JP7300057B2 - Ｆｇｆｒとｖｅｇｆｒ二重阻害剤としてのピリジン誘導体 - Google Patents

Description

本出願は、以下の優先権を主張する。
ＣＮ２０１９１０６８４２５２．３、出願日２０１９年０７月２６日；
ＣＮ２０１９１１２６６２４９．６、出願日２０１９年１２月１１日；
ＣＮ２０２０１０２３０４９３．３、出願日２０２０年０３月２７日。

本発明はＦＧＦＲとＶＥＧＦＲ二重阻害剤に関し、具体的には、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）は、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）に特異的に結合可能な受容体タンパク質の一種である。ＦＧＦＲ_ｓのファミリーには、ＦＧＦＲ１ｂ、ＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｂ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｂ、ＦＧＦＲ３ｃ、ＦＧＦＲ４が含まれる。線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）は、生物学的シグナルの伝達、細胞増殖の調節、組織の修復に関与する機能を持つ生理活性物質の一群である。ＦＧＦＲの高発現、突然異変又は融合などの異常は、例えば、肝臓がん、膀胱がん、肺がん、乳がんなどの疾患などで、腫瘍の発生や進行を引き起こす可能性があると臨床的に発見された。ＦＧＦＲはリガンドＦＧＦに結合し、細胞内複数のチロシン残基の自己リン酸化を引き起こし、ＭＥＫ／ＭＡＰＫ、ＰＬＣｙ／ＰＫＣ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＳＴＡＴＳなどの下流シグナルが伝達される。従って、ＦＧＦＲは重要な抗腫瘍標的であると認定される。

ＶＥＲＧＦＲファミリーには、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ－２（ＫＤＲ）及びＶＥＧＦＲ－３の三つの特異なチロシンキナーゼ受容体が含まれる。ＶＥＧＦＲ－２は内皮細胞増殖を引き起こし、血管透過性効果を高め、血管新生を促進するＶＥＧＦのシグナル伝達の重要な調節因子であり、ＶＥＧＦＲ－２とＶＥＧＦの親和性はＶＥＧＦＲ－１よりも高い。内皮細胞の中にはＶＥＧＦＲ－２のみが発現されると、ＶＥＧＦＲ－２を活性化して血管新生を促進する効果が高いことが研究で明らかになった。従って、ＶＥＧＦＲ－２は抗血管新生薬の開発の主なターゲットである。

ＶＥＧＦＲ経路とＦＧＦＲ経路は連携して、血管新生における内皮細胞の活性化と生成を完了する。ＶＥＧＦは、血管新生の促進作用を発揮するためにＦＧＦの存在を必要とする場合がある。ＦＧＦＲとＶＥＧＦＲ経路の相乗効果は、腫瘍の免疫回避を阻害し、腫瘍抑制効果を高めることもできる。

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

式中、
Ｒ_１はＨ及び１、２又は３つのＲ_ａにより任意に置換されたＣ_１－３アルキルから選ばれ；
Ｒ_２とＲ_３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ_２から選ばれ；
Ｒ_４は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_３－５シクロアルキルから選ばれ、上記Ｃ_１－６アルキルとＣ_３－５シクロアルキルは１、２又は３つのＲ_ｂにより任意に置換され；
Ｌは－Ｎ（Ｒ_５）Ｃ（＝０）－、－Ｎ（Ｒ_５）Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｒ_５）Ｃ（＝０）Ｎ（Ｒ_５）－、及び－Ｎ（Ｒ_５）－から選ばれ；
Ｒ_５はそれぞれ独立してＨ及びＣ_１－３アルキルから選ばれ；
環Ｂは５～６員ヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ_ａとＲ_ｂは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＨ_３から選ばれ；
上記５～６員ヘテロアリールは、独立して－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及び－Ｎ－から選ばれる１、２、３又は４つのヘテロ原子、又はヘテロ原子団を含む。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＨ、ＣＨ_３及びＣＨ_２ＣＨ_３から選ばれ，上記ＣＨ_３とＣＨ_２ＣＨ_３は１、２又は３つのＲ_ａにより任意に置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ及びＣＨ_２ＣＨ_３から選ばれ，他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_４はＨ、シクロプロピル、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_３及びＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３から選ばれ、上記シクロプロピル、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_３及びＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３は、１、２又は３つのＲ_ｂにより任意に置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_４は－Ｈ、

、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_３及びＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３から選ばれ、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_５はそれぞれ独立してＨ、ＣＨ_３及びＣＨ_２ＣＨ_３から選ばれ、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｌは－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２－及び－ＮＨ－から選ばれ、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記－Ｌ－Ｒ_４は

から選ばれ、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記環Ｂは、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル及びテトラヒドロピラニルから選ばれ、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記環Ｂは、イミダゾリルとピラゾリルから選ばれ、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

から選ばれ、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

から選ばれ、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

式中、
Ｒ_１はＨ及び１、２又は３つのＲ_ａにより任意に置換されたＣ_１－３アルキルから選ばれ；
Ｒ_２とＲ_３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣＨ_３から選ばれ；
Ｒ_４はＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_３－５シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、及び１，３－ジオキソラニルから選ばれ、上記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_３－５シクロアルキル、テトラヒドロピラニル及び１，３－ジオキソラニルは、１、２又は３つのＲ_ｂにより任意に置換され；
Ｌは－Ｎ（Ｒ_５）Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ_５）Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｒ_５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_５）－、－Ｎ（Ｒ_５）ＣＨ_２－及び－Ｎ（Ｒ_５）－から選ばれ；
Ｒ_５はそれぞれ独立してＨ及びＣ_１－３アルキルから選ばれ；
環Ｂはピラゾリルとイミダゾリルから選ばれ、上記ピラゾリルとイミダゾリルは１又は２つのＲ_６により任意に置換され；
Ｒ_６はＨ及びＣ_１－３アルキルから選ばれ；
Ｒ_ａとＲ_ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＨ_３から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＨ、ＣＨ_３及びＣＨ_２ＣＨ_３から選ばれ，上記ＣＨ_３とＣＨ_２ＣＨ_３は１、２又は３つのＲ_ａにより任意に置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において，上記Ｒ_１はＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ及びＣＨ_２ＣＨ_３から選ばれ、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_４はＨ、シクロプロピル、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、テトラヒドロピラニル及び１，３－ジオキソラニルから選ばれ、上記シクロプロピル、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、テトラヒドロピラニル及び１，３－ジオキソラニルは１、２又は３つのＲ_ｂにより任意に置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_４は、Ｈ、

、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、

から選ばれ、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_５はそれぞれ独立してＨ、ＣＨ_３及びＣＨ_２ＣＨ_３から選ばれ、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｌは－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２－、－ＮＨＣＨ_２－及び－ＮＨ－から選ばれ、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記－Ｌ－Ｒ_４は

から選ばれ、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記環Ｂは

から選ばれ、上記

は１又は２つのＲ_６により任意に置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記環Ｂは

から選ばれ、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

から選ばれ、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

から選ばれ、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

式中、
Ｒ_１はＨ及び１、２又は３つのＲ_ａにより任意に置換されたＣ_１－３アルキルから選ばれ；
Ｒ_２とＲ_３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣＨ_３から選ばれ；
Ｒ_４はＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_３－５シクロアルキル、テトラヒドロピラニル及び１，３－ジオキソラニルから選ばれ，上記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_３－５シクロアルキル、テトラヒドロピラニル及び１，３－ジオキソラニルは１、２又は３つのＲ_ｂにより任意に置換され；
Ｌは－Ｎ（Ｒ_５）Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ_５）Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｒ_５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_５）－、－Ｎ（Ｒ_５）ＣＨ_２－及び－Ｎ（Ｒ_５）－から選ばれ；
Ｒ_５はそれぞれ独立してＨ及びＣ_１－３アルキルから選ばれ；
環Ｂはピラゾリル及びイミダゾリルから選ばれ、上記ピラゾリル及びイミダゾリルは１又は２つのＲ_６により任意に置換され；
Ｒ_６はＨ及びＣ_１－３アルキルから選ばれ；
Ｒ_ａとＲ_ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＨ_３から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１はＨ、ＣＨ_３及びＣＨ_２ＣＨ_３から選ばれ，上記ＣＨ_３とＣＨ_２ＣＨ_３は１、２又は３つのＲ_ａにより任意に置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において，上記Ｒ_１はＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ及びＣＨ_２ＣＨ_３から選ばれ、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_４はＨ、シクロプロパニル、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、テトラヒドロピラニル及び１，３－ジオキソラニルから選ばれ、上記シクロプロパニル、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、テトラヒドロピラニル及び１，３－ジオキソラニルは１、２又は３つのＲ_ｂにより任意に置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_４はＨ、

、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、

から選ばれ、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_５はそれぞれ独立してＨ、ＣＨ_３及びＣＨ_２ＣＨ_３から選ばれ、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｌは－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２－、－ＮＨＣＨ_２－及び－ＮＨ－から選ばれ、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記－Ｌ－Ｒ_４は

から選ばれ、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記環Ｂは

から選ばれ、上記

は１又は２つのＲ_６により任意に置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記環Ｂは

から選ばれ、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

から選ばれ、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

から選ばれ、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の別の一部の形態は、上記変量の任意の組み合わせからなる。

本発明の一部の形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下から選ばれる。

式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｌ及びＲ_４は、本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下から選ばれる。

式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、本発明で定義された通りである。

本発明は、さらに下記式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明は、さらに有効成分としての治療有効量の上記化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明は、さらにＦＧＦＲ及びＶＥＧＦＲ二重阻害剤に関連する薬物の調製における、上記化合物又はその薬学的許容される塩又は上記医薬組成物の使用を提供する。
本発明の一部の形態において、上記使用で、ＦＧＦＲ及びＶＥＧＦＲ二重阻害剤に関連する薬物は固形腫瘍に使用する薬物である。

（定義と説明）
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で、商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。本明細書で用いられる「薬学的許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明で発見した塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニア又はマグネシウム塩あるいは類似の塩を含む。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、上記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。

本発明の薬学的許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。

塩の形態以外、本発明によって提供される化合物はプロドラッグの形態も存在する。本明細書で記載される化合物のプロドラッグは、生理条件で化学変化が生じて本発明の化合物に転換しやすい。また、プロドラッグ薬物は、体内環境で化学又は生物化学の方法で本発明の化合に転換される。

本発明の一部の化合物は、非溶媒和物形態又は溶媒和物の形態で存在してもよく、水化合物形態を含む。一般的に、溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態と同等であり、いずれも本発明の範囲に含まれる。

光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体ならびにＤ及びＬ異性体は、不斉合成又はキラル試薬又はほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つの鏡像異性体を得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異体性を提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ基）又は酸性官能基（例えばカルボキシル基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常方式の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、上記クロマトグラフィーはキラル固定相を使用し、かつ任意の化学誘導法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成させる）併用する。本発明の化合物は、化合物を構成する一つまた複数の原子には、非天然の原子同位元素が含まれてもよい。例えば三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）又はＣ－１４（^１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、例えば重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物には、毒性の副作用が軽減され、薬物の安定性が増し、治療効果が向上され、薬物の生物学的半減期が延ばされるという利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるかいやかに関わらず、本発明の範囲に含まれる。

用語「任意」また「任意に」は後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合によってその事項又は状況が乗じない場合を含むことを意味する。

用語「置換された」は特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基が酸素（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基を生じない。用語「任意に置換される」は、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。

変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、上記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）_０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。

そのうち一つの変量が単結合の場合、それで連結する２つの基が直接連結し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。

置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、Ａ－ＸのＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された置換基が明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合してもよい。例えば、置換基としてのピリジル基は、ピリジン環の任意の炭素原子を通して置換基に結合してもよい。挙げられた連結基がほかの連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意であり、例えば、

における連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－であり、この時－Ｍ－Ｗ－は左から右への読み取る順序と同じ方向に環Ａと環Ｂを構成

することができる。また、左から右への読み取る順序と逆方向に環Ａと環Ｂを構成

することもできる。上記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－６アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～６個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。上記Ｃ_１－６アルキル基には、Ｃ_１－５、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－４、Ｃ_６及びＣ_５アルキル基などが含まれ、それは１価（例えばメチル基）、２価（例えばメチレン基）又は多価（例えばメチン基）であってもよい。Ｃ_１－６アルキル基の実例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル又はイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、及びｔ－ブチル基を含む）、ペンチル基（ｎ－ペンチル基、イソペンチル基及びネオペンチル基を含む）、ヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－３アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～３個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。上記Ｃ_１－３アルキル基にはＣ_１－２とＣ_２－３のアルキル基などが含まれ、それは１価（例えばメチル基）、２価（例えばメチレン基）及び多価（例えばメチン基）であってもよい。Ｃ_１－３アルキル基の実例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）を含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－３アルコキシ」は酸素原子を通して分子の残り部分に連結した１～３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。上記Ｃ_１～３アルコキシ基は、Ｃ_１～２、Ｃ_２～３，Ｃ_３及びＣ_２アルコキシなどが含まれる。Ｃ_１～３アルコキシ基の実例はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ｎ―プロポキシ基又はイソプロポキシ基を含む）などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、「Ｃ_３～５シクロアルキル」は３～５個の炭素原子から構成された飽和炭化水素基であり、それは単環式環系を表し、上記Ｃ_３－５シクロアルキルはＣ_３－４又はＣ_４－５シクロアルキルなどが含まれ；それは１価、２価又は多価であってもよい。Ｃ_３～５シクロアルキル基の実例はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、本発明の用語「５～６員ヘテロアリール環」と「５～６員ヘテロアリール基」は交換的に使用することができ、用語「５～６員ヘテロアリール基」は５～６個の環原子で構成された共役π電子系を持つ単環式基であり、その１、２、３及び４個の環原子は独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選ばれ、残りは炭素原子である。窒素原子が任意に四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化される（すなわち、ＮＯ及びｓ（Ｏ）_Ｐ、ｐは１又は２である。）。５～６員ヘテロアリール基は、ヘテロ原子又は炭素原子を通して分子の他の部分に連結される。上記５～６員ヘテロアリール基は５員又は６員ヘテロアリール基を含む。５～６員ヘテロアリール基の実例は、ピロリル基（Ｎ－ピロリル基、２－ピロリル基、及び３－ピロリル基などを含む）、ピラゾリル基（２－ピラゾリル基及び３－ピラゾリル基などを含む）、イミダゾリル基（Ｎ－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基な及び５－イミダゾリル基などを含む）、オキザゾリル基（２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基及び５－オキザゾリル基などを含む）、トリアゾリル基（１Ｈ－１、２、３－トリアゾリル基、２Ｈ－１、２、３－トリアゾリル基、１Ｈ－１、２、４－トリアゾリル基及び４Ｈ－１、２、４－トリアゾリル基など）、テトラゾリル基、イソキサゾリル基（３－イソキサゾリル基、４－イソキサゾリル基及び５－イソキサゾリル基など）、チアゾリル基（２－チアゾリル基、４－チアゾリル基及び５－チアゾリル基などを含む）、フラニル基（２－フラニル基及び３―フラニル基などを含む）、チエニル基（２－チエニル基及び３－チエニル基などを含む）、ピリジル基（２－ピリジル基、３－ピリジル基及び４－ピリジル基などを含む）、ピラジニル基又はピリミジニル基（２－ピリミジニル基又は４－ピリミジニル基などを含む）を含むが、これらに限定されない。

用語「脱離基」とは別の官能基又は原子で置換反応（例えば求核置換反応）で置換されてもよい官能基又は原子を指す。例えば、体表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、例えばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、例えばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。

用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。体表的なアミノ酸保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（例えばアセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基）のようなアシル基、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）基及び９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、１，１－ビス（４’－メトキシフェニル基のようなアリールメチル基、トリメチル（ＴＭＳ）基及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基及びｔ－ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（例えばアセチル基）のようなアシル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、９－フルオレニルチル（Ｆｍ）基及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下の挙げられた具体的実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

本発明で使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は以下の略語を使用する。ａｐは水を、ｅｑは当量、等量を、ＤＣＭはジクロロメタンを、ＰＥはＰＥを、ＤＭＦはＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミドを、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを、ＥｔＯＡＣは酢酸エチルを、ＥｔＯＨはエタノールを、ＭｅＯＨはメタノールを、ＣＢｚはアミン保護基であるベントキシカルボニル基を、ＢＯＣはアミン保護基であるｔ－ブトキシカルボニル基を、ＨＯＡｃは酢酸を、ｒ．ｔ．は室温を、Ｏ／Ｎは一晩行うことを、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、Ｂｏｃ_２Ｏはジカルボン酸ジ―ｔ－ブチルを、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、ｉＰｒＯＨは２－プロパノールを、ｍｐは融点を、Ｘａｎｔｐｈｏｓは４，５－ビス（ジフェニルホスフィの－９，９－ジメチルキサンテンを、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）は、Ｃｌ_２は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドを、ＤＩＥＡはＮ、Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミンを、ＮＩＳはＮ－ヨードスクシンイミドを表す。

化合物は本分野の通常の名称又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。

（技術的効果）
本発明の化合物は、優れたＦＧＦＲ_ｓ、ＶＥＧＦＲ２キナーゼ活性を有し、本発明の化合物中の芳香環への窒素ヘテロ原子の導入により、この変化によって体内の化合物の代謝の安定性を顕著に向上させ、薬物の経口による吸収の暴露量を大幅に増加させ、臨床においてより良い治療効果を示す可能性があることを意外的に発見し、本発明の化合物は、優れた腫瘍治療効果を示した。

投与期間中の各群の腫瘍体積成長曲線。 投与期間中の各群の動物の体重変化曲線。

以下、本発明の実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も開示したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改善を加えることができることは、当業者にとって明らかである。

比較例１

工程１
３，５－ジニトロブロモベンゼン（１０ｇ、４０．４９ｍｍｏｌ）及び（２，４－ジフルオロ）フェニルボロン酸（６．３９ｇ、４０．４９ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）及びアセトニトリル（１２０ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（４５４．４６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２．２９ｇ、１２１．４６ｍｍｏｌ、１６．９１ｍＬ）を入れ、８５℃で１６時間撹拌した後、反応液を直接にスピン乾燥させて、固体粗生成物を得て、ＰＥ：ＥＡ＝５：１カラムによって精製し、化合物ａを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄｅｒｕｔａ９．０６（ｔ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．９２，１．１０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔｄ，Ｊ＝８．７４，６．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．００－７．１５（ｍ，２Ｈ）。

工程２
化合物ａ（６．５ｇ、２３．２０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（６５ｍＬ）の水素化ボトルに溶解し、５０Ｐｓｉ水素ボンベ（４６．７７ｍｇ、２３．２０ｍｍｏｌ、２ｅｐ）で、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、２３．２０ｍｍｏｌ、１０％純度）を入れ、４５℃で１６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液をスピン乾燥させて、化合物ｂを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２０．９［Ｍ＋１］^＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，）ｄｅｒｕｔａ７．３６－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔｄ，Ｊ＝８．５２，２．４４Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１．８２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，４Ｈ）。

工程３
化合物ｂ（２．３７ｇ，１０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（４１７．２８ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、５６２．３７μｌ）、エトキシトリメチルシラン（２．２９ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ）を加え、４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（２．３７ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ、１．３２ｍＬ）を加え、１００℃で１６時間撹拌した。反応液に１００ｍＬの水を入れて撹拌し、大量の固体を析出させ、減圧で濾過した後、濾過ケーキを回収し、２０ｍＬの無水トルエンを濾過ケーキに加え、スピン乾燥させて、化合物ｃを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９．９［Ｍ＋１］＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄｅｒｕｔａ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）。

工程４
窒素の保護下で、化合物ｃ（４．５ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）の懸濁液にシクロプロピルスルホニルクロリド（１．６６ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で２時間撹拌した。反応液に酢酸（３４．６ｍＬ）を加え、さらに水（２５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ＊２）を加えて抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮し、化合物ｄを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２５．８［Ｍ＋１］^＋。

工程５
化合物ｄ（５．６ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）に、１－メチル－４－ピラゾールボレート（２．７８ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１１０ｍＬ）／水（３０ｍＬ）中に、トリフェニルホスフィン（１．４０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３５９．６７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．８４ｇ、２７．７７ｍｍｏｌ）を加え、窒素の保護下、１００℃で１６時間撹拌した。撹拌しながら、反応液に２００ｍＬの水を加えて固体を析出し、減圧で濾過し、濾過ケーキを回収して、濾過ケーキをジクロロメタン経由でシングルネックボトルに移し、再び減圧で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル／酢酸エチル＝０／１のカラム（高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー）によって精製し、化合物ｅを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６．４［Ｍ＋３］＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９０－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．６５（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．２６（ｍ，２Ｈ），０．９８－１．１１（ｍ，２Ｈ）。

工程６
化合物ｅ（２．８ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、１ｅｐ）のギ酸（３０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、純度１０％）を加え、水素バルーン（１５ｐｓｉ）雰囲気下で、３０℃で１６時間撹拌した。反応後、珪藻土で濾過し、濾液を減圧で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ－ＴｒｉａｒｔＰｒｅｐＣ１８１５０＊４０ｍｍ＊μｍ；移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：３５％～５０％、１０分）にかけ、化合物Ａのトリフルオロ酢酸塩を得た。化合物Ａのトリフルオロ酢酸塩を重炭酸ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧で濃縮し、化合物Ａを得た．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６．０［Ｍ＋１］^＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４０－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｂｒｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．８１－２．９３（ｍ，１Ｈ），０．９８－１．０８（ｍ，４Ｈ）。

比較例２

合成方法は比較例１と同じであり、メタンスルホンアミドでシクロプロパンスルホンアミドを取り替え、化合物Ｂのトリフルオロ酢酸塩を得た。化合物Ｂのトリフルオロ酢酸塩を重炭酸ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して、化合物Ｂを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０．１［Ｍ＋１］＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｔ，Ｊ＝２．１３，８．４７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ）。

比較例３

工程１
２，６－ジクロロ－４－アミノピリジン（１０ｇ、６１．３５ｍｍｏｌ）及び（２，４－ジフルオロべンゼン）ボロン酸（１１．６２ｇ、７３．６２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）／水（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＣＩ_２（４．４９ｇ、６．１３ｍｍｏｌ），Ｋ_３ＰＯ_４（２６．０４ｇ、１２２．７０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスの保護下で、１００℃で１６時間撹拌した。反応を完了して、液を分層し、有機相を減圧で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル／酢酸エチル＝５／１のカラム（高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー）によって精製して、化合物ｋを得た
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４０．９［Ｍ＋１］^＋。

工程２
化合物ｋ（１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）の溶液にメタンスルホニルクロリド（１．９０ｇ、１６．６２ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ）を加え、３０℃で１時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、再び酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル／酢酸エチル＝３／１のカラム（高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー）によって精製して、化合物ｍを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８．９［Ｍ＋１］^＋。

工程３
化合物１ｃ（０．１ｇ、３０８．５３ｕｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護下で、ヘキサブチルスズ（２６８．４７ｍｇ、４６２．７９ｕｍｏｌ、２３１．４４ｕＬ）、化合物ｍ（１５７．３４ｍｇ、４９３．６４ｕｍｏｌ）を入れ、再びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２５．９８ｍｇ、１５４．２６ｕｍｏｌ）を加え、窒素ガスの保護下で、１１０℃で１６時間撹拌し、反応が完了した後、温室まで冷却し、再び反応液を加え、フッ化カリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相と合わせて、減圧で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：１５％～４５％、８．５分）によって分離し、化合物Ｃのギ酸塩を得た。化合物Ｃのギ酸塩を重炭酸ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して、化合物Ｃを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．１［Ｍ＋１］^＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ９．９７（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０１－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．０５－７．２２（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）。

実施例１

工程１
４－ブロモ－２－アミノピリジン（５ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中にクロロアセトアルデヒド（８．５１ｇ，４３．３５ｍｍｏｌ、６．９７ｍＬ）を滴下して、８０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧でスピン乾燥させて、粗化合物１ａを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９７．０［Ｍ＋１］＋，１９９．０［Ｍ＋３］^＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．８９－８．９６（ｍ，１Ｈ），８．４０－８．４５（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，７．２８Ｈｚ，１Ｈ）。

工程２
化合物１ａ（１０ｇ、５０．７５ｍｍｏｌ）と１－メチル－４－ピラゾールボレート（１１．６２ｇ、５５．８３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（７５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＣＩ_２（３．７１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウムを加え、１００℃で１６時間撹拌し、反応液に水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濾液をスピン乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を石油エテール／酢酸エチル＝３／１のカラム（高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー）によって精製して、化合物１ｂを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９８．８［Ｍ＋１］^＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．７１（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。

工程３
化合物１ｂ（２４ｇ、１２１．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２４０ｍＬ）溶液の中に、ヨードスクシンイミド（３２．６９ｇ、１４５．２９ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で１６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を得て、濾液に水（４０ｍＬ）を加え、又ジクロロメタン（２００ｍＬ＊２）を加え抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン／メタノール＝１０／１のカラム（高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー）によって精製して、化合物１ｃを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５．０［Ｍ＋１］^＋。

工程４
化合物１ｃ（１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、（２，６－ジクロロ－４－ピリジン）ボロン酸（６５０．９６ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２２５．７５ｍｇ，３０８．５３μｍｏｌ），リン酸カリウム（１．３１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスの保護下で、マイクロ波反応器にて、１２０℃で１時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン／メタノール＝１０／１のカラム（高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー）によって精製し、化合物１ｄを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４３．９［Ｍ＋１］^＋。

工程５
化合物１ｄ（１５０ｍｇ、４３５．８０μｍｏｌ）、シクロプロパンスルホンアミド（５２．８０ｍｇ、４３５．８０μｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液の中に、酢酸パラジウム（９．７８ｍｇ、４３．５８μｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルオキサンテン（２５．２２ｍｇ、４３．５８μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４２５．９７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えて、マイクロ波反応器にて窒素ガスの保護下で、１２０℃で１時間攪拌した。反応液を珪藻土で吸引濾過し、濾液を減圧で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１のカラム（高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー）によって精製して、化合物１ｅを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．０［Ｍ＋１］^＋。

工程６
化合物１ｅ（１５０ｍｇ、３４９．７４μｍｏｌ）、２，４－ジフルオロフェニルボロン酸（９０．００ｍｇ、５６９．９４μｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２５．５９ｍｇ，３４．９７μｍｏｌ）、リン酸カリウム（２２２．７１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスの保護下で、１００℃で１６時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０ｍｍ＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０７５％トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］； Ｂ（アセトニトリル）％：３２％～５２％、１２分）によって分離し、精製して、化合物１のトリフルオロ酢酸塩を得た。化合物１のトリフルオロ酢酸塩に重炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して、化合物１を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７．０［Ｍ＋１］^＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１７－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．５２，７．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．２０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．０８－３．２０（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．０４－１．１４（ｍ，２Ｈ）。

表１の化合物２は、化合物１の経路を参照して調製し、その相違点は、工程６で使用した原料として、２，４－ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに下表における原料Ｂを使用して、対応する化合物のトリフルオロ酢酸塩を得たことにある。得られた化合物のトリフルオロ酢酸塩を重炭酸ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して、対応する化合物を得た。

実施例３

工程１
化合物１ｄ（０．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、カルバミン酸エチル（１１０．０１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）の溶液の中に、酢酸パラジウム（３２．６１ｍｇ、１４５．２７μｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１６８．１１ｍｇ、２９０．５３μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．４２ｇ、４，３６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスの保護下で、マイクロ波反応器にて、１２０℃で２０分撹拌した。反応液を直接に濾過し、濾液を減圧で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、化合物３ａを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．１［Ｍ＋１］^＋。

工程２
化合物３ａ（１５０ｍｇ，３７８．００μｍｏｌ）、２，４－ジフルオロフェニルボロン酸（７１．６３ｍｇ，４５３．６０μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）とＨ_２０（０．５ｍＬ）の溶液の中に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２７．６６ｍｇ，３７．８０μｍｏｌ）、リン酸カリウム（１６０．４７ｍｇ、７５５．９９μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスの保護下、マイクロ波条件で、１００℃で３０分撹拌した。反応液を分離し、有機相を減圧で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ１５０＊３０ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．０７５％トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］、Ｂ（アセトニトリル）％：２５～５５％、８ｍｉｎ）によって分離し、化合物３のトリフルオロ酢酸塩を得た。化合物３のトリフルオロ酢酸を重炭酸ナトリウム溶液に入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して化合物３を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．１［Ｍ＋１］^＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８１（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２４－８．３１（ｍ，２Ｈ），８．１２－８．２１（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．０５－７．１９（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）。

表２の化合物４の調製は、化合物３の経路を参照にして調製し、その相違点は、工程２で使用した原料として、２，４－ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに下記表における原料Ｂを使用して、対応する化合物のトリフルオロ酢酸塩を得たことにある。得られたトリフルオロ酢酸塩を重炭酸ナトリウム溶液に加え酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して対応する化合物を得た。

実施例６

工程１
化合物１ｄ（２００ｍｇ、５８１．０６μｍｏｌ）及びエチルスルホンアミド（１１４．１６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（１３．０５ｍｇ、５８．１１μｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９―ジメチルキサンテン（６７．２４ｍｇ、１１６．２１μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５６７．９６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスの保護下で、１２０℃で１時間撹拌した。反応液を直接に濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１で洗浄し、濾液をスピン乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、化合物６ａを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．３［Ｍ＋１］^＋。

工程２
化合物６ａ（０．２ｇ、４７９．７５μｍｏｌ）及び２，４－ジフルオロフェニルボロン酸（１１３．６４ｍｇ、７１９．６２μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、リン酸カリウム（３０５．５１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３５．１０ｍｇ，４７．９７μｍｏｌ）を加え、窒素ガスの保護下で、１００℃で１６時間攪拌した。反応液を濾過し、スピン乾燥して粗生成物を得、分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ１５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０７５％トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：２０％～５０％、７分）に注入し精製して、化合物６のトリフルオロ酢酸塩を得た。化合物６のトリフルオロ酢酸塩を重炭酸ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して、化合物６を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５．０［Ｍ＋１］^＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄｅｒｕｔａ８．８０（ｂｒｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．２３（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０８－７．２２（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，２Ｈ），１．４３ｐｐｍ（ｂｒｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，３Ｈ）。

表３の化合物の調製は、化合物６の経路を参照して調製し、その相違点は、工程１で使用した原料として、エチルスルホンアミドの代わりに下表の原料Ｂを使用して、対応する化合物のトリフルオロ酢酸塩を得たことにあり、得られた化合物のトリフルオロ酢酸塩を炭酸水素ナトリウムの溶液に加え酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧で濃縮し、対応する化合物を得た。

実施例１２

工程１
化合物１ａ（５ｇ，２５．３８ｍｍｏｌ）、１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（６．２０ｇ，２７．９１ｍｍｏｌ）溶液のジオキサン（４５ｍＬ）／水（１５ｍＬ）中にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．８６ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１０．７７ｇ、５０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスの保護下で、１００℃で１６時間撹拌した。反応液を濾過し、再び水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ＊３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して粗生成物を得た。組成物をジクロロメタン／メタノール＝１０／１のカラム（高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー）によって精製して化合物１２ａを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１２．９［Ｍ＋１］^＋。

工程２
化合物１２ａ（０．１２ｇ、５６５．３７μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）の溶液に、ＮＩＳ（１５２．６４ｍｇ、６７８．４５μｍｏｌ）を加え、２５℃で１６時間攪拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ＊３）を加えて抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して、化合物１２ｂを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８．９［Ｍ＋１］^＋。

工程３
１２ｂ（２．７２ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４５ｍＬ）／水１５（ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８６５．５５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５．０２ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスの保護下で、１００℃で１６時間撹拌した。反応液を直接に濾過し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）を加えて抽出し、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン／メタノール＝１０／１のカラム（高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー）によって精製して、化合物１２ｃを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８．１［Ｍ＋１］^＋。

工程４
１２ｃ（０．１５ｇ、４１８．７３μｍｏｌ）、カルバミン酸エチル（３２ｍｇ、３５９．１８μｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）の溶液に、酢酸パラジウム（９．４０ｍｇ、４１．８７μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４０９．２９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４８．４６ｍｇ、８３．７５μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスの保護下で、マイクロ波反応器にて１２０℃で２０分撹拌した。反応液を直接に濾過し、濾液を減圧で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート（ＤＣＭ；ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、化合物１２ｄを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１．１［Ｍ＋１］^＋。

工程５
１２ｄ（３０ｍｇ、７３．０２μｍｏｌ）、２，４－ジフルオロフェニルボロン酸（１３．８４ｍｇ、８７．６２μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５．３４ｍｇ、７．３０μｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（３１．００ｍｇ、１４６．０４μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスの保護下で、マイクロ波条件で、１００℃で３０分撹拌した。反応液を分層し、有機相を回収して減圧で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊２５ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（０．０７５％トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：２０％～５０％，８ｍｉｎ）により分離して、化合物１２のトリフルオロ酢酸塩を得た。化合物１２のトリフルオロ酢酸塩に重炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して、化合物１２を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９．２［Ｍ＋１］^＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ_４）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，２Ｈ），８．１１－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－７．１９（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１３

工程１
１２ｃ（０．２５ｇ、６８７．８９μｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１３２．７７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（１５．６７ｍｇ、６９．７９μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（８０．７６ｍｇ、１３９．５８μｍｏｌ）、炭酸セシウム（６８２．１６ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスの保護下で、マイクロ波反応器にて、１２０℃で１時間撹拌した。反応液を直接に吸引濾過して濾過液を得、減圧で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって分離して、化合物１３ａを得た。

工程２
１３ａ（２００ｍｇ、４７９．７５μｍｏｌ）、２，４－ジフルオロフェニルボロン酸（９０．９１ｍｇ、５７５．７０μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３５．１０ｍｇ、４７．９７μｍｏｌ）、リン酸カリウム（２０３．６７ｍｇ、９５９．５０μｍｏｌ）を加え、窒素ガスの保護下で、マイクロ波反応器にて１００℃で４５分撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）を入れて抽出し、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１によって分離し、粗生成物を得て、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ１５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０７８％トリフルオロ酢酸塩）―アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：２３％～５３％、８ｍｉｎ）によって分離した後、化合物１３のトリフルオロ酢酸塩を得た。化合物 １３のトリフルオロ酢酸塩を重炭酸ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して、化合物１３を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５．０［Ｍ＋１］^＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ－ｄ_４）δ８．８３（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｔ，Ｊ＝６．９０，８．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．２１（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。

生物学的試験データ：
実験例１：本発明の化合物のインビトロ酵素活性試験
^３３Ｐ同位体標識キナーゼ活性試験（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ）を使用してＩＣ_５０値を測定して、ヒトＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ２に対する試験化合物の阻害能力を評価した。

バッファー条件：２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５），１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，１ｍＭ ＥＧＴＡ，０．０２％Ｂｒｉｊ３５，０．０２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ，０．１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４，２ｍＭ ＤＴＴ，１％ＤＭＳＯ。

実験工程：温室下で、試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、１０ｍＭの溶液を調製して準備した。基質を新しく調製したバッファーに溶解し、その中に試験キナーゼを加えて均一に混合した。音響技術（Ｅｃｈｏ５５０）を使用して、試験化合物の溶解されたＤＭＳＯ溶液を上記均一に混合した反応溶液に加えた。反応溶液中の化合物濃度は、１０μＭ、２．５０μＭ、０．６２μＭ、０．１５６μＭ、３９．１ｎＭ、９．８ｎＭ、２．４ｎＭ、０．６１ｎＭ、０．１５ｎＭ、０．０３８ｎＭ又は３μＭ、１μＭ、０．３３３μＭ、０．１１１μＭ、３７．０ｎＭ、１２．３ｎＭ、４．１２ｎＭ、１．３７ｎＭ、０．４５７ｎＭ、０．１５２ｎＭである。１５分間インキュベーションした後、^３３Ｐ－ＡＴＰ（（活性０．０１μＣｉ／μＬ、対応する濃度は表４に示される）を加え、反応を開始した。ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＫＤＲ及び反応溶液中の濃度の情報は表４に挙げられた。温室で１２０分間反応させた後、反応液をＰ８１イオン交換濾紙（Ｗｈｔｍａｎ＃３６９８－９１５）にスポットした。濾紙を０．７５％のリン酸溶液で繰り返し洗浄した後、濾紙上に残ったリン酸化基質の放射能を測定した。キナーゼ活性データは、試験化合物を含むキナーゼ活性とブランク群（ＤＭＳＯのみを含む）のキナーゼ活性の比で表し、Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）によりカーブフィッティングを行ってＩＣ_５０を得、実験結果は表５に示した通りである。

注：Ｎ／Ａは試験しなかったことを表す。
結論：本発明の化合物は、優れたＦＧＦＲｓ、ＶＥＧＦＲ２キナーゼ活性を有する。対照化合物Ａ及びＢのトリフルオロ酢酸塩と比較し、本発明のイミダゾピリジンコアの複数の化合物は、ＦＧＦＲ１又はＦＧＦＲ２キナーゼでほぼ４倍～１０倍向上され、ＶＥＧＦＲ２キナーゼ活性でほぼ１～１３倍向上され、臨床的により低い使用量で優れた治療効果を示す可能性が高い。対照化合物Ｃのギ酸塩と比較し、本発明の化合物の芳香環上の窒素原子の導入部位の違いは活性に大きく影響し、本発明のベンゼン環スルホンアミドの２位にヘテロ原子Ｎを導入した活性は４位の活性よりもはるかに高く、ＶＥＧＦＲ２の活性は１０００倍向上されたことが発見された。

実験例２：本発明の化合物の薬物動態の評価

実験手順：０．１ｍｇ／ｍＬの５％ＤＭＳＯ／１０％溶液８５％水の試験化合物の清澄化した溶液を雌のＢａｌｂ／ｃマウス（一晩禁食、７～９週齢）に尾静脈から注射し、投与量は０．２ｍｇ／ｋｇであった。９０％（２５％ＨＰ－β－ＣＤ／１０％ポリオキシエチレンヒマシ油（ｐＨ＝４～５）試験化合物の清澄化溶液０．１ｍｇ／ｍＬを、雌Ｂａｌｂ／ｃマウス（一晩禁食、７～９週齢）に投与し、投与量は１ｍｇ／ｋｇであった。二つの群の動物に対して、投与後それぞれ、０．０８３３、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、８．０、２４時間後に頸部静脈から、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、８．０、２４時間後に尾静脈から約３０μＬを採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２を含んだ抗凝固チューブ内に入れ、血漿を遠心分離した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して血中薬物濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ^ＴＭＶｅｒｓｉｏｎ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，ＭｏｕｎｔａｉｎＶｉｅｗ，ＣＡ）薬物動態学ソフトウェアを使用して、非コンパートメントモデル線形対数ラダー法によって関連する薬物動態パラメーターを計算した。

実験データ分析：

注：――計算によりパラメーターが得られないことを表し；Ｃ_０は初期濃度を表し；Ｃ_ｍａｘはピーク濃度を表し；Ｔ_ｍａｘはピークに達する時間を表し；Ｔ_１／２は消失半減期を表し、Ｖｄ_ｓｓは定常状態の見かけの分布量を表し：ＣＩは総クリアランス率を表し；Ｔ_ｌａｓｔは薬物を定量的に試験できる最後の時点を表し；ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}は０時間からの定量可能な時点までの血漿濃度－時間曲線下面積を表し；ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}は、０時間から無限大に外挿するまでの血漿濃度－時間曲線下の面積を表し；ＭＲＴ_{０－ｌａｓ}は、０時間から最後の定量可能な時点までの平均滞留時間を表す。Ｆ（％）は生物学的利用能を表す。

対照化合物Ａのトリフルオロ酢酸塩と比較して、本発明の化合物１のトリフルオロ酢酸塩は、血漿クリアランスはほぼ１倍減少し、静脈投与の薬物の暴露量ＡＵＣはほぼ２倍向上され、経口によって吸収された薬物の暴露量はほぼ２倍向上された。

実験結論：本発明の化合物の芳香族環への窒素ヘテロ原子の導入により、化合物の体内代謝安定性が顕著に向上され、薬物の経口による吸収の暴露量が大幅に向上され、将来臨床において、より優れた薬物の経口による吸収の暴露量と優れた治療効果を得ることができる。

実験例３：インビトロでの動物腫瘍モデルでの抗腫瘍活性試験

試験目的：
マウスのヒト胃がんＳＮＵ―１６皮下異種移植腫瘍モデルにおける本発明の化合物の抗腫瘍効果を研究する。

実験方法：
１）腫瘍組織の準備：
腫瘍組織の準備：５％ＣＯ_２、３７℃、飽和湿度の条件で、ＳＮＵ－１６細胞を、１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ－１６０培地で定期的に培養した。細胞の成長によって、週に１～２回、継代又は水分補給し、継代比は１：３～１：４であった。

２）組織接種と群分け
対数増殖期のＳＮＵ－１６細胞を収集し、細胞を数えた後、５０％の無血清ＲＰＭＩ―１６４０培地と５０％のマトリゲルに再懸濁させ、細胞濃度を４×１０^７細胞／ｍＬに調整し；細胞をアイスボックスに置き、１ｍＬのシリンジを使用して細胞懸濁液を吸引し、ヌードマウスの右脇下に皮下注射し、各動物に２００μＬ（８×１０^６細胞／匹）を接種して、ＳＮＵ－１６移植腫瘍モデルを構築した。動物の状態を定期的に観察し、電子ノギスを使用して腫瘍の直径を測定し、Ｅｘｃｅｌスプレッドシートにデータを入力し、腫瘍の体積を計算して、腫瘍の成長をモニタリングした。腫瘍の体積が１００～３００ｍｍ^３に達したら、健康状態が良く、腫瘍の体積が類似している６０匹の担癌マウス（腫瘍の体積１０４～１７９ｍｍ^３）を選択し、無作為化ブロック法で１０匹（ｎ＝６）に分けられ、各群の平均腫瘍の体積は約１４３ｍｍ^３であった。

３）週に２回腫瘍の直径を測定し、腫瘍の体積を計算し、動物の体重を測って記録した。

腫瘍体積（ＴＶ）の計算式は次の通りである：ＴＶ（ｍｍ^３）＝１×ｗ^２／２。ここで、１は腫瘍の長径（ｍｍ）を表し、ｗは腫瘍の短径（ｍｍ）を表す。

化合物の抗腫瘍効果は、ＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）によって評価される。相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）＝Ｔ_ＲＴＶ／Ｃ_ＲＴＶ×１００％（Ｔ_ＲＴＶ：治療群の平均ＲＴＶ；Ｃ_ＲＴＶ：陰性対照群の平均ＲＴＶ）。腫瘍測定結果に基づいて相対腫瘍体積（ＲＴＶ）を計算する。計算式はＲＴＶ＝Ｖ_ｔ／Ｖ_０である。ここで、Ｖ_０は群を分けて投与する時（すなわち、Ｄ_０）に測定した腫瘍体積であり、Ｖ_ｔは対応するマウスの特定の測定時の腫瘍体積であり、Ｔ_ＲＴＶ及びＣ_ＲＴＶは同じ日のデータを取った。

ＴＧＩ（％）は、腫瘍増殖阻害理を反映する。ＴＧＩ（％）＝［（１－（特定の治療群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該治療群の投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積））×１００％。

試験結果：
マウスの胃がんＳＮＵ－１６モデルにおいて、２８日間連続投与した後、溶媒群と比較して、本発明の化合物は顕著な抗腫瘍活性を表し、腫瘍増殖阻害率（％ＴＧＩ）は６９％であり、相対腫瘍増殖率（％Ｔ／Ｃ）は３１％であった。具体的な結果は表７、図１と図２に示された（図面におけるＱＤは１日１回を表す）。

＊全ての投与群は、８日目の投与量を２０ｍｇ／ｋｇ／日、１７日目の投与量を４０ｍｇ／ｋｇ／日に変更した。

実験結論：本発明の化合物は顕著な抗腫瘍活性を示した。

Claims (17)

1. 式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   
   
   （式中、
   Ｒ_１は、１、２又は３つのＲ_ａにより任意に置換されたＣ_１－３アルキルから選ばれ；
   Ｒ_２とＲ_３はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選ばれ；
   Ｒ_４はＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_３－５シクロアルキル、及び１，３－ジオキソラニルから選ばれ、上記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_３－５シクロアルキル、及び１，３－ジオキソラニルは１、２又は３つのＲ_ｂにより任意に置換され；
   Ｌは－Ｎ（Ｒ_５）Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ_５）Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｒ_５）ＣＨ_２－及び－Ｎ（Ｒ_５）－から選ばれ；
   Ｒ_５はそれぞれ独立してＨ及びＣ_１－３アルキルから選ばれ；
   環Ｂはピラゾリルから選ばれ、上記ピラゾリルは１又は２つのＲ_６により任意に置換され；
   Ｒ_６はＨ及びＣ_１－３アルキルから選ばれ；
   Ｒ _ａ はＨであり、
   Ｒ _ｂ はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＨ_３から選ばれる。）
2. Ｒ_１ はＣＨ_３及びＣＨ_２ＣＨ_３から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
3. Ｒ_４はＨ、シクロプロピル、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３ 、及び１，３－ジオキソラニルから選ばれ、上記シクロピロピル、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３ 、及び１，３－ジオキソラニルは１、２又は３つのＲ_ｂにより任意に置換される、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
4. Ｒ_４はＨ、
   

   

   
   
   、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、
   

   

   
   
   から選ばれる、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
5. Ｒ_５はそれぞれ独立してＨ、ＣＨ_３及びＣＨ_２ＣＨ_３から選ばれる、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
6. Ｌは－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２－、－ＮＨＣＨ_２－及び－ＮＨ－から選ばれる、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
7. －Ｌ－Ｒ_４は
   

   

   
   
   から選ばれる、請求項４又は請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
8. 環Ｂは
   

   

   
   
   から選ばれ、上記
   

   

   
   
   は１つ又は２つのＲ_６により任意に置換される、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
9. 環Ｂは
   

   

   
   
   から選ばれる、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
10. 構造単位
    

    

    
    
    から選ばれる、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
11. 構造単位
    

    

    
    
    から選ばれる、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
12. 下記式から選ばれる、請求項１～請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    

    

    
    
    （式中、
    Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｌ及びＲ_４は、請求項１～請求項６のいずれか一項で定義された通りである。）
13. 下記式から選ばれる、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    

    

    
    
    （式中、
    Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は請求項１２で定義された通りである。）
14. 下記式で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
    

    
15. 有効成分としての請求項１～請求項１４のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
16. ＦＧＦＲとＶＥＧＦＲ二重阻害剤に関連する薬物の調製における、請求項１～請求項１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は請求項１５に記載の組成物の使用。
17. 上記ＦＧＦＲ及びＶＥＧＦＲの二重阻害剤に関連する薬物が固形腫瘍に使用する薬物であることを特徴とする請求項１６に記載の使用。

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