CN102216285A - 四取代的哒嗪hedgehog途径拮抗剂 - Google Patents

四取代的哒嗪hedgehog途径拮抗剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了用于治疗癌症的下式(I)的新的四取代的吡啶hedgehog途径拮抗剂或其可药用盐，
Figure DDA0000061417970000011
其中X是C-R1或N；R1是氢、氟或氰基；R2是式II、哌啶基、或偕二氟取代的环己基；R3是甲基或三氟甲基；R4是吡咯烷基、吗啉基或吡啶基、氨基或二甲基氨基；R5是三氟甲基或甲磺酰基；R6是氢或甲基；以及R7、R8、R9、R10和R11独立地为氢、氟、氰基、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲磺酰基，条件是R7、R8、R9、R10和R11中的至少两个为氢。

Description

四取代的哒嗪HEDGEHOG途径拮抗剂
本发明涉及Hedgehog途径拮抗剂，更具体而言，涉及新的四取代的哒嗪及其治疗用途。Hedgehog(Hh)信号传导途径通过指导细胞分化和增殖在胚胎模式形成和成人组织维护方面起重要的作用。包括SonicHedgehog(Shh)、Indian Hedgehog(Ihh)和Desert Hedgehog(Dhh)在内的Hedgehog(Hh)蛋白家族是经历翻译后修饰的分泌性糖蛋白，所述修饰包括自身催化性切割和将胆固醇与氨基端肽偶联以形成具有信号传导活性的片段。Hh与12次跨膜蛋白Ptch(Ptch1和Ptch2)结合，因而减轻Ptch介导的对Smoothened(Smo)的抑制。Smo活化触发一系列胞内事件，最终使Gli转录因子(Gli1、Gli2和Gli3)稳定并表达对细胞增殖、细胞存活、血管发生和侵袭负责的Gli依赖性基因。
最近，基于Shh信号传导的异常活化导致多种肿瘤、例如胰腺癌、成神经管细胞瘤、基底细胞瘤、小细胞肺癌和前列腺癌的形成的发现，Hh信号传导已引起人们相当大的兴趣。在本领域中已报道了某些Hh拮抗剂，例如甾体生物碱化合物IP-609；氨基脯氨酸化合物CUR61414；和2，4-二取代的噻唑化合物JK18。WO2005033288公开了某些被认为是hedgehog拮抗剂的1，4-二取代的酞嗪。类似地，WO2008110611公开了某些与诊断和治疗hedgehog途径相关病理学有关的1，4二取代的酞嗪化合物。
对有效的hedgehog途径抑制剂、特别是那些具有所需药效学、药动学和毒物学特性的hedgehog途径抑制剂仍存在需求。本发明提供了新的四取代的哒嗪，它们是这种途径的有效拮抗剂。
本发明提供了式I化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000061417960000011
其中：
X是C-R1或N；
R1是氢、氟或氰基；
R2是
Figure BDA0000061417960000021
哌啶基、或偕二氟取代的环己基；
R3是甲基或三氟甲基；
R4是吡咯烷基、吗啉基或吡啶基、氨基或二甲基氨基；
R5是三氟甲基或甲磺酰基；
R6是氢或甲基；以及
R7、R8、R9、R10和R11独立地是氢、氟、氰基、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲磺酰基，条件是R7、R8、R9、R10和R11中的至少两个为氢。
本领域技术人员应理解，本发明的化合物包含叔胺部分并且能够与多种无机和有机酸反应以形成可药用酸加成盐。此类可药用酸加成盐和用于制备它们的常用方法为本领域所熟知。参见例如HANDBOOK OFPHARMACEUTICAL SALTS：PROPERTIES，SELECTION AND USE，(VCHA/Wiley-VCH，2002)；S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，No.1，1977年1月。
本发明的具体实施方案包括式I化合物、或其可药用盐，其中：
(a)X是C-R1
(b)R1是氟；
(c)R1是氰基；
(d)R2是：
Figure BDA0000061417960000022
Figure BDA0000061417960000031
或
(e)R2是
Figure BDA0000061417960000034
(f)R2是
Figure BDA0000061417960000035
(f)R2是
Figure BDA0000061417960000036
(g)R2是
(h)R1是氟且R2是
Figure BDA0000061417960000038
(i)R1是氰基且R2是
Figure BDA0000061417960000039
本发明还提供了药物组合物，其包含与可药用赋形剂、载体或稀释剂组合的式I化合物或可药用盐。
本发明的化合物优选被配制成通过多种途径施用的药物组合物。优选，此类组合物用于口服或静脉内施用。此类药物组合物和用于制备它们的方法为本领域所熟知。参见例如REMINGTON：THE SCIENCE ANDPRACTICE OF PHARMACY(A.Gennaro等人编辑，第19版，MackPublishing Co.，1995)。
本发明还提供了治疗患者中的脑癌、基底细胞瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、胆道癌、前列腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、肝癌、肾癌或黑素癌的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的式I化合物、或其可药用盐。
应理解的是，实际上所施用的化合物的量将由内科医师根据相关情况确定，包括待治疗的条件、所选的施用路径、所施用的实际化合物、个体患者的年龄、重量和响应、以及患者综合征的严重度。每天剂量通常落入约0.1至约5mg/kg体重的范围。在某些情况下，低于所述范围下限的剂量水平可以绰绰有余，而在其他情况下，也可以使用更大的剂量。因此，上述剂量范围不意欲以任何方式限制本发明的范围。本发明还提供了用作药物的式I化合物或其可药用盐。
此外，本发明提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。具体而言，所述癌症选自脑癌、基底细胞瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、胆道癌、前列腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、肝癌、肾癌或黑素癌。
而且，本发明提供了药物组合物，其包含作为活性成分的式I化合物或其可药用盐，用于治疗脑癌、基底细胞瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、胆道癌、前列腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、肝癌、肾癌或黑素癌。
式I化合物或其盐可通过本领域已知的多种方法以及在下面流程、制备例和实施例中所述的那些操作来制备。所述的每种路径的具体合成步骤可以以不同方式组合或结合不同流程的步骤，来制备式I化合物或其盐。
除非另有说明，否则取代基如上所定义。试剂和原料通常对本领域技术人员来说是容易可得的。其他试剂和原料可通过有机和杂环化学的标准技术、与已知结构相似化合物的合成类似的技术以及下面包括任何新操作的制备例和实施例中所述的操作来制备。
如本文所述，下面术语具有所示的含义：“boc”或“t-boc”是指叔丁氧基羰基；“BOP”是指苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐；“DMA”是指N，N-二甲基乙酰胺；“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺；“DMSO”是指二甲亚砜；“EDCI”是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；“Et2O”是指乙醚；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“iPrOH”是指异丙醇；“MeOH”是指甲醇；“TFA”是指三氟乙酸；“SCX”是指强阳离子交换；“PyBOP”是指苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基-磷鎓六氟磷酸盐；和“IC50”是指产生对该活性剂来说可能的最大抑制反应的50％的活性剂的浓度。
流程1
Figure BDA0000061417960000051
可以根据流程1中所述的反应制备式I化合物。
在流程1步骤1中，在亲核芳香族取代反应(SNAr)中，在有机碱如三乙胺和/或二异丙基乙胺和/或无机碱如碳酸钾存在下、在极性非质子溶剂如DMF、DMA或DMSO中、在加热至100-140℃下，用甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(2)取代3，6-二氯-4，5-二甲基哒嗪(1)，得到1-(6-氯-4，5-二甲基哒嗪-3-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3)。在步骤2中，在Suzuki-Miyaura交叉偶联反应中，可将二甲基哒嗪上的剩余氯与芳基代硼酸(4)反应，得到相应的4，5-二甲基-6-取代的芳基哒嗪-3-取代的哌啶(5)。熟练技术人员将认识到，有多种可用于促进此类交叉偶联反应的条件。该反应条件利用适合的溶剂如二噁烷或二噁烷/水、在碱如碳酸铯或氟化铯和钯催化剂如(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)氯化钯(II)或(SP-4-1)-双[二(1，1-二甲基乙基)(4-甲氧基苯基)膦-κP]二氯化钯(根据J.Org.Chem.2007，72，5104-5112制备)存在下、在惰性气氛和约80-160℃的温度，得到式(5)化合物。可通过标准脱保护方法将胺脱保护。用于引入以及移除氮保护基团的方法为本领域所熟知(参见例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons，New York(1999))。例如，可在酸性条件如氯化氢或三氟乙酸实现式(5)的胺的boc脱保护，从而得到式(6)化合物。步骤4中，可以在惰性溶剂如二氯甲烷中，用取代的酰氯(7)实现胺的酰化，或备选地，可以在适合的溶剂如DMF和/或DMSO或二氯甲烷中，使用取代的羧酸和适当的偶联剂如PyBOP、二苯基亚膦酸五氟苯基酯、BOP或EDCI和适当的碱如三乙胺或二异丙基乙胺，将式(6)化合物酰化，得到式I的中性化合物。可通过本领域已知的方法如加入Et2O中的HCl将式I化合物转化为盐例如HCl盐，或者HCl可通过在0-20℃向醇溶剂如甲醇的溶液逐滴加入乙酰氯原位产生。
流程2
Figure BDA0000061417960000061
可以如流程2所示制备所需羧酸(7)(Y＝OH，步骤4，流程1)。将噻唑(8)的2位上的伯胺在Sandmeyer反应中、使用氯化铜和亚硝酸异戊酯、在适当的溶剂如乙腈中用氯取代，如步骤1所示，得到2-氯-4，5-取代的噻唑(9)。然后在步骤2中，将该氯在极性非质子溶剂如DMSO中用所需胺(10)替代，得到相应的氨基噻唑(11)。在步骤3中，在适合的溶剂如MeOH或二噁烷中，用适合的碱如氢氧化钠水溶液或氢氧化锂水溶液，将该酯水解，得到所需的羧酸(12)。
流程3
如流程3所示，在制备所需羧酸(7)(Y＝OH，步骤4，流程1)的进一步实施例中，如步骤1所示，使用有机碱如碳酸钾、在溶剂如丙酮中，将吡唑(13)用适合的保护基如4-甲氧基苄基保护，得到经保护的吡唑(14)。然后，如步骤3所示，用适合碱将该酯水解，得到式(15)化合物。按照流程1步骤4的酰化，在酸性条件如TFA下可以完成吡唑的脱保护，得到式1化合物。
流程4示出了制备羧酸(7)(Y＝OH，步骤4，流程1)的又一实例。
流程4
Figure BDA0000061417960000071
如步骤1所示，可将亚硝酸异戊酯滴加至氨基吡唑(16)和二甲硫醚在惰性溶剂如氯仿中的溶液，以将伯胺转化为硫甲基，从而形成1-甲基-5-(甲硫基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(17)。化合物(17)的硫甲基可以在适当的溶剂如乙酸中用氧化剂如过氧化氢氧化成甲砜，得到式18化合物，步骤2。将如前所述的酯水解，得到如步骤3所示的适当的羧酸，化合物(7)。
提供下面制备例和实施例更详细地阐明本发明，这些制备例和实施例表示式(I)化合物的典型合成。本发明的化合物的名称一般通过ChemDraw
Figure BDA0000061417960000072
10.0提供。
制备例1
1-(6-氯-4，5-二甲基哒嗪-3-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000061417960000073
在120℃、将3，6-二氯-4，5-二甲基哒嗪(11.0g，62.1mmol)、甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(23.3g，109mmol)和粉状K2CO3(17.2g，124mmol)在DMSO(310mL)中的混合物加热2天。冷却反应混合物，用H2O稀释，滤掉固体。用H2O漂洗固体，于45℃在真空下干燥。将固体溶解在CH2Cl2中，使溶液通过硅藻土层，用CH2Cl2洗脱。在减压下浓缩有机层，得到为黄色固体的标题化合物(14.3g，65％)。ES/MS m/z(35Cl)355.0(M+1)。
制备例2
1-(6-(4-氟苯基)-4，5-二甲基哒嗪-3-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000061417960000081
在N2和90℃将1-(6-氯-4，5-二甲基哒嗪-3-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，4.23mmol)、4-氟苯基代硼酸(887mg，6.34mmol)、Cs2CO3(5.51g，16.9mmol)和(SP-4-1)-双[二(1，1-二甲基乙基)(4-甲氧基苯基)膦-κP]二氯化钯(J.Org.Chem.2007，72，5104-5112)(29mg，0.042mmol)在1，4-二噁烷(30mL)和H2O(10mL)的混合物中的混合物加热过夜。在H2O与CH2Cl2之间分配反应混合物。分离各层，用CH2Cl2萃取水层。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。通过闪式硅胶层析法(梯度为0～2％2M NH3/MeOH在CH2Cl2中)纯化残渣，得到为白色泡沫的标题化合物(1.05g，60％)。ES/MS m/z 415.2(M+1)。
替代操作：
用(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)氯化钯(II)(1.10g，1.35mmol)处理N2脱气的1-(6-氯-4，5-二甲基哒嗪-3-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.01g，8.48mmol)、4-氟苯基代硼酸(1.23g，8.80mmol)和CsF(4.08g，26.8mmol)在1，4-二噁烷(80mL)中的混合物。在N2和95℃将所得混合物加热过夜。在H2O与EtOAc之间分配反应混合物。分离各层，用盐水洗涤有机层。经Na2SO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩。通过闪式硅胶层析法(梯度为20-80％在己烷中的EtOAc)纯化残渣，得到标题化合物(3.05g，87％)。ES/MSm/z 415.2(M+1)。
制备例3
1-(6-(4-氰基苯基)-4，5-二甲基哒嗪-3-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000061417960000091
在N2和90℃将1-(6-氯-4，5-二甲基哒嗪-3-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，4.23mmol)、4-氰基苯基代硼酸(932mg，6.34mmol)、Cs2CO3(5.51g，16.9mmol)和(SP-4-1)-双[二(1，1-二甲基乙基)(4-甲氧基苯基)膦-κP]二氯化钯(29mg，0.042mmol)在1，4-二噁烷(30mL)和H2O(10mL)混合物中的混合物加热过夜。在EtOAc与溶解有NaHCO3的H2O之间分配反应混合物。分离各层，用EtOAc萃取水层。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。通过闪式硅胶层析法(梯度为0～2％2M NH3/MeOH在CH2Cl2中)纯化残渣，得到为黄色固体的标题化合物(1.68g，94％)。ES/MSm/z 422.2(M+1)。
基本上按照制备例3中所述的操作，使用适当取代的芳基代硼酸，制备下表中的取代的苯基哒嗪。对于制备例5，将粗反应混合物直接滤过硅藻土层，用5％M NH3/MeOH在CH2Cl2中洗脱。浓缩洗脱液并纯化，而不需含水处理。
Figure BDA0000061417960000092
制备例6
1-(6-(4-氟苯基)-4，5-二甲基哒嗪-3-基)-N-甲基哌啶-4-胺
Figure BDA0000061417960000101
用在1，4-二噁烷(15.0mL)中的4M HCl处理1-(6-(4-氟苯基)-4，5-二甲基哒嗪-3-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.04g，2.51mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液。在环境温度搅拌所得混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物。将残渣在MeOH中溶解，倒入SCX柱(Varian，10g)。用MeOH和CH2Cl2漂洗柱，用CH2Cl2和2M NH3/MeOH的1∶1混合物洗脱产物。在减压下浓缩，得到为灰白色固体的标题化合物(784mg，99％)。ES/MS m/z315.2(M+1)。
制备例7
4-(4，5-二甲基-6-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)苄腈
Figure BDA0000061417960000102
用4M在1，4-二噁烷(20mL)中的HCl处理1-(6-(4-氰基苯基)-4，5-二甲基哒嗪-3-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.68g，3.99mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的溶液。在环境温度搅拌所得混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物。在MeOH中溶解残渣，倒入SCX柱(Varian，20g)上。用MeOH和CH2Cl2漂洗柱子，用CH2Cl2和2M NH3/MeOH的1∶1混合物洗脱产物。在减压下浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(1.28g，定量)。ES/MS m/z322.2(M+1)。
基本上按照制备例7中所述的操作，使用适当的boc保护的哌啶，制备下表中的脱保护的N-甲基氨基哌啶。
Figure BDA0000061417960000103
制备例9
1-(4，5-二甲基-6-(吡啶-4-基)哒嗪-3-基)-N-甲基哌啶-4-胺
Figure BDA0000061417960000111
将CH2Cl2(20mL)和三氟乙酸(20mL)加至1-(4，5-二甲基-6-(吡啶-4-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.19g，2.99mmol)。在环境温度搅拌3天。在减压下浓缩得到残渣。在CH2Cl2与1N NaOH之间分配残渣。分离各层，用CH2Cl2萃取水层两次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到标题化合物(790mg，89％)。ES/MS m/z 298.2(M+1)。
制备例10
2-氯-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000061417960000112
用2-氨基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯(1.0g，4.16mmol)缓慢处理0℃的CuCl2(671mg，4.99mmol)和亚硝酸异戊酯(732mg，6.24mmol)在乙腈(10mL)中的混合物。在环境温度搅拌所得混合物1小时。加热至50℃达1小时。移除大部分溶剂，倒入冰和浓HCl的混合物中。用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。通过闪式硅胶层析法(20∶1己烷∶EtOAc)纯化所得残渣，得到标题化合物(762mg，71％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，4.31(q，J＝7.0Hz，2H)。
制备例11
2-吗啉代-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000061417960000113
将2-氯-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯(4.00g，15.4mmol)加至吗啉(4.03g，46.2mmol)在DMSO(10mL)中的溶液。在环境温度搅拌反应过夜。
加入CH2Cl2，用H2O洗涤混合物。经Na2SO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩。通过闪式硅胶层析法(20∶5∶1己烷∶EtOAc∶2M NH3/MeOH)纯化所得残渣，得到标题化合物(4.58g，96％)。ES/MS m/z 311.0(M+1)。
基本上按照制备例11中所述的操作，使用适当的胺，制备下表中的氨基噻唑酯。
Figure BDA0000061417960000121
制备例15
2-吗啉代-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸
Figure BDA0000061417960000122
将2-吗啉代-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯(4.58g，14.8mmol)加至1NNaOH(20mL)在MeOH(20mL)中的混合物，将反应加热至50℃达1小时。在减压下浓缩反应，将H2O加至残渣。将混合物酸化至pH4，过滤固体。用H2O洗涤固体，干燥，获得标题化合物(4.13g，99％)。ES/MS m/z283.0(M+1)。
基本上按照制备例15中所述的操作，使用适当的酯，制备下表中的氨基噻唑酸。
Figure BDA0000061417960000131
制备例19
(S)-2-((1-(6-(4-氟苯基)-4，5-二甲基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000061417960000132
用(S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(109mg，0.477mmol)、三乙胺(0.067mL，0.477mmol)和EDCI(92mg，0.477mmol)相继处理1-(6-(4-氟苯基)-4，5-二甲基哒嗪-3-基)-N-甲基哌啶-4-胺(100mg，0.318mmol)在CH2Cl2(3.2mL)中的溶液。在环境温度将所得混合物搅拌2天。将反应混合物倒入含有NaHCO3的H2O中。分离各层，用CH2Cl2萃取水层。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。通过闪式硅胶层析法(梯度为0～2％2M NH3/MeOH在CH2Cl2中)纯化残渣，得到为白色固体的标题化合物(82mg，49％)。ES/MS m/z 526.2(M+1)。
制备例20
1-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在N2和环境温度将K2CO3(503mg，3.60mmol)加至3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(500mg，2.40mmol)在丙酮(8mL)中的溶液。将1-溴甲基-4-甲氧基苯(0.51mL，3.6mmol)逐滴加至混合物中，在N2下搅拌过夜。用H2O淬灭反应，用EtOAc萃取两次。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤，在减压下浓缩。通过闪式硅胶层析法(梯度为0～15％的EtOAc在己烷中)纯化残渣，得到标题化合物(789mg，定量)。ES/MS m/z 351.0(M+Na)。
制备例21
1-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
Figure BDA0000061417960000142
将LiOH(122mg，5.03mmol)在H2O(3mL)中的溶液加至搅拌的1-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(550mg，1.68mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液。在环境温度搅拌过夜。用1N HCl酸化至pH5，用CH2Cl2萃取，用20％在CHCl3中的iPrOH萃取两次。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，在减压下浓缩，获得140mg为白色固体的标题化合物。用1N HCl将水层酸化至pH2-3，用20％在CHCl3中的iPrOH萃取两次。经MgSO4干燥合并的有机物，过滤，将溶液加至起初获得的140mg白色固体。浓缩得到为白色固体的标题化合物(426mg，85％)。ES/MS m/z 299.0(M-1)。
制备例22
N-(1-(6-(4-氟苯基)-4，5-二甲基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0000061417960000151
将PyBOP(343mg，0.65mmol)和三乙胺(0.21mL，1.50mmol)加至搅拌的1-(6-(4-氟苯基)-4，5-二甲基哒嗪-3-基)-N-甲基哌啶-4-胺(157mg，0.50mmol)和1-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(165mg，0.55mmol)在无水DMF(2.5mL)中的溶液。在环境温度和N2下将所得混合物搅拌过夜。浓缩，加入MeOH，过滤固体，浓缩滤液。用MeOH稀释残渣，倒入SCX柱(Thermo Scientific，10g)。用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱产物。浓缩，使用在己烷中的0～10％(10％2M NH3/MeOH在EtOAc中)的梯度、通过闪式硅胶层析法纯化，得到为白色固体的标题化合物(170mg，43％)。ES/MS m/z 597.0(M+1)。
制备例23
1-甲基-5-(甲硫基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000061417960000152
在氮气下，在装备有的温度计和冷凝器的3颈烧瓶中，将亚硝酸异戊酯(0.5mL，3.75mmol)加至搅拌的1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.69g，10.0mmol)和二甲硫醚(1.79mL，20.0mmol)在CHCl3中的5℃溶液。在H2O浴中使反应升温至20℃，用另外的亚硝酸异戊酯(1.5mL，11.3mmol)逐滴处理。15分钟后，从20℃ H2O浴移除反应(历经约1分钟放热使温度升至50℃)。在环境温度和N2下搅拌过夜。用H2O洗涤，分离各层。用CHCl3萃取水层，合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩。通过闪式硅胶层析法(梯度为0～35％在己烷中的EtOAc)纯化残渣，得到标题化合物(1.94g，97％)。ES/MS m/z 201.0(M+1)。
制备例24
1-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将1-甲基-5-(甲硫基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.68g，8.39mmol)、冰醋酸(11mL)和过氧化氢(5.10mL，50.3mmol)混合，将所得混合物在100℃加热1.5小时。容许反应冷却至环境温度，搅拌过夜。加入冰，用CH2Cl2萃取两次。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩。通过闪式硅胶层析法(梯度为0～50％在己烷中的EtOAc)纯化残渣，得到标题化合物(1.95g，100％)。ES/MS m/z 233.0(M+1)。
制备例25
1-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酸
在环境温度，将LiOH(22mg，0.90mmol)在H2O(1mL)中的溶液加至快速搅拌的1-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(175mg，0.75mmol)在1，4-二噁烷(3mL)中的溶液。用另外的LiOH(5mg，0.21mmol)处理反应混合物，搅拌过夜。用1N HCl将pH酸化至2，用CH2Cl2萃取两次。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到为白色固体的标题化合物(98mg，64％)。ES/MS m/z 202.9(M-1)。
实施例1
4-氰基-N-(1-(6-(4-氰基苯基)-4，5-二甲基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000061417960000163
用4-氰基苯甲酰氯(56mg，0.34mmol)处理4-(4，5-二甲基-6-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)苄腈(90mg，0.28mmol)和三乙胺(0.12mL，0.84mmol)在CH2Cl2(2.8mL)中的溶液。在环境温度搅拌反应过夜。用H2O洗涤，分离各层。将有机层通过闪式硅胶层析法(梯度为0～2％ 2MNH3/MeOH在CH2Cl2中)直接纯化。浓缩得到白色固体。将物质溶解于MeOH中，加入1.1当量的HCl甲醇溶液(通过滴加乙酰氯到MeOH中而预先形成)。在N2气流下浓缩混合物，将残渣在45℃的真空烘箱中干燥，得到为黄色固体的标题化合物(130mg，95％)。ES/MS m/z 451.2(M+1)。
基本上按照实施例1中所述的操作，使用适当的酰氯，反应时间为6小时至3天，制备下表中的哌啶基酰胺类。对于实施例7、8和13，使用过量的1M在Et2O中的HCl以形成盐。对于实施例10，使用3当量预先形成的HCl甲醇溶液以形成盐。
Figure BDA0000061417960000171
Figure BDA0000061417960000181
Figure BDA0000061417960000191
实施例14
N-(1-(6-(4-氰基苯基)-4，5-二甲基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-N-甲基-2-(三氟甲基)烟酰胺二盐酸盐
将4-(4，5-二甲基-6-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)苄腈(102mg，0.32mmol)、2-(三氟甲基)烟酸(70mg，0.38mmol)和三乙胺(0.13mL，0.96mmol)在DMF(10mL)中混合。将PyBOP(200mg，0.38mmol)加至混合物中，在环境温度搅拌过夜。将CH2Cl2加至反应混合物中，用盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩。通过闪式硅胶层析法(20∶5∶1己烷∶EtOAc∶2M NH3/MeOH)纯化所得残渣。将过量的1M在Et2O中的HCl加至游离碱在CH2Cl2/MeOH中的溶液，然后在N2气下蒸发溶剂，得到标题化合物(103mg，57％)。ES/MS m/z 495.2(M+1)。
替代偶联操作：
将4-(4，5-二甲基-6-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)苄腈(300mg，0.93mmol)、2-(三氟甲基)烟酸(210mg，1.12mmol)和二异丙基乙胺(0.79mL，4.51mmol)在DMF和DMSO的4∶1混合物(20mL)中混合。将混合物在60℃短时加热以溶解固体，然后冷却至0℃。逐滴加入二苯基亚膦酸全氟苯基酯(750mg，1.96mmol)在DMF和DMSO的4∶1混合物(1mL)中的溶液。将所得混合物在60℃加热过夜。在NaHCO3水溶液与CH2Cl2之间分配反应混合物。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。通过闪式硅胶层析法(20∶5∶1己烷∶EtOAc∶2M NH3/MeOH)纯化所得残渣，得到标题化合物的游离碱(346mg，75％)。ES/MS m/z 495.2(M+1)。如上所述形成HCl盐。
基本上按照实施例14的第一操作中所述的操作，使用适当的二甲基哒嗪和甲酸，制备下表中的哌啶基酰胺类。对于实施例28，使用1.1当量的1M在MeOH中的HCl(通过滴加乙酰氯到MeOH中而预先形成)，然后浓缩得到单盐酸盐。对于实施例28，按照实施例14的替代操作进行。
Figure BDA0000061417960000201
Figure BDA0000061417960000211
Figure BDA0000061417960000221
Figure BDA0000061417960000231
实施例29
N-(1-(6-(4-氰基苯基)-4，5-二甲基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(三氟甲基)烟酰胺盐酸盐
Figure BDA0000061417960000232
用EDCI(99mg，0.52mmol)处理4-(4，5-二甲基-6-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)苄腈(102mg，0.32mmol)、4-(三氟甲基)烟酸(81mg，0.42mmol)、三乙胺(0.07mL，0.5mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液，搅拌3天。将反应混合物倒入H2O水，用EtOAc萃取。用H2O洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。通过闪式硅胶层析法(梯度为0～10％在CH2Cl2中的MeOH)纯化。将该游离碱溶解于MeOH(2mL)中，加入1M在Et2O中的HCl(0.5mL)。浓缩得到标题化合物(82mg，49％)。ES/MS m/z495.2(M+1)。
基本上按照实施例29中所述的操作，使用适当的羧酸，制备下表中的哌啶基酰胺类。对于实施例31-33，搅拌过夜。为了在实施例31-33中形成HCl盐，将相应的游离碱溶解于MeOH中，加入1.1当量的盐酸甲醇溶液(通过滴加乙酰氯到MeOH中而预先形成)，然后浓缩。
实施例34
(S)-N-(1-(6-(4-氟苯基)-4，5-二甲基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-N-甲基哌啶-2-甲酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000061417960000242
将4M在1，4-二噁烷中的HCl(1.00mL，4.00mmol)加至(S)-2-((1-(6-(4-氟苯基)-4，5-二甲基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.152mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液。将所得混合物在环境温度搅拌4小时。在减压下浓缩，于45℃在烘箱中干燥残渣，得到为浅黄色泡沫的标题化合物(79mg，定量)。ES/MS m/z 426.2(M+1)。
实施例35
N-(1-(6-(4-氟苯基)-4，5-二甲基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-N，1-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000061417960000251
将1-(6-(4-氟苯基)-4，5-二甲基哒嗪-3-基)-N-甲基哌啶-4-胺(800mg，4.12mmol)溶解于DMF(25mL)中。加入1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1.08g，3.44mmol)、三乙胺(1.44mL，10.3mmol)和PyBOP(2.68g，5.15mmol)。在环境温度搅拌3小时。浓缩反应混合物，通过闪式硅胶层析法、使用在己烷中的0-100％(5∶1 EtOAc∶2M NH3/MeOH)梯度纯化残渣。将分离的产物溶解于CH2Cl2(10mL)中，加入2M在Et2O中的HCl(8mL)。在N2气流下移除溶剂，在50℃的真空烘箱中干燥过夜，得到标题化合物(612mg，32％)。ES/MS(m/z)491.2(M+1)。
基本上按照实施例34中所述的操作，使用适当的羧酸，制备下表中的酰胺类。经SCX柱(用2M NH3/MeOH洗脱)纯化实施例36，然后进行快速层析。
Figure BDA0000061417960000261
实施例38
N-(1-(6-(4-氟苯基)-4，5-二甲基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-N-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺二盐酸盐
Figure BDA0000061417960000262
将三氟乙酸(10mL)加至N-(1-(6-(4-氟苯基)-4，5-二甲基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(99mg，0.12mmol)，在N2下回流加热过夜。在减压下浓缩。将残渣溶解于20％在CHCl3中的iPrOH中，用Na2CO3饱和水溶液洗涤。用20％在CHCl3中的iPrOH萃取水层。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩。通过闪式硅胶层析法(梯度为0～10％2M NH3/MeOH在CH2Cl2中)纯化残渣。将纯化的游离碱溶解于CH2Cl2(2mL)中，逐滴加入1M在Et2O中的HCl(0.5mL)。搅拌30分钟。浓缩，在50℃的真空烘箱中干燥过夜，得到标题化合物(55mg，60％)。ES/MS m/z 477.0(M+1)。
生物学
Hedgehog已经牵涉作为下述癌症的存活因子：基底细胞癌；上胃肠道癌(食道癌、胃癌、胰腺癌和胆道癌)；前列腺癌；乳腺癌；小细胞肺癌；非小细胞肺癌；B细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤；胃癌；卵巢癌；结肠直肠癌；肝癌；黑素瘤；肾癌；和脑癌。
hedgehog途径的组成元件已被称为是用于治疗癌症的潜在药物靶。由成神经管细胞瘤(ATCC，HTB-186)确立的Daoy细胞系对Hh配体有响应。当这些细胞用外源添加的Shh条件培养基处理，Hh信号传导途径被激活，并导致Gli1的表达增加。环巴胺，从玉米百合加州藜芦(corn lily Veratrumcalifornicum)分离的生物碱，是一种弱的hedgehog拮抗剂并且已显示抑制Gli1响应于Shh刺激的表达。最近的观察表明，环巴胺抑制经培养的成神经管细胞瘤细胞和同种异体移植物的生长。使用Daoy细胞模型系统，可以鉴定hedgehog信号传导途径的有效抑制剂。由于本发明的化合物是hedgehog拮抗剂，所以它们适用于治疗前述的肿瘤类型。
生物活性IC 50 的测定
下面的测定方案及其结果进一步表明本发明的化合物和方法的用途和功效。功能测定提供了支持，即本发明化合物显示出抑制Shh信号传导的能力。在以下测定中所用的所有配体、溶剂和试剂从商业来源容易可得或可由本领域技术人员容易制备。
使用Daoy神经元癌细胞中的功能测定以及通过bDNA(支链脱氧核糖核酸)测定系统(Panomics公司，Fremont，CA)测量的Gli1核糖核酸水平确定生物活性。Gli最初在成胶质细胞瘤细胞系中发现并编码由Shh信号传导激活的锌指蛋白。通过用条件培养基(稳定表达重组Shh的人胚肾HEK-293细胞)诱导Gli1在Daoy细胞中的转录24小时，然后测量被激活的Gli1转录的量，从而获得最大响应。最小响应是在已被条件培养基(稳定表达重组Shh的人胚肾HEK-293细胞)刺激24小时的Daoy细胞中用对照化合物抑制的Gli1转录的量。
用于测量Gli1在Daoy细胞中的抑制的功能测定
bDNA测定系统采用支链DNA技术以容许靶核糖核酸(转录物)的扩增。该技术采用三种类型的合成杂交型短Gli1特异性cDNA探针，其确定靶转录物[捕获延伸物(CE)、指示延伸物(LE)和阻断物(BL)]的特异性，该探针类型与靶转录物一起杂交成复合物以扩增杂交信号。在扩增步骤期间添加致化学发光底物使得可以使用发光检测。
从American Type Culture collection(ATCC)获得的Daoy细胞系是Shh响应性人神经元肿瘤细胞系，其在1985年从促结缔组织增生的小脑髓母细胞瘤(cerebellar medullablastoma tumor)建立，是一种生理学相关的肿瘤细胞系。Gli1转录物的内源性水平在Daoy细胞中较低，但可通过使用取自稳定过表达人Shh的细胞(用hShh稳定转染的HEK-293细胞系)的条件培养基来刺激。
在组织培养T225-烧瓶中，在含有最低必需培养基(MEM)+10％胎牛血清(FBS)以及0.1nM非必需氨基酸和1mM丙酮酸钠的Daoy生长培养基中使Daoy细胞生长至汇合。使用胰蛋白酶乙二胺四乙酸(EDTA)从T225-烧瓶移除细胞，离心，在培养基中再悬浮，然后计数。
然后将Daoy细胞以每孔50,000个细胞接种到Costar 96孔透明组织培养基板中的生长培养基中，并容许在37℃和5％二氧化碳(CO2)下孵育过夜。将细胞在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中洗涤1次，然后加入100μL Shh条件培养基(Shh-CM)以刺激Gli1表达的水平。使用对照生长培养基-0.1％FBS/DMEM(Dulbeccos Modified Eagle Medium)稀释Shh-CM以实现最大刺激。然后，将经Shh-CM处理的Daoy细胞用约1μM至0.1nM的各种浓度hedgehog抑制剂进行处理。在37℃和5％CO2下允许测试化合物孵育24小时。
如生产商(Panomics公司)所述，通过使用Quantigene 2.0 Gli1测定法进行Gli1转录物的测量。制备经稀释的裂解混合物(DLM)缓冲液，其包括蛋白酶K。用化合物孵育24小时后，将细胞用PBS洗涤1次，将180μL DLM加入细胞中。将含有裂解缓冲液的细胞板密封，在55℃放置30至45分钟。然后研磨所得细胞裂解液5次。根据生产商指导、通过在DLM中稀释探针而制备含有Gli1探针的工作探针组，然后将20μL工作探针组和80μLDaoy裂解液加入到bDNA测定板中。密封各板，在55℃孵育过夜。然后根据生产商指导处理bDNA板。通过在检测发光的Perkin Elmer Envision读数器上读数各板而对信号进行定量。发光信号正好与存在于样品中的靶转录物的量成比例。
来自功能测定的发光信号数据用于计算体外测定的IC50。基于最大对照值(用Shh-CM处理的Daoy细胞)和最小对照值(用Shh-CM和抑制浓度的对照化合物1μM N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺处理的Daoy细胞)，计算数据。使用Activity Base软件程序版本5.3，方程205(Assay Guidance Manual Version 5.0，2008，Eli Lilly and Companyand NIH Chemical Genomics Center)，采用四参数逻辑曲线拟合来产生IC50值。
按照所述方案，本文示例的本发明化合物展现出＜15nM的IC50。例如，实施例14的化合物的IC50为约1.27nM，标准误差为0.114(n＝4)；实施例34的化合物的IC50为约1.22nM，在上述测定中的标准误差为0.293(n＝3)。这些结果提供了证据，即本发明化合物是hedgehog拮抗剂并且因此可用作抗癌剂。

Claims (13)

1.下式的化合物或其可药用盐：
Figure FDA0000061417950000011
其中：
X是C-R1或N；
R1是氢、氟或氰基；
R2是
Figure FDA0000061417950000012
哌啶基、或偕二氟取代的环己基；
R3是甲基或三氟甲基；
R4是吡咯烷基、吗啉基或吡啶基、氨基或二甲基氨基；
R5是三氟甲基或甲磺酰基；
R6是氢或甲基；以及
R7、R8、R9、R10和R11独立地为氢、氟、氰基、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲磺酰基，条件是R7、R8、R9、R10和R11中的至少两个为氢。
2.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中X是C-R1。
3.权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中R2是：
Figure FDA0000061417950000013
Figure FDA0000061417950000021
Figure FDA0000061417950000022
或
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1是氟。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用盐，其中R2是
Figure FDA0000061417950000024
6.根据权利要求5的化合物或其可药用盐，其中R5是三氟甲基，且R6是甲基。
7.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1是氰基。
8.根据权利要求1-3或7中任一项的化合物或其可药用盐，其中R2是
Figure FDA0000061417950000025
9.根据权利要求8的化合物或其可药用盐，其中R7是三氟甲基，且R9、R10和R11是氢。
10.药物组合物，其包含根据权利要求1-9中任一项的化合物或其可药用盐，和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
11.治疗哺乳动物中的脑癌、基底细胞瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、胆道癌、前列腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、肝癌、肾癌或黑素癌的方法，包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的根据权利要求1-9中任一项的化合物或其可药用盐。
12.根据权利要求1-9中任一项的化合物或其可药用盐，其用作药物。
13.根据权利要求1-9中任一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗癌症。
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