,63 min) y acido 3-(4-(1-(6-(4-fenil-1H- imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico, Isomero 2 (tiempo de retencion 0,85 min). Datos espectrales para el isomero 1: RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,29 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
7,78 (d, J = 5,6 Hz, 4H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40-7,35 (m, 3H), 7,26 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,95-1,86 (m, 1H), 1,83-1,76 (m, 1H), 1,59-1,56 (m, 1H), 1,46-1,39 (m, 1H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H).EM (M+1) = 484,2.
Ejemplo 130: acido (+\-)-3-(4-(1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-3,5-dimetilfenoxi)butil)benzamido)propanoico
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Se preparo acido (+\-)-3-(4-(1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-3,5-dimetilfenoxi)butil)benzamido)propanoico usando un procedimiento analogo al que se ha descrito en Ejemplo 86 partiendo del Intermedio (81) y 4-(1-hidroxibutil)benzoato de etilo (preparado como se describe en la preparacion del Intermedio 5). Solido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) 8 8,50-8,60 (m, 1H), 7,77-7,81 (m, 3H) 7,68 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,0Hz, 2H), 6,70 (s, 2H), 5,35-5,38 (m, 1H), 3,61-3,64 (m, 2H), 2,62-2,68 (m, 2H), 2,00-1,96 (m, 1H), 1,89 (s, 6H), 1,87-1,79 (m, 1H), 1,57-1,44 (m, 2H), 0,99 (t, J=7,2Hz, 3H). EM (M+23) = 492,2.
Ejemplo 131: acido (+\-)-3-(4-(ciclopentM(3,5-dimetN-4-(4-(trifluorometM)-1H-imidazoM-
il)fenoxi)metil)benzamido)propanoico
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Se preparo acido (+\-)-3-(4-(ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-
il)fenoxi)metil)benzamido)propanoico usando un procedimiento analogo al que se ha descrito en Ejemplo 86 partiendo del Intermedio (83) y el Intermedio (68). Solido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,74-7,78 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,73 (s, 2H), 5,15 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,60-3,63 (m, 2H), 2,60-2,64 (m, 2H), 2,42-2,38 (m, 1 H), 1,92 (s, 6H), 1,89-1,87(m, 1H), 1,67-1,54 (m, 5H), 1,47-1,40 (m, 2H). EM (M+1) = 530,2.
Ejemplo 132: acido (+\-)-3-(6-(1-(6-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)nicotinamido)propanoico
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Se preparo acido (+\-)-3-(6-(1-(6-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)nicotinamido)propanoico usando un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 102 partiendo del Intermedio 25 y 6-formilnicotinato de metilo usando cloruro de n-propilmagnesio en la Etapa C. Solido incoloro. RMN de 1H (400 mHz, CD3OD) 8 8,88 (d, J=1,2 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,23 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,67-7,63 (m, 2H), 7,55-7,50 (m, 3H), 7,28-7,25 (m 2H), 7,15-7,11 (m 1H), 7,03-7,06 (m, 1H), 4,54-4,58 (m, 1H), 3,52-3,55 (m, 1H), 2,52-2,55 (m, 1H), 1,84-1,80 (m, 2H), 1,52-1,37 (m, 2H), 0,90 (t, J=6,8 Hz, 3H). EM (M+1) = 485,3.
Ejemplo 133: acido (+\-)-3-(6-(1-(6-(4-feml-1H-pirazol-1-il)piridm-3-iloxi)butil)benzamido)propanoico
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Se preparo acido (+\-)-3-(6-(1-(6-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-iloxi)butil)benzamido)propanoico usando un procedimiento analogo al que se ha descrito en Ejemplo 86, partiendo del Intermedio (20) y el Intermedio (84). Solido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,71 (s, 1H), 8,04 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,73-7,79 (m, 3H), 7,60 (d, J=7,6Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,35 (t, J=7,6Hz, 2H), 7,22 (t, J=7,6Hz, 1H). 5,37-5,40 (m, 1H), 3,57-3,61 (m, 2H), 2,58-2,62 (m, 2H), 2,05-2,02 (m, 1H), 1,87-1,84 (m, 1H), 1,57-1,55 (m, 1H), 1,47-1,43 (m, 1H), 0,98 (t, J=7,2Hz, 3H). EM (M+1) = 485,2.
Ejemplo 134: acido 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridm-3-
ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isomero 1 y
Ejemplo 135: acido 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridm-3-
ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isomero 2
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Etapa A: 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridm-3-
ilamino)metil)benzamido)propanoato de metilo, Isomero 1 e Isomero 2.
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Se preparo (+\-)-3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-
ilamino)metil)benzamido)propanoato de metilo usando un procedimiento analogo al que se ha descrito en Ejemplo 1, usando intermedios sustituidos de forma apropiada tales como Intermedio 6 en la Etapa A y clorhidrato de 3- aminopropanoato de metilo en la Etapa B. Solido amarillo. Se redisolvio (+\-)-3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4- (trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoato de metilo por medio de SFC (columna: Chiralpak AS-H 250 x 4,6 mm x 5 pm; fase movil: metanol al 5 % a 40 % en CO2; modificador: dietilamina al 0,05 %; caudal: 2,35 ml/min) dando 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-
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ilamino)metil)benzamido)propanoato de metilo, Isomero 1 (tiempo de retencion: 8,26 min) y 3-(4-((3,3- dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoato de metilo, Isomero 2 (tiempo de retencion: 7,43 min).
Etapa B: acido 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridm-3-
ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isomero 1
A una solucion de 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-
ilamino)metil)benzamido)propanoato de metilo, Isomero 1 (550 mg, 1,10 mmol) en THF (5 ml) se anadio hidroxido de litio acuoso 2N (5,00 ml, 10 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se acidifico hasta pH 3 mediante adicion de HCl acuoso 1N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3) Las fases organicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta sequedad. El residuo en bruto se purifico por cromatograffa en gel de sflice dando acido 3-(4-((3,3- dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isomero 1 (255,8 mg) como un solido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) 8 8,33 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,82-7,76 (m, 3H),
7.48 (d, J=8,40 Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,80 Hz, 1H), 7,04 (d, J=8,80 Hz, 1H), 4,31 (d, J=8,80 Hz, 1H), 3,62 (t, J=6,80 Hz, 2H), 2,64-2,55 (m, 3H), 2,11-2,03 (m, 1H), 1,77-1,68 (m, 2H), 1,59-1,50 (m, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,11 (s, 3H). EM (M+1) = 516,1.
Etapa C: acido 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridm-3-
ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isomero 2
A una solucion de 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-
ilamino)metil)benzamido)propanoato de metilo, Isomero 2 (550 mg, 1,10 mmol) en THF (5 ml) se anadio hidroxido de litio acuoso 2N (5,00 ml, 10 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se acidifico hasta pH 3 mediante adicion de HCl acuoso 1N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3) Las fases organicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta sequedad. El residuo en bruto se purifico por cromatograffa en gel de sflice dando acido 3-(4-((3,3- dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isomero 2 (255,8 mg) como un solido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) 8 8,33 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,82-7,76 (m, 3H),
7.48 (d, J=8,40 Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,80 Hz, 1H), 7,04 (d, J=8,80 Hz, 1H), 4,31 (d, J=8,80 Hz, 1H), 3,62 (t, J=6,80 Hz, 2H), 2,64-2,55 (m, 3H), 2,11-2,03 (m, 1H), 1,77-1,68 (m, 2H), 1,59-1,50 (m, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,11 (s, 3H). EM (M+1) = 516,1.
Ejemplo 136: acido 3-(4-(1-(6-(4-ferc-butil-1H-pirazoM-il)piridm-3-ilammo)butil)benzamido)propanoico,
Isomero 1 y Ejemplo 137: acido 3-(4-(1-(6-(4-ferc-butil-1H-pirazol-1-il)piridm-3-
ilamino)butil)benzamido)propanoico, Isomero 2
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Etapa A: 3-(4-(1-(6-(4-ferc-butil-1H-pirazol-1-il)piridm-3-ilammo)butil)benzamido)propanoato de metilo, Isomero 1 y 3-(4-(1-(6-(4-ferc-butil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo, Isomero 2
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A una solucion de intermedio (87) (1,2 g, 5,5 mmol) y el Intermedio (23) (1,54 g, 5,55 mmol) en metanol anhidro (15 ml) se anadio decaborano (340 mg, 2,78 mmol). La solucion se agito a 30 °C durante la noche. La solucion se
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concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en gel de s^lice dando (+\-)-3-(4-(1-(6-(4-ferc- butil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo (1,6 g) como un solido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,06 (d, J=0,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,4 Hz, 1H),7,68 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,44-7,47 (m, 3H), 7,01-7,04 (m, 1H), 4,43 (t, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,59-3,62 (m, 2H), 2,61-2,65 (m, 2H), 1,95-1,70 (m, 2H), 1,601,35 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 0,97 (t, J=7,2 Hz, 3H). Se redisolvio (+\-)-3-(4-(1-(6-(4-ferc-butil-1H-pirazol-1-il)piridin-3- ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo por medio de SFC (Columna: Chiralpak OJ-H 250 x 4,6 mm x 5 pm; fase movil: metanol al 5 a 40 % en CO2; modificador: dietilamina al 0,05 %; caudal: 2,35 ml/min) dando 3-(4-(1-(6-(4- ferc-butil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo, Isomero 1 (tiempo de retencion 6,43 min) y 3-(4-(1-(6-(4-ferc-butil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)proanoato de metilo, Isomero 2 (tiempo de retencion, 7,37 min).
Etapa B: acido 3-(4-(1-(6-(4-ferc-butil-1H-pirazol-1-il)piridm-3-ilammo)butil)benzamido)propanoico, Isomero 1
A una solucion de 3-(4-(1-(6-(4-ferc-butil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo, Isomero 1 (500 mg, 1,05 mmol) en THF (5 ml) se anadio hidroxido de litio acuoso 2M (5 ml, 10 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se neutralizo con HCl acuoso 1N y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4 y se concentro hasta sequedad. El residuo en bruto se purifico por cromatograffa en gel de sflice dando acido 3-(4-(1-(6-(4-ferc-butil-1H-pirazol-1 -il)piridin-3- ilamino)butil)benzamido)propanoico, Isomero 1 (261,5 mg) como un solido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, MeOD): 8
8.06 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,4 Hz, 1H),7,68 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,03 (dd, J=8,8 Hz, 1H), 4,43 (t, 1H), 3,61 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,64 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1,95-1,70 (m, 2H), 1,60-1,35 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 0,97 (t, J=7,2 Hz, 3H). EM (M+1) = 464,2
Etapa C: acido 3-(4-(1-(6-(4-ferc-butil-1H-pirazol-1-il)piridm-3-ilammo)butil)benzamido)propanoico, Isomero 2
A una solucion de 3-(4-(1-(6-(4-ferc-butil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoato de metilo, Isomero 2 (500 mg, 1,05 mmol) en THF (5 ml) se anadio hidroxido de litio acuoso 2M (5 ml, 10 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se neutralizo con HCl acuoso 1N y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4 y se concentro hasta sequedad. El residuo en bruto se purifico por cromatograffa en gel de sflice dando acido 3-(4-(1-(6-(4-ferc-butil-1H-pirazol-1-il)piridin-3- ilamino)butil)benzamido)propanoico, Isomero 2 (271,3 mg) como un solido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, MeOD): 8
8.06 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,4 Hz, 1H),7,68 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,03 (dd, J=8,8 Hz, 1H), 4,43 (t, 1H), 3,61 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,64 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1,95-1,70 (m, 2H), 1,60-1,35 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 0,97 (t, J=7,2 Hz, 3H). EM (M+1) = 464,2
Ejemplo 138: acido 3-(4-(ciclobutil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-
il)fenoxi)metil)benzamido)propanoico, Isomero 1
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Etapa A: 3-(4-(ciclobutil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)metil)benzamido)propanoato de metilo, Isomero 1
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Se preparo (+/-)-3-(4-(ciclobutil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)metil)benzamido)propanoato de metilo usando un procedimiento analogo al que se ha descrito en Ejemplo 65, Etapas A-B, partiendo del Intermedio
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(26) y el Intermedio (45). La resolucion del material racemico por medio de SFC (columna: Chiralpak AD-3 50 x 4,6 mm x 3 pm; fase movil: gradiente de metanol al 5 a 40 % en CO2; modificador: dietilamina al 0,05 %; caudal: 2,5 ml/min) dio 3-(4-(ciclobutil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)metil)benzamido)propanoato de metilo, Isomero 1 (tiempo de retencion: 5,14 min) y 3-(4-(ciclobutil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)fenoxi)metil)benzamido)propanoato de metilo, Isomero 2 (tiempo de retencion: 5,74 min) como solidos incoloros. Datos espectrales para el Isomero 1: RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,80 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,51 (s, 2H), 4,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,67-3,63 (m, 5H), 2,712,65 (m, 1H), 2,58-2,60 (m, 2H), 2,02-1,91 (m, 3H), 1,91-1,76 (m, 9 H).
Etapa B: acido 3-(4-(ciclobutil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il)fenoxi)metil)benzamido)propanoico, Isomero 1
A una solucion de 3-(4-(ciclobutil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)metil)benzamido)propanoato de metilo, Isomero 1 (450 mg, 0,85 mmol) en THF (4 ml) se anadio hidroxido de litio acuoso 2N (4 ml, 8,0 mmol). La mezcla resultante se agito a 20 °C durante 1 h. Se elimino el THF a presion reducida. El residuo se acidifico mediante adicion de HCl acuoso 1N hasta pH 3-4 y se extrajo con diclorometano (20 ml * 2). La fase organica se concentro dando acido 3-(4-(ciclobutil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il)fenoxi)metil)benzamido)propanoico, Isomero 1 (330 mg) como un solido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, Metanol- d4) 8 8,08 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,61 (s, 2H), 5,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,50 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,70-2,67 (m, 1H), 2,52 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,04-1,94 (m, 3H), 1,82-1,72 (m, 9H). EM (M+1) = 516,1.
Ejemplo 139: acido (+\-)-3-(4-(1-(4-(7-cloro-2H-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
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Se preparo acido (+\-)-3-(4-(1-(4-(7-cloro-2H-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico usando un procedimiento analogo al que se ha descrito en Ejemplo 125, partiendo del Intermedio (77) y 7-cloroindazol. Solido incoloro. RMN de 1H (400 MHz Metanol-d4) 8 8,67 (s, 1H), 7,74-7,78 (m, 4H) 7,66 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,33 (d, J=7,2Hz, 1H), 7,01-7,05 (m, 3H), 5,36-5,39 (m, 1H), 3,59 (t, J=6,8Hz, 2H), 2,60 (t, J=6,8Hz, 2H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,58-1,53 (m, 1H), 1,50-1,44 (m, 1H), 0,98 (t, J=7,2Hz, 3H). EM (M+1) = 492,2.
Ejemplo 140: acido (+\-)-3-(4-(1-(4-(5-cloro-2H-mdazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
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OH
Se preparo acido (+\-)-3-(4-(1-(4-(5-cloro-2H-indazol-2-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico usando un
procedimiento analogo al que se ha descrito en Ejemplo 82, partiendo del Intermedio (88) y 4-(1- hidroxibutil)benzoato de etilo (preparado como se describe en la preparacion del Intermedio 5). Solido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, Metanol^) 8 8,56 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,70-7,72 (m, 3H), 7,62 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,48 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,24 (dd, J=9,2, 2,0Hz, 1H), 7,03 (d, J=9,2Hz, 2H), 5,35-5,38 (m, 1H), 3,59 (t, J=6,8Hz, 2H), 2,59 (t, J=6,8Hz, 2H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,86-1,82 (m, 1H), 1,57-1,54 (m, 1H), 1,48-1,44 (m, 1H), 0,97 (t, J=7,2Hz, 3H). EM (M+1) = 492,2.
Ejemplo 141: acido (+\-)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-
il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
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Se preparo acido (+\-)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico usando un procedimiento analogo al que se ha descrito en Ejemplo 86 partiendo del Intermedio (83) y 4-(1- hidroxibutil)benzoato de etilo (preparado como se describe en la preparacion del Intermedio 5). Solido incoloro. RMN 5 de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,78-7,80 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,76 (s, 2H), 5,36-5,39 (m, 1H), 3,64 (t, J=6,8 Hz, 1H), 2,65 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,03-1,97 (m, 1H), 1,94 (s, 6H), 1,87-1,79 (m, 1H), 1,58-1,43 (m, 2H), 0,99 (t, J=7,2 Hz, 3H). EM (M+1) = 504,2.
Ejemplo 142: acido 3-(6-(3-metiM-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il)piridm-3-
il)butilamino)mcotmamido)propanoico, Isomero 1 y Ejemplo 143: acido 3-(6-(3-metiM-(6-(4-(trifluorometil)- 10 1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butilamino)nicotinamido)propanoico, Isomero 2
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Etapa A: (+\-)-6-(ferc-butoxicarboml(3-metiM-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il)piridm-3-
il)butil)amino)nicotinato de metilo
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15 A una solucion a 0 °C del Intermedio (89) (1,40 mg, 4,67 mmol), Intermedio (90) (1,18 mg, 4,67 mmol) y trifenilfosfina (2,05 mg, 7,81 mmol) en THF (20 ml) se anadio azodicarboxilato de di-isopropilo (1,58 g, 7,8 mmol). La reaccion se dejo calentar hasta 25 °C y se agito durante la noche. La mezcla se diluyo con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). Las fases organicas combinadas se secaron sobre anhidro Na2SO4 anhidro y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en gel de sflice dando (+\-)-6-(terc-butoxicarbonil(3-metil-1- 20 (6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butil)amino)nicotinato de metilo (1,10 g) como un aceite. rMn de 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,95 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,47 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,15 (dd, J=2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,95 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,86-7,82 (m, 2H), 7,50 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,95-5,92 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,27-2,20 (m, 1H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,57-1,54 (m, 1H), 1,19 (s, 9H), 0,88 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,79 (d, J=6,8 Hz, 3H).
Etapa B: (+\-)-6-(3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butilamino)nicotinato de metilo
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NH
N O
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A una solucion a 0 °C de (+\-)-6-(terc-butoxicarbonil(3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3- il)butil)amino)nicotinato de metilo (110 mg, 4,7 mmol) en diclorometano (20 ml) se anadio acido trifluoroacetico (10 ml). La solucion se agito a 20 °C durante 2 h. El disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml) y se lavo con agua (20 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro dando (+\-)-6-(3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butilamino)nicotinato de metilo (800 mg) como un solido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 11,11 (d, J=4,0 Hz, 1H ), 8,76 (s, 1H), 8,45 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,86-7,82 (m, 2H), 6,59 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,54-4,49 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,72-1,58 (m, 2H), 0,96 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,89 (d, J=6,4 Hz, 3H).
Etapa C: 3-(6-(3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butilamino)nicotinamido)propanoato de metilo, Isomero 1 y 3-(6-(3-metiM-(6-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)pmdm-3-
il)butilamino)nicotinamido)propanoato de metilo, Isomero 2
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A una solucion de (+\-)-6-(3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butilamino)nicotinato de metilo (800 mg, 1,85 mmol) en metanol (5 ml) se anadio hidroxido sodico acuoso 2N (9,2 ml, 18,4 mmol). La mezcla resultante se agito a 20 °C durante 2 h. Se elimino el metanol a presion reducida y el residuo se acidifico mediante adicion de HCl acuoso 1N hasta pH 3-4 y se extrajo con diclorometano (30 ml x 2). Las fases organicas combinadas se concentraron a presion reducida. El residuo se disolvio en DMF (10 ml). Se anadieron HATU (1,36 mg, 3,58 mmol) y W,W-di-/so-propiletilamina (1,15 mg, 8,95 mmol). Se anadio clorhidrato de 3-aminopropanoato de metilo (370 mg, 2,68 mmol). La mezcla resultante se agito a 30 °C durante 1 h. La mezcla se vertio en salmuera (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). Las fases organicas combinadas se lavaron con HCl acuoso 1N (30 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro hasta sequedad. El residuo en bruto se purifico por cromatograffa en gel de sflice dando (+\-)-3-(6-(3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butilamino)nicotinamido)propanoato de metilo (850 mg) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,75 (s, 1H), 8,37 (d, J=12,0 Hz, 2H), 7,87 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,76-7,70 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,22 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,07 (d, J=4,0 Hz, 1H), 4,86 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,62-3,58 (m, 5H), 2,54 (t, J=5,6 Hz, 2H), 1,77-1,59 (m, 3H), 1,75-1,63 (m, 2H), 0,95 (d, J=6,0 Hz, 3H), 0,91 (d, J=6,0 Hz, 3H). Se redisolvio (+\-)-3-(6-(3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-
il)butilamino)nicotinamido)propanoato de metilo por medio de SFC (columna: Chiralpak AD-3, 50 x 4,6 mm x 3 pm; fase movil: metanol al 40 % en CO2; modificador: dietilamina al 0,05 %; caudal: 4 ml/min) dando 3-(6-(3-metil-1-(6-(4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butilamino)nicotinamido)propanoato de metilo, Isomero 1 (450 mg, tiempo de retencion: 0,62 min) y 3-(6-(3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-
il)butilamino)nicotinamido)propanoato de metilo, Isomero 2 (400 mg, tiempo de retencion: 1,30 min).
Etapa D: acido 3-(6-(3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-
il)butilamino)nicotinamido)propanoico, Isomero 1
A una solucion de 3-(6-(3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butilamino)nicotinamido)propanoato de metilo, Isomero 1 (450 mg, 0,89 mmol) en THF (4 ml) se anadio hidroxido de litio acuoso 2N (4,5 ml, 9,0 mmol). La mezcla resultante se agito a 20 °C durante 1 hora. El metanol se elimino a presion reducida. El residuo se acidifico mediante adicion de HCl acuoso 1N hasta pH 3-4 y se extrajo con diclorometano (20 ml * 2). La fase organica se concentro dando acido 3-(6-(3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3- il)butilamino)nicotinamido)propanoico, Isomero 1 (400 mg) como un solido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-
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d4) 8 8,87 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,22 (d, J=1,2 Hz, 1H), 8,10 (dd, J=2,0, 9,2 Hz, 1H), 7,94-7,90 (m, 3H), 7,01 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,00-4,97 (m, 1H), 3,47 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,49 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,75-1,63 (m, 2H), 0,900,95 (m, 6H). EM(M+1) = 491,1.
Etapa E: acido 3-(6-(3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-M)piridm-3-
il)butilamino)nicotinamido)propanoico, Isomero 2
A una solucion de 3-(6-(3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)butilamino)nicotinamido)propanoato de metilo, Isomero 2 (400 mg, 0,79 mmol) en THF (4 ml) se anadio hidroxido de litio acuoso 2N (4 ml, 8,0 mmol). La mezcla resultante se agito a 20 °C durante 1 h. El metanol se elimino a presion reducida. El residuo se acidifico mediante adicion de HCl acuoso 1N hasta pH 3-4 y se extrajo con diclorometano (20 ml x 2). La fase organica se concentro dando acido 3-(6-(3-metil-1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-
il)butilamino)nicotinamido)propanoico, Isomero 2 (330 mg) como un solido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, Metanol- d4) 8 8,87 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,22 (d, J=1,2 Hz, 1H), 8,10 (dd, J=2,0, 9,2 Hz, 1H), 7,94-7,90 (m, 3H), 7,01 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,00-4,97 (m, 1H), 3,47 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,49 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,75-1,63 (m, 2H), 0,900,95 (m,, 6H). EM (M+1) = 491,1.
Ejemplo 144: acido (+\-)-3-(4-(1-(4-(4-ciclopropil-1H-pirazoM-M)-3,5-dimetilfenoxi)butM)benzamido)propanoico
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Se preparo acido (+\-)-3-(4-(1-(4-(4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3,5-dimetilfenoxi)butil)benzamido)propanoico usando un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 82, partiendo del Intermedio (93) y 4-(1-hidroxibutil) benzoato de etilo. Solido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,75 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,44 (s, J=8,0 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,64 (s, 2H), 5,33-5,30 (m, 1H), 3,59 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,63 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1,98-1,92 (m, 1H), 1,81 (s, 6H), 1,81-1,72 (m, 2H), 159-1,35 (m, 2H), 096 (t, J=7,6 Hz, 3H), 0,88-0,84 (m, 2H), 0,56-0,52 (m, 2H). EM (M+1) = 476,3.
Ejemplo 145: acido 3-(4-(1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-M)-3,5-dimetilfenoxi)butil)benzamido) propanoico, Isomero 1
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Se preparo (+\-)-3-(4-(1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-3,5-dimetilfenoxi)butil)benzamido)propanoato de metilo usando un procedimiento analogo al que se ha descrito en Ejemplo 82, Etapas A-C, usando el Intermedio (81) en Etapa A y clorhidrato de 3-aminopropanoato de metilo en Etapa C. Se redisolvio (+\-)-3-(4-(1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-3,5- dimetilfenoxi)butil)benzamido)propanoato de metilo por medio de SFC (columna: Chiralpak AD-3 50 x 4,6 mm, 3 pm; fase movil: elucion con gradiente de metanol al 5 % a 40 % en CO2; modificador: dietilamina al 0,05 %; caudal: 4 ml/min) dando 3-(4-(1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-3,5-dimetilfenoxi)butil)benzamido)propanoato de metilo, Isomero 1 (tiempo de retencion: 1,32 min) y 3-(4-(1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-3,5-dimetilfenoxi)butil)benzamido)proanoato de metilo, Isomero 2 (tiempo de retencion: 1,49 min). Se disolvio 3-(4-(1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-3,5- dimetilfenoxi)butil)benzamido)propanoato de metilo, Isomero 1 (70,0 mg, 0,145 mmol) en THF (1,5 ml). Se anadio hidroxido de litio acuoso 1N (1,50 ml, 1,50). La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se acidifico hasta pH 3 mediante adicion de HCl acuoso 1N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en gel de sflice dando acido 3-(4-(1-(4-(4-cloro-1H-pirazol- 1-il)-3,5-dimetilfenoxi)butil)benzamido)propanoico, Isomero 1 (23,9 mg) como un solido blanquecino. RMN de 1H
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(400 MHz, Metanol-c/4) 6 7,77-7,81 (m, 3H) 7,68 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,0Hz, 2H), 6,70 (s, 2H), 5,35-5,38 (m, 1H), 3,613,64 (m, 2H), 2,62-2,68 (m, 2H), 2,00-1,96 (m, 1H), 1,89 (s, 6H), 1,87-1,79 (m, 1H), 1,57-1,44 (m, 2H), 0,99 (t, J=7,2Hz, 3H). EM (M+23) = 492,2.
Ejemplo 146: acido 3-(4-(ciclohexil(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridm-3-
ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isomero 1 y
Ejemplo 147: acido 3-(4-(ciclohexil(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridm-3-
ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isomero 2
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Se redisolvio acido (+\-)-3-(4-(ciclohexil(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-
ilamino)metil)benzamido)propanoico (Ejemplo 101) por medio de SFC (Columna: Chiralpak AD-H 25 x 4,6 mm; fase movil: etanol al 25 % en CO2; modificador: isopropilamina al 0,2 %; caudal: 2,5 ml/min) proporcionando acido 3-(4- (ciclohexil(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isomero 1 (tiempo de retencion: 6,93 min) y acido 3-(4-(ciclohexil(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-
ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isomero 2 (tiempo de retencion: 9,58 min) como sus sales de isopropilamonio. Las sales se disolvieron en agua y se ajusto el pH a 3,5 mediante adicion de HCl acuoso 1N. Las mezclas se extrajeron con diclorometano. Las fases organicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron proporcionando acido 3-(4-(ciclohexil(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isomero 1 y acido 3- (4-(ciclohexil(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isomero 2. Datos espectrales para el Isomero 1: RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,58 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65-7,72 (m, 3H), 7,60 (d, J=8,8Hz), 7,32 (d, J=8,2Hz, 2H), 6,82-6,88 (m, 1H), 6,71-6,78 (m, 1H), 4,15 (d, J=6,2Hz, 1H), 3,65-3,73 (m, 2H), 2,63-2,73 (m, 2H), 1,83-1,93 (m, 1H), 1,59-1,82 (m, 4H), 1,46-1,56 (m, 1H), 0,94-1,28 (m, 6H). EM (M+H) = 516,2.
Ejemplo 148: acido (+\-)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-
il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
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Se preparo acido (+\-)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico usando un procedimiento analogo al que se ha descrito en Ejemplo 82, partiendo del Intermedio (95). Solido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,84 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,82-6,91 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,12-5,20 (m, 1H), 3,64-3,74 (m, 2H), 2,63-2,72 (m, 2H), 1,90-2,01 (m, 1H), 1,84 (s, 6H), 1,71- 1,82(m, 1H), 1,34-1,57 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,2 Hz, 3H). EM (M+H) = 505,0.
Ejemplo 149: acido (+/-)-3-(4-(1-(2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidm-5-
iloxi)butil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 82 - Etapas A y D usando el Intermedio (105) y el Intermedio (96). La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il)pirimidin-5- iloxi)butil)benzamido)propanoico. CLEM analttica: tiempo de retencion 2,95 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 478,2.
Ejemplo 150: acido (+/-)-3-(4-(1-(5-metN-6-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)pmdm-3-
iloxi)butil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 82 - Etapas A y D usando el Intermedio (97) y el Intermedio (96). La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin- 3-iloxi)butil)benzamido)propanoico. CLEM analttica: tiempo de retencion 3,27 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 491,2.
Ejemplo 151: acido (+/-)-3-(4-(ciclobutil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il)fenoxi)metil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 82 - Etapas A y D usando el Intermedio (98) y el Intermedio (26). La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C18 19 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido
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trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio acido (+/-)-3-(4-(ciclobutil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol- 1-il)fenoxi)metil)benzamido)propanoico. CLEM analftica: tiempo de retencion 3,46 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 516,2.
Ejemplo 152: acido (+/-)-3-(4-((3,5-dimetN-4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)fenoxi)(3,3-
dimetilciclobutil)metil)benzamido)propanoico
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Etapa (A): 4-((3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)(3,3-dimetilciclobutil)metil)benzoato de etilo
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Se anadio gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (0,310 ml, 0,730 mmol) a una solucion de Intermedio 26 (120 mg, 0,490 mmol), Intermedio (100) (128 mg, 0,490 mmol) y tributilfosfina (0,190 ml, 0,760 mmol) en tetrahidrofurano (2,20 ml). Despues de 18 horas, se anadieron otros 0,5 equivalentes de azodicarboxilato de diisopropilo y de tributilfosfina. Despues de otras 3 h, la reaccion se concentro. La mezcla se diluyo con cloruro de metileno y se acidifico con acido clorddrico 1N. La mezcla se extrajo entonces dos veces con cloruro de metileno. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron dando 1,00 g de materia prima. La materia prima se purifico por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0 - 8 % en heptanos) dio 4-((3,5- dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)(3,3-dimetilciclobutil)metil)benzoato de etilo (134 mg, 54 %) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,57 (s, 2H), 5,01 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,36 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,67 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 1,88 (s, 6H), 1,87-1,74 (m, 3H), 1,69-1,59 (m, 1H), 1,38 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,10 (s, 3H). EM (M+1): 501,4.
Etapa (B): acido 4-((3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)(3,3-dimetilcidobutil)metil)benzoico
F^/N
F
OH
A un matraz que contema 4-((3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)(3,3-
dimetilciclobutil)metil)benzoato de etilo (135 mg, 0,270 mmol) se anadio tetrahidrofurano anhidro (0,680 ml), metanol (0,680 ml), agua (0,680 ml) e hidroxido sodico (55,7 mg, 1,35 mmol). Despues de 8 h, la reaccion se concentro y se disolvio en acetato de etilo y agua. Se anadio acido clorhfdrico 1N hasta pH 3 y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron dando acido 4-((3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)(3,3-dimetilciclobutil)metil)benzoico (110 mg, 86 % de rendimiento) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,65 (s,
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1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,58 (s, 2H), 5,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,80-2,55 (m, 1H), 2,07-1,72 (m, 9H), 1,67 (dd, J = 8,2, 3,5 Hz, 1H), 1,14 (s, 3H), 1,10 (s, 3H). EM (M+1): 473,5.
Etapa (C): 3-(4-((3,5-dimetN-4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-M)fenoxi)(3,3-
dimetilciclobutil)metil)benzamido)propanoato de etilo
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Se anadio tetrahidrofurano (1,2 ml) a un vial conteniendo acido 4-((3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)fenoxi)(3,3-dimetilciclobutil)metil)benzoico (115 mg, 0,240 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (74,7 mg, 0,490 mmol) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W',W'-tetrametiluronio (185 mg, 0,490 mmol). Se anadio entonces diisopropiletilamina (0,210 ml, 1,22 mmol). La reaccion se agito durante 1 h y se concentro seguidamente. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0 - 50 % en heptano) proporciono 3- (4-((3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)(3,3-dimetilciclobutil)metil)benzamido)propanoato de etilo (110 mg, 39 % de rendimiento) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,87 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,81 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 5,00 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,17 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,71 (c, J = 6,1 Hz, 2H), 2,57 - 2,74 (m, 3H), 1,87 - 1,92 (m, 7H), 1,80 - 1,87 (m, 1H), 1,72 - 1,80 (m, 1H), 1,59 - 1,68 (m, 1H), 1,21 -1,35 (m, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,10 (s, 3H). EM (M+1): 572,3.
Etapa (D): acido (+/-)-3-(4-((3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)(3,3-
dimetilciclobutil)metil)benzamido)propanoico
A un matraz que contema 3-(4-((3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)(3,3-
dimetilciclobutil)metil)benzamido)propanoato de etilo (100 mg, 0,180 mmol) se anadio agua (0,437 ml), tetrahidrofurano (0,437 ml) y metanol (0,437 ml). Se anadio entonces hidroxido sodico (36,1 mg, 0,880 mmol). La suspension se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La reaccion se inactivo con acido clorhndrico 1N hasta pH 3 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron dando 108 mg de materia prima. La materia prima se destilo azeotropicamente tres veces con tolueno y tres veces con cloruro de metileno y luego se seco al vacfo durante 18 h proporcionando acido (+/-)-3-(4-((3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)(3,3-
dimetilciclobutil)metil)benzamido)propanoico (99,0 mg, 100 %) como un solido. RMN de 1H (400 MHz, cDcla) 8 7,88 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,76 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 5,01 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,72 (c, J = 5,9 Hz, 2H), 2,74 -2,59 (m, 3H), 1,88 (s, 6H), 1,87 - 1,68 (m, 3H), 1,68 - 1,58 (m, 1H), 1,13 (s, 3H), 1,10 (s, 3H). EM (M+1): 544,3.
Ejemplo 153: acido (+/-)-3-(4-(1-(3-metoxi-5-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
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Etapa (A): 3-(4-(1-(3-metoxi-5-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoato de etilo
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Se anadio tetrahidrofurano (0,450 ml) a acido azodicarbox^lico dipiperidina (34,2 mg, 0,130 mmol), Intermedio (96) (26,0 mg, 0,0900 mmol) e Intermedio (103) (24,2 mg, 0,0900 mmol). Se anadio gota a gota tributilfosfina (0,035 ml, 0,142 mmol) a temperatura ambiente. Se anadieron otros 0,450 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La reaccion se diluyo con acetato de etilo y luego se extrajo dos veces con hidroxido sodico (1N), una vez con agua, una vez con acido clorddrico (1N) y finalmente una vez con salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0-30 % en heptanos) proporciono 3-(4-(1-(3-metoxi-5-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)fenoxi)butil)benzamido)propanoato de etilo (39,5 g, 81 %) como un aceite: RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,86 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,84 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,16 (dd, J = 7,7, 5,2 Hz, 1H), 4,17 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,77 - 3,67 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,70 -2,54 (m, 2H), 2,08 - 1,93 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,87 - 1,72 (m, 1H), 1,60 - 1,36 (m, 2H), 1,36 -1,18 (m, 3H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM (M+1): 548,4.
Etapa (B): acido (+/-)-3-(4-(1-(3-metoxi-5-metN-4-(4-(trifluorometM)-1H-pirazoM-
il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
A un matraz conteniendo 3-(4-(1-(3-metoxi-5-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il)fenoxi)butil)benzamido)propanoato de etilo (37,0 mg, 0,0700 mmol) se anadio tetrahidrofurano (0,170 ml), metanol (0,170 ml) y luego se anadio hidroxido sodico 1 N (0,170 ml, 0,170 mmol). La suspension se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La reaccion se inactivo con acido clorhfdrico 1N hasta pH 2 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron dando materia prima. La materia prima se destilo azeotropicamente tres veces con cloruro de metileno y luego se seco al vacfo durante 18 h proporcionando acido (+/-)-3-(4-(1-(3-metoxi-5-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico (26,0 mg, 74 %) como un solido. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,87 (s, 1H),
7.73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,88 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,41 -6,21 (m, 2H), 5,17 (dd, J = 7,7, 5,2 Hz, 1H), 3,75 - 3,65 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,66 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,04 - 1,93 (m, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,86 -
1.74 (m, 1H), 1,62 - 1,35 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM (M+1): 520,4.
Ejemplo 154: acido (+/-)-3-(4-((3,3-difluorocidobutM)(6-(4-(trifluorometM)-1H-imidazoM-M)piridm-3-
ilamino)metil)benzamido)propanoico
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Etapa (A): 4-((3,3-difluorocidobutM)(6-(4-(trifluorometM)-1H-imidazoM-M)piridm-3-Mammo)metM)benzoato de etilo
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A una solucion de Intermedio (104) impuro (72,0 mg, aproximadamente 0,214 mmol puro) e Intermedio 6 (61,2 mg, 0,270 mmol) en metanol (0,670 ml) se anadio decaborano (19,7 mg, 0,160 mmol). La reaccion se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se inactivo con acido clorlmdrico acuoso 1,0M y se extrajo tres 5 veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (acetato de etilo al 0 - 50 % en heptano) proporciono 4-((3,3-difluorociclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzoato de etilo impuro (30,0 mg, aproximadamente 0,050 mmol puro) como un solido. EM (M+1): 481,1.
Etapa (B): acido 4-((3,3-difluorocidobutM)(6-(4-(trifluorometM)-1H-imidazoM-M)pindm-3-
10 ilamino)metil)benzoico
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F
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A un matraz que contema 4-((3,3-difluorociclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-
ilamino)metil)benzoato de etilo impuro (35,0 mg, 0,073 mmol) se anadio tetrahidrofurano (0,180 ml), metanol (0,180 ml) y se anadio entonces hidroxido sodico 1 N (0,180 ml, 0,180 mmol). Despues de 2 h, se anadieron otros 5 15 equivalentes de hidroxido sodico acuoso. La suspension se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. Se anadieron otros 5 equivalentes de hidroxido sodico acuoso y la reaccion se calento hasta 50 °C. Despues de 2 h, la reaccion se inactivo con acido clorlmdrico 1N hasta pH 3 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron dando materia prima. La materia prima se destilo azeotropicamente tres veces con cloruro de metileno y luego se seco al vacfo durante 18 h 20 proporcionando acido 4-((3,3-difluorociclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzoico en bruto (24,0 mg). EM (M+1): 453,2.
Etapa (C): 3-(4-((3,3-difluorocidobutM)(6-(4-(trifluorometM)-1H-imidazoM-M)piridm-3-
ilamino)metil)benzamido)propanoato de etilo
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25 Se anadio dimetilformamida (0,270 ml) a un vial que contema acido 4-((3,3-difluorociclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1H- imidazol-1-il)piridin-3-ilamino)metil)benzoico en bruto (24,0 mg, aproximadamente 0,120 mmol puro), clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (16,3 mg, 0,110 mmol) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N- tetrametiluronio (40,3 mg, 0,110 mmol). Se anadio entonces diisopropiletilamina (0,046 ml, 0,270 mmol). La reaccion se agito durante 16 h y se concentro seguidamente. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 30 0 - 60 % en heptano) proporciono 3-(4-((3,3-difluorociclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-
ilamino)metil)benzamido)propanoato de etilo (7,00 mg) como un aceite. EM (M+1): 552,3.
Etapa (D): acido (+/-)-3-(4-((3,3-difluorocidobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-
A un matraz que contema 3-(4-((3,3-difluorociclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-
ilamino)metil)benzamido)propanoato de etilo (7,00 mg, 0,0100 mmol) se anadio agua (0,0650 ml), tetrahidrofurano (0,0650 ml) y metanol (0,0650 ml). Se anadio entonces hidroxido de litio monohidratado (27,3 mg, 0,650 mmol). La 5 suspension se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La reaccion se inactivo con acido clorddrico 1N hasta pH 3 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron dando acido (+/-)-3-(4-((3,3-difluorociclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico (4,5 mg, 70 %) de un material vftreo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,36 - 8,34 (m, 1H), 8,16 - 8,12 (m, 1H), 7,86 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,84 - 7,77 (m, 2H), 7,58 - 7,51 (m, 2H), 7,39 (dd, J 10 = 8,8, 0,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,94 - 2,73 (m,
1H), 2,64 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,61 - 2,49 (m, 2H), 2,49 - 2,33 (m, 2H). EM (M+1): 524,3.
Ejemplo 155: acido 3-(4-((3,3-dimetNcidobutM)(2-(4-(trifluorometN)-1H-pirazoM-M)pirimidm-5-
iloxi)metil)benzamido)propanoico, Isomero 1 y
Ejemplo 156: acido 3-(4-((3,3-dimetNcidobutM)(2-(4-(trifluorometN)-1H-pirazoM-M)pirimidm-5-
15 iloxi)metil)benzamido)propanoico, Isomero 1
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Etapa (A): 3-(4-((3,3-dimetNddobutM)(2-(4-(trifluorometN)-1H-pirazoM-M)pirimidm-5-
iloxi)metil)benzamido)propanoato de etilo, Isomero 1 e Isomero 2
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CF3
20 Se destilo azeotropicamente dos veces con tolueno acido azodicarboxflico dipiperidina (814 mg, 3,19 mmol) y el Intermedio (102) (781 mg, 2,34 mmol). A esta mezcla se anadio tetrahidrofurano anhidro (10,6 ml). Se anadio entonces gota a gota tributilfosfina (0,840 ml, 3,41 mmol). Se anadio entonces Intermedio (105) (490 mg, 2,13 mmol) como un solido en una porcion. Despues de 18 horas, la reaccion no se hada completado por lo que se anadieron otros 0,5 equivalentes de acido azodicarboxflico dipiperidina y tributilfosfina. Despues de otras 4 h, la reaccion se 25 diluyo con acetato de etilo para disolver totalmente el solido. La mezcla se lavo dos veces con hidroxido sodico 1,0 M, agua, acido clorddrico 1,0 M y salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro hasta un aceite viscoso. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (acetato de etilo al 0 - 30 % en heptano) proporciono 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-5- iloxi)metil)benzamido)propanoato de etilo (520 mg, 45 % de rendimiento) como un solido blanco.
30 El Isomero 1 se obtiene redisolviendo (+/-)-3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-5- iloxi)metil)benzamido)propanoato de etilo por medio de SFC quiral. Columna: Chiralcel OJ-H. Dimensiones: 21 mm x 25 cm. Fase movil: CO2/metanol 70/30. Caudal: 65,0 ml/min. Modificador: ninguno. Tiempo de retencion: 2,05 minutos, isomero 1, 2,71 minutos, isomero 2. Isomero 1: RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,71 (s, 1H), 8,29 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,81 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,27 - 35 4,02 (m, 2H), 3,70 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 2,85 - 2,66 (m, 1H), 2,62 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,96 - 1,82 (m, 2H), 1,79 - 1,69
(m, 1H), 1,69 - 1,59 (m, 1H), 1,30 -1,21 (m, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,11 (s, 3H). EM (M+1): 546,4. Isomero 2:) RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,72 (s, 1H), 8,29 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,81 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,23 -4,03 (m, 2H), 3,71 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 2,84 -2,67 (m, 1H), 2,62 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,97 - 1,84 (m, 2H), 1,78 - 1,69 (m, 1H), 1,69 - 1,58 (m, 1H), 1,31 - 1,22 (m, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,11 (s, 40 3H). EM (M+1): 546,4.
Etapa (B): acido 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-5-
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40
El compuesto del epfgrafe se obtiene hidrolizando 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)pirimidin-5-iloxi)metil)benzamido)propanoato de etilo, isomero 1 usando las condiciones del Ejemplo 152, Etapa D. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8 8,71 (s, 1H), 8,29 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,80 - 7,68 (m, 2H), 7,42 - 7,31 (m, 2H), 6,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,72 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 2,82 -2,74 (m, 1H), 2,71 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,97
- 1,82 (m, 2H), 1,80 - 1,68 (m, 1H), 1,68 - 1,58 (m, 1H), 1,15 (s, 3H), 1,11 (s, 3H). EM (M+1): 518,2. SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 4,6 x 250 mm. Fase movil: CO2/metanol 60/40. Caudal: 2,5 ml/min. Modificador: Ninguno. Tiempo de retencion: 3,80 minutos.
Etapa (B): acido 3-(4-((3,3-dimetNcidobutM)(2-(4-(trifluorometN)-1H-pirazoM-M)pirimidm-5-
iloxi)metil)benzamido)propanoico, Isomero 2
El compuesto del epfgrafe se obtiene hidrolizando 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)pirimidin-5-iloxi)metil)benzamido)propanoato de etilo, isomero 2 usando las condiciones del Ejemplo 152, Etapa D. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,71 (s, 1H), 8,29 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,77 - 7,67 (m, 2H), 7,42 - 7,32 (m, 2H), 6,75 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,72 (c, J = 6,2 Hz, 2H), 2,82 - 2,73 (m, 1H), 2,71 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,96
- 1,83 (m, 2H), 1,80 - 1,69 (m, 1H), 1,69 - 1,58 (m, 1H), 1,15 (s, 3H), 1,11 (s, 3H). EM (M+1): 518,2. SFC quiral. Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 4,6 x 250 mm. Fase movil: CO2/metanol 60/40. Caudal: 2,5 ml/min. Modificador: Ninguno. Tiempo de retencion: 5,93 minutos.
Ejemplo 157: acido 3-(4-((3,3-dimetNcidobutM)(2-(4-(trifluorometN)-1H-pirazoM-M)pirimidm-5-
ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isomero 1 y
Ejemplo 158: acido 3-(4-((3,3-dimetNddobutM)(2-(4-(trifluorometN)-1H-pirazoM-M)pirimidm-5-
ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isomero 2
O O
imagen380
CF3
Etapa (A): 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-5-
ilamino)metil)benzamido)propanoato de etilo
O O
imagen381
O
A una solucion de Intermedio (101) (1,19 g, 3,60 mmol) y el Intermedio (106) (750 mg, 3,27 mmol) en metanol (10,9 ml) se anadio decaborano (240 mg, 1,96 mmol). La reaccion se agito durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se inactivo con acido clorddrico acuoso 1,0M y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (acetato de etilo al 0 - 70 % en heptano) proporciono 3-(4-((3,3- dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-5-ilamino)metil)benzamido)propanoato de etilo (842 mg, 47 % de rendimiento) como un solido amarillo.
Se redisolvio (+/-)-3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-5-
ilamino)metil)benzamido)propanoato de etilo por medio de SFC quiral (Columna: Chiralpak IA. Dimensiones: 10 mm x 25 cm. Fase movil: CO2/metanol 65/35. Caudal: 10,0 ml/min. Modificador: ninguno) dando 3-(4-((3,3- dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-5-ilamino)metil)benzamido)propanoato de etilo Isomero 1 (tiempo de retencion: 3,42 min) y 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-5- ilamino)metil)benzamido)propanoato de etilo, Isomero 2 (tiempo de retencion: 4,55 min). Isomero 1: RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,64 (s, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,79 - 7,64 (m, 2H), 7,41 - 7,31 (m, 2H), 6,82 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,16 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,80 - 3,64 (m, 2H), 2,61 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,58 - 2,45 (m,
5
10
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1H), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,75 - 1,63 (m, 2H), 1,63 - 1,55 (m, 1H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,09 (s, 3H). EM (M+1): 545,4. Isomero 2: RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 8 8,64 (s, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,80 - 7,67 (m, 2H), 7,43 - 7,30 (m, 2H), 6,82 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,16 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,77 - 3,64 (m, 2H), 2,63 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,58 -2,40 (m, 1H), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,76 - 1,64 (m, 2H), 1,64 - 1,52 (m, 1H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,09 (s, 3H). EM (M+1): 545,4.
Etapa (B): acido 3-(4-((3,3-dimetNcidobutM)(2-(4-(trifluorometN)-1H-pirazoM-M)pirimidm-5-
ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isomero 1
El compuesto del epfgrafe se obtiene hidrolizando 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)pirimidin-5-ilamino)metil)benzamido)propanoato de etilo, isomero 1 usando las condiciones del Ejemplo 152, Etapa D. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8 8,80 - 8,53 (m, 1H), 8,01 (s ancho, 2H), 7,89 (s ancho, 1H), 7,78 - 7,67 (m, 2H),
7.41 - 7,30 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,22 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,71 (c, J = 4,7 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,64 - 2,40 (m, 1H), 2,12 -1,90 (m, 1H), 1,77 - 1,47 (m, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,08 (s, 3H). EM (M+1): 517,3.
Etapa (C): acido 3-(4-((3,3-dimetNcidobutM)(2-(4-(trifluorometN)-1H-pirazoM-M)pirimidm-5-
ilamino)metil)benzamido)propanoico, Isomero 2
El compuesto del epfgrafe se obtiene hidrolizando 3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)pirimidin-5-ilamino)metil)benzamido)propanoato de etilo, isomero 2 usando las condiciones del Ejemplo 152, Etapa D. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 H8,72 - 8,58 (m, 1H), 8,00 (s ancho, 2H), 7,89 (s ancho, 1H), 7,76 - 7,65 (m, 2H), 7,40 - 7,29 (m, 2H), 6,87 (s ancho, 1H), 4,22 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,78 - 3,66 (m, 2H), 2,70 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,62 -
2.42 (m, 1H), 2,08 - 1,93 (m, 1H), 1,77 -1,51 (m, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,08 (s, 3H). EM (M+1): 517,3.
Ejemplo 159: acido 3-(4-(1-(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico
imagen382
Etapa A: 1-(benciloxi)-4-yodo-2-metilbenceno
imagen383
I
Una mezcla de 4-yodo-2-metilfenol (700 mg, 3,0 mmol), bromuro de bencilo (563 mg, 3,3 mmol), carbonato potasico (620 mg, 4,5 mmol) y acetonitrilo (15 ml) se agito a temperatura ambiente durante tres dfas. La reaccion se concentro al vacfo y el residuo se repartio entre agua y acetato de etilo. El extracto organico se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se cargo en gel de sflice. La cromatograffa en una columna de gel de sflice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo desde el 5 % hasta el 30 % en heptano dio el producto deseado como un solido incoloro (950 mg, 98 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCls) 8 7,48 (d, 1H), 7,38 - 7,45 (m, 5H), 7,33 - 7,37 (m, 1H), 6,66 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 2,25 (s, 3H).
Etapa B: 1-(4-(benciloxi)-3-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol
imagen384
Una mezcla de 1-(benciloxi)-4-yodo-2-metilbenceno (850 mg, 2,6 mmol), 4-(trifluorometil)-1H-pirazol (535 mg, 3,9 mmol), yoduro de cobre (100 mg, 0,52 mmol), dimetilglicina (54 mg, 0,52 mmol), carbonato potasico (906 mg, 6,6 mmol) y DMSO (10 ml) se agito a +120 °C durante 20 horas. La reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente, se diluyo con 10 ml de amomaco acuoso al 5 % y 10 ml de acetato de etilo y se agito intensamente durante 20 min. La
mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se cargo en gel de sflice. La cromatograffa en una columna de gel de sflice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 5 % a 30 % en heptano dio el producto deseado como un aceite, que cristalizo en reposo hasta un solido incoloro (670 mg, 77 %). EM (M+1): 333,1.
5 Etapa C: 2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenol
HO.
F
'F
Una mezcla de 1-(4-(benciloxi)-3-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol (670 mg, 2,0 mmol), hidroxido de paladio al 20 % en carbon activado (50 mg), etanol (20 ml) y THF (20 ml) se agito sometida a 2,75 x 105 Pa (40 psi) de gas hidrogeno a temperatura ambiente durante 3 dfas y a +50° durante 1 dfa, para llevar la reaccion hasta su 10 finalizacion. La reaccion se filtro a traves de una almohadilla de Celite y las aguas madres se concentraron obteniendo el producto deseado como un solido incoloro (420 mg, 86 %). EM (M+1): 243,0.
Etapa D: 4-(1-(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzoato de etilo
o
imagen385
Se combinaron 2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenol (200 mg, 0,83 mmol) con 4-(1-hidroxibutil)benzoato 15 de etilo (vease el Intermedio 5) (19 mg, 0,87 mmol) y se disolvio en tetrahidrofurano anhidro (5 ml). Se anadio trifenilfosfina (347 mg, 1,3 mmol) a 0 °C con agitacion seguido por 0,83 ml de solucion 1,5 M de azodicarboxilato de diazoetilo (1,24 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente como una solucion amarilla. A las 17 horas, la reaccion se concentro y se anadieron 10 ml de acetato de etilo y 5 ml de heptanos. Se separo el solido por filtracion y las aguas madres se cargaron en gel de sflice. La cromatograffa en una columna de gel de sflice (gradiente de 20 acetato de etilo desde 5 % a 40 % en heptano) dio el producto deseado como un vidrio incoloro (90 mg, 24 %). EM (M+1): 447,2.
Etapa E: acido 4-(1-(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzoico
o
imagen386
Una mezcla de 4-(1-(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzoato de etilo (90 mg, 0,2 mmol), 25 hidroxido de litio monohidratado (24 mg, 1,0 mmol), metanol (2 ml), THF (3 ml) y agua (1 ml) se agito a +45 °C durante 18 horas. La mezcla se concentro, se diluyo con 8 ml de agua y 2 ml de hidrogeno sulfato potasico 1 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo-heptano (1:1), se lavo el extracto con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro obteniendo el producto deseado como un solido blanco (84 mg, 99 %). EM (M+1):
419,2.
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10
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30
imagen387
A una mezcla de 3-aminopropanoato de clorhidrato de etilo (46 mg, 0,3 mmol), acido 4-(1-(2-metil-4-(4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzoico (84 mg, 0,2 mmol), HOBt hidratado (34 mg, 0,22 mmol) y DIpEa (0,133 ml, 0,8 mmol) y THF (3 ml) se anadio clorhidrato de EDCI (62 mg, 0,32 mmol) en una porcion a temperatura ambiente y la reaccion se agito a la misma temperatura durante tres dfas. La mezcla se diluyo con 3 ml de acetato de etilo, 3 ml de heptanos y se lavo sucesivamente con bicarbonato sodico acuoso saturado y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se cargo en gel de sflice. La cromatograffa en una columna de gel de sflice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo desde 10 % a 50 % en heptano dio el producto deseado como una goma incolora (55 mg, 53 %).
RMN de 1H (500 MHz, CDCls) 8 8,01 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 2,68, 8,78 Hz, 1H), 6,81 - 6,87 (m, 1H), 6,61 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 5,21 (dd, J = 5,12, 7,56 Hz, 1H), 4,18 (c, J = 7,16 Hz, 2H), 3,73 (c, J = 6,02 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 5,85 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,00 - 2,10 (m, 1H), 1,81 - 1,90 (m, 1H), 1,52 - 1,61 (m, 1H), 1,44 - 1,51 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,20 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,44 Hz, 3H). EM (M+1): 518,2.
Etapa G: acido 3-(4-(1-(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)benzamido)-propanoico
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Una mezcla de 3-(4-(1-(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenoxi)butil)-benzamido)propanoato de etilo (55 mg, 0,11 mmol), hidroxido de litio monohidratado (7,2 mg, 0,3 mmol), metanol (2 ml), THF (2 ml) y agua (0,3 ml) se agito a 22 °C durante 3 dfas. La mezcla se concentro, se diluyo con 8 ml de agua y 0,35 ml de hidrogeno sulfato potasico 1 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavo el extracto con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro obteniendo acido 3-(4-(1-(2-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)fenoxi)butil)benzamido)-propanoico como un solido blanco (50 mg, 96 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 8 8,00 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 2,68, 8,78 Hz, 1H), 6,84 - 6,90 (m, 1H), 6,59 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 5,12, 7,56 Hz, 1H), 3,71 (c, J = 5,94 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 5,85 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,99 - 2,09 (m, 1H), 1,80 - 1,89 (m, 1H), 1,51 - 1,61 (m, 1H), 1,42 - 1,50 (m, 1H), 0,98 (t, J = 7,32 Hz, 3H). EM (M+1): 490,2.
Ejemplo 160: acido 3-(4-(1-(6-(4-femMH-pirazoM-il)piridm-3-ilammo)butM)benzamido)propanoico, Isomero 1
imagen389
El compuesto del epfgrafe se obtiene redisolviendo acido 3-(4-(1-(6-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-
ilamino)butil)benzamido)propanoico racemico, Ejemplo 62, por medio de SFC quiral. Columna: Chiralcel AS-H. Dimensiones: 4,6 mm x 250 mm. Fase movil: CO2/isopropanol 60/40. Caudal: 2,5 ml/min. Modificador:
isopropilamina al 0,2 %. Tiempo de retencion: 5,33 minutos.
Ejemplo 161: acido 3-(4-(1-(6-(4-feml-1H-pirazoM-il)piridm-3-ilammo)butil)benzamido)propanoico, Isomero 2
imagen390
'OH
El compuesto del ep^grafe se obtiene redisolviendo acido 3-(4-(1-(6-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3- 5 ilamino)butil)benzamido)propanoico racemico, Ejemplo 62, por medio de SFC quiral. Columna: Chiralcel AS-H. Dimensiones: 4,6 mm x 250 mm. Fase movil: CO2/isopropanol 60/40. Caudal: 2,5 ml/min. Modificador: isopropilamina al 0,2 %. Tiempo de retencion: 6,25 minutos.
10 El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 62, usando 6-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piridin-3-amina. Columna: Waters Atlantis dC18 4,6 x 50 mm, 5 pm. Modificador: TFA al 0,05 %. Gradiente: H2O al 95 %/MeCN al 5 % lineal hasta H2O al 5 %/MeCN al 95 % durante 4,0 min, mantenido a H2O al 5 %/MeCN al 95 % hasta 5,0 min. Caudal: 2,0 ml/min. Tiempo de retencion: 2,38 min. EM (M+1): 484,0.
15 Ejemplo 163: acido (+/-)-3-(4-((6-(4-cloro-3-metil-1H-pirazol-1-M)piridm-3-
ilamino)(ciclopentil)metil)benzamido)propanoico
Ejemplo 162: acido (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-femMH-imidazoM-M)piNdm-3-ilammo)butil)benzamido)propanoico
o
o
imagen391
o
o
imagen392
Cl
Etapa A: (+/-)-4-((6-(4-cloro-3-metil-1H-pirazoM-il)pmdm-3-ilammo)(ciclopentil)metil)benzoato de etilo
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito en Etapa A del Ejemplo 1, usando el Intermedio (31) y el Intermedio (108). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, 8): 8,18 (s, 1 H), 7,96 - 8,00 (m, 2 H), 7,62 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,36 - 7,40 (m, 2 H), 6,85 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1 H), 4,34 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 4,13 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,13 -2,22 (m, 1 H), 1,87 - 1,96 (m, 1 H), 1,38 - 1,72 (m, 6 H), 1,33 - 1,38 (m, 3 H), 1,22 -1,32 (m, 2 H). EM (M+1) 439,3.
Etapa B: acido (+/-)-4-((6-(4-doro-3-metiMH-pirazoM-M)piridm-3-Nammo)(cidopentM)metM)benzoico
imagen394
A una solucion de (+/-)-4-((6-(4-cloro-3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil)metil)benzoato de etilo (78,6 mg, 0,179 mmol) en metanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) se anadio hidroxido sodico acuoso 1 N (0,36 ml, 0,36 mmol). La reaccion se calento hasta 50 °C durante 10 minutos. El calor se retiro y la reaccion se dejo agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. La reaccion se concentro. El residuo se recogio en agua y se acidifico hasta pH = 4 con acido clorddrico acuoso 1N. El precipitado resultante se recogio por filtracion y se seco vacfo dando el compuesto del epfgrafe (68,3 mg, 93 %) como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,19 (s, 1 H), 7,92 - 7,96 (m, 2 H), 7,66 - 7,69 (m, 1 H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,42 - 7,45 (m, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 1,98 -2,07 (m, 1 H), 1,43 - 1,74 (m, 6 H), 1,23 - 1,38 (m, 2 H). EM (M+1)
411,3.
Etapa C: (+/-)-3-(4-((6-(4-doro-3-metiMH-pirazoM-M)piridm-3-
ilamino)(ciclopentil)metil)benzamido)propanoato de metilo
imagen395
El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito en Etapa C del Ejemplo 2, usando acido (+/-)-4-((6-(4-cloro-3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil)metil)benzoico. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,18 (s, 1 H), 7,66 - 7,72 (m, 2 H), 7,61 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,49 - 7,54 (m, 1 H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,85 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1 H), 6,78 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,09 - 4,14 (m, 1 H), 3,65 - 3,73 (m, 5 H), 2,59 - 2,65 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 1,86 -1,96 (m, 1 H), 1,35 - 1,73 (m, 6 H), 1,19 -1,32 (m, 2 H). EM (M+1) 496,4.
Etapa D: acido (+/-)-3-(4-((6-(4-cloro-3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-
ilamino)(ciclopentil)metil)benzamido)propanoico
El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito en Etapa E del Ejemplo 4, usando (+/-)-3-(4-((6-(4-cloro-3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil)metil)benzamido)propanoato de
5
10
15
20
25
metilo. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,19 (s, 1 H), 7,70 - 7,75 (m, 2 H), 7,66 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,41 - 7,49 (m, 3 H), 7,05 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 4,17 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,58 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,59 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 1,97 -2,08 (m, 1 H), 1,42 -1,75 (m, 5 H), 1,23 - 1,39 (m, 3 H). EM (M+1) 482,4.
Ejemplo 164: acido (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(piridm-2-il)-1H-pirazoM-il)piridm-3-ilammo)butil)benzamido)propanoico
imagen396
Etapa A: (+/-)-4-(1-(6-(4-(piridm-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridm-3-ilammo)butil)benzoato de etilo
imagen397
A una solucion del Intermedio (109) (42,3 mg, 0,178 mmol) en metanol (1,8 ml) se anadio acido glacial acetico (20 pl, 0,4 mmol) y el Intermedio (5) (43,0 mg, 0,195 mmol). Finalmente, se anadio decaborano (13 mg, 0,11 mmol) y se dejo agitando la reaccion a temperatura ambiente durante 65 horas. La reaccion se concentro. El residuo en bruto se recogio en acetato de etilo, se lavo con bicarbonato sodico acuoso saturado (3 x) y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa en columna ultrarrapida (acetato de etilo al 10-70 %/heptanos) dio 4-(1-(6-(4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzoato de etilo (19,6 mg, 25 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,82 (s, 1 H), 8,56 (dd, J = 4,9, 1,0 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,61 - 7,72 (m, 3 H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,10 (ddd, J = 7,5, 5,0, 1,0 Hz, 1 H), 6,88 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1 H), 4,34 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,23 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 1,71 - 1,90 (m, 2 H), 1,31 - 1,54 (m, 5 H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). EM (M+1) 442,4.
Etapa B: acido (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico
El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 163, Etapas B - D, usando (+/-)-4-(1-(6-(4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzoato de etilo. Columna: Waters Atlantis dC18 4,6 x 50 mm, 5 pm. Modificador: TFA al 0,05 %. Gradiente: H2O al 95 %/MeCN al 5 % lineal hasta H2O al 5 %/MeCN al 95 % durante 4,0 min, mantenido a H2O al 5 %/MeCN al 95 % hasta 5,0 min. Caudal: 2,0 ml/min. Tiempo de retencion: 2,20 min. EM (M+1): 485,0.
Ejemplo 165: acido (+/-)-3-(W-metil-4-(1-(6-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-
ilamino)butil)benzamido)propanoico
imagen398
Etapa A: (+/-)-4-(1-(6-(4-feml-1H-pirazol-1-il)piridm-3-ilammo)butil)benzoato de etilo
imagen399
El compuesto del ep^grafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito en Etapa A del Ejemplo 62, usando el Intermedio (5). RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,59 (s, 1 H), 7,98 - 8,03 (m, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 7,65 5 - 7,71 (m, 2 H), 7,51 - 7,56 (m, 2 H), 7,32 - 7,43 (m, 4 H), 7,20 - 7,25 (m, 1 H), 6,90 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1 H), 4,31
-4,41 (m, 3 H), 1,73 - 1,90 (m, 2 H), 1,32 -1,51 (m, 5 H), 0,92 -0,98 (m, 3 H). EM (M+1) 441,4.
Etapa B: (+/-)-3-(W-metil-4-(1-(6-(4-femMH-pirazol-1-il)piridm-3-ilammo)butil)benzamido)propanoato de terc- butilo
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10 El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 2, usando 4-(1-(6-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzoato de etilo y 3-(metilamino)propanoato de ferc-butilo. EM (M+1) 554,5.
Etapa C: acido (+/-)-3-(N-metil-4-(1-(6-(4-feml-1H-pirazoM-il)piridm-3-ilammo)butil)benzamido)propanoico
El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito en Etapa C del Ejemplo 1, 15 usando (+/-)-3-(A/-metil-4-(1-(6-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoato de ferc-butilo. Columna: Waters Atlantis dC18 4,6 x 50 mm, 5 pm. Modificador: TFA al 0,05 %. Gradiente: H2O al 95 %/MeCN al 5 % lineal hasta H2O al 5 %/MeCN al 95 % durante 4,0 min, mantenido a H2O al 5 %/MeCN al 95 % hasta 5,0 min. Caudal: 2,0 ml/min. Tiempo de retencion: 3,27 min. EM (M+1): 498,1.
20
Ejemplo 166: acido 3-(4-(1-(6-(4-etil-3-metil-1H-pirazoM-il)piridm-3-ilammo)butil)benzamido)propanoico, Isomero 1 y
Ejemplo 167: acido 3-(4-(1-(6-(4-etil-3-metil-1H-pirazoM-il)piridm-3-ilammo)butil)benzamido)propanoico, Isomero 2
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Se preparo acido 3-(4-(1-(6-(4-etil-3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico racemico por 25 un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 62, usando el Intermedio (110). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 7,95 (s, 1 H), 7,72 - 7,76 (m, 2 H), 7,61 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,40 - 7,47 (m, 3 H), 7,08 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1 H), 4,41 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,58 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,60 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,44 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,20
(s, 3 H), 1,67 - 1,92 (m, 2 H), 1,31 - 1,56 (m, 2 H), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3 H). EM (M+1)
450,4.
Se redisolvio acido 3-(4-(1-(6-(4-etil-3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico por medio de SFC quiral proporcionando los dos enantiomeros individuales. SFC quiral: Chiralcel OJ-H, 10 x 250 mm; Fase movil 5 CO2/metanol 65:35, 10 ml/min, Tiempo de retencion: 3,03 minutos (Isomero 1), 5,47 minutos (Isomero 2).
Ejemplo 168: acido (R)-3-(6-((1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)feml)-3-
metilbutil)amino)nicotinamido)propanoico
HN
O
imagen402
O
OH
^ T>>-CF3
1 N=/
A una solucion de Intermedio (118) (218 mg, 0,400 mmol) en tetrahidrofurano (2,00 ml) y metanol (2,00 ml) se 10 anadio hidroxido sodico ac 1 N (2,00 ml, 2,00 mmol). Despues de 10 minutos, la solucion se concentro a presion reducida para eliminar el tetrahidrofurano y el metanol. Se anadio acido clorhndrico acuoso 1N hasta que la mezcla estuvo a pH 4. La mezcla se diluyo con cloruro sodico acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los productos organicos combinados se secaron (Na2SO4) y se filtraron y el filtrado se concentro a presion reducida proporcionando acido (R)-3-(6-((1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-3-
15 metilbutil)amino)nicotinamido)propanoico. RMN de "H (400 Mhz, CDCh, 8): 9,25 - 9,15 (m, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,78 - 7,68 (m, 2 H), 7,11 (s, 2 H), 6,46 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,48 - 4,39 (m, 1 H),
3,85 - 3,65 (m, 2 H), 2,64 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,10 (s, 1 H), 2,00 (s, 6 H), 1,96 - 1,86 (m, 1 H), 1,81 - 1,70 (m, 1 H),
1,70 - 1,59 (m, 1 H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). EM (M+1): 518,7.
Ejemplo 169: acido (S)-3-(6-((1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)feml)-3-
20 metilbutil)amino)nicotinamido)propanoico
imagen403
El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 168 usando el Intermedio (119). RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 9,25 - 9,15 (m, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,78 - 7,68 (m, 2 H), 7,11 (s, 2 H), 6,46 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,48 - 4,39 (m, 1 H), 3,85 - 3,65 (m, 2 25 H), 2,64 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,10 (s, 1 H), 2,00 (s, 6 H), 1,96 - 1,86 (m, 1 H), 1,81 - 1,70 (m, 1 H), 1,70 - 1,59 (m, 1
H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). EM (M+1): 518,7.
Ejemplo 170: acido (3-(6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il)feml)metil)ammo)mcotmamido)propanoico, Isomero 1
imagen404
Etapa A: (+/-)-W-(ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il)feml)metil)-2-metilpropano-2-
sulfinamida
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imagen405
CF-3
Se dejo agitando bromuro de ciclopentilmagnesio (2 M en eter diefflico, 3,46 ml, 6,92 mmol) y dimetilcinc (2 M en tolueno, 3,89 ml, 7,78 mmol) durante 15 minutos. Se anadio entonces esta solucion gota a gota a una solucion de Intermedio (1003) (1,28 g, 3,46 mmol) en tetrahidrofurano (34,6 ml) a -78 °C. Despues de 5 horas, se anadio gota a gota a la mezcla de reaccion a -78 °C una porcion adicional de bromuro de ciclopentilmagnesio (2 M en eter diefflico, 0,86 ml, 1,72 mmol) y dimetilcinc (2 M en tolueno, 0,95 ml, 1,90 mmol) que se habfa dejado mezclar durante 15 minutos. Despues de 1 hora, la solucion se inactivo a -78 °C mediante adicion de cloruro amonico acuoso saturado (10 ml). La suspension resultante se dejo calentando hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con 120 ml cloruro amonico acuoso saturado y agua suficiente para disolver los solidos precipitados. Esta solucion se extrajo seguidamente con acetato de etilo (3 x 120 ml). Los productos organicos combinados se secaron (Na2SO4) y se filtraron y el filtrado se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo/heptano) dio (+/-)-W-(ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)metil)-2-metilpropano-2-
sulfinamida. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 7,94 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,09 (s, 2 H), 4,03 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 2,41 - 2,27 (m, 1 H), 2,02 (s, 6 H), 1,99 - 1,87 (m, 1 H), 1,72 - 1,35 (m, 7 H), 1,23 (s, 9 H), 1,16 - 1,04 (m, 1 H). EM (M+1):
442,5.
Etapa B: clorhidrato de (+/-)-ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)feml)metanamma
HCI NH2
imagen406
A una solucion de (+/-)-W-(ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)metil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (1,184 g, 2,680 mmol) en metanol (13,4 ml) se anadio cloruro de hidrogeno (4 M en dioxano, 3,35 ml, 13,4 mmol) gota a gota. La reaccion se concentro a presion reducida proporcionando clorhidrato de (+/-)- ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)metanamina. RmN de 1H (400 MHz, CD3OD, 8): 8,33 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,31 (s, 2 H), 4,05 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), 2,35 - 2,51 (m, 1 H), 2,10 - 1,98 (m, 7 H), 1,89 - 1,39 (m, 6 H), 1,20 -1,14 (m, 1 H).
Etapa C: (+/-)-6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)feml)metil)ammo)mcotmato de metilo
imagen407
A una mezcla de clorhidrato de (+/-)-ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)metanamina (1,002 g, 2,680 mmol) y carbonato potasico (1,51 g, 10,7 mmol) en W,A/-dimetilformamida (5,36 ml) se anadio 6- fluoronicotinato de metilo (472 mg, 2,95 mmol). La reaccion se calento hasta 85 °C. Despues de 15 h, la reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los productos organicos combinados se secaron (Na2SO4) y se filtraron y el filtrado se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo/heptano) dio (+/-)-6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)metil)amino)nicotinato de metilo. RMN de 1H (400 Mhz, CDCl3, 8): 8,67 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,12 (s, 2 H), 6,28 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,43 - 4,33 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 2,36 - 2,23 (m, 1 H), 2,04 - 1,97 (m, 7 H), 1,77 - 1,41 (m, 6 H), 1,37 - 1,28 (m, 1 H). EM (M+1): 473,2.
Etapa D: acido (+/-)-6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il)feml)metil)ammo)mcotmico
5
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HN
C02H
imagen408
^"\-cf3
N=/
A una solucion de (+/-)-6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)metil)amino)nicotinato de metilo (753 mg, 1,59 mmol) en tetrahidrofurano (7,97 ml) y metanol (7,97 ml) se anadio hidroxido sodico acuoso 1N (7,97 ml, 7,97 mmol). Despues de 16 h, la solucion se concentro a presion reducida para eliminar el tetrahidrofurano y el metanol. Se anadio acido clorhndrico acuoso 1N hasta que la mezcla estaba a pH 4. La mezcla se diluyo con cloruro sodico acuoso saturado (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los productos organicos combinados se secaron (Na2SO4) y se filtraron y el filtrado se concentro a presion reducida proporcionando acido (+/-)-6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)metil)amino)nicotmico. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,68 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,15 (s, 2 H), 6,39 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,28 -4,18 (m, 1 H), 2,44 -2,31 (m, 1 H), 2,12 -2,05 (m, 1 H), 2,01 (s, 6 H), 1,78 - 1,40 (m, 6 H), 1,36 - 1,28 (m, 1 H). EM (M+1): 459,5.
Etapa E: 3-(6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il)feml)
metil)amino)nicotinamido)propanoato de etilo, Isomero 1 y 3-(6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)- 1H-pirazoM-il)feml)metil)ammo)mcotmamido)propanoato de etilo, Isomero 2
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A una mezcla de acido (+/-)-6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)metil)amino)nicotmico (731 mg, 1,59 mmol), clorhidrato del ester etflico de p-alanina (516 mg, 3,19 mmol) e 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (336 mg, 2,39 mmol) en diclorometano (15,9 ml) se anadio trietilamina (0,782 ml, 5,58 mmol) seguida por clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W'-etilcarbodiimida (465 mg, 2,39 mmol). Despues de 70 horas, la mezcla se diluyo con diclorometano (50 ml) y se lavo con agua (3 x 50 ml) y cloruro sodico acuoso saturado (50 ml). La fase organica se seco (Na2SO4) y se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo/heptano) seguido por SFC quiral (columna Cellulose-2, 21 mm x 250 mm, metanol al 35 %/dioxido de carbono como eluyente) dio 3-(6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il)fenil)metil)amino)nicotinamido)propanoato de etilo, Isomero 1 (SFC tiempo de retencion 2,71 min) y 3-(6- ((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)metil)amino)nicotinamido)propanoato de etilo, Isomero 2 (SFC tiempo de retencion 3,43 min). RMN de 1H (400 MHz, CDCla, 8): 8,45 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,81 - 7,72 (m, 2 H), 7,09 (s, 2 H), 6,84 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 6,41 - 6,27 (m, 1 H), 6,26 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,33 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,14 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,65 (c, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,59 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,33 - 2,19 (m, 1 H), 1,98 (s, 6 H), 1,96 - 1,85 (m, 1 H), 1,74 - 1,37 (m, 6 H), 1,34 -1,21 (m, 4 H). EM (M+1): 558,5.
Etapa F: acido 3-(6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il)fenil)metil)amino)nicotinamido)propanoico, Isomero 1 (Ejemplo 170)
imagen410
A una solucion de 3-(6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il)fenil)metil)amino)nicotinamido)propanoato de etilo, Isomero 1 (255 mg, 0,457 mmol) en tetrahidrofurano (2,29 ml) y metanol (2,28 ml) se anadio hidroxido sodico acuoso 1N (2,28 ml, 2,28 mmol). Despues de 10 minutos, la solucion
se concentro a presion reducida para eliminar el tetrahidrofurano y el metanol. Se anadio acido clorhndrico acuoso 1N hasta que la mezcla estuvo a pH 3. La mezcla se diluyo con cloruro sodico acuoso saturado (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los productos organicos combinados se secaron (Na2SO4) y se filtraron y el filtrado se concentro a presion reducida proporcionando acido 3-(6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- 5 il)fenil)metil)amino)nicotinamido)propanoico, Isomero 1. RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 8): 9,54 - 9,42 (m, 1 H), 8,58 - 8,48 (m, 1 H), 8,22 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,82 - 7,72 (m, 2 H), 7,12 (s, 2 H), 6,54 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 4,20 - 4,08 (m, 1 H), 3,81 - 3,64 (m, 2 H), 2,67 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 2,44 - 2,33 (m, 1 H), 2,18 - 2,06 (m, 1 H), 2,01 (s, 6 H), 1,75 - 1,36 (m, 6 H), 1,33 -1,19 (m, 1 H). EM (M+1): 530,4.
Ejemplo 171: acido 3-(6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
10 il)fenil)metil)amino)nicotinamido)propanoico, Isomero 2
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 170, Etapa F, usando 3-(6-((ciclopentil(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-
il)fenil)metil)amino)nicotinamido)propanoato de etilo, Isomero 2. rMn de 1H (400 MHz, CDCh, 8): 9,54 - 9,42 (m, 1 15 H), 8,58 - 8,48 (m, 1 H), 8,22 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,82 - 7,72 (m, 2 H), 7,12 (s, 2 H), 6,54 (d, J = 9,4 Hz,
1 H), 4,20 - 4,08 (m, 1 H), 3,81 - 3,64 (m, 2 H), 2,67 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 2,44 - 2,33 (m, 1 H), 2,18 - 2,06 (m, 1 H), 2,01 (s, 6 H), 1,75 - 1,36 (m, 6 H), 1,33 -1,19 (m, 1 H). EM (M+1): 530,4.
Ejemplo 172: N-{4-[4,4,4-trifluoro-1-({6-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}amino)butil]benzoil}-beta- alanina, Isomero 1 y
20 Ejemplo 173: N-{4-[4,4,4-trifluoro-1-({6-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}amino)butil]benzoil}-beta- alanina, Isomero 2
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Etapa A: (+/-)-4-(4,4,4-trifluoro-1-hidroxibutil)benzoato de etilo
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25 A una solucion de 4-yodobenzoato de etilo (1,21 ml, 7,24 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml) a -40 °C se anadio complejo de cloruro de isopropilmagnesio ■ cloruro de litio (6,13 ml, 7,97 mmol, 1,3 M en tetrahidrofurano) gota a gota. La mezcla se agito durante aproximadamente 1 hora despues de lo que se anadio gota a gota 4,4,4- trifluorobutanal (0,761 ml, 0,724 mmol). La mezcla se agito a -40 °C durante 15 minutos y se calento lentamente hasta temperatura ambiente durante 12 horas. La reaccion se inactivo con acido clorhndrico acuoso 1,0M y la fase 30 acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacfo. El alcohol se uso sin purificacion adicional.
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Etapa B: 4-(4,4,4-trifluorobutanoil)benzoato de etilo
F
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F F
Se enfrio hasta 0 °C una mezcla de (+/-)-4-(4,4,4-trifluoro-1-hidroxibutil)benzoato de etilo (2,10 g, 7,60 mmol) en diclorometano (28 ml), dimetil sulfoxido (22 ml) y trietilamina (5,29 ml, 38,0 mmol). Se anadio en porciones complejo de trioxido de azufre (3,63 g, 22,8 mmol) y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora, luego se elevo lentamente hasta temperatura ambiente durante 12 h. La reaccion se inactivo con agua y se diluyo con dietileter. La fase acuosa se extrajo con dietileter y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera. Los productos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacfo proporcionando el producto en bruto como un solido que se uso sin purificacion adicional.
Etapa C: (+/-)-4-[4,4,4-trifluoro-1-({6-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}amino)butil]benzoato de etilo
c F
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A una solucion de 4-(4,4,4-trifluorobutanoil)benzoato de etilo en bruto (0,060 g, 0,22 mmol) y 6-[4-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]piridin-3-amina (0,050 g, 0,22 mmol) en metanol (2,2 ml) se anadio decaborano (8,0 mg, 0,066 mmol). La reaccion se agito durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se inactivo con acido clorhndrico acuoso 1,0M y se concentro al vado. La materia prima se purifico por CLEM ISCO (SiO2, acetato de etilo al 0-100 % en heptano) proporcionando el producto (47 g, 42 %) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,63 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,75 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 - 7,45 (m, 2H), 6,96 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,37 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,07 - 2,32 (m, 4H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM (M+1): 487,3.
Etapa D: acido(+/-)-4-[4,4,4-trifluoro-1-({6-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}amino)butil]benzoico
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Se trato una mezcla de (+/-)-4-[4,4,4-trifluoro-1-({6-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}amino)butil]benzoato de etilo (46 mg, 0,095 mmol) en metanol (0,19 ml) y tetrahidrofurano (0,095 ml) con hidroxido de litio acuoso (0,095 ml, 0,19 mmol, 2,0M). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. La reaccion se concentro al vacfo, luego se diluyo con agua y se acidifico con acido clorhfdrico acuoso 1,0M. La mezcla se concentro seguidamente al vacfo una segunda vez y el residuo en bruto se uso directamente para posteriores transformaciones.
Etapa E: (+/-)-N-{4-[4,4,4-trifluoro-1-({6-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}amino)butil]benzoil}-beta- alaninato de etilo
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A una mezcla de clorhidrato de 3-aminopropionato de etilo (23 mg, 0,19 mmol), acido (+/-)-4-[4,4,4-trifluoro-1-({6-[4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}amino)butil]benzoico (44 mg, 0,096 mmol), hidrato de hidroxibenzotriazol (15 mg, 0,096 mmol) y trietilamina (55 pl, 0,39 mmol) en diclorometano (0,96 ml) se anadio clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (21 mg, 0,11 mmol). La mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. La reaccion se diluyo con agua y se separo la fase organica. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2x) y las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vado. La materia prima se uso sin purificacion adicional.
Etapa F: (+) & (-)-N-{4-[4,4,4-trifluoro-1-({6-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}amino)butil]benzoil}- beta-alanina
Una mezcla de (+/-)-N-{4-[4,4,4-trifluoro-1-({6-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}amino)butil]benzoil}-beta- alaninato de etilo en bruto (52 mg, 0,093 mmol) se disolvio en metanol (0,20 ml) y tetrahidrofurano (0,10 ml) y se trato con hidroxido de litio acuoso (0,093 ml, 0,19 mmol, 2,0M). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion en bruto se concentro al vado y el solido residual se disolvio en agua (0,50 ml) y se trato con acido clorddrico acuoso 1,0M hasta alcanzar aproximadamente pH 6, dando lugar a la precipitacion de N- {4-[4,4,4-trifluoro-1-({6-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}amino)butil]benzoil}-beta-alanina racemica como un solido blanco gomoso. Los dos productos enantiomericos se separaron por SFC quiral Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 21 x 250 mm. Fase movil: CO2/metanol 70/30, (pico 1, 0,30 g, 22 % y pico 2, 0,30 g, 22 %). Caudal: 65 ml/min. Modificador: ninguno. SFC analftica: Chiralpak AD-H, 4,6 mm x 25 cm; SFC Fase movil 70:30 CO2/Metanol,
2.5 ml/min, tiempo de retencion analftico: 2,97 min (Isomero 1) y 5,15 (Isomero 2). RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,64 (s, 1H), 7,73 - 7,84 (m, 4H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 - 7,43 (m, 2H), 6,98 (dd ancho, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,73 - 6,86 (m, 1H), 4,48 (t ancho, J = 6,3 Hz, 1H), 3,73 (c ancho, J = 5,9 Hz, 2H), 2,72 (t ancho, J = 5,8 Hz, 2H),
2.06 - 2,34 (m, 4H). EM (M+1): 530,3.
Ejemplo 174: N-{4-[{[6-(4-ddopropiMH-pirazoM-M)piridm-3-M]ammo}(3,3-dimetMddobutM)metM]benzoM}-
beta-alanina, Isomero 1 y
Ejemplo 175: N-{4-[{[6-(4-ddopropiMH-pirazoM-N)piridm-3-N]ammo}(3,3-dimetNddobutN)metM]benzoM}-
beta-alanina, Isomero 2
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Etapa A: 2-(4-yodo-1H-pirazol-1-il)-5-nitropiridina
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Se trato una mezcla de 4-yodo-1H-pirazol (4,59 g, 23,7 mmol) y 2-cloro-5-nitropiridina (3,75 g, 23,7 mmol) en N,N- dimetilformamida (11,8 ml) con carbonato potasico (3,76 g, 27,2 mmol). La mezcla se calento hasta 80 °C durante 12 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua en exceso dando lugar a la precipitacion de un solido que se recogio por filtracion. El secado posterior al vado proporciono el producto (7,5 g, 100 %) como un solido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 8 9,27 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,62 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H).
Etapa B: 2-(4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-5-nitropiridina
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Se cargo un matraz con una mezcla de 2-(4-yodo-1H-pirazol-1-il)-5-nitropiridina (0,600 g, 1,90 mmol), acido ciclopropilboronico (652 mg, 7,59 mmol), acetato de paladio (43 mg, 0,19 mmol), triciclohexilfosfina (112 mg, 0,380 mmol) y fosfato tripotasico (1,41 g, 6,64 mmol) y luego se equipo con un microcondensador de reflujo y se purgo con nitrogeno seco. Se anadio tolueno recien desgasificado (10 ml) se anadio seguido por agua desgasificada (0,4 ml) y 5 la mezcla se calento hasta reflujo durante 12 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, luego se diluyo con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x) y los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vado. La materia prima se purifico por CLMP ISCO (SiO2, acetato de etilo al 0-25 % en heptano) proporcionando el producto (0,12 g, 28 %) como un solido. RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 8 9,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 10 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 1,79 (tt, J = 8,6, 5,1 Hz, 1H), 0,97 (ddd, J = 8,2, 6,1, 4,3 Hz, 2H), 0,64 (dt, J =
6,3, 4,7 Hz, 2H).
Etapa C: 6-(4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-amina
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Se hizo pasar una solucion de 2-(4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-5-nitropiridina (2,91 g, 12,7 mmol) en acetato de etilo 15 (250 ml) a traves de un reactor H-Cube equipado con un cartucho de Pd(oH)2 al 10 %/C a 50 °C, 50 x 105 Pa (50
bar), a 1 ml/min. La solucion se concentro al vado. La materia prima se purifico por CLMP ISCO (SO2, acetato de etilo al 0-100 % en heptano) proporcionando el producto (964 mg, 38 %) como un solido. RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,12 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 3,70 (s ancho, 2H), 1,75 (tt, J = 8,6, 5,3 Hz, 1H), 0,88 (ddd, J = 8,4, 6,3, 4,5 Hz, 1H), 0,59 (dt, J = 5,7, 4,5 Hz, 2H).
20 Etapa D: (+/-)-N-{4-[{[6-(4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]amino}(3,3-dimetilciclobutil)metil]benzoil}- beta-alaninato de etilo
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A una solucion del Intermedio (101) (964 mg, 4,81 mmol) y 6-(4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-amina (1,60 g, 4,81 mmol) en metanol (10,9 ml) se anadio decaborano (235 mg, 1,93 mmol) en una unica porcion. La mezcla se 25 agito durante 12 horas. Se anadio una alfcuota adicional de decaborano (235 mg, 1,93 mmol) y la mezcla se agito otras 4 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vado y luego se trato con acido clorddrico acuoso 1,0M durante 12 horas a temperatura ambiente. El producto en bruto se concentro al vado y se uso directamente para otras transformaciones.
Etapa E: (+) & (-)-N-{4-[{[6-(4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]amino}(3,3-dimetilciclobutil)metil]benzoil}- 30 beta-alanina
Se disolvio en metanol (4,8 ml) y tetrahidrofurano (2,4 ml) una mezcla de (+/-)-A/-{4-[{[6-(4-ciclopropil-1H-pirazol-1- il)piridin-3-il]amino}(3,3-dimetilciciobutil)metil]benzoil}-beta-alaninato de etilo en bruto (2,48 g, 4,91 mmol) y se trato con hidroxido de litio acuoso 2,0M (4,8 ml, 9,6 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. La reaccion se concentro al vado, luego se diluyo con agua y se acidifico con acido clorddrico acuoso 1,0M. Se 35 formo un precipitado amarillo y se recogio por filtracion. Los dos productos enantiomericos se separaron por SFC quiral, columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 21 x 250 mm. Fase movil: 50/50 CO2/metanol, (pico 1, 638 mg, 27 % y pico 2, 682 g, 29 %). Caudal: 65 ml/min. Modificador: ninguno. SFC analttica: Chiralpak AD-H, 4,6 mm x 25 cm; SFC Fase movil CO2/Metanol 50:50, 2,5 ml/min, tiempo de retencion analttico: 3,90 min (Isomero 2) y 9,30 (Isomero 1). RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,01 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 40 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,84 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,56 - 3,67 (m, 2H), 2,40 - 2,47 (m, 2H), 1,96 (ddd, J = 11,2, 8,0, 3,9 Hz, 1H), 1,60 - 1,74 (m, 3H), 1,54 (ddd, J = 11,9, 8,4, 3,7 Hz, 1H), 1,28 - 1,34 (m, 1H), 1,09 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,81 - 0,86 (m, 2H), 0,50 - 0,56 (m, 2H) EM (M+1): 488,4.
Ejemplo 176: (+/-)-N-[4-(1-{[6-(4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]amino}butil)benzoil]-beta-alanina
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Etapa A: (+/-)-4-(1-{[6-(4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]amino}butil)benzoato de etilo
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A una solucion de 4-butirilbenzoato de etilo (121 mg, 0,549 mmol) y 6-(4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-amina (0,110 g, 0,549 mmol) en metanol (1,3 ml) se anadio decaborano (27 mg, 0,22 mmol). La reaccion se agito durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se inactivo con acido clorhndrico acuoso 1,0M y se concentro al vado. La materia prima se purifico por CLMP ISCO (SiO2, acetato de etilo al 0-100 % en heptano) proporcionando el producto (26 mg, 12 %) como un aceite. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,05 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,67 (s ancho, 1H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,37 (c, J = 7,2 Hz, 3H), 1,76 - 1,90 (m, 2H), 1,72 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,41 - 1,52 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,86 (ddd, J = 8,2, 5,9, 3,9 Hz, 2H), 0,56 (dt, J = 5,9, 4,1 Hz, 2H).
Etapa B: acido(+/-)-4-(1-{[6-(4-ciclopropiMH-pirazoM-M)piridm-3-M]ammo}butN)benzoico
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Se disolvio en metanol (0,13 ml) y tetrahidrofurano (0,070 ml) una mezcla de (+/-)-4-(1-{[6-(4-ciclopropil-1H-pirazol- 1-il)piridin-3-il]amino}butil)benzoato de etilo (26 mg, 0,064 mmol) y se trato con hidroxido de litio acuoso 2,0M (64 pl, 0,13 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. La reaccion se concentro al vacfo y el residuo se acidifico con acido clorlddrico acuoso 1,0M. El producto en bruto se concentro al vacfo una segunda vez y se uso sin purificacion adicional.
Etapa C: (+/-)-N-[4-(1-{[6-(4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]amino}butil)benzoil]-beta-alaninato de etilo
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A una mezcla de clorhidrato de 3-aminopropionato de etilo (31 mg, 0,27 mmol), acido (+/-)-4-(1-{[6-(4-ciclopropil-1H- pirazol-1-il)piridin-3-il]amino}butil)benzoico (0,050 g, 0,13 mmol), hidroxibenzotriazol hidratado (0,020 g, 0,13 mmol) y trietilamina (76 pl, 0,55 mmol) en diclorometano (1,3 ml) se anadio clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (38,9 g, 201 mmol) (28 mg, 0,15 mmol) a ta. La mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. La reaccion se diluyo con agua y se separo la fase organica. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2x) y las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vado. La materia prima se uso sin purificacion adicional.
Etapa D: (+/-)-N-[4-(1-{[6-(4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]amino}butil)benzoil]-beta-alanina
Se disolvio en metanol (0,26 ml) y tetrahidrofurano (0,13 ml) una mezcla de (+/-)-N-[4-(1-{[6-(4-ciclopropil-1H-pirazol- 1-il)piridin-3-il]amino}butil)benzoil]-beta-alaninato de etilo en bruto (63 mg, 0,13 mmol) y se trato con hidroxido de litio acuoso 2,0 M (0,13 ml, 0,26 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. La reaccion se concentro al vado. El residuo se acidifico con acido clorhfdrico acuoso 1,0M y se concentro al vado una segunda
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vez. La purificacion por HPLC de fase inversa en una columna Waters Sunfire C1819 x 100 mm, 0,005 mm eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo (acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador) dio el producto. CLEM analftica: tiempo de retencion 2,94 minutos (columna Atlantis C18 4,6 x 50 mm, 5 pM; gradiente lineal de agua al 95 %/acetonitrilo hasta agua al 5 %/acetonitrilo durante 4,0 minutos, mantenido a agua al 5 %/acetonitrilo hasta 5,0 minutos; acido trifluoroacetico al 0,05 % como modificador; caudal 2,0 ml/minuto); EM (M+1): 448,2.
Ejemplo 177: acido (±)-3-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)((6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il)piridm-3-
il)ammo)metil)benzamido)propanoico
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El compuesto del ep^grafe se obtiene por un procedimiento analogo al descrito para el Ejemplo 2 (etapas B, C y D) usando el Intermedio (121) como material de partida. La filtracion del solido formado despues de acidificar hasta aproximadamente pH 3 con acido cftrico (10 %, ac.), proporciono acido (±)-3-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)((6-(4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)amino)metil)benzamido)propanoico (98,8 mg, 77,9 %) como un solido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 1,13 (s ancho, 1 H) 1,22 - 1,47 (m, 2 H) 1,84 - 1,94 (m, 2 H) 2,43 - 2,48 (m, 2 H) 3,14 - 3,23 (m, 1 H) 3,23 - 3,30 (m, 1 H) 3,38 - 3,47 (m, 2 H) 3,75 - 3,84 (m, 1 H) 3,87 - 3,95 (m, 1 H) 4,32 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 6,80 (d, J=8,02 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J=8,80, 2,74 Hz, 1 H) 7,45 (d, J=8,22 Hz, 2 H) 7,57 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 7,73 - 7,80 (m, 3 H) 8,09 (s, 1 H) 8,42 (t, J=5,28 Hz, 1 H) 8,84 (s, 1 H) 12,18 (s, 1 H); EM (M+1): 518,4.
Ejemplo 178: acido (±)-3-(4-(2,2-dimetiM-((6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il)piridm-3-
il)amino)propil)benzamido)propanoico
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Se cargo un vial de 35,4 g con (±)-3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-
il)amino)propil)benzamido)propanoato de metilo (92 mg, 0,18 mmol), THF (1,8 ml) y MeOH (1,8 ml). Se anadio entonces NaOH 1M ac. (0,9 ml) en una porcion y la mezcla resultante se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se eliminaron los disolventes organicos a presion reducida y se anadieron 5 ml de agua al vial. Con agitacion magnetica se anadio gota a gota solucion de acido cftrico (10 %, ac.) hasta alcanzar aproximadamente pH 3. El solido formado se recupero con un embudo de Buchner, se lavo con agua y se seco a alto vacfo proporcionando acido (±)-3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-
il)amino)propil)benzamido)propanoico como un solido blanco (76,9 mg, 86,0 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 0,98 (s, 9 H) 2,44 - 2,48 (m, 2 H) 3,38 - 3,47 (m, 2 H) 4,33 (d, J=8,22 Hz, 1 H) 6,54 (d, J=8,41 Hz, 1 H) 7,17 (dd, J=8,90, 2,84 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=8,22 Hz, 2 H) 7,55 (d, J=9,00 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=8,41 Hz, 2 H) 7,84 (d, J=2,54 Hz, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 8,44 (t, J=5,28 Hz, 1 H) 8,84 (s, 1 H) 12,18 (s ancho, 1 H); EM (M+1): 490,4.
Ejemplo 179: acido 3-(4-(2,2-dimetiM-((6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il)piridm-3-
il)ammo)propil)benzamido)propanoico, Isomero 1 y
Ejemplo 180: acido 3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-
il)amino)propil)benzamido)propanoico, Isomero 2
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imagen430
Se redisolvio el Intermedio (123) usando SFC preparativa (Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 21 mm x 250 cm. Fase movil: CO2/2-propanol 65/35. Caudal: 65 ml/min. Modificador: ninguno) dando 3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)amino)propil)benzamido)propanoato de etilo, Isomero 1 (tiempo de retencion: 5 2,87 min) y 3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)amino)propil)benzamido)propanoato de
etilo, Isomero 2 (tiempo de retencion 5,10 min). La posterior saponificacion de 3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)amino)propil)benzamido)propanoato de etilo, Isomeros 1 y 2 por separado por un procedimiento analogo al descrito para el Ejemplo 178 proporciono acido 3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)amino)propil)benzamido)propanoico, Isomero 1 y acido 3-(4-(2,2-dimetil-1- 10 ((6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)amino)propil)benzamido)propanoico, Isomero 2, respectivamente,
como solidos amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 0,98 (s, 9 H) 2,44 - 2,48 (m, 2 H) 3,38 - 3,46 (m, 2 H) 4,33 (d, J=8,19 Hz, 1 H) 6,54 (d, J=8,19 Hz, 1 H) 7,17 (dd, J=8,97, 2,73 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=8,39 Hz, 2 H) 7,55 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=8,39 Hz, 2 H) 7,84 (d, J=2,73 Hz, 1 H) 8,08 - 8,09 (m, 1 H) 8,44 (t, J=5,46 Hz, 1 H) 8,82 - 8,85 (m, 1 H) 12,20 (s ancho, 1 H); EM (M+1): 490,4.
15 Ejemplo 181: acido (±)-3-(4-(2,2-dimetiM-((6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazoM-il)pindm-3-
il)amino)propil)benzamido)propanoico
imagen431
Se cargo un matraz de fondo redondo con Intermedio (124) (33 mg, 64 pmol), etanol (1 ml), THF (1 ml). Se anadio entonces NaOH ac. 1M (0,2 ml) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. El 20 disolvente organico se elimino a presion reducida y se anadio agua para obtener una solucion adecuada. La acidificacion de la solucion acuosa con HCl (ac. 1N) hasta alcanzar aproximadamente pH 4,5 condujo a un precipitado. El solido formado se recupero en un embudo de Buchner y se lavo con abundante agua. El solido se seco a alto vacfo durante la noche proporcionando acido (±)-3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il)piridin-3-il)amino)propil)benzamido)propanoico como un solido blanco (25,7 mg, 82 %). RMN de 1H (400 MHz, 25 DMSO-d6) 6 0,98 (s, 9 H) 2,44 - 2,48 (m, 2 H) 3,38 - 3,46 (m, 2 H) 4,33 (d, J=8,19 Hz, 1 H) 6,55 (d, J=8,39 Hz, 1 H)
7,11 (dd, J=8,88, 2,83 Hz, 1 H) 7,40 - 7,47 (m, 3 H) 7,74 (d, J=8,39 Hz, 2 H) 7,89 (d, J=2,73 Hz, 1 H) 8,24 - 8,29 (m, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 8,44 (t, J=5,46 Hz, 1 H) 12,19 (s ancho, 1 H); EM (M+1): 490,4.
Ejemplo 182: acido 3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-
il)amino)propil)benzamido)propanoico, Isomero 1 y
30 Ejemplo 183: acido 3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-
il)amino)propil)benzamido)propanoico, Isomero 2
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El Intermedio (124) se redisolvio usando SFC preparativa (Columna: Chiralpak AD-H. Dimensiones: 21 mm x 250 cm. Fase movil: CO2/etanol 55/45. Caudal: 65 ml/min. Modificador: isopropilamina al 0,2 %) proporcionando 3-(4- (2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-il)amino)propil)benzamido)propanoato de etilo, Isomero 1(tiempo de retencion: 4,77 min) y 3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-
il)amino)propil)benzamido)propanoato de etilo, Isomero 2 (tiempo de retencion: 6,45 min). La posterior saponificacion de 3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-il)amino)propil)benzamido)propanoato de etilo, Isomero 1 y 3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-il)amino)propil)benzamido)propanoato de etilo, Isomero 2 por separado por un procedimiento analogo al descrito para el Ejemplo 181 proporciono acido 3- (4-(2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-il)amino)propil)benzamido)propanoico, Isomero 1 y acido 3-(4-(2,2-dimetil-1-((6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridin-3-il)amino)propil)benzamido)propanoico,
Isomero 2, respectivamente, como solidos blancos. RMN de 1H (400 Mhz, DMSo-d6) 8 0,98 (s, 9 H) 2,44 - 2,48 (m, 2 H) 3,38 - 3,46 (m, 2 H) 4,33 (d, J=8,19 Hz, 1 H) 6,55 (d, J=8,39 Hz, 1 H) 7,11 (dd, J=8,88, 2,83 Hz, 1 H) 7,40 -7,47 (m, 3 H) 7,74 (d, J=8,39 Hz, 2 H) 7,89 (d, J=2,73 Hz, 1 H) 8,24 - 8,29 (m, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 8,44 (t, J=5,46 Hz, 1 H) 12,19 (s ancho, 1 H); EM (M+1): 490,4.
Ejemplo 184: acido (+/-)-3-(4-{1-[3,5-difluoro-4-(4-trifluorometN-pirazoM-M)-fenoxi]-butM}-benzoNammo)-
propionico
O O
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Etapa A: 1-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-ferc-butilo
imagen434
En un matraz de fondo redondo purgado con nitrogeno y secado al horno se disolvio 4-bromo-3,5-difluoroanisol (500 mg, 2,24 mmol) en anhidro THF (11 ml) y se llevo hasta -78 °C. Se anadio durante 2 minutos nBuLi (0,96 ml, 2,44 M en THF, 2,35 mmol). Este se agito durante 5 min y luego se anadio en una porcion mediante jeringa una solucion de azodicarboxilato de di-ferc-butilo (542 mg, 2,35 mmol) en anhidro THF (3 ml) en un matraz de pera purgado con nitrogeno y secado al horno. La reaccion se retiro del bano de hielo y se dejo calentar hasta temperatura ambiente durante 30 min. La reaccion, una solucion transparente, se inactivo mediante la adicion de NH4Cl acuoso saturado. El material se extrajo con dos porciones de acetato de etilo y los compuestos organicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacfo. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (acetato de etilo en heptano) dio 1-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-ferc-butilo (0,868 g, impuro con acetato de etilo) como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 8): 6,48 (d, J = 10,1 Hz, 2 H) 3,73 - 3,85 (m, 3 H) 1,36 - 1,60 (m, 18 H).
Etapa B: clorhidrato de (2,6-difluoro-4-metoxi-fenil)-hidrazina
5
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30
35
/O
imagen435
nh2
HCl
Se calento 1-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-ferc-butilo (616 mg, 1,64 mmol) en HCl 4 M en dioxano (5 ml, 20 mmol) a reflujo. Con el tiempo la solucion se convirtio en una suspension. A los 30 min, se enfrio la reaccion, se anadio eter dietilico y el solido se recogio con una frita media, lavando con eter dietilico. Esto dio clorhidrato de (2,6-difluoro-4-metoxi-fenil)-hidrazina (0,246 g, 86 %) como un solido color castano. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 9,75 (s ancho, 3 H) 7,46 (s, 1 H) 6,79 - 6,90 (m, 2 H) 3,78 (s, 3 H).
Etapa C: 1-(2,6-difluoro-4-metoxi-feml)-4-tnfluorometiMH-pirazol
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Se combino clorhidrato de (2,6-difluoro-4-metoxi-fenil)-hidrazina (244 mg, 1,40 mmol) con Intermedio (7A) (477 mg, 1,40 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (5 ml). Esta suspension se llevo hasta 0 °C y se anadio NaOMe solido (87,6 mg, 1,54 mmol). La reaccion se agito durante la noche dejando fundir el bano. A las 21 h, la reaccion era una solucion marron con algo de solido presente. Se anadio acido trifluoroacetico (0,48 ml, 6,19 mmol) y la reaccion se llevo a reflujo. A las 5 h, la reaccion se enfrio y se repartio entre acetato de etilo y NaHCO3 saturado. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los productos organicos combinados se secaron sobre MgSO4. La purificacion por cromatogratia ultrarrapida sobre gel de sflice (acetato de etilo en heptano) dio 1-(2,6-difluoro-4-metoxi-fenil)-4- trifluorometil-1H-pirazol (0,230 g, 59 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 8): 7,97 (s, 1 H) 7,89 (s, 1 H) 6,64 (d, J = 9,4 Hz, 2 H) 3,87 (s, 3 H); EM (M+1): 279,2.
Etapa D: 3,5-difluoro-4-(4-trifluorometil-pirazol-1-il)-fenol
imagen437
F
-F
Se disolvio 1-(2,6-difluoro-4-metoxi-fenil)-4-trifluorometil-1H-pirazol (278 mg, 0,999 mmol) en diclorometano (3 ml). Se anadio tribromuro de boro (20,0 ml, 1,0 M en DCM, 20,0 mmol) y la reaccion se llevo a reflujo. A las 42 h, la reaccion se enfrio en un bano de hielo y se inactivo lentamente con metanol. Los materiales combinados se concentraron seguidamente y se repartieron entre acetato de etilo y NaHCO3 saturado. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los productos organicos combinados se secaron sobre MgSO4. La purificacion por cromatogratia ultrarrapida sobre gel de sflice (acetato de etilo en heptano) dio 3,5-difluoro-4-(4-trifluorometil-pirazol- 1-il)-fenol (0,231 g, 88 %) como un aceite color castano que solidifico en reposo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh, 8): 7,99 (s, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 6,50 - 6,60 (m, 2 H); EM (M+1): 265,2.
Etapa E: ester etilico del acido (+/-)-4-{1-[3,5-difluoro-4-(4-trifluorometil-pirazol-1-il)-fenoxi]-butil}-benzoico
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Se combino 3,5-difluoro-4-(4-trifluorometil-pirazol-1-il)-fenol (230 mg, 0,871 mmol) con 4-(1-hidroxibutil)benzoato de etilo (vease el Intermedio 5) (194 mg, 0,871 mmol) y se disolvio en tetrahidrofurano anhidro (4 ml). Se anadio trifenilfosfina (457 mg, 1,74 mmol) seguida por azodicarboxilato de diazopropilo (0,451 ml, 2,18 mmol). Este se agito a temperatura ambiente como una solucion amarilla. A las 17 h, la reaccion se concentro. La purificacion por cromatogratia ultrarrapida sobre gel de sflice (acetato de etilo en heptano) dio ester etilico del acido (+/-)-4-{1-[3,5- difluoro-4-(4-trifluorometil-pirazol-1-il)-fenoxi]-butil}-benzoico impuro (0,411 g) como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, 8): 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) 7,93 (s, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) 6,54 (d, J = 9,4 Hz, 2 H) 5,15 (dd, J = 7,6, 5,3 Hz, 1 H) 4,39 (c, J = 7,2 Hz, 2 H) 1,96 - 2,10 (m, 1 H) 1,77 - 1,91 (m, 1 H) 1,19 - 1,61 (m, 5 H) 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (M+1): 469,3.
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Etapa F: acido (+/-)-3-(4-{1-[3,5-difluoro-4-(4-trifluorometil-pirazoM-il)-fenoxi]-butil}-benzoilammo)-propi6mco
El compuesto del ep^grafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 20 usando ester etflico del acido (+/-)-4-{1-[3,5-difluoro-4-(4-trifluorometil-pirazol-1-il)-fenoxi]-butil}-benzoico. Columna: Waters Atlantis d C18 4,6 x 50 mm, 5 pm; Modificador: TFA al 0,05 %; Gradiente: H2O al 95 %/acetonitrilo al 5 % lineal hasta H2O al 5 %/acetonitrilo al 95 % durante 4,0 min, mantenido a H2O al 5 %/acetonitrilo al 95 % hasta 5,0 min. Caudal: 2,0 ml/min.; Tiempo de retencion: 3,31 minutos. EM (M+1): 512,1.
Ejemplo 185: acido (+/-)-3-(4-{1-[4-(5-fluoro-mdazol-2-il)-fenoxi]-butil}-benzoilammo)-propi6mco
O O
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El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 184 usando el Intermedio (125). Columna: Waters Atlantis d C18 4,6 x 50 mm, 5 pm; Modificador: TFA al 0,05 %; Gradiente: H2O al 95 %/acetonitrilo al 5 % lineal hasta H2O al 5 %/acetonitrilo al 95 % durante 4,0 min, mantenido a H2O al 5 %/acetonitrilo al 95 % hasta 5,0 min. Caudal: 2,0 ml/min.; Tiempo de retencion: 3,35 minutos. EM (M+1): 476,0.
Ejemplo 186: acido (+/-)-3-(4-{1-[4-(6-fluoro-mdazol-2-il)-fenoxi]-butil}-benzoilammo)-propi6mco
O O
imagen440
OH
El compuesto del epfgrafe se preparo por un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 184 usando el Intermedio (126). Columna: Waters Atlantis d C18 4,6 x 50 mm, 5 pm; Modificador: TFA al 0,05 %; Gradiente: H2O al 95 %/acetonitrilo al 5 % lineal hasta H2O al 5 %/acetonitrilo al 95 % durante 4,0 min, mantenido a H2O al 5 %/acetonitrilo al 95 % hasta 5,0 min. Caudal: 2,0 ml/min.; Tiempo de retencion: 3,33 minutos. EM (M+1): 476,0.
Ejemplo 187: acido fS)-3-(4-(1-(4-(2H-mdazol-2-il)-3,5-dimetilfenoxi)butil)benzamido)propanoico
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El compuesto del epfgrafe se preparo usando un procedimiento analogo al que se ha descrito en Ejemplo 83, partiendo del Intermedio (127). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 0,95 (t, J = 7,32 Hz, 3 H) 1,35 - 1,59 (m, 2 H) 1,74 - 1,86 (m, 1 H) 1,82 (s, 3 H) 1,90 -2,03 (m, 1 H) 2,55 (t, J=5,85 Hz, 2 H) 3,55 -3,67 (m, 2 H) 5,10 -5,25 (m, 1 H) 6,57 (s ancho, 2 H) 7,08 - 7,17 (m, 2 H) 7,31 (ddd, J=8,73, 6,68, 0,98 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=8,19 Hz, 2 H) 7,67 - 7,78 (m, 4 H) 7,88 (d, J=0,78 Hz, 1 H). CLEM: m/z = 486,2 [M+H].
Ejemplo 188: acido (+\-)-3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)-1H-imidazoM-il)piridm-3-
ilamino)metil)benzamido)propanoico
5
10
15
20
25
imagen442
El compuesto del epfgrafe se preparo usando un procedimiento analogo al que se ha descrito en Ejemplo 62, partiendo del Intermedio (101) y el Intermedio 6. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,05 (s, 3 H) 1,08 (s, 3 H) 1,49 - 1,72 (m, 3 H) 1,90 - 2,01 (m, 1 H) 2,45 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 2,62 (m, 2 H) 3,54 - 3,71 (m, 2 H) 4,16 (d, J=9,19 Hz, 1 H) 6,80 (dd, J=8,80, 2,74 Hz, 1 H) 7,07 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 7,12 - 7,19 (m, 1 H) 7,32 (d, J=8,22 Hz, 2 H) 7,67 (d, J=8,02 Hz, 2 H) 7,72 (d, J=2,74 Hz, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 8,36 (s, 1 H). CLEM: m/z = 516,2 [M+H].
Ejemplo 189: acido (+\-)-3-(4-(1-(4-(2H-mdazol-2-M)-3,5-dimetMfenoxi)butM)benzamido)propanoico
imagen443
El compuesto del ep^grafe se preparo usando un procedimiento analogo al que se ha descrito en Ejemplo 83, partiendo del Intermedio (127). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 0,95 (t, J = 7,32 Hz, 3 H) 1,35 - 1,59 (m, 2 H) 1,74 - 1,86 (m, 1 H) 1,82 (s, 3 H) 1,90 -2,03 (m, 1 H) 2,55 (t, J=5,85 Hz, 2 H) 3,55 -3,67 (m, 2 H) 5,10 -5,25 (m, 1 H) 6,57 (s ancho, 2 H) 7,08 - 7,17 (m, 2 H) 7,31 (ddd, J=8,73, 6,68, 0,98 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=8,19 Hz, 2 H) 7,67 - 7,78 (m, 4 H) 7,88 (d, J=0,78 Hz, 1 H). CLEM: m/z = 486,2 [M+H].
Ejemplo 190: acido (+\-)-3-(6-(1-(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-
il)butilamino)nicotinamido)propanoico
imagen444
El compuesto del epfgrafe se preparo usando un procedimiento analogo al que se ha descrito para el Ejemplo 142, partiendo del Intermedio (90) y el Intermedio (128). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,85-9,00 (s ancho, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,40 (d, J=1,95 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,13 (dd, J=9,7, 2,1 Hz, 1H), 7,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,81-7,87 (m, 2H), 7,50-7,57 (m, 1H), 6,42 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,47-4,56 (m, 1H), 3,65-3,76 (m, 2H), 2,58-2,64 (m, 2H), 1,77-2,06 (m, 2H), 1,30-1,53 (m, 2H), 0,95 (t, J=7,4 Hz, 3H). EM (M+H) = 477,4.
Ejemplo 191: acido 3-(4-((6-(4-doro-3-metiMH-pirazol-1-M)piridm-3-Nammo)(cidopentM)
metil)benzamido)propanoico, Isomero 1 y Ejemplo 192: acido 3-(4-((6-(4-doro-3-metiMH-pirazoM-il)piridm-3- ilamino)(cidopentil)metil)benzamido)propanoico, Isomero 2
imagen445
Se preparo 3-(4-((6-(4-cloro-3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)(cidopentil)metil)benzamido)propanoato de etilo racemico usando un procedimiento analogo al que se ha descrito en Ejemplo 163, Etapas A-C, usando clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo en Etapa 3. Este material se redisolvio por medio de SFC (columna: Chiralcel OD-H 10 x 250 mm; fase movil: CO2/metanol 60/40; sin modificador; caudal: 10 ml/min) dando 3-(4-((6-(4-cloro-3-metil-1H- 5 pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil)metil)benzamido)propanoato de etilo, Isomero 1 (tiempo de retencion 3,23 min) y 3-(4-((6-(4-cloro-3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil)metil)benzamido)propanoato de etilo, Isomero 2 (tiempo de retencion 4,54 min). Se saponificaron por separado 3-(4-((6-(4-cloro-3-metil-1H-pirazol-1- il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil)metil)benzamido)propanoato de etilo, Isomero 1 y 3-(4-((6-(4-cloro-3-metil-1H-pirazol- 1-il)piridin-3-ilamino)(ciclopentil)metil)benzamido)propanoato de etilo, Isomero 2 usando un procedimiento analogo al 10 que se ha descrito en Ejemplo X158, Etapa D, dando acido 3-(4-((6-(4-cloro-3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3- ilamino)(ciclopentil)metil)benzamido)propanoico, Isomero 1 y acido 3-(4-((6-(4-cloro-3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3- ilamino)(ciclopentil)metil)benzamido)propanoico, Isomero 2, respectivamente. Datos espectrales para el Isomero 1: RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,17 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,59-7,64 (m, 1H), 7,50 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,35 ( d, J=8,2 Hz, 2H), 6,81-6,88 (m, 1H), 6,74-6,81 (m, 1H), 4,10 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,64-3,73 (m, 2H), 2,62-2,72 (m, 2H), 15 2,25 (s, 3H), 2,10-2,21 (m, 1H), 1,83-1,95 (m, 2H), 1,33-1,72 (m, 4H), 1,15-1,30 (m, 2H). EM (M+H) = 482,3.
Ejemplo 193: acido 3-(4-(ciclopentil(2-(4-(trifluorometM)-1H-imidazoM-M)pirimidm-5-
ilamino)metil)benzamido)propanoico
O O
imagen446
OH
El compuesto del epfgrafe se preparo usando un procedimiento analogo al que se ha descrito en Ejemplo 163, 20 partiendo del Intermedio (31) y el Intermedio (129). HPLC analttica: tiempo de retencion 2,99 min (Columna: Waters Atlantis dC18 4,6x50 mm, 5 pm. Modificador: TFA al 0,05 %. Gradiente: H2O al 95 %/MeCN al 5 % lineal hasta H2O al 5 %/MeCN al 95 % durante 4,0 min, mantenido a H2O al 5 %/MeCN al 95 % hasta 5,0 min. Caudal: 2,0 ml/min). CLEM: m/z = 503,2 [M+H].
Datos biologicos
25 Ensayo de AMPc de glucagon
Se usa el ensayo de deteccion de AMPc de Cisbio para determinar la capacidad del antagonista de glucagon punible para bloquear la produccion de AMPc inducida por glucagon. Los potenciales antagonistas de glucagon se resuspenden y se diluyen en DMSO al 100 %. Antes de usar en el ensayo de AMPc de glucagon las soluciones madre del compuesto 100x DMSO se diluyen 20x con medio DMEM-F12 (Invitrogen) que contiene bien el 0,1 % o 30 bien el 4 % de BSA. Se disponen 2 pl de soluciones madre de compuesto 5x en los pocillos apropiados de placas de 384 pocillos de fondo solido blanco de baja union (Corning). Se anaden a cada placa 2 pl de DMSO al 5 % o antagonista de glucagon conocidos para definir la ventana de ensayo. Se retiran celulas CHOK1 transfectadas de forma estable con el receptor de glucagon humano de matraces de cultivo con tampon de disociacion celular. Las pellas celulares se resuspenden, a una concentracion de 8,3 105 celulas/ml en DMEM-F12 con o sin BSA al 4 % e 35 IBMX 200 uM. Se anaden a las placas de ensayo 6 pl de suspensiones celulares. Las placas se incuban durante 20
min a temperatura ambiente antes de la adicion de una dosis de prueba de 100 pM de glucagon. En una placa
aparte se realizan las curvas de respuesta a la dosis de glucagon para determinar la CE50 de glucagon. Despues de 30 min de incubacion a temperatura ambiente la reaccion se completa con la adicion de tampon de lisis que contiene los reactivos de deteccion de AMPc. Las placas se incuban durante 60 min adicionales a temperatura ambiente 40 antes de leerlas en el lector de placas fluorescentes de Perkin Elmer. Los datos en bruto se convierten en nM de
AMPc producido en base a una curva estandar de AMPc. Los datos convertidos se analizan despues usando el
programa de analisis de datos de Pfizer. Los valores de CI50 se determinan a partir de las curvas sigmoidales de respuesta a dosis generadas. Los valores de Kb se calculan usando una ecuacion modificada de Cheng-Prusoff. N es el numero de veces que se analiza el compuesto.
45 Tablade datos de AMPc
Ejemplo
N AMPc (Kb nM) Ejemplo N AMPc (Kb nM)
Ejemplo 1
4 1500 Ejemplo 105 6 455
Ejemplo
N AMPc (Kb nM) Ejemplo N AMPc (Kb nM)
Ejemplo 2
6 5280 Ejemplo 106 4 187
Ejemplo 3
6 1820 Ejemplo 107 2 252
Ejemplo 4
10 1270 Ejemplo 108 7 224
Ejemplo 5
12 242 Ejemplo 109 2 1710
Ejemplo 6
30 77,3 Ejemplo 110 4 97
Ejemplo 7
6 760 Ejemplo 111 2 2350
Ejemplo 8
12 155 Ejemplo 112 4 126
Ejemplo 9
21 572 Ejemplo 113 10 103
Ejemplo 10
8 15500 Ejemplo 114 8 17
Ejemplo 11
8 612 Ejemplo 115 6 231
Ejemplo 12
9 491 Ejemplo 116 4 450
Ejemplo 13
16 297 Ejemplo 117 4 227
Ejemplo 14
10 293 Ejemplo 118 2 1020
Ejemplo 15
4 1170 Ejemplo 119 6 67
Ejemplo 16
8 717 Ejemplo 120 10 65
Ejemplo 17
6 419 Ejemplo 121 2 764
Ejemplo 18
7 3860 Ejemplo 122 6 43
Ejemplo 19
12 2860 Ejemplo 123 4 106
Ejemplo 20
6 800 Ejemplo 124 12 82
Ejemplo 21
6 824 Ejemplo 125 4 144
Ejemplo 22
4 835 Ejemplo 126 4 212
Ejemplo 23
6 948 Ejemplo 127 3 202
Ejemplo 24
4 1030 Ejemplo 128 3 268
Ejemplo 25
4 1120 Ejemplo 129 5 13
Ejemplo 26
6 1050 Ejemplo 130 2 195
Ejemplo 27
4 1080 Ejemplo 131 10 247
Ejemplo 28
6 1300 Ejemplo 132 4 153
Ejemplo 29
4 1360 Ejemplo 133 8 75
Ejemplo 30
6 1410 Ejemplo 134 2 876
Ejemplo 31
2 1450 Ejemplo 135 6 28
Ejemplo 32
2 1590 Ejemplo 136 4 222
Ejemplo 33
4 1560 Ejemplo 137 7 27
Ejemplo 34
2 1710 Ejemplo 138 4 40
Ejemplo 35
2 1790 Ejemplo 139 4 147
Ejemplo
N AMPc (Kb nM) Ejemplo N AMPc (Kb nM)
Ejemplo 36
2 1820 Ejemplo 140 4 154
Ejemplo 37
2 1760 Ejemplo 141 8 586
Ejemplo 38
2 2130 Ejemplo 142 2 883
Ejemplo 39
4 2460 Ejemplo 143 8 179
Ejemplo 40
2 2540 Ejemplo 144 6 174
Ejemplo 41
2 2840 Ejemplo 145 10 156
Ejemplo 42
2 2810 Ejemplo 146 8 21
Ejemplo 43
2 2910 Ejemplo 147 6 343
Ejemplo 44
2 3110 Ejemplo 148 14 423
Ejemplo 45
2 3350 Ejemplo 149 4 2250
Ejemplo 46
2 6890 Ejemplo 150 4 1640
Ejemplo 47
2 7810 Ejemplo 151 6 227
Ejemplo 48
2 8150 Ejemplo 152 6 301
Ejemplo 49
2 10300 Ejemplo 153 6 225
Ejemplo 50
4 1560 Ejemplo 154 6 629
Ejemplo 51
8 1810 Ejemplo 155 8 313
Ejemplo 52
2 2410 Ejemplo 156 6 246
Ejemplo 53
4 2610 Ejemplo 157 10 18,6
Ejemplo 54
2 3530 Ejemplo 158 10 155
Ejemplo 55
2 3720 Ejemplo 159 8 730
Ejemplo 56
2 4370 Ejemplo 160 6 111
Ejemplo 57
4 6100 Ejemplo 161 8 9,49
Ejemplo 58
2 7300 Ejemplo 162 8 55,8
Ejemplo 59
14 1390 Ejemplo 163 8 42,7
Ejemplo 60
13 1270 Ejemplo 164 8 52,4
Ejemplo 61
14 3250 Ejemplo 165 6 305
Ejemplo 62
12 32,2 Ejemplo 166 5 94,8
Ejemplo 63
12 613 Ejemplo 167 3 1140
Ejemplo 64
14 494 Ejemplo 168 8 185
Ejemplo 65
6 2880 Ejemplo 169 4 1150
Ejemplo 66
2 1450 Ejemplo 170 6 1300
Ejemplo 67
14 526 Ejemplo 171 8 150
Ejemplo 68
6 1710 Ejemplo 172 8 59,9
Ejemplo 69
4 1510 Ejemplo 173 4 641
Ejemplo
N AMPc (Kb nM) Ejemplo N AMPc (Kb nM)
Ejemplo 70
6 1910 Ejemplo 174 4 252
Ejemplo 71
2 2120 Ejemplo 175 6 10,5
Ejemplo 72
6 2300 Ejemplo 176 8 79,1
Ejemplo 73
6 2640 Ejemplo 177 4 2340
Ejemplo 74
5 4680 Ejemplo 178 8 215
Ejemplo 75
6 7710 Ejemplo 179 4 134
Ejemplo 76
2 6130 Ejemplo 180 6 45
Ejemplo 77
6 2390 Ejemplo 181 2 195
Ejemplo 78
6 4330 Ejemplo 182 8 424
Ejemplo 79
4140 Ejemplo 183 8 154
Ejemplo 80
2 1290 Ejemplo 184 4 321
Ejemplo 81
10 1830 Ejemplo 185 6 175
Ejemplo 82
10 388 Ejemplo 186 6 192
Ejemplo 83
22 164 Ejemplo 187 8 167
Ejemplo 84
12 3900 Ejemplo 188 8 106
Ejemplo 85
6 4140 Ejemplo 189 2 370
Ejemplo 86
4 615 Ejemplo 190 8 978
Ejemplo 87
2 9390 Ejemplo 191 4 11,7
Ejemplo 88
2 4740 Ejemplo 192 4 88,5
Ejemplo 89
6 1420 Ejemplo 193 6 84,1
Ejemplo 90
4 >2500
Ejemplo 91
11 213
Ejemplo 92
2 5600
Ejemplo 93
4 3840
Ejemplo 94
10 57,5
Ejemplo 95
10 32,8
Ejemplo 96
4 871
Ejemplo 97
10 90,8
Ejemplo 98
4 1060
Ejemplo 99
6 376
Ejemplo 100
6 226
Ejemplo 101
6 79,3
Ejemplo 102
4 3540
Ejemplo 103
8 1080
Ejemplo
N AMPc (Kb nM) Ejemplo N AMPc (Kb nM)
Ejemplo 104
8 169
Ensayo de SPA de glucagon humano
El ensayo de SPA de glucagon se usa para determinar la capacidad de los compuestos de ensayo para bloquear la union de glucagon-cex al receptor de glucagon. Los compuestos de ensayo se resuspenden y se diluyen serialmente en DMSO al 100 %. Se dispone 1 jl de compuesto de ensayo a las concentraciones deseadas en los pocillos 5 apropiados de placas de fondo claro blanco de baja union de 96 pocillos (Corning). Se dispone 1 jl de DMSO en pocillos de union total. Se anade 1 jl de un antagonista de glucagon a una concentracion 20 jM a pocillos de union no espedfica. Se anaden 0,3 - 0,75 jg de membrana de celulas chem-1 transfectadas de forma estable con el receptor de glucagon humano (Millipore), [125I]Glucagon-Cex (Perkin Elmer) 125 pM y 175 jg de perlas WGA PVT SPA (Perkin Elmer) a todos los pocillos de la placa de ensayo. Todos los ingredientes de ensayo con la excepcion 10 de los compuestos de ensayo se resuspenden en el tampon siguiente; Hepes 50 mM pH 7,4; MgCh 5 mM; CaCl 1 mM; glicerol al 5 % y BSA al 0,2 %. Siguiendo a una incubacion de 6-10 h a temperatura ambiente la cantidad de ligando caliente unido a las membranas celulares se determina leyendo las placas en un detector de emision radioactiva Wallac Trilux. Los datos se analizan usando el programa de analisis de datos de Pfizer. Los valores de CI50 se determinan a partir de las curvas de respuesta a dosis sigmoidales generadas. Los valores de Ki se calculan 15 usando la ecuacion de Cheng-Prusoff. N es el numero de veces que se analiza el compuesto.
Tabla de datos de union del SPA
Ejemplo numero
N Ki de union (nM) Ejemplo numero N Ki de union (nM)
Ejemplo 97
2 93 Ejemplo 147 3 26,7
Ejemplo 98
4 1,100 Ejemplo 148 7 125
Ejemplo 86
2 233 Ejemplo 149 2 1050
Ejemplo 101
2 17 Ejemplo 150 2 446
Ejemplo 31
1 1331 Ejemplo 151 3 20,2
Ejemplo 22
2 665 Ejemplo 152 3 35,2
Ejemplo 28
2 1659 Ejemplo 153 3 32,3
Ejemplo 53
2 556 Ejemplo 154 3 235
Ejemplo 105
4 69,8 Ejemplo 155 4 94,9
Ejemplo 106
3 91,9 Ejemplo 156 3 251
Ejemplo 107
2 71,6 Ejemplo 157 5 5,55
Ejemplo 108
4 203 Ejemplo 158 5 41
Ejemplo 109
2 153 Ejemplo 159 4 315
Ejemplo 110
3 57,2 Ejemplo 160 4 29
Ejemplo 111
2 202 Ejemplo 161 5 25,7
Ejemplo 112
3 143 Ejemplo 162 5 47,3
Ejemplo 113
4 38,2 Ejemplo 163 5 65,9
Ejemplo 114
5 7,6 Ejemplo 164 5 192
Ejemplo 115
4 15,8 Ejemplo 165 4 142
Ejemplo 116
2 464 Ejemplo 166 4 91,5
Ejemplo 117
2 183 Ejemplo 167 3 414
Ejemplo 118
1 297 Ejemplo 168 4 27,4
Ejemplo numero
N Ki de union (nM) Ejemplo numero N Ki de union (nM)
Ejemplo 119
4 103 Ejemplo 169 2 193
Ejemplo 120
5 225 Ejemplo 170 2 224
Ejemplo 121
1 298 Ejemplo 171 4 28
Ejemplo 122
4 45,7 Ejemplo 172 4 8,18
Ejemplo 123
3 88,4 Ejemplo 173 2 26,6
Ejemplo 124
6 109 Ejemplo 174 2 57
Ejemplo 125
3 98,2 Ejemplo 175 3 28,7
Ejemplo 126
3 161 Ejemplo 176 4 101
Ejemplo 127
3 316 Ejemplo 177 2 432
Ejemplo 128
3 208 Ejemplo 178 4 37,4
Ejemplo 129
4 29,3 Ejemplo 179 4 22,1
Ejemplo 130
2 116 Ejemplo 180 5 10,3
Ejemplo 131
6 51 Ejemplo 181 1 87,2
Ejemplo 132
3 132 Ejemplo 182 4 156
Ejemplo 133
5 58 Ejemplo 183 4 53,5
Ejemplo 134
1 110 Ejemplo 184 2 240
Ejemplo 135
3 35 Ejemplo 185 3 137
Ejemplo 136
2 30,2 Ejemplo 186 3 175
Ejemplo 137
4 20,2 Ejemplo 187 5 47,8
Ejemplo 138
2 5,75 Ejemplo 188 4 42,2
Ejemplo 139
3 354 Ejemplo 189 2 109
Ejemplo 140
3 62,8 Ejemplo 190 4 399
Ejemplo 141
5 89,5 Ejemplo 191 2 29,3
Ejemplo 142
2 636 Ejemplo 192 2 50,3
Ejemplo 143
5 57,4 Ejemplo 193 4 44,7
Ejemplo 144
4 62,6
Ejemplo 145
6 93,2
Ejemplo 146
4 9,05

Claims (23)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    1.
    Un compuesto de formula I:
    A4----A3
    R1
    A1 = A2
    L
    B4=B3 O
    , //
    B1-----B2
    N
    /
    R2
    R3
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; en la que
    R1 es un grupo heteroarilo de 5 miembros unido a traves de o bien un atomo de carbono o bien un atomo de nitrogeno y que esta opcionalmente condensado con un cicloalquilo (C4-C7), un fenilo o un heterorilo de 6 miembros; en el que el heteroarilo de 5 miembros esta opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de entre halo, -S(O)2-alquilo (C1-C3), -S-alquilo (C1-C3), hidroxilo, -C(O)NRaRb, cicloalquilo (C3-C5), ciano, fenilo que esta opcionalmente sustituido con uno a tres halo, ciano, alquilo (C1-C3) o alcoxi (C1-C3), heteroarilo de 6 miembros que esta opcionalmente sustituido con uno a tres halo, ciano, alquilo (C1-C3) o alcoxi (C1-C3), alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, o alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros;
    Ra y Rb son cada uno independientemente H o alquilo (C1-C3);
    R2 es H o metilo;
    R3 es tetrazolilo, -CH2-tetrazolilo, -(CH2)2SO3H o -(CH2)2CO2H, -CH2CHFCO2H o -CH2CHOHCO2H;
    A1, A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CR4 o N, con la condicion de que no mas de dos de entre A1, A2, A3 y A4 sean N;
    R4 en cada aparicion es independientemente H, halo, ciano, alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, o alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros;
    L es -X-CH(R5)- o -CH(R5)-X-;
    X es CH2, O o NH;
    R5 es alquilo (C1-C6) que esta opcionalmente sustituido con uno a tres de fluoro, hidroxilo o metoxi; cicloalquilo (C3- C7) que esta opcionalmente sustituido con uno a dos alquilos (C1-C3) que estan opcionalmente sustituidos con uno a tres fluoros y en la que pueden estar reemplazados uno a dos carbonos del cicloalquilo (C3-C7) por un NH, N-alquilo (C1-C3), O o S; o cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C6), en el que el grupo cicloalquilo (C3-C7) de dicho cicloalquil (C3-C7)- alquilo (C1-C6) esta opcionalmente sustituido con uno a dos alquilo (C1-C3) que estan opcionalmente sustituidos con uno a tres fluoros;
    B1, B2, B3 y B4 son cada uno independientemente CR6 o N, con la condicion de que no mas de dos de B1, B sean N; y
    2
    B3 y B4
    R6 en cada aparicion es independientemente H, halo, alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituidos con uno a tres fluoros, o alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es un heteroarilo de 5 miembros unido, a traves de un atomo de nitrogeno, al carbono situado entre A1 y A4 del anillo que contiene A1, A2, A3 y A4; R2 es hidrogeno; y R3 es -(CH2)2CO2H.
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 1 o 2 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que X es O.
  4. 4. El compuesto de la reivindicacion 1 o 2 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que X es NH.
  5. 5. El compuesto de la reivindicacion 3 o 4 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que L es - X-CH(R5)-; A1, A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CR4; o A4 es N y A1, A2 y A3 son cada uno CR4; o A1 y A4 son cada uno N y A2 y A3 son cada uno CR4; o A2y A4 son cada uno N y A1 y A3 son cada uno CR4; R4 en cada
    aparicion es independientemente H o metilo; B1, B2, B3 y B4 son cada uno CR6; o B1 es N y B2, B3 y B4 son cada uno CR6; o B2 y B3 son cada uno N y B1 y B4 son cada uno CR6; o B1 y B4 son cada uno N y B2 y B3 son cada uno CR6; y
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    R6 en cada aparicion es H.
  6. 6. El compuesto de la reivindicacion 3 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que L es -X- CH(R5)-; A1, A2, A3 y A4 son cada uno CR4; o A4 es N y A1, A2 y A3 son cada uno CR4; o A1 y A4 son cada uno N y A2 y A3 son cada uno Cr4; o A2 y A4 son cada uno N y A1 y A3 son cada uno CR4; R4 en cada aparicion es H o metilo; B1, B2, B3 y B4 son cada uno Cr6; y R6 en cada aparicion es independientemente H o metilo.
  7. 7. El compuesto de la reivindicacion 4 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en el que R2 es hidrogeno; R3 es -(CH2)2CO2H; L es -CH(R5)-X-; A4 es N y A1, A2 y A3 son cada uno CR4; o A1 y A4 son cada uno N y A2 y A3 son cada uno CR4; o A2 y A4 son cada uno N y A1 y A3 son cada uno CR4; R4 en cada aparacion es H o metilo; B1, B2, B3 y B4 son cada uno CR6; y R6 en cada aparicion es independientemente H o metilo.
  8. 8. El compuesto de la reivindicacion 4 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es hidrogeno; R3 es -(CH2)2CO2H; L es -CH(R5)-X-; A1, A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CR4; R4 en cada aparicion es independientemente H o metilo; uno de entre B1, B2, B3 y B4 es N y los otros son cada uno CR6; y R6 en cada aparicion es independientemente H o metilo.
  9. 9. El compuesto de la reivindicacion 5, 6, 7, u 8 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, neopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, dimetilciclobutilo, ciclopentilo o ciclopropilmetilo.
  10. 10. El compuesto de la reivindicacion 9 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo o indazolilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de entre metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, ciano, cloro o fluoro.
  11. 11. El compuesto de la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo o indazolilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de entre metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, ciano, cloro o fluoro; L es -X-CHR5-; X es O; y R5 es etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, neopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, dimetilciclobutilo, ciclopentilo o ciclopropilmetilo.
  12. 12. El compuesto de la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo o indazolilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de entre metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, ciano, cloro o fluoro; L es -CHR5-X-; X es NH; y R5 es etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, neopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, dimetilciclobutilo, ciclopentilo o ciclopropilmetilo.
  13. 13. El compuesto de la reivindicacion 12 o 13 o una sal farmaceuticamente aceptable de mismo, en el que R1 es 4-trifluorometilpirazol-1-ilo o 4-trifluorometilimidazol-1-ilo.
  14. 14. El compuesto de la reivindicacion 1 que es acido (S)-3-(4-(1-(3,5-dimetil-4-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)fenoxi)butil)benzamido)propanoico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  15. 15. El compuesto de la reivindicacion 1 que es acido (R)-3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  16. 16. El compuesto de la reivindicacion 1 que es acido (R)-3-(4-(1-(6-(4-terc-butil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-
    ilamino)butil)benzamido)propanoico, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  17. 17. El compuesto de la reivindicacion 1 que es acido (R)-3-(4-((3,3-dimetillciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il)pirimidin-5-iloxi)metil)benzamido)propanoico, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  18. 18. El compuesto de la reivindicacion 1 que es acido (S)-3-(4-(ciclopentil(6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)piridin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  19. 19. El compuesto de la reivindicacion 1 que es acido (S)-3-(4-(1-(6-(4-terc-butil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-
    ilamino)butil)benzamido)propanoico, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  20. 20. El compuesto de la reivindicacion 1 que es acido (S)-3-(4-(3,3-dimetilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il)pirimidin-5-iloxi)metil)benzamido)propanoico, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  21. 21. Una composicion farmaceutica que comprende (i) una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto
    de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y (ii) un
    excipiente, diluyente o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
  22. 22. Un compuesto o sal famaceuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o la composicion farmaceutica de la reivindicacion 21 para su uso como un medicamento.
  23. 23. Un compuesto o sal famaceuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o la composicion farmaceutica de la reivindicacion 21 para su uso como un procedimiento para tratar o retrasar la progresion o la aparicion de diabetes de tipo 2 y de trastornos relacionados con la diabetes en animales.
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