EA031076B1 - Ингибиторы протеинкиназы - Google Patents

Abstract

Описано соединение формулы (I)где R-R, A, B, Z, Zи Zявляются такими, как определено в пунктах формулы изобретения, и его фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы (I) предложены для применения в качестве ингибиторов FGFR и пригодны для лечения состояния, при котором требуется ингибирование FGFR киназы, такого как рак.

Description

Изобретение относится к терапевтически активным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые пригодны, например, при лечении рака.

Предпосылки создания изобретения

Протеинкиназы представляют собой класс белков (ферментов), которые регулируют различные клеточные функции. Это достигается путем фосфорилирования конкретных аминокислот на белковых субстратах с получением в результате конформационных изменений белка субстрата. Конформационные изменения модулируют активность субстрата или его способность вступать во взаимодействие с другими партнерами связывания. Тирозинкиназы представляют собой множество протеинкиназ, которые катализируют передачу терминального фосфата аденозинтрифосфата (АТФ) остаткам тирозина белковых субстратов. Геном человека содержит около 90 тирозинкиназ и 43 тирозинкиназы, подобных генам, продукции которых регулируют клеточную пролиферацию, выживание, дифференциацию, функции и подвижность.

Тирозинкиназы представляют две разновидности, т.е. рецепторные и нерецепторные тирозинкиназы. Рецепторные тирозинкиназы (например, FGFR) являются трансмембранными белками внеклеточного лиганд-связывающего домена и каталитического внутриклеточного домена киназы, в то время как у нерецепторных тирозинкиназ (например, c-ABL) отсутствуют трансмембранные домены и обнаруживаются в цитозоле, ядрах и на внутренней поверхности клеточной мембраны. Киназные домены всех тирозинкиназ имеют двухдолевую структуру, с N-терминальным сегментом, который связывает АТФ и магний, С-терминальным сегментом, содержащим петлю активации, и щелями между сегментами, с которыми субстраты полипептидов связываются.

Рецепторы тирозинкиназ активируются, когда лиганд связывается с внеклеточным доменом в результате рецепторной олигомеризации и аутофосфорилирования регулирования тирозина в петле активации киназного домена. Эти явления переориентировки важны для остатков аминокислот, укрепляя, тем самым, каталитическую активность фермента.

Фактор роста фибробластов (FGF) признан важным медиатором многих физиологических процессов, таких как клеточная миграция, пролиферация, выживание и дифференциация в ходе развития и ангиогенеза. В настоящее время известно более 25 членов семейства FGF. Рецептор семейства фактора роста фибробластов (FGFR) состоит из четырех членов, каждый состоящий из дополнительного лигандсвязывающего клеточного домена, единственного трансмембранного домена и внутриклеточного цитоплазматического домена белка тирозинкиназы. После стимуляции с FGF FGFR проходят димеризацию и трансфосфорилирование. После димеризации FGFR активируют ряд последующих путей передачи сигналов, например MAPK и PKB/Akt пути (Zhou W. et al., Chemistry & Biology, 2010, 17, 285). Сообщалось об аномальной передаче сигналов FGFR во многих типах опухолей, включая множественную миелому желудка, эндометрии, простаты и молочной железы (Squires M. et al., Mol. Cancer Ther., September 2011, 10:1542-1552). FGF также играют роль в ангиогенезе опухоли и способствуют резистентности в отношении ингибиторов рецепторов 2 васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGFR2) (Casanovas О. et al., Cancer Cell, 2005, 8, 299). Поэтому FGF и FGFR обладают потенциалом для инициирования и/или способствуют образованию опухолей. Благодаря этому система передачи сигналов FGF оказывается привлекательной в качестве терапевтической мишени, главным образом потому, что терапия, направленная против передачи сигналов FGFR и/или FGF, может влиять как на опухолевые клетки, а также и на ангиогенез опухоли (Foote КМ. et al., WO 2009/019518 A1). Поэтому FGF и FGFR обладают потенциалом в инициировании и/или содействии образованию опухолей.

Сущность изобретения

Было обнаружено, что соединения формулы (I) ингибируют или модулируют активность некоторых протеинкиназ, более конкретно протеинтирозинкиназ. В частности, было обнаружено, что соединения формулы (I) являются мощными и селективными ингибиторами киназ FGFR. Соединения настоящего изобретения обладают антипролиферативной активностью и особенно полезны в лечении рака. Соединения настоящего изобретения имеют структуру, представленную формулой (I)

(I) где Z₁ представляет собой N и Z₂ представляет собой CH, или

- 1 031076

Z1 представляет собой CH и Z2 представляет собой N, или

Z1 и Z2 представляют собой N;

Z представляет собой CH или N;

А представляет собой любую из следующих групп или их таутомеров:

N=N / \		VNv	/N==\ s
О
(2)		(4)	(S')
1 ΝNW	-/	О-/	N—N I--N u-/ 0
(81)		(9)	(10) (11)
N4 1 VN	V
(IS')	(17)	(20)

R₁ представляет собой Н, Cp-уалкил, C_1-7алкиламиноС_1-7алкил, -R₁₆-C(O)-R₁₇ или -E-R₆; R₂ представляет собой Н, галоген или Cp-уалкил;

В представляет собой любую из следующих групп или их таутомеров:

R₃ представляет собой Н, галоген или галогенС_1-7алкокси, при условии, что, когда В представляет собой кольцо (1), R₃ не является Н;

R4 представляет собой Н или галоген;

R₅ представляет собой Н, -C(O)R₇, -SO₂R₈ или любую из следующих групп:

R₆ представляет собой любую из следующих групп:

R₈ представляет собой Cp-уалкил или С_3-7циклоалкил;

R₁₆ представляет собой связь или С_1-7алкил;

R₁₇ представляет собой С_1-7алкокси;

E представляет собой связь или С_1-7алкил;

и его фармацевтически приемлемые соли.

В одном из вариантов в соединении формулы (I) Z представляет собой CH. Согласно другому варианту Z₁ представляет собой N, и Z₂ представляет собой CH.

В еще одном варианте Z₁ представляет собой CH, и Z₂ представляет собой N.

Согласно еще одному варианту Z1 и Z2 представляет собой N.

В еще одном варианте в соединении формулы (I)

А представляет собой кольцо формул (1'), (2'), (4'), (5'), (7'), (14') или (20');

R₁ представляет собой Н, С_1-7алкил, С₁.₇алкиламиноС₁.₇алкил или -E-R₆;

R₂ представляет собой Н;

Z представляет собой CH;

B представляет собой кольцо формул (1''), (3'') или (6'');

Е представляет собой связь или Cp-уалкил;

R₆ представляет собой любую из следующих групп:

R₃ представляет собой Н или галоген при условии, что, когда В представляет собой кольцо (1''), R₃

- 2 031076 не является Н;

R4 представляет собой Н или галоген;

R₅ представляет собой -C(O)R₇ или -SO₂R8 или любую из следующих групп:

R₇ представляет собой С1_-7алкил и

R₈ представляет собой С_1-7алкил или С_3-7циклоалкил.

Согласно еще одному варианту А представляет собой кольцо формул (1'), (2'), (4'), (5') или (20).

В еще одном варианте R₅ представляет собой -SO₂R₈.

Согласно одному из вариантов в соединении формулы (I), где Z представляет собой CH, Z₁ представляет собой N, и Z₂ представляет собой CH, А представляет собой кольцо формулы (1'), В представляет собой кольцо формулы (1''), R₁ представляет собой С_1-7алкил, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой галоген, R₄ представляет собой Н или галоген, R₅ представляет собой -SO₂R₈ и R₈ представляет собой С_1-7алкил или С_3-7циклоалкил.

Согласно предпочтительному варианту соединение формулы (I) предпочтительно представляет собой

4-(2,4-дифторфенил)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-6-(5-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-амин;

N-(4-(2,4-дифторфенил)- 6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид;

натриевую соль имидо формы N-(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2ил)циклопропансульфонамида;

N-(4-(2,4-дифторфенил)- 6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамид;

N-(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)этансульфонамид;

натриевую соль имидо формы N-(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2ил)этансульфонамида;

N-(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид;

имидо форму N-(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2сульфонамида;

N-(4-(2-фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид;

натриевую соль имидо формы N-(4-(2-фторфенил)-6-(5-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2ил)циклопропансульфонамида;

N-(4-(2-фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамид;

N-(4-(2-фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)этансульфонамид;

натриевую соль имидо формы N-(4-(2-фторфенил)-6-(5-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2ил)этансульфонамида;

N- (4- (2-фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид;

натриевую соль имидо формы N-(4-(2-фторфенил)-6-(5-(1-метил

- 3 031076

1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2сульфонамида;

N-(4-(4-фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид;

N-(4-(4-фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамид;

N-(4-(4-фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид;

натриевую соль имидо формы N-(4-(4-фторфенил)-6-(5-(1-метил· 1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2сульфонамида;

N-(3-фтор-6'-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'ил)циклопропансульфонамид;

N-(З-фтор-6'-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)ацетамид;

N-(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1-(2-(диметиламино)этил)-1Нпиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2ил)циклопропансульфонамид;

N-(4-(2-фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)циклопропансульфонамид;

N-(6- (5-(1Н-пиразол-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-4-(2,4дифторфенил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид;

N-(3,5-дифтор-6'-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'ил)циклопропансульфонамид;

N-(3,5-дифтор-6'-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)ацетамид;

N-(4-(2-хлорфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид;

N-(3-хлор-6'-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'ил)циклопропансульфонамид;

N-(5-фтор-6'-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'- 4 031076 ил)циклопропансульфонамид;

N-(6-(5-(1Н-имидазол-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-4-(2,4дифторфенил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид;

N-(4-(2,4-дифторфенил)- 6-(5-(1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2ил)циклопропансульфонамид;

N- (4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2ил)циклопропансульфонамид;

N-(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1-этил-1Н-1,2,З-триазол-4-ил)1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид;

N-(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-1,2,З-триазол-4-ил)1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид;

N-(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид;

N- (4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)ацетамид;

этил 1-(1-(6-(циклопропансульфонамидо )-4-(2,4дифторфенил)пиридин-2-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксилат;

N-(4-(2-(дифторметокси)-4-фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2ил)циклопропансульфонамид;

N-(4-(2,4-дифторфенил)- 6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)циклопропансульфонамид;

N-(6-(2,4-дифторфенил)-4-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид;

или их фармацевтически приемлемую соль или таутомер.

Изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

Изобретение дополнительно обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения состояния, при котором требуется ингибирование FGFR киназы.

Изобретение дополнительно обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения рака.

Подробное описание изобретения

Соединения настоящего изобретения могут быть получены различными синтетическими путями, аналогично способам, известным в литературе, с использованием подходящих исходных веществ. Соединения, соответствующие формуле (I), могут быть получены, например, аналогично или согласно следующим реакционным схемам. Некоторые соединения, включенные в формулу (I), могут быть получены преобразованием функциональных групп в другие соединения формулы (I), полученного согласно следующим схемам, путем известных реакционных стадий, таких как окисление, восстановление, гидролиз, ацилирование, алкилирование, амидирование, аминирование, сульфонирование и другие. Следует отметить, что любые соответствующие удаляемые группы, например N-защитные группы, такие как третбутоксикарборнильная (t-BOC) группа или фенилсульфонильная группа, могут быть использованы хорошо известным способом в ходе синтеза для повышения избирательности стадий реакции.

Соединения формулы (I), где R₅ представляет собой -С(О)СИ₃, может быть получено, например, согласно схеме 1, где R_b R₂, R₃, R4, кольцо А, кольцо В и Z, Z₁ и Z₂ являются такими, как определено выше, и R представляет собой водород или алкил. В способе по схеме 1 №(3-бром-5-нитрофенил)ацетамид [1] подвергают сочетанию в подходящем растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан, с производным бороновой кислоты [2] или ее подходящим эфиром в присутствии Pd(dppf)Cl₂ и водного карбоната натрия при повышенной температуре. Нитрогруппу полученного соединения [3] восстанавливают, например, водородом и Pd/C катализатором, порошком железа и водным хлоридом кальция или цинком и водным аммонийхлоридом, и полученный в результате амин [4] подвергают взаимодействию с соединением [5] в

- 5 031076 подходящем растворителе, таком как ДМФА, в присутствии фторида калия при повышенной температуре, с получением соединения [6]. В случае, когда Z представляет собой CH в соединении [5], X представляет собой соответственно фтор, и когда Z представляет собой N, X представляет собой соответственно хлор. Нитрогруппу в соединении [6] восстанавливают, например, использованием цинка и водного аммонийхлорида или порошка железа и водного хлорида кальция и полученный в результате амин [7] нагревают с муравьиной кислотой с получением соединения [8] в реакции замыкания кольца. Наконец, соединение [10] получают реакцией сочетания Судзуки между соединением [8] и производным бороновой кислоты [9] или ее подходящим эфиром в подходящем растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан в присутствии Pd(dppf)Cl₂ и водного карбоната натрия при повышенной температуре.

Схема 1

Альтернативно, соединение формулы [3] может быть получено согласно схеме 2, где R₃, R4, Z₁ и Z₂, кольцо В и R являются такими, как определено выше, с использованием производного бороновой кислоты [11] или ее подходящего эфира в присутствии Pd(dppf)Cl₂ и водного карбоната натрия. Соединение [11] может быть получено, например обработкой №(3-бром-5-нитрофенил)ацетамида бис(пинаколато)дибороном в присутствии Pd(dppf)Cl₂ и ацетата калия.

Схема 2

	VC
г	[12]
. ,.МН
Υ	Сочетание Судзуки
О	Pd(dppf)Ch ? Na2COs
[Hl

В случае, когда В-кольцо в соединении [3] представляет собой гетероцикл, связанный с фенилом через гетероатом азота, соединение [3] также может быть получено с использованием катализируемого медью аминирования Бухвальда в присутствии основания, такого как карбонат цезия или карбонат калия, согласно схеме 3, где Z₁, Z₂, R₃ и R₄ являются такими, как определено выше.

- 6 031076

Схема 3

В случае, когда В-кольцо в соединении [3] представляет собой пиррольное кольцо, связанное с фенилом через атом азота, соединение [3] также может быть получено из 3,5-динитроанилина [15] и 2,5диметокситетрагидрофурана согласно схеме 4, где Z₁ и Z₂ являются такими, как определено выше. Образованное производное пиррола [16] восстанавливают с использованием сульфида аммония, с получением соединения [17], которое впоследствии подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением соединения [18].

Схема 4

2,5-диметокситетрагидрофуран

В случае, когда кольцо А в соединении [10] представляет собой оксазол-5-ильное кольцо, соединение [10] также может быть получено согласно схеме 5, где кольцо В, R₃, R₄, Z₁ и Z₂ являются такими, как определено выше. В данном способе соединение [4] обрабатывают 4-фтор-3-нитробензальдегидом, и полученное в результате соединение [20] затем подвергают взаимодействию с толуолсульфонилметилизоцианидом с получением оксазол-5-ильного соединения [21] по реакции замыкания кольца. Нитрогруппа соединения [21] может быть далее восстановлена, например, гидрированием, с получением соответствующего амина, который затем может быть обработан муравьиной кислотой согласно схеме 1, с получением конечного продукта в реакции замыкания кольца.

Схема 5

В случае, когда кольцо А в соединении [10] представляет собой гетероцикл, связанный с атомом углерода бициклического кольца через гетероатом азота, соединение [10] также может быть получено с использованием сочетания Бухвальда согласно схеме 6, где X', кольцо В, R_b R₂, R₃, R₄, Z₁ и Z₂ являются такими, как определено выше.

- 7 031076

Схема 6

В случае, когда кольцо А в соединении [10] представляет собой 1Н-1,2,3-триазол-4-ильное кольцо, и R₂ представляет собой водород, соединение [10] также может быть получено согласно схеме 7, где X', Z, R₁, R₃, R₄, Z₁, Z₂ и кольцо В являются такими, как определено выше. Исходное соединение [8] подвергают силилированию путем взаимодействия с этинилтриметилсиланом в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (Pd(PPh₃)₄) и йодида меди(1), с получением соединения [32]. Обработка TBAF дает этинильное соединение [33], которое может быть подвергнуто взаимодействию с азидосоединением R₁-N₃ в подходящем растворителе, таком как смесь ДМСО:ТГФ:вода (1:1:1) или ДМСО:ОСМ:вода (1:1:1), с получением соединения [34].

Схема 7

В случае, когда кольцо А в соединении [10] представляет собой 1-метил-1Н-пиразол-3-ильное кольцо, соединение [10] также может быть получено согласно схеме 8, где R₃, R₄, Z₁, Z₂ и кольцо В являются такими, как определено выше. В данном способе соединение [4] обрабатывают 1-(4-фтор-3нитрофенил)этаноном, и полученное в результате соединение [36] затем подвергают взаимодействию с ДМФА-диметилацеталем, с получением оксазол-5-ильного соединения [37].

Последующая обработка метилгидразином приводит к получению соединения [38] в реакции замыкания кольца. Нитрогруппа соединения [38] может быть далее восстановлена, например, водным аммиаком и цинком, с получением соответствующего амина, который затем может быть обработан муравьиной кислотой согласно схеме 1, с получением конечного продукта в реакции замыкания кольца.

Схема 8

- 8 031076

В случае, когда кольцо А в соединении [10] представляет собой 1Н-имидазол-2-ильное кольцо, соединение [10] также может быть получено согласно схеме 9, где R₃, R4, Z₁, Z₂ и кольцо В являются такими, как определено выше. В данном способе соединение [20] схемы 5 обрабатывают этилендиамином и N-бромсукцинимидом, с получением соединения [39] в реакции замыкания кольца. Нитрогруппа соединения [39] может быть далее восстановлена, например, водным аммиаком и цинком, с получением соответствующего амина, который затем может быть обработан муравьиной кислотой согласно схеме 1, с получением конечного продукта в реакции замыкания кольца.

Схема 9

Различные соединения формулы (I), где R₅ является другим, чем -С/О^Ид, могут быть получены, например, согласно схеме 10, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₇, R₈, Z, Z₁, Z₂, кольцо А и кольцо В являются такими, как определено выше. Ацетамидное соединение [10] может быть преобразовано в его соответствующий амин [24], например, нагреванием в этаноле в присутствии основания, такого как водного гидроксид натрия или гидроксид калия, или кислоты, такой как водная HCl. Полученный амин [24] может быть использован в качестве исходного вещества для последующих реакционных стадий. Соединения формулы (I), где R₅ представляет собой -SO₂R₈, могут быть получены, например, обработкой амина [24] Cl-SO₂R₈ в подходящем растворителе, таком как DCM, в присутствии пиридина. Соединения формулы (I), где R₅ представляет собой -C(O)R₇, и R₇ представляет собой С_1-7алкил или С_1-7алкиламиноС_1-7алкил, могут быть получены, например, путем взаимодействия амина [24] с HOOC-R₇ в подходящем растворителе, таком как ДМФА, в присутствии гексафторфосфата метанаминий 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония (HATU) и DIPEA.

Соединения формулы (I), где R₇ представляет собой -NH-R₁₀ или -NH-X-R_1b могут быть получены, например, согласно схеме 11 путем взаимодействия амина [24] в подходящем растворителе, таком как нбутанол, с производными изоцианата O=C=N-R_i0 или O=C=N-X-R₁₁ в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин (TEA). Альтернативно, соединения, где R7 представляет собой -NH-X-R11, могут быть получены обработкой амина [24] в подходящем растворителе, таком как DCM, фосгеном и затем H₂N-X-Rn, см. схему 11.

- 9 031076

Схема 11

Гт=П=М_У-[?

Соединения, где R₅ представляет собой -C(O)R₇, -SO₂R8 или необязательно замещенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, также могут быть получены согласно схеме 12, исходя из соединения [40], где X представляет собой галоген, такой как Br или Cl, и R₁, R₂, R₃, R₄, Z, Z₁, Z₂ и кольцо В являются такими, как определено выше, с использованием палладия (например, Pd₂(dba)₃), катализирующего C-N сочетание, в присутствии металлического хелатирующего лиганда, такого как ксантфос.

Схема 12

Соединения формулы (I) также могут быть получены согласно схеме 13 путем взаимодействия соединения [42] с соединением [43], с получением соединения [44], где X представляет собой галоген, такой как Cl или Br, и R₁, R₂, R₃, R₄, Z, Z₁, Z₂ и кольцо В являются такими, как определено выше, с последующим замыканием бициклического кольца, как на схеме 1, и добавлением -NHR₅ группы согласно схеме 12.

Схема 13

Соединения формулы (I) также могут быть получены согласно схеме 14 путем взаимодействия соединения [45] с соединением [46], где X представляет собой галоген, такой как Cl или Br, и R_b R₂, R₃, R₄, R₅, Z, Z_b Z₂ и кольца А и В являются такими, как определено выше.

- 10 031076

Схема 14

Соединения формулы (I) также могут быть получены согласно схеме 15 путем взаимодействия соединения [48] с соединением [49], где X представляет собой галоген, такой как Cl или Br, и R₁, R₂, R₅, Z, Z₁, Z₂ и кольца А и В являются такими, как определено выше. Образованное соединение [50] может быть подвергнуто замыканию бициклического кольца и добавлению В-кольца сочетанием Судзуки, как представлено на схеме 1, с получением соединения формулы (I).

Схема 15

[48} [50]

Фармацевтически приемлемые соли известны в данной области фармацевтики. Неограничивающие примеры подходящих солей включают соли металлов, соль аммония, соли с органическим основанием, соли с неорганической кислотой, соли с органической кислотой и соли с основной или кислотной аминокислотой. Неограничивающие примеры солей металлов включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль калия; соли щелочно-земельных металлов, такие как соль кальция и соль магния. Неограничивающие примеры солей с неорганическими или органическими кислотами включают хлориды, бромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, сульфонаты, форматы, тартраты, малеаты, цитраты, бензоаты, салицилаты и аскорбаты. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры, когда это применимо, могут быть получены известными способами с использованием фармацевтически приемлемых кислот, которые являются общепринятыми в области фармацевтических препаратов и сохраняют фармакологические свойства в свободной форме. Неограничивающие примеры таких эфиров включают сложные эфиры алифатических или ароматических спиртов, например метиловые, этиловые, пропиловые, изопропиловые, бутиловые, изобутиловые, втор-бутиловые, трет-бутиловые эфиры. Сложные фосфатные эфиры и карбонатные эфиры также входят в объем настоящего изобретения.

Термины, используемые в данном описании, имеют следующие значения.

Термин галоген, как использовано в данном описании, как таковой или как часть другой группы, относится к хлору, брому, фтору или йоду.

Термин С1_₇алкил, как использовано в данном описании, как таковой или как часть другой группы, относится к насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода. Репрезентативные примеры С_1-7алкила включают, но, не ограничиваясь ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил и н-гексил. Термин С_1-3алкил относится к предпочтительному варианту осуществления С_1-7алкила, имеющему 1, 2 или 3 атома углерода.

Термин С_3-7циклоалкил, как использовано в данном описании, как таковой или как часть другой группы, относится к насыщенной циклической углеводородной группе, содержащей 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода. Репрезентативные примеры циклоалкила включают, но, не ограничиваясь ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин С_1-7алкокси, как использовано в данном описании, как таковой или как часть другой группы, относится к С_1-7алкилу, как определено в данном описании, добавленному к основному остатку молекулы через посредство атома кислорода. Репрезентативные примеры С_1-7алкокси включают, но, не ограничиваясь ими, метокси, этокси, пропокси, бутокси, изобутоки, втор-бутокси и трет-бутокси.

Термин галогенС_1-7алкокси, как использовано в данном описании, относится по меньшей мере к одному галогену, как определено в данном описании, добавленному к основному остатку молекулы через посредство С_1-7алкоксигруппы, как определено в данном описании.

Термин С_1-7алкиламиноС_1-7алкил, как использовано в данном описании, как таковой или как часть другой группы, относится по меньшей мере к одной С_1-7алкиламиногруппе, как определено в данном описании, добавленной к основному остатку молекулы через посредство С_1-7алкильной группы, как определено в данном описании.

- 11 031076

Термин замещенный, как использовано в данном описании, в связи с различными остатками, относится к галогеновым заместителям, таким как фтор, хлор, бром, йод, или С1_-7алкильным, C_3-7 циклоалкильным, галогенС1_-7алкильным, гидрокси, амино, ^^алкокси, С1_-7ацилС1_-7алкиламино, аминоС1_-7 алкильным, нитро, циано, тиольным или метилсульфонильным заместителям. Предпочтительными являются галогеновые, ^^алкильные, галогенС1_-7алкильные, гидрокси, амино, ^^алкокси и метилсульфонильные заместители. Наиболее предпочтительными являются 1-3 ^^алкильные заместители.

Замещенные группы могут содержать 1-3, предпочтительно 1 или 2 приведенных выше заместителя.

Определение формулы (I) выше включает все возможные изотопы и изомеры, такие как стереоизомеры соединений, включая геометрические изомеры, например Z и Е изомеры (цис и транс-изомеры), и оптические изомеры, такие как диастереомеры и энантиомеры, и сложные эфиры пролекарств, например сложные фосфатные и карбонатные эфиры.

Специалисту в данной области будет очевидно, что настоящие соединения могут содержать по меньшей мере один хиральный центр. Соответственно, соединения могут существовать в оптически активной или рацемической формах. Следует понимать, что формула (I) включает любую рацемическую или оптически активную форму, или их смеси. В одном из вариантов осуществления данные соединения являются чистыми (К)-изомерами. В другом варианте осуществления данные соединения являются чистыми (Б)-изомерами. В другом варианте осуществления данные соединения представляют собой смесь (R) и (S) изомеров. В другом варианте осуществления данные соединения представляют собой рацемическую смесь, состоящую из равного количества (R) и (S) изомеров. Соединения могут содержать два хиральных центра. В таком случае согласно одному из вариантов осуществления соединения настоящего изобретения представляют собой чистые диастереомеры. Согласно другому варианту осуществления соединения представляют собой смесь различных диастереомеров. Индивидуальные изомеры могут быть получены с использованием соответствующих изомерных форм исходных веществ или они могут быть выделены после получения конечного соединения согласно общепринятым методам разделения. Для разделения оптических изомеров, например энантиомеров или диастереомеров из их смеси, могут быть использованы общепринятые методы разделения, такие как фракционная кристаллизация.

Настоящие соединения также могут существовать в виде таутомеров или их равновесных смесей, где протон соединения сменяет один атом другим атомом. Примеры таутомеров включают, но не ограничиваясь ими, амино-имидо, кето-енол, фенол-кето, оксим-нитрозо, нитро-аци, имин-енамин и тому подобное. Таутомерные формы соединения формулы (I) предназначены, чтобы быть охваченными соединениями формулы (I), даже если только оно может быть изображено через одну таутомерную форму. Например, соединения формулы (Ib')

rib} tlb'J где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, Z, Z₂ и кольца А и В являются такими, как определено выше, представляют собой имидо таутомеры амидо соединения формулы (Ib) и поэтому входят в объем формулы (I), как определено в данном описании.

Примеры предпочтительных соединений формулы (I) включают

4-(2,4-дифторфенил)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-6-(5-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-амин;

N-(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид;

натриевую соль имидо формы N-(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2ил)циклопропансульфонамида;

N-(4-(2,4-дифторфенил)- 6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамид;

N-(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)этансульфонамид;

- 12 031076 натриевую соль имидо формы N-(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2ил)этансульфонамида;

N-(4-(2,4-дифторфенил)-б-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид;

имидо форму N-(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол· 4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2сульфонамида;

N-(4-(2-фторфенил)-б-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид;

натриевую соль имидо формы N-(4-(2-фторфенил)-6-(5-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2ил)циклопропансульфонамида;

N-(4-(2-фторфенил)-б-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамид;

N-(4-(2-фторфенил)-б-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)этансульфонамид;

натриевую соль имидо формы N-(4-(2-фторфенил)-6-(5-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2ил)этансульфонамида;

N-(4-(2-фторфенил)-б-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид;

натриевую соль имидо формы N-(4-(2-фторфенил)-б-(5-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2сульфонамида;

N-(4-(4-фторфенил)-б-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид;

N-(4-(4-фторфенил)-б-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамид;

N-(4-(4-фторфенил)-б-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид;

натриевую соль имидо формы N-(4-(4-фторфенил)-б-(5-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2сульфонамида;

N-(3-фтор-б'-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н- 13 031076 бензо[d]имидазол-1-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'ил)циклопропансульфонамид;

N-(З-фтор-6'-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)ацетамид;

N-(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1-(2-(диметиламино)этил)-1Нпиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2ил)циклопропансульфонамид;

N-(4-(2-фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)циклопропансульфонамид;

N- (6-(5-(1Н-пиразол-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-4-(2,4дифторфенил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид;

N-(3,5-дифтор-6'-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'ил)циклопропансульфонамид;

N-(3,5-дифтор-6'-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)ацетамид;

N-(4-(2-хлорфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид;

N-(З-хлор-6'-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'ил)циклопропансульфонамид;

N-(5-фтор-6'-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'ил)циклопропансульфонамид;

N-(6-(5-(1Н-имидазол-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-4-(2,4· дифторфенил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид;

N-(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол·

4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2ил)циклопропансульфонамид;

N- (4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол·

4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2ил)циклопропансульфонамид;

N-(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1-этил-1Н-1,2,З-триазол-4-ил)1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид;

N-(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-1,2,З-триазол-4-ил)

- 14 031076

1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид;

N-(4-(2,4-дифторфенил)- 6-(5-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид;

N-(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)ацетамид;

этил 1-(1-(6-(циклопропансульфонамидо)-4-(2,4дифторфенил)пиридин-2-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксилат;

N-(4-(2-(дифторметокси)-4-фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2ил)циклопропансульфонамид;

N-(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)циклопропансульфонамид;

N-(6-(2,4-дифторфенил)-4-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид;

или их фармацевтически приемлемую соль или таутомер.

Соединения настоящего изобретения могут быть введены пациенту в терапевтически эффективном количестве, которое обычно составляет интервал приблизительно от 0,1 до приблизительно 5000 мг, предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 2000 мг в день в зависимости от возраста, массы, этнической группы, состояния здоровья пациента, состояния, подвергаемого лечению, пути введения и используемого активного ингредиента. Соединения настоящего изобретения могут быть сформулированы в дозированные формы с использованием принципиальных знаний в данной области. Соединение может назначаться пациенту как таковое или в комбинации с подходящими фармацевтически приемлемыми эксципиентами в форме таблеток, гранул, капсул, суппозиториев, эмульсий, суспензий или растворов. Выбор подходящих ингредиентов для композиции является обычным для специалиста в данной области. Также могут быть использованы подходящие носители, растворители, гелеобразующие ингредиенты, образующие суспензии ингредиенты, антиоксиданты, окрашивающие агенты, подсластители, смачивающие соединения и другие ингредиенты, обычно используемые в данной области техники. Композиции, содержащие активное соединение, могут вводиться энтерально или парентерально, причем пероральныи путь является предпочтительным способом. Содержание активного соединения в композиции составляет приблизительно от 0,5 до 100%, предпочтительно приблизительно от 0,5 до приблизительно 20% от общей массы композиции.

Соединения настоящего изобретения могут назначаться субъекту в виде единственного активного ингредиента или в комбинации с одним или более другими активными ингредиентами для лечения конкретного заболевания, например рака.

Настоящее изобретение более подробно будет объяснено следующими экспериментами и примерами. Эксперименты и примеры предназначены только для иллюстративных целей и не ограничивают объема изобретения, определенного в формуле изобретения.

Эксперименты.

1. Ингибирование FGFR1 киназы FGFR1 анализ.

Соединения скринировали в TR-FRET анализе с FGFR1 киназой. Для анализа использовали 5 нг FGFR1 [Upstate, USA] киназы. Соединение инкубировали с киназой в течение 30 мин при комнатной температуре. После инкубации добавляли смесь субстрата [40 нМ ультралегкого поли GT (Perkin Elmer, USA) и 13 мкМ ATP (Sigma)]. Указанную выше реакцию останавливали добавлением 40 мМ EDTA спустя 30 мин киназной реакции. Добавляли Eu-меченное антифосфотирозин антитело [Perkin Elmer, USA] при 0,5 нМ и измеряли эмиссию флюоресценции при 615 нм/665 нм [возбуждение при 340 нм]. Соединения первоначально скринировали при концентрации 100 нМ и 1 мкМ. Соединения с >50% ингибированием при 100 нМ FGFR1 брали для исследования полной ответной реакции на дозу. Конечная концентрация ДМСО в анализе составляла 1%. Для определения IC₅₀ проводили серийное разведение на 1/3 стокового раствора 20 мМ ДМСО. 2 мкл полученного разведения помещали в тестовые лунки, содержащие 20 мкл реакционной смеси [общий реакционный объем 20 мкл]. Флюоресценцию измеряли на счетчике Perkin Elmer Wallac 1420 Multilabel Victor 3. IC₅₀ определяли путем корректировки данных доза-ответ для сигмоидальной кривой с помощью программного обеспечения GraphPad Prism V5.

Результаты.

Ферментативная активность и селективность выбранного соединения настоящего изобретения в отношении различных киназ представлены в табл. 1. Соединения настоящего изобретения обнаружили ингибирующую способность и селективность в отношении FGFR киназы.

- 15 031076

Таблица 1. Ингибирование FGFR1 . киназы

Соединение	(%) Ингибирования FGFR1 при 1000 нМ	1С50 ингибирования FGFR1 (нМ)
Пример 1	97	16, 5
Пример 2	99	3,9
Пример 2 (имидо)	97	3,3
Пример 4	98	4,3
Пример 5	99	1,1
Пример 5 (имидо)	98	4,4
Пример 6	99	1,7
Пример 6 (имидо)	98	1,7
Пример 8	99	5, 42
Пример 8 (имидо)	97	3,3
Пример 10	97	5, 8
Пример 11	98	2,8
Пример 11 (имидо)	98	3,2
Пример 12	97	1,5
Пример 12 (имидо)	99	5,2
Пример 14	98	14,4
Пример 16	97	3,4
Пример 17	96	4,6
Пример 17 (имидо)	97	5,2
Пример 18	97	5
Пример 19	96	28,5
Пример 21	99	3,7
Пример 2 2	97	9,2
Пример 2 3	97	10
Пример 2 5	97	3,1
Пример 2 6	94	21,9
Пример 2 8	97	7,2
Пример 2 9	97	9,7
Пример 3 0	96	24
Пример 32	99	21,7
Пример 3 3	99	2
Пример 3 4	99	1, 6
Пример 3 5	99	2
Пример 3 6	99	4,7
Пример 3 7	99	1,3
Пример 3 8	87	12
Пример 3 9	81	294,2
Пример 4 0	76	293,5
Пример 41	93	32,7
Пример 4 3	94	43,4

Получение соединений настоящего изобретения проиллюстрировано следующими примерами.

Примеры

ЖХМС были записаны в +ve режиме, если не указано иное.

Пример получения промежуточного соединения 1. 4-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-нитроанилин.

Раствор 4-бром-2-нитроанилина (б г, 27,6 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (15 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол (6,90 г, 33,1 ммоль, 1,2 экв.) и смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Pd(dppf)Cl₂ (2,25 г, 27,6 ммоль, 0,1 экв.) и водный карбонат натрия (8,79 г, 82,9 ммоль, 3,0 экв.) добавляли последовательно и

- 16 031076 смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 40% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 75% (4,5 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 218,21; найденная масса: 218,9 [M+H]⁺(rt: 0,390 мин).

Пример получения промежуточного соединения 2. трет-Бутил 3-(4-(1Н-бензоЩимидазол-5-ил)-1Нпиразол-1-ил)пирролидин-1-карбоксилат.

a) трет-Бутил 3-(метилсульфонил)пирролидин-1-карбоксилат.

К раствору трет-бутил 3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (0,5 г, 2,67 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (10 мл) добавляли TEA (0,8 мл, 5,35 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин. Затем добавляли метансульфонилхлорид (0,23 мл, 2,94 ммоль 1,1 экв.) и смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь затем гасили водой и экстрагировали CH₂Cl₂ (3x50 мл). Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 86% (0,6 г).

b) трет-Бутил 3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пирролидин-1карбоксилат.

К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,6 г, 2,2 6 ммоль) в ДМФА добавляли гидрид натрия при 0°С (0,108 г, 4,53 ммоль, 2 экв.) и соединение примера получения промежуточного соединения 2 (а) (0,44 г, 2,26 ммоль, 1,0 экв.). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и нагревали при 90°С в течение 4 ч, гасили льдом и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка с выходом 50% (0,4 г).

c) трет-Бутил 3 -(4-(1Н-бензо [d] имидазол-5 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил)пирролидин-1 -карбоксилат.

К дегазированному (барботирование N₂) раствору 5-бром-1Н-бензоЩимидазола (0,050 г, 0,15 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли соединение примера получения промежуточного соединения 2 (b) (0,052 г, 0,15 ммоль, 1 экв.), Pd(PPh₃)₄ (16 мг, 0,015 ммоль, 0,1 экв.) и карбонат цезия (0,118 г, 0,36 ммоль, 2,5 экв.) с использованием методики примера получения промежуточного соединения 1. Полученную смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли с получением продукта с выходом 40% (20 мг). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 353,2; найденная масса: 354,4 [М+Н]⁺ (rt: 0,11 мин).

Пример получения промежуточного соединения 3. 4-(1-(2-(Диметиламино)этил)-1Н-пиразол-4-ил)2-нитроанилин.

a) 2-(4 -Йод- 1Н-пиразол-1 -ил) -N,N-диметилэтанамин.

К раствору 4-йод-1Н-пиразола (2,8 г, 10 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли карбонат цезия (5,04 г, 15 ммоль, 1,5 экв.) и гидрохлорид 2-хлор-И,№диметилэтанамина (2,96 г, 20 ммоль, 2 экв.) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 8 ч. Смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc (3x150 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением неочищенного продукта с выходом 38% (1 г).

b) 4-(1-(2-(Диметиламино)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-нитроанилин.

Раствор соединения примера 3 (а) (0,5 г, 1,9 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (15 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли 2-нитро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)анилин (0,74 г, 2,8 ммоль, 1,5 экв.) и смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Pd(dppf)Cl₂ (0,16 г, 0,2 ммоль, 0,1 экв.) и водный карбонат натрия (0,5 г, 4,7 ммоль, 2,5 экв.) добавляли последовательно с использованием методики примера получения промежуточного соединения 1 и полученную смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 70% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 65% (0,3 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 275,14; найденная масса: 276,15 [М+Н]⁺ (rt: 0,18 мин).

Пример получения промежуточного соединения 4. 5-(1Н-Пиразол-1-ил)-1Н-бензоЩимидазол а) 2нитро-4-(1Н-пиразол-1-ил)анилин.

К раствору 4-бром-2-нитроанилина (3 г, 13,8 ммоль) в ДМФА (12 мл) добавляли пиразол (1,12 г, 16,4 ммоль, 1,2 экв.), оксид меди(1) (0,1 г, 0,69 ммоль, 0,05 экв.) и карбонат цезия (8 г, 24,6 ммоль, 1,8 экв.) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Смесь гасили и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли и неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 20% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке продукта с выходом 53,5% (1,5 г).

b) 5 -(1Н-Пиразол-1 -ил) -1Н-бензо [d] имидазол.

- 17 031076

Смесь соединения примера 4(а) (0,5 г, 2,5 ммоль) и порошка железа (1,39 г, 25 ммоль, 10 экв.) кипятили с обратным холодильником в муравьиной кислоте (20 мл) в течение ночи. Муравьиную кислоту отгоняли и неочищенный продукт растворяли в этилацетате и фильтровали. Этилацетатный слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 87% (0,4 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 184,07; найденная масса: 185,3 [М+Н]⁺ (rt: 0,097 мин).

Пример получения промежуточного соединения 5. Ы-(6-Хлор-4-(2,4-дифторфенил)пиридин-2ил)циклопропансульфонамид.

a) 2,6-Дихлор-4-(2,4-дифторфенил)пиридин.

Раствор 2,6-дихлор-4-йодпиридина (1,5 г, 5,49 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (15 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли 2,4-дифторфенилбороновую кислоту (0,86 г, 5,49 ммоль, 1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Pd(dppf)Cl₂ (0,358 г, 0,43 ммоль, 0,08 экв.) и водный карбонат натрия (1,45 г, 13,7 ммоль, 2,5 экв.) добавляли последовательно с использованием методики примера получения промежуточного соединения 1 и полученную смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 3% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 98,5% (1,4 г).

b) №(6-Хлор-4-(2,4-дифторфенил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид.

Раствор соединения примера получения промежуточного соединения 5(а) (0,9 г, 3,46 ммоль) в диоксане (20 мл) дегазировали барботированием N2 в течение 5 мин. Добавляли циклопропансульфонамид (0,36 г, 2,94 ммоль, 1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Добавляли ацетат палладия (39 мг, 0,173 ммоль, 0,05 экв.), ксантфос (200 мг, 0,35 ммоль, 0,1 экв.) и Cs₂CO₃ (3,37 г, 10,4 ммоль, 3,0 экв.) и полученную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 100°С в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 30% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 50% (0,6 г).

'|| ЯМР (300 МГц, ДМСОД₆): δ 11,05 (с, 1Н), 7,76-7,68 (м, 1Н), 7,51-7,43 (м, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,307,24 (м, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 3,09-3,01 (м, 1Н), 1,22-1,09 (м, 2Н), 1,08-1,03 (м, 2Н).

Пример получения промежуточного соединения 6. 5-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол.

Смесь соединения примера получения промежуточного соединения 1 (3 г, 13,7 ммоль) и порошка железа (7,68 г, 137 ммоль, 10 экв.) кипятили с обратным холодильником в муравьиной кислоте (50 мл) в течение ночи. Муравьиную кислоту отгоняли и неочищенный продукт растворяли в этилацетате и фильтровали. Этилацетатный слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 55,5% (1,5 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 198,09; найденная масса: 199,2 [М+Н]⁺ (rt: 0,097 мин).

Пример получения промежуточного соединения 7. 5-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин2-амин.

Раствор 5-бром-3-нитропиридин-2-амина (5 г, 23 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (50 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразол (7,2 г, 37 ммоль, 1,5 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Pd(dppf)Cl₂ (1,88 г, 2,3 ммоль, 0,1 экв.) и водный карбонат натрия (6,1 г, 52 ммоль, 2,5 экв.) добавляли последовательно с использованием методики примера получения промежуточного соединения 1 и полученную смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 70% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 50% (2,5 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 219,08; найденная масса: 220,1 [M+H]⁺ (rt: 0,22 мин).

Пример получения промежуточного соединения 8. 4-(1-(2-Морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-2нитроанилин.

a) 4-(2-(4-Бром-1Н-пиразол-1-ил)этил)морфолин.

К раствору 4-(2-хлорэтил)морфолина (2,55 г, 13,6 ммоль) и 4-бром-1Н-пиразола (2 г, 13,6 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (50 мл) добавляли K₂CO₃ (0,16 г, 6,72 ммоль, 1,5 экв.) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч. Смесь затем гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением неочищенного продукта с выходом 57% (2 г).

b) 4-(2-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)морфолин.

Раствор соединения примера получения промежуточного соединения 8 (а) (1 г, 3,8 ммоль) в DME

- 18 031076 (15 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли биспинаколатодиборан (1,46 г, 5,7 ммоль, 1,5 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Pd(dppf)Cl₂ (0,313 г, 0,38 ммоль, 0,1 экв.) и ацетат калия (1,32 г, 13,4 ммоль, 3,5 экв.) добавляли последовательно с использованием методики примера получения промежуточного соединения 1 и полученную смесь затем нагревали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь затем гасили и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 50% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 87% (1 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 307,2; найденная масса: 308,5 [М+Н]⁺ (rt: 0,10 мин).

с) 4-(1-(2-Морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-нитроанилин.

Раствор соединения примера получения промежуточного соединения 8 (b) (1 г, 4,6 ммоль) в 1,2диметоксиэтане (15 мл) дегазировали барботированием N2 в течение 5 мин. Добавляли 4-бром-2нитроанилин (1,41 г, 4,6 ммоль, 1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Pd(dppf)Cl₂ (0,38 г, 0,46 ммоль, 0,1 экв.) и водный карбонат натрия (1,41 г, 13,8 ммоль, 3 экв.) добавляли последовательно с использованием методики примера получения промежуточного соединения 1 и полученную смесь затем нагревали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь затем гасили и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 50% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 42% (0,6 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 317,15; найденная масса: 318,05 [М+Н]⁺ (rt: 0,20 мин).

Пример получения промежуточного соединения 9. 4-(1Н-Имидазол-1-ил)-2-нитроанилин.

К раствору 4-бром-2-нитроанилина (3 г, 13,8 ммоль) в ДМФА (12 мл) добавляли имидазол (2,71 г, 27,6 ммоль, 2 экв.), оксид медиД) (0,1 г, 0,69 ммоль, 0,05 экв.) и карбонат цезия (13,4 г, 41,4 ммоль, 3 экв.) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Смесь гасили и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли и неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 50% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 40% (1,1 г).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^: δ 8,17 (ушир.с, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,73-7,68 (м, 2Н), 7,59 (с, 2Н), 7,15 (д, 1Н), 7,08 (с, 1Н).

Пример получения промежуточного соединения 10. 5-(1-Этил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1Нбензо [d] имидазол.

a) 2-Нитро-4-((триметилсилил)этинил)анилин.

Раствор соединения 4-йод-2-нитроанилина (1 г, 3,8 ммоль) в смеси ДМФА-EtзN (1:1; 20 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 15 мин. Pd(PPh₃)₄ (0,22 г, 0,19 ммоль, 0,05 экв.), йодид медиД) (0,073 г, 0,386 ммоль, 0,1 экв.) и этинилтриметилсилан (0,45 мл, 4,63 ммоль, 1,2 экв.) добавляли последовательно и полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при КТ. Смесь гасили и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли и неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 10% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 67% (0,6 г).

b) 4-Этинил-2-нитроанилин.

К раствору соединения примера получения промежуточного соединения 10 (а) (0,5 г, 2,15 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляли TBAF (0,5 г, 2,17 ммоль, 1,2 экв.) и полученную смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Смесь фильтровали через слой диоксида кремния и перегоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 86% (0,3 г).

c) 4-(1 -Этил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-нитроанилин.

Смесь соединения примера получения промежуточного соединения 10(b) (0,3 г, 1,85 ммоль), азида натрия (0,24 г, 3,7 ммоль, 1,0 экв.), метилйодида (0,23 г, 1,85 ммоль, 1,0 экв.), аскорбата натрия (0,36 г, 1,85 ммоль, 1,0 экв.) и пентагидрата сульфата натрия (0,23 г, 0,92 ммоль, 0,5 экв.) в ДМСО, ТГФ и воде (1:1:0,5, 5 мл) перемешивали в течение 12 ч при КТ. Смесь гасили водой и образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 30% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 25% (100 мг).

d) 5-(1-Этил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол К раствору соединения примера получения промежуточного соединения 10 (с) (0,1 г, 0,42 ммоль) в муравьиной кислоте (2 мл) добавляли железо (0,23 г, 4,2 ммоль) и нагревали при 100°С в течение 16 ч. Муравьиную кислоту отгоняли при пониженном давлении и неочищенный продукт растворяли в этилацетате. Этилацетатный слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 33% (30 мг). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 213,1; найденная масса: 214,1 [M+H]⁺ (rt: 0,14 мин).

Пример получения промежуточного соединения 11. 5-(1-Метил-1Н-имидазол-4-ил)-1Нбензо [d] имидазол.

а) 4-(1-Метил-1Н-имидазол-4-ил)-2-нитроанилин.

Раствор 2-нитро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (1,45 г, 5,55 ммоль, 1,1

- 19 031076 экв.) в 1,2-диметоксиэтане (15 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли 4-бром1-метил-1Н-имидазол (0,81 г, 5 ммоль, 1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Pd(dppf)Cl₂ (0,4 г, 0,5 ммоль, 0,1 экв.) и водный карбонат натрия (1,59 г, 15 ммоль, 3 экв.) добавляли последовательно с использованием методики примера получения промежуточного соединения 1 и затем нагревали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь затем гасили и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 50% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 60% (0,6 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 218,08; найденная масса: 219,2 [М+Н]⁺ (rt: 0,09 мин).

b) 5-(1-Метил-1Н-имидазол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол.

К раствору соединения примера получения промежуточного соединения 11(а) (0,3 г, 1,376 ммоль) в муравьиной кислоте (5 мл) добавляли железо (0,77 г, 13,76 ммоль) и полученную смесь нагревали при 90°С в течение 12 ч. Муравьиную кислоту отгоняли и неочищенный продукт растворяли в этилацетате. Этилацетатный слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 26% (0,07 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 198,09; найденная масса: 199,2 [М+Н]⁺ (rt: 0,10 мин).

Пример получения промежуточного соединения 12. 5-((Триметилсилил)этинил)-1Н-бензоЩимидазол.

a) 5-Йод-1Н-бензоЩимидазол.

К раствору 4-йод-2-нитроанилина (1 г, 3,7 ммоль) в муравьиной кислоте (10 мл) добавляли железо (2,1 г, 37 ммоль) и нагревали при 90°С в течение 12 ч. Муравьиную кислоту отгоняли и неочищенное вещество растворяли в этилацетате. Этилацетатный слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 68% (0,85 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 243,95; найденная масса: 244,8 [М+Н]⁺ (rt: 0,173 мин).

b) 5-((Триметилсилил)этинил)-1Н-бензоЩимидазол.

Раствор соединения примера получения промежуточного соединения 12(а) (0,7 г, 2,56 ммоль) в смеси ДМФА-EtзN (1:1; 10 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 15 мин. Pd(dppf)Cl₂ (0,11 г, 0,14 ммоль, 0,05 экв.), йодид медиЦ) (0,054 г, 0,25 ммоль, 0,1 экв.) и этинилтриметилсилан (0,3 г, 3,15 ммоль, 1,1 экв.) добавляли последовательно и полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при RT. Смесь гасили и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли и неочищенный остаток перекристаллизовывали из гексана, с получением указанного в заголовке продукта с выходом 57% (0,35 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 214,09; найденная масса: 215,5 [М+Н]⁺ (rt: 0,22 мин).

Пример получения промежуточного соединения 13. 4-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)бензол-1,2диамин.

К раствору соединения примера получения промежуточного соединения 1 (1 г, 4,58 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли раствор аммонийхлорида (1,486 г, 27,5 ммоль, 6 экв.) в воде (5 мл) и цинк (1,78 г, 27,5 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч и фильтровали. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 3% метанол в DCM), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 58% (0,5 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 188,11; найденная масса: 189,0 [М+Н]⁺ (rt: 0,113 мин).

Пример получения промежуточного соединения 14. Этил 1-(1Н-бензоЩимидазол-5-ил)-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксилат.

a) 1Н-БензоЩимидазол-5-амин.

К раствору 5-нитро-1Н-бензоЩимидазола (5 г, 44,2 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли Pd/C и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч и фильтровали. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали промыванием простым диэтиловым эфиром, с получением указанного в заголовке продукта с выходом 85% (2,5 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 133,06; найденная масса: 134,2 [М+Н]⁺ (rt: 0,175 мин).

b) 5-Азидо-1Н-бензоЩимидазол.

К раствору соединения примера получения промежуточного соединения 14 (а) (2 г, 15 ммоль) в концентрированной HCl (8 мл) при 0°С по каплям добавляли водный раствор NaNO₂ (1,3 г, 18,7 ммоль, 1,25 экв.) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем добавляли NaN₃ (1,13 г, 18,7 ммоль, 1,25 экв.) при 0°С и полученную смесь перемешивали в течение 15 мин. Смесь гасили и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1 (а). Растворитель отгоняли с получением продукта с выходом 75% (1,8 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 159,05; найденная масса:

- 20 031076

160,0 [М+Н]⁺ (rt: 0,136 мин).

с) Этил 1 -(1Н-бензо [б]имидазол-5-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат.

Смесь соединения примера получения промежуточного соединения 14 (b) (1,75 г, 10,99 ммоль), этилпропиолата (1,08 г, 10,99 ммоль, 1,0 экв.), аскорбата натрия (0,22 г, 1,09 ммоль, 0,1 экв.) и пентагидрата сульфата натрия (30 мг, 0,1 ммоль, 0,01 экв.) в трет-бутаноле и воде (1:0,5, 20 мл) перемешивали в течение 48 ч при КТ. Летучие вещества выпаривали и реакционную смесь экстрагировали 10% метанолом в CH₂Cl₂ (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное светло-коричневое твердое вещество (1,6 г, 56,6% выход) непосредственно переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 257,09; найденная масса: 258,05 [М+Н]⁺ (rt: 0,193 мин).

Пример получения промежуточного соединения 15. №(6-Хлор-4-(2-(дифторметокси)-4-фторфенил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид.

a) 1 -Бром-2-(дифторметокси)-4-фторбензол.

К раствору 2-бром-5-фторфенола (3 г, 15,7 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли карбонат цезия (7,7 г, 23,56 ммоль, 1,5 экв.) и хлордифторацетат натрия (6 г, 39,26 ммоль, 2,5 экв.) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь затем экстрагировали водой и этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 10% этилацетат в гексане) с выходом 58% (2,2 г).

b) 2,6-Дихлор-4-(2-(дифторметокси)-4-фторфенил)пиридин.

Раствор соединения примера получения промежуточного соединения 15(а) (2,2 г, 9,13 ммоль) в 1,2диметоксиэтане (50 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли 2,6-дихлор-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (2,75 г, 10,04 ммоль, 1,1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Pd(dppf)Cl₂ (0,74 г, 0,9 ммоль, 0,1 экв.) и водный карбонат натрия (2,9 г, 27,3 ммоль, 2,5 экв.) добавляли последовательно с использованием методики примера получения промежуточного соединения 1 и затем нагревали при 110°С в течение 4 ч. Реакционную смесь затем гасили и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 10% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 43% (1,2 г). ЖХМС (ESI): вычисленная масса: 306,98; найденная масса: 307,85 [М+Н]⁺ (rt: 2,0 мин).

c) №(6-Хлор-4-(2-(дифторметокси)-4-фторфенил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид.

Раствор соединения примера получения промежуточного соединения 15 (b) (0,5 г, 1,62 ммоль) в диоксане (10 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли циклопропансульфонамид (0,19 г, 1,62 ммоль, 1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Ацетат палладия (18 мг, 0,08 ммоль, 0,05 экв.), ксантфос (46 мг, 0,08 ммоль, 0,05 экв.) и карбонат цезия (1,56 г, 4,8 ммоль, 3,0 экв.) добавляли последовательно и полученную реакционную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 30% этилацетат в гексане) с выходом 47% (0,3 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 392,02; найденная масса: 392,85 [М+Н]⁺ (rt: 1,82 мин).

Пример получения промежуточного соединения 16. №(6-Хлор-4-(2,4-дифторфенил)пиридин-2ил)ацетамид.

Раствор соединения примера получения промежуточного соединения 5(а) (0,5 г, 1,92 ммоль) в диоксане (20 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли ацетамид (0,11 г, 1,92 ммоль, 1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Добавляли ацетат палладия (43 мг, 0,19 ммоль, 0,1 экв.), затем ксантфос (222 мг, 0,38 ммоль, 0,2 экв.) и Cs₂CO₃ (1,88 г, 5,76 ммоль, 3,0 экв.) и полученную реакционную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 30% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 64,5% (0,35 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 282,04; найденная масса: 283,0 [М+Н]⁺ (rt: 1,60 мин).

Пример 1. 4-(2,4-Дифторфенил)-Л-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо [d] имидазол-1 -ил)пиридин-2 -амин.

а) 6-Хлор-4-(2,4-дифторфенил)-Л-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-нитрофенил)пиридин-2-амин.

Раствор соединения примера получения промежуточного соединения 5(а) (0,8 г, 3,07 ммоль) в толуоле (5 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли соединение примера получения промежуточного соединения 1 (0,8 г, 3,69 ммоль, 1,2 экв.) и полученную смесь дегазировали в тече

- 21 031076 ние еще 5 мин. Ацетат палладия (0,027 г, 0,123 ммоль, 0,04 экв.), BINAP (0,076 г, 0,123 ммоль, 0,04 экв.) и трет-бутоксид калия (0,69 г, 6,15 ммоль, 2,0 экв.) добавляли последовательно и полученную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 100°С в течение 5 ч. Полученную смесь фильтровали через рыхлый слой целита и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 30% этилацетат в гексане) с выходом 29,5% (0,4 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 441,2; найденная масса: 442,0 [М+Н]⁺ (rt: 1,84 мин).

b) 1-(6-Хлор-4-(2,4-дифторфенил)пиридин-2-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[б]имидазол.

К раствору соединения примера 1 (а) (0,4 г, 0,907 ммоль) в муравьиной кислоте (5 мл) добавляли железо (0,5 г, 9,07 ммоль) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Муравьиную кислоту отгоняли и неочищенный продукт растворяли в этилацетате. Этилацетатный слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 47% (0,18 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 421,2; найденная масса: 422,5 [М+Н]⁺ (rt: 1,83 мин).

c) 4-(2,4-Дифторфенил)-№(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[б] имидазол-1-ил)пиридин-2-амин.

Раствор соединения примера 1 (b) (0,07 г, 0,166 ммоль) в толуоле (5 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли 1-метил-1Н-пиразол-3-амин (0,024 г, 0,199 ммоль, 1,2 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Pd₂(dba)₃ (0,007 г, 0,0083 ммоль, 0,05 экв.), ксантфос (0,005 г, 0,0083 ммоль, 0,05 экв.) и Cs₂CO₃ (0,162 г, 0,4988 ммоль, 3,0 экв.) добавляли последовательно с использованием методики примера 1(а) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали и экстрагировали с использованием методики примера 1(а). Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ, с получением указанного в заголовке продукта с выходом 15% (12 мг).

'll ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,83 (с, 1Н), 8,24-8,22 (д, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,90-7,89 (д, 2Н), 7,77-7,71 (м, 1Н), 7,62-7,60 (м, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,30-7,25 (д, 2Н), 7,20-7,13 (м, 2Н), 6,43-6,42 (д, 1Н), 3,97 (с, 3Н),

3,86 (с, 3Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 482,18; найденная масса: 483,55 [М+Н]⁺ (rt: 1,57 мин).

Пример 2. №(4-(2,4-Дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид.

Раствор соединения примера 1(b) (42 мг, 0,1 ммоль) в диоксане (1 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли циклопропансульфонамид (0,11 г, 0,1 ммоль, 1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Добавляли ацетат палладия (2 мг, 0,008 ммоль, 0,0 8 экв.), затем ксантфос (5 мг, 0,008 ммоль, 0,08 экв.) и Cs₂CO₃ (100 мг, 0,3 ммоль, 3,0 экв.) и полученную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 100°С в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ, с получением указанного в заголовке продукта с выходом 20% (10 мг).

'll ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,33 (с, 1Н), 8,68 (д, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,94-7,92 (м, 2Н), 7,81-7,73 (м, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 7,24-7,16 (м, 3Н), 3,96 (с, 3Н), 3,16-3,09 (м, 1Н), 1,28-1,24 (м, 2Н), 1,05-1,01 (м, 2Н); ЖХМС (ESI): вычисленная масса: 506,1; найденная масса: 507,1 [М+Н]⁺ (rt: 1,52 мин).

Пример 2 (имидо). Натриевая соль имидо формы №(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида.

Данное соединение (34 мг) получали с использованием методики, описанной в примере 17 (имидо), исходя из указанного в заголовке соединения примера 2. Требуемое соединение перекристаллизовывали из этанола.

'll ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): δ 8,83 (с, 1Н), 8,81-8,78 (д, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,76-7,68 (м, 1Н), 7,53-7,5 (д, 1Н), 7,45-7,37 (дт, 1Н), 7,27-7,20 (дт, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,5 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 2,9 (м, 1Н), 0,81-0,8 (м, 2Н), 0,6-0,58 (м, 2Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 506,1; найденная масса: 506,8 [М+Н]⁺ (rt: 1,54 мин).

Пример 3. №(4-(2,4-Дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиридин-2-ил)ацетамид.

Данное соединение получали из соединения примера 1 (b) с использованием методики примера 2.

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^): δ 10,81 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,32-8,22 (м, 2Н), 7,96-7,95 (м, 2Н), 7,85-7,81 (м, 2Н), 7,59 (д, 1Н), 7,61-7,49 (м, 1Н), 7,36-7,31 (м, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н); ЖХМС (ESI): вычисленная масса: 444,15; найденная масса: 445,3 [М+Н]⁺ (rt: 1,43 мин).

Пример 4. №(4-(2,4-Дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамид.

Данное соединение получали из соединения примера 1 (b) с использованием методики примера 2.

- 22 031076 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆): δ 11,2 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,95 (с, 2Н), 7,897,82 (м, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,59-7,48 (м, 2Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,38 (с, 3Н); ЖХМС (ESI): вычисленная масса: 480,12; найденная масса: 481,05 [М+Н]⁺ (rt: 1,39 мин).

Пример 5. №(4-(2,4-Дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиридин-2-ил)этансульфонамид.

Данное соединение получали из соединения примера 1 (b) с использованием методики примера 2.

'll ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆): δ 11,1 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,61 (д, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,95-7,94 (м, 2Н), 7,89-7,83 (м, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,60-7,56 (м, 1Н), 7,54-7,48 (м, 1Н), 7,36-7,31 (м, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,54 (квартет, 2Н), 1,26 (т, 3Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 494,13; найденная масса: 494,8 [М+Н]⁺ (rt: 1,5 мин).

Пример 5 (имидо). Натриевая соль имидо формы №(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиридин-2-ил)этансульфонамида.

Данное соединение (30 мг) получали с использованием методики, описанной в примере 17 (имидо), исходя из указанного в заголовке соединения примера 5. Требуемое соединение промывали диэтиловым эфиром и сушили.

'll ЯМР (300 МГц, ДМСОД₆): δ 8,83 (с, 1Н), 8,8-8,7 (д, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,73-7,69 (м, 1Н), 7,52-7,49 (дд, 1Н), 7,27-7,21 (т, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,11-3,04 (кв, 2Н), 1,14-1,07 (т, 3Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 494,13; найденная масса: 495,1 [М+Н]⁺ (rt: 1,42 мин).

Пример 6. №(4-(2,4-Дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид.

Данное соединение получали из соединения примера 1 (b) с использованием методики примера 2.

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСОД)₆: δ 11,1 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,67 (д, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,96-7,94 (м, 2Н), 7,87-7,85 (м, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,61-7,52 (м, 2Н), 7,34 (м, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 1,33 (д, 6Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 508,15; найденная масса: 509,05 [М+Н]⁺ (rt: 1,65 мин).

Пример 6 (имидо). Имидо форма №(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо [d] имидазол-1 -ил)пиридин-2 -ил)пропан-2-сульфонамид.

Суспензию неочищенного остатка соединения примера 6 (12 г) перемешивали при 65°С с ТГФ (166 мл) и фильтровали в горячем состоянии. Твердое вещество сушили в вакууме с получением 3,5 г указанного в заголовке соединения.

'|| ЯМР(400 МГц, ДМСОД₆): δ 8,83-8,81 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,73-7,69 (м, 1Н), 7,5-7,48 (д, 1Н), 7,43-7,37 (дт, 1Н), 7,25-7,21 (дт, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,75-3,65 (сеп, 1Н), 1,16-1,14 (д, 6Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 508,15 (свободное основание); найденная масса: 508,8 [М+Н]⁺ (свободное основание) (rt: 1,51 мин).

Пример 7. №(4-(2,4-Дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиридин-2-ил)пиридазин-3-амин.

Данное соединение получали из соединения примера 1 (b) с использованием методики примера 2.

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆): δ 10,29 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,90-8,87 (м, 1Н), 8,43-8,42 (м, 1Н), 8,248,18 (м, 2Н), 8,15-8,10 (м, 2Н), 7,99 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,65-7,62 (м, 2Н), 7,5-7,44 (м, 1Н), 7,36-7,28 (м, 2Н), 3,87 (с, 3Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 480,16; найденная масса: 481,1 [М+Н]⁺ (rt: 1,39 мин).

Пример 8. №(4-(2-Фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид.

a) 2,6-Дихлор-4-(2-фторфенил)пиридин.

Раствор 2,6-дихлор-4-йодпиридина (1,09 г, 4 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (15 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли 2-фторфенилбороновую кислоту (0,67 г, 4,8 ммоль, 1,2 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Pd(dppf)Cl₂ (0,33 г, 0,4 ммоль, 0,1 экв.) и водный карбонат натрия (1,27 г, 12 ммоль, 3 экв.) добавляли последовательно с использованием методики примера получения промежуточного соединения 1 и полученную смесь затем нагревали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем гасили и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 1% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 100% (0,97 г).

b) 6-Хлор-4-(2-фторфенил)-Л-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-нитрофенил)пиридин-2-амин.

Раствор соединения примера 8(а) (0,97 г, 4 ммоль) в толуоле (5 мл) дегазировали барботированием N2 в течение 5 мин. Добавляли соединение примера получения промежуточного соединения 1 (0,96 г, 4,4 ммоль, 1,1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Ацетат палладия (36 мг, 0,16 ммоль, 0,04 экв.), BINAP (99 мг, 0,16 ммоль, 0,04 экв.) и трет-бутоксид калия (0,67 г, 6 ммоль, 1,5 экв.) добавляли последовательно, следуя методике примера 1(а). Неочищенный остаток продукта очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 50% этилацетат в гексане) с выходом 36% (0,6 г). ЖХМС (ESI): вычисленная масса: 423,09; найденная масса: 424,05 [М+Н]⁺ (rt: 2,04 мин).

c) 1 -(6-Хлор-4-(2-фторфенил)пиридин-2-ил)-5-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо Щимидазол.

- 23 031076

К раствору соединения примера 8 (b) (0,59 г, 1,4 ммоль) в муравьиной кислоте (5 мл) добавляли железо (0,78 г, 14 ммоль) и нагревали при 100°С в течение 16 ч. Муравьиную кислоту отгоняли и неочищенный продукт растворяли в этилацетате. Этилацетатный слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 53% (0,3 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 403,1; найденная масса: 404,1 [M+H]+(rt: 1,66 мин).

d) Ы-(4-(2-Фторфенил)-6-(5-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо ^имидазол-1 -ил)пиридин-2- ил)циклопропансульфонамид.

Раствор соединения примера 8(с) (0,1 г, 0,25 ммоль) в диоксане (1 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли циклопропансульфонамид (30 мг, 0,25 ммоль, 1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Добавляли ацетат палладия (5 мг, 0,02 ммоль, 0,08 экв.), затем ксантфос (12 мг, 0,02 ммоль, 0,08 экв.) и Cs₂CO₃ (0,24 г, 0,75 ммоль, 3,0 экв.) и полученную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 100°С в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и экстрагировали, как в примере 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ, с получением указанного в заголовке продукта с выходом 8% (10 мг).

'll ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,91 (с, 1Н), 8,62 (д, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,91 (м, 2Н), 7,73-7,67 (м, 3Н), 7,58-7,52 (м, 1Н), 7,41-7,33 (м, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,17-3,15 (м, 1Н), 1,30-1,26 (м, 2Н), 1,06-1,04 (м, 2Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 488,14; найденная масса: 489,2 [М+Н]⁺ (rt: 1,46 мин).

Пример 8 (имидо). Натриевая соль имидо формы №(4-(2-фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)-1Н-бензо |d |имидазол-1 -ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида.

Данное соединение (45 мг) получали с использованием методики, описанной в примере 17 (имидо), исходя из указанного в заголовке соединения примера 8.

'll ЯМР (300 МГц, ДМСОД₆): δ 8,82 (с, 1Н), 8,79-8,76 (д, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,67-7,62 (м, 1Н), 7,52-7,42 (м, 2Н), 7,37-7,31 (м, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 2,89 (м, 1Н), 0,82-0,79 (м, 2Н), 0,61-0,57 (м, 2Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 488,14; найденная масса: 489,4 [М+Н]⁺ (rt: 1,49 мин).

Пример 9. №(4-(2-Фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиридин-2-ил)ацетамид.

Данное соединение получали из соединения примера 8(с) с использованием методики примера 8.

'|| ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,88 (с, 1Н), 8,37-8,35 (м, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 7,87 (м, 2Н), 7,69-7,61 (м, 3Н), 7,59-7,49 (м, 1Н), 7,36-7,34 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 2,26 (м, 3Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 426,16; найденная масса: 427,25 [М+Н]⁺ (rt: 1,4 мин).

Пример 10. №(4-(2-Фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамид.

Данное соединение получали из соединения примера 8(с) с использованием методики примера 8.

'|| ЯМР (300 МГц, ДМСОД₆): δ 11,2 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,94 (с, 2Н), 7,74 (м, 2Н), 7,56 (м, 2Н), 7,41 (м, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,38 (с, 3Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 462,13; найденная масса: 463,1 [М+Н]⁺ (rt: 1,31 мин).

Пример 11. №(4-(2-Фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиридин-2-ил)этансульфонамид.

Данное соединение получали из соединения примера 8(с) с использованием методики примера 8(d).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆): δ 11,1 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,61 (д, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,95-7,94 (м, 2Н), 7,79-7,76 (м, 2Н), 7,60-7,57 (м, 2Н), 7,46-7,40 (м, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,55 (квартет, 2Н), 1,26 (т, 3Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 476,14; найденная масса: 477,0 [М+Н]⁺ (rt: 1,41 мин).

Пример 11 (имидо). Натриевая соль имидо формы №(4-(2-фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)-1Н-бензо Щимидазол-1 -ил)пиридин-2-ил)этансульфонамида.

Данное соединение (34 мг) получали с использованием методики, описанной в примере 17 (имидо), исходя из указанного в заголовке соединения примера 11. Требуемое соединение промывали диэтиловым эфиром и сушили.

'll ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆): δ 8,83 (с, 1Н), 8,8-8,78 (д, 1Н), 8,2 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,89-7,88 (д, 1Н), 7,68-7,65 (дт, 1Н), 7,52-7,46 (м, 1Н), 7,38-7,33 (м, 2Н), 6,96 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 3,22 (с, 3Н), 3,11-3,06 (кв, 2Н), 1,14-1,08 (т, 3Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 476,14; найденная масса: 477,0 [М+Н]⁺ (rt: 1,41 мин). Найденная масса: 476,8 [М+Н]⁺ (rt: 1,37 мин).

Пример 12. №(4-(2-Фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид.

Данное соединение получали из соединения примера 8(с) с использованием методики примера 8.

'|| ЯМР (300 МГц, ДМСОД₆): δ 11,03 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,67 (д, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,96-7,94 (м, 2Н), 7,79-7,73 (м, 2Н), 7,61-7,55 (м, 2Н), 7,42-7,39 (м, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 3,96-3,93 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 1,33 (д, 6Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 490,16; найденная масса: 491,1 [М+Н]⁺ (rt: 1,48 мин).

Пример 12 (имидо). Натриевая соль имидо формы №(4-(2-фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4

- 24 031076 ил)-1Н-бензо [d]имидазол-1 -ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.

Указанное в заголовке соединение (24 мг) получали с использованием методики, описанной в примере 17 (имидо), исходя из указанного в заголовке соединения примера 12.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ: δ 8,83-8,81 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,67-7,63 (дт, 1Н), 7,51-7,46 (м, 2Н), 7,37-7,32 (м, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,75-3,65 (м, 1Н), 1,16-

1,14 (д, 6Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 490,16; найденная масса: 491,4 [М+Н]⁺ (rt: 1,5 мин).

Пример 13. Х-(4-(2-Фторфенил)-6-(5-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо Щимидазол-1 -ил)пиридин-2-ил)пиридазин-3 -амин.

Данное соединение получали из соединения примера 8(с) с использованием методики примера 8.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^₆): δ 10,49 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,85-8,83 (м, 1Н), 8,32-8,29 (м, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,99-7,94 (м, 3Н), 7,79-7,78 (м, 1Н), 7,63-7,58 (м, 4Н), 7,47-7,41 (м, 2Н), 3,87 (с, 3Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 462,17; найденная масса: 463,2 [М+Н]⁺ (rt: 0,95 мин).

Пример 14. №(4-(4-Фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиридин-2 -ил)циклопропансульфонамид.

a) 2,6-Дихлор-4-(4-фторфенил)пиридин.

Раствор 2,6-дихлор-4-йодпиридина (2,18 г, 8 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (15 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли 4-фторфенилбороновую кислоту (1,34 г, 9,6 ммоль, 1,2 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Pd(dppf)Cl₂ (1,3 г, 1,6 ммоль, 0,2 экв.) и водный карбонат натрия (2,54 г, 24 ммоль, 3 экв.) добавляли последовательно с использованием методики примера получения промежуточного соединения 1 и полученную смесь затем нагревали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 1% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 77% (1,5 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 240,99; найденная масса: 242,0 [М+Н]⁺ (rt: 1,95 мин).

b) 6-Хлор-4-(4-фторфенил)-№(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-нитрофенил)пиридин-2-амин.

Раствор соединения примера 14(а) (0,97 г, 4 ммоль) в толуоле (5 мл) дегазировали барботированием N2 в течение 5 мин. Добавляли соединение примера получения промежуточного соединения 1 (0,96 г, 4,4 ммоль, 1,1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Ацетат палладия (36 мг, 0,16 ммоль, 0,04 экв.), BINAP (99 мг, 0,16 ммоль, 0,04 экв.) и трет-бутоксид калия (0,67 г, 6 ммоль, 1,5 экв.) добавляли последовательно, следуя методике примера 1 (а). Неочищенный остаток продукта очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 50% этилацетат в гексане) с выходом 15% (0,25 г).

c) №-(6-Хлор-4-(4-фторфенил)пиридин-2-ил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензол-1,2-диамин.

К раствору соединения примера 14(b) (0,25 г, 0,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли раствор аммонийхлорида (0,26 г, 4,8 ммоль, 8 экв.) в воде (2 мл) и цинк (0,31 г, 4,8 ммоль, 8 экв.). Смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч и фильтровали. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 100% (0,24 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 393,12; найденная масса: 394,5 [М+Н]⁺ (rt: 1,59 мин).

d) 1 -(6-Хлор-4-(4-фторфенил)пиридин-2-ил)-5-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо Щимидазол.

Раствор соединения примера 14(с) (0,24 г, 0,6 ммоль) и муравьиной кислоты (5 мл) нагревали при 100°С в течение 16 ч. Муравьиную кислоту отгоняли и неочищенный продукт экстрагировали, как в примере 8(с). Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 38% (90 мг). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 403,1; найденная масса: 404,2 [М+Н]⁺ (rt: 1,68 мин).

e) №(4-(4-Фторфенил)-6-(5-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо Щимидазол-1 -ил)пиридин-2ил)циклопропансульфонамид.

Раствор соединения примера 14(d) (40 мг, 01 ммоль) в диоксане (1 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли циклопропансульфонамид (12 мг, 0,1 ммоль, 1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Добавляли ацетат палладия (2 мг, 0,008 ммоль, 0,08 экв.), затем ксантфос (5 мг, 0,008 ммоль, 0,08 экв.) и Сэ₂СО₃ (0,1 г, 0,3 ммоль, 3,0 экв.) и полученную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 100°С в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и экстрагировали, как в примере 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ, с получением указанного в заголовке продукта с выходом 20% (10 мг).

Ή ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ): δ 8,97 (с, 1Н), 8,68 (д, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,92-7,89 (м, 4Н), 7,73 (м, 1Н), 7,69-7,67 (м, 1Н), 7,34-7,29 (м, 2Н), 7,21 (м, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,16-3,09 (м, 1Н), 1,30-1,2 6 (м, 2Н), 1,051,03 (м, 2Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 4 8 8,14; найденная масса: 489,1 [М+Н]⁺ (rt: 1,5 мин).

Пример 15. №(4-(4-Фторфенил)-6-(5-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо Щимидазол-1 -ил)пиридин-2-ил)ацетамид.

Данное соединение получали из соединения примера 14(d) с использованием методики примера 14.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ: δ 10,75 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,59 (д, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 7,93-7,89 (м,

- 25 031076

5Н), 7,56 (д, 2Н), 7,43-7,4 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 2,19 (м, 3Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 426,16; найденная масса: 427,5 [М+Н]⁺ (rt: 1,47 мин).

Пример 16. №(4-(4-Фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиридин-2 -ил)метансульфонамид.

Данное соединение получали из соединения примера 14(d) с использованием методики примера 14.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ: δ 11,2 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,63 (д, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,96-7,92 (м, 4Н),

7,86 (с, 1Н), 7,59-7,57 (м, 1Н), 7,46-7,42 (м, 2Н), 7,11 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,38 (с, 3Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 462,13; найденная масса: 462,8 [М+Н]⁺ (rt: 1,43 мин).

Пример 17. Ы-(4-(4-Фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид.

Данное соединение получали из соединения примера 14(d) с использованием методики примера 14(е).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-dQ: δ 11,0 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,68 (д, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,96-7,87 (м, 5Н), 7,62-7,58 (м, 1Н), 7,47-7,41 (м, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 3,99-3,93 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 1,34 (д, 6Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 490,16; найденная масса: 491,05 [М+Н]⁺ (rt: 1,58 мин).

Пример 17 (имидо). Натриевая соль имидо формы Ы-(4-(4-фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)-1Н-бензо |d |имидазол-1 -ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.

К соединению примера 17 (37 мг) добавляли изопропиловый спирт (1 мл) и трет-бутоксид натрия (7 мг) и, после кипячения с обратным холодильником в течение ночи, полученную смесь упаривали, с получением 32 мг указанного в заголовке соединения.

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-dQ: δ 8,9 (с, 1Н), 8,87-8,84 (д, 1Н), 7,9 (с, 1Н), 7,85-7,8 (м, 3Н), 7,49-7,46 (д, 1Н), 7,35-7,29 (т, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 6,6 (с, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,73-3,69 (м, 1Н), 1,15-1,31 (д, 6Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 490,16; найденная масса: 491,45 [М+Н]⁺ (rt: 1,52 мин).

Пример 18. Ы-(3-Фтор-6'-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)-[2,4'-бипиридин] -2 '-ил)циклопропансульфонамид.

a) 2,6-Дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин.

Раствор 2,6-дихлор-4-йодпиридина (15 г, 54,9 ммоль) в ДМФА (150 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли биспинаколатодиборан (17,63 г, 82,4 ммоль, 1,5 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Pd(dppf)Cl₂ (2,24 г, 2,7 ммоль, 0,05 экв.) и ацетат калия (8,07 г, 82,4 ммоль, 1,5 экв.) добавляли последовательно с использованием методики примера получения промежуточного соединения 1 и полученную смесь затем нагревали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем гасили и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60120 силикагель, 50% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 67% (10 г).

Ή ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,59 (с, 2Н), 1,35 (с, 6Н), 1,26 (с, 6Н).

b) 2',6'-Дихлор-3-фтор-2,4'-бипиридин.

Раствор 2-бром-3-фторпиридина (3 г, 17 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (30 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли соединение примера 18(а) (9,3 г, 34 ммоль, 2 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Pd(dppf)Cl₂ (1,39 г, 1,7 ммоль, 0,1 экв.) и водный карбонат натрия (4,5 г, 42 ммоль, 2,5 экв.) добавляли последовательно с использованием методики примера получения промежуточного соединения 1 и полученную смесь затем нагревали при 110°С в течение 4 ч. Реакционную смесь затем гасили и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 10% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 30% (1,2 г).

Ή ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,61-7,55 (м, 2Н), 7,42-7,31 (м, 3Н).

c) 6'-Хлор-3-фтор-Н-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-нитрофенил)-[2,4'-бипиридин]-2'-амин.

Раствор соединения примера 18(b) (1,2 г, 5 ммоль) в диоксане (12 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли соединение примера получения промежуточного соединения 1 (1,29 г, 6 ммоль, 1,2 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Ацетат палладия (110 мг, 0,5 ммоль, 0,1 экв.), BINAP (610 мг, 1 ммоль, 0,2 экв.) и карбонат цезия (4,07 г, 12,4 ммоль, 2,5 экв.) добавляли последовательно, следуя методике примера 1(а). Неочищенный остаток продукта очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 70% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 38% (0,8 г).

d) Ш-(6'-Хлор-3-фтор-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензол-1,2-диамин.

К раствору соединения примера 18(с) (0,8 г, 1,9 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли раствор аммонийхлорида (0,8 г, 15,1 ммоль, 8 экв.) в воде (5 мл) и цинк (0,97 г, 15,1 ммоль, 8 экв.). Смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч и фильтровали. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 100% (0,8 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 394,11; найденная масса: 395,0 [М+Н]⁺

- 26 031076 (rt: 1, 34 мин).

e) 1 -(6'-Хлор-3 -фтор-[2,4'-бипиридин] -2'-ил)-5-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо [б]имидазол.

Раствор соединения примера 18(d) (0,4 г, 1 ммоль) и муравьиной кислоты (5 мл) нагревали при 110°С в течение 12 ч. Муравьиную кислоту отгоняли и неочищенное вещество экстрагировали, как в примере 8 (с). Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 100% (0,4 г).

Ή ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,95 (с, 1Н), 8,64 (м, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,29-8,27 (м, 2Н), 8,03-8,02 (м, 2Н), 7,92-7,81 (м, 2Н), 7,69-7,64 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н).

f) Ы-(3-Фтор-6'-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)циклопропансульфонамид.

Раствор соединения примера 18 (е) (40 мг, 0,1 ммоль) в диоксане (1 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли циклопропансульфонамид (12 мг, 0,1 ммоль, 1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Добавляли Pd₂(dba)₃ (9 мг, 0,01 ммоль, 0,1 экв.), затем ксантфос (6 мг, 0,01 ммоль, 0,1 экв.) и Cs₂CO₃ (80 мг, 0,25 ммоль, 2,5 экв.) и полученную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 110°С в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и экстрагировали, как в примере 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 10% метанол в CHCl₃), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 50% (15 мг).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^: δ 11,22 (с, 1Н), 9,0 (с, 1Н), 8,69-8,63 (м, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 8,04-7,98 (м, 4Н), 7,71-7,6 (м, 2Н), 7,49 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,17-3,15 (м, 1Н), 1,13-1,12 (м, 2Н), 1,05-1,02 (м, 2Н); ЖХМС (ESI): вычисленная масса: 489,14; найденная масса: 490,01 [М+Н]⁺ (rt: 0,57 мин).

Пример 19. №(3-Фтор-6'-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)ацетамид.

Данное соединение получали из соединения примера 18 (е) с использованием методики примера 18.

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^): δ 11,1 (с, 1Н), 9,34 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,62 (д, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,94-7,92 (м, 2Н), 7,86-7,74 (м, 2Н), 7,63-7,57 (м, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 2,22 (м, 3Н); ЖХМС (ESI): вычисленная масса: 427,16; найденная масса: 42 8,3 [М+Н]⁺ (rt: 0,7 мин).

Пример 20. N-(3-Фтор-6'-(6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-ЗН-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)циклопропансульфонамид.

a) 6'-Хлор-3-фтор-№(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'-амин.

Раствор 2',6'-дихлор-3-фтор-2,4'-бипиридина (0,5 г, 2,1 ммоль) в диоксане (12 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли соединение примера получения промежуточного соединения 7 (0,55 г, 2,5 ммоль, 1,2 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Pd₂(dba)₃ (0,19 г, 0,21 ммоль, 0,1 экв.), ксантфос (0,24 г, 0,42 ммоль, 0,2 экв.) и карбонат цезия (1,68 г, 5,2 ммоль, 2,5 экв.) добавляли последовательно, следуя методике примера 1(а). Неочищенный остаток продукта очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 70% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 32% (0,28 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 425,08; найденная масса: 426,3 [М+Н]⁺ (rt: 1,72 мин).

b) №-(6'-Хлор-3-фтор-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2,3-диамин.

К раствору соединения примера 20(а) (0,28 г, 0,7 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли раствор аммонийхлорида (0,28 г, 5,6 ммоль, 8 экв.) в воде (5 мл) и цинк (0,33 г, 5,6 ммоль, 8 экв.). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч и фильтровали. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 72% (0,2 г).

c) 3-(6'-Хлор-3-фтор-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин.

Раствор соединения примера 20(b) (0,2 г, 0,5 ммоль) и муравьиной кислоты (5 мл) нагревали при 100°С в течение 16 ч. Муравьиную кислоту отгоняли и неочищенное вещество экстрагировали, как в примере 8 (с). Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 75% (0,15 г).

d) N-(3-Фтор-6'-(6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'ил)циклопропансульфонамид.

Раствор соединения примера 20(с) (40 мг, 0,1 ммоль) в диоксане (1 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли циклопропансульфонамид (14 мг, 0,12 ммоль, 1,2 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Добавляли Pd₂(dba)₃ (9 мг, 0,01 ммоль, 0,1 экв.), затем ксантфос (6 мг, 0,01 ммоль, 0,1 экв.) и Cs₂CO₃ (80 мг, 0,25 ммоль, 2,5 экв.) и полученную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 110°С в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и экстрагировали, как в примере 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 10% метанол в CHCl3), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 8% (5 мг).

Ή ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 9,24 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,64 (м, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 7,98 (с,

- 27 031076

1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,61-7,58 (м, 2Н), 7,48-7,44 (м, 1Н), 4,0 (с, 3Н), 2,88 (м, 1Н), 1,40-1,31 (м, 2Н), 1,08-1,1 (м, 2Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 490,13; найденная масса: 491,0 [М+Н]⁺ (rt: 1,16 мин).

Пример 21. №(4-(2,4-Дифторфенил)-6-(5-(1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо [d] имидазол-1 -ил)пиридин-2 -ил)циклопропансульфонамид.

a) 6-Хлор-4-(2,4-дифторфенил)-Н-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-нитрофенил) пиридин-2-амин.

Раствор соединения примера получения промежуточного соединения 5(а) (0,2 г, 0,8 ммоль) в диоксане (15 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли соединение примера получения промежуточного соединения 3 (0,23 г, 0,9 ммоль, 1,1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Ацетат палладия (0,017 г, 0,08 ммоль, 0,1 экв.), BINAP (0,1 г, 0,16 ммоль, 0,2 экв.) и карбонат цезия (0,65 г, 2 ммоль, 2,0 экв.) добавляли последовательно и полученную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 110°С в течение 12 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и экстрагировали, как в примере 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 10% метанол в CH₂Cl₂), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 55% (0,1 г).

ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 498,14; найденная масса: 499,7 [М+Н]⁺ (rt: 1,41 мин).

b) Ш-(6-Хлор-4-(2,4-дифторфенил)пиридин-2-ил)-4-(1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-пиразол-4ил)бензол-1,2-диамин.

К раствору соединения примера 21(а) (0,1 г, 0,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли раствор аммонийхлорида (85 мг, 1,6 ммоль, 8 экв.) в воде (2 мл) и цинк (0,1 г, 1,6 ммоль, 8 экв.). Смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч и фильтровали. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 100% (93 мг).

c) 2-(4-(1-(6-Хлор-4-(2,4-дифторфенил)пиридин-2-ил)-1Н-бензоЩимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-1ил) -N,N-диметилэтанамин.

Раствор соединения примера 21(b) (93 мг, 0,2 ммоль) и муравьиной кислоты (5 мл) нагревали при 100°С в течение 12 ч. Муравьиную кислоту отгоняли и неочищенное вещество экстрагировали, как в примере 8(с). Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке требуемого соединения с выходом 83% (80 мг). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 478,15; найденная масса: 479,45 [М+Н]⁺ (rt: 1,36 мин).

d) №(4-(2,4-Дифторфенил)-6-(5-(1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид.

Раствор соединения примера 21(с) (80 мг, 0,2 ммоль) в диоксане (5 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли циклопропансульфонамид (29 мг, 0,24 ммоль, 1,2 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Добавляли Pd(OAc)₂ (5 мг, 0,02 ммоль, 0,1 экв.), затем ксантфос (23 мг, 0,04 ммоль, 0,2 экв.) и Cs₂CO₃ (162 мг, 0,5 ммоль, 2,5 экв.) и полученную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 110°С в течение 12 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и экстрагировали, как в примере 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 10% метанол в CH₂Cl₂), с получением указанного в заголовке требуемого продукта с выходом 35% (20 мг).

Ή ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,7 (с, 1Н), 8,04 (м, 2Н), 7,82 (д, 2Н), 7,56 (м, 2Н), 7,41 (м, 2Н), 7,077,02 (м, 2Н), 4,29 (м, 2Н), 2,89-2,84 (м, 3Н), 2,33 (с, 6Н), 1,39 (м, 2Н), 1,08 (м, 2Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 563,19; найденная масса: 564,25 [М+Н]⁺ (rt: 0,59 мин).

Пример 22. №(4-(2-Фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)циклопропансульфонамид.

a) 4-Хлор-6-(2-фторфенил)пиримидин-2-амин.

Раствор 4,6-дихлорпиримидин-2-амина (5 г, 30,6 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (50 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли 2-фторфенилбороновую кислоту (4,27 г, 30,6 ммоль, 1,2 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Pd(dppf)Cl₂ (1,25 г, 1,53 ммоль, 0,05 экв.) и водный карбонат натрия (8,12 г, 76,6 ммоль, 2,5 экв.) добавляли последовательно с использованием методики примера получения промежуточного соединения 1 и затем нагревали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем гасили и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 30% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 15% (1 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 223,03; найденная масса: 224,0 [М+Н]⁺ (rt: 1,53 мин).

b) №(4-Хлор-6-(2-фторфенил)пиримидин-2-ил)циклопропансульфонамид.

К охлажденному льдом раствору соединения примера 22(а) (1 г, 4,48 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли NaH (0,16 г, 6,72 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли циклопропилсульфонилхлорид (0,76 г, 5,38 ммоль, 1,2 экв.) и полученную смесь перемешивали при

- 28 031076

КТ в течение 24 ч. Смесь затем гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 5% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 34% (0,5 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 327,02; найденная масса: 327,8 [М+Н]⁺ (rt: 1,61 мин).

с) №(4-(2-Фторфенил)-6-(5-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо Щимидазол-1 -ил)пиримидин-2ил)циклопропансульфонамид.

К охлажденному льдом раствору соединения примера 22(b) (0,2 г, 0,61 ммоль) в ДМФА (50 мл) в закрываемой пробирке добавляли NaH (22 мг, 0,9 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли соединение примера получения промежуточного соединения 6 (0,12 г, 0,61 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч, затем гасили и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением смеси неочищенного продукта, из которой указанное в заголовке соединение выделяли препаративной ТСХ с выходом 0,01% (3 мг).

Ή ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,75 (с, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 8,24-8,21 (м, 2Н), 7,99 (с, 1Н), 7,85-7,81 (м, 2Н), 7,69 (с, 1Н), 7,63-7,55 (м, 3Н), 7,39-7,37 (м, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,3 (м, 1Н), 1,12-1,10 (м, 2Н), 0,88-0,84 (м, 2Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 489,14; найденная масса: 490,4 [М+Н]⁺ (rt: 1,43 мин).

Пример 23. №(6-(5-(1Н-Пиразол-1-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)-4-(2,4-дифторфенил)пиридин-2ил)циклопропансульфонамид.

Раствор указанного в заголовке соединения примера получения промежуточного соединения 5 (50 мг, 0,144 ммоль) в диоксане (5 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли соединение примера получения промежуточного соединения 4 (26 мг, 0,144 ммоль, 1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Добавляли CuI (1,3 мг, 0,0072 ммоль, 0,05 экв.), N.N-диметилглицин (1,4 мг, 0,0144 ммоль, 0,1 экв.) и Cs₂CO₃ (141 мг, 0,434 ммоль, 3,0 экв.) и полученную реакционную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель отгоняли с получением смеси неочищенного продукта, из которой указанное в заголовке соединение выделяли препаративной ВЭЖХ, с получением указанного в заголовке соединения с выходом 14% (10 мг).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,): δ 11,2 (с, 1Н), 9,18 (д, 1Н), 8,86 (д, 1Н), 8,66 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н),7,96-

7,86 (м, 2Н), 7,83-7,78 (м, 2Н), 7,59-7,51 (м, 1Н), 7,39-7,34 (м, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 3,19-3,14 (м, 1Н), 1,24-1,12 (м, 2Н), 1,06-1,03 (м, 2Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 492,12; найденная масса: 493,4 [М+Н]⁺ (rt: 1,71 мин).

Пример 24. N-(4-(2,4-Дифторфенил)-6-(6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид.

a) 6-Хлор-4-(2,4-дифторфенил)-И-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитропиридин-2-ил)пиридин-2амин.

Раствор соединения примера получения промежуточного соединения 5(а) (0,5 г, 1,92 ммоль) в диоксане (5 мл) дегазировали барботированием N2 в течение 5 мин. Добавляли соединение примера получения промежуточного соединения 7 (0,42 г, 1,92 ммоль, 1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Pd₂(dba)₃ (0,087 г, 0,09 ммоль, 0,05 экв.), ксантфос (0,11 г, 0,192 ммоль, 0,1 экв.) и карбонат цезия (1,56 г, 4,8 ммоль, 2,5 экв.) добавляли последовательно, следуя методике примера 1 (а) и полученную смесь затем нагревали при 110°С в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и экстрагировали, как в примере 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 20% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 4 6% (0,4 г).

b) №-(6-Хлор-4-(2,4-дифторфенил)пиридин-2-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2,3-диамин.

К раствору соединения примера 24(а) (0,39 г, 0,88 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли раствор аммонийхлорида (0,37 г, 7 ммоль, 8 экв.) в воде (2 мл) и цинк (0,46 г, 7 ммоль, 8 экв.). Смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч и фильтровали. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 88% (0,32 г).

c) 3-(6-Хлор-4-(2,4-дифторфенил)пиридин-2-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-

Ь]пиридин

Раствор соединения примера 24(b) (0,32 г, 0,77 ммоль) и муравьиной кислоты (10 мл) нагревали при 100°С в течение 16 ч. Муравьиную кислоту отгоняли и неочищенное вещество экстрагировали, как в примере 8 (с). Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 70% (0,23 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 422,09; найденная масса: 423,2 [М+Н]⁺ (rt: 1,74 мин).

d) N-(4-(2,4-Дифторфенил)-6-(6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид.

- 29 031076

Раствор соединения примера 24(с) (150 мг, 0,35 ммоль) в диоксане (5 мл) дегазировали барботированием N2 в течение 5 мин. Добавляли циклопропансульфонамид (55 мг, 0,46 ммоль, 1,3 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Добавляли Pd(OAc)₂ (4 мг, 0,017 ммоль, 0,05 экв.), затем ксантфос (20 мг, 0,03 ммоль, 0,1 экв.) и Cs₂CO₃ (288 мг, 0,88 ммоль, 2,5 экв.) и полученную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 110°С в течение 12 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и экстрагировали, как в примере 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 3% метанол в CH₂Cl₂), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 27% (48 мг).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^: δ 11,07 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,80 (д, 1Н), 8,49-8,45 (м, 2Н), 8,30 (с, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,81-7,73 (м, 1Н), 7,57-7,49 (м, 1Н),7,38-7,32 (м, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,41-3,37 (м, 1Н), 1,13-1,10 (м, 4Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 507,13; найденная масса: 508,1 [М+Н]⁺ (rt: 1,54 мин).

Пример 25. №(3,5-Дифтор-6'-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)-[2,4'бипиридин]-2'-ил)циклопропансульфонамид.

a) 2',6'-Дихлор-3,5-дифтор-2,4'-бипиридин.

Раствор 2-бром-3,5-дифторпиридина (1,6 г, 5,84 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (30 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли соединение примера 18(а) (1,36 г, 7 ммоль, 2 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Pd(dppf)Cl₂ (0,47 г, 0,58 ммоль, 0,1 экв.) и водный карбонат натрия (1,85 г, 17,5 ммоль, 3 экв.) добавляли последовательно с использованием методики примера получения промежуточного соединения 1 и полученную смесь затем нагревали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 5% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 72% (1,1 г).

b) 6'-Хлор-3,5-дифтор-И-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-нитрофенил)-[2,4'-бипиридин]-2'-амин.

Раствор соединения примера 25(а) (0,4 г, 1,5 ммоль) в диоксане (12 мл) дегазировали барботированием N2 в течение 5 мин. Добавляли соединение примера получения промежуточного соединения 1 (0,4 г, 1,8 4 ммоль, 1,2 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Ацетат палладия (17 мг, 0,08 ммоль, 0,05 экв.), BINAP (47 мг, 0,08 ммоль, 0,05 экв.) и трет-бутоксид калия (0,26 г, 2,29 ммоль, 1,5 экв.) добавляли последовательно, следуя методике примера 1 (а), и полученную смесь затем нагревали при 110°С в течение 72 ч. Неочищенный остаток продукта очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 50% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 18% (0,12 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 442,08; найденная масса: 443,05 [М+Н]⁺ (rt: 1,98 мин).

c) №-(6'-Хлор-3,5-дифтор-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензол-1,2-диамин.

К раствору соединения примера 25(b) (0,12 г, 0,27 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли раствор аммонийхлорида (0,15 г, 2,7 ммоль, 8 экв.) в воде (2 мл) и цинк (0,18 г, 2,7 ммоль, 8 экв.). Смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч и фильтровали. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 90% (0,1 г).

d) 1-(6'-Хлор-3,5-дифтор-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол.

Раствор соединения примера 25(с) (0,1 г, 0,242 ммоль) и муравьиной кислоты (10 мл) нагревали при 100°С в течение 16 ч. Муравьиную кислоту отгоняли и неочищенный продукт экстрагировали, как в примере 8(с). Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 78% (80 мг). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 422,09; найденная масса: 422,8 [М+Н]⁺ (rt: 1,69 мин).

e) №(3,5-Дифтор-6'-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'ил)циклопропансульфонамид.

Раствор соединения примера 25(d) (80 мг, 0,19 ммоль) в диоксане (5 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли циклопропансульфонамид (28 мг, 0,23 ммоль, 1,2 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Добавляли Pd(OAc)₂ (4,2 мг, 0,019 ммоль, 0,1 экв.), затем ксантфос (22 мг, 0,04 ммоль, 0,2 экв.) и Cs₂CO₃ (185 мг, 0,57 ммоль, 3 экв.) и полученную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 110°С в течение 12 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и экстрагировали, как в примере 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали препаративной ТСХ, с получением указанного в заголовке продукта с выходом 5% (5 мг).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^: δ 8,98 (с, 1Н), 8,76 (д, 1Н), 8,61 (д, 1Н), 8,25-8,18 (м, 2Н), 7,96 (м, 3Н), 7,62-7,59 (м, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,12 (м, 1Н), 1,14-1,12 (м, 2Н), 1,04-1,02 (м, 2Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 507,13; найденная масса: 508,1 [М+Н]⁺ (rt: 1,27 мин).

Пример 26. №(3,5-Дифтор-6'-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)ацетамид.

Данное соединение получали из соединения примера 25(d) с использованием методики примера 28.

- 30 031076 'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,): δ 10,85 (с, 1Н), 9,0 (с, 1Н), 8,76 (д, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 8,238,21 (м, 2Н), 8,0 (с, 1Н), 7,95 (м, 2Н), 7,62-7,59 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 445,15; найденная масса: 446,1 [М+Н]⁺ (rt: 1,08 мин).

Пример 27. N-(6-(5-( 1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо Щимидазол-1 -ил)-4-(1Н-пиррол-1 ил)пиридин-2-ил)ацетамид.

a) 2,6-Дихлор-4-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин.

Раствор 2,6-дихлорпиридин-4-амина (2 г, 12,3 ммоль) и 2,5-диметоксифурана (1,94 г, 14,7 ммоль,

1,2 экв.) в уксусной кислоте (10 мл) нагревали при 90°С в течение 2 ч. Смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 80% (2,1 г).

b) 6-Хлор-Ы-(4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-нитрофенил)-4-(1Н-пиррол-1 -ил)пиридин-2-амин.

К охлажденному льдом раствору соединения примера 27(а) (1 г, 4,58 ммоль) в ДМСО (20 мл) добавляли NaH (0,13 г, 5,5 ммоль, 1,2 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли соединение примера получения промежуточного соединения 1 (1,1 г, 5,5 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч и затем гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 50% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 25% (0,45 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 394,09; найденная масса: 394,8 [М+Н]⁺ (rt: 1,87 мин).

c) №-(6-Хлор-4-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-2-ил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензол-1,2-диамин.

К раствору соединения примера 27 (b) (0,43 г, 1,1 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли раствор аммонийхлорида (0,58 г, 10,9 ммоль, 10 экв.) в воде (5 мл) и цинк (0,71 г, 10,9 ммоль, 10 экв.). Смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч и фильтровали. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли с получением продукта с выходом 90% (0,36 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 364,12; найденная масса: 365,0 [М+Н]⁺ (rt: 1,47 мин).

d) 1-(6-Хлор-4-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол.

Раствор соединения примера 27 (с) (0,35 г, 0,96 ммоль) и муравьиной кислоты (10 мл) нагревали при 100°С в течение 16 ч. Муравьиную кислоту отгоняли и неочищенное вещество экстрагировали, как в примере 8 (с). Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 97% (350 мг). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 374,10; найденная масса: 375,1 [М+Н]⁺ (rt: 1,59 мин).

e) №(6-(5-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)-4-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-2ил)ацетамид.

Раствор соединения примера 27(d) (100 мг, 0,27 ммоль) в диоксане (5 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли ацетамид (19 мг, 0,32 ммоль, 1,2 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Добавляли Pd(OAc)₂ (3 мг, 0,013 ммоль, 0,05 экв.), затем ксантфос (15 мг, 0,026 ммоль, 0,1 экв.) и Cs₂CO₃ (2 61 мг, 0,8 ммоль, 3 экв.) и полученную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 110°С в течение 12 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и экстрагировали, как в примере 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ, с получением указанного в заголовке продукта с выходом 75% (80 мг).

'll ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆): δ 10,79 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,63 (д, 1Н), 8,21 (с, 2Н), 7,95-7,93 (м, 2Н), 7,84 (д, 1Н), 7,60-7,57 (м, 3Н), 6,41-6,40 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 397,17; найденная масса: 398,1 [М+Н]⁺ (rt: 1,24 мин).

Пример 28. №(4-(2-Хлорфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид.

a) 2,6-Дихлор-4-(2-хлорфенил)пиридин.

Раствор 2,6-дихлор-4-йодпиридина (1 г, 3,65 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (15 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли 2-хлорфенилбороновую кислоту (0,68 г, 4,38 ммоль, 1,2 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Pd(dppf)Cl₂ (0,3 г, 0,37 ммоль, 0,1 экв.) и водный карбонат натрия (1,16 г, 10,9 ммоль, 3 экв.) добавляли последовательно с использованием методики примера получения промежуточного соединения 1 и полученную смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем гасили и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 5% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 74% (0,7 г).

'|| ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,41-7,35 (м, 3Н), 7,32-7,29 (м, 1Н), 7,26 (м, 1Н).

b) 6-Хлор-4-(2-хлорфенил)-Ы-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-нитрофенил)пиридин-2-амин.

Раствор соединения примера 28(а) (0,7 г, 2,7 ммоль) в толуоле (10 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли соединение примера получения промежуточного соединения 1 (0,6 г,

- 31 031076

2,7 ммоль, 1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Ацетат палладия (24 мг, 0,11 ммоль, 0,04 экв.), BINAP (67 мг, 0,11 ммоль, 0,04 экв.) и трет-бутоксид калия (0,3 г, 2,7 ммоль, 1 экв.) добавляли последовательно, следуя методике примера 1(а) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Неочищенный остаток продукта очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 30% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 71% (0,5 г). ЖХМС (ESI): вычисленная масса: 439,06; найденная масса: 439,95 [М+Н]⁺ (rt: 2,02 мин).

c) 1-(6-Хлор-4-(2-хлорфенил)пиридин-2-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол.

К раствору соединения примера 28 (b) (0,5 г, 1,13 ммоль) в муравьиной кислоте (10 мл) добавляли железо (0,63 г, 11,4 ммоль) и нагревали при 100°С в течение 16 ч. Муравьиную кислоту отгоняли и неочищенное вещество растворяли в этилацетате. Этилацетатный слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 63% (0,3 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 419,07; найденная масса: 421,8 [M+H]+(rt: 1,84 мин).

d) №(4-(2-Хлорфенил)-6-(5-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо Щимидазол-1 -ил)пиридин-2ил)циклопропансульфонамид.

Раствор соединения примера 28 (с) (2 00 мг, 0,47 ммоль) в диоксане (5 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли циклопропансульфонамид (63 мг, 0,52 ммоль, 1,1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Добавляли Pd(OAc)₂ (5 мг, 0,023 ммоль, 0,05 экв.), затем ксантфос (15 мг, 0,023 ммоль, 0,05 экв.) и Cs₂CO₃ (450 мг, 1,41 ммоль, 3 экв.) и полученную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 110°С в течение 12 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и экстрагировали, как в примере 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (2% метанол в CHCl₃), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 15% (30 мг).

'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ 11,17 (с, 1Н), 9,0 (с, 1Н), 8,71 (д, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,96-7,94 (м, 2Н), 7,67-7,65 (м, 2Н), 7,62-7,59 (м, 2Н), 7,54-7,52 (м, 2Н), 6,98 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,16 (м, 1Н), 1,12-1,11 (м, 2Н), 1,04-1,02 (м, 2Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 504,11; найденная масса: 504,7 [М+Н]⁺ (rt: 1,59 мин).

Пример 29. №(3-Хлор-6'-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)-[2,4'-бипиридин] -2 '-ил)циклопропансульфонамид.

a) 2',3,6'-Трихлор-2,4'-бипиридин.

Раствор (2,6-дихлорпиридин-4-ил)бороновой кислоты (0,76 г, 4 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (15 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли 2-бром-3-хлорпиридин (0,7 г, 3,63 ммоль, 1,2 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Pd(dppf)Cl₂ (0,3 г, 0,3 6 ммоль, 0,1 экв.) и водный карбонат натрия (1,15 г, 10,9 ммоль, 3 экв.) добавляли последовательно с использованием методики примера получения промежуточного соединения 1 и затем нагревали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем гасили и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 10% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 74% (0,7 г).

'i 1 ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,63 (дд, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,68 (с, 2Н), 7,37 (дд, 1Н).

b) 3,6'-Дихлор-Ы-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-нитрофенил)-[2,4'-бипиридин]-2'-амин.

Раствор соединения примера 29(а) (0,69 г, 3,17 ммоль) в толуоле (10 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли соединение примера получения промежуточного соединения 1 (0,69 г, 3,17 ммоль, 1,1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Ацетат палладия (25 мг, 0,115 ммоль, 0,04 экв.), BINAP (71 мг, 0,115 ммоль, 0,04 экв.) и трет-бутоксид калия (0,38 г, 3,46 ммоль,

1.2 экв.) добавляли последовательно, следуя методике примера 1(а) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Неочищенный остаток продукта очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 30% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 43% (0,3 г). '11 ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 10,25 (с, 1Н), 8,77 (д, 1Н), 8,65-8,63 (м, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 7,88-7,85 (м, 1Н), 7,79-7,73 (м, 2Н), 7,67 (с, 1Н), 7,37-7,33 (м, 2Н), 7,22 (м, 1Н), 3,97 (с, 3Н).

c) 1 -(3,6'-Дихлор[2,4'-бипиридин] -2'-ил)-5-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо Щимидазол.

К раствору соединения примера 29(b) (0,3 г, 0,68 ммоль) в муравьиной кислоте (10 мл) добавляли железо (0,38 г, 6,8 ммоль) и нагревали при 100°С в течение 16 ч. Муравьиную кислоту отгоняли и неочищенное вещество растворяли в этилацетате. Этилацетатный слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 64% (0,18 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 420,07; найденная масса:

421.2 [М+Н]⁺ (rt: 1,56 мин).

d) №(3-Хлор-6'-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'ил)циклопропансульфонамид.

Раствор соединения примера 29(с) (100 мг, 0,24 ммоль) в диоксане (5 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли циклопропансульфонамид (34 мг, 0,28 ммоль, 1,2 экв.) и получен

- 32 031076 ную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Добавляли Pd(OAc)₂ (3 мг, 0,011 ммоль, 0,05 экв.), затем ксантфос (6 мг, 0,011 ммоль, 0,05 экв.) и Cs₂CO₃ (230 мг, 0,71 ммоль, 3 экв.) и полученную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 110°С в течение 12 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и экстрагировали, как в примере 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (2% метанол в CHCl₃), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 15% (17 мг).

'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО-de): δ 11,22 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,74-8,67 (м, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 8,19-8,16 (м, 1Н), 7,97-7,95 (м, 2Н), 7,85 (м, 1Н), 7,62-7,58 (м, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,16 (м, 1Н), 1,13-1,12 (м, 2Н), 1,06-1,02 (м, 2Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 505,11; найденная масса: 506,00 [М+Н]⁺ (rt: 1,52 мин).

Пример 30. №(5-Фтор-6'-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)-[2,4'-бипиридин] -2 '-ил)циклопропансульфонамид.

a) 2',6'-Дихлор-5-фтор-2,4'-бипиридин.

Раствор 2-бром-5-фторпиридина (2 г, 11 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (30 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли соединение примера 18(а) (3,11 г, 11 ммоль, 1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Pd(PPh₃)₄ (1/31 г, 0,011 ммоль, 0,1 экв.) и водный карбонат натрия (9,28 г, 28,5 ммоль, 2,5 экв.) добавляли последовательно с использованием методики примера получения промежуточного соединения 1 и затем нагревали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем гасили и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60120 силикагель, 5% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 39% (1 г).

b) 6'-Хлор-5-фтор-Н-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-нитрофенил)-[2,4'-бипиридин]-2'-амин.

Раствор соединения примера 30(а) (0,2 г, 0,82 ммоль) в толуоле (12 мл) дегазировали барботированием N2 в течение 5 мин. Добавляли соединение примера получения промежуточного соединения 1 (0,2 г, 0,9 ммоль, 1,1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Ацетат палладия (14,7 мг, 0,065 ммоль, 0,08 экв.), BINAP (40 мг, 0,065 ммоль, 0,08 экв.) и трет-бутоксид калия (0,23 г, 2,06 ммоль, 2,5 экв.) добавляли последовательно, следуя методике примера 1(а) и затем нагревали при 110°С в течение 16 ч. Неочищенный остаток продукта очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 50% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 29% (0,1 г).

c) N1 -(6'-Хлор-5 -фтор-[2,4'-бипиридин] -2'-ил)-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензол- 1,2-диамин.

К раствору соединения примера 30(b) (0,28 г, 0,66 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли раствор аммонийхлорида (0,29 г, 5,28 ммоль, 8 экв.) в воде (2 мл) и цинк (0,34 г, 5,28 ммоль, 8 экв.). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и фильтровали. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 96% (0,25 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 394,11; найденная масса: 395,1 [М+Н]⁺ (rt: 1,42 мин).

d) 1 -(6'-Хлор-5-фтор-[2,4'-бипиридин] -2'-ил)-5-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо Щимидазол.

Раствор соединения примера 30 (с) (0,25 г, 0,63 ммоль) и муравьиной кислоты (10 мл) нагревали при 100°С в течение 4 ч. Муравьиную кислоту отгоняли и неочищенное вещество экстрагировали, как в примере 8(с). Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 55% (150 мг). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 404,1; найденная масса: 404,8 [М+Н]⁺ (rt: 1,7 мин).

e) №(5-Фтор-6'-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'ил)циклопропансульфонамид.

Раствор соединения примера 30(d) (50 мг, 0,123 ммоль) в диоксане (5 мл) дегазировали барботированием N2 в течение 5 мин. Добавляли циклопропансульфонамид (15 мг, 0,123 ммоль, 1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Добавляли Pd(OAc)₂ (2 мг, 0,009 ммоль, 0,08 экв.), затем ксантфос (5,7 мг, 0,008 ммоль, 0,08 экв.) и Cs₂CO₃ (120 мг, 0,37 ммоль, 3 экв.) и полученную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 100°С в течение 24 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и экстрагировали, как в примере 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали препаративной ТСХ, с получением указанного в заголовке продукта с выходом 25% (15 мг).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 11,16 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,81 (д, 1Н), 8,73 (д, 1Н), 8,40-8,37 (м, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,05-8,0 (м, 1Н), 7,97-7,95 (м, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,62-7,59 (м, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,16-3,12 (м, 1Н), 1,13-1,10 (м, 2Н), 1,03-1,0 (м, 2Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 489,14; найденная масса: 490,4 [М+Н]⁺ (rt: 1,23 мин).

Пример 31. №(5-Фтор-6'-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)ацетамид.

Данное соединение получали из соединения примера 30(d).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 10,78 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,82-8,78 (м, 2Н), 8,62 (д, 1Н), 8,39-8,37 (м, 1Н), 8,22-8,20 (м, 2Н), 8,04-7,99 (м, 1Н), 7,96 (с, 2Н), 7,62-7,59 (м, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 2,23 (м, 3Н); ЖХ

- 33 031076

МС (ESI): вычисленная масса: 427,16; найденная масса: 428,3 [М+Н]⁺ (rt: 1,91 мин).

Пример 32. Ы-(6-(5-(1Н-Имидазол-1-ил)-1Н-бензо[0]имидазол-1-ил)-4-(2,4-дифторфенил)пиридин2-ил)циклопропансульфонамид.

a) Ы-(4-(1Н-Имидазол-1-ил)-2-нитрофенил)-6-хлор-4-(2,4-дифторфенил)пиридин-2-амин.

Раствор соединения примера получения промежуточного соединения 5(а) (0,6 г, 2,94 ммоль) в толуоле (5 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли соединение примера получения промежуточного соединения 9 (0,76 г, 2,94 ммоль, 1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Ацетат палладия (32 мг, 0,147 ммоль, 0,05 экв.), BINAP (182 мг, 0,294 ммоль, 0,1 экв.) и трет-бутоксид калия (0,9 г, 7,35 ммоль, 2,5 экв.) добавляли последовательно и полученную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 100°С в течение 12 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и экстрагировали, как в примере 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 50% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 12% (150 мг).

b) №-(6-Хлор-4-(2,4-дифторфенил)пиридин-2-ил)-4-(1Н-имидазол-1-ил)бензол-1,2-диамин.

К раствору соединения примера 32(а) (0,15 г, 0,35 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли раствор аммонийхлорида (0,15 г, 2,81 ммоль, 8 экв.) в воде (2 мл) и цинк (0,18 г, 2,81 ммоль, 8 экв.). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и фильтровали. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 72% (0,1 г).

c) 1-(6-Хлор-4-(2,4-дифторфенил)пиридин-2-ил)-5-(1Н-имидазол-1-ил)-1Н-бензо[0]имидазол.

Раствор соединения примера 32(b) (0,1 г, 0,25 ммоль) и муравьиной кислоты (2 мл) нагревали при 90°С в течение 4 ч. Муравьиную кислоту отгоняли и неочищенное вещество экстрагировали, как в примере 8 (с). Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 50% (50 мг).

d) №(6-(5-(1Н-Имидазол-1-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)-4-(2,4-дифторфенил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид.

Раствор соединения примера 32 (с) (50 мг, 0,122 ммоль) в диоксане (5 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли циклопропансульфонамид (15 мг, 0,122 ммоль, 1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Добавляли Pd(OAc)₂ (2 мг, 0,009 ммоль, 0,0 8 экв.), затем ксантфос (5,7 мг, 0,008 ммоль, 0,08 экв.) и Cs₂CO₃ (120 мг, 0,37 ммоль, 3 экв.) и полученную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 100°С в течение 12 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и экстрагировали, как в примере 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали препаративной ТСХ, с получением указанного в заголовке продукта с выходом 33% (20 мг).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЖ): δ 11,22 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,67 (д, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,91-7,85 (м, 2Н), 7,79 (с, 1Н), 7,71-7,69 (м, 1Н), 7,56-7,51 (м, 1Н), 7,38-7,33 (м, 1Н), 7,13 (с, 2Н), 3,16-3,11 (м, 1Н), 1,12-1,08 (м, 2Н), 1,03-1,01 (м, 2Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 492,12; найденная масса:

493,1 [М+Н]⁺ (rt: 0,30 мин).

Пример 33. №(4-(2,4-Дифторфенил)-6-(5-(1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид.

a) 6-Хлор-4-(2,4-дифторфенил)-Н-(4-(1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-нитрофенил)пиридин-2-амин.

Раствор соединения примера получения промежуточного соединения 5(а) (0,49 г, 1,89 ммоль) в диоксане (5 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли соединение примера получения промежуточного соединения 8 (0,6 г, 1,8 9 ммоль, 1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Ацетат палладия (34 мг, 0,15 ммоль, 0,0 8 экв.), BINAP (94 мг, 0,15 ммоль, 0,08 экв.) и трет-бутоксид калия (0,53 г, 4,73 ммоль, 2,5 экв.) добавляли последовательно и полученную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 100°С в течение 12 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и экстрагировали, как в примере 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 50% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 20% (200 мг).

b) М-(6-Хлор-4-(2,4-дифторфенил)пиридин-2-ил)-4-(1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил)бензол1,2-диамин.

К раствору соединения примера 33(а) (0,2 г, 0,37 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли раствор аммонийхлорида (0,16 г, 2,96 ммоль, 8 экв.) в воде (2 мл) и цинк (0,19 г, 2,96 ммоль, 8 экв.). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и фильтровали. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 79% (0,15 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 510,17; найденная масса: 511,1 [М+Н]⁺ (rt: 0,66 мин).

c) 4-(2-(4-(1-(6-Хлор-4-(2,4-дифторфенил)пиридин-2-ил)-1Н-бензоЩимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-1ил)этил)морфолин.

Раствор соединения примера 33(b) (0,15 г, 0,29 ммоль) и муравьиной кислоты (2 мл) нагревали при 90°С в течение 12 ч. Муравьиную кислоту отгоняли и неочищенное вещество экстрагировали, как в при

- 34 031076 мере 8(с). Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 50% (75 мг). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 520,16; найденная масса: 521,2 [М+Н]⁺ (rt: 1,03 мин).

d) №(4-(2,4-Дифторфенил)-6-(5-( 1 -(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо Щимидазол-1- ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид.

Раствор соединения примера 33(с) (75 мг, 0,144 ммоль) в диоксане (5 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли циклопропансульфонамид (17 мг, 0,144 ммоль, 1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Добавляли Pd(OAc)₂ (2,5 мг, 0,011 ммоль, 0,08 экв.), затем ксантфос (8,3 мг, 0,0144 ммоль, 0,1 экв.) и Cs₂CO₃ (117 мг, 0,36 ммоль, 2,5 экв.) и полученную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 100°С в течение 12 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и экстрагировали, как в примере 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали препаративной ТСХ, с получением указанного в заголовке продукта с выходом 29% (25 мг).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆): δ 11,16 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,69 (д, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,98-7,96 (м, 2Н), 7,88-7,85 (м, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,62-7,59 (м, 1Н), 7,56-7,49 (м, 1Н), 7,37-7,32 (м, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 4,274,24 (м, 2Н), 3,58-3,55 (м, 4Н), 3,18-3,13 (м, 1Н), 2,78-2,74 (м, 2Н), 2,53-2,49 (м, 4Н), 1,15-1,07 (м, 2Н), 1,05-1,01 (м, 2Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 605,2; найденная масса: 605,8 [М+Н]⁺ (rt: 0,44 мин).

Пример 34. №(4-(2,4-Дифторфенил)-6-(5-(1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид.

a) трет-Бутил 3-(4-(1-(6-(циклопропансульфонамидо)-4-(2,4-дифторфенил)пиридин-2-ил)-1НбензоЩимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пирролидин-1-карбоксилат.

Раствор соединения примера получения промежуточного соединения 5 (113 мг, 0,347 ммоль) в диоксане (5 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли соединение примера получения промежуточного соединения 2 (120 мг, 0,347 ммоль, 1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Добавляли CuI (3,3 мг, 0,0174 ммоль, 0,05 экв.), Ν,Ν-диметилглицин (1,7 мг, 0,0174 ммоль, 0,05 экв.) и Cs₂CO₃ (2 82 мг, 0,8 7 ммоль, 2,5 экв.) и полученную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 100°С в течение 24 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель отгоняли с получением смеси неочищенного продукта, которую очищали препаративной ТСХ, с получением указанного в заголовке продукта с выходом 10% (20 мг). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 661,23; найденная масса: 662,6 [М+Н]⁺ (rt: 1,71 мин).

b) №(4-(2,4-Дифторфенил)-6-(5-(1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид.

К раствору соединения примера 34(а) (15 мг, 0,028 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) при 0°С добавляли HCl в диоксане и перемешивали при КТ в течение 1 ч. Растворитель отгоняли и остаток промывали несколько раз диэтиловым эфиром, что давало указанный в заголовке продукт с выходом 7 8% (10 мг).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆): δ 11,23 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 8,76 (д, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,91-7,85 (м, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,71-7,69 (м, 1Н), 7,57-7,52 (м, 1Н), 7,377,34 (м, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 5,20-5,18 (м, 1Н), 3,62-3,37 (м, 3Н), 3,19-3,15 (м, 2Н), 2,43-2,33 (м, 2Н), 1,19-1,12 (м, 2Н), 1,05-1,02 (м, 2Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 561,18; найденная масса: 562,6 [М+Н]⁺ (RT: 0,40 мин).

Пример 35. №(4-(2,4-Дифторфенил)-6-(5-(1-этил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид.

Раствор соединения примера получения промежуточного соединения 5 (48 мг, 0,14 ммоль) в диоксане (5 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли соединение примера получения промежуточного соединения 10 (30 мг, 0,14 ммоль, 1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Добавляли CuI (2 мг, 0,014 ммоль, 0,1 экв.), Ν,Ν-диметилглицин (1 мг, 0,014 ммоль, 0,1 экв.) и Cs2CO3 (130 мг, 0,42 ммоль, 3,0 экв.) и полученную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 100°С в течение 24 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель отгоняли с получением смеси неочищенного продукта, которую очищали препаративной ТСХ, с получением указанного в заголовке продукта с выходом 33% (24 мг).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dJ: δ 11,18 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,79 (д, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,92-7,85 (м, 2Н), 7,79 (с, 1Н), 7,56-7,50 (м, 1Н), 7,38-7,33 (м, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 4,44 (квартет, 2Н), 3,183,13 (м, 1Н), 1,51 (т, 3Н), 1,14-1,09 (м, 2Н), 1,07-1,02 (м, 2Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 521,14; найденная масса: 522,1 [М+Н]⁺ (rt: 1,52 мин).

Пример 36. №(4-(2,4-Дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид.

а) №(4-(2,4-Дифторфенил)-6-(5-этинил-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид.

Раствор соединения примера получения промежуточного соединения 5 (0,17 г, 0,51 ммоль, 1,1 экв.) в диоксане (5 мл) дегазировали барботированием N2 в течение 5 мин. Добавляли соединение примера получения промежуточного соединения 12 (100 мг, 0,46 ммоль) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Добавляли CuI (8 мг, 0,04 ммоль, 0,1 экв.), Ν,Ν-диметилглицин (4 мг, 0,04 ммоль, 0,1

- 35 031076 экв.) и Cs₂CO₃ (450 мг, 1,4 ммоль, 3,0 экв.) и полученную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 100°С в течение 24 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и промывали смесью 3% метанол/хлороформ, с получением смеси неочищенного продукта, которую перекристаллизовывали из диэтилового эфира, с получением смеси продукта с выходом 40% (80 мг), которую непосредственно направляли на следующую стадию. ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 450,1; найденная масса: 451,3 [М+Н]⁺ (rt: 1,65 мин).

b) №(4-(2,4-Дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид.

Смесь примера 36(а) (0,1 г, 0,22 ммоль), азида натрия (28 мг, 0,44 ммоль, 2,0 экв.), метилйодида (31 мг, 0,22 ммоль, 1,0 экв.), аскорбата натрия (43 мг, 0,022 ммоль, 0,1 экв.) и пентагидрата сульфата натрия (5 мг, 0,022 ммоль, 0,1 экв.) в ДМСО и воде (1:0,5, 3 мл) перемешивали в течение 12 ч при КТ. Смесь гасили водой и образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили. Неочищенную смесь продукта очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 2% метанол в CHCl₃), что давало указанный в заголовке продукт с выходом 6,3% (7 мг).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆): δ 11,18 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,79 (д, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 7,90-7,85 (м, 2Н), 7,79 (с, 1Н), 7,56-7,50 (м, 1Н), 7,38-7,33 (м, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 4,12 (с, 3Н), 3,34-3,13 (м, 1Н), 1,16-1,12 (м, 2Н), 1,06-0,94 (м, 2Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 507,13; найденная масса:

508,1 [М+Н]⁺ (rt: 1,52 мин).

Пример 37. №(4-(2,4-Дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид.

Раствор соединения примера получения промежуточного соединения 5 (34 мг, 0,1 ммоль) в ДМФА (5 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли соединение примера получения промежуточного соединения 11 (20 мг, 0,1 ммоль, 1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Добавляли CuI (2 мг, 0,01 ммоль, 0,1 экв.), N.N-диметилглицин (0,52 мг, 0,005 ммоль, 0,05 экв.) и Cs2CO3 (82 мг, 0,25 ммоль, 2,5 экв.) и полученную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 100°С в течение 24 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель отгоняли с получением смеси неочищенного продукта, которую очищали препаративной ТСХ, с получением указанного в заголовке соединения с выходом 10% (5 мг).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆): δ 11,11 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,66 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,89-7,84 (м, 1Н), 7,81-7,75 (м, 2Н), 7,68-7,64 (м, 2Н), 7,54-7,48 (м, 1Н), 7,37-7,32 (м, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,18-

3,14 (м, 1Н), 1,15-1,12 (м, 2Н), 1,06-1,02 (м, 2Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 506,13; найденная масса: 507,35 [М+Н]⁺ (rt: 0,18 мин).

Пример 38. №(4-(2,4-Дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)ацетамид.

a) N-(4,6 -Дихлорпиримидин-2 -ил)ацетамид.

К раствору 4,6-дихлорпиримидин-2-амина (5 г, 30,48 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли уксусный ангидрид (15 мл, 152,43 ммоль) и полученную смесь нагревали при 120°С в течение 16 ч. Растворитель упаривали и неочищенный продукт забирали в гексан (50 мл) и дихлорметан (6 мл) и фильтровали, с получением указанного в заголовке продукта с выходом 80% (5 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 206,0; найденная масса: 208,0 [М+Н]⁺ (rt: 0,245 мин).

b) №(4-((2-Амино-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)амино)-6-хлорпиримидин-2-ил)ацетамид.

Раствор соединения примера получения промежуточного соединения 13 (1,4 г, 7,44 ммоль), соединения примера 38(а) (1,53 г, 7,44 ммоль) и бикарбоната натрия (1,56 г, 18,6 ммоль, 2,5 экв.) в этаноле нагревали при 80°С в течение 16 ч. Смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 3% метанол в DCM), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 19,2% (0,5 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 357,11; найденная масса: 358,1 [М+Н]⁺ (rt: 0,123 мин).

c) №(4-Хлор-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо^]имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)ацетамид.

Смесь соединения примера 38(b) (0,15 г, 0,42 ммоль) и муравьиной кислоты (2 мл) нагревали при 80°С в течение 2 ч. Муравьиную кислоту отгоняли и неочищенное вещество растворяли в этилацетате. Этилацетатный слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 97% (0,15 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 367,07; найденная масса: 368,1 [М+Н]⁺ (rt: 0,318 мин).

d) №(4-(2,4-Дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиримидин2-ил)ацетамид.

Раствор соединения примера 38(с) (0,08 г, 0,217 ммоль) в диоксане (5 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли 2,4-дифторфенилбороновую кислоту (0,04 г, 0,261 ммоль, 1,2 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Pd(PPh₃)₄ (0,025 г, 0,021 ммоль, 0,1 экв.) и водного карбонат цезия (0,106 г, 0,326 ммоль, 1,5 экв.) добавляли последовательно и полученную смесь допол

- 36 031076 нительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ, с получением указанного в заголовке продукта с выходом 10,4% (10 мг).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 11,1 (с, 1Н), 9,25 (с, 1Н), 9,12 (д, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,11-8,07 (м, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,96 (д, 2Н), 7,63 (д, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 445,15; найденная масса: 445,9 [М+Н]⁺ (rt: 1,33 мин).

Пример 39. Этил 1-(1-(6-(циклопропансульфонамидо)-4-(2,4-дифторфенил)пиридин-2-ил)-1НбензоЩимидазол-5-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат.

Раствор соединения примера получения промежуточного соединения 5 (200 мг, 0,58 ммоль) в ДМФА (5 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли соединение примера получения промежуточного соединения 14 (149 мг, 0,58 ммоль, 1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин.

Добавляли CuI (11 мг, 0,05 ммоль, 0,1 экв.), N.N-диметилглицин (8 мг, 0,05 ммоль, 0,1 экв.) и Cs₂CO₃ (570 мг, 1,74 ммоль, 3 экв.) и полученную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 100°С в течение 24 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель отгоняли с получением смеси неочищенного продукта, которую очищали препаративной ВЭЖХ, с получением указанного в заголовке продукта с выходом 5% (18 мг).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ₆): δ 11,11 (с, 1Н), 9,59 (д, 1Н), 9,26 (с, 1Н), 8,95 (д, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,02-8,00 (м, 1Н), 7,92-7,83 (м, 2Н), 7,56-7,51 (м, 1Н), 7,51-7,34 (м, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 4,38 (квартет, 2Н), 3,17-3,13 (м, 1Н), 1,36 (т, 3Н), 1,13-1,12 (м, 2Н), 1,04-1,02 (м, 2Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 565,13; найденная масса: 566,2 [М+Н]⁺ (rt: 1,63 мин).

Пример 40. №(4-(2-(Дифторметокси)-4-фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо [d] имидазол-1 -ил)пиридин-2 -ил)циклопропансульфонамид.

Раствор соединения примера получения промежуточного соединения 15 (300 мг, 0,75 ммоль) в ДМФА (10 мл) дегазировали барботированием N2 в течение 5 мин. Добавляли соединение примера получения промежуточного соединения 6 (149 мг, 0,75 ммоль, 1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Добавляли CuI (14 мг, 0,07 5 ммоль, 0,1 экв.), Ν,Ν-диметилглицин (8 мг, 0,075 ммоль, 0,1 экв.) и Cs₂CO₃ (730 мг, 2,25 ммоль, 3 экв.) и полученную реакционную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 100°С в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель отгоняли с получением смеси неочищенного продукта, которую очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 2% метанол в хлороформ), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 2% (8 мг).

Ή ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,83 (с, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,89-7,87 (м, 2Н), 7,69-7,63 (м, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,22-7,15 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 6,97 (с, 0,5 ч), 6,79 (с, 0,5 ч), 3,94 (с, 3Н), 3,15-3,05 (м, 1Н), 1,28-1,15 (м, 2Н), 1,00-0,87 (м, 2Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 554,13; найденная масса: 555,5 [М+Н]⁺ (rt: 1,66 мин).

Пример 41. №(4-(2,4-Дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1ил)пиримидин-2-ил)циклопропансульфонамид.

a) 4-Хлор-6-(2,4-дифторфенил)пиримидин-2-амин.

Раствор 4,6-дихлорпиримидин-2-амина (5 г, 30 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (50 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли 2,4-дифторфенилбороновую кислоту (4,38 г, 27 ммоль, 0,9 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Pd(dppf)Cl₂ (1,38 г, 1,5 ммоль, 0,05 экв.) и водный карбонат натрия (4,9 г, 46 ммоль, 1,5 экв.) добавляли последовательно с использованием методики примера получения промежуточного соединения 1 и нагревали при 90°С в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили и экстрагировали, как в примере получения промежуточного соединения 1. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60120 силикагель, 70% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 70% (4 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 241,02; найденная масса: 242,05 [М+Н]⁺ (rt: 1,58 мин).

b) 6-(2,4-Дифторфенил)-№-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-нитрофенил)пиримидин-2,4-диамин.

Раствор соединения примера 41(а) (0,5 г, 2,1 ммоль) в диоксане (5 мл) дегазировали барботированием N2 в течение 5 мин. Добавляли соединение примера получения промежуточного соединения 1 (0,5 г, 2,3 ммоль, 1,1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Pd₂dba₃ (0,19 г, 0,2 ммоль, 0,1 экв.), ксантфос (0,24 г, 0,4 ммоль, 0,2 экв.) и карбонат цезия (1,68 г, 5,2 ммоль, 2,5 экв.) добавляли последовательно и полученную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 110°С в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали через рыхлый слой целита и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 70% этилацетат в гексане) с выходом 22,5% (0,2 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 423,13; найденная масса: 423,9 [М+Н]⁺ (rt: 0,26 мин).

- 37 031076

c) М4-(2-Амино-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-6-(2,4-дифторфенил)пиримидин-2,4-диамин.

К раствору соединения примера 41(b) (0,12 г, 0,3 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли раствор аммонийхлорида (0,12 г, 2,3 ммоль, 8 экв.) в воде (5 мл) и цинк (0,145 г, 2,3 ммоль, 8 экв.). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч и фильтровали. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением неочищенного продукта с выходом 83% (0,1 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 393,15; найденная масса: 394,3 [М+Н]⁺ (rt: 0, 14 мин).

d) 4-(2,4-Дифторфенил)-6-(5-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо Щимидазол-1 -ил)пиримидин-2амин.

Раствор соединения примера 41(с) (0,1 г, 0,2 ммоль) в муравьиной кислоте (5 мл) нагревали при 100°С в течение 16 ч. Муравьиную кислоту отгоняли и неочищенный продукт растворяли в этилацетате. Этилацетатный слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта с выходом 24% (20 мг).

e) Ы-(4-(2,4-Дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиримидин2-ил)циклопропансульфонамид.

К охлажденному льдом раствору соединения примера 41(d) (50 мг, 0,1 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли NaH (4 мг, 0,2 ммоль, 2 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли циклопропилсульфонилхлорид (26 мг, 0,2 ммоль, 2 экв.) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Смесь затем гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ, с получением указанного в заголовке продукта с выходом 6% (3 мг).

'11 ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,73 (с, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 8,36-8,27 (м, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,67-7,64 (м, 1Н), 7,20-7,01 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,30-3,26 (м, 1Н), 1,51-1,42 (м, 2Н), 1,16-1,12 (м, 2Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 507,13; найденная масса: 508,2 [М+Н]⁺ (rt: 1,48 мин).

Пример 42. Этил 1-(1-(6-ацетамидо-4-(2,4-дифторфенил)пиридин-2-ил)-1Н-бензоЩимидазол-5-ил)1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат.

Раствор соединения примера получения промежуточного соединения 16 (150 мг, 0,53 ммоль) в ДМФА (5 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли соединение примера получения промежуточного соединения 6 (137 мг, 0,53 ммоль, 1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Добавляли CuI (10 мг, 0,05 ммоль, 0,1 экв.), N.N-диметилглицин (7 мг, 0,05 ммоль, 0,1 экв.) и Cs₂CO₃ (0,52 г, 1,59 ммоль, 3 экв.) и полученную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 110°С в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Растворитель отгоняли с получением смеси неочищенного продукта, которую очищали препаративной ВЭЖХ, с получением указанного в заголовке продукта с выходом 4,5% (16 мг).

'11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^): δ 10,95 (с, 1Н), 9,58 (д, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 8,98 (д, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,03-7,96 (м, 2Н), 7,89-7,83 (м, 2Н), 7,55-7,49 (м, 1Н), 7,47-7,33 (м, 1Н), 4,39 (квартет, 2Н), 2,22 (с, 1Н), 1,36 (т, 3Н); ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 503,15; найденная масса: 504,1 [М+Н]⁺ (rt: 1,63 мин).

Пример 43. №(6-(2,4-Дифторфенил)-4-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид.

a) 4-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-нитроанилин.

Раствор 4-бром-2-нитроанилина (6 г, 27,6 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (15 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол (6,90 г, 33,1 ммоль, 1,2 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Pd(dppf)Cl₂ (2,25 г, 27,6 ммоль, 0,1 экв.) и водный карбонат натрия (8,79 г, 82,9 ммоль, 3,0 экв.) добавляли последовательно и полученную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 90°С в течение 2 ч. Смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 40% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 75% (4,5 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 218,21; найденная масса: 218,9 [М+Н]⁺ (rt: 0,390 мин).

'11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ 8,10-8,08 (м, 2Н), 7,81 (с, 1Н), 7,66-7,63 (м, 1Н), 7,44(с, 2Н), 7,057,03(д, 1Н), 3,84 (с, 3Н).

b) 2,6-Дихлор-Л-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-нитрофенил)пиридин-4-амин.

Раствор 2,6-дихлор-4-йодпиридина (1 г, 3,66 ммоль) в толуоле (15 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли соединение примера 43(а) (0,958 г, 4,39 ммоль, 1,2 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Ацетат палладия (0,032 г, 0,146 ммоль, 0,04 экв.), BINAP (0,091 г, 0,146 ммоль, 0,04 экв.) и трет-бутоксид калия (0,616 г, 5,49 ммоль, 1,5 экв.) добавляли последовательно и полученную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 100°С в течение

- 38 031076

ч. Полученную смесь фильтровали через целит и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 25% этилацетат в гексане) с выходом 42,3% (550 мг). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 363,04; найденная масса: 364,0 [М+Н]⁺ (rt: 1,578 мин).

c) 1 -(2,6-Дихлорпиридин-4-ил)-5-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо [б]имидазол.

Раствор соединения примера 43 (b) (0,55 г, 1,51 ммоль) в муравьиной кислоте (10 мл) и железа (0,843 г, 15,1 ммоль) нагревали при 100°С в течение 16 ч. Муравьиную кислоту отгоняли при пониженном давлении и неочищенный продукт растворяли в этилацетате. Этилацетатный слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения с выходом 77% (0,4 г). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 343,04; найденная масса: 344,05 [М+Н]⁺ (rt: 1,169 мин).

d) Ы-(6-Хлор-4-(5-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо Щимидазол-1 -ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид.

Раствор соединения примера 43(с) (0,54 г, 1,56 ммоль) в диоксане (15 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли циклопропансульфонамид (0,189 г, 1,56 ммоль, 1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Добавляли ацетат палладия (0,028 г, 0,125 ммоль, 0,08 экв.), затем ксантфос (0,072 г, 0,125 ммоль, 0,08 экв.) и Cs₂CO₃ (1,53 г, 4,7 ммоль, 3,0 экв.) и полученную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 100°С в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (60-120 силикагель, 3% метанол в hexane), с получением указанного в заголовке продукта с выходом 37% (250 мг). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 428,08; найденная масса:

429,2 [М+Н]⁺ (rt: 0,854 мин).

e) №(6-(2,4-Дифторфенил)-4-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиридин-2ил)циклопропансульфонамид.

Раствор соединения примера 43(d) (0,15 г, 0,350 ммоль) в DME (4 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 5 мин. Добавляли 2,4-дифторфенилбороновую кислоту (0,06 г, 0,385 ммоль, 1,1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Pd(PPh₃)₄ (0,039 г, 0,035 ммоль, 0,1 экв.) и водный карбонат цезия (0,341 г, 1,051 ммоль, 3 экв.) добавляли последовательно и полученную смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали препаративной ТСХ, с получением указанного в заголовке продукта с выходом 11,2% (20 мг).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^): δ 11,0 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,08-8,04 (м, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,78-7,76 (д, 2Н), 7,65-7,63 (д, 1Н), 7,49-7,43 (м, 1Н), 7,35-7,29 (м, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,23 (м, 1Н), 1,13-1,06 (м, 4Н). ЖХ-МС (ESI): вычисленная масса: 506,13; найденная масса: 507,5 [М+Н]⁺ (rt: 1,583 мин).

Аббревиатуры

КТ - Комнатная температура;

rt - время удерживания;

BINAP - 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил;

ДМФА - N.N-диметилформамид;

ТГФ - тетрагидрофуран;

TEA - триэтиламин;

ТСХ - тонкослойная хроматография;

DCM - дихлорметан;

DME - диметоксиэтан;

ДМСО - диметилсульфоксид;

EDC - гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида;

HATU - гексафторфосфат метанаминий 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония;

HOBt - гидроксибензотриазол;

DIPEA - КХ-диизопропилэтиламин;

TBAF - тетра-н-бутиламмонийфторид;

Pd(dppf)Cl₂ - 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П)дихлорид;

Pd(PPh3)4 - тетракис(трифенилфосфин)палладий(0);

Pd2(dba)3 - трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0).

- 39 031076

Claims (13)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I) ©

   где Z₁ представляет собой N и Z₂ представляет собой CH, или

   Z₁ представляет собой CH и Z₂ представляет собой N, или

   Z₁ и Z₂ представляют собой N;

   Z представляет собой CH или N;

   А представляет собой любую из следующих групп или их таутомеров:

   R₁ представляет собой Н, C_1-7алкил, C_1-7алкиламиноС_1-7алкил, -R^-C^-Rh или -E-R₆;

   R₂ представляет собой Н, галоген или ^^алкил;

   В представляет собой любую из следующих групп или их таутомеров:

   R₃ представляет собой Н, галоген или галогенС_1-7алкокси, при условии, что, когда В представляет собой кольцо (1''), R₃ не является Н;

   R₄ представляет собой Н или галоген;

   R₅ представляет собой Н, -C(O)R₇, -SO₂R₈ или любую из следующих групп:

   R6 представляет собой любую из следующих групп:

   (а) (с)

   R₇ представляет собой Cp-уалкил;

   R₈ представляет собой Cp-уалкил или С_3-7циклоалкил;

   R₁₆ представляет собой связь или Cp-уалкил;

   Ri₇ представляет собой Cp-уалкокси;

   Е представляет собой связь или Cp-уалкил;

   и его фармацевтически приемлемые соли.
2. 2. Соединение по п.1, где Z представляет собой CH.
3. 3. Соединение по п. 1 или 2, где Z₁ представляет собой N и Z₂ представляет собой CH.
4. 4. Соединение по п. 1 или 2, где Z₁ представляет собой CH и Z₂ представляет собой N.

   - 40 031076
5. 5. Соединение по п. 1 или 2, где Z₁ и Z₂ представляет собой N.
6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где

   А представляет собой кольцо формул (1'), (2'), (4'), (5'), (7'), (14') или (20');

   R₁ представляет собой Н, С_1-7алкил, С_1-7алкиламиноС_1-7алкил или -E-R6 R₂ представляет собой Н;

   Z представляет собой CH;

   В представляет собой кольцо формул (1''), (3'') или (6'');

   Е представляет собой связь или C_1-7алкил;

   R₆ представляет собой любую из следующих групп:

   (а)

   R₃ представляет собой Н или галоген при условии, что, когда В представляет собой кольцо (1''), R₃ не является Н;

   R4 представляет собой Н или галоген;

   R₅ представляет собой -C(O)R₇, или -SO₂R₈, или любую из следующих групп:

   R₇ представляет собой ^^алкил и

   R₈ представляет собой С_1-7алкил или С_3-7циклоалкил.
7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где А представляет собой кольцо формул (1'), (2'), (4'), (5') или (20).
8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где R₅ представляет собой -SO₂R₈.
9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, где Z представляет собой CH, Z₁ представляет собой N и Z₂ представляет собой CH, А представляет собой кольцо формулы (1'), В представляет собой кольцо формулы (1''), R₁ представляет собой C_1-7алкил, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой галоген, R4 представляет собой Н или галоген, R₅ представляет собой -SO₂R₈ и R₈ представляет собой ^^алкил или С_3-7циклоалкил.
10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, которое представляет собой

    4-(2,4-дифторфенил)-Щ 1 -метил-1 Н-пиразол-3-ил)-6-(5-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-бензо [d] имидазол-1-ил)пиридин-2-амин;

    №(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-бензо ^]имидазол-1 -ил)пиридин-2-ил) циклопропансульфонамид;

    натриевую соль имидо формы №(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо^]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида;

    №(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-бензо ^]имидазол-1 -ил)пиридин-2-ил) метансульфонамид;

    №(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-бензо ^]имидазол-1 -ил)пиридин-2-ил) этансульфонамид;

    натриевую соль имидо формы №(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо^]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)этансульфонамида;

    №(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-бензо ^]имидазол-1 -ил)пиридин-2-ил) пропан-2-сульфонамид;

    имидо форму №(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-бензо ^]имидазол-1 ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида;

    №(4-(2-фторфенил)-6-(5-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-бензо ^]имидазол-1 -ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид;

    натриевую соль имидо формы №(4-(2-фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо^]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамида;

    №(4-(2-фторфенил)-6-(5-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-бензо ^]имидазол-1 -ил)пиридин-2-ил)метансульфонамид;

    №(4-(2-фторфенил)-6-(5-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-бензо ^]имидазол-1 -ил)пиридин-2-ил)этансульфонамид;

    натриевую соль имидо формы №(4-(2-фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо^]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)этансульфонамида;

    №(4-(2-фторфенил)-6-(5-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-бензо ^]имидазол-1 -ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид;

    натриевую соль имидо формы №(4-(2-фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н

    - 41 031076 бензо [d] имидазол-1 -ил)пиридин-2 -ил)пропан-2-сульфонамида; №(4-(4-фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид;

    №(4-(4-фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамид;

    №(4-(4-фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид;

    натриевую соль имидо формы №(4-(4-фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо [d] имидазол-1 -ил)пиридин-2 -ил)пропан-2-сульфонамида;

    №(3-фтор-6'-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо^]имидазол-1-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)циклопропансульфонамид;

    №(3-фтор-6'-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо^]имидазол-1-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)ацетамид;

    №(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид;

    №(4-(2-фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиримидин-2-ил) циклопропансульфонамид;

    №(6-(5-(1Н-пиразол-1-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)-4-(2,4-дифторфенил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид;

    №(3,5-дифтор-6'-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'ил)циклопропансульфонамид;

    №(3,5-дифтор-6'-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'ил)ацетамид;

    №(4-(2-хлорфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид;

    №(3-хлор-6'-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)циклопропансульфонамид;

    №(5-фтор-6'-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо^]имидазол-1-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)циклопропансульфонамид;

    №(6-(5-(1Н-имидазол-1 -ил)-1Н-бензо ^имидазол-1 -ил)-4-(2,4-дифторфенил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид;

    №(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил) пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид;

    №(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил) пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид;

    №(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1-этил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиридин-2ил)циклопропансульфонамид;

    №(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1-ил)пиридин2-ил)циклопропансульфонамид;

    №(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5 -(1 -метил-1Н-имидазол-4-ил)-1Н-бензо Щимидазол-1 -ил)пиридин-2ил)циклопропансульфонамид;

    №(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5 -(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо ^]имидазол-1-ил)пиримидин-2ил)ацетамид;

    этил 1-(1-(6-(циклопропансульфонамидо)-4-(2,4-дифторфенил)пиридин-2-ил)-1Н-бензоЩимидазол5-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат;

    №(4-(2-(дифторметокси)-4-фторфенил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоЩимидазол-1ил)пиридин-2-ил)циклопропансульфонамид;

    №(4-(2,4-дифторфенил)-6-(5 -(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо ^]имидазол-1-ил)пиримидин-2ил)циклопропансульфонамид;

    №(6-(2,4-дифторфенил)-4-(5 -(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо ^]имидазол-1-ил)пиридин-2ил)циклопропансульфонамид;

    или их фармацевтически приемлемую соль или таутомер.
11. 11. Фармацевтическая композиция для ингибирования FGFR киназы, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
12. 12. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения состояния, при котором требуется ингибирование FGFR киназы.
13. 13. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения рака.