EA017386B1 - Тетразамещенные пиридазины в качестве антагонистов пути hedgehog - Google Patents

Тетразамещенные пиридазины в качестве антагонистов пути hedgehog Download PDF

Info

Publication number
EA017386B1
EA017386B1 EA201170699A EA201170699A EA017386B1 EA 017386 B1 EA017386 B1 EA 017386B1 EA 201170699 A EA201170699 A EA 201170699A EA 201170699 A EA201170699 A EA 201170699A EA 017386 B1 EA017386 B1 EA 017386B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
cancer
pharmaceutically acceptable
trifluoromethyl
acceptable salt
Prior art date
Application number
EA201170699A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170699A1 (ru
Inventor
Джоли Энн Бастиан
Джулия Мари Клэй
Джеффри Дэниел Коэн
Филип Артур Хипскинд
Карен Линн Лобб
Дэниел Джон Сэлл
Уилсон (Ни Такакува), Такако
Майкл Ли Томпсон
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA201170699A1 publication Critical patent/EA201170699A1/ru
Publication of EA017386B1 publication Critical patent/EA017386B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении предложены новые тетразамещенные пиридазины в качестве антагонистов пути hedgehog, подходящие для лечения рака.

Description

Настоящее изобретение относится к антагонистам пути Нейдекод и, в частности, к новым тетразамещенным пиридазинам и применению указанных соединений в терапии. Сигнальный путь Нейде1од (Н1) играет важную роль в образовании эмбриональной структуры и обеспечении жизнедеятельности зрелой ткани за счет регулирования дифференцировки и пролиферации клеток. Семейство белков Нейде1од (Н1), включающее 8ошс Нейде1од (811), Ιηάίαη Нейде1од (111) и Ис5сг1 Нейде1од (ИИ), представляет собой секретируемые гликопротеины, подвергающиеся посттрансляционным модификациям, включая автокаталитическое отщепление и присоединение холестерина к аминоконцевому пептиду с образованием фрагмента, обладающего активностью в отношении передачи сигналов. Н1 связывается с состоящим из 12 доменов трансмембранным белком Р1с1 (Р1с11 и Р1с12), тем самым способствуя опосредуемому Р1с1 подавлению 8шоо11еией (8то). Активация 8то запускает ряд внутриклеточных процессов, завершающихся стабилизацией транскрипционных факторов СИ (СИ, С112 и С13) и экспрессией С11зависимых генов, отвечающих за пролиферацию клеток, выживаемость клеток, ангиогенез и инвазию.
Сигнальный путь Н1 в последнее время привлекает значительный интерес, обусловленный обнаружением того факта, что нарушенная активация сигнального пути 811 приводит к образованию различных опухолей, например вызывает рак поджелудочной железы, медуллобластому, базальноклеточную карциному, мелкоклеточный рак легкого и рак простаты. В данной области техники сообщалось о нескольких антагонистах Н1, таких как стероидное алкалоидное соединение 1Р-609, аминопролин СЦВ61414 и 2,4дизамещенный тиазол 1К18. В АО 2005033288 предложены некоторые 1,4-дизамещенные фталазины, которые, как утверждают, являются антагонистами 1ейде1од. Аналогично, в документе АО 2008110611 предложены некоторые 1,4-дизамещенные фталазины, связанные с диагностикой и лечением патологий, связанных с путем 1ейде1од.
По-прежнему существует потребность в мощных ингибиторах пути 1ейде1од, в частности ингибиторах, обладающих желаемыми фармакодинамическими, фармакокинетическими и токсикологическими характеристиками. В настоящем изобретении предложены новые тетразамещенные пиридазины, являющиеся мощными антагонистами указанного пути.
Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы I
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где X представляет собой С-В1 или Ν;
В1 представляет собой водород, фтор или циано;
:» > л >
К представляет собой ' пиперидинил или гем-дифторзамещенный циклогексил;
К3 представляет собой метил или трифторметил;
К4 представляет собой пирролидинил, морфолинил или пиридил, амино или диметиламино;
К5 представляет собой трифторметил или метилсульфонил;
К6 представляет собой водород или метил;
В7, В8, В9, В10 и В11 независимо представляют собой водород, фтор, циано, хлор, метил, трифторметил, трифторметокси или метилсульфонил, при условии, что по меньшей мере два из В7, В8, В9, В10 и В11 представляют собой водород.
Специалисту в данной области техники понятно, что соединения согласно настоящему изобретению содержат фрагмент, представляющий собой третичный амин, и способны взаимодействовать с рядом неорганических и органических кислот, образуя фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. Такие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и общая методика получения указанных солей известны в данной области техники. См., например, Р. 81а11, е! а1., ΒΑΝΟΒΟΟΚ ОР РНАВМАСЕиТ1САЬ 8АЬТ8: РВОРЕВТ1Е8, 8ΕΕΕΟΡΙΟΝ ΑΝΏ И8Е, (УСНА/Айеу-УСН, 2002); 8.М. Вегде, е! а1., Р1аттасеи11са1 8аИ§, 1оита1 о! Р1агтасеийса1 8с1еисе§, Уо1. 6, № 1, 1аииагу 1977.
Конкретные варианты реализации настоящего изобретения включают соединения формулы I или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений, где:
(а) X представляет собой С-В1;
(1) В1 представляет собой фтор;
(с) В1 представляет собой циано;
(й) В2 представляет собой:
- 1 017386
(е) К2 представляет собой (11) К2 представляет собой
(12) К2 представляет собой
(д) К2 представляет собой
(11) К1 представляет собой фтор, и К2 представляет собой
(ί) К1 представляет собой циано и К2 представляет собой
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения в комбинации с фармацевтически приемлемым эксципиентом, носителем или разбавителем.
Соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно входят в состав фармацевтических композиций, подходящих для введения различными путями. Предпочтительно указанные композиции предназначены для перорального или внутривенного введения. Такие фармацевтические композиции и способы их получения хорошо известны в данной области техники. См., например, ΗΕΜΙΝΟΤΟΝ: ΤΗΕ δί'ΊΕΝί'Έ ΆΝΏ РКАСТ1СЕ ΟΡ РНАКМАСУ (А. Сепиато, е! а1., ей§., 19 ей., Маск РиЫщЫид Со., 1995).
В настоящем изобретении также предложен способ лечения рака головного мозга, базальноклеточной карциномы, рака пищевода, рака желудка, рака поджелудочной железы, рака желчевыводящих путей, рака простаты, рака молочной железы, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, В-клеточной лимфомы, множественной миеломы, рака яичников, колоректального рака, рака печени, рака почек или меланомы у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком ле
- 2 017386 чении, эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
Следует понимать, что фактически вводимое количество соединения будет определять лечащий врач с учетом соответствующих обстоятельств, включая состояние, лечение которого проводят, выбранный путь введения, конкретное вводимое соединение или соединения, возраст, массу тела и ответ конкретного пациента, а также степень тяжести симптомов заболевания у пациента. Суточные дозировки обычно составляют примерно от 0,1 примерно до 5 мг/кг массы тела. В некоторых случаях более чем достаточными могут быть уровни дозировок ниже нижней границы вышеуказанного диапазона, тогда как в других случаях можно применять еще более высокие дозы. Следовательно, вышеуказанный диапазон дозировок никоим образом не ограничивает объем настоящего изобретения. Согласно настоящему изобретению также предложено соединение формулы I или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения для применения в качестве лекарственного средства.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для получения лекарственного средства для лечения рака. В частности, указанный рак выбран из группы, состоящей из рака головного мозга, базальноклеточной карциномы, рака пищевода, рака желудка, рака поджелудочной железы, рака желчевыводящих путей, рака простаты, рака молочной железы, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, В-клеточной лимфомы, множественной миеломы, рака яичников, колоректального рака, рака печени, рака почек и меланомы.
Далее, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения в качестве активного агента, для лечения рака головного мозга, базальноклеточной карциномы, рака пищевода, рака желудка, рака поджелудочной железы, рака желчевыводящих путей, рака простаты, рака молочной железы, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, В-клеточной лимфомы, множественной миеломы, рака яичников, колоректального рака, рака печени, рака почек или меланомы.
Соединения формулы I или соли указанных соединений можно получить при помощи множества методик, известных в данной области техники, а также описанных на схемах и в синтезах и примерах, приведенных ниже. Для получения соединений формулы I или солей указанных соединений можно различными способами комбинировать конкретные стадии синтеза в каждом из описанных путей, или использовать их в сочетании со стадиями из других схем.
Если не указано иное, заместители являются такими, как определено ранее. Реагенты и исходные вещества в общем случае легко доступны среднему специалисту в данной области техники. Другие реагенты и исходные вещества можно получить при помощи стандартных методик органической и гетероциклической химии, методик, аналогичных синтезу известных похожих по структуре соединений, и методик, описанных в синтезах и примерах, приведенных далее, включая любые новые методики.
В настоящем описании следующие термины имеют указанные значения: Ьос или 1-Ьос относится к трет-бутоксикарбонилу; ВОР относится к гексафторфосфату бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония; ДМАА относится к Ν,Ν-диметилацетамиду; ДМФА относится к Ν,Νдиметилформамиду; ДМСО относится к диметилсульфоксиду; ЕЭСТ1 относится к гидрохлориду 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида; Е12О относится к диэтиловому эфиру; ЕЮАс относится к этилацетату; 'бРЮН относится к изопропанолу; МеОН относится к метанолу; ТФУК относится к трифторуксусной кислоте; 8СХ относится к сильному катиониту; РуВОР относится к гексафторфосфату бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония; и ТС50 относится к концентрации агента, обеспечивающей 50% от максимально возможного для данного агента ингибиторного ответа.
Соединение формулы I можно получить в соответствии с реакциями, приведенными на схеме 1.
На схеме 1, стадия 1, 3,6-дихлор-4,5-диметилпиридазин (1) взаимодействует с третбутилметил(пиперидин-4-ил)карбаматом (2) в реакции ароматического нуклеофильного замещения (8ΝΑ) в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, ДМАА или ДМСО, в присутствии орга
- 3 017386 нического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, и/или неорганического основания, такого как карбонат калия, при нагревании до 100-140°С с получением трет-бутил-1-(6-хлор-4,5диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил(метил)карбамата (3). На стадии 2 оставшийся хлорид в диметилпиридазине может взаимодействовать с арилбороновой кислотой (4) в реакции перекрестного сочетания Сузуки-Мияура, с образованием соответствующего 4,5-диметил-6-замещенного арилпиридазин-3замещенного пиперидина (5). Специалисту в данной области техники понятно, что существует множество условий, способствующих протеканию указанных реакций перекрестного сочетания. При проведении реакции применяют подходящий растворитель, такой как диоксан или диоксан/вода, и проводят реакцию в присутствии основания, такого как карбонат цезия или фторид цезия, и палладиевого катализатора, такого как хлорид (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(11) или (8Р-4-1)-бис-[бис-(1,1диметилэтил)(4-метоксифенил)фосфин-кР]дихлорпалладий (полученный в соответствии с 1. Огд. Сйст. 2007, 72, 5104-5112) в инертной атмосфере при температуре примерно 80-160°С, с получением соединения формулы (5). Удалить защиту с аминной группы можно при помощи обычных способов удаления защиты. Способы введения и удаления защитных групп при атоме азота хорошо известны в данной области техники (см., например, Огеепе апй ХУиК Рго1еейуе Огоирз ίη Огдашс 8уййе515, 3гй Ей., ίοΐιη \Уйеу апй 8опз, Ыете Уогк, (1999)). Например, удаление защитной группы Ьос из амина формулы (5) можно проводить в кислой среде, например, при помощи хлористого водорода или трифторуксусной кислоты, с получением соединения формулы (6). Ацилирование амина на стадии 4 можно осуществить при помощи замещенного хлорангидрида (7) в инертном растворителе, таком как дихлорметан, или, альтернативно, соединение формулы (6) можно ацилировать при помощи замещенной карбоновой кислоты и подходящего агента для реакции сочетания, такого как РуВОР, пентафторфенилдифенилфосфинат, ВОР или ΕΌί',Ί. и подходящего основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ДМФА и/или ДМСО или дихлорметан, с получением нейтральных соединений формулы I. Соединения формулы I можно превратить в соль, такую как соль НС1, при помощи способов, известных специалистам в данной области техники, таких как воздействие НС1 в Εΐ2Ο, или НС1 может быть получена ш δίΐιι путем добавления по каплям ацетилхлорида к раствору в спиртовом растворителе, таком как метанол, при 0-20°С.
Схема 2
Целевые карбоновые кислоты (7) (Υ=ΟΗ, стадия 4, схема 1) можно получить, как показано на схеме 2. Первичный амин в положении 2 тиазола (8) замещают хлоридом по реакции Зандмейера с использованием хлорида меди и изопентилнитрита в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, как показано на стадии 1, с образованием 2-хлор-4,5-замещенного тиазола (9). Затем указанный хлорид заменяют на целевой амин (10) на стадии 2 в полярном апротонном растворителе, таком как ДМСО, с получением соответствующего аминотиазола (11). Гидролиз сложного эфира на стадии 3 с применением подходящего основания, такого как водный раствор гидроксида натрия или водный раствор гидроксида лития, в подходящем растворителе, таком как МеОН или диоксан, позволяет получить целевую карбоновую кислоту (12).
Схема 3
о— о
В еще одном примере получения целевой карбоновой кислоты (7) (Υ=ΟΗ, стадия 4, схема 1), представленном на схеме 3, в пиразол (13) вводят подходящую защитную группу, такую как 4метоксибензил, как показано на стадии 1, при помощи неорганического основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ацетон, с образованием защищенного пиразола (14). Затем сложный эфир подвергают гидролизу с применением подходящего основания, как показано на стадии 3, с образованием соединения формулы (15). После ацилирования на стадии 4, схема 1, может быть завершено удаление защитной группы в кислой среде, такой как ТФУК, с получением соединения формулы 1.
На схеме 4 показан еще один пример получения карбоновой кислоты (7) (Υ=ΟΗ, стадия 4, схема 1).
- 4 017386
Схема 4
Изопентилнитрит можно добавлять по каплям к раствору аминопиразола (16) и диметилдисульфида в инертном растворителе, таком как хлороформ, с обеспечением превращения первичного амина в трифторметильную группу с образованием этил-1-метил-5-(метилтио)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (17), как показано на стадии 1. Трифторметильную группу соединения (17) можно окислить до метилсульфона при помощи окислителя, такого как пероксид водорода, в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота, с образованием соединения формулы (18), стадия 2. Гидролиз сложного эфира, как описано ранее, приводит к образованию карбоновой кислоты, как показано на стадии 3, соединение (7).
Следующие синтезы и примеры приведены с целью более подробной иллюстрации настоящего изобретения и представляют собой типичные способы синтеза соединений формулы (I). Названия соединений согласно настоящему изобретению в общем случае получены при помощи С11стОга\у И11га® 10.0.
Синтез 1. трет-Бутил-1-(6-хлор-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил(метил)карбамат
Нагревали смесь 3,6-дихлор-4,5-диметилпиридазина (11,0 г, 62,1 ммоль), третбутилметил(пиперидин-4-ил)карбамата (23,3 г, 109 ммоль) и порошкообразного К2СО3 (17,2 г, 124 ммоль) в ДМСО (310 мл) при 120°С в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли Н2О и отфильтровывали твердое вещество. Полученное твердое вещество промывали Н2О и высушивали в вакууме при 45°С. Твердое вещество растворяли в СН2С12 и пропускали полученный раствор через слой силикагеля, элюируя СН2С12. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (14,3 г, 65%).
Е8/М8 т/ζ (35С1) 355,0 (М+1).
Синтез 2.
трет-Бутил-1-(6-(4-фторфенил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперазин-4-ил(метил)карбамат
Нагревали смесь трет-бутил-1-(6-хлор-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4ил(метил)карбамата (1,5 г, 4,23 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (887 мг, 6,34 ммоль), С§2СО3 (5,51 г, 16,9 ммоль) и (8Р-4-1)-бис[бис(1,1-диметилэтил)(4-метоксифенил)фосфин-кР]дихлорпалладия (1. Отд. Сйет. 2007, 72, 5104-5112) (29 мг, 0,042 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (30 мл) и Н2О (10 мл) в атмосфере Ν2 при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между Н2О и СН2С12. Разделяли слои и экстрагировали водный слой СН2С12. Органические слои объединяли, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (градиент от 0 до 2% 2 М ΝΠβ/МеОН в СН2С12), получая указанное в заголовке соединение в виде белой пены (1,05 г, 60%).
Е8/М8 т/ζ 415,2 (М+1).
Альтернативная методика.
Дегазированную при помощи Ν2 смесь трет-бутил-1-(6-хлор-4,5-диметилпиридазин-3ил)пиперидин-4-ил(метил)карбамата (3,01 г, 8,48 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (1,23 г, 8,80 ммоль) и С§Е (4,08 г, 26,8 ммоль) в 1,4-диоксане (80 мл) обрабатывали хлоридом (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(П) (1,10 г, 1,35 ммоль). Полученную смесь нагревали в атмосфере Ν2 при 95°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между Н2О и ЕЮАс. Разделяли слои и промывали органический слой раствором соли. Органический слой высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи флэшхроматографии на силикагеле (градиент от 20 до 80% ЕЮАс в гексане), получая указанное в заголовке соединение (3,05 г, 87%).
Е8/М8 т/ζ 415,2 (М+1).
- 5 017386
Синтез 3.
трет-Бутил-1-(6-(4-цианофенил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил(метил)карбамат
Нагревали смесь трет-бутил-1 -(6-хлор-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4ил(метил)карбамата (1,5 г, 4,23 ммоль), 4-цианофенилбороновой кислоты (932 мг, 6,34 ммоль), С§2СО3 (5,51 г, 16,9 ммоль) и (8Р-4-1)-бис[бис(1,1-диметилэтил)(4-метоксифенил)фосфин-кР]дихлорпалладия (29 мг, 0,042 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (30 мл) и Н2О (10 мл) в атмосфере Ν2 при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и Н2О с растворенным №1НСО3. Разделяли слои и экстрагировали водный слой с помощью ЕЮАс. Органические слои объединяли, высушивали над Ν;·ι28Ο4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (градиент от 0 до 2% 2 М NΗ3/МеОН в СН2С12), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (1,68 г, 94%).
Е8/М8 т/ζ 422,2 (М+1).
Замещенные фенилпиридазины, представленные в таблице ниже, получали, по существу, в соответствии с методикой, описанной в синтезе 3, с использованием соответствующей арилбороновой кислоты. В синтезе 5 неочищенную реакционную смесь непосредственно фильтровали через слой силикагеля, элюируя 5% М Ν^/МеОН в СН2С12. Элюат концентрировали и очищали, не подвергая воздействию во ды.
№ синтеза Химическое наименование Структура ЕЗ/ЫЗ ш/ζ
4 трет-Бутил 1-(4,5диметил-6фенилпиридаэин-3ил)пиперидин-4ил(метил)карбамат С УЛ >Ν Ν-Ν '—' ' 397,2 (Μ+1)
5 трет~Бутил-1-(4,5диметил-6-(пиридин4-ил)пиридазин-3ил)пиперидин-4ил(метил)карбамат Ν /)—Ν )— Ν Ν-Ν 398,2 (Μ+1)
Синтез 6.
1-(6-(4-Фторфенил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-Ы-метилпиперидин-4-амин
Раствор трет-бутил-1-(6-(4-фторфенил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил(метил)карбамата (1/04 г, 2,51 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) обрабатывали 4 М НС1 в 1,4-диоксане (15,0 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в МеОН и помещали на колонку 8СХ (Уапап, 10 г). Промывали колонку МеОН и СН2С12 и элюировали продукт смесью 1:1 СН2С12 и 2 М Ν^/МеОН. Концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (784 мг, 99%).
Е8/М8 т/ζ 315,2 (М+1).
Синтез 7.
4-(4,5-Диметил-6-(4-(метиламино)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил)бензонитрил
Раствор трет-бутил-1-(6-(4-цианофенил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил(метил)карбамата (1,68 г, 3,99 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) обрабатывали 4 М НС1 в 1,4-диоксане (20 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в МеОН и помещали на колонку 8СХ (Уапап, 20 г). Промывали колонку МеОН и СН2С12 и элюировали продукт смесью 1:1 СН2С12 и 2 М ХН3/МеОН. Концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (1,28 г, количественно).
Е8/М8 т/ζ 322,2 (М+1).
Ν-метиламинопиперидин с удаленной защитной группой, представленный в таблице ниже, получали, по существу, в соответствии с методикой, описанной в синтезе 7, с использованием соответствующего пиперидина с защитной группой Ьос.
- 6 017386
£ синтеза Химическое наименование Структура ЕЗ/М5 т/ζ
8 1- (4,5-Диметил-бфенилпиридазин-3-ил)Ν-метилпиперидин-4амин V ?—Λ N Ν-Ν ''—' 297,2 (М+1)
Синтез 9.
1-(4,5-Диметил-6-(пиридин-4-ил)пиридазин-3-ил)-Ы-метилпиперидин-4-амин
К трет-бутил-1-(4,5-диметил-6-(пиридин-4-ил)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил(метил)карбамату (1,19 г, 2,99 ммоль) добавляли СН2С12 (20 мл) и трифторуксусную кислоту (20 мл). Перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Концентрировали при пониженном давлении, получая остаток. Распределяли полученный остаток между СН2С12 и 1н. ΝαΟΗ. Разделяли слои и дважды экстрагировали водный слой СН2С12. Органические экстракты объединяли, высушивали над Να28Ο4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (790 мг, 89%).
Е8/М8 т/ζ 298,2 (М+1).
Синтез 10.
Этил-2-хлор-4-(трифторметил)тиазол-5-карбоксилат
К смеси СиС12 (671 мг, 4,99 ммоль) и изопентилнитрита (732 мг, 6,24 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) при 0°С медленно добавляли этил-2-амино-4-(трифторметил)тиазол-5-карбоксилат (1,0 г, 4,16 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Нагревали при 50°С в течение 1 ч. Удаляли большую часть растворителей и выливали в смесь льда и концентрированной НС1. Экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали раствором соли, сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи флэшхроматографии на силикагеле (20:1 гексан: ЕЮАс), получая указанное в заголовке соединение (762 мг, 71%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,26 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 4,31 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н).
Синтез 11.
Этил-2-морфолино-4-(трифторметил)тиазол-5-карбоксилат
К раствору морфолина (4,03 г, 46,2 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляли этил 2-хлор-4(трифторметил)тиазол-5-карбоксилат (4,00 г, 15,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли СН2С12 и промывали полученную смесь Н2О. Органическую фазу высушивали над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (20:5:1 гексан: ЕЮАс: 2 М Ν^/ΜβΟ^, получая указанное в заголовке соединение (4,58 г, 96%).
Е8/М8 т/ζ 311,0 (М+1).
Сложные эфиры аминотиазолов, представленные в таблице ниже, получали, по существу, в соответствии с методикой, описанной в синтезе 11, с использованием соответствующего амина.
№ синтеза Химическое наименование Структура ЕЗ/МЗ ш/ζ
12 Этил-2-(диметиламино)-4(трифторметил)тиазол-5карбоксилат Τ 269, 0 (М+1)
- 7 017386
13 Этил-2-(диэтиламино)-4(трифторметил)тиазол-5карбоксилат -+4= Г- 297,0 (М+1)
14 Этил-2-(пирролидин-1ил)-4- (трифторметил)тиазол-5карбоксилат 295,0 (М+1)
Синтез 15.
2-Морфолино-4-(трифторметил)тиазол-5-карбоновая кислота
К смеси 1н. ΝαΟΗ (20 мл) в МеОН (20 мл) добавляли этил-2-морфолино-4-(трифторметил)тиазол-5карбоксилат (4,58 г, 14,8 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли Н2О. Подкисляли полученную смесь до рН 4 и отфильтровывали твердое вещество. Промывали твердое вещество Н2О и высушивали, получая указанное в заголовке соединение (4,13 г, 99%).
Εδ/Μδ т/ζ 283,0 (М+1).
Аминотиазольные кислоты, представленные в таблице ниже, получали, по существу, в соответствии с методикой, описанной в синтезе 15, с использованием соответствующего сложного эфира.
№ синтеза Химическое наименование Структура Е5/МЗ ш/ζ
16 2-(Диметиламино)-4- (трифторметил)тиазол-5карбоновая кислота НО-Ае , г ΧΉ 240, 0 (М+1)
17 2-(Диэтиламино)-4- (трифторметил)тиазол-5карбоновая кислота о НоА .3 /— с А АЧ ν 269,0 (М+1)
18 2-(Пирролидин-1-ил)-4(трифторметил)тиазол-5” карбоновая кислота 267,0 (М+1)
Синтез 19.
(8)-трет-Бутил-2-((1-(6-(4-фторфенил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4ил)(метил)карбамоил)пиперидин-1-карбоксилат
ОЧ о
Раствор 1-(6-(4-фторфенил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-№метилпиперидин-4-амина (100 мг, 0,318 ммоль) в СН2С12 (3,2 мл) последовательно обрабатывали (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин2-карбоновой кислотой (109 мг, 0,477 ммоль), триэтиламином (0,067 мл, 0,477 ммоль) и ЕЭС1 (92 мг, 0,477 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Выливали реакционную смесь в Н2О, содержащую №НС’О3. Разделяли слои и экстрагировали водный слой СН2С12. Органические слои объединяли, высушивали над Ν;·ι3δΟ.·|. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (градиент от 0 до 2% 2 М ΝΗβ/МеОН в СН2С12), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (82 мг, 49%).
Εδ/Μδ т/ζ 526,2 (М+1).
- 8 017386
Синтез 20.
Этил 1-(4-метоксибензил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
о—
К раствору этил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (500 мг, 2,40 ммоль) в ацетоне (8 мл) добавляли К2СО3 (503 мг, 3,60 ммоль), при комнатной температуре в атмосфере Ν2. К полученной смеси добавляли по каплям 1-бромметил-4-метоксибензол (0,51 мл, 3,6 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение ночи в атмосфере Ν2. Реакцию гасили Н2О и дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (градиент от 0 до 15% ЕЮАс в гексане), получая указанное в заголовке соединение (789 мг, количественно).
Е8/М8 т/ζ 351,0 (М+№).
Синтез 21.
1-(4-Метоксибензил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота но о—
Раствор ЫОН (122 мг, 5,03 ммоль) в Н2О (3 мл) добавляли при перемешивании к раствору этил-1(4-метоксибензил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (550 мг, 1,68 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл). Перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Подкисляли до рН 5 при помощи 1н.
НС1 и экстрагировали СН2С12 и 2x20% 1РгОН в СНС13. Объединенные органические слои высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 140 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Водный слой подкисляли до рН 2-3 при помощи 1н. НС1 и дважды экстрагировали 20% 1РгОН в СНС13. Объединенные органические слои высушивали над Мд§О4, фильтровали и добавляли полученный раствор к первоначально полученным 140 мг белого твердого вещества. Концентрировали, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (426 мг, 85%).
Е8/М8 т/ζ 299,0 (М-1).
Синтез 22.
№(1-(6-(4-Фторфенил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)-1-(4-метоксибензил)-№метил-
3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
К раствору 1-(6-(4-фторфенил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-№метилпиперидин-4-амина (157 мг, 0,50 ммоль) и 1-(4-метоксибензил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (165 мг, 0,55 ммоль) в безводном ДМФА (2,5 мл) добавляли при перемешивании РуВОР (343 мг, 0,65 ммоль) и триэтиламин (0,21 мл, 1,50 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение ночи. Концентрировали, добавляли МеОН, отфильтровывали твердое вещество и концентрировали фильтрат. Полученный остаток разбавляли МеОН и переносили на колонку 8СХ (ТНсппо 8с1сп11Пс, 10 г). Промывали МеОН, затем элюировали продукт 2 М NН3/МеОН. Концентрировали и очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента от 0 до 10% (10% 2 М NН3/МеОН в ЕЮАс) в гексане, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (170 мг, 43%).
Е8/М8 т/ζ 597,0 (М+1).
Синтез 23.
Этил-1-метил-5-(метилтио)-1Н-пиразол-4-карбоксилат ;Ν
К раствору этил-1-метил-5-амино-1Н-пиразол-4-карбоксилата (1,69 г, 10,0 ммоль) и диметилсульфида (1,79 мл, 20,0 ммоль) в СНС13, помещенному в 3-горлую колбу, снабженную термометром и холо
- 9 017386 дильником, добавляли при перемешивании изопентилнитрит (0,5 мл, 3,75 ммоль), при 5°С в атмосфере азота. Оставляли реакционную смесь нагреться до 20°С на водяной бане и добавляли по каплям дополнительную порцию изопентилнитрита (1,5 мл, 11,3 ммоль). Через 15 мин убирали из-под реакционного сосуда 20°С водяную баню (из-за экзотермического эффекта температура повышалась до 50°С приблизительно в течение 1 мин). Перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение ночи. Промывали Η2Ο и разделяли слои. Водный слой экстрагировали СНС13, органические слои объединяли, высушивали над Мд§04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (градиент от 0 до 35% ЕЮАс в гексане), получая указанное в заголовке соединение (1,94 г, 97%).
Е8/М8 т/ζ 201,0 (М+1).
Синтез 24.
Этил-1-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат о
Смешивали этил-1-метил-5-(метилтио)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (1,68 г, 8,39 ммоль), ледяную уксусную кислоту (11 мл) и пероксид водорода (5,10 мл, 50,3 ммоль) и нагревали полученную смесь при 100°С в течение 1,5 ч. Оставляли реакционную смесь остывать до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли лед и дважды экстрагировали СН2С12. Органические слои объединяли, высушивали над Мд§04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (градиент от 0 до 50% ЕЮАс в гексане), получая указанное в заголовке соединение (1,95 г, 100%).
Е8/М8 т/ζ 233,0 (М+1).
Синтез 25.
1-Метил-5-(метилсульфонил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Раствор ЬЮН (22 мг, 0,90 ммоль) в Н2О (1 мл) добавляли при комнатной температуре и интенсивном перемешивании к раствору этил 1-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (175 мг, 0,75 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл). Добавляли к реакционной смеси дополнительную порцию ЬЮН (5 мг, 0,21 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Подкисляли до рН 2 при помощи 1н. НС1 и дважды экстрагировали СН2С12. Органические слои объединяли, высушивали над Мд§04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (98 мг, 64%).
Е8/М8 т/ζ 202,9 (М-1).
Пример 1.
4-Циано-№(1-(6-(4-цианофенил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)-№метилбензамида гидрохлорид
Раствор 4-(4,5-диметил-6-(4-(метиламино)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил)бензонитрила (90 мг, 0,28 ммоль) и триэтиламина (0,12 мл, 0,84 ммоль) в СН2С12 (2,8 мл) обрабатывали 4цианобензоилхлоридом (56 мг, 0,34 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Промывали Н2О и разделяли слои. Очищали органический слой непосредственно при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (градиент от 0 до 2% 2 М Ν^/МеОН в СН2С12). Концентрировали, получая белое твердое вещество. Полученное вещество растворяли в МеОН и добавляли 1,1 экв. метанольного раствора НС1 (полученного при добавлении по каплям ацетилхлорида в МеОН). Концентрировали полученную смесь в токе Ν2 и высушивали полученный остаток в вакуум-сушильном шкафу при 45°С, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (130 мг, 95%).
Е8/М8 т/ζ 451,2 (М+1).
Пиперидиниламиды, представленные в таблице ниже, получали, по существу, в соответствии с методикой, описанной в примере 1, с использованием хлорангидрида соответствующей кислоты, время реакции варьировали от 6 ч до 3 дней. В примерах 7, 8 и 13 для получения солей применяли избыток 1 М НС1 в ЕьО. В примере 10 для получения соли применяли 3 эквивалента предварительно приготовленного метанольного раствора НС1.
- 10 017386
№ примера Химическое наименование Структура Е5/М8 т/ζ
2 Ν-(1-(4,5-Диметил-6фенилпиридаэин-3ил)пиперидин-4-ил)-4-фторМ-метил-2- (трифторметил)бензамида гидрохлорид о4Л>Со-' 487,2 (М+1)
3 Ν- (1-(6-(4-Фторфенил)-4,5диметилпиридазин-3ил)пиперидин-4-ил)-Νметил-2- (трифторметил)бензамида гидрохлорид “ °'тГ 487,2 (М+1)
4 Μ- (1-(6-(4-Цианофенил)-4,5диметилпиридазин-3- ил)пиперидин-4-ил)-Ν-метил- 4-(трифторметокси)бензамида гидрохлорид на 510,2 (М+1)
5 4-Циано-И-(1-(6-(4фторфенил)-4,5диметилпиридазин-3ил)пиперидин-4-ил)-Νметилбензамида гидрохлорид р-О-Н-Оу_0_н НС1 ° 444,2 (М+1)
6 Μ-(1-(4,5—Диметил-6фенилпиридазин-3ил)пиперидин-4-ил)-Νметил-2- (трифторметил)бензамида гидрохлорид Ο_^—^·Ό_Νί_/=\ 4=7 м-м РЛР 469,2 (М+1)
7 Ν— {1-(6-(4-Фторфенил)—4,5диметилпиридазин—3— ил)пиперидин-4-ил)-Νметил-4- (трифторметокси)бензамида гидрохлорид на 0 503,2 (М+1)
8 2,4-Дифтор-АГ- (1- (6-(4фторфенил)-4,5~ диметилпиридазин-3ил)пиперидин-4-ил)-Νметилбензамида гидрохлорид на ° 455,0 (М+1)
9 З-Циано-Ν-(1-(6-(4цианофенил)-4,5диметилпиридазин-3ил)пиперидин-4-ил)-Νметилбензамида гидрохлорид ~ ” но 451,2 (М+1)
- 11 017386
10 17“ (1- (6- (4-Цианофенил) “ 4,5-диметилпиридазин-З- ил) пиперидин-4-ил) метил-6- (трифторметил)никотинамида гидрохлорид на 0 =Ν р 4 95,2 (М+1)
11 З-Циано-Ν- (1-(6-(4фторфенил)-4,5диметилпиридазин-3ил)пиперидин-4-ил)-Νметилбензамида гидрохлорид на ° 444,2 (М+1)
12 4-Циано-М-(1-(4,5-диметил6-фенилпиридазин~3ил)пиперидин-4-ил)-Νметилбензамида гидрохлорид нс, ° 426, 2 (М+1)
13 2,4, б-Трифтор-Τΐ- (1-(6-(4фторфенил)-4,5диметилпиридазин-3ил)пиперидин-4-ил)-Νметилбензамида гидрохлорид на 473,0 (М+1)
Пример 14.
М-(1-(6-(4-цианофенил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)-Ы-метил-2(трифторметил)никотинамида дигидрохлорид
Смешивали 4-(4,5-диметил-6-(4-(метиламино)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил)бензонитрил (102 мг, 0,32 ммоль), 2-(трифторметил)никотиновую кислоту (70 мг, 0,38 ммоль) и триэтиламин (0,13 мл, 0,96 ммоль) в ДМФА (10 мл). К полученной смеси добавляли РуВОР (2 00 мг, 0,38 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли СН2С12 и промывали раствором соли. Высушивали органическую фазу над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (20:5:1 гексан:ЕЮАе:2 М ΝΗ/МеОН). Добавляли к раствору свободного основания в СН2С12/МеОН избыток 1 М НС1 в ЕьО и выпаривали растворители в токе Ν2, получая указанное в заголовке соединение (103 мг, 57%).
Е8/М8 т/ζ 495,2 (М+1).
Альтернативная методика проведения реакции сочетания.
Смешивали 4-(4,5-диметил-6-(4-(метиламино)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил)бензонитрил (300 мг, 0,93 ммоль), 2-(трифторметил)никотиновую кислоту (210 мг, 1,12 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,79 мл, 4,51 ммоль) в смеси 4:1 ДМФА и ДМСО (20 мл). Полученную смесь кратковременно нагревали при 60°С для растворения твердых веществ, а затем охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям раствор перфторфенилдифенилфосфината (750 мг, 1,96 ммоль) в смеси 4:1 ДМФА и ДМСО (1 мл). Полученную смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Распределяли реакционную смесь между водным раствором NаНСО3 и СН2С12. Органический слой промывали раствором соли, высушивали над №ь8О4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи флэшхроматографии на силикагеле (20:5:1 гексан:ЕЮАе:2 М ΝΗ/МеОН). получая указанное в заголовке соединение в форме свободного основания (346 мг, 75%).
Е8/М8 т/ζ 495,2 (М+1).
Соль НС1 получали, как описано выше.
Пиперидиниламиды, представленные в таблице ниже, получали, по существу, в соответствии с методикой, описанной в примере 14, с использованием соответствующих диметилпиридазинов и карбоновых кислот. В примере 28, применяли 1,1 экв. 1 М НС1 в МеОН (предварительно полученного прикапыванием ацетилхлорида в МеОН), затем концентрировали полученный раствор, получая соль моногидрохлорид. В примере 28 следовали альтернативной методике из примера 14.
- 12 017386
№ примера Химическое наименование Структура ЕЗ/МЗ ш/ζ
15 Ν- (1-(4,5-Диметил~6~ фенилпиридазин-3ил)пиперидин-4-ил)-Νметил-2-морфолино-4(трифторметил)тиазол-5карбоксамида гидрохлорид Ч-э НС1 560,8 (М+1)
16 М- (1-(6-(4-Фторфенил)-4,5диметилпирида зи н-3ил)пиперидин-4-ил)- ίίметил- 2 -морфолино-4(трифторметил)тиазол-5карбоксамида гидрохлорид ~о-<5<94 НС1 578,8 (М+1)
17 2-(Диметиламино)-Ν-(1-(6(4-фторфенил)-4,5диметилпиридазин-3ил)пиперидин-4-ил)-Νметил-4- (трифторметил)тиазол-5карбоксамида гидрохлорид НС1 537,2 (М+1)
18 Ν- (1- (4,5-Диметил-6фенилпиридаэин-3ил)пиперидин-4-ил)-2(диметиламино) -2\7-метил-4(трифторметил)тиазол-5карбоксамида гидрохлорид —/у-*/ У N ν=/ Ν=Ν 1| на 518,8 (М+1)
19 2-Амино-'7- (1-(6-(4фторфенил)-4,5диметилпиридазин-3ил)пиперидин-4-ил)-Νметил-4- {трифторметил)тиазол-5карбоксамида гидрохлорид ЕЕ на 509,0 (М+1)
20 2-Амино-Ν-(1-(4,5-диметил- 6-фениллиридазин-З- ил)пиперидин-4-ил)-Νметил-4- (трифторметил)тиазол-5карбоксамида гидрохлорид р г Р НС1 491,0 (М+1)
21 №- (1-(6- (4-Фторфенил)- 4, 5диметилпирида зин-3ил)пиперидин-4-ил)-Νметил-2-(пирролидин-1-ил)4-{трифторметил)тиазол-5карбоксамида дигидрохлорид -<уКо”^о на на 563,2 (М+1)
22 ΔΓ- (1- (6- (4-Фторфенил) -4,5диметилпирида зин-3ил)пиперидин-4-ил)-Νметил-2- (трифторметил)никотинамида дигидрохлорид на нС1 д,р ^=7 Ν=Ν —7 488,2 (М+1)
23 Ν- {1-(4,5-Диметил-бфенилпиридаэин-3ил)пиперидин-4-ил)-Νметил-2- (трифторметил)никотинамида дигидрохлорид Г Е Ν=Ν '—' 1 на на 470,2 (М+1)
- 13 017386
24 17-(1-(6- (4-Фторфенил) -4,5диме тилпирида зи н-3ил)пиперидин-4-ил)-Νметил-4- (трифт орметил}никотинамида дигидрохлорид НС1 НС1 4В8,2 (М+1)
25 Ν- (1-(6-(4-Фторфенил)-4,5диметилпиридазин-3ил)пиперидин-4-ил)-Ν, 2диметил-6- (трифторметил)никотинамида дигидрохлорид Ν=Ν НС1 НС1 502,2 (М+1)
26 2-Хлор-27- (1-(6-(4фторфенил)-4,5диметилпиридазин-3ил)пиперидин-4-ил)-Νметил-4(метилсульфонил)бензамида гидрохлорид НС1 531,2 (М+1)
27 ΛΓ- (1- (4, 5-Диметил-б(пиридин-4-ил)пиридазин-3ил)пиперидии-4-ил)1диметил-3-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорид Р Р Ν Ν о НС1 474,2 (М+1)
28 2-Амино-М- (1- (6- (4цианофенил)-4,5диметилпиридазин-3ил)пиперидин-4-ил)-Νметил-4(трифторметил)тиазол-5карбоксамида гидрохлорид Р Р на 516,2 (М+1)
Пример 29.
М-(1-(6-(4-Цианофенил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)-М-метил-4(трифторметил)никотинамида гидрохлорид
Раствор 4-(4,5-диметил-6-(4-(метиламино)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил)бензонитрила (102 мг, 0,32 ммоль), 4-(трифторметил) никотиновой кислоты (81 мг, 0,42 ммоль) и триэтиламина (0,07 мл, 0,5 ммоль) в СН2С12 (4 мл) обрабатывали ЕЭС1 (99 мг, 0,52 ммоль) и перемешивали в течение 3 дней. Выливали реакционную смесь в Н2О и экстрагировали ЕЮАс.
Органический слой промывали Н2О, высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (градиент от 0 до 10% МеОН в СН2С12). Полученное свободное основание растворяли в МеОН (2 мл) и добавляли 1 М НС1 в Е(;О (0,5 мл). Концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (82 мг, 49%).
Е8/М8 т/ζ 495,2 (М+1).
Пиперидиниламиды, представленные в таблице ниже, получали, по существу, в соответствии с методикой, описанной в примере 29, с использованием соответствующей карбоновой кислоты. В примерах 31-33 перемешивание проводили в течение ночи. Для получения солей НС1 в примерах 31-33 растворяли соответствующее свободное основание в МеОН и добавляли 1,1 эквивалента метанольного раствора НС1 (предварительно полученного прикапыванием ацетилхлорида в МеОН), затем концентрировали.
- 14 017386
№ примера Химическое наименование Структура ЕЗ/МЗ ш/ζ
30 Ν- (1-(4,5-Диметил-6- фенилпиридазин-3- ил)пиперидин-4-ил)—М-метил-4(трифторметил)никотинамида гидрохлорид о-ЩЩЬ НС1 470,2 (М+1)
31 4,4-Дифтор-М-(1-(6-(4фт орфенил)-4,5диме тилпирида зин-3ил)пиперидин-4-ил)-Νметилциклогексанкарбоксамида гидрохлорид на 461,2 (М+1)
32 Ν- (1-(6-(4-Цианофенил)-4,5диметилпиридазин-3ил)пиперидин-4-ил)-4,4дифтор-лгметилциклогексанкарбоксамида гидрохлорид на 468,2 (М+1)
33 Ν- (1-(4,5-Диметил-б- фенилпиридазин-3- ил)пиперидин-4-ил)-4,4дифтор-Мметилциклогексанкарбоксамида гидрохлорид сЯ/о-Ш4· НС| 443,2 (М+1)
Пример 34.
(8)-№(1-(6-(4-Фторфенил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)-№метилпиперидин-2карбоксамида дигидрохлорид
н
К раствору (8)-трет-бутил-2-((1 -(6-(4-фторфенил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4ил)(метил)карбамоил)пиперидин-1-карбоксилата (80 мг, 0,152 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли 4 М НС1 в 1,4-диоксане (1,00 мл, 4,00 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Концентрировали при пониженном давлении и высушивали полученный остаток в вакуумсушильном шкафу при 45°С, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтой пены (79 мг, количественно).
Е8/М8 т/ζ 426,2 (М+1).
Пример 35.
Ы-(1-(6-(4-Фторфенил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)-Н,1-диметил-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида дигидрохлорид
1-(6-(4-Фторфенил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-Ы-метилпиперидин-4-амин (800 мг, 4,12 ммоль) растворяли в ДМФА (25 мл). Добавляли 1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (1,08 г, 3,44 ммоль), триэтиламин (1,44 мл, 10,3 ммоль) и РуВОР (2,68 г, 5,15 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Концентрировали реакционную смесь и очищали полученный остаток при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% (5:1 ЕЮАс: 2 М ПН3/МеОН) в гексане. Выделенный продукт растворяли в СН2С12 (10 мл) и добавляли 2 М НС1 в Е12О (8 мл). Удаляли растворители в токе Ν2 и высушивали в вакуум-сушильном шкафу при 50°С в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение (612 мг, 32%).
Е8/М8 (т/ζ) 491,2 (М+1).
Амиды, представленные в таблице ниже, получали, по существу, в соответствии с методикой, описанной в примере 34, с использованием соответствующей карбоновой кислоты. В примере 36 очистку проводили при помощи колонки 8СХ (элюируя 2 М Ν^/МеОН) с последующей флэш-хроматографией.
- 15 017386
№ примера Химическое наименование Структура ЕЗ/МЗ т/ ζ
36 Ν- (1—(6- 14—Фторфенил)- 4,5-диметилпиридазин-Зил) пиперидин-4-ил) ~Ы, 1диметил-3-(трифторметил)1Я-пиразол-4-карбоксамида дигидрохлорид X , НС1 о V „ V/ „ Ν-Ν '—' ' НС1 491,2 (М+1)
37 Ν- (1-(6-(4-Фторфенил)4,5-диметилпиридазин-Зил)пиперидин-4-ил)-Ν, 1диыетил-5(метилсульфонил)-1Япиразол-4-карбоксамида гидрохлорид 501,0 (М+1)
Пример 38.
№(1-(6-(4-Фторфенил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)-Ы-метил-3-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида дигидрохлорид
К Ν-( 1 -(6-(4-фторфенил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)-1 -(4-метоксибензил)-Иметил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамиду (99 мг, 0,12 ммоль) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) и кипятили с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение ночи. Концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 20% ίΡιΟΗ в СНС13 и промывали насыщенным водным раствором №ьСО3. Водный слой экстрагировали 2 0% 1РгОН в СНС13. Органические слои объединяли, высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (градиент от 0 до 10% 2 М ΝΗ3/ΜβΟΗ в СН2С12). Очищенное свободное основание растворяли в СН2С12 (2 мл) и добавляли по каплям 1 М НС1 в Εΐ2Ο (0,5 мл). Перемешивали в течение 30 мин. Концентрировали и высушивали в вакуум-сушильном шкафу при 50°С в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение (55 мг, 60%).
Е8/М8 т/ζ 477,0 (М+1).
Биология.
Было показано, что НебдеНод как фактор выживаемости связан со следующими видами рака: базальноклеточная карцинома; рак верхней части желудочно-кишечного тракта (пищевода, желудка, поджелудочной железы и желчевыводящих путей); рак простаты; рак молочной железы; мелкоклеточный рак легкого; немелкоклеточный рак легкого; В-клеточная лимфома; множественная миелома; рак желудка; рак яичников; колоректальный рак; рак печени; меланома; рак почек; и рак головного мозга.
Было доказано, что элементы сигнального пути НебдеНод являются потенциальными мишенями лекарственных средств для лечения различных видов рака. Линия клеток Эаоу. полученная из опухоли медуллобластомы (АТСС, НТВ-186), чувствительна к лигандам НИ. При воздействии на указанные клетки экзогенно внесенной 8НН-кондиционированной среды происходит активация сигнального пути НИ, приводящая к увеличенной экспрессии С111. Циклопамин - алкалоид, выделенный из полевого вьюнка Уегабит са1йогшсит - является слабым антагонистом НебдеНод и, как показано, подавляет экспрессию СН1 в ответ на стимуляцию 8НН. Последние наблюдения позволяют предположить, что циклопамин ингибирует рост клеток медуллобластомы в культуре и аллотрансплантатов. С использованием модельной системы на клетках Эаоу можно идентифицировать мощные ингибиторы сигнального пути НебдеНод. Поскольку соединения согласно настоящему изобретению представляют собой антагонисты НебдеНод, они подходят для лечения указанных выше типов опухолей.
Определение биологической активности Κ50.
Следующий протокол и результаты исследования дополнительно демонстрируют применимость и эффективность соединений и способов согласно настоящему изобретению. Функциональные исследования подтверждают, что соединения согласно настоящему изобретению проявляют способность ингибировать сигнальный путь 81111. Все лиганды, растворители и реактивы, применяемые в следующем исследовании, легко доступны из коммерческих источников или легко могут быть получены специалистом в данной области техники.
Биологическую активность определяли при помощи функционального исследования на клетках нейронального рака Эаоу и измеряли уровни рибонуклеиновой кислоты СН1 при помощи системы ана
- 16 017386 лиза рДНК (разветвленной дезоксирибонуклеиновой кислоты) (Раиотюк, 1ис., Ргетои!, СА). С11 первоначально открыт в линии клеток глиобластомы и кодирует белок цинковый палец (хтс йидег рго1еш), активируемый сигнальным путем 811. Максимальный отклик получен при включении транскрипции С111 в клетках Иаоу с кондиционированной средой (клетки мезонефроса человека, НЕК-293, стабильно экспрессирующие рекомбинантный 811) в течение 24 ч и последующем измерении количества стимулированного транскрипта С111. Минимальный отклик представляет собой количество транскрипта С111, ингибированного контрольным соединением в клетках Иаоу, которое было стимулировано кондиционированной средой (клетки мезонефроса человека, НЕК-293, стабильно экспрессирующие рекомбинантный 811) в течение 24 ч.
Функциональное исследование для измерения ингибирования С111 в клетках Иаоу.
В системе анализа рДНК используют технологию ДНК с разветвленной цепью, чтобы сделать возможной амплификацию рибонуклеиновой кислоты-мишени (транскрипта). В указанной технологии применяют три типа синтетических гибридных коротких специфических к С111 кДНК-зондов, которые определяют специфичность транскрипта-мишени [усилители захвата (СЕ), усилители метки (ЬЕ) и блокаторы (ВЬ)], которые гибридизируются в виде комплекса с транскриптами-мишенями для усиления сигнала гибридизации. Добавление на стадии амплификации хемолюминогенного субстрата позволяет проводить детектирование при помощи люминесценции.
Линия клеток Иаоу, полученная из Атепсаи Туре СиНиге соПесйои (АТСС), представляет собой чувствительную к 811 линию клеток нейрональной опухоли человека, и была получена в 1985 из опухоли десмопластической медуллобластомы мозжечка, физиологически значимой линии опухолевых клеток. Эндогенные уровни транскриптов С111 в клетках Иаоу низкие, но их можно стимулировать за счет использования кондиционированной среды, взятой из клеток человека стабильной сверхэкспрессирующих 811 (линия клеток НЕК-293 стабильно трансфицированная 1811).
Клетки Иаоу выращивали до монослоя в сосудах для культуры клеток Т225 в среде для выращивания клеток Иаоу, содержащей минимально обогащенную среду (МЕМ) плюс 10% фетальной телячьей сыворотки (РВ8) с 0,1 нМ неосновных аминокислот и 1 мМ пирувата натрия. Клетки удаляли из сосудов Т225 при помощи трипсина с этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА), центрифугировали, вновь суспендировали в среде, а затем подсчитывали.
Затем клетки Иаоу высевали по 50000 клеток на ячейку в среде для выращивания в прозрачные 96луночные планшеты для культуры тканей Сок!аг и оставляли для инкубирования в течение ночи при 37°С в атмосфере 5% диоксида углерода (СО2). Клетки промывали один раз фосфатно-солевым буферным раствором (РВ8) с последующим добавлением 100 мкл кондиционированной 811 среды (811-СМ) для стимуляции уровней экспрессирования С111. 811-СМ разбавляли для получения максимальной стимуляции контрольной средой для выращивания - 0,1% РВ8/ИМЕМ (среда Игла, модифицированная по Дульбекко). На клетки Иаоу, обработанные 811-СМ, затем воздействовали различными концентрациями ингибиторов 1ейде1од в диапазоне приблизительно от 1 мкМ до 0,1 нМ. Исследуемые соединения оставляли для инкубирования в течение 24 ч при 37°С в атмосфере 5% СО2.
Измерение транскрипта С111 проводили при помощи теста Риаийдеие 2.0 С111 согласно описанию производителя (Раиотюк, 1ис.). Готовили разбавленную смесь буфера для лизирования (ИЬМ), содержащего Протеиназу К. Через 24 ч инкубирования с соединением клетки однократно промывали РВ8 и добавляли к клеткам 180 мкл ИЬМ. Планшеты с клетками, содержащие буфер для лизирования, запечатывали и выдерживали при 55°С от 30 до 45 мин. Полученные лизаты клеток затем растирали 5 раз. Рабочий набор зондов, содержащий зонды С111, получали, разбавляя зонды в ИЬМ согласно указаниям производителя, и затем добавляли 20 мкл рабочего набора зондов к планшетам для теста рДНК вместе с 80 мкл лизатов Иаоу. Планшеты запечатывали и инкубировали в течение ночи при 55°С. Затем планшеты с рДНК обрабатывали согласно указаниям производителя. Проводили количественное измерение сигнала, считывая планшеты на считывающем устройстве Регкт Е1тег Еиукюи геайег, детектирующем люминесценцию. Сигнал люминесценции прямо пропорционален количеству транскрипта-мишени, присутствующего в образце.
Данные о люминесцентном сигнале, полученные в функциональном исследовании, применяли для расчета 1С50 при исследовании ш νίΙΐΌ. Данные вычисляли на основании максимальных контрольных значений (клетки Иаоу, обработанные 811-СМ) и минимального контрольного значения (клетки Иаоу, обработанные 811-СМ и ингибирующей концентрацией контрольного соединения, 1 мкМ М(3-(1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-4-хлорфенил)-3,5-диметоксибензамида). Для получения значений 1С50 использовали четырехпараметрический логистический подбор кривой при помощи программного обеспечения АсЙУЙуВаке версии 5.3, уравнение 205 (Аккау Сшйаисе Маииа1 Уегкюи 5.0, 2008, Е11 Ь111у аий Сотраиу аий ΝΙ4 С1ет1са1 Сеиотюк СеШег).
Согласно описанному протоколу для соединений согласно настоящему изобретению, приведенных в качестве примеров в настоящем изобретении, было показано, что 1С50<15 нМ. Например, для соединения из примера 14 1С50 составляет приблизительно 1,27 нМ со стандартной ошибкой 0,114 (и=4), а для соединения из примера 34 1С50 составляет приблизительно 1,22 нМ со стандартной ошибкой 0,293 (и=3) в описанном выше исследовании. Полученные результаты подтверждают тот факт, что соединения соглас- 17 017386 но настоящему изобретению являются антагонистами йейдейод и в качестве таковых подходят для применения в качестве противораковых агентов.

Claims (15)

1. Соединение следующей формулы:
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где X представляет собой С-В1 или Ν;
В1 представляет собой водород, фтор или циано;
нил или гем-ди-Е-замещенный циклогексил;
К3 представляет собой метил или трифторметил;
К4 представляет собой пирролидинил, морфолинил, пиридил, амино или диметиламино;
К5 представляет собой трифторметил или метилсульфонил;
К6 представляет собой водород или метил;
В7, В8, В9, В10 и В11 независимо представляют собой водород, фтор, циано, хлор, метил, трифторметил, трифторметокси или метилсульфонил, при условии, что по меньшей мере два из В7, В8, В9, В10 и В11 представляют собой водород.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X представляет собой С-В1, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что В2 представляет собой или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что X представляет собой С-В1 и В1 представляет собой фтор, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
5. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что X представляет собой С-В1 и В1 представляет собой циано, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
к6
6. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что В2 представляет собой ' или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
- 18 017386
7. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что Я2 представляет собой или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
8. Соединение по п.6, отличающееся тем, что Я5 представляет собой трифторметил и Я6 представляет собой метил, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
9. Соединение по п.7, отличающееся тем, что Я7 представляет собой трифторметил и Я9, Я10 и Я11 представляют собой водород, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
10. Соединение по п.1, представляющее собой П-(1-(6-(4-цианофенил)-4,5-диметилпиридазин-3ил)пиперидин-4-ил)-Ы-метил-2-(трифторметил)никотинамид.
11. Соединение по п.1, представляющее собой П-(1-(6-(4-цианофенил)-4,5-диметилпиридазин-3ил)пиперидин-4-ил)-Ы-метил-2-(трифторметил)никотинамида дигидрохлорид.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-11 или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
13. Применение соединения по любому из пп.1-11 или фармацевтически приемлемой соли указан ного соединения в качестве лекарственного средства.
14. Применение соединения по любому из пп.1-11 или фармацевтически приемлемой соли указан ного соединения для лечения рака.
15. Применение по п.14, отличающееся тем, что указанный рак выбран из группы, состоящей из рака головного мозга, базальноклеточной карциномы, рака пищевода, рака желудка, рака поджелудочной железы, рака желчевыводящих путей, рака простаты, рака молочной железы, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, В-клеточной лимфомы, множественной миеломы, рака яичников, колоректального рака, рака печени, рака почек и меланомы.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201170699A 2008-11-17 2009-11-05 Тетразамещенные пиридазины в качестве антагонистов пути hedgehog EA017386B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11533208P 2008-11-17 2008-11-17
PCT/US2009/063370 WO2010056588A1 (en) 2008-11-17 2009-11-05 Tetrasubstituted pyridazine hedgehog pathway antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170699A1 EA201170699A1 (ru) 2011-12-30
EA017386B1 true EA017386B1 (ru) 2012-12-28

Family

ID=41722877

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170699A EA017386B1 (ru) 2008-11-17 2009-11-05 Тетразамещенные пиридазины в качестве антагонистов пути hedgehog

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8507490B2 (ru)
EP (1) EP2358698B1 (ru)
JP (1) JP5518887B2 (ru)
KR (1) KR101342184B1 (ru)
CN (1) CN102216285B (ru)
AU (1) AU2009314349B2 (ru)
BR (1) BRPI0921782A2 (ru)
CA (1) CA2743483C (ru)
CY (1) CY1113377T1 (ru)
DK (1) DK2358698T3 (ru)
EA (1) EA017386B1 (ru)
ES (1) ES2392759T3 (ru)
HR (1) HRP20120762T1 (ru)
MX (1) MX2011005177A (ru)
PL (1) PL2358698T3 (ru)
PT (1) PT2358698E (ru)
SI (1) SI2358698T1 (ru)
WO (1) WO2010056588A1 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2658254A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Syngenta Participations Ag Novel pyridazine derivatives
EP2294061A2 (en) 2008-04-29 2011-03-16 Eli Lilly & Company Disubstituted phthalazine hedgehog pathway antagonists
PL2364185T3 (pl) 2008-11-03 2013-10-31 Lilly Co Eli Dipodstawione ftalazyny jako antagoniści szlaku hedgehog
KR101335770B1 (ko) 2008-11-17 2013-12-12 일라이 릴리 앤드 캄파니 사치환된 피리다진 헷지호그 경로 길항제
AR077014A1 (es) 2009-06-19 2011-07-27 Lilly Co Eli Compuesto derivado de ftalazina 1,4-disustituida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de cancer
GB201309508D0 (en) * 2013-05-28 2013-07-10 Redx Pharma Ltd Compounds
US9814703B2 (en) 2013-11-14 2017-11-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for treating cancer by activation of BMP signaling
GB2528298A (en) * 2014-07-16 2016-01-20 Redx Pharma Plc Compounds
CN105130980B (zh) * 2015-09-09 2018-05-22 沈阳药科大学 N-3-苯并咪唑噻唑胺类衍生物及其制备方法与应用
CN107163028B (zh) * 2017-05-24 2019-07-12 东南大学 一种苯甲酰胺类Hedgehog抑制剂及其制备方法和应用
CN110208424A (zh) * 2019-06-28 2019-09-06 江苏恒生检测有限公司 一种农药氟啶虫酰胺中含有杂质的分析方法
WO2021071981A1 (en) * 2019-10-08 2021-04-15 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compounds for modulating splicing
EP4395890A1 (en) * 2021-08-30 2024-07-10 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008110611A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Novartis Ag Organic compounds and their uses

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1293565A (en) 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
ZA97288B (en) 1996-01-15 1998-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Angiogenesis inhibiting pyridazinamines
IL138645A0 (en) 1998-04-09 2001-10-31 Univ Johns Hopkins Med Use of steroidal alkaloid derivatives as inhibitors of hedghog signalling pathways
US6432970B2 (en) 1998-04-09 2002-08-13 Johns Hopkins University School Of Medicine Inhibitors of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
JP2003501395A (ja) 1999-06-08 2003-01-14 ローランティス・リミテッド 治療的使用
EP1997494A3 (en) 2002-04-22 2009-06-10 Johns Hopkins University School of Medicine Modulators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
WO2004020599A2 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Curis, Inc. Hedgehog antagonists, methods and uses related thereto
US8067608B2 (en) 2003-09-29 2011-11-29 The Johns Hopkins University Hedgehog pathway antagonists
TW200533356A (en) 2004-02-24 2005-10-16 Mitsubishi Pharma Corp Fused pyridazine derivatives
AU2005260102A1 (en) 2004-05-08 2006-01-12 Novartis International Pharmaceutical Ltd. 3-aryl-5,6-disubstituted pyridazines
KR20130083488A (ko) 2004-09-02 2013-07-22 제넨테크, 인크. 헤지호그 신호전달에 대한 피리딜 억제제
EP1900731A1 (de) 2006-09-07 2008-03-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft N-(1-Phthalazin-1-yl-piperidin-4-yl)-amide als EP2-Rezeptor Modulatoren
EP2170866B1 (en) 2007-06-25 2014-08-13 Amgen Inc. Phthalazine compounds, compositions and methods of use
EP2188283B1 (en) 2007-09-07 2012-08-15 Amgen Inc. Annelated pyridazines for the treatment of tumors driven by inappropriate hedgehog signalling
EP2294061A2 (en) 2008-04-29 2011-03-16 Eli Lilly & Company Disubstituted phthalazine hedgehog pathway antagonists
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
PL2364185T3 (pl) 2008-11-03 2013-10-31 Lilly Co Eli Dipodstawione ftalazyny jako antagoniści szlaku hedgehog
KR101335770B1 (ko) 2008-11-17 2013-12-12 일라이 릴리 앤드 캄파니 사치환된 피리다진 헷지호그 경로 길항제
AR077014A1 (es) 2009-06-19 2011-07-27 Lilly Co Eli Compuesto derivado de ftalazina 1,4-disustituida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de cancer

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008110611A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Novartis Ag Organic compounds and their uses

Also Published As

Publication number Publication date
EP2358698A1 (en) 2011-08-24
CA2743483C (en) 2014-03-11
PL2358698T3 (pl) 2013-01-31
WO2010056588A1 (en) 2010-05-20
US8507490B2 (en) 2013-08-13
HRP20120762T1 (hr) 2012-10-31
AU2009314349B2 (en) 2013-04-18
SI2358698T1 (sl) 2012-11-30
AU2009314349A1 (en) 2010-05-20
CN102216285B (zh) 2014-08-13
JP5518887B2 (ja) 2014-06-11
KR101342184B1 (ko) 2013-12-19
CY1113377T1 (el) 2016-06-22
JP2012509263A (ja) 2012-04-19
KR20110070920A (ko) 2011-06-24
US20110263602A1 (en) 2011-10-27
DK2358698T3 (da) 2012-10-08
ES2392759T3 (es) 2012-12-13
BRPI0921782A2 (pt) 2019-09-24
EA201170699A1 (ru) 2011-12-30
PT2358698E (pt) 2012-10-24
EP2358698B1 (en) 2012-09-05
CA2743483A1 (en) 2010-05-20
CN102216285A (zh) 2011-10-12
MX2011005177A (es) 2011-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017386B1 (ru) Тетразамещенные пиридазины в качестве антагонистов пути hedgehog
ES2597972T3 (es) Modulador del receptor de glucagón
AU2018266911B2 (en) Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
KR20120061063A (ko) Ｇｐｒ 119 조절제로서의 ｌ-(피페리딘-4-일)-피라졸 유도체
EA031076B1 (ru) Ингибиторы протеинкиназы
EA019059B1 (ru) Дизамещенные фталазиновые антагонисты пути hedgehog
CZ225699A3 (cs) Dusíkaté heteroaromatické sloučeniny jako inhibitory faktoru Xa
JP2020511468A (ja) Ｍｋ２阻害剤の重水素化アナログおよびその使用
EP3480193B1 (en) Pyrazole derivatives as alk5 inhibitors and uses thereof
MX2011004683A (es) Antagonistas de la via hedgehog de ftalazina disustituida.
EA018372B1 (ru) Тетразамещенные пиридазины в качестве антагонистов пути hedgehog
KR20240121851A (ko) Met 키나제의 억제제
NZ749951B (en) Novel pyrazole derivative as alk5 inhibitor and uses thereof
OA16506A (en) Glucagon receptor modulator.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU