EA018372B1 - Тетразамещенные пиридазины в качестве антагонистов пути hedgehog - Google Patents

Тетразамещенные пиридазины в качестве антагонистов пути hedgehog Download PDF

Info

Publication number
EA018372B1
EA018372B1 EA201170700A EA201170700A EA018372B1 EA 018372 B1 EA018372 B1 EA 018372B1 EA 201170700 A EA201170700 A EA 201170700A EA 201170700 A EA201170700 A EA 201170700A EA 018372 B1 EA018372 B1 EA 018372B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cancer
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
mmol
Prior art date
Application number
EA201170700A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170700A1 (ru
Inventor
Джулия Мари Клэй
Филип Артур Хипскинд
Дэниел Джон Сэлл
Уилсон (Ни Такакува), Такако
Мишелль Ли Томпсон
Джоли Энн Бастиан
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA201170700A1 publication Critical patent/EA201170700A1/ru
Publication of EA018372B1 publication Critical patent/EA018372B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

В изобретении предложены новые тетразамещенные пиридазиныгде Rпредставляет собой водород, фтор или циано и Rи Rнезависимо представляют собой метил или водород; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения в качестве антагонистов пути Hedgehog, подходящие для лечения рака.

Description

Настоящее изобретение относится к антагонистам пути Небдейод и, в частности, к новым тетразамещенным пиридазинам и применению указанных соединений в терапии. Сигнальный путь Небдейод (Нй) играет важную роль в образовании эмбриональной структуры и обеспечении жизнедеятельности зрелой ткани за счет регулирования дифференцировки и пролиферации клеток. Семейство белков Небдейод (Нй), включающее 8ошс Небдейод (8йй), 1пб1ап Небдейод (1йй) и Эе^еП Небдейод (Όΐιΐι). представляет собой секретируемые гликопротеины, подвергающиеся посттрансляционным модификациям, включая автокаталитическое отщепление и присоединение холестерина к аминоконцевому пептиду с образованием фрагмента, обладающего активностью в отношении передачи сигналов. Нй связывается с состоящим из 12 доменов трансмембранным белком Р!сй (Р!сй1 и Р!сй2), тем самым способствуя опосредуемому Р1сй подавлению белка 8шоо1йепеб (8шо). Активация 8шо запускает ряд внутриклеточных процессов, завершающихся стабилизацией транскрипционных факторов Сй (СЙ1, СЙ2 и СЙ3) и экспрессией Сйзависимых генов, отвечающих за пролиферацию клеток, выживаемость клеток, ангиогенез и инвазию.
Сигнальный путь Нй в последнее время привлекает значительный интерес, обусловленный обнаружением того факта, что нарушенная активация сигнального пути 8йй приводит к образованию различных опухолей, например вызывает рак поджелудочной железы, медуллобластому, базально-клеточную карциному, мелкоклеточный рак легкого и рак простаты. В данной области техники сообщалось о нескольких антагонистах Нй, таких как стероидное алкалоидное соединение 1Р-609, аминопролин СИК61414 и
2,4-дизамещенный тиазол 1К18. В \УО 2005033288 предложены некоторые 1,4-дизамещенные фталазины, которые, как утверждают, являются антагонистами Небдейод. Аналогично, в документе \¥О 2008110611 предложены некоторые 1,4-дизамещенные фталазины, связанные с диагностикой и лечением патологий, связанных с путем Небдейод.
По-прежнему существует потребность в мощных ингибиторах сигнального пути Небдейод, в частности ингибиторах, обладающих желаемыми фармакодинамическими, фармакокинетическими и токсикологическими характеристиками. В настоящем изобретении предложены новые тетразамещенные пиридазины, являющиеся мощными антагонистами указанного пути.
Согласно настоящему изобретению предложено соединение следующей формулы:
к’ к'
где К1 представляет собой водород, фтор или циано и
К2 и К3 независимо представляют собой метил или водород, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
Специалисту в данной области техники понятно, что соединения согласно настоящему изобретению содержат фрагмент, представляющий собой третичный амин, и способны взаимодействовать с рядом неорганических и органических кислот, образуя фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. Такие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и общая методика получения указанных солей известны в данной области техники; см., например, Р. 81ай1, е1 а1., НАЫЭВООК ОР РНАКМАСЕиТ1САЬ 8АЬТ8: РКОРЕКТ1Е8, δΕΕΕΉΊΟΝ ΑΝΏ И8Е (УСНАЖПеу-УСН, 2002); 8.М. Вегде, е1 а1., Рйагшасеи11са1 8аЙ5, 1оигпа1 о! Рйагтасеийса1 8с1епсе5, Уо1. 66, №. 1, 1апиагу 1977.
Конкретные варианты реализации настоящего изобретения включают соединения формулы I или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений, где:
а) К1 представляет собой водород и
й) соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что один из К2 и К3 представляет собой водород, а другой представляет собой метил.
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения в комбинации с фармацевтически приемлемым наполнителем, носителем или разбавителем.
Соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно входят в состав фармацевтических композиций, подходящих для введения различными путями. Предпочтительно указанные композиции предназначены для перорального или внутривенного введения. Такие фармацевтические композиции и способы их получения хорошо известны в данной области техники; см., например, КЕМШСТОУ ТНЕ 8С’1Е№'’Е АЫЭ РКАСТ1СЕ ОР РНАКМАСУ (А. Сеппаго, е1 а1., ебз., 19411 еб., Маск РийШЫпд Со., 1995).
В настоящем изобретении также предложен способ лечения рака головного мозга, базальноклеточной карциномы, рака пищевода, рака желудка, рака поджелудочной железы, рака желчевыводящих путей, рака простаты, рака молочной железы, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, В-клеточной лимфомы, множественной миеломы, рака яичников, колоректального рака, рака печени, рака почек или меланомы у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
- 1 018372
Следует понимать, что фактически вводимое количество соединения будет определять лечащий врач с учетом соответствующих обстоятельств, включая состояние, лечение которого проводят, выбранный путь введения, конкретное вводимое соединение или соединения, возраст, массу тела и ответ конкретного пациента, а также степень тяжести симптомов заболевания у пациента. Суточные дозировки обычно составляют примерно от 0,1 примерно до 5 мг/кг массы тела. В некоторых случаях более чем достаточными могут быть уровни дозировок ниже нижней границы вышеуказанного диапазона, тогда как в других случаях можно применять еще более высокие дозы. Следовательно, вышеуказанный диапазон дозировок никоим образом не ограничивает объем настоящего изобретения. Согласно настоящему изобретению также предложено соединение формулы I или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения для применения в качестве лекарственного средства.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы I, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для получения лекарственного средства для лечения рака. В частности, указанный рак выбран из группы, состоящей из рака головного мозга, базально-клеточной карциномы, рака пищевода, рака желудка, рака поджелудочной железы, рака желчевыводящих путей, рака простаты, рака молочной железы, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, В-клеточной лимфомы, множественной миеломы, рака яичников, колоректального рака, рака печени, рака почек и меланомы.
Далее, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения в качестве активного агента для лечения рака головного мозга, базально-клеточной карциномы, рака пищевода, рака желудка, рака поджелудочной железы, рака желчевыводящих путей, рака простаты, рака молочной железы, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, В-клеточной лимфомы, множественной миеломы, рака яичников, колоректального рака, рака печени, рака почек или меланомы.
Соединения формулы I или соли указанных соединений можно получить при помощи множества методик, известных в данной области техники, а также описанных на схемах и в синтезах и примерах, приведенных ниже. Для получения соединений формулы I или солей указанных соединений можно различными способами комбинировать конкретные стадии синтеза в каждом из описанных путей, или использовать их в сочетании со стадиями из других схем.
Если не указано иное, заместители являются такими, как определено ранее. Реагенты и исходные вещества, в общем случае, легко доступны среднему специалисту в данной области техники.
Другие реагенты и исходные вещества можно получить при помощи стандартных методик органической и гетероциклической химии, методик, аналогичных синтезу известных похожих по структуре соединений, и методик, описанных в синтезах и примерах, приведенных далее, включая любые новые методики.
В настоящем описании следующие термины имеют указанные значения: Ьос или 1-Ьое относится к трет-бутоксикарбонилу; ЕЭС! относится к 1-3-диметиламинопропил-3-этилкарбодиимида гидрохлориду; Е12О относится к диэтиловому эфиру; НОВТ относится к 1-гидроксибензотриазола гидрату; ДМФА относится к Ν,Ν-диметилформамиду; ДМСО относится к диметилсульфоксиду; ЕЮАс относится к этилацетату; МеОН относится к метанолу; ТФУК относится к трифторуксусной кислоте; 8СХ относится к сильному катиониту и Κ50 относится к концентрации агента, обеспечивающей 50% от максимально возможного для данного агента ингибиторного ответа.
Соединение формулы I можно получить в соответствии с реакциями, приведенными на схеме 1.
На схеме 1 3,6-дихлор-4,5-диметилпиридазин (1) взаимодействует с моно-Ьос-защищенным замещенным пиперазином (2) в реакции ароматического нуклеофильного замещения (8ΝΑτ) с получением 3хлор-4,5-диметил-6-(замещенного) пиридазина формулы (3). Например, на стадии 1 хлорид в соединении (1) может взаимодействовать с замещенным моно-Ьос-защищенным пиперазином в полярном апротон
- 2 018372 ном растворителе, таком как ДМСО, в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин. На стадии 2 оставшийся хлорид в диметилпиридазине (3) может взаимодействовать с фенилбороновой кислотой (4) в реакции перекрестного сочетания Сузуки-Мияура с получением соответствующего 4,5-диметил-6-замещенного фенилпиридазин-3-замещенного пиперазина (5). Специалисту понятно, что существует множество условий, способствующих протеканию указанных реакций перекрестного сочетания. При проведении реакции применяют подходящий растворитель, такой как диоксан или диоксан/вода, и проводят реакцию в присутствии основания, такого как фторид цезия. Реакция протекает в присутствии палладиевого катализатора, такого как хлорид (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(П), в инертной атмосфере при температуре примерно 80-160°С с получением соединения формулы (5). Удалить защиту с аминной группы можно обычными способами удаления защиты. Способы введения и удаления защитных групп при атоме азота хорошо известны в данной области техники (см., например, Отеепе апб АиК РгсИссбмс Огоирз ίη Огдашс 8уШ11С515. 3гб Еб., ίοΐιη \УПсу апб 8опз, Ыете Уотк, (1999)). Например, удаление защитной группы Ьос из пиперазина формулы (5) можно проводить в кислой среде, например, при помощи хлористого водорода в подходящем растворителе, таком как метанол или диоксан, с получением соединения формулы (6). Ацилирование амина на стадии 4 можно осуществить при помощи замещенного трихлорэтилкарбамата (7) с использованием органического основания, такого как триэтиламин, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМСО, при нагревании примерно до 90-110°С. Соединения формулы I можно превратить в соль, такую как соль НС1, при помощи способов, известных специалистам в данной области техники, таких как добавление НС1 в ЕьО, с получением соединений формулы I.
Замещенный трихлорэтилкарбамат можно получить, как показано на схеме 2.
Схема 2
НС1 (8) (7)
4,4-Дифторциклогексиламина гидрохлорид (8) ацилировали при помощи 2,2,2-трихлорэтилпроизводное хлорзамещенной карбоновой кислоты (9) с использованием органического основания, такого как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как дихлорметан, с получением 2,2,2-трихлорэтил
4,4-дифторциклогексилкарбамата (7), стадия 1.
Альтернативно, 3,6-дихлор-4,5-диметилпиридазин можно алкилировать при помощи бензилэтилендиамина, который можно преобразовать в циклизованный пиперазин, как показано на схеме 3.
Схема 3
Хлорид в соединении (1) может быть заменен на бензилэтилендиамин (10) при помощи органического основания, такого как диизопропиламин, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМСО, при нагревании до 110-130°С, как показано на стадии 1, схемы 3, с получением защищенного этилендиаминпиридазина формулы (11). Второй хлорид может взаимодействовать, как было описано ранее, с бороновой кислотой (4), как показано на стадии 2, с получением соединения формулы (12). Атом азота при бензиле ацилируют при помощи 2-хлорпропионовой кислоты (13) с использованием органического основания, такого как триэтиламин, и подходящего реагента для реакции сочетания, такого как ЕЭС1 с НОВТ, с получением соединения формулы (14), как показано на стадии 3. Циклизацию с получением пиридазина проводят при помощи гидрида натрия в инертном растворителе, таком как ТГФ, с получением соединения формулы (15), стадия 4. Восстанавливающий агент, такой как боран-метилсульфид, восстанавливает кетон с получением соединения формулы (16), стадия 5. Например, соединение формулы
- 3 018372 (15) может быть обработано комплексом боран-метилсульфид в инертном растворителе, таком как ТГФ. Полученную смесь можно нагревать до 40-60°С с получением замещенного пиперазина формулы (16). Удаление защиты из пиперазина проводят в условиях гидрирования при давлении газообразного водорода 40-70 ρδΐ (276-483 кПа) в присутствии катализатора, такого как 10% Рб/С, с использованием полярного растворителя, такого как этанол, с получением соединения формулы (6), стадия 6. Ацилирование амина на стадии 7 можно осуществить при помощи замещенного трихлорэтилкарбамата (7) с использовани ем органического основания, такого как триэтиламин, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМСО, при нагревании примерно до 90-110°С, с получением соединений формулы I, которые можно превратить в соль, такую как соль НС1, способами, известными специалисту в данной области техники, такими как добавление НС1 в ЕьО.
Следующие синтезы и примеры приведены с целью более подробной иллюстрации настоящего изобретения и представляют типичные способы синтеза соединений формулы I. Названия соединений согласно настоящему изобретению в общем случае получены при помощи СйетЭтате И11га® 10.0.
Синтез 1. (8)-трет-Бутил-4-(6-хлор-4,5-диметилпиридазин-3 -ил)-2-метилпиперазин-1 -карбоксилат
Нагревали смесь 1,4-дихлор-2,3-диметилпиридазина (6,06 г, 34,2 ммоль), трет-бутилового эфира (8)-2-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (6,88 г, 34,4 ммоль) и диизопропилэтиламина (30 мл, 172 ммоль) в ДМСО (30 мл) при 120°С в течение 5 дней. Полученную смесь охлаждали, обрабатывали дополнительной порцией трет-бутилового эфира (8)-2-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (3,74 г, 18,7 ммоль) и возобновляли нагревание при 120°С в течение еще 2 дней. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали Н2О и раствором соли. Сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент от 20 до 50% ЕЮАс в гексане) с получением целевого соединения в виде бледно-желтой пены (7,36 г, 63%). ЭР/М8 т/ζ (35С1) 341.0 (М+1).
Синтез 2. (8)-трет-Бутил-4-(4,5-диметил-6-фенилпиридазин-3-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Дегазированную при помощи Ν2 смесь (8)-трет-бутил 4-(6-хлор-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2метилпиперазин-1-карбоксилата (3,03 г, 8,87 ммоль), фенилбороновой кислоты (1,62 г, 13,3 ммоль) и С&Е (4,09 г, 26,9 ммоль) в 1,4-диоксане (120 мл) обрабатывали хлоридом (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(П) (1,08 г, 1,32 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывали раствором соли, сушили над Να28Ο.·|. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент от 15 до 85% ЕЮАс в гексане) с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (2,93 г, 86%). ЭР/МС т/ζ 383,0 (М+1).
Замещенные диметилпиридазины, представленные в таблице ниже, получали, по существу, в соответствии с методикой, описанной в синтезе 2, с использованием соответствующей фенилбороновой ки слоты.
№ | Химическое синтеза 1 наименование Структура ЭР/МС т/ г
| (5)- трет-бутил 4- (6- (4цианофенил)-4,5- 3 диметиллиридазин- 3-ил)-2- метилпиперазин-1карбоксилат \=( г~\ рС УЧ У ,Ν4 ' 408, 2 (М+1)
| {5)-трет-бутил 4(6-фтор-4,5диметилпиридазин4 3-ил)-2- ί метилпилеразин-1- карбоксилат УХ рУ г-е УЧ Уч дЧ 4 Ν-Ν 4—' О 400, 8 (М+1)
- 4 018372
Синтез 5. (8)-4,5-Диметил-3 -(3 -метилпиперазин-1 -ил)-6-фенилпиридазин
Раствор (8)-трет-бутил 4-(4,5-диметил-6-фенилпиридазин-3-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (2,93 г, 7,66 ммоль) в МеОН (20 мл) обрабатывали 4 М НС1 в 1,4-диоксане (10 мл, 40,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Концентрировали реакционную смесь при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в МеОН и переносили на колонку 8СХ (Уапаи, 10 г). Колонку промывали МеОН. Целевой продукт элюировали 2 М ΝΗ/МеОН. Концентрировали при пониженном давлении с получением целевого соединения (2,07 г, 95%). ЭР/МС т/ζ 283,0 (М+1).
Пиперазины с удаленными защитными группами, представленные в таблице ниже, получали, по существу, в соответствии с методикой, описанной в синтезе 5, с использованием соответствующего пиперазина с защитной группой Ьос, при времени реакции, равном 3 ч, применяя в качестве растворителя
1,4-диоксан вместо МеОН.
№ синтеза Химическое наименование Структура ЭР/МС т/ζ
б (5)-4,5диметил-6-(3— метилпиперазин1-ил)пиридазин3-карбонитрил /“У /=\ ч ΝΞ—Г Э—(. /)—N ΝΗ Ν-Ν —/ 308,2 (М+1)
7 (5)-3-(4фторфенил)-4,5диметил-6-(3метилпиперазин1-ил)пиридазин Υ—ζ. ΝΗ \=/ Ν_Ν \/ 301,2 (Μ+1)
Синтез 8. N1 -бензил-№-(6-хлор-4,5-диметилпиридазин-3 -ил)этан-1,2-диамин
Смесь 3,6-дихлор-4,5-диметилпиридазина (6,90 г, 39,0 ммоль), Ν-бензилэтилендиамина (8,78 г, 58,5 ммоль) и диизопропилэтиламина (25,2 г, 195 ммоль) в ДМСО (78 мл) нагревали при 120°С в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждали, выливали в Н2О и экстрагировали полученную смесь Е12О. Органический слой промывали Н2О, сушили над №128О4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент от 0 до 5% 2 М NНз/МеОН в СН2С12) с получением целевого соединения в виде воскообразного твердого вещества (6,41 г, 57%). ЭР/МС т/ζ 291,2 (М+1).
Синтез 9. №-Бензил-№-(6-(4-фторфенил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил)этан-1,2-диамин
Дегазированную при помощи Ν2 смесь №-бензил-№-(6-хлор-4,5-диметилпиридазин-3-ил)этан-1,2диамина (6,40 г, 22,0 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (9,24 г, 66,0 ммоль) и С§Е (10,0 г, 66,0 ммоль) в 1,4-диоксане (220 мл) обрабатывали хлоридом (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(П) (2,70 г, 3,30 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между насыщенным раствором №НС’О3, (водн.) и ЕЮАс. Разделяли слои и экстрагировали водный слой ЕЮАс. Органические слои объединяли, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле (градиент от 0 до 6% 2 М NНз/МеОН в СН2С12) с получением целевого соединения в виде воскообразного твердого вещества (4,91 г, 64%). ЭР/МС т/ζ 351,2 (М+1).
- 5 018372
Синтез 10. но)этил)пропанамид (К)-М-Бензил-2-хлор-Ы-(2-(6-(4-фторфенил)-4,5-диметилпиридазин-3-илами-
Раствор М1-бензил-Ы2-(6-(4-фторфенил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил)этан-1,2-диамина (4,90 г, 13,98 ммоль) в СН2С12 (70 мл) последовательно обрабатывали (К)-(+)-2-хлорпропионовой кислотой (1,84 мл, 20,97 ммоль), триэтиламином (2,92 мл, 20,97 ммоль), НОВТ (3,21 г, 20,97 ммоль) и 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлоридом (4,02 г, 20,97 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Водный слой экстрагировали СН2С12. Органические слои объединяли, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (20% Е1ОАс в гексане) с получением целевого соединения в виде желтой пены (4,59 г, 74%). ЭР/МС т/ζ 441,2 (М+1).
Синтез 11. 1-Бензил-4-(6-(4-фторфенил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-3-метилпиперазин-2-он
Раствор (К)-№бензил-2-хлор-№(2-(6-(4-фторфенил)-4,5-диметилпиридазин-3-иламино)этил)пропанамида (4,59 г, 10,4 ммоль) в ТГФ (104 мл) при 0°С обрабатывали ЫаН (60%, 625 мг, 15,6 ммоль). Оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали дополнительной порцией ΝαΗ (60%, 208 мг, 5,20 ммоль). Оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 дней. Распределяли реакционную смесь между раствором соли и Е1ОАс. Органический слой отделяли, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент от 0 до 2% 2 М ΝΗι/МсОН в СН2С12) с получением целевого соединения в виде белой пены (3,64 г, 86%). ЭР/МС т/ζ 405,2 (М+1).
Синтез 12. 3-(4-Бензил-2-метилпиперазин-1-ил)-6-(4-фторфенил)-4,5-диметилпиридазин
Раствор 1-бензил-4-(6-(4-фторфенил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-3-метилпиперазин-2-она (2,84 г, 7,02 ммоль) в ТГФ (70 мл) обрабатывали комплексом боран-метилсульфид (1,96 мл, 21,1 ммоль). Полученную смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, добавляли при помощи капельной воронки МеОН (20 мл), с последующим добавлением 4 М НС1 в 1,4диоксане (20 мл). Полученную смесь нагревали при 65°С в течение 1 ч. Концентрировали полученную смесь при пониженном давлении. Полученный остаток распределяли между СН2С12 и насыщенным раствором NаНСО3 (водн.). Разделяли слои и экстрагировали водный слой СН2С12. Органические слои объединяли, сушили над №ь8О4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент от 0 до 3% 2 М ИН3/МеОН в СН2С12) с получением целевого соединения в виде воскообразного твердого вещества (2,45 г, 89%). ЭР/МС т/ζ 391,2 (М+1).
Изомеры 3-(4-бензил-2-метилпиперазин-1-ил)-6-(4-фторфенил)-4,5-диметилпиридазина разделяли при помощи хиральной хроматографии (СЫга1се1 О1-Н, расход 30 мл/мин, детектирование 225 нм, 6:4 МеОН:ацетонитрил). Первый пик при элюировании, изомер 1: 99% э.и. Второй пик при элюировании, изомер 2: 99% э.и.
Ν* пр. Химическое найменова ние Структура ЭР/МС т/ζ
3- (4-бензил-2-
метилпиперазин-1-
13 ил}-6- (4-фторфенил)- 4,5- 391,2 (М+1)
диметилпиридазин, изомер 1
Изомер 1
- 6 018372
14 3- (4-бензил-2- метилпипераэин-1ил)-6-(4-фторфенил)- 4,5- диме тилпири да зин. Изомер 2 изомер 2 391,2 {М+1)
Синтез 15. 3 -(4-Фторфенил)-4,5-диметил-6-(2-метилпиперазин-1 -ил)пиридазин
Раствор 3-(4-бензил-2-метилпиперазин-1-ил)-6-(4-фторфенил)-4,5-диметилпиридазина (200 мг, 3,25 ммоль) в абсолютном ЕЮН (15 мл) добавляли к 10% Рй/С (46,8 мг), предварительно смоченного ЕЮН (5 мл). Полученную смесь встряхивали в сосуде Парра, наполненном Н2 под давлением 60 ρβί (фунт на кв.дюйм) (414 кПа), в течение 10 ч. Реакционную смесь фильтровали и помещали полученный раствор непосредственно на колонку 8СХ (Уапап, 2 г). Колонку промывали МеОН и СН2С12. Продукт элюировали смесью 1:1 2 М ХН3/МеОН и СН2С12. Элюат концентрировали при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде кремовой пены (142 мг, 92%). ЭР/МС т/ζ 301,2 (М+1).
Метилпиперазины с удаленными защитными группами, представленные в таблице ниже, получали, по существу, в соответствии с методикой, описанной в синтезе 15, с использованием соответствующего защищенного амина.
№ синтеза Химическое 1 Структура наименование ЭР/МС т/ζ
16 3- (4-фторфенил)- 4,5-димегил-6-(2- метилпиперазин-1- ил)пиридазин /Ту/=\_ ГА ГА\ Ν-Ν р--' изомер 1 301,2 (М+1)
17 3-(4~фторфенил)- 4,5-диметил-6-(2- метилпиперазин-1- ил)пиридазин ρ—'ί~\—с у—н «н \=/А-Г изомер 2 301,2 (М+1)
Синтез 18. 2,2,2-Трихлорэтил 4,4-дифторциклогексилкарбамат
К смеси 4,4-дифторциклогексиламина гидрохлорида (3,29 г, 19,2 ммоль) и триэтиламина (5,88 мл, 42,2 ммоль) в СН2С12 (192 мл) добавляли по каплям при 0°С 2,2,2-трихлорэтил - производное хлорзамещенной карбоновой кислоты (2,91 мл, 21,1 ммоль). Через 1 ч оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Распределяли реакционную смесь между Н2О и СН2С12 и разделяли слои. Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде кремового твердого вещества (5,75 г, 97%). ОС/МС т/ζ 35С1 309 (М+).
Пример 1. (8)-Л-(4,4-Дифторциклогексил)-4-(4,5-диметил-6-фенилпиридазин-3-ил)-2метилпиперазин-1-карбоксамида гидрохлорид
НС1
Смесь (8)-4,5-диметил-3-(3-метилпиперазин-1-ил)-6-фенилпиридазина (199 мг, 0,70 ммоль) и триэтиламина (0,30 мл, 2,15 ммоль) в ДМСО (5 мл) обрабатывали 2,2,2-трихлорэтил 4,4дифторциклогексилкарбаматом (341 мг, 1,10 ммоль). Нагревали реакционную смесь при 100°С в течение 4 дней. Выливали реакционную смесь в Н2О, ополаскивали ЕЮАс. Полученную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой дважды промывали Н2О, затем раствором соли. Сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент от 0 до 10% МеОН в СН2С12). Очищенное свободное основание растворяли в МеОН (1
- 7 018372 мл) и обрабатывали 1 М НС1 в ΕΪ2Ο (1 мл). Полученную смесь концентрировали с получением целевого соединения в виде желтой пены (256 мг, 76%). ЭР/МС т/ζ 444,2 (М+1).
Пиперазинилмочевины, представленные в таблице ниже, получали, по существу, в соответствии с методикой, описанной в синтезе 1, с использованием соответствующего пиперазинилпиридазина.
№ пр. Химическое наименование Структура ЭР/МС т/ζ
2 (5) -Ν-(4,4-дифторциклогексил)-4-(6-(4-фторфенил)- 4,5-диметилпиридазин-З-ил)-2-метилпиперазин-1карбоксамида гидрохлорид но 461,8 (М+1)
3 (5)-4-(6-(4-цианофенил)-4,5-диметилпиридазин-З-ил)- Ν-(4,4-дифторциклогексил)-2-метилпиперазин-1карбоксамида гидрохлорид Ν-Ν 4—' 0 НС1 468,8 (М+1)
4 Ν-(4,4-дифторциклогексил)-4-(6-(4-фторфенил)-4,5диметилпиридазин-3-ил)-3-метилпиперазин-1карбоксамида гидрохлорид НС1 462,2 (М+1)
5 Ν-(4,4-дифторциклогексил)-4-(6-(4-фторфенил)-4,5диме тилпири да зин-3-ил )-З-метилпиперазин-1карбоксамида гидрохлорид, Изомер 1 НС1 оУУрк’о: г о изомер 1 462,2 (М+1)
6 N-(4,4- дифторциклогексил)-4-(6-(4-фторфенил)-4,5диметилпиридазин-3-ил)-3-метилпиперазин -1карбоксамида гидрохлорид, Изомер 2 НС1 4=7 Т-Ν Л изомер 2 462,2 (М+1)
Биология.
Было показано, что Нейдейод как фактор выживаемости связан со следующими видами рака: базально-клеточная карцинома; рак верхней части желудочно-кишечного тракта (пищевода, желудка, поджелудочной железы и желчевыводящих путей); рак простаты; рак молочной железы; мелкоклеточный рак легкого; немелкоклеточный рак легкого; В-клеточная лимфома; множественная миелома; рак желудка; рак яичников; колоректальный рак; рак печени; меланома; рак почек и рак головного мозга.
Было доказано, что элементы сигнального пути Нейдейод являются потенциальными мишенями лекарственных средств для лечения различных видов рака. Линия клеток Оаоу, полученная из опухоли медуллобластомы (АТСС, НТВ-186), чувствительна к лигандам Нй. При воздействии на указанные клетки экзогенно внесенной 8йй-кондиционированной среды происходит активация сигнального пути Нй, приводящая к увеличенной экспрессии ОЙ1. Циклопамин - алкалоид, выделенный из полевого вьюнка Уегайит сайГогшсит - является слабым антагонистом Нейдейод и, как показано, подавляет экспрессию ОЙ1 в ответ на стимуляцию 8йй. Последние наблюдения позволяют предположить, что циклопамин ингибирует рост клеток медуллобластомы в культуре и аллотрансплантатов. С использованием модельной системы на клетках Оаоу можно идентифицировать мощные ингибиторы сигнального пути Нейдейод. Поскольку соединения согласно настоящему изобретению представляют собой антагонисты Нейдейод, они подходят для лечения указанных выше типов опухолей.
Определение биологической активности 1С50.
Следующий протокол и результаты исследования дополнительно демонстрируют применимость и эффективность соединений и способов согласно настоящему изобретению. Функциональные исследования подтверждают, что соединения согласно настоящему изобретению проявляют способность ингибировать сигнальный путь 8йй. Все лиганды, растворители и реактивы, применяемые в следующем исследовании, легко доступны из коммерческих источников или легко могут быть получены специалистом в данной области техники.
Биологическую активность определяли при помощи функционального исследования на клетках нейронального рака Оаоу и измеряли уровни рибонуклеиновой кислоты ОЙ1 при помощи системы анализа рДНК (разветвленной дезоксирибонуклеиновой кислоты) (Рапотшз, 1пс., Бгетоп!, СА). Ο1Ϊ первоначально открыт в линии клеток глиобластомы и кодирует белок цинковый палец ^тс 1'шдег рго1ет), активируемый сигнальным путем 8йй. Максимальный отклик получен при включении транскрипции Ο1Ϊ1 в клетках Оаоу с кондиционированной средой (клетки мезонефроса человека, НЕК-293, стабильно экспрессирующие рекомбинантный 8йй) в течение 24 ч и последующем измерении количества стимулированного транскрипта ОЙ1. Минимальный отклик представляет собой количество транскрипта ОЙ1, ингибированного контрольным соединением в клетках Оаоу, которое было стимулировано кондиционированной средой (клетки мезонефроса человека, НЕК-293, стабильно экспрессирующие рекомбинантный 8йй) в течение 24 ч.
Функциональное исследование для измерения ингибирования ОЙ1 в клетках Оаоу.
В системе анализа рДНК используют технологию ДНК с разветвленной цепью, чтобы сделать возможной амплификацию рибонуклеиновой кислоты-мишени (транскрипта). В указанной технологии применяют три типа синтетических гибридных коротких специфических к ОЙ1 кДНК-зондов, которые опре
- 8 018372 деляют специфичность транскрипта-мишени [усилители захвата (СЕ), усилители метки (ЬЕ) и блокаторы (ВЬ)], которые гибридизируются в виде комплекса с транскриптами-мишенями для усиления сигнала гибридизации. Добавление на стадии амплификации хемолюминогенного субстрата позволяет проводить детектирование при помощи люминесценции.
Линия клеток Эаоу, полученная из Атепсап Туре СиНите со11ес!юп (АТСС), представляет собой чувствительную к 81111 линию клеток нейрональной опухоли человека, и была получена в 1985 из опухоли десмопластической медуллобластомы мозжечка, физиологически значимой линии опухолевых клеток. Эндогенные уровни транскриптов СИ в клетках Эаоу низкие, но их можно стимулировать за счет использования кондиционированной среды, взятой из клеток человека со стабильной сверхэкспрессией 811 (линия клеток НЕК-293 со стабильно трансфицированным 1811).
Клетки Эаоу выращивали до монослоя в сосудах для культуры клеток Т225 в среде для выращивания клеток Эаоу, содержащей минимально обогащенную среду (МЕМ) плюс 10% фетальной бычьей сыворотки (ФБС) с 0,1 нМ неосновных аминокислот и 1 мМ пирувата натрия. Клетки удаляли из сосудов Т225 при помощи трипсина с этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА), центрифугировали, вновь суспендировали в среде, а затем подсчитывали.
Затем клетки Эаоу высевали по 50000 клеток на ячейку в среде для выращивания в прозрачные 96луночные планшеты для культуры тканей Сок1ат и оставляли для инкубирования в течение ночи при 37°С в атмосфере 5% диоксида углерода (СО2). Клетки промывали один раз фосфатно-солевым буферным раствором (ФСБ) с последующим добавлением 100 мкл кондиционированной 811 среды (811-СМ) для стимуляции уровней экспрессирования СИ. 811-СМ разбавляли для получения максимальной стимуляции контрольной средой для выращивания - 0,1% ФСБ/ОМЕМ (Среда Игла, модифицированная по Дульбекко). На клетки Эаоу, обработанные 811-СМ, затем воздействовали различными концентрациями ингибиторов Нейде1од в диапазоне приблизительно от 1 мкМ до 0,1 нМ. Исследуемые соединения оставляли для инкубирования в течение 24 ч при 37°С в атмосфере 5% СО2.
Измерение транскрипта СИ проводили при помощи теста ОнапЦдепе 2.0 СИ согласно описанию производителя (Раиошбск, 1пс.). Готовили разбавленную смесь буфера для лизирования (ЭВМ), содержащего Протеиназу К. Через 24 ч инкубирования с соединением клетки однократно промывали ФСБ и добавляли к клеткам 180 мкл ЭЕМ. Планшеты с клетками, содержащие буфер для лизирования, запечатывали и выдерживали при 55°С от 30 до 45 мин. Полученные лизаты клеток затем растирали 5 раз. Рабочий набор зондов, содержащий зонды СИ, получали, разбавляя зонды в ЭЕМ согласно указаниям производителя, и затем добавляли 20 мкл рабочего набора зондов к планшетам для теста рДНК вместе с 80 мкл лизатов Эаоу. Планшеты запечатывали и инкубировали в течение ночи при 55°С. Затем планшеты с ДНК обрабатывали согласно указаниям производителя. Проводили количественное измерение сигнала, считывая планшеты на считывающем устройстве Реткш Е1тег Епущюп геайег, детектирующем люминесценцию. Сигнал люминесценции прямо пропорционален количеству транскрипта-мишени, присутствующего в образце.
Данные о люминесцентном сигнале, полученные в функциональном исследовании, применяли для расчета 1С50 при исследовании ίη νίΙΐΌ. Данные вычисляли на основании максимальных контрольных значений (клетки Эаоу, обработанные 811-СМ) и минимального контрольного значения (клетки Эаоу, обработанные 811-СМ и ингибирующей концентрацией контрольного соединения, 1 мкМ Ν-(3-(1Ηбензо[й]имидазол-2-ил)-4-хлорфенил)-3,5-диметоксибензамида). Для получения значений 1С50 использовали четырехпараметрический логистический подбор кривой при помощи программного обеспечения АсДуНуВаке версии 5.3, уравнение 205 (Аккау Сшйапсе Мапиа1 Уеткюп 5.0, 2008, Е! ЬШу апй Сотрапу апй ΝΙΗ С1етюа1 Сепотюк СеШег).
Согласно описанному протоколу для соединений согласно настоящему изобретению, приведенных в качестве примеров в настоящей заявке, было показано, что 1С50<15 нМ. Например, для соединения из примера 1 1С50 составляет приблизительно 1,26 нМ со стандартной ошибкой 0,139 (п=3) в описанном выше исследовании. Полученные результаты подтверждают тот факт, что соединения согласно настоящему изобретению являются антагонистами Нейде1од и соответственно подходят для использования в качестве противораковых агентов.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение следующей формулы:
    где В1 представляет собой водород, фтор или циано и
    В2 и В3 независимо представляют собой метил или водород, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что В1 представляет собой водород или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что один из В2 и В3 представляет собой водород, а
    - 9 018372 другой представляет собой метил или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
  4. 4. Соединение по п.3, представляющее собой (8)-Ы-(4,4-дифторциклогексил)-4-(4,5-диметил-6фенилпиридазин-3-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксамида гидрохлорид.
  5. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-4 или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.
  6. 6. Применение соединения по любому из пп.1-4 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения в качестве лекарственного средства.
  7. 7. Применение соединения по любому из пп.1-4 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для лечения рака.
  8. 8. Применение по п.7, отличающееся тем, что указанный рак выбран из группы, состоящей из рака головного мозга, базально-клеточной карциномы, рака пищевода, рака желудка, рака поджелудочной железы, рака желчевыводящих путей, рака простаты, рака молочной железы, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, В-клеточной лимфомы, множественной миеломы, рака яичников, колоректального рака, рака печени, рака почек и меланомы.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201170700A 2008-11-17 2009-11-09 Тетразамещенные пиридазины в качестве антагонистов пути hedgehog EA018372B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11536208P 2008-11-17 2008-11-17
PCT/US2009/063696 WO2010056620A1 (en) 2008-11-17 2009-11-09 Tetrasubstituted pyridazines hedgehog pathway antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170700A1 EA201170700A1 (ru) 2011-10-31
EA018372B1 true EA018372B1 (ru) 2013-07-30

Family

ID=41462228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170700A EA018372B1 (ru) 2008-11-17 2009-11-09 Тетразамещенные пиридазины в качестве антагонистов пути hedgehog

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8445493B2 (ru)
EP (1) EP2358703B1 (ru)
JP (1) JP5518088B2 (ru)
KR (1) KR101335770B1 (ru)
CN (1) CN102216292B (ru)
AU (1) AU2009314288B2 (ru)
BR (1) BRPI0921777A2 (ru)
CA (1) CA2743264C (ru)
EA (1) EA018372B1 (ru)
ES (1) ES2446307T3 (ru)
MX (1) MX2011005176A (ru)
WO (1) WO2010056620A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2723042A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 Eli Lilly And Company Disubstituted phthalazine hedgehog pathway antagonists
US20100041663A1 (en) * 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
BRPI0921437A2 (pt) 2008-11-03 2018-10-30 Lilly Co Eli antagonistas da via do hedgehog á base de fitalazina dissubstituída
CN102216285B (zh) 2008-11-17 2014-08-13 伊莱利利公司 四取代的哒嗪hedgehog途径拮抗剂
AR077014A1 (es) 2009-06-19 2011-07-27 Lilly Co Eli Compuesto derivado de ftalazina 1,4-disustituida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de cancer
GB201309508D0 (en) * 2013-05-28 2013-07-10 Redx Pharma Ltd Compounds
GB2528298A (en) * 2014-07-16 2016-01-20 Redx Pharma Plc Compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003088970A2 (en) * 2002-04-22 2003-10-30 Johns Hopkins University School Of Medicine Modulators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
WO2008110611A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Novartis Ag Organic compounds and their uses

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1293565A (en) * 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
NZ326354A (en) * 1996-01-15 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 3-(substituted-1-piperazinyl)-6-(substituted-1,2,4-thiadiazol-5 -yl)-pyridazine derivatives and medicaments
WO1999052534A1 (en) 1998-04-09 1999-10-21 Johns Hopkins University School Of Medicine Use of steroidal alkaloid derivatives as inhibitors of hedgehog signaling pathways
US6432970B2 (en) * 1998-04-09 2002-08-13 Johns Hopkins University School Of Medicine Inhibitors of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
ATE283700T1 (de) 1999-06-08 2004-12-15 Lorantis Ltd Therapeutische verwendung eines inhibitors des hedgehog signalübertragungsweges
WO2004020599A2 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Curis, Inc. Hedgehog antagonists, methods and uses related thereto
WO2005033288A2 (en) 2003-09-29 2005-04-14 The Johns Hopkins University Hedgehog pathway antagonists
TW200533356A (en) 2004-02-24 2005-10-16 Mitsubishi Pharma Corp Fused pyridazine derivatives
EP1745039A4 (en) 2004-05-08 2009-07-22 Neurogen Corp 3-ARYL-5,6-DISUBSTITUTED PYRIDAZINES
EP1789390B1 (en) 2004-09-02 2011-11-09 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
EP1900731A1 (de) 2006-09-07 2008-03-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft N-(1-Phthalazin-1-yl-piperidin-4-yl)-amide als EP2-Rezeptor Modulatoren
US8153633B2 (en) * 2007-06-25 2012-04-10 Amgen Inc. Phthalazine compounds, compositions and methods of use
WO2009035568A1 (en) 2007-09-07 2009-03-19 Amgen Inc. Annelated pyridazines for the treatment of tumors driven by inappropriate hedgehog signalling
CA2723042A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 Eli Lilly And Company Disubstituted phthalazine hedgehog pathway antagonists
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
BRPI0921437A2 (pt) 2008-11-03 2018-10-30 Lilly Co Eli antagonistas da via do hedgehog á base de fitalazina dissubstituída
CN102216285B (zh) 2008-11-17 2014-08-13 伊莱利利公司 四取代的哒嗪hedgehog途径拮抗剂
AR077014A1 (es) * 2009-06-19 2011-07-27 Lilly Co Eli Compuesto derivado de ftalazina 1,4-disustituida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de cancer

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003088970A2 (en) * 2002-04-22 2003-10-30 Johns Hopkins University School Of Medicine Modulators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
WO2008110611A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Novartis Ag Organic compounds and their uses

Also Published As

Publication number Publication date
EA201170700A1 (ru) 2011-10-31
ES2446307T3 (es) 2014-03-07
AU2009314288A1 (en) 2010-05-20
US20110178093A1 (en) 2011-07-21
KR20110075020A (ko) 2011-07-05
CA2743264A1 (en) 2010-05-20
JP5518088B2 (ja) 2014-06-11
EP2358703B1 (en) 2013-12-25
KR101335770B1 (ko) 2013-12-12
BRPI0921777A2 (pt) 2016-01-12
AU2009314288B2 (en) 2013-05-02
WO2010056620A1 (en) 2010-05-20
MX2011005176A (es) 2011-05-30
CN102216292B (zh) 2014-08-13
CN102216292A (zh) 2011-10-12
US8445493B2 (en) 2013-05-21
JP2012509265A (ja) 2012-04-19
EP2358703A1 (en) 2011-08-24
CA2743264C (en) 2014-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2010260244B2 (en) Disubstituted phthalazine hedgehog pathway antagonists
JP5518887B2 (ja) 四置換ピリダジンヘッジホッグ経路アンタゴニスト
KR101335746B1 (ko) 이치환된 프탈라진 헷지호그 경로 길항제
EA018372B1 (ru) Тетразамещенные пиридазины в качестве антагонистов пути hedgehog
NZ588001A (en) Disubstituted phthalazine hedgehog pathway antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU