ES2393430T3 - Derivados de imidazo[1,2-A]-piridina útiles como inhibidores de ALK - Google Patents

Derivados de imidazo[1,2-A]-piridina útiles como inhibidores de ALK Download PDF

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Dimitrios Lizos
Cathy Ritchie
Vikki Furminger
Sarah Lewis
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Abstract

Compuesto seleccionado de3-(3-pirazol-1-il-fenil)-7-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridina;3-[7-(3-hidroxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-benzamida;7-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[5 1,2-a]-piridina;3-[7-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-benzamida;7-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina;7-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina;7-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina;5-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-nicotinonitrilo;3-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzaldehído;éster etílico del ácido 3-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzoico;éster etílico del ácido 4-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzoico;éster etílico del ácido 4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzoico;3-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-N-metil-benzamida;N-metil-3-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida;N-metil-3-[3-(2-m-tolil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida;3-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-fenilamina;3-[2-(3-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-7-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridina;3-(2-fenil-piridin-4-il)-7-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridina;4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzaldehído;3-[2-(3-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-7-(6-metil-piridin-3-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina;7-(6-metil-piridin-3-il)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina;N-metil-3-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida;3-(3-pirazol-1-il-fenil)-7-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridina;3-(7-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-benzamida;2-metoxi-4-(7-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-fenol;3-(2-fenil-piridin-4-il)-7-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridina;7-[3-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina;7-[4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina;7-[3-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina.

Description

Derivados de imidazo[1,2-A]-piridina útiles como inhibidores de ALK Esta invención se refiere a compuestos orgánicos y a su uso como productos farmacéuticos, en particular para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias tales como hipertensión pulmonar,
fibrosis pulmonar, fibrosis hepática; cáncer; enfermedades musculares tales como atrofias musculares y distrofias musculares, y trastornos esqueléticos sistémicos tales como osteoporosis. El documento WO 04/013138 se refiere a derivados de imidazopiridina que son inhibidores de la ruta de señalización
del factor de crecimiento transformante, (“TGF”)-β, a métodos para su preparación y a su uso en medicina. En aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I: 3-(3-pirazol-1-il-fenil)-7-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridina; 3-[7-(3-hidroxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-benzamida; 7-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina; 3-[7-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-benzamida; 7-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina; 7-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina; 7-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina; 5-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-nicotinonitrilo; 3-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzaldehído; éster etílico del ácido 3-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzoico; éster etílico del ácido 4-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzoico; éster etílico del ácido 4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzoico; 3-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-N-metil-benzamida; N-metil-3-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida; N-metil-3-[3-(2-m-tolil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida; 3-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-fenilamina; 3-[2-(3-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-7-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridina; 3-(2-fenil-piridin-4-il)-7-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridina; 4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzaldehído; 3-[2-(3-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-7-(6-metil-piridin-3-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina; 7-(6-metil-piridin-3-il)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina; N-metil-3-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida; 3-(3-pirazol-1-il-fenil)-7-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridina; 3-(7-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-benzamida;
2-metoxi-4-(7-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-fenol; 3-(2-fenil-piridin-4-il)-7-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridina; 7-[3-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina; 7-[4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina; 7-[3-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina; 7-(3-morfolin-4-il-metil-fenil)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina; N,N-dimetil-N’-{3-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-propan-1,3-diamina; N,N-dimetil-N’-{3-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-etan-1,2-diamina; 7-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina; N’-(4-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-N,N-dimetil-propan-1,3-diamina; N,N-dimetil-N’-{4-[3-(3-pirazol-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-propan-1,3-diamina; N,N-dimetil-N’-{4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-propan-1,3-diamina; [2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-{3-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-amina; [2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-{4-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-amina; {3-[3-(2-ciclopent-1-enil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-etil-amina; N-(2-hidroxi-etil)-3-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida; N-(2-hidroxi-etil)-4-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida; N-(2-dimetil-amino-etil)-4-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida; (4-metil-piperazin-1-il)-{4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-fenil}-metanona; N-(4-hidroxi-ciclohexil)-4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida; 5-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-nicotinamida; 5-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-nicotinamida; [4-[3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol; [4-[3-(2-metoxi-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol; 4-(3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol; 4-(3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol; 4-(3-(2-furanil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol; 4-{3-[2-(1H-pirazol-3-il)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino}-ciclohexanol; [4-[3-(2-etoxi-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol; [2-[3-(2-metoxi-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol; 3,6-Bis-(2-metoxi-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina;
3-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-N-metil-benzamida;
3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-6-(2-metoxi-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina;
6-furan-3-il-3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina;
3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-6-piridin-3-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina;
3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-6-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina;
3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-6-(3-metoxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina;
3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-6-(4-metoxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina;
N-{3-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il]-fenil}-acetamida;
4-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il]-N-metil-benzamida;
3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-6-(metil-1H-pirazol-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina;
N-{3-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il]-fenil}-metan-sulfonamida;
(1RS,3RS-3-[3-(2-cloro-6-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol; y
(1RS,3RS)-3-[3-(2-terc-butil-amino-6-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol.
A través de toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra “comprenden”, o variaciones tales como “comprende” o “que comprende” debe entenderse que implican la inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas establecidos pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
Los compuestos de la fórmula I que contienen un centro básico pueden formar sales de adición de ácido, en particular sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula I incluyen las de ácidos inorgánicos, por ejemplo, hidrácidos halogenados tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos monocarboxílicos alifáticos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico y ácido butírico, ácido caprílico, ácido dicloroacético, ácido hipúrico, hidroxiácidos alifáticos tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, ácido glucónico, ácido mandélico, ácidos dicarboxílicos tales como ácido maleico o ácido succínico, ácido adípico, ácido aspártico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido malónico, ácido sebácico, ácidos carboxílicos aromáticos tales como ácido benzoico, ácido p-cloro-benzoico, ácido nicotínico, ácido difenilacético o ácido trifenilacético, hidroxiácidos aromáticos tales como ácido o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido 1-hidroxinaftalen-2-carboxílico ó ácido 3-hidroxi-naftalen-2-carboxílico, y ácidos sulfónicos, tales como ácido metansulfónico o ácido bencensulfónico, ácido etansulfónico, ácido etan-1,2-disulfónico, ácido 2-hidroxi-etansulfónico, ácido (+)canfor-10-sulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1,5-disulfónico o ácido p-toluensulfónico. Estas sales pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula I mediante procedimientos de formación de sales conocidos. Solvatos farmacéuticamente aceptables son en general hidratos.
Los compuestos de la fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo, carboxilo, también pueden formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables, tales como las bien conocidas en la técnica; tales sales adecuadas incluyen sales de metales, en particular sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales con amoníaco o aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas tales como etanolaminas, bencilaminas o piridina, arginina, benetamina, benzatina, dietanolamina, 4-(2-hidroxi-etil)-morfolina,1-(2-hidroxi-etil)-pirrolidina, N-metil-glutamina, piperazina, trietanol-amina o trometamina. Estas sales pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula I mediante procedimientos de formación de sales conocidos. Los compuestos de la fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo, carboxilo, también pueden existir como zwiteriones con el centro de amonio cuaternario.
Los compuestos de la fórmula I en forma libre pueden convertirse en la forma de sal, y viceversa, de una manera convencional. Los compuestos en forma libre o de sal pueden obtenerse en la forma de hidratos o solvatos que contienen un disolvente utilizado para la cristalización. Los compuestos de la fórmula I pueden recuperarse a partir de mezclas de reacción y purificarse de una manera convencional. Pueden obtenerse isómeros, tales como enantiómeros, de una manera convencional, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada o síntesis asimétrica a
partir de materiales de partida correspondientemente sustituidos asimétricamente, por ejemplo, ópticamente activos.
Algunos compuestos de la invención contienen al menos un átomo de carbono asimétrico y, por tanto, existen en formas isoméricas ópticamente activas individuales o como mezclas de las mismas, por ejemplo, como mezclas racémicas. En casos en los que existan centros asimétricos adicionales, la presente invención también abarca tanto isómeros ópticamente activos individuales así como las mezclas, por ejemplo, mezclas diaestereoméricas, de los mismos.
La invención incluye todas esas formas, en particular las formas isoméricas puras. Las diferentes formas isoméricas pueden separarse o resolverse entre sí mediante métodos convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse mediante métodos sintéticos convencionales, o mediante síntesis estereoespecíficas o asimétricas. Puesto que los compuestos de la invención pretenden usarse en composiciones farmacéuticas, se entenderá fácilmente que cada uno se proporciona preferiblemente en una forma sustancialmente pura, por ejemplo al menos el 60% pura, más adecuadamente al menos el 75% pura y preferiblemente al menos el 85%, especialmente al menos el 98% pura (el % es sobre una base de peso por peso). Pueden utilizarse preparaciones impuras de los compuestos para preparar las formas más puras utilizadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deben contener al menos el 1%, más adecuadamente al menos el 5% y preferiblemente del 10 al 59% de un compuesto de la invención.
La invención incluye todos los compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables de fórmula I, en los que uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica
o número másico diferente de la masa atómica o número másico habitualmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, por ejemplo, 2H y 3H, carbono, por ejemplo, 11C, 13C y 14C, cloro, por ejemplo, 36Cl, flúor, por ejemplo, 18F, yodo, por ejemplo, 123I y 125I, nitrógeno, por ejemplo, 13N y 15N, oxígeno, por ejemplo, 15O, 17O y 18O, y azufre, por ejemplo, 35S.
Ciertos compuestos isotópicamente marcados de fórmula I, por ejemplo los que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radioactivos tritio (3H) y carbono-14 (14C) son particularmente útiles para este propósito, en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección listos. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos, y por tanto pueden preferirse en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de Tomografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor por el sustrato.
Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula I pueden prepararse en general mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos adjuntos utilizando un reactivo isotópicamente marcado apropiado en lugar del reactivo no marcado anteriormente utilizado.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen aquéllos en los que el disolvente de cristalización puede sustituirse isotópicamente por ejemplo, D2O, d6-acetona o d6-DMSO.
Síntesis
Los compuestos de la invención pueden sintetizarse mediante las rutas sintéticas generales a continuación, de las cuales se describen ejemplos específicos en más detalle en los ejemplos.
Esquema 1
A1 A1 A1 NR7R8 NR7R8
N Ar
A2
A2
N
N
N
N
N
N
NH2 N
(1) (2) (3) (4) (5)
en el que A1 y A2 son átomos de halógeno diferentes, R7 y R8 son tal como se definen anteriormente, Ar es el anillo aromático de 6 miembros sustituido según la fórmula I y los compuestos de fórmula (5) son compuestos de fórmula I en los que R2 es NR7R8 y R3 es H. Los compuestos específicos deseados pueden prepararse seleccionando los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados.
Esquema 2
A3 A3 NR7R8 A3
A3
N Ar
N Ar
A4
N
NN NNNN (5) NH2 (6) (7) (8) (9)
en el que A3 y A4 son átomos de halógeno diferentes, y R7, R8 y Ar son tal como se definen anteriormente. De nuevo, los compuestos específicos deseados pueden prepararse seleccionando los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados.
Esquema 3
(4)
R1
NR7R8
(10)
Los compuestos de fórmula (10), que son compuestos según la fórmula I en los que R2 es NR7R8, R3 es H y X es N, pueden formarse a partir de los compuestos de fórmula (4) según el esquema 3. En este esquema, A5 y A6 son cada 10 uno independientemente átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes y R1, R7, R8 y R20 son tal como se definen anteriormente.
Esquema 4
A1
A1 Ar
A1
N
N Ar
N
N
N
N
(2) (13) (14)
Los compuestos de fórmula (14), que son compuestos de fórmula I en los R2 es el mismo grupo que Ar definido 15 anteriormente y R3 es H, pueden formarse a partir de los compuestos de fórmula (2) según el esquema 4. En este esquema, A1 y Ar son tal como se definen anteriormente.
Esquema 5
A3 A3
R2
(15)(8)
Los compuestos de fórmula (15), que son compuestos de fórmula I en los que X es N y R3 es H, pueden formarse a partir de los compuestos de fórmula (8) según el esquema 5. En este esquema, A3, A4, R1, R2 y R20 son tal como se definen anteriormente.
Los esquemas anteriores muestran la síntesis de compuestos de fórmula I en los que R2 es distinto de H y R3 es H. Sin embargo, el experto apreciará que pueden sintetizarse compuestos de fórmula I en los que R3 es distinto de H utilizando rutas sintéticas análogas mediante el uso de los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados. De manera similar, pueden sintetizarse compuestos de fórmula I en los que X es CR4 utilizando rutas sintéticas análogas mediante el uso del reactivo de fenilo apropiado en lugar del reactivo de piridinilo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse, por ejemplo, usando las reacciones y técnicas descritas en detalle en los ejemplos o modificaciones de las mismas. Las reacciones pueden llevarse a cabo en un disolvente apropiado para los reactivos y materiales empleados, y adecuado para las transformaciones que están efectuándose. Los expertos en la técnica de síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente sobre la molécula debe ser consecuente con las transformaciones propuestas. Esto requerirá algunas veces un juicio para modificar el orden de las etapas sintéticas o para seleccionar un esquema de procedimiento particular con respecto a otro con el fin de obtener un compuesto deseado de la invención.
Los diversos sustituyentes sobre los productos intermedios sintéticos y los productos finales mostrados en los esquemas de reacción anteriores pueden estar presentes en sus formas completamente elaboradas, con grupos protectores adecuados donde se requiera tal como entiende un experto en la técnica, o en formas precursoras que posteriormente puedan elaborarse para dar sus formas finales mediante métodos familiares para un experto en la técnica. También pueden añadirse los sustituyentes en diversas etapas a través de toda la secuencia sintética o después de completar la secuencia sintética. En muchos casos, pueden emplearse manipulaciones de grupos funcionales comúnmente usadas para transformar un producto intermedio en otro producto intermedio, o un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I). Ejemplos de tales manipulaciones son la conversión de un éster o de una cetona en un alcohol; la conversión de un éster en una cetona; interconversiones de ésteres, ácidos y amidas; alquilación, acilación y sulfonilación de alcoholes y aminas; y muchas otras. También pueden añadirse sustituyentes usando reacciones comunes, tales como alquilación, acilación, halogenación u oxidación. Tales manipulaciones se conocen bien en la técnica, y muchos trabajos de referencia resumen procedimientos y métodos para tales manipulaciones. Algunos trabajos de referencia que proporcionan ejemplos y referencias para la bibliografía primaria de la síntesis orgánica para muchas manipulaciones de grupos funcionales, así como otras transformaciones comúnmente usadas en la técnica de síntesis orgánica son March’s Organic Chemistry, 5a edición, Wiley y Chichester, Editores (2001); Comprehensive Organic transformations, Larock, Editor, VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group transformations, Katritzky et al., (editores de series), Pergamon (1995); y Comprehensive Organic Synthesis, Trost y Fleming (editores de series), Pergamon (1991). También se reconocerá que otra consideración importante en la planificación de cualquier ruta sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector utilizado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Pueden seleccionarse múltiples grupos protectores dentro de la misma molécula de manera que cada uno de estos grupos protectores o bien pueda eliminarse sin la eliminación de otros grupos protectores en la misma molécula, o bien varios grupos protectores pueden eliminarse usando la misma etapa de reacción, dependiendo del resultado deseado. Un informe con autoridad que describe muchas alternativas para el profesional capacitado es Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons (1999).
Como aspecto adicional de la presente invención, también se proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I en forma libre o de sal o de solvato.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I que comprende la etapa de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II:
R2
II
en la que R2 y R3 son tal como se definen en cualquier parte anteriormente y A1 es un átomo de halógeno, con un compuesto de fórmula III:
5 en la que X, R1 y R20 son tal como se definen en cualquier parte anteriormente y L1 es un grupo ácido borónico o anhídrido borónico; o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV:
A3
IV
en la que X, R1, R3 y R20 son tal como se definen en cualquier parte anteriormente y A3 es un átomo de halógeno,
10 con un compuesto que tiene la fórmula R2L2, en la que R2 es tal como se define en cualquier parte anteriormente y L2 es un grupo ácido borónico o anhídrido borónico; o
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula V:
V
en la que X, R1, R2 y R20 son tal como se definen en cualquier parte anteriormente y A7 es un átomo de halógeno,
15 con un compuesto que tiene la fórmula R3L3, en la que R3 es tal como se define en cualquier parte anteriormente y L3 es un grupo ácido borónico o anhídrido borónico.
Los agentes de la invención actúan como inhibidores de cinasa tipo activina (“ALK”)-5. Al menos muchos de estos compuestos también actúan como inhibidores de ALK-4.
TGF-β1 es el miembro prototípico de una familia de citoquinas que incluye TGF-β, activinas, inhibinas, proteínas
20 morfogenéticas óseas y sustancia inhibidora mulleriana, que señalizan a través de una familia de receptores serina/treonina cinasa transmembrana individuales. Estos receptores pueden dividirse en dos clases, los receptores tipo I o cinasa tipo activina (ALK) y los receptores tipo II. Los receptores ALK se distinguen de los receptores tipo II en que los receptores ALK (a) carecen de la cola intracelular rica en serina/treonina, (b) poseen dominios serina/treonina cinasa que son muy homólogos entre los receptores tipo I, y (c) comparten un motivo de secuencia
25 común denominado dominio GS, que consiste en una región rica en residuos de glicina y serina. El dominio GS está
en el extremo amino-terminal del dominio de cinasa intracelular y es crítico para la activación por parte del receptor tipo II. Varios estudios han demostrado que la señalización de TGF-β requiere tanto del receptor ALK como del receptor tipo II. Específicamente, el receptor tipo II fosforila el dominio GS del receptor tipo I para TGF-β, ALK5, en presencia de TGF-β. A su vez, ALK5, fosforila las proteínas citoplásmicas smad2 y smad3 en dos serinas carboxiterminales. Las proteínas smad fosforiladas se translocan al núcleo y activan genes que contribuyen a la producción de matriz extracelular. Por tanto, compuestos preferidos de esta invención son selectivos en que inhiben el receptor tipo I.
Las activinas transducen señales de una manera similar a TGF-β. Las activinas se unen a serina/treonina cinasa, el receptor de activina tipo II (ActRIIB), y el receptor tipo II activado hiperfosforila residuos de serina/treonina en la región GS de ALK4. A su vez, ALK4 activada fosforila Smad2 y Smad3. La formación consiguiente de un complejo de hetero-Smad con Smad4 da como resultado la regulación inducida por activina de la transcripción génica.
La activación del eje de TGF-β1 y la expansión de la matriz extracelular son contribuyentes tempranos y persistentes al desarrollo y la progresión de la enfermedad renal crónica y la enfermedad vascular. Border W.A., et al., N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92. Además, TGF-β1 desempeña un papel en la formación fibronectina e inhibidor del activador del plasminógeno-1, componentes de depósitos escleróticos, a través de la acción de la fosforilación de smad3 por parte del receptor de TGF-β1, ALK5. Zhang Y. et al., Nature, 1998; 394(6696), 909-13; Usui T. et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci., 1998; 39(11), 1981-9.
La fibrosis progresiva en el riñón y el sistema cardiovascular es una causa principal de sufrimiento y muerte, y un contribuyente importante al coste de la atención sanitaria. Se ha implicado a TGF-β1 en muchos trastornos fibróticos renales. Border W.A. et al., N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92. TGF-β1 se eleva en glomerulonefritis aguda y crónica, Yoshioka K. et al., Lab. Invest., 1993; 68(2), 154-63, nefropatía diabética, Yamamoto, T., et al., 1993, PNAS 90, 1814-1818., rechazo de aloinjerto, nefropatía por VIH y nefropatía inducida por angiotensina, Border W.A. et al.,
N. Engl. 5 J. Med., 1994; 331(19), 1286-92. En estas enfermedades, los niveles de expresión de TGF-β1 coinciden con la producción de matriz extracelular. Tres líneas de pruebas sugieren una relación causal entre TGF-β1 y la producción de matriz. En primer lugar, puede inducirse que glomérulos normales, células mesangiales y células no renales produzcan proteína de matriz extracelular e inhiban la actividad proteasa mediante TGF-β1 exógeno in vitro. En segundo lugar, anticuerpos neutralizantes contra TGF-β1 pueden prevenir la acumulación de matriz extracelular en ratas nefríticas. En tercer lugar, ratones transgénicos con TGF-β1 o la transfección in vivo del gen de TGF-β1 en riñones de ratas normales dieron como resultado el rápido desarrollo de glomeruloesclerosis. Kopp J.B., et al., Lab. Invest., 1996; 74(6), 991 1003. Por tanto, la inhibición de la actividad de TGF-β1 está indicada como intervención terapéutica en enfermedad renal crónica.
TGF-β1 y sus receptores aumentan en vasos sanguíneos lesionados, y están indicados en la formación de la neoíntima tras angioplastía de balón, Saltis J. et al., Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1996; 23(3), 193-200. Además, TGF-β1 es un potente estimulador de la migración de células de músculo liso (“SMC”) in vitro, y la migración de células de músculo liso en la pared arterial es un factor contribuyente en la patogénesis de aterosclerosis y reestenosis. Además, en un análisis multivariado de los productos celulares endoteliales contra el colesterol total, el receptor de TGF-β1, ALK5, se correlacionaba con el colesterol total (P < 0,001), Blann A.D. et al., Atherosclerosis, 1996; 120 (1-2), 221-6. Adicionalmente, SMC derivadas de lesiones ateroescleróticas humanas tienen una razón de ALK5/receptor de TGF-β tipo II aumentada. Debido a que TGF-β1 se sobreexpresa en lesiones vasculares fibroproliferativas, se permitiría que células variantes del receptor-I crecieran de una forma lenta, pero incontrolada, mientras que se sobreproducen componentes de la matriz extracelular, McCaffrey T.A. et al., Jr., J. Clin.; Invest., 1995; 96(6), 2667-75. TGF-β1 se inmunolocalizó en macrófagos no espumosos en lesiones ateroescleróticas en las que se produce síntesis de matriz activa, lo que sugiere que macrófagos no espumosos pueden participar en la modulación de la expresión génica de matriz en la remodelación ateroesclerótica por medio de un mecanismo dependiente de TGF-β. Por tanto, la inhibición de la acción de TGF-β1 sobre ALK5 también está indicada en aterosclerosis y reestenosis.
La fibrosis hepática es el resultado de una respuesta de cicatrización de heridas desequilibrada a la lesión hepática crónica desencadenada por varios agentes, tales como virus de la hepatitis B y de la hepatitis C, alcohol o fármacos, y enfermedades autoinmunitarias. En última instancia, la fibrosis hepática podría conducir a cirrosis potencialmente moral y a cáncer de hígado (véase la revisión del artículo por Gressner et al. (2006) J. Cell. Mol. Med. 2006, 10(1): 76-99).
Se sabe que varias rutas de señalización celular se alteran después de la lesión hepática crónica. Está bien documentado que la señalización de TGF-β, sus receptores y proteínas de señalización Smad asociadas están presentes en los tipos de células implicadas en fibrogénesis. Se ha encontrado que los niveles circulantes de TGF-β están elevados en varios modelos animales de enfermedades fibróticas, incluyendo fibrosis hepática. Ratones transgénicos con sobreexpresión de TGFβ1 desarrollan fibrosis en múltiples órganos, incluyendo hígado, riñón, pulmones y corazón. Resulta evidente que está implicada una señalización de TGF-β elevada en todos los tipos de
enfermedades fibróticas, incluyendo fibrosis hepática. Esta noción se ha validado adicionalmente en varios estudios utilizando inhibidores de TGF-β en modelos de fibrosis. TGF-β media su señal uniéndose a dos receptores serina/treonina cinasa, TGFβRII y ALK5. La expresión de un TGFβRII dominante negativo mostró efectos beneficiosos en un modelo de rata de fibrosis hepática inducida por dimetilnitrosamina (véase Qi et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. 96: 2345-9 y Nakamura et al. (2000) Hepatology 32: 247-55). La inhibición de la expresión de TGFβ utilizando un enfoque antisentido también redujo la fibrosis hepática inducida por el ligamiento del conducto biliar (véase Arias et al. (2003), BMC Gastroenterol. 3: 29). Recientemente, un inhibidor de molécula pequeña de ALK5, GW6604, cuando se administró terapéuticamente a la rata, tuvo un efecto significativo en el tratamiento de la fibrosis hepática inducida por dimetilnitrosamina. Es muy notorio que GW6604 previno el 40% de la tasa de mortalidad e inhibió el depósito de matriz extracelular en un 60%, una medición clave para la fibrosis. De manera importante, no se observaron efectos secundarios obvios durante las 3 semanas de tratamiento con GW6604 (véase De Gouville et al. (2005), Br. J. Pharmacol. 145: 166-77). Tomados juntos, estos estudios sugieren que la inhibición de la señalización de TGFβ podría ser un tratamiento eficaz para enfermedades fibróticas hepáticas.
TGF-β1 también está indicado en la reparación de heridas. Se han usado anticuerpos neutralizantes frente a TGF-β1 en varios modelos para ilustrar que la inhibición de la señalización de TGF-β1 es beneficiosa para restablecer la función después de la lesión mediante la limitación de la formación excesiva de cicatrices durante el proceso de cicatrización. Por ejemplo, anticuerpos neutralizantes frente a TGF-β1 y TGF-β2 redujeron la formación de cicatrices y mejoró la citoarquitectura de la neodermis mediante la reducción del número de monocitos y macrófagos, así como mediante la disminución de la deposición dérmica de fibronectina y colágeno en ratas, Shah M., J. Cell. Sci., 1995,108, 985-1002. Además, anticuerpos frente a TGF-β también mejoran la cicatrización de heridas de la córnea en conejos, Moller-Pedersen T., Curr. Eye Res., 1998,17, 736-747, y aceleran la cicatrización de heridas de úlceras gástricas en la rata, Ernst H., Gut, 1996, 39, 172-175. Estos datos sugieren fuertemente que la limitación de la actividad de TGF-β sería beneficiosa en muchos tejidos, y sugieren que cualquier enfermedad con elevación crónica de TGF-β se beneficiaría mediante la inhibición de las rutas de señalización de smad2 y smad3.
TGF-β también está implicado en adhesiones peritoneales, Sand G.M., et al., Wound Repair Regeneration, nov.-dic. de 1999, 7(6), 504-510. Por tanto, inhibidores de ALK5 serían beneficiosos para prevenir adhesiones fibróticas peritoneales y subdérmicas tras procedimientos quirúrgicos.
TGF-β también está implicado en el fotoenvejecimiento de la piel (véase Fisher GJ. Kang SW. Varani J. Bata-Csorgo
Z. Wan YS. Data S. Voorhees J J., Mechanisms of photoaging and chronological skin ageing, Archives of Dermatology, 138(11): 1462-1470, noviembre de 2002, y Schwartz E. Sapadin AN. Kligman LH. “UItraviolet B radiation increases steady state mRNA levels for citokines and integrins in hairless mouse skin-modulation by 25 topical tretinoin”, Archives of Dermatological Research, 290(3):137-144, marzo de 1998).
La señalización de TGF-β también está implicada en el desarrollo de trastornos pulmonares, en particular hipertensión pulmonar y fibrosis pulmonar (véase Morrell NW, Yang X, Upton PD, Jourdan KB, Morgan N, Sheares KK, Trembath RC., Altered growth responses of pulmonar artery smooth muscle cells from patients with primary lung hipertension to transforming growth factor-beta (1) and bone morphogenetic proteins. Circulation. 14 de agosto de 2001; 104(7): 790-5. Bhatt N, Baran CP, Allen J, Magro C, Marsh CB., Promising pharmacologic innovations in treating pulmonary fibrosis. Curr Opin Pharmacol. 28 de abril de 2006).
Los niveles de TGF-β1 están aumentados en modelos animales de hipertensión pulmonar (Mata-Greenwood E, Meyrick B, Steinhorn RH, Fineman JR, Black SM. Alterations in TGF-beta1 expression in lambs with increased pulmonary blood flow and lung hipertension. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. Julio de 2003; 285(1): L209-21). Otros estudios han sugerido que TGF-β1 derivado de células endoteliales pulmonares puede estimular el crecimiento de células de músculo liso vascular pulmonar, lo que puede subyacer a la muscularización potenciada observada en la vasculatura pulmonar de individuos con hipertensión pulmonar (Sakao S, Taraseviciene-Stewart L, Wood K, Cool CD, Norbert VF. Apoptosis of pulmonar microvascular endothelial cells stimulates vascular smooth muscle cell growth. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 14 de abril de 2006). Por tanto, la inhibición de la acción de TGF-β1 sobre ALK5 está indicada como intervención terapéutica en la hipertensión pulmonar.
Adicionalmente, la señalización de TGF-β mal regulada también se ha implicado en el desarrollo de fibrosis pulmonar idiopática. La activación de ALK5 da como resultado la activación de Smad3 y la modulación aguas abajo de la expresión de genes implicados en el proceso fibrótico tales como el inhibidor del activador del plasminógeno-1, pro-colágeno 3A1 y factor de crecimiento de tejido conjuntivo. Se ha demostrado que los niveles de TGF-β1 y sus mediadores pro-fibróticos aguas abajo están regulados por incremento en el lavado broncoalveolar tomado de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (Hiwatari N, Shimura S, Yamauchi K, Nara M, Hida W, Shirato K. Significance of elevated procollagen-III-peptide and transforming growth factor-beta levels of bronchoalveolar lavage fluids from idiopatic pulmonary fibrosis patients. Tohoku J. Exp. Med. Febrero de 1997; 181(2): 285-95) y en modelos animales de fibrosis pulmonar idiopática (Westergren-Thorsson G, Hernnas J, Sarnstrand B, Oldberg A, Heinegard D, Malmstrom A. Altered expression of small proteoglycans, collagen, and transforming growth factor-beta 1 in developing bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats. J. Clin. Invest. Agosto de 1993; 92(2): 632-7).
La sobreexpresión transitoria de TGF-β1 activo en pulmones murinos, utilizando transferencia génica mediada por vector adenoviral, dio como resultado fibrosis pulmonar progresiva en ratones de tipo natural, mientras que no se observó fibrosis en los pulmones de los ratones deficientes en Smad3 hasta 28 días después de la exposición a TGF-β1 (Khalil N, Parekh TV, O’Connor RN, Gold LI. Differential expression of transforming growth factor-beta type I and II receptors by pulmonary cells in bleomycin-induced lung injury: correlation with repair and fibrosis. Exp. Lung. Res. Abril-mayo de 2002; 28(3): 233-50. Por tanto, la inhibición de la activación por TGF-β1 de ALK5 también está indicada para la fibrosis pulmonar.
TGF-beta 1 también puede estar implicado en tumores y, por tanto, los agentes de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer, incluyendo cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer gástrico, angiogénesis, metástasis, tumores, por ejemplo, en el tratamiento y/o la prevención de la progresión tumoral.
La señalización de activina y la sobreexpresión de activina están vinculadas a trastornos patológicos que implican acumulación de matriz extracelular y fibrosis (por ejemplo, Matsuse, T. et al., Am. J. Respir Cell Mol. Biol. 13:17-24 (1995); Inoue, S. et al., Biochem. Biophys. Res. Comn. 205: 441-448 (1994); Matsuse, T. et al., Am. J. Pathol. 148: 707-713 (1996); De Bleser et al., Hepatology 26: 905-912 (1997); Pawlowski, J. E., et al., J. Clin. Invest. 100: 639648 (1997); Sugiyama, M. et al., Gastroenterology 114: 550-558 (1998); Munz, B. et al., EMBO J. 18: 5205-5215 (1999)), respuestas inflamatorias (por ejemplo, Rosendahl, A. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 25: 60-68 (2001), caquexia o consunción (Matzuk7 M. M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 8817-8821 (1994); Coerver, K. A. et al., Mol. Endocrinol. 10: 531 543 (1996); Cipriano, S. C. et al., Endocrinology 141: 2319-2327 (2000)), enfermedades o respuestas patológicas en el sistema nervioso central (por ejemplo, Logan, A. et al., Eur. J. Neurosci. 11: 2367-2374 (1999); Logan, A. et al., Exp. Neurol. 159: 504-510 (1999); Masliah, E. et al., Neurochem. Int. 39: 393-400 (2001); De Groot, C. J. A. et al., J. Neuropathol. Exp. Neural. 58: 174-187 (1999); John, G. R. et al., Nat. Med. 8: 1115-1121 (2002)) e hipertensión (por ejemplo, Dahly, A. J. et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr Comp. Physiol. 283: R757-767 (2002)). Los estudios han demostrado que TGF-β y activina pueden actuar sinérgicamente para inducir la producción de matriz extracelular (por ejemplo, Sugiyama, M. et al., Gastroenterology 114; 550-558 (1998)).
Por tanto, se deduce que la inhibición de la fosforilación por ALK5 y/o ALK4 de Smad2 y Smad3 mediante los agentes de la invención puede ser útil para tratar y prevenir trastornos que implican estas rutas de señalización.
La señalización de activina está implicada también en el desarrollo de trastornos pulmonares, en particular hipertensión pulmonar y fibrosis pulmonar. Por ejemplo, la expresión de activina A en muestras de pulmón de pacientes con fibrosis pulmonar intersticial demostró una fuerte expresión de activina A en el epitelio metaplásico, células de músculo liso hiperplásicas, células descamadas y macrófagos alveolares. Arterias pulmonares de pacientes con hipertensión pulmonar primaria y secundaria mostraron abundante activina A inmunorreactiva en células de músculo liso. Estos hallazgos sugieren un papel potencial para este factor de crecimiento, activina A, en la patogénesis de la remodelación del tejido pulmonar asociada con fibrosis pulmonar intersticial e hipertensión pulmonar (Matsuse T, Ikegami A, Ohga E, Hosoi T, Oka T, Kida K, Fukayama M, Inoue S, Nagase T, Ouchi Y, Fukuchi Y. Expression of immunoreactive activin A protein in remodelling lesions associated with interstitial pulmonary fibrosis. Am. J. Pathol. Marzo de 1996; 148(3): 707-13). Un aumento en los fibroblastos y en el tejido conjuntivo asociado es una característica de fibrosis pulmonar e hipertensión pulmonar. Se ha demostrado que la activina A modula la actividad de los fibroblastos pulmonares humanos (HFL1), en particular con respecto a la proliferación y a su diferenciación en miofibroblastos, por tanto la activina A tiene efectos potenciales sobre la proliferación de fibroblastos pulmonares y su diferenciación en miofibroblastos, y puede contribuir a la remodelación estructural observada en fibrosis e hipertensión pulmonar (Ohga E, Matsuse T, Teramoto S, Katayama H, Nagase T, Fukuchi Y, Ouchi Y. Effects of activin A on proliferation and differenciation of human lung fibroblasts. Biochem. Biophys. Res. Commun. 12 de noviembre de 1996; 228(2): 391-6). La inducción de fibrosis pulmonar mediada por exposición a bleomicina en ratas da como resultado la expresión regulada por incremento de la activina A en macrófagos infiltrados en el pulmón, y se detectó en fibroblastos acumulados en la zona fibrótica. La administración de folistatina, un antagonista de la señalización de activina, a ratas tratadas con bleomicina redujo de una manera significativa el número de macrófagos y neutrófilos en el lavado broncoalveolar y redujo el contenido en proteína. La folistatina redujo notablemente el número de células infiltrantes, mejoró la destrucción de la arquitectura pulmonar y atenuó la fibrosis pulmonar (Aoki F, Kurabayashi M, Hasegawa Y, Kojima I. Attenuation of bleomycin-induced pulmonary fibrosis by follistatin. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 15 de septiembre de 2005; 172(6): 713-20).
Por tanto, la inhibición de la señalización de activina por medio de la inhibición de ALK4 también puede ser beneficiosa para el tratamiento de fibrosis pulmonar e hipertensión pulmonar.
Se ha demostrado recientemente que la reducción de la señalización de TGF-β, a través de su efector Smad3, mejora las propiedades mecánicas y la concentración de mineral de la matriz ósea, así como la masa ósea, lo que permite que el hueso resista mejor las fracturas. Estos resultados sugieren que la reducción de la señalización de TGF-β podría considerarse como un objetivo terapéutico para tratar trastornos óseos. (Balooch G. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 27 de diciembre de 2005; 102(52): 18813-8). Por tanto, la inhibición de la activación por TGF-β1 de ALK5 también está indicada para aumentar la concentración de la densidad mineral y el contenido de hueso, y
puede utilizarse para tratar una amplia variedad de estados, incluyendo, por ejemplo, osteopenia, osteoporosis, fracturas y otros trastornos en los que la baja densidad mineral ósea es un signo característico de la enfermedad.
Considerando su inhibición de receptores de ALK-5 y/o ALK-4, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de estados mediados por los receptores de ALK5 y/o ALK-4. El tratamiento según la invención puede ser sintomático o profiláctico.
Por tanto, según un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de agentes de la invención en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o estado mediado por la inhibición de ALK-5 o la inhibición de ALK-4.
Las enfermedades o estados mediados por la inhibición de ALK-5 o la inhibición de ALK-4 incluyen glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefritis por lupus, nefropatía inducida por hipertensión, fibrosis intersticial renal, fibrosis renal resultante de complicaciones de exposición a fármacos, nefropatía asociada con VIH, necropatía del trasplante, fibrosis hepática debida a todas las etiologías, disfunción hepática atribuible a infecciones, hepatitis inducida por alcohol, trastornos del árbol biliar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, lesión pulmonar aguda, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar debida a agentes infecciosos o tóxicos, fibrosis cardíaca posterior a infarto, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía dilatada, miocarditis, estenosis vascular, reestenosis, aterosclerosis, cicatrización ocular, cicatrización de la córnea, vítreorretinopatía proliferativa, formación de queloides o cicatrices hipertróficas o excesivas en la dermis que se produce durante la cicatrización de heridas resultantes de traumatismos o de heridas quirúrgicas, adhesión peritoneal y subdérmica, esclerodermia, fibroesclerosis, esclerosis sistémica progresiva, dermatomiositis, polimiositis, artritis, úlceras, función neurológica deteriorada, disfunción eréctil masculina, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Raynaud, cánceres fibróticos, crecimiento de metástasis tumoral, fibrosis inducida por radiación, trombosis y estados óseos tales como osteopenia y osteoporosis, que están asociados con agotamiento o resorción de calcio aumentado, o en los que es deseable la estimulación de la formación de hueso y la fijación de calcio en el hueso.
Las enfermedades o estados mediados por la inhibición de ALK-5 incluyen en particular enfermedad renal crónica, enfermedad renal aguda, cicatrización de heridas, artritis, osteoporosis, enfermedad renal, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, hipertensión pulmonar, úlceras (incluyendo úlceras diabéticas, úlceras crónicas, úlceras gástricas y úlceras duodenales), trastornos oculares, heridas de la córnea, nefropatía diabética, función neurológica deteriorada, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, adhesión peritoneal y subdérmica, cualquier enfermedad en la que la fibrosis sea un componente principal, incluyendo, pero sin limitarse a, fibrosis de riñón, fibrosis de pulmón y fibrosis hepática, por ejemplo, virus de la hepatitis B (VHB), virus de hepatitis C (VHC), hepatitis inducida por alcohol, hemocromatosis, cirrosis biliar primaria, reestenosis, fibrosis retroperitoneal, fibrosis mesentérica, endometriosis, queloides, cáncer, función ósea anómala, trastornos inflamatorios, cicatrización y fotoenvejecimiento de la piel.
Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que puede aplicarse la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseca (no alérgica) como asma extrínseca (alérgica). También debe entenderse que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, de menos de 4 ó 5 años de edad, que presentan síntomas de jadeo y a los que se les diagnostica o puede diagnosticarse como “lactantes sibilantes”, una categoría de pacientes establecida de preocupación médica principal y ahora identificada con frecuencia como asmáticos incipientes o en fase temprana. (Para mayor conveniencia, este estado asmático particular se denomina “síndrome del lactante sibilante”).
La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma se pondrá en evidencia por una frecuencia o gravedad reducida del ataque sintomático, por ejemplo, del ataque asmático o broncoconstrictor agudo, una mejora en la función pulmonar,
o hiperreactividad de las vías respiratorias mejorada. Además puede ponerse en evidencia por un requisito reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para o destinada a restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo antiinflamatoria (por ejemplo, corticosteroides) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en el asma puede ser evidente en particular en sujetos susceptibles al “ahogamiento matutino”. El “ahogamiento matutino” es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo, entre las horas de aproximadamente las 4 a las 6 am, es decir, en un momento normalmente distante sustancialmente de cualquier terapia sintomática contra el asma previamente administrada.
Otras enfermedades y estados inflamatorios u obstructivos de las vías respiratorias a las que puede aplicarse la presente invención incluyen síndrome de insuficiencia respiratoria aguda del adulto (ARDS), enfermedad pulmonar o de las vías respiratorias obstructiva crónica (COPD o COAD), incluyendo bronquitis crónica, o disnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados. La invención también puede aplicarse al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que puede aplicarse la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente
ocupacional, de los pulmones, con frecuencia acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica
o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.
Preferiblemente, la enfermedad o estado mediado por la inhibición de ALK-5 o la inhibición de ALK-4 es hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, enfermedades musculares, cáncer u osteoporosis.
La hipertensión pulmonar que va a tratarse según la invención incluye hipertensión pulmonar primaria (PPH); hipertensión pulmonar secundaria (SPH); hipertensión pulmonar primaria familiar; hipertensión pulmonar primaria esporádica; hipertensión pulmonar precapilar; hipertensión arterial pulmonar (PAH); hipertensión de arteria pulmonar; hipertensión pulmonar idiopática; arteriopatía pulmonar trombótica (TPA); arteriopatía pulmonar plexogénica; hipertensión pulmonar de clases funcionales I a IV; e hipertensión pulmonar asociada con, relacionada con, o secundaria a, disfunción ventricular izquierda, enfermedad de la válvula mitral, pericarditis constrictiva, estenosis aórtica, cardiomiopatía, fibrosis mediastinal, drenaje venoso pulmonar anómalo, enfermedad venooclusiva pulmonar, enfermedad vascular del colágeno, enfermedad cardíaca congénita, infección por virus VIH, fármacos y toxinas tales como fenfluraminas, enfermedad congénita del corazón, hipertensión venosa pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, respiración desordenada durante el sueño, trastorno de hipoventilación alveolar, exposición crónica a alta altitud, enfermedad pulmonar neonatal, displasia alveolocapilar, enfermedad drepanocítica, otros trastornos de la coagulación, tromboémbolos crónicos, enfermedad del tejido conjuntivo, lupus, esquistosomiasis, sarcoidosis o hemangiomatosis capilar pulmonar.
La hipertensión pulmonar que va a tratarse según la invención es lo más particularmente hipertensión pulmonar asociada con trastornos del sistema respiratorio y/o hipoxemia, incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, respiración desordenada durante el sueño, trastornos de hipoventilación alveolar, exposición crónica a alta altitud, enfermedad pulmonar neonatal y displasia alveolo-capilar, pero especialmente enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
La fibrosis de pulmón incluye fibrosis pulmonar idiopática en particular.
Los compuestos de la presente también pueden utilizarse para tratar enfermedades musculares, incluyendo atrofias musculares (por ejemplo, desuso), distrofias musculares (por ejemplo, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, distrofia muscular de la cintura escapulohumeral o pélvica, distrofia facioescapulohumeral), sarcopenia y caquexia.
El tratamiento de enfermedades musculares tales como atrofias y distrofias musculares es una necesidad médica en gran parte insatisfecha. Existen solamente unos cuantos compuestos aprobados para el uso en trastornos musculares clasificados, principalmente en el área de la consunción muscular o caquexia inducida por cáncer o por VIH, y se utilizan unos cuantos fármacos más no indicados para estas indicaciones. Además, la mayoría de estos fármacos solamente se dirigen a la pérdida de peso y no afectan específicamente al crecimiento y la función muscular. Por tanto, existe una necesidad de terapias eficaces para el tratamiento de los deterioros funcionales asociados con enfermedades musculares relacionadas con caquexia (por ejemplo, en cáncer, VIH y COPD), atrofia por desuso, sarcopenia y distrofia.
La miostatina, un miembro de la familia del factor de crecimiento transformante β (TGFβ), es un regulador negativo clave de la masa de músculo esquelético. En el ganado de doble músculo y en un cuerpo humano con hipertrofia del músculo esquelético, se detectaron diferentes mutaciones en el gen de miostatina (McPherron et al. (1997) Nature
387: 83-90; Schuelke et al. (2004) N. Engl. J. Med. 350: 2682-2688). El importante papel de la miostatina para el crecimiento y los trastornos del músculo esquelético se confirmó en una amplia variedad de estudios in vivo e in vitro. Por ejemplo, la sobreexpresión de miostatina específica de músculo en ratones provoca una pérdida de masa muscular (Reisz-Porszasz et al. (2003) AJP-Endo. 285: 876-888), mientras que los ratones sin miostatina han aumentado su masa de músculo esquelético y han reducido su grasa corporal (Lin et al. (2002) Biochem. Biophys. Res. Comm. 291: 701-706). Según lo anterior, la administración sistémica de miostatina induce caquexia (Zimmers et al. (2002) Science 296: 1486-1488), mientras que la inhibición de la miostatina, por ejemplo, mediante el anticuerpo neutralizante de miostatina JA16, aumenta la masa y fuerza muscular en los ratones mdx de tipo natural y distróficos (Bogdanovich et al. (2002) Nature 420: 418-421.2002; Wagner et al. (2002) Ann. Neurol. 52: 832-836; Wolfman et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. 100(26): 15842-15846). Además, se han observado niveles elevados de miostatina en atrofias musculares tanto experimentales como clínicas, tal como en pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), cáncer o cirrosis de hígado, así como en sarcopenia de ancianos y bajo tratamiento con glucocorticoides (Ma et al. (2003) Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 285: E363-371; Gonzales-Cadavid et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 14938-14943; véase también Reisz-Porszasz et al. (2003) AJP-Endo. 285:876-888, y Jespersen et al. (2006) Scand. J. Med. Sci. Sports. 16: 74-82). Estos hallazgos muestran el alto potencial de los inhibidores de miostatina como tratamientos para atrofias y distrofias musculares.
El modo de acción de la miostatina todavía está bajo investigación. Está relativamente bien establecido que la miostatina señaliza a través de Smad2/3 (Lee S. J. (2004) Ann. Rev. Dev. Biol. 20: 61-86). Además, se ha demostrado que la miostatina madura actúa por medio de receptores cinasa tipo receptor de activina y activina tipo IIb (ALK) en adipocitos (Rebbarpragada et al. (2003) Mol. Cell. Biol. 23: 7230-7242). Sin embargo, no se describen hallazgos respectivos en células de músculo esquelético. Se cree que la miostatina inhibe la diferenciación y
5 provoca atrofia mediante la señalización de ALK. Además, la inhibición de la señalización de ALK promueve la diferenciación de skMC y provoca hipertrofia de skMC.
La osteoporosis es un trastorno esquelético sistémico caracterizado por una baja masa ósea y un deterioro de la microarquitectura del tejido óseo, con un aumento consecuente en la fragilidad ósea y susceptibilidad a la fractura. El síndrome osteoporótico tiene múltiples facetas, abarcando trastornos primarios tales como osteoporosis
10 posmenopáusica o relacionada con la edad, y estados secundarios que acompañan a estados patológicos o a medicamentos. Las propiedades mecánicas y la composición de la matriz ósea, junto con la masa y arquitectura óseas, son determinantes críticos de la capacidad de un hueso para resistir a la fractura.
Por tanto, en un aspecto adicional, la invención incluye un agente de la invención para su uso como producto farmacéutico.
15 En un aspecto aún adicional, la invención incluye un método para prevenir o tratar estados óseos que están asociados con un agotamiento o resorción de calcio aumentado, o en los que es deseable la estimulación de la formación de hueso y la fijación de calcio en el hueso, en el que se administra una cantidad eficaz de un agente de la invención, o un éster farmacéuticamente aceptable y escindible, o una sal de adición de ácido del mismo, a un paciente que necesita dicho tratamiento.
20 En un aspecto aún adicional, la invención incluye una composición farmacéutica para prevenir o tratar estados óseos que están asociados con un agotamiento o resorción de calcio aumentado, o en los que es deseable la estimulación de la formación de hueso y la fijación de calcio en el hueso, que comprende un agente de la invención, o un éster farmacéuticamente aceptable y escindible, o una sal de adición de ácido del mismo, en mezcla con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
25 En un aspecto aún adicional, la invención incluye el uso de un agente de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un estado óseo.
Los compuestos de todos los ejemplos a continuación en el presente documento tienen valores de CI50 inferiores a 10 μM, normalmente inferiores a 1 μM. Por ejemplo, los siguientes ejemplos tienen los valores de CI50 establecidos.
Ejemplo
CI50 ( M)
1.1
0,004
1.5
0,008
1.9
0,086
1.13
0,055
1.17
0,076
1.23
0,077
1.30
0,047
1.46
0,052
Ejemplo
CI50 ( M)
2.2
0,108
2.7
0,281
2.12
0,147
2.18
0,057
2.20
0,097
Se evalúa la actividad cinasa de ALK5 midiendo la incorporación de fosfato radiomarcado [33P] en el sustrato genérico, caseína. El dominio cinasa de ALK5 humana (aminoácidos 200-503) se fusiona con una etiqueta de histidina N-terminal. La actividad cinasa de ALK5 se hace constitutiva por medio de una mutación puntual en el aminoácido 204 (modificación de treonina a aspartato, ALK5 T204D), y se modifica por ingeniería genética el constructo de cinasa para que se exprese a partir de un constructo de expresión de baculovirus en células de insecto. La proteína ALK5 T204D marcada con histidina expresada de manera recombinante, purificada, se disuelve a 5,4 mg/ml en Tris-HCl 50 mM, pH 8,0, NaCl 150 mM, DTT 5 mM. ALK5 T204D se disuelve hasta 2,5 μg/ml en tampón de ensayo (tampón de ensayo: Tris-HCl 20 mM, pH 7,4, MgCl2 10 mM, MnCl2 2 mM) en el día de su uso.
Los compuestos de prueba y los compuestos de referencia se disuelven en tampón de ensayo sin DTT que contiene dimetilsulfóxido al 5% (volumen/volumen). Las soluciones madre de compuestos de prueba y de referencia se diluyen en tampón de ensayo con DTT (1,25 mM) que contiene dimetilsulfóxido al 4,5% (volumen/volumen). Se añaden 10 μl del compuesto de prueba o de referencia a los pocillos apropiados de la placa con fondo en U de 96 pocillos. Se determina la actividad enzimática total midiendo la actividad de ALK5 T204D en ausencia de compuestos de referencia inhibidores de cinasa ALK5. Se determina la unión no específica (NSB) midiendo la actividad de ALK5 T204D en la presencia de compuestos de referencia inhibidores de cinasa ALK5. Se añaden 10 μl de disolución madre de caseína desfosforilada (la caseína desfosforilada se disuelve en ddH2O a 20 mg/ml) por pocillo (concentración final del ensayo de 200 μg/pocillo). Se añaden 20 μl de ALK5 T204D (disolución de 2,5 μg/ml) por pocillo (concentración final del ensayo de 50 ng/pocillo). Las placas se dejan incubar a temperatura ambiente durante 10 minutos.
Se añaden 10 μl de mezcla de ATP al pocillo para iniciar la reacción ([33P]ATP 0,66 nM/concentración final del ensayo de ATP no marcado 1 μM/pocillo). La mezcla de ATP se prepara tal como sigue: se disuelve ATP no marcado (3 mM) en ddH2O y se ajusta el pH a 7,4. La concentración madre de [33P]ATP es de 10 μCi/μl. Se añade el volumen apropiado de [33P]ATP a la disolución de ATP no marcado de manera que la concentración final del ensayo por pocillo es de 0,1 μCi. Tras la adición de la mezcla de ATP, las placas se incuban a temperatura ambiente durante 50 minutos. La reacción de cinasa se termina mediante la adición de 50 μl de tampón de detección (Tris-HCl 20 mM, pH 7,4, EDTA 10 mM).
Se transfieren 75 μl/pocillo de la placa de reacción a una placa Multiscreen-IP (las placas MultiScreen-IP se preparan mediante la adición de 50 μl de etanol al 70% (volumen/volumen) por pocillo y se incuban durante 5 minutos a temperatura ambiente. El etanol se elimina mediante aspiración por medio de una unidad colectora de vacío MultiScreen HTS (Millipore, n.º de cat.: MSVMHT500). Las placas se lavan dos veces mediante la adición de 200 μl/pocillo de ddH2O). La placa MultiScreen-IP se incuba a temperatura ambiente durante 30 minutos para permitir la unión de la caseína a la placa. Las placas MultiScreen-IP se lavan tres veces mediante la adición de 200 μl/pocillo de disolución de ácido fosfórico 100 mM, y se retira cuidadosamente la junta de la parte posterior de la placa MultiScreen-IP y se seca la placa en el horno durante 30 minutos. Se sella la parte posterior de la placa MultiScreen-IP, se añaden 50 microlitros de Microscint™20, entonces se sellan las placas en la parte superior y se detecta la caseína radiomarcada y se cuantifica en un lector de placas TopCount™ utilizando el protocolo de centelleo de 33P.
Los agentes de la invención también son útiles como agentes coterapéuticos para su uso en combinación con otras
sustancias farmacológicas, tales como sustancias farmacológicas antiinflamatorias, broncodilatadoras, antihistamínicas, descongestionantes o antitusivas, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como las mencionadas anteriormente en el presente documento, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos o como medio de reducción de la dosificación requerida o los posibles efectos secundarios de tales fármacos. Un agente de la invención puede mezclarse con una o más sustancias farmacológicas diferentes en una composición farmacéutica fija, o puede administrarse por separado, antes, simultáneamente con o después de la(s) otra(s) sustancia(s) farmacológica(s).
Tales fármacos antiinflamatorios incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona, o los esteroides descritos en los documentos WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 [Novartis] (especialmente los de los ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 y WO 04/66920; agonistas del receptor de glucocorticoides no esteroideos, tales como los descritos en los documentos DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935, WO 04/26248 y WO 05/05452; antagonistas de LTB4, tales como BIIL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 etanolamida, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC53228 y los descritos en los documentos US 5451700 y WO 04/108720; antagonistas de LTD4, tales como montelukast, pranlukast, zafirlukast, accolato, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 y L-648051; agonistas del receptor de dopamina tales como cabergolina, bromocriptina, ropinirol y 4-hidroxi-7-[2-[[2[[3-(2-fenil-etoxi)-propil]-sulfonil]-etil]-amino]-etil]-2(3H)-benzotiazolona y sales farmacéuticamente aceptables de la misma (siendo el clorhidrato Viozan® - AstraZeneca); inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), GRC 3886 (Oglemilast, Glenmark), documentos WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 y WO 04/005258 (Merck), WO 04018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO 05012252, WO 05012253, WO 05/013995, WO 05/030212, WO 05/030725, WO 05/087744, WO 05/087745, WO 05/087749 y WO 05/090345 así como los descritos en los documentos WO 98/18796 y WO 03/39544. Agonistas de A2a tales como los descritos en los documentos EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 y WO 04/046083; y antagonistas de A2b tales como los descritos en los documentos WO 02/42298 y WO 03/042214.
Tales fármacos broncodilatadores incluyen agonistas del receptor adrenérgico beta-2. Los agonistas del receptor adrenérgico beta-2 adecuados incluyen albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, y especialmente formoterol, carmoterol, GSK159797 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de fórmula I del documento WO 0075114, documento que se incorpora en el presente documento como referencia, preferiblemente compuestos de los ejemplos del mismo, especialmente un compuesto de fórmula:
O
OH
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de fórmula I del documento WO 04/16601, o de fórmula I del documento WO 04/087142. Los agonistas del receptor adrenérgico β-2 adecuados adicionales incluyen compuestos, tales como los descritos en y también compuestos de los documentos EP 147719, EP 1440966, EP 1460064, EP 1477167, EP 1574501, JP 05025045, JP 2005187357, US 2002/0055651, US 2004/0242622, US 2004/0229904, US 2005/0133417, US 2005/5159448, US 2005/5159448, US 2005/171147, US 2005/182091, US 2005/182092, US 2005/209227, US 2005/256115, US 2005/277632, US 2005/272769, US 2005/239778, US 2005/215542, US 2005/215590, US 2006/19991, US 2006/58530, WO
93/18007, WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/087142, WO 04/89892, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/33121, WO 05/40103, WO 05/44787, WO 05/58867, WO 05/65650, WO 05/66140, WO 05/70908, WO 05/74924, WO 05/77361, WO 05/90288, WO 05/92860, WO 05/92887, WO 05/90287, WO 05/95328, WO 05/102350, WO 06/56471, WO 06/74897 o WO 06/8173.
Tales fármacos broncodilatadores también incluyen otros agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio, glicopirrolato, CHF 4226 (Chiesi) y SVT-40776, pero también los descritos en los documentos EP 424021, US 3714357, US 5171744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/18422, WO 04/05285, WO 04/96800, WO 05/77361 y WO 06/48225.
Los fármacos anti-inflamatorios y broncodilatadores dobles adecuados incluyen los agonistas del receptor adrenérgico beta-2 / antagonistas muscarínicos dobles, tales como los dados a conocer en los documentos US 2004/0167167, US 2004/0242622, US 2005/182092, US 2005/256114, US 2006/35933, WO 04/74246, WO 04/74812, WO 04/89892 y WO 06/23475.
Las sustancias farmacológicas antihistamínicas adecuadas incluyen clorhidrato de cetirizina, levocetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, dimetindeno, ebastina, epinastina, levocabastina, mizolastina y tefenadina, así como las dadas a conocer en los documentos WO 03/099807, WO 04/026841 y JP 2004107299.
Según una realización adicional de la invención, los agentes de la invención pueden emplearse como adjuntos o adyuvantes para otra terapia, por ejemplo, una terapia que usa un inhibidor de la resorción ósea, por ejemplo como en la terapia de osteoporosis, en particular a terapia que emplea calcio, una calcitonina o un análogo o derivado de la misma, por ejemplo, calcitonina de salmón, de anguila o humana, una hormona esteroidea, por ejemplo un estrógeno, un agonista parcial de estrógeno, o una combinación de estrógeno-gestágeno, un SERM (modulador selectivo del receptor de estrógeno), por ejemplo, raloxifeno, lasofoxifeno, TSE-424, FC1271, tibolona (Livial A), vitamina D o un análogo de la misma o PTH, un fragmento de PTH o un derivado de PTH, por ejemplo, PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 o PTS 893.
Según lo anterior, la presente invención también proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que comprende administrar a un sujeto, en particular a un sujeto humano, que lo necesita, un agente de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, tal como se describe anteriormente en el presente documento. En otro aspecto, la invención proporciona un agente de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, tal como se describe anteriormente en el presente documento, para su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias.
Los agentes de la invención pueden administrarse por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral, por ejemplo en forma de un comprimido o cápsula; por vía parenteral, por ejemplo por vía intravenosa; por vía tópica a la piel, por ejemplo en el tratamiento de psoriasis; por vía intranasal, por ejemplo en el tratamiento de la fiebre del heno; o, preferiblemente, mediante inhalación, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias. En particular, los agentes de la invención pueden administrarse como una formulación inhalable para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma.
En un aspecto adicional, la invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención en forma libre o en forma de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. Tales composiciones pueden prepararse utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en la técnica galénica. Por tanto, las formas farmacéuticas orales pueden incluir comprimidos y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles o sistemas de administración transdérmica, por ejemplo, parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones de aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones de polvo seco.
Cuando la forma inhalable del principio activo es una composición de aerosol, el dispositivo de inhalación puede ser un vial de aerosol dotado de una válvula adaptada para administrar una dosis medida, tal como de 10 a 100 μl, por ejemplo, de 25 a 50 μl, de la composición, es decir, un dispositivo conocido como inhalador de dosis medida. Los expertos en la técnica de terapia de inhalación conocen bien tales viales de aerosol adecuados y los procedimientos para contener dentro de los mismos composiciones de aerosol bajo presión. Por ejemplo, una composición de aerosol puede administrarse a partir de un bote recubierto, por ejemplo tal como se describe en el documento EP-A0642992. Cuando la forma inhalable del principio activo es una dispersión nebulizable acuosa, orgánica o
acuosa/orgánica, el dispositivo de inhalación puede ser un nebulizador conocido, por ejemplo un nebulizador neumático convencional, tal como un nebulizador de chorro de aire, o un nebulizador ultrasónico, que puede contener, por ejemplo, desde 1 hasta 50 ml, comúnmente de 1 a 10 ml, de la dispersión; o un nebulizador manual, denominado algunas veces inhalador de niebla suave o de pulverización suave, por ejemplo, un dispositivo controlado electrónicamente, tal como un AERx (Aradigm, US) o Aerodose (Aerogen), o un dispositivo mecánico tal como un nebulizador RESPIMAT (Boehringer Ingelheim) que permite volúmenes nebulizados mucho más pequeños, por ejemplo, de 10 a 100 μl, que los nebulizadores convencionales. Cuando la forma inhalable del principio activo es la forma particulada finamente dividida, el dispositivo de inhalación puede ser, por ejemplo, un dispositivo de inhalación de polvo seco adaptado para administrar polvo seco a partir de una cápsula o blíster que contiene un polvo seco que comprende una unidad de dosificación de (A) y/o (B), o un dispositivo de inhalación de polvo seco de múltiples dosis (MDPI) adaptado para administrar, por ejemplo, de 3 a 25 mg de un polvo seco que comprende una unidad de dosificación de (A) y/o (B) por accionamiento. La composición de polvo seco contiene preferiblemente un diluyente o vehículo, tal como lactosa, y un compuesto que ayude a proteger frente al deterioro del rendimiento del producto debido a la humedad, por ejemplo, estearato de magnesio. Tales dispositivos de inhalación de polvo seco adecuados incluyen los dispositivos dados a conocer en los documentos US 3991761 (incluyendo el dispositivo AEROLIZER™), WO 05/113042, WO 97/20589 (incluyendo el dispositivo CERTIHALER™), WO 97/30743 (incluyendo el dispositivo TWISTHALER™) y WO 05/37353 (incluyendo el dispositivo GYROHALER™).
La invención también incluye (A) un agente de la invención en forma libre, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma inhalable; (B) un medicamento inhalable que comprende un compuesto de este tipo en forma inhalable junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable en forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende un compuesto de este tipo en forma inhalable en asociación con un dispositivo para inhalación; y (D) un dispositivo de inhalación que contiene un compuesto de este tipo en forma inhalable.
Las dosificaciones de los agentes de la invención empleados en la puesta en práctica de la presente invención variarán por supuesto dependiendo, por ejemplo, del estado particular que va a tratarse, del efecto deseado y del modo de administración. En general, dosificaciones diarias adecuadas para la administración mediante inhalación son del orden de 0,0001 a 30 mg/kg, normalmente de 0,01 a 10 mg por paciente, mientras que para administración oral las dosis diarias adecuadas son del orden de 0,01 a 100 mg/kg.
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Los compuestos de ejemplo de la presente invención incluyen compuestos de fórmula X:
en la que R3 y T son como se muestran en la tabla I a continuación. El método de preparación se describe más adelante en el presente documento. Los compuestos de los ejemplos 1.22-1.104, 1.123-1.146, 1.148, 1.153-1.155, 1.158-1.207 son ejemplos de referencia.
TABLA 1
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
1.1
N N N 338 A
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
NH2
OH
1.2
O 330 A
N
N
N
1.3
N 350 A
O
NH2
N
1.4
N O 400 A
O
N
1.5
N 434 A
O N
1.6
N N N CH3 N N 436 A
1.7
N N N CH3 N 447 A
N N
N
1.8
362 A
N
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
N
N
1.9
365 A
OH
CH3
N
O
N
1.10
409 A
O
N
O
N
1.11
409 A
O
CH3
O
1.12
420 A
O
N
CH3
1.13
O HN CH3 N F 423 A
HN CH3
1.14
O 405 A
N
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
CH3
HN CH3
1.15
O 419 A
N
1.16
NH2 N F 381 A
1.17
N N F 367 A
N
1.18
349 A
N
1.19
O 376 A
N
H
1.20
N CH3 N F 381 A
N
1.21
363 A
CH3
N
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
1.22
H3C N N 342 A
N
1.23
H3C N H O NN N CH3 409 A
N
1.24
367 A
N
F
N
1.25
367 A
N
F
N
1.26
H3C N N 370 A
F
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
N
N
F
1.27
H3C N 388 A
F
1.28
H3C N N N F 370 A
N
1.29
F 384 A
F
N
1.30
F 367 A
N
1.31
O N H CH3 N F 423 A
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
1.32
N NH3C N 352 A
N
O
1.33
383 A
HN
F
1.34
HN N N 338 A
1.35
N CH3H3C N 391 A
1.36
366 A
N
F
1.37
O HN N 365 A
1.38
N 348 A
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
1.39
356 A
NF
N N
1.40
N H CH3O N F 423 A
1.41
N H CH3O N 395 A
N
1.42
353 A
N
1.43
H2N N 363 A
1.44
N N H3C CH3 N N N CH3 396 A
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
1.45
O N H CH3 N N 398 A
N
1.46
369 A
N
O
H
N
1.47
N N 380 A
O
H
CH3
N
1.48
381 A
H3C
N
F
F
1.49
384 A
N
F
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
1.50
352 A
NH3C
N N
1.51
O H3C N N 369 A
1.52
NN N H3C N 447 A
N
1.53
NN 438 A
O
NN
H3C
1.54
366 A
N
O H
1.55
N N 431 A
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
O
1.56
NN NH2 400 A
O
F
1.57
382 A
N
OH
1.58
O N H CH3 N F F 441 A
N
F
1.59
385 A
N
F
1.60
N CH3N N 356 A
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
1.61
O N H CH3 CH3N N 412 A
N
1.62
F 381 A
H3C
N
1.63
H3C N N CH3 N F 410 A
N
1.64
423 A
H3C
N
CH3
F
1.65
H3C NO N F 397 A
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
N
1.66
F 423 A
N H3C
CH3
1.67
N H H3C N 391 A
1.68
N H H3C N 381 A
H3C
N
N
1.69
N 492 A
O
F
OH
1.70
406 A
O
N
1.71
OH O N 396 A
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
1.72
O N 328 A
1.73
N H N N 328 A
1.74
S N 344 A
1.75
F N 356 A
1.76
F ON H H3C N 423 A
1.77
F ON H H3C N F 441 A
1.78
N N N 350 A
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
CH3
N
1.79
N NH3C 398 A
CH3
F
F
N
1.80
414 A
HO
F
1.81
N H F H3C N F 427 A
N H
N
1.82
439 A
N
N
F
1.83
O N H CH3 N 381 A
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
Cl
1.84
382 A
N
F
N
1.85
367 A
N
F
1.86
410 A
N
HO O
F
F
1.87
384 A
N
N
1.88
367 A
F
N
N F
1.89
367 A
N
1.90
N H N CH3 CH3 N 366 A
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
1.91
338 A
N
1.92
N FFF N 417 A
1.93
N N 349 A
1.94
N H3C N 363 A
1.95
F OH3C O N 452 A
1.96
O HN CH3 N CH3 409 A
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
HN
CH3 N
1.97
O 423 A
H3C
CH3
1.98
HN 391 A
N
H3C
1.99
N H O N 355 A
1.100
N O H3C N 379 A
1.101
F HO O N 424 A
N
OH
1.102
382 A
F
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
NO
1.103
453 A
H3C
O CH3 N
CH3
NO
1.104
443 A
H3C
O CH3 N
CH3
1.105
O HN CH3 N N 394 B
N
N
1.106
338 B
N
NH2
1.107
O 315 B
N
CH3
O
1.108
318 B
N
OH
1.109
N N 349 B
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
N
N
1.110
449 C
N
N
H3C
N
N
1.111
N 449 C
N
CH3
1.112
460 C
N
N
N
H3C
1.113
O N N 447 C
N CH3H3C
1.114
HN 462 C
N
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
CH3
N
H3C
1.115
HN 448 C
N
N
N
1.116
436 C
N
O
1.117
NH F 480 C
N
N
H3C
CH3
N
N
1.118
NH 451 C
N
H3C
CH3
1.119
NH 462 C
N
N
H3C
CH3
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
1.120
N H 503 C
N
N
N
CH3
N
NH
N
1.121
492 C
N
N
H3C
CH3
HN
1.122
395 C
N
H3C
NH
1.123
419 C
N
1.124
N H N N 488 C
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
CH3
O
NH
1.125
NH2 371 C
CH3
NH
1.126
N N CH3 409 C
N
1.127
N H3C N N F 478 C
1.128
NH CH3 N F 423 C
CH3
N
NH
F
1.129
441 C
F
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
CH3
N
NH
1.130
423 C
F
NH N
1.131
N 521 C
N
CH3
F
H3C
CH3
NH
1.132
409 C
N
N H
N CH3
1.133
CH3 438 C
N
N
1.134
409 C
H3C
N H
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
N
1.135
N CH3 412 C
N H H3C
1.136
N N 445 C
F
F
1.137
N 434 C
N H H3C
N
N
1.138
CH3 412 C
N
N H H3C
N
1.139
CH3 440 C
N H H3C
N
1.140
N H H3C CH3 NH2 O 413 C
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
N
1.141
CH3 F 465 C
N H H3C
N
F
1.142
CH3 484 C
N H H3C
F
1.143
NH CH3 NH2 O 385 C
1.144
H3C N H F N 409 C
1.145
NH CH3 H3C N H O 385 C
N H CH3
1.146
O N 395 C
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
HO
N
HN
N
1.147
424 D
O
N
N
N
1.148
409 D
O
N H CH3
N
N
1.149
O 424 E
NH
HO
O N
N
1.150
NH 451 E
H3C
N
CH3
O
1.151
N 474 E
N
N
CH3
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
1.152
NH O HO N 489 E
CH3
N
N
N
1.153
535 E
HN
O
F
N
N
1.154
N H 520 E
O
F
H3C
NCH3
N
1.155
480 E
HN
O
F
N
N
N
1.156
381 F
OH2N
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
N
1.157
392 F
N
OH2N
1.158
N OH N 365 H
1.159
O H3C N N 393 I
O
1.160
393 I
NH3C
N
N
O
1.161
490 I
N
N
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
N
CH3H3C
1.162
439 I
O
N
F
N
1.163
NO 425 I
H3C
CH3
F
N
O
N
1.164
468 I
N H3C
CH3
F
O
N N
1.165
508 I
N
F
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
N
1.166
NO 411 I
H3C
F
1.167
O N H3C H3C N 421 I
N
1.168
490 I
O
N
N
O
1.169
N 490 I
N
N
1.170
NH3C CH3 O N 407 I
N
O
1.171
522 I
N
N CH3
F
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
N
1.172
O N 439 I
CH3
CH3
F
N
1.173
CH3 425 I
H3C
NO
F
N
NO
1.174
437 I
F
1.175
O N CH3 CH3 NH2 O 387 I
1.176
H3C NO CH3 NH2 O 387 I
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
N
N
1.177
O 507 J
F
CH3
N
NH3C
1.178
O 467 J
F
1.179
O N H CH3 N H N F CH3 452 K
1.180
HO O N H N CH3 435 K
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
1.181
F N H N F CH3 413 K
1.182
N H N CH3 377 K
1.183
O N H CH3 N H N CH3 434 K
1.184
O N H CH3 H3C N NH CH3 462 K
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
1.185
H3C N NH CH3 405 K
1.186
O H H3C N NH CH3 433 K
1.187
O N H CH3 N NH 460 K
1.188
N NH 403 K
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
1.189
NH CH3 H3C N NH CH3 462 L
1.190
HN N 353 M
1.191
HN N 343 M
1.192
319 M
HN
H2N
O
1.193
NH3C CH3 N 395 N
1.194
N H3C N 367 N
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
1.195
N CH3 409 N
H3C
N
1.196
N H3C N 357 N
1.197
N H3C H2N O 333 N
1.198
391 O
HN
N
1.199
NH3C CH3 N 397 P
1.200
N H3C N 369 P
1.201
N H3C N 397 P
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
1.202
O N 397 Q
N
CH3
1.203
O N N H3C CH3 N 440 Q
1.204
N CH3 N H H3C O N 440 Q
1.205
N H N O N 452 Q
H3C
1.206
N NN 477 Q
O
N
1.207
N NN O N 463 Q
1.208
Cl N 306 Int D
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
1.209
Cl N F 324 Int H
1.210
Cl N N N CH3 310 Int C
1.211
Cl N F F 342 Int O
1.212
Cl N N 295 Int A
1.213
Cl N F 324 Int E
1.214
Cl 341 Int S
Ej.
R3 T [M+H]+ Ruta
Cl
N
1.215
Cl NH2 O 272 Int B
Aún otros compuestos de ejemplo de la presente invención incluyen compuestos de fórmula Y:
R2
en la que R2 y T son tal como se muestran en la tabla 2 a continuación. El método de preparación se describe más adelante en el presente documento. Los compuestos de los ejemplos 2.23-2.98 son ejemplos de referencia.
TABLA 2
Ej.
R2 T [M+H]+
2.1
NH OH N Cl 343(345)
NH
O
2.2
CH3 339
OH
N
Ej.
R2 T [M+H]+
NH
O
2.3
375
OH
N
NH
2.4
385
OH
N
NH
O
2.5
375
OH
N
2.6
NH OH N N N H 375
NH
O CH3
2.7
353
OH
N
Ej.
R2 T [M+H]+
NH
O
2.8
OH CH3 339
N
O
O
2.9
CH3 CH3 333
N
N
2.10
N H O CH3 N O 395
N
O
2.11
O CH3 N 369
2.12
O N O 328
O
N
2.13
339
N
O
2.14
339
N
N
2.15
O CH3 N O 368
Ej.
R2 T [M+H]+
2.16
O O 368
CH3
N
2.17
N H CH3 O N O 395
O
2.18
O 395
N H CH3
N
2.19
N N CH3 N O 342
2.20
N H S CH3 O O N O 431
O
NH
(+/-)
2.21
409
N
OH
Cl
O
NH
2.22
(+/-) N 446
H3C NH
OH
CH3
CH3
Ej.
R2 T [M+H]+
2.23
S NH CH3 OO N O 431
2.24
N N H N O 327
2.25
O NH2 N O 380
2.26
O N H N O 421
O
2.27
NH 394
CH3O
N
2.28
N N OH O N O 385
O
O
2.29
N H O 453
O CH3
N
N
O
N
2.30
399
O
N
O CH3
Ej.
R2 T [M+H]+
O
N
2.31
N 423
NH
N
O
N
2.32
N 437
N CH3
N
2.33
O N H CH3 CH3 N O 423
2.34
O N H HO N O 425
O
N O
2.35
396
N H CH3
N
2.36
N N N O N O 441
2.37
NH OH N N N 375
Ej.
R2 T [M+H]+
NH
CH3
N
2.38
N 389
OH
N
2.39
NH OH N N 374
2.40
NH OH(+/-) N O 375
O
2.41
CF3 330
N
N
N
N
2.42
340
N
N
N
O
N
2.43
N 451
O
N
2.44
N N N N 379
Ej.
R2 T [M+H]+
N
N
2.45
N CH3 N 382
CH3
N
2.46
N H S CH3 O O N N N 431
2.47
N N H N N N 328
2.48
S NH O O OH N N N 461
N
O
2.49
S NH O N 457
N
N
O
2.50
S NH O CH3 N 473
CH3H3C
N
N
2.51
N H O O N 452
O CH3
N
2.52
O NH2 N N N 381
Ej.
R2 T [M+H]+
N
2.53
N H O N 395
CH3
N
O
CH3
2.54
OH 320
CH3
N
2.55
(+/-) NH OH O N O CH3 405
2.56
N N N CH3 N N N 437
2.57
(+/-) NH OH O N F 393
2.58
(+/-) NH OH N 375
2.59
(+/-) NH OH O N H3C 389
NH
O
2.60
(+/-) CH3 389
N
OH
Ej.
R2 T [M+H]+
2.61
(+/-) NH OH N N N F F F 443
2.62
(+/-) NH OH N O N 376
2.63
(+/-) NH OH NHN N 375
2.64
(+/-) NH OH N N H N 375
CH3
NH
N
2.65
(+/-) N 389
OH N
CH3
NH
N
2.66
(+/-) N 403
OH N
2.67
(+/-) NH OH N N H3C 388
2.68
(+/-) NH OH N S H3C CH3 419
Ej.
R2 T [M+H]+
2.69
(+/-) NH OH N HN 374
CH3
NH
N
2.70
(+/-) N 403
OH
N CH3
2.71
(+/-) NH OH N N N Cl 409(411)
2.72
(+/-) NH OH N N N N 375
2.73
(+/-) NH OH N O 375
2.74
(+/-) NH OH N Cl O 409(411)
2.75
(+/-) NH OH N F O 393
2.76
NH OH S,S N O 375
Ej.
R2 T [M+H]+
2.77
NH OH S,S N N N 375
CH3
NH S,S
N
2.78
N 389
OH
N
2.79
NH OH S,S N N N 415
CH3
NH S,S
N
2.80
N 403
OH
N CH3
2.81
NH OH (+/-) N N 373
2.82
NH OH R,R O N 375
2.83
NH OH R,R N N N 375
CH3
NH R,R
N
2.84
N 389
OH
N
Ej.
R2 T [M+H]+
CH3
NH
R,R N
2.85
N 403
OH
N CH3
2.86
NH OH R,R N N N 415
2.87
(+/-) NH OH CH3 O N 389
2.88
(+/-) NH OH CH3 N N N 389
2.89
(+/-) NH OH CH3 N N N F F F 457
2.90
(+/-) NH OH CH3 N 399
2.91
(+/-) NH OH CH3 N N N 429
2.92
(+/-) NH OH CH3 N N N CH3 CH3 417
Ej.
R2 T [M+H]+
2.93
NH (S,S) OH CH3 N N N 389
2.94
NH (S,S) OH CH3 N O 389
2.95
NH (S,S) OH CH3 N N N CH3 403
2.96
NH (R,R) OH CH3 N O 389
2.97
NH (R,R) OH CH3 N N N 389
2.98
NH (R,R) OH CH3 N N N CH3 403
Condiciones generales:
Se ejecutan los espectros de masas en un sistema de HPLC / espectrómetro de masas de acceso abierto Agilent 1100, utilizando ionización química a presión atmosférica, o un sistema de HPLC / espectrómetro de masas de 5 acceso abierto Waters 600/ZQ, utilizando ionización por electropulverización. [M+H]+ se refiere a pesos moleculares mono-isotópicos.
A menos que se establezcla lo contrario, todos los materiales de partida se obtienen de proveedores comerciales y se utilizan sin purificación adicional.
Abreviaturas:
10 BOP es hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio, DCM es diclorometano, DIBAL-H es hidruro de diisobutilaluminio, DIPEA es N,N-diisopropiletilamina, DME es dimetoxietano, DMF es dimetilformamida, Et3N es trietilamina, EtOAc es acetato de etilo, EtOH es etanol, H2O es agua, HATU es hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio, HPLC es cromatografía de líquidos de alta resolución, MgSO4 es sulfato de magnesio, MeOH es metanol, NaOH es hidróxido de sodio, Na2CO3 es carbonato de sodio, NBS es N
15 bromosuccinimida, NH3(g) es amoníaco (gas), NMP es N-metilpirrolidinona, Pd2(dba)3 es bis-(dibencilidenacetona)
paladio(0), Pd es paladio, K2CO3 es carbonato de potasio y TA es temperatura ambiente.
Preparación de los compuestos de ejemplo Ruta A Ejemplo 1.1 3-(3-Pirazol-1-il-fenil)-7-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridina
Se disuelven 7-cloro-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina (producto intermedio AA) (1 equivalente, 0,214 mmol, 70 mg) y ácido 3-piridin-borónico (1 equivalente, 0,214 mmol, 26,1 mg) en DME (3 ml), EtOH (1 ml) y agua (1,5 ml), y se añade Na2CO3 (2 equivalentes, 0,427 mmol, 53,0 mg). Se añade Pd(PPh3)4 (0,06 equivalentes, 0,01 mmol, 15 mg) y la mezcla de reacción se calienta utilizando radiación de microondas a 120ºC durante 15 minutos. Al finalizar este tiempo, el disolvente se elimina a vacío y la mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH 8:2 para proporcionar 3-(3-pirazol-1-il-fenil)-7piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridina como un sólido de color marrón claro; [M+H]+ = 338.
Estos ejemplos, concretamente,
3-[7-(3-hidroxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-benzamida (Ejemplo 1.2),
7-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.3),
3-[7-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-benzamida (Ejemplo 1.4), 7-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.5), 7-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.6), 7-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.7), 5-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-nicotinonitrilo (Ejemplo 1.8), 3-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzaldehído (Ejemplo 1.9) éster etílico del ácido 3-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzoico (Ejemplo 1.10), éster etílico del ácido 4-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzoico (Ejemplo 1.11), éster etílico del ácido 4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzoico (Ejemplo 1.12), 3-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-N-metil-benzamida (Ejemplo 1.13), N-metil-3-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida (Ejemplo 1.14), N-metil-3-[3-(2-m-tolil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida (Ejemplo 1.15) 3-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-fenil-amina (Ejemplo 1.16), 3-[2-(3-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-7-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.17), 3-(2-fenil-piridin-4-il)-7-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.18), 4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzaldehído (Ejemplo 1.19), 3-[2-(3-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-7-(6-metil-piridin-3-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.20), 7-(6-metil-piridin-3-il)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.21), 3-(2-ciclopent-1-enil-piridin-4-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.22),
N-metil-3-{3-[2-(3-metil-pirazol-1-il)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-benzamida (Ejemplo 1.23), 3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-7-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.24), 3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-7-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.25), 3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.26), 3-[2-(2,4-difluoro-fenil)-piridin-4-il]-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.27), 3-[2-(2-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.28), 7-(3-fluoro-fenil)-3-[2-(2-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.29), 3-[2-(2-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-7-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.30), 3-{3-[2-(2-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-N-metil-benzamida (Ejemplo 1.31), 7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.32), 5-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-1H-piridin-2-ona (Ejemplo 1.33), 3-(2-fenil-piridin-4-il)-7-(1H-pirazol-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.34), Dimetil-{3-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-fenil}-amina (Ejemplo 1.35), 7-(3-fluoro-fenil)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.36), 5-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-1H-piridin-2-ona (Ejemplo 1.37), 7-fenil-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.38), 7-(6-fluoro-piridin-3-il)-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.39), 3-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-N-metil-benzamida (Ejemplo 1.40), 3-[3-(2-ciclopent-1-enil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-N-metil-benzamida (Ejemplo 1.41), 3-(2-ciclohex-1-enil-piridin-4-il)-7-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.42), 3-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-fenil-amina (Ejemplo 1.43), dimetil-(5-{3-[2-(3-metil-pirazol-1-il)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-piridin-2-il)-amina (Ejemplo 1.44), N-metil-3-[3-(2-pirrolidin-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida (Ejemplo 1.45), 3-[3-(2-pirrolidin-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzaldehído (Ejemplo 1.46), 3-{3-[2-(3-metil-pirazol-1-il)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-benzaldehído (Ejemplo 1.47), 3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-7-(6-metil-piridin-3-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.48), 7-(3,5-difluoro-fenil)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.49), 7-(6-metil-piridin-3-il)-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.50), 3-(2-ciclopent-1-enil-piridin-4-il)-7-(6-metoxi-piridin-3-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.51), 7-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.52), 3-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-7-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.53),
3-[3-(2-ciclopent-1-enil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzaldehído (Ejemplo 1.54), 3-(2-fenil-piridin-4-il)-7-(3-piperidin-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.55), 3-[7-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-benzamida (Ejemplo 1.56), 3-fluoro-5-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-fenol (Ejemplo 1.57), 3-{3-[2-(2,4-difluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-N-metil-benzamida (Ejemplo 1.58), 3-[2-(2,4-difluoro-fenil)-piridin-4-il]-7-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.59), 3-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-4-il]-7-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.60), N-metil-3-{3-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-benzamida (Ejemplo 1.61), 3-[2-(2-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-7-(6-metil-piridin-3-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.62), (5-{3-[2-(2-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-piridin-2-il)-dimetil-amina (Ejemplo 1.63), (3-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-bencil)-dimetil-amina (Ejemplo 1.64), 3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-7-(6-metoxi-piridin-3-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.65), (3-{3-[2-(2-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-bencil)-dimetil-amina (Ejemplo 1.66), metil-{3-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-amina (Ejemplo 1.67), {3-[3-(2-ciclopent-1-enil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-metil-amina (Ejemplo 1.68), (4-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (Ejemplo 1.69), ácido {4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-fenil}-acético (Ejemplo 1.70), ácido {4-[3-(2-ciclopent-1-enil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-fenil}-acético (Ejemplo 1.71), 3-(2-ciclopent-1-enil-piridin-4-il)-7-furan-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.72), 3-(2-ciclopent-1-enil-piridin-4-il)-7-(1H-pirazol-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.73), 3-(2-ciclopent-1-enil-piridin-4-il)-7-tiofen-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.74), 3-(2-ciclopent-1-enil-piridin-4-il)-7-(3-fluoro-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.75), 3-fluoro-N-metil-5-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida (Ejemplo 1.76), 3-fluoro-5-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-N-metil-benzamida (Ejemplo 1.77), 3-(2-fenil-piridin-4-il)-7-pirimidin-5-il-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.78), 3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.79), (3-fluoro-5-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-fenil)-metanol (Ejemplo 1.80), 3-fluoro-5-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-bencil)-metil-amina (Ejemplo 1.81), 3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-7-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.82), metil-{4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-furan-2-il-metil}-amina (Ejemplo 1.83), 7-(3-cloro-fenil)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.84),
7-(6-fluoro-piridin-3-il)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.85), ácido 3-fluoro-5-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzoico (Ejemplo 1.86), 7-(3,4-difluoro-fenil)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.87), 7-(3-fluoro-piridin-4-il)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.88), 7-(2-fluoro-piridin-3-il)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.89), 7-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.90), 3-(2-ciclopent-1-enil-piridin-4-il)-7-fenil-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.91), 3-(2-fenil-piridin-4-il)-7-(2-trifluoro-metil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.92), 3-(2-fenil-piridin-4-il)-7-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.93), 7-(2-metil-piridin-4-il)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.94), éster etílico del ácido {2-fluoro-4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-fenil}-acético (Ejemplo 1.95), N-metil-3-{3-[2-(3-metil-ciclopent-1-enil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-benzamida (Ejemplo 1.96), 3-{3-[2-(4,4-dimetil-ciclopent-1-enil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-N-metil-benzamida (Ejemplo 1.97), etil-{3-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-fenil}-amina (Ejemplo 1.98), 5-[3-(2-ciclopent-1-enil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-1H-piridin-2-ona (Ejemplo 1.99), 7-(2-metoxi-piridin-3-il)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.100),
ácido {2-fluoro-4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-fenil}-acético (Ejemplo 1.101),
3-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-fenol (Ejemplo 1.102),
éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (Ejemplo 1.103) y
éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2-ciclopent-1-enil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1carboxílico (Ejemplo 1.104),
se preparan mediante un método análogo a 3-(3-pirazol-1-il-fenil)-7-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.1), partiendo del producto intermedio apropiado y reemplazando el ácido 3-piridin-borónico por el ácido borónico apropiado.
Ruta B Ejemplo 1.105 N-Metil-3-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida
Se disuelven 3-(3-bromo-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il)-N-metil-benzamida (producto intermedio EA) (1 equivalente, 0,303 mmol, 100 mg) y ácido 3-(1H-pirazolil)-fenil-borónico (1,3 equivalentes, 0,394 mmol, 74 mg) en DME (3 ml) y agua (0,8 ml), y se añade Na2CO3 (3 equivalentes, 0,909 mmol, 96,3 mg). Se añade PdCl2(PPh3)2 (0,05 equivalentes, 0,015 mmol, 10,6 mg) y la mezcla de reacción se calienta utilizando radiación de microondas a 120ºC durante 10 minutos. Al finalizar este tiempo, el disolvente se elimina a vacío y la mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH 9:1 para proporcionar N-metil-3[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida como un sólido de color marrón claro; [M+H]+ = 395.
Estos ejemplos, concretamente,
3-(3-pirazol-1-il-fenil)-7-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.106), 3-(7-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-benzamida (Ejemplo 1.107) 2-metoxi-4-(7-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-fenol (Ejemplo 1.108) y 3-(2-fenil-piridin-4-il)-7-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.109), se preparan mediante un método análogo a N-metil-3-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida
(Ejemplo 1.105) utilizando el producto intermedio apropiado reemplazando el ácido 3-(1H-pirazolil)-fenil-borónico por el ácido borónico apropiado.
Ruta C Ejemplo 1.110 7-[3-(4-Metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina
A una disolución de 3-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzaldehído (Ejemplo 1.9) (1 equivalente, 0,110 mmol, 40 mg) en DCM (2 ml) se le añade metilpiperazina (2 equivalentes, 0,220, 0,24 ml) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de este tiempo, se añaden triacetoxiborohidruro de sodio (1,5 equivalentes, 0,165 mmol, 36,7 mg) y ácido acético (0,1 ml) a la mezcla de reacción y ésta se agita durante una hora adicional. La reacción se diluye con EtOAc y la fase orgánica se lava con NaHCO3. La fase acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y el disolvente se elimina a vacío. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH 8:2 para proporcionar 7-[3-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-3-(3pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina como un sólido amarillo; [M+H]+ = 449.
Estos ejemplos, concretamente, 7-[4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.111), 7-[3-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.112), 7-(3-morfolin-4-il-metil-fenil)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.113), N,N-dimetil-N’-{3-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-propan-1,3-diamina (Ejemplo 1.114), N,N-dimetil-N’-{3-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-etan-1,2-diamina (Ejemplo 1.115), 7-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.116), N’-(4-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-N,N-dimetil-propan-1,3-diamina (Ejemplo 1.117), N,N-dimetil-N’-{4-[3-(3-pirazol-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-propan-1,3-diamina (Ejemplo 1.118), N,N-dimetil-N’-{4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-propan-1,3-diamina (Ejemplo 1.119), [2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-{3-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-amina (Ejemplo 1.120), [2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-{4-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-amina (Ejemplo 1.121), {3-[3-(2-ciclopent-1-enil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-etil-amina (Ejemplo 1.122), {4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-propil-amina (Ejemplo 1.123), {4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-(2-piperidin-1-il-etil)-amina (Ejemplo 1.124), 3-[7-(3-etil-amino-metil-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-benzamida (Ejemplo 1.125), etil-(3-{3-[2-(3-metil-pirazol-1-il)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-bencil)-amina (Ejemplo 1.126),
3-[2-(2-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.127), etil-(3-{3-[2-(2-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-bencil)-amina (Ejemplo 1.128), (3-{3-[2-(2,4-difluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-bencil)-etil-amina (Ejemplo 1.129), etil-(3-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-bencil)-amina (Ejemplo 1.130), (4-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-bencil)-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-amina (Ejemplo
1.131), {3-[3-(2-ciclopent-1-enil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-isopropil-amina (Ejemplo 1.132), N’-{3-[3-(2-ciclopent-1-enil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-N,N-dimetil-etan-1,2-diamina (Ejemplo
1.133), {3-[3-(2-ciclohex-1-enil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-etil-amina (Ejemplo 1.134), etil-(3-{3-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-bencil)-amina (Ejemplo 1.135), 3-(2-fenil-piridin-4-il)-7-(4-piperidin-1-il-metil-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.136), (3-{3-[2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-bencil)-etil-amina (Ejemplo 1.137), isopropil-{3-[3-(2-pirrolidin-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-amina (Ejemplo 1.138), (3-metil-butil)-{3-[3-(2-pirrolidin-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-amina (Ejemplo 1.139), 3-(7-{3-[(3-metil-butil-amino)-metil]-fenil}-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-benzamida (Ejemplo 1.140), (3-{3-[2-(2-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-bencil)-(3-metil-butil)-amina (Ejemplo 1.141), N’-(3-{3-[2-(2,4-difluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-bencil)-N,N-dimetil-etan-1,2-diamina (Ejemplo
1.142), 3-[7-(4-propil-amino-metil-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-benzamida (Ejemplo 1.143), {3-fluoro-5-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-metil-amina (Ejemplo 1.144), 3-[7-(3-etil-amino-metil-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-metil-benzamida (Ejemplo 1.145), y etil-{4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-furan-2-il-metil}-amina (Ejemplo 1.146), se preparan mediante un método análogo a 7-[3-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo
[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.110) utilizando el producto intermedio apropiado y reemplazando la metilpiperazina por la amina apropiada.
Ruta D Ejemplo 1.147 N-(2-Hidroxi-etil)-3-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida
Se disuelven éster etílico del ácido 3-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzoico (Ejemplo 1.10) (1 equivalente, 0,098 mmol, 40 mg) y etanolamina (10 equivalentes, 0,98 mmol, 0,06 ml) en EtOH (2 ml), y se añade K2CO3 (1,5 equivalentes, 0,147 mmol, 20,3 mg). La mezcla de reacción se agita durante 5 horas a 55ºC. El disolvente se elimina a vacío y la reacción se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH 9:1 para proporcionar N-(2-hidroxi-etil)-3-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida
35 como un sólido blanco; [M+H]+ = 424.
Se prepara N-etil-5-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-nicotinamida (Ejemplo 1.148) mediante un método análogo a N-(2-hidroxi-etil)-4-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida (Ejemplo 1.147)
utilizando el compuesto de éster apropiado y reemplazando la etanolamina por la amina apropiada.
Ruta E
Ejemplo 1.149
N-(2-Hidroxi-etil)-4-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida
Se disuelven éster etílico del ácido 4-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzoico (Ejemplo 1.11) (1 equivalente, 0,086 mmol, 35 mg) y etanolamina (10 equivalentes, 0,86 mmol, 0,05 ml) en EtOH (2 ml), y se añade K2CO3 (1,5 equivalentes, 0,128 mmol, 17,7 mg). La mezcla de reacción se agita durante 5 horas a 55ºC. El disolvente se elimina a vacío y la reacción se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH 9:1 para proporcionar N-(2-hidroxi-etil)-4-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida como un sólido blanco; [M+H]+ = 424.
Estos compuestos, concretamente,
N-(2-dimetil-amino-etil)-4-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida (Ejemplo 1.150),
(4-metil-piperazin-1-il)-{4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-fenil}-metanona (Ejemplo 1.151),
N-(4-hidroxi-ciclohexil)-4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida (Ejemplo 1.152),
4-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-N-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-benzamida (Ejemplo 1.153),
4-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida (Ejemplo 1.154) y
N-(2-dimetil-amino-etil)-4-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-benzamida (Ejemplo 1.155),
se preparan mediante un método análogo a N-(2-hidroxi-etil)-4-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]benzamida (Ejemplo 1.149) utilizando el compuesto de éster apropiado y reemplazando la etanolamina por la amina apropiada.
Ruta F
Ejemplo 1.156
5-[3-(3-Pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-nicotinamida
Se disuelven 5-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-nicotinonitrilo (Ejemplo 1.8) (1 equivalente, 0,099 mmol, 40 mg) e hidróxido de potasio (10 equivalentes, 0,99 mmol, 64,8 mg) en tBuOH (2 ml) y la mezcla de reacción se calienta a 85ºC durante 1,5 horas. Al finalizar este tiempo, el disolvente se elimina a vacío y la mezcla de reacción se diluye con NaHCO3. La fase acuosa se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora hasta sequedad. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con DCM/MeOH 9/1 para proporcionar 5-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]piridin-7-il]-nicotinamida como un sólido amarillo; [M+H]+ = 381.
Se prepara 5-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-nicotinamida (Ejemplo 1.157) mediante un método análogo a 5-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-nicotinamida (Ejemplo 1.156) utilizando el producto intermedio apropiado.
Ruta H
Ejemplo 1.158
3-[3-(2-Fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-piridin-2-ol
Se disuelve 7-(2-metoxi-piridin-3-il)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.100) (1 equivalente, 0,38 mmol, 145 mg) en EtOH (0,5 ml) y se añade HCl (al 37% en H2O, 0,04 equivalentes, 0,015 mmol, 0,5 ml). La reacción se calienta a reflujo durante 3 horas y se enfría hasta temperatura ambiente antes de añadir H2O. El pH se ajusta a 7 con la adición de NaOH (4 N) y la suspensión se filtra. El sólido se lava con una mezcla de H2O/EtOH 4:1
y se seca a vacío para proporcionar 3-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-piridin-2-ol como un aceite de color amarillo claro; [M+H]+ = 365
Ruta I Ejemplos 1.159 y 1.160 7-(6-Etoxi-piridin-3-il)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina y 1-etil-5-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo
[1,2-a]-piridin-7-il]-1H-piridin-2-ona
Se disuelven 5-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-1H-piridin-2-ona (Ejemplo 1.37) (1 equivalente, 0,096 mmol, 35 mg), yodoetano (1,5 equivalentes, 0,144 mmol, 22,5 mg), yoduro de sodio (1,5 equivalentes, 0,155 mmol, 21,5 mg) y carbonato de cesio (2,99 equivalentes, 0,287 mmol, 93,6 mg) en DMF (2 ml) y se calientan a 60ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con CH2Cl2 y se lava con Na2CO3. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora hasta sequedad. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con DCM/MeOH 8/2 para proporcionar 7-(6-etoxi-piridin-3-il)-3-(2-fenil-piridin-4-il)imidazo-[1,2-a]-piridina como un sólido amarillo; [M+H]+ = 393, y 1-etil-5-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin7-il]-1H-piridin-2-ona como un sólido amarillo; [M+H]+ = 393.
Estos compuestos, concretamente, 3-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-1-(3-piperidin-1-il-propil)-1H-piridin-2-ona (Ejemplo 1.161), 3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-7-(6-isobutoxi-piridin-3-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.162), 5-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-1-isopropil-1H-piridin-2-ona (Ejemplo 1.163), [3-(5-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-piridin-2-iloxi)-propil]-dimetil-amina (Ejemplo 1.164), 5-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-1-(3-piperidin-1-il-propil)-1H-piridin-2-ona (Ejemplo
1.165), 1-etil-5-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-1H-piridin-2-ona (Ejemplo 1.166), 1-isobutil-5-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-1H-piridin-2-ona (Ejemplo 1.167), 3-(2-fenil-piridin-4-il)-7-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-piridin-3-il]-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.168), 5-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-1-(3-piperidin-1-il-propil)-1H-piridin-2-ona (Ejemplo 1.169), 1-isopropil-3-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-1H-piridin-2-ona (Ejemplo 1.170), 3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-7-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.171), 5-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-1-isobutil-1H-piridin-2-ona (Ejemplo 1.172), 3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-7-(6-isopropoxi-piridin-3-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.173), 7-(6-ciclopropil-metoxi-piridin-3-il)-3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.174), 3-[7-(1-isobutil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-benzamida (Ejemplo 1.175) y 3-[7-(6-isobutoxi-piridin-3-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-benzamida (Ejemplo 1.176), se preparan mediante un método análogo a 7-(6-etoxi-piridin-3-il)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina y 1
etil-5-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-1H-piridin-2-ona (Ejemplo 1.159 y Ejemplo 1.160) utilizando el producto intermedio apropiado y el haluro de alquilo apropiado.
Ruta J Ejemplo 1.177
3-[2-(4-Fluoro-fenil)-piridin-4-il]-7-[3-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-imidazo-[1,2-a]-piridina
Se disuelven 3-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-fenol (Ejemplo 1.102) (1 equivalente, 0,131 mmol, 50 mg), monoclorhidrato de 1-(3-cloro-propil)-piperidina (2,0 equivalentes, 0,262 mmol, 53,7 mg) y carbonato de potasio (3,0 equivalentes, 0,394 mmol, 54,4 mg) en DMF (4 ml) y se calientan a 60ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con CH2Cl2 y se lava con NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora hasta sequedad. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con DCM/MeOH 7/3 para proporcionar 3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-7-[3-(3-piperidin-1-il-propoxi)fenil]-imidazo-[1,2-a]-piridina como un sólido amarillo; [M+H]+ = 507.
Se prepara [3-(3-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-fenoxi)-propil]-dimetil-amina (Ejemplo 1.178) mediante un método análogo a 3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-7-[3-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-imidazo[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.177) utilizando cloruro de 3-dimetil-amino-1-propilo. HCl en lugar de monoclorhidrato de 1(3-cloro-propil)-piperidina.
Ruta K
Ejemplo 1.179
3-{3-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metil-amino-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-N-metil-benzamida
Se disuelven [4-(7-cloro-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-6-(4-fluoro-fenil)-piridin-2-il]-metil-amina (producto intermedio YE) (1 equivalente, 0,093 mmol, 46 mg) y ácido 3-metil-amino-carbonil-fenil-borónico (1,1 equivalentes, 0,103 mmol, 18,4 mg) en dioxano (1 ml), EtOH (1 ml) y agua (0,5 ml), y se añade K2CO3 (2 equivalentes, 0,187 mmol, 25,8 mg). Se añade Pd(PPh3)4 (0,1 equivalentes, 0,009 mmol, 10,8 mg), y la mezcla de reacción se calienta utilizando radiación de microondas a 140ºC durante 20 minutos. El disolvente se elimina a vacío y la mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH 8:2 para proporcionar 3-{3-[2-(4fluoro-fenil)-6-metil-amino-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-N-metil-benzamida como un sólido de color amarillo claro; [M+H]+ = 592.
Estos ejemplos, concretamente,
ácido {4-[3-(2-metil-amino-6-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-fenil}-acético (Ejemplo 1.180),
{6-(4-fluoro-fenil)-4-[7-(4-fluoro-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-piridin-2-il}-metil-amina (Ejemplo 1.181),
metil-[6-fenil-4-(7-fenil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-piridin-2-il]-amina (Ejemplo 1.182),
N-metil-3-[3-(2-metil-amino-6-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida (Ejemplo 1.183),
3-[3-(2-isopropil-amino-6-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-N-metil-benzamida (Ejemplo 1.184),
isopropil-[6-fenil-4-(7-fenil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-piridin-2-il]-amina (Ejemplo 1.185),
3-[3-(2-isopropil-amino-6-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzaldehído (Ejemplo 1.186),
3-[3-(2-ciclopropil-amino-6-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-N-metil-benzamida (Ejemplo 1.187) y
ciclopropil-[6-fenil-4-(7-fenil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-piridin-2-il]-amina (Ejemplo 1.188),
se preparan mediante un método análogo a 3-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-6-metil-amino-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7il}-N-metil-benzamida (Ejemplo 1.179) partiendo del producto intermedio apropiado y reemplazando el ácido 3-metilamino-carbonil-fenil-borónico por el ácido borónico apropiado.
Ruta L
Ejemplo 1.189
{4-[7-(3-Etil-amino-metil-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-6-fenil-piridin-2-il}-isopropil-amina
A una disolución de 3-[3-(2-isopropil-amino-6-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzaldehído (Ejemplo 1.186) (1 equivalente, 0,055 mmol, 30 mg) en metanol (2 ml) se le añaden etilamina (10 equivalentes, 0,55, 0,27 ml)
y ácido acético (2 equivalentes, 0,11 mmol, 6,59 mg) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de este tiempo, se añade triacetoxiborohidruro de sodio (5 equivalentes, 0,27 mmol, 58,2 mg) a la mezcla de reacción y se agita durante 2 horas adicionales. La reacción se diluye con CH2Cl2 y la fase orgánica se lava con NaHCO3. La fase acuosa se extrae además con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y el disolvente se elimina a vacío. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH 8:2 para proporcionar {4-[7-(3etil-amino-metil-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-6-fenil-piridin-2-il}-isopropil-amina como un sólido de color amarillo claro; [M+H]+ = 462.
Ruta M
Ejemplo 1.190
3-(2-Fenil-piridin-4-il)-7-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina
Se disuelve éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1carboxílico (Ejemplo 1.103) (1,0 equivalentes, 0,2 mmol, 90 mg) en dioxano/MeOH (1 ml, 1 ml) y se añade HCl (4 M en dioxano, 10,0 equivalentes, 2,0 mmol, 0,5 ml). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se elimina a vacío para proporcionar 3-(2-fenil-piridin-4-il)-7-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]piridina como un sólido amarillo; [M+H]+ = 353.
Estos ejemplos, concretamente,
3-(2-ciclopent-1-enil-piridin-4-il)-7-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.191) y
3-[7-(1,2,3,6-Tetrahidro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-benzamida (Ejemplo 1.192)
se preparan mediante un método análogo a 3-(2-fenil-piridin-4-il)-7-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]piridina (Ejemplo 1.190) partiendo del producto intermedio apropiado.
Ruta N
Ejemplo 1.193
7-(1-Isopropil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina
A una disolución de 3-(2-fenil-piridin-4-il)-7-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.190) (1,0 equivalentes, 0,2 mmol, 90 mg) en metanol (2 ml), se le añaden acetona (10 equivalentes, 1,04, 0,76 ml) y ácido acético (2 equivalentes, 0,21 mmol, 0,1 ml) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de este tiempo, se añade triacetoxiborohidruro de sodio (5 equivalentes, 0,52 mmol, 116 mg) a la mezcla de reacción y se agita durante 2 horas adicionales. La reacción se diluye con CH2Cl2 y la fase orgánica se lava con NaHCO3. La fase acuosa se extrae además con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y el disolvente se elimina a vacío. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH 8:2 para proporcionar 7-(1-isopropil1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina como un sólido de color amarillo claro; [M+H]+ = 395.
Estos ejemplos, concretamente,
7-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.194),
7-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.195),
3-(2-ciclopent-1-enil-piridin-4-il)-7-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.196), y
3-[7-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-benzamida (Ejemplo 1.197),
se preparan mediante un método análogo a 7-(1-isopropil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.193) partiendo del producto intermedio apropiado y reemplazando la acetona por el reactivo apropiado.
Ruta O
Ejemplo 1.198
3-(2-Fenil-piridin-4-il)-7-piperidin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridina
Se disuelve 3-(2-fenil-piridin-4-il)-7-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.190) (1,0 equivalentes, 1,15 mmol, 0,51 g) en metanol (20 ml) y Pd/C (al 10%, 1,15 equivalentes, 1,32 mmol, 140 mg) y la mezcla de reacción se hidrogena a temperatura ambiente durante 16 h (presión de 4 bar). El sólido se elimina mediante filtración y el disolvente se evapora hasta sequedad para proporcionar 3-(2-fenil-piridin-4-il)-7-piperidin-4-ilimidazo-[1,2-a]-piridina como un sólido amarillo claro que no requirió ninguna purificación adicional; [M+H]+ = 391.
Ruta P
Ejemplo 1.199
7-(1-Isopropil-piperidin-4-il)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina
A una disolución de 3-(2-fenil-piridin-4-il)-7-piperidin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.198) (1,0 equivalentes, 0,16 mmol, 80 mg) en MeOH (2 ml), se le añaden acetona (10 equivalentes, 1,6 mmol, 0,12 ml) y ácido acético (2 equivalentes, 0,33 mmol, 0,19 ml) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de este tiempo, se añade triacetoxiborohidruro de sodio (5 equivalentes, 0,82 mmol, 183 mg) a la mezcla de reacción y se agita durante 2 horas adicionales. La reacción se diluye con CH2Cl2 y la fase orgánica se lava con NaHCO3. La fase acuosa se extrae además con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y el disolvente se elimina a vacío. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH 8:2 para proporcionar 7-(1-isopropil-piperidin-4-il)3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina como un sólido de color amarillo claro; [M+H]+ = 397.
Estos ejemplos, concretamente,
7-(1-metil-piperidin-4-il)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.200) y
3-(2-fenil-piridin-4-il)-7-(1-propil-piperidin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.201),
se preparan mediante un método análogo a 7-(1-isopropil-piperidin-4-il)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.199) partiendo del producto intermedio apropiado y reemplazando la acetona por el reactivo apropiado.
Ruta Q
Ejemplo 1.202
1-{4-[3-(2-Fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-piperidin-1-il}-etanona
A una disolución de 3-(2-fenil-piridin-4-il)-7-piperidin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.198) (1,0 equivalentes, 0,20 mmol, 80 mg) en CH2Cl2 (2 ml), se le añaden trietilamina (3 equivalentes, 0,61 mmol, 0,09 ml) y cloruro de acetilo (1,5 equivalentes, 0,31 mmol, 0,02 ml) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vierte en NaHCO3 (50 ml) y la fase orgánica se extrae con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y el disolvente se elimina a vacío. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH 9:1 para proporcionar 1-{4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-piperidin-1-il}-etanona como un sólido blanco; [M+H]+ = 397.
Estos ejemplos, concretamente,
2-dimetil-amino-1-{4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-piperidin-1-il}-etanona (Ejemplo 1.203),
(S)-2-metil-amino-1-{4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-piperidin-1-il}-propan-1-ona (Ejemplo 1.204),
{4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-piperidin-1-il}-pirrolidin-2-il-metanona (Ejemplo 1.205),
2-(2-metil-imidazol-1-il)-1-{4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-piperidin-1-il}-etanona (Ejemplo 1.206), y
2-imidazol-1-il-1-{4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-piperidin-1-il}-etanona (Ejemplo 1.207),
se preparan mediante un método análogo a 1-{4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-piperidin-1-il}etanona (Ejemplo 1.202) reemplazando el cloruro de acetilo por el cloruro de acilo apropiado.
Ejemplos 1.208 a 1.215
Estos compuestos, concretamente, 7-cloro-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.208 = producto intermedio DA), 7-cloro-3-[2-(2-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.209 = producto intermedio DD), 7-cloro-3-[3-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.210 = producto intermedio AC), 7-cloro-3-[2-(2,4-difluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.211 = producto intermedio DK), 7-cloro-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.212 = producto intermedio AA), 7-cloro-3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.213 = producto intermedio DB), 7-cloro-3-[2-(3-cloro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 1.214 = producto intermedio DN) y 3-(7-cloro-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-benzamida (Ejemplo 1.215 = producto intermedio AB) se preparan según los métodos descritos en la sección de productos intermedios.
Ejemplo 2.1 [4-[3-(2-Cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol
Etapa 1: 4-(3-Bromo-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol
Se agitan yoduro de cobre (I) (0,1 equivalentes, 1,45 g, 7,68 mmol) y fosfato de potasio tribásico (2 equivalentes, 0,153 moles, 32,5 g) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante la adición de 3-bromo-6-yodoimidazo-[1,2-a]-piridina (producto intermedio F) (25 g, 77 mmol, 1 equivalentes) en alcohol isopropílico (200 ml), etilenglicol (2 equivalentes, 0,153 moles, 8,5 ml) y finalmente trans-4-amino-ciclohexanol (2 equivalentes, 17,5 g, 153 mmol) La reacción se calienta a 80ºC durante 40 horas. La mayor parte del disolvente se elimina a vacío y el residuo se diluye con agua (500 ml) y se extrae con EtOAc (500 ml, 3 veces). Las porciones orgánicas combinadas se secan (MgSO4) y se concentran a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con MeOH al 0-15% en EtOAc da 4-(3-bromo-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol; [M+H]+ = 310 (312).
Etapa 2: [4-[3-(2-Cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol
A una disolución de 4-(3-bromo-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol (1 equivalente, 9,6 mmol, 3 g), ácido 3-cloropirid-4-il-borónico (1,05 equivalentes, 10,1 mmol, 1,6 g), Na2CO3 (2 equivalentes, 19 mmol, 2 g) en dioxano (45 ml) y agua (13,5 ml), bajo una atmósfera inerte de argón, se le añade cloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio II (0,1 equivalentes, 0,96 mmol, 679 mg). La mezcla de reacción se calienta a 95ºC durante 16 horas. La mezcla se diluye con H2O (50 ml) y se extrae con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO4) y se concentran a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con MeOH al 0-10% en EtOAc para proporcionar el compuesto del título; [M+H]+ = 343/345.
Ejemplo 2.2 [4-[3-(2-Metoxi-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol
Este compuesto se prepara de manera análoga al Ejemplo 2.1 reemplazando el ácido 3-cloropirid-4-il-borónico (etapa 2) por el ácido borónico apropiado.
Ejemplo 2.3 4-(3-(2-Furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol
A [4-[3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol (Ejemplo 2.1) (1 equivalente, 100 mg, 0,29
mmol), ácido 3-furilborónico (1,05 equivalentes, 0,3 mmol, 34 mg), Na2CO3 (2 equivalentes, 0,58 mmol, 62 mg) en etanol (2 ml) y H2O (0,7 ml), bajo una atmósfera inerte, se les añade tetraquis-(trifenilfosfina)-paladio (0,1 equivalentes, 0,029 mmol, 21 mg). La reacción se calienta utilizando radiación de microondas a 80ºC durante 2 horas. La mezcla se diluye con H2O (5 ml) y se extrae con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO4) y se concentran a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con MeOH al 0-2,5% en EtOAc para proporcionar el compuesto del título; [M+H]+ 375.
Ejemplos 2.4 a 2.6
Estos ejemplos, concretamente,
4-(3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol (Ejemplo 2.4),
4-(3-(2-furanil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol (Ejemplo 2.5) y
4-{3-[2-(1H-pirazol-3-il)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino}-ciclohexanol (Ejemplo 2.6)
se preparan de manera análoga al Ejemplo 2.3 reemplazando el ácido 3-furilborónico por el ácido borónico apropiado.
Ejemplo 2.7
[4-[3-(2-Etoxi-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol
Se agitan Cs2CO3 (5 equivalentes, 1,45 mmol, 480 mg) y tamices moleculares de 4 Angstroms (400 mg) en una mezcla de DMSO (5 ml) y etanol (5 equivalentes, 0,8 ml). A esta suspensión se le añade [4-[3-(2-cloro-piridin-4-il)imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol (Ejemplo 2.1) (1 equivalente, 100 mg, 0,29 mmol). La reacción se calienta a 120ºC durante 16 horas. La mezcla se diluye con H2O (20 ml) y se extrae con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO4) y se concentran a vacío para dar un aceite azul. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con metanol al 0-10% en EtOAc. El residuo resultante se carga sobre un cartucho SCX-2 (carga de resina de 0,67 mmol/g) eluyendo con metanol seguido por NH3 2 M en MeOH. Las fracciones de amoníaco metanólicas se concentran a vacío y se secan a vacío para proporcionar el compuesto del título; [M+H]+ = 353.
Ejemplo 2.8
[2-[3-(2-Metoxi-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol
Se agitan 6-cloro-3-(2-metoxi-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (producto intermedio G) (1 equivalente, 200 mg, 0,769 mmol), terc-butóxido de sodio (2,4 equivalentes, 1,8 mmol, 177 mg), acetato de paladio (17 mg, 0,1 equivalentes), (R)-1-[(1S)-2-(difenil-fosfino)-ferrocenil]-etil-diciclohexil-fosfina (43 mg, 0,1 equivalentes) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte de argón en DME (3 ml) y se desgasifican completamente antes de añadir 2-amino-ciclohexanol (2 equivalentes, 1,53 mmol, 176 mg). La reacción se calienta utilizando radiación de microondas a 100ºC durante 2 horas. La mayor parte del disolvente se elimina a vacío y el residuo resultante se carga sobre un cartucho SCX-2 (carga de resina de 0,67 mmol/g) eluyendo con metanol seguido por NH3 2 M en MeOH. Las fracciones de amoníaco metanólicas se concentran a vacío y se purifican adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH al 10%/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título; [M+H]+ = 339.
Ejemplo 2.9
3,6-Bis-(2-Metoxi-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina
A una disolución de 3-bromo-6-bromo-imidazo-[1,2-a]-piridina (producto intermedio H) (1 equivalente, 0,72 mmol, 0,2 g), ácido 3-metoxi-pirid-4-il-borónico (1,0 equivalentes, 0,72 mmol, 0,11 g), Na2CO3 (2 equivalentes, 1,44 mmol, 152 mg) en dioxano (45 ml) y agua (13,5 ml) bajo una atmósfera inerte de argón se le añade cloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio II (0,1 equivalentes, 0,07 mmol, 50 mg). La mezcla de reacción se calienta a 100ºC durante 2 horas. La mezcla se diluye con H2O (50 ml) y se extrae con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO4) y se concentran a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 25-75% en iso-hexano para proporcionar el compuesto del título; [M+H]+ = 333.
Ejemplo 2.10
3-[3-(2-Furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-N-metil-benzamida
Se disuelven 6-cloro-3-(2-furanil-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (producto intermedio I) (50 mg, 0,169 mmol, 1 equivalente), ácido 3-(N-metil-amino-carbonil)-fenil-borónico (91 mg, 0,51 mmol, 3 equivalentes), Pd2(dba)3 (15 mg, 0,0169 mmol, 0,1 equivalentes) y tetrafluoro-borato de tri-terc-butilfosfonio (9,8 mg, 0,0338 mmol, 0,2 equivalentes) en etanol (1,5 ml) y carbonato de sodio acuoso 2 M (0,4 ml) bajo una atmósfera inerte de argón. La mezcla se calienta utilizando radiación de microondas a 100ºC durante 30 minutos. La mezcla se diluye con agua (1,5 ml) y acetato de etilo (1,5 ml). La fase orgánica se separa y se carga sobre un cartucho SCX-2 (1 g de resina, 0,67 mmol/g) eluyendo con MeOH seguido por NH3 2 M en MeOH. Las fracciones de amoníaco metanólicas se concentran a vacío y se secan a vacío para proporcionar el compuesto del título; [M+H]+ = 395.
Ejemplos 2.11-2.20 y 2.23-2.36
Estos ejemplos, concretamente, 3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-6-(2-metoxi-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 2.11), 6-furan-3-il-3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 2.12), 3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-6-piridin-3-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 2.13), 3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-6-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 2.14), 3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-6-(3-metoxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 2.15), 3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-6-(4-metoxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 2.16), N-{3-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il]-fenil}-acetamida (Ejemplo 2.17), 4-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il]-N-metil-benzamida (Ejemplo 2.18), 3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-6-(metil-1H-pirazol-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 2.19), y N-{3-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il]-fenil}-metan-sulfonamida (Ejemplo 2.20), 3-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il]-N-metil-bencen-sulfonamida (Ejemplo 2.23), 3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-6-(1H-pirazol-3-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 2.24), 4-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il]-benzamida (Ejemplo 2.25), N-ciclopropil-4-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il]-benzamida (Ejemplo 2.26), N-{4-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il]-fenil}-acetamida (Ejemplo 2.27), ácido {4-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il]-pirazol-1-il}-acético (Ejemplo 2.28), éster metílico del ácido {4-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il]-benzoil-amino}-acético
(Ejemplo 2.29),
éster metílico del ácido {4-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il]-pirazol-1-il}-acético (Ejemplo 2.30), 3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-6-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 2.31), 3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-6-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 2.32), 4-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il]-N-isopropil-benzamida (Ejemplo 2.33), 4-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il]-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida (Ejemplo 2.34), N-{5-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il]-piridin-2-il]-piridin-2-il}-acetamida (Ejemplo 2.35),
[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-6-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 2.36),
se preparan mediante un método análogo a 3-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-N-metilbenzamida (Ejemplo 2.10) reemplazando el ácido 3-(N-metil-amino-carbonil)-fenil-borónico por el ácido borónico apropiado.
Ejemplo 2.21
(1RS,3RS)-3-[3-(2-Cloro-6-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol
Este compuesto se prepara de una manera análoga a 4-(3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)ciclohexanol (Ejemplo 2.3) reemplazando [4-[3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol (Ejemplo 2.1) por 1-(RS/RS)-3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol (producto intermedio J); [M+H]+ 409.
Ejemplo 2.22
(1RS,3RS)-3-[3-(2-terc-Butil-amino-6-furan-3-il-piridinin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol
Etapa 1: (1RS,3RS)-3-[3-(2-terc-Butil-amino-6-cloro-piridinin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol
Se calienta una disolución de 1-(RS/RS)-3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol (producto intermedio J) (34 mg) t-butilamina (2 ml) utilizando radiación de microondas a 180ºC durante 60 horas. La mezcla resultante se diluye con EtOAc y se lava con agua. La fase orgánica se separa y se concentra a vacío para proporcionar el compuesto del título.
Etapa 2: (1RS,3RS)-3-[3-(2-terc-Butil-amino-6-furan-3-il-piridinin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol.
El compuesto del título se prepara de manera análoga a 4-(3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-ilamino)-ciclohexanol (Ejemplo 2.3) reemplazando [4-[3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]ciclohexanol (Ejemplo 2.1) por (1RS,3RS)-3-[3-(2-terc-butil-amino-6-cloro-piridinin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-ilamino]-ciclohexanol (etapa 1); [M+H]+ 446.
Ejemplo 2.37
[4-[3-(2-Pirazol-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol
Se calienta una mezcla que comprende [4-[3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol (Ejemplo 2.1) (1 equivalente, 0,29 mmol, 100 mg), pirazol (5 equivalentes, 1,45 mmol, 99 mg) y carbonato de cesio (3 equivalentes, 0,87 mmol, 284 mg) en DMF (25 ml) utilizando radiación de microondas a 145ºC durante 6 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se carga sobre un cartucho SCX-2 eluyendo con MeOH seguido por NH3 2 M en metanol. El disolvente se elimina a vacío y el producto bruto se tritura con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título; [M+H]+= 375.
Ejemplos 2.38-2.39
Estos ejemplos, concretamente,
4-{3-[2-(3-metil-pirazol-1-il)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino}-ciclohexanol (Ejemplo 2.38), y
[4-[3-(2-pirrol-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol (Ejemplo 2.39),
se preparan mediante un método análogo a [4-[3-(2-pirazol-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]ciclohexanol (Ejemplo 2.37) reemplazando el pirazol por el heterociclo apropiado.
Ejemplo 2.40
(1SR,2SR)-2-[3-(2-Furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol
El compuesto del título se prepara a partir de (1SR,2SR)-2-[3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]ciclohexanol (producto intermedio K) y ácido 3-furil-borónico utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2.3.
Ejemplo 2.41 3-(2-Furan-3-il-piridin-4-il)-6-trifluoro-metil-imidazo-[1,2-a]-piridina
El compuesto del título se prepara a partir de 3-(2-cloro-piridinil)-6-trifluoro-metil-imidazo-[1,2-a]-piridina (producto intermedio L) y ácido 3-furil-borónico utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2.3.
Ejemplo 2.42 3-(2-Pirazol-1-il-piridin-4-il-6-pirimidin-5-il-imidazo-[1,2-a]-piridina
El compuesto del título se prepara a partir de 6-cloro-3-(2-pirazolil-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (producto intermedio M) y ácido 5-pirimidil-borónico utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2.10.
Ejemplos 2.43-2.53 y 2.56
Los siguientes compuestos, concretamente, morfolin-4-il-{4-[3-(2-pirazol-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-fenil}metanona (Ejemplo 2.43), 6-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-3-(2-pirazol-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 2.44), Dimetil-{5-[3-(2-pirazol-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il]-piridin-2-il}-amina (Ejemplo 2.45), N-{3-[3-(2-pirazol-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il]-fenil}-metan-sulfonamida (Ejemplo 2.46), 6-(1H-pirazol-3-il)-3-(2-pirazol-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 2.47), N-(2-hidroxi-etil)-4-[3-(2-pirazol-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il]-bencen-sulfonamida (Ejemplo 2.48), N-(ciclopropil)-4-[3-(2-pirazol-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il]-bencen-sulfonamida (Ejemplo 2.49), N-(terbutil)-4-[3-(2-pirazol-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il]-bencen-sulfonamida (Ejemplo 2.50), metil-éster del ácido {4-[3-(2-pirazol-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il]-benzoil-amino}-acético
(Ejemplo 2.51), 4-[3-(2-pirazol-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il]-benzamida (Ejemplo 2.52), N-{4-[3-(2-pirazol-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il]-fenil}-acetamida (Ejemplo 2.53), y 6-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-3-(2-pirazol-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 2.56),
se preparan mediante un método análogo a 3-(2-pirazol-1-il-piridin-4-il-6-pirimidin-5-il-imidazo-[1,2-a]-piridina (Ejemplo 2.42) reemplazando el ácido 5-pirimidil-borónico por el ácido borónico apropiado.
Ejemplo 2.54 2-[3-(2-Furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il]-propanol-2-ol
Se disuelve éster metílico del ácido 3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-carboxílico (producto intermedio N) (20 mg, 0,063 mmol) en THF (6 ml) y se trata con bromuro de metil-magnesio 3,0 M en éter (0,2 ml, 10 equivalentes). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se extingue mediante la adición de cloruro de amonio acuoso y se diluye con éter. La porción orgánica se seca (MgSO4) y se evapora para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 2.55 (1SR,3SR)-3-[3-(2-Furan-3-il-6-metoxi-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol
El compuesto del título se prepara a partir de (1SR,3SR)-3-[3-(2-cloro-6-metoxi-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-ilamino)-ciclohexanol (producto intermedio O) y ácido 3-furil-borónico utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2.3.
Ejemplo 2.57 (1SR,3SR)-3-[3-(2-Fluoro-6-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol
El compuesto del título se prepara a partir de (1SR,3SR)-3-[3-(2-cloro-6-metoxi-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-ilamino)-ciclohexanol (producto intermedio P) y ácido 3-furil-borónico utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2.3.
Ejemplo 2.58 (1SR,3SR)-3-[3-(2-Ciclopent-1-enil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol
El compuesto del título se prepara a partir de (1SR,3SR)-3-[3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)ciclohexanol (producto intermedio Q) y ácido ciclopent-1-enil-borónico utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2.3.
Ejemplos 2.59-2.60 y 2.62-2.70
Los siguientes compuestos, concretamente, (1SR,3SR)-3-{3-{2-(2-metil-furan-3-il-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino}-ciclohexanol (Ejemplo 2.59), (1SR,3SR)-3-{3-{2-(5-metil-furan-3-il-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino}-ciclohexanol (Ejemplo 2.60), (1SR,3SR)-3-[3-(2-isoxazol-4-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol (Ejemplo 2.62), (1SR,3SR)-3-{3-{2-(2H-pirazol-3-il)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino}-ciclohexanol (Ejemplo 2.63), (1SR,3SR)-3-{3-{2-(1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino}-ciclohexanol (Ejemplo 2.64), (1SR,3SR)-3-{3-{2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino}-ciclohexanol (Ejemplo
2.65),
(1SR,3SR)-3-{3-{2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino}-ciclohexanol (Ejemplo 2.66), (1SR,3SR)-3-{3-{2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino}-ciclohexanol (Ejemplo
2.67),
(1SR,3SR)-3-{3-{2-(2,5-dimetil-tiofen-3-il)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino}-ciclohexanol (Ejemplo 2.68), (1SR,3SR)-3-{3-{2-(1H-pirrol-2-il)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino}-ciclohexanol (Ejemplo 2.69), y (1SR,3SR)-3-{3-{2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino}-ciclohexanol
(Ejemplo 2.70),
se preparan mediante un método análogo a (1SR,3SR)-3-[3-(2-ciclopent-1-enil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-ilamino)-ciclohexanol (Ejemplo 2.58) reemplazando el ácido ciclopent-1-enil-borónico por el ácido borónico apropiado.
Ejemplo 2.61 (1SR,3SR)-3-{3-{2-(3-Trifluoro-metil-pirazol-1-il)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino}-ciclohexanol
El compuesto del título se prepara a partir de (1SR,3SR)-3-[3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)ciclohexanol (producto intermedio Q) y 3-trifluoro-metil-pirazol utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2.37.
Ejemplos 2.71 y 2.72
Los siguientes compuestos, concretamente,
(1SR,3SR)-3-{3-{2-(3-cloro-pirazol-1-il)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino}-ciclohexanol (Ejemplo 2.71) y (1SR,3SR)-3-[3-(2-[1,2,3]-triazol-2-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol (Ejemplo 2.72),
se preparan mediante un método análogo a (1SR,3SR)-3-{3-{2-(3-trifluoro-metil-pirazol-1-il)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2a]-piridin-6-il-amino}-ciclohexanol (Ejemplo 2.61) reemplazando el 3-trifluoro-metil-pirazol por el heterociclo apropiado.
Ejemplo 2.73 (1SR,3RS)-3-[3-(2-Furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol
El compuesto del título se prepara a partir de (1SR,3RS)-3-[3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)ciclohexanol (producto intermedio R) y ácido 3-furil-borónico utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2.3.
Ejemplo 2.74 (1SR,3RS)-3-[3-(2-Cloro-6-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol
El compuesto del título se prepara a partir de (1SR,3RS)-3-[3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-ilamino)-ciclohexanol (producto intermedio S) y ácido 3-furil-borónico utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2.3.
Ejemplo 2.75 (1SR,3RS)-3-[3-(2-Fluoro-6-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol
El compuesto del título se prepara a partir de (1SR,3RS)-3-[3-(2-cloro-6-fluoro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-ilamino)-ciclohexanol (producto intermedio T) y ácido 3-furil-borónico utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2.3.
Ejemplo 2.76 (1S,3S)-3-[3-(2-Furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol
El compuesto del título se prepara a partir de (S/S)-3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)ciclohexanol (producto intermedio U) y ácido 3-furil-borónico utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2.3.
Ejemplo 2.77 (1S,3S)-3-[3-(2-Pirazol-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol
El compuesto del título se prepara a partir de (S/S)-3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)ciclohexanol (producto intermedio U) y pirazol utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2.37.
Ejemplos 2.78 a 2.80
Los siguientes compuestos, concretamente, (1S,3S)-3-{3-[2-(3-metil-pirazol-1-il-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino}-ciclohexanol (Ejemplo 2.78), (1S,3S)-3-{3-[2-(3-ciclopropil-pirazol-1-il-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino}-ciclohexanol (Ejemplo
2.79) y (1S,3S)-3-{3-[2-(3,5-dimetil-pirazol-1-il-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino}-ciclohexanol (Ejemplo 2.80),
se preparan mediante un método análogo a (1S,3S)-3-[3-(2-pirazol-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]ciclohexanol (Ejemplo 2.77) reemplazando el pirazol por el heterociclo apropiado.
Ejemplo 2.81 (1RS,3RS)-3-[3-(3-Pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol
Este compuesto se prepara a partir de (1RS,3RS)-3-(3-bromo-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol (producto intermedio J [etapa 1]) y ácido 3-(1H-pirazol-1-il)-fenil-borónico de manera análoga al Ejemplo 2.1 (etapa 2).
Ejemplo 2.82 (1R,3R)-3-[3-(2-Furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol
El compuesto del título se prepara a partir de (R/R)-3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)ciclohexanol (producto intermedio V) y ácido 3-furil-borónico utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2.3.
Ejemplo 2.83 (1R,3R)-3-[3-(2-Pirazol-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol
El compuesto del título se prepara a partir de -(R/R)-3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)ciclohexanol (producto intermedio V) y pirazol utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2.37.
Ejemplos 2.84 a 2.86
Los siguientes compuestos, concretamente, (1R,3R)-3-{3-[2-(3-metil-pirazol-1-il-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino}-ciclohexanol (Ejemplo 2.84), (1R,3R)-3-{3-[2-(3,5-dimetil-pirazol-1-il-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino}-ciclohexanol (Ejemplo
2.85) y
(1R,3R)-3-{3-[2-(3-ciclopropil-pirazol-1-il-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino}-ciclohexanol (Ejemplo 2.86) se preparan mediante un método análogo a (1S,3S)-3-[3-(2-pirazol-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]
ciclohexanol (Ejemplo 2.77) reemplazando el pirazol por el heterociclo apropiado.
Ejemplo 2.87 (1SR,3RS)-3-[3-(2-Furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-1-metil-ciclohexanol
El compuesto del título se prepara a partir de (RS/SR)-3-[3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-1metil-ciclohexanol (producto intermedio W) y ácido 3-furil-borónico utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2.3.
Ejemplo 2.88 (1SR,3RS)-1-Metil-3-[3-(2-pirazol-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol
El compuesto del título se prepara a partir de (RS/SR)-3-[3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-1metil-ciclohexanol (producto intermedio W) y pirazol utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo
2.37.
Ejemplo 2.89
(1SR,3RS)-1-Metil-3-{3-[2-(3-trifluoro-metil-pirazol-1-il)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino}ciclohexanol
El compuesto del título se prepara a partir de (RS/SR)-3-[3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-1metil-ciclohexanol (producto intermedio W) y 3-trifluoro-metil-pirazol utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2.37.
Ejemplo 2.90
(1SR,3RS)-1-Metil-3-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol
El compuesto del título se prepara a partir de (RS/SR)-3-[3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-1metil-ciclohexanol (producto intermedio W) y ácido fenil-borónico utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2.3.
Ejemplo 2.91
(1RS,3RS)-3-{3-[2-(3-Ciclopropil-pirazol-1-il)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino}-1-metilciclohexanol
El compuesto del título se prepara a partir de (RS/RS)-3-[3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-1metil-ciclohexanol (producto intermedio X) y 3-ciclopropil-pirazol utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2.37.
Ejemplo 2.92
(1RS,3RS)-3-{3-[2-(3,5-Dimetil-pirazol-1-il)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino}-1-metil-ciclohexanol
El compuesto del título se prepara a partir de (RS/RS)-3-[3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-1metil-ciclohexanol (producto intermedio X) y 3,5-dimetil-pirazol utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2.37.
Ejemplo 2.93 y 2.97
(1S,3S)-1-Metil-3-[3-(2-pirazol-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol (Ejemplo 2.93) y (1R,3R)-1-netil-3-[3-(2-pirazol-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol (Ejemplo 2.97)
Se prepara (1RS,3RS)-1-metil-3-[3-(2-pirazol-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol a partir de (RS/RS)-3-[3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-1-metil-ciclohexanol (producto intermedio X) y pirazol utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2.37, y posteriormente se separan mediante cromatografía quiral {fase móvil : 40% de metanol + DEA al 0,1% / 60% de CO2: Columna: Chiralpak AD-H, 250 x 10 mm de diámetro interno, 5 μm} para proporcionar (1S,3S)-1-metil-3-[3-(2-pirazol-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]piridin-6-il-amino]-ciclohexanol (Ejemplo 2.93) y (1R,3R)-1-metil-3-[3-(2-pirazol-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin6-il-amino]-ciclohexanol (Ejemplo 2.97).
Ejemplo 2.94 y 2.96
(1S,3S)-3-[3-(2-Furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-1-metil-ciclohexanol (Ejemplo 2.94) y (1R,3R)-3-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-1-metil-ciclohexanol (Ejemplo 2.96),
Se prepara (1RS,3RS)-3-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-1-metil-ciclohexanol a partir del (RS/RS)-3-[3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-1-metil-ciclohexanol (producto intermedio X) y ácido 3-furil-borónico utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2.3, y posteriormente se separan mediante cromatografía quiral {fase móvil: 40% de metanol + DEA al 0,1% / 60% de CO2: Columna: Chiralpak AD-H, 250 x 10 mm de diámetro interno, 5 μm}, para proporcionar (1S,3S)-3-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]piridin-6-il-amino]-1-metil-ciclohexanol (Ejemplo 2.94) y (1R,3R)-3-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6il-amino]-1-metilciclohexanol (Ejemplo 2.96).
Ejemplos 2.95 y 2.98
(1S,3S)-1-Metil-3-{3-[2-(3-metil-pirazol-1-il-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol (Ejemplo 2.95) y (1R,3R)-1-metil-3-{3-[2-(3-metil-pirazol-1-il-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol (Ejemplo 2.98),
Se prepara (1RS,3RS)-1-metil-3-{3-[2-(3-metil-pirazol-1-il-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol a partir de (RS/RS)-3-[3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-1-metil-ciclohexanol (producto
intermedio X) y 3-metilpirazol utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2.37, y posteriormente se separan mediante cromatografía quiral {Fase móvil: 40% de metanol + DEA al 0,1% / 60% de CO2: Columna: Chiralpak AD-H, 250 x 10 mm de diámetro interno, 5 μm}, para proporcionar (1S,3S)-1-metil-3-[3-(2-pirazol-1-ilpiridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol (Ejemplo 2.95) y (1R,3R)-1-metil-3-[3-(2-pirazol-1-il-piridin4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol (Ejemplo 2.98).
Preparación de compuestos intermedios
Producto intermedio AA
7-Cloro-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina
Etapa AA1: 7-Cloro-imidazo-[1,2-a]-piridina
Se añade 4-cloro-piridin-2-il-amina (1 equivalente, 38,9 mmol, 5 g) a una disolución de aldehído cloroacético (3 equivalentes, 117 mmol, 15,1 ml) en EtOH (60 ml). Se añade NaHCO3 (2 equivalentes, 77,8 mmol, 6,53 g) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 17 horas. El disolvente se elimina a vacío y el producto se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH 8:2 para proporcionar 7-cloro-imidazo[1,2-a]-piridina como un sólido rojo; [M+H]+ = 153.
Etapa AA2: 3-Bromo-7-cloro-imidazo-[1,2-a]-piridina
Se disuelve 7-cloro-imidazo-[1,2-a]-piridina (1 equivalente, 38,9 mmol, 5,93 g) en DMF (20 ml) a 0ºC y se añade NBS (1,1 equivalentes, 42,8 mmol, 7,61 g). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a 0ºC y se diluye con EtOAc. La mezcla de reacción se lava con NaHCO3 y salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. El producto se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH 8:2 para proporcionar 3-bromo-7cloro-imidazo-[1,2-a]-piridina como un sólido marrón; [M+H]+ = 232.
Etapa AA3: 7-Cloro-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina
Se disuelven 3-bromo-7-cloro-imidazo-[1,2-a]-piridina (1 equivalente, 2,59 mmol, 600 mg) y ácido 3-(1H-pirazolil)fenil-borónico (1,2 equivalentes, 1,04 mmol, 195 mg) en DME (5 ml) y agua (1,5 ml), y se añade Na2CO3 (0,65 equivalentes, 1,68 mmol, 209 mg). Se añade PdCl2(PPh3)2 (0,04 equivalentes, 0,104 mmol, 72,8 mg) y la mezcla de reacción se calienta utilizando radiación de microondas a 120ºC durante 10 minutos. Al finalizar este tiempo, el disolvente se elimina a vacío y la mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH 9:1 para proporcionar 7-cloro-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina como un sólido marrón; [M+H]+ = 295.
Estos ejemplos, concretamente,
3-(7-cloro-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-benzamida (producto intermedio AB),
7-cloro-3-[3-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-imidazo-[1,2-a]-piridina (producto intermedio AC), y
7-cloro-3-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridina (producto intermedio AD),
se preparan de una manera análoga a 7-cloro-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina (producto intermedio AA) reemplazando el ácido 3-1H-pirazolil-fenil-borónico (etapa AA3) por el ácido borónico apropiado.
Producto intermedio DA
7-Cloro-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina
Etapa DA1: 7-Cloro-3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina
Se disuelven 3-bromo-7-cloro-imidazo-[1,2-a]-piridina (1 equivalente, 6,48 mmol, 1,5 g) y ácido 2-cloro-piridin-4borónico (1 equivalente, 6,48 mmol, 1,02 g) en DME (6 ml) y agua (2 ml), y se añade Na2CO3 (2 equivalentes, 13,0 mmol, 1,61 g). Se añade PdCl2(PPh3)2 (0,06 equivalentes, 0,389 mmol, 273 mg) y la mezcla de reacción se calienta utilizando radiación de microondas a 120ºC durante 10 minutos. Al finalizar este tiempo, el disolvente se elimina a vacío y la mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH 8:2 para proporcionar 7-cloro-3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina como un sólido naranja; [M+H]+ = 265.
Etapa DA2: 7-Cloro-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina Se disuelven 7-cloro-3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (1 equivalente, 1,136 mmol, 300 mg) y ácido fenilborónico (1 equivalente, 1,136 mmol, 138 mg) en DME (3 ml) y agua (1 ml), y se añade Na2CO3 (2 equivalentes, 2,27 mmol, 282 mg). Se añade PdCl2(PPh3)2 (0,1 equivalentes, 0,114 mmol, 79,7 mg) y la mezcla de reacción se calienta utilizando radiación de microondas a 120ºC durante 10 minutos. Al finalizar este tiempo, el disolvente se elimina a vacío y la mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con
DCM/MeOH 8:2 para proporcionar 7-cloro-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina como un sólido amarillo; [M+H]+ = 306. Estos ejemplos, concretamente, 7-cloro-3-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridina (producto intermedio DB), 7-cloro-3-(2-m-tolil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (producto intermedio DC), 7-cloro-3-[2-(2-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridina (producto intermedio DD), 7-cloro-3-(2-ciclohex-1-enil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (producto intermedio DE), 7-cloro-3-[3-(2-metil-pirrolidin-1-il)-fenil]-imidazo-[1,2-a]-piridina (producto intermedio DF), 7-cloro-3-[2-(4,4-dimetil-ciclopent-1-enil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridina (producto intermedio DG), 7-cloro-3-[2-(3-cloro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridina (producto intermedio DH), 7-cloro-3-[2-(3-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridina (producto intermedio DI), 7-cloro-3-(2-ciclopent-1-enil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (producto intermedio DJ), 7-cloro-3-[2-(2,4-difluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridina (producto intermedio DK), 7-cloro-3-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina (producto intermedio DL), 7-cloro-3-[2-(3-metil-ciclopent-1-enil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridina (producto intermedio DM) y 7-cloro-3-[2-(3-cloro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridina (producto intermedio DN) se preparan de manera análoga a 7-cloro-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (producto intermedio DA)
reemplazando el ácido fenil-borónico por el ácido borónico apropiado.
Producto intermedio EA
3-(3-Bromo-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il)-N-metil-benzamida
Etapa EA1: 7-Bromo-imidazo-[1,2-a]-piridina
Se añade 4-bromo-piridin-2-il-amina (1 equivalente, 5,78 mmol, 1 g) a una disolución de aldehído cloroacético (5 equivalentes, 28,9 mmol, 5 ml) en EtOH (25 ml). Entonces se añade NaHCO3 (2 equivalentes, 11,6 mmol, 971 g) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 17 horas. El disolvente se elimina entonces a vacío y el producto se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH 9:1 para proporcionar 7-bromo-imidazo-[1,2-a]-piridina como un sólido color marrón; [M+H]+ = 198.
Etapa EA2: 3-Imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il-N-metil-benzamida
Se disuelven 7-bromo-imidazo-[1,2-a]-piridina (1 equivalente, 0,5 mmol, 100 mg) y ácido (3-metil-aminocarbonilfenil)-borónico (1,1 equivalentes, 0,558 mmol, 99,9 mg) en DME (3 ml) y agua (0,8 ml), y se añade Na2CO3 (3 equivalentes, 1,52 mmol, 161 mg). Entonces se añade PdCl2(PPh3)2 (0,05 equivalentes, 0,025 mmol, 17,8 mg) y la mezcla de reacción se calienta utilizando radiación de microondas a 120ºC durante 10 minutos. Al finalizar este tiempo, el disolvente se elimina a vacío y la mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH 9:1 para proporcionar 3-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il-N-metil-benzamida como un sólido marrón; [M+H]+ = 252.
Etapa EA3: 3-(3-Bromo-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il)-N-metil-benzamida
Se disuelve 3-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il-N-metil-benzamida (1 equivalente, 0,398 mmol, 100 mg) en DMF (4 ml) a 0ºC y se añade NBS (1,1 equivalentes, 0,438 mmol, 77,9 mg). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a 0ºC y entonces se diluye con EtOAc. La mezcla de reacción se lava con NaHCO3 y salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. El producto se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH
8:2 para proporcionar 3-(3-bromo-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il)-N-metil-benzamida como un sólido marrón; [M+H]+ = 331.
Producto intermedio EB
3-Bromo-7-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridina
Este compuesto se prepara de una manera análoga a 3-(3-bromo-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il)-N-metil-benzamida (producto intermedio EA) reemplazando el ácido (3-metil-amino-carbonil-fenil)-borónico (etapa EA2) por el ácido 4piridin-borónico.
Producto intermedio F
3-Bromo-6-yodo-imidazo-[1,2-a]-piridina
Etapa F1: 6-Yodo-imidazo-[1,2-a]-piridina
A una disolución de cloroacetaldehído acuoso al 50% (1,5 equivalentes, 125 mmol, 16 ml) en etanol (625 ml) se le añade 2-amino-5-yodo-piridina (1 equivalente, 113 mmol, 25 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 18 horas. El disolvente se elimina a vacío y el producto bruto se disuelve en agua (400 ml). La disolución acuosa se trata con bicarbonato de sodio a pH = 8 y se extrae con DCM (250 ml, 3 veces). La porción orgánica se seca (MgSO4) y se evapora para dar un sólido beis del compuesto del título. 1H-RMN (CDCl3) 8,44 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 9,4 Hz), y 7,33 (1H, d, J = 9,58 Hz).
Etapa F2: 3-Bromo-6-yodo-imidazo-[1,2-a]-piridina
A una mezcla que comprende 6-yodo-imidazo-[1,2-a]-piridina (1 equivalente, 95 mmol, 23,3 g) en ácido acético (220 ml) bajo una atmósfera inerte de argón se le añade gota a gota bromo (1 equivalente, 95 mmol, 4,8 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se filtra. El sólido resultante se suspende en DCM (MeOH al 1%) (500 ml) y se lava con hidróxido de sodio 4 N (100 ml). Cuando el sólido se disuelve, la fase orgánica se separa, se seca (MgSO4) y se evapora para dar un sólido beis; [M+H]+ 323 (325).
Producto intermedio G
6-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina
Etapa G1: 6-Cloro-imidazo-[1,2-a]-piridina
A una disolución de cloroacetaldehído acuoso al 50% (1,1 equivalentes, 291 mmol, 37 ml) en etanol (700 ml) se le añade 3-amino-6-cloro-piridina (1 equivalente, 264 mmol, 34 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 3 horas. El disolvente se elimina a vacío y el producto bruto se disuelve en agua (400 ml). La disolución acuosa se trata con bicarbonato de sodio a pH = 8 y se extrae con DCM (250 ml, 3 veces), la fase orgánica se seca (MgSO4) y se evapora para dar un sólido marrón (39,2 g) de 6-cloro-imidazo-[1,2-a]-piridina; [M+H]+ 153(155).
Etapa G2: 3-Bromo-6-cloro-imidazo-[1,2-a]-piridina
A 6-cloro-imidazo-[1,2-a]-piridina (1 equivalente, 253 mmol, 39 g) en ácido acético (500 ml) bajo una atmósfera inerte se le añade gota a gota bromo (1 equivalente, 253 mmol, 13 ml). Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra para dar un sólido beis (64 g) de bromhidrato de 3-bromo-6-cloro-imidazo[1,2-a]-piridina; [M+H]+ 232 (234).
Etapa G3: 6-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina
A una disolución de 3-bromo-6-cloro-imidazo-[1,2-a]-piridina (1 equivalente, 0,72 mmol, 0,2 g), ácido 2-metoxi-pirid4-il-borónico (1,0 equivalentes, 0,72 mmol, 0,11 g), Na2CO3 (2 equivalentes, 1,44 mmol, 0,152 g) en dioxano (0,6 ml) y agua (0,2 ml), bajo una atmósfera inerte de argón, se le añade cloruro de bis-(trifenil-fosfina)-paladio II (50 mg). La
mezcla de reacción se calienta utilizando radiación de microondas a 100ºC durante 2 horas. La mezcla se diluye con H2O (50 ml) y se extrae con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO4) y se concentran a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con EtOAc al 0-25% en iso-hexano para proporcionar el compuesto del título; [M+H]+ = 260 (262).
Producto intermedio H
3-Bromo-6-bromo-imidazo-[1,2-a]-piridina
Etapa H1: 6-Bromo-imidazo-[1,2-a]-piridina
A una disolución de cloroacetaldehído acuoso al 50% (1,1 equivalentes, 158 mmol, 20 ml) en etanol (625 ml) se le añade 3-amino-6-bromo-piridina (1 equivalente, 143 mmol, 25 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 18 horas. El disolvente se elimina a vacío y el producto bruto se disuelve en agua (400 ml). La disolución acuosa se trata con bicarbonato de sodio a pH = 8 y se extrae con DCM (250 ml, 3 veces). La fase orgánica se seca (MgSO4) y se evapora para dar el compuesto del título como un sólido beis.
Etapa H2: 3-Bromo-6-bromo-imidazo-[1,2-a]-piridina
A 6-bromo-imidazo-[1,2-a]-piridina (1 equivalente, 96 mmol, 19 g) en ácido acético (200 ml) bajo una atmósfera inerte de argón se le añade gota a gota bromo (1 equivalente, 96 mmol, 4,9 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se filtra para proporcionar el compuesto del título como un sólido beis; [M+H]+ = 275/277/278.
Producto intermedio I
6-Cloro-3-(2-furanil-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina
Etapa I1: 6-Cloro-3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina
A una disolución de 3-bromo-6-cloro-imidazo-[1,2-a]-piridina (1 equivalente, 18,1 mmol, 4,2 g), ácido 2-cloro-piridin4-il-borónico (1,05 equivalentes, 19 mmol, 3 g), Na2CO3 (2 equivalentes, 36,2 mmol, 3,84 g) en dioxano (30 ml) y agua (10 ml), bajo una atmósfera inerte de argón, se le añade cloruro de bis-(trifenil-fosfina)-paladio II (1,23 g). La mezcla de reacción se calienta a 100ºC durante 16 horas. La mezcla se diluye con H2O (50 ml) y se extrae con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO4) y se concentran a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con EtOAc al 0-50% en iso-hexano para proporcionar el compuesto del título; [M+H]+ =264 (266).
Etapa I2: 6-Cloro-3-(2-furanil-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina
A una disolución de 6-cloro-3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (1 equivalente, 8,75 mmol, 2,31 g), ácido 3furil-borónico (1,05 equivalentes, 9,1 mmol, 1,02 g), Na2CO3 (2 equivalentes, 17,5 mmol, 1,84 g) en dioxano (25 ml) y agua (9 ml), bajo una atmósfera inerte de argón, se le añade cloruro de bis-(trifenil-fosfina)-paladio II (614 mg). La mezcla de reacción se calienta a 100ºC durante 16 horas. La mezcla se diluye con H2O (50 ml) y se extrae con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se purifican pasándolas a través de un cartucho SCX-2 (20 g de resina, 0,67 mmol/g) y eluyendo la fracción básica con amoníaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se purifican mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con isohexano al 50% en EtOAc para proporcionar el compuesto del título; [M+H]+ = 295 (297).
Producto intermedio J
1-(RS/RS)-3-(2,6-Dicloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol
Etapa J1:(1SR,3SR)-3-(3-Bromo-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol
Se agitan yoduro de cobre (I) (0,1 equivalentes, 0,8 g, 0,43 mmol) y fosfato de potasio tribásico (2 equivalentes, 43,4 mmol, 9,2 g) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante la adición de 3-bromo-6-yodo-imidazo[1,2-a]-piridina (producto intermedio F) (7 g, 21,7 mmol, 1 equivalente) en alcohol isopropílico (75 ml), etilenglicol (2 equivalentes, 43,4 mmol, 2,4 ml) y finalmente trans-(RS/RS)-3-amino-ciclohexanol (2 equivalentes, 5 g, 43,4 mmol). La reacción se calienta a 95ºC durante 40 horas. La mayor parte del disolvente se elimina a vacío y el residuo se diluye con agua (500 ml) y se extrae con EtOAc : Metanol (9:1) (500 ml, 3 veces). Las porciones orgánicas combinadas se pasan a través de resina SCX (ácido sulfónico soportado en sólido) (95 g) eluyendo con metanol seguido por NH3 2 M en MeOH (250 ml). El lavado de amoníaco básico se concentra a vacío y la purificación del
residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con EtOAc proporciona el compuesto del título; [M+H]+ = 310 (312).
Etapa J2:1-(RS/RS)-3-(2,6-Dicloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol
A una disolución de 3-trans-RS/RS-(3-bromo-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol (1 equivalente, 10,1 mmol, 3,4 g), 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-piridin-pirid-4-ilo (1,05 equivalentes, 10,1 mmol, 2,9 g), Na2CO3 (2 equivalentes, 19 mmol, 2 g) en dioxano (45 ml) y agua (13,5 ml), bajo una atmósfera inerte de argón, se le añade cloruro de bis-(trifenil-fosfina)-paladio II (0,1 equivalentes, 0,96 mmol, 679 mg). La mezcla de reacción se calienta a 95ºC durante 16 horas. La mezcla se diluye con H2O (50 ml) y se extrae con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO4) y se concentran a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con MeOH al 0-10% en EtOAc para proporcionar el compuesto del título; [M+H]+ = 343/345.
Producto intermedio K
(1SR,2SR)-2-[3-(2-Cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol
El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la de 1-(RS/RS)-3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol (producto intermedio J) sustituyendo trans-(RS/RS)-3-amino-ciclohexanol por trans-(SR/SR)-2-amino-ciclohexanol en la etapa 1.
Producto intermedio L
3-(2-Cloro-piridinil)-6-trifluoro-metil-imidazo-[1,2-a]-piridina
Etapa L1: 6-Trifluoro-metil-imidazo-[1,2-a]-piridina
A una disolución de cloroacetaldehído acuoso al 50% (1,1 equivalentes, 6,8 mmol, 0,862 ml) en etanol (30 ml) se le añade 3-amino-6-trifluoro-metil-piridina (1 equivalente, 6,2 mmol, 1 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 18 horas. El disolvente se elimina a vacío y el producto bruto se disuelve en agua (10 ml). La disolución acuosa se trata con bicarbonato de sodio a pH = 8 y se extrae con DCM (25 ml, 3 veces). La fase orgánica se seca (MgSO4) y se evapora para dar el compuesto del título como un sólido beis.
Etapa L2: 3-Bromo-6-trifluoro-metil-imidazo-[1,2-a]-piridina
A 6-trifluoro-metil-imidazo-[1,2-a]-piridina (1 equivalente, 6,2 mmol, 1,1 g) en ácido acético (15 ml) bajo una atmósfera inerte de argón se le añade gota a gota bromo (1 equivalente, 6,2 mmol, 0,313 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se filtra para proporcionar el compuesto del título como un sólido beis; [M+H]+ = 266(268).
Etapa L3:3-(2-Cloro-piridinil)-6-trifluoro-metil-imidazo-[1,2-a]-piridina
A una disolución de 3-bromo-6-trifluoro-metil-imidazo-[1,2-a]-piridina (1 equivalente, 2,9 mmol, 0,77 g), ácido 2-cloropirid-4-il-borónico (1,05 equivalentes, 3,05 mmol, 0,478 g), Na2CO3 (2 equivalentes, 5,81 mmol, 0,616 g) en dioxano (45 ml) y agua (13,5 ml), bajo una atmósfera inerte de argón, se le añade cloruro de bis-(trifenil-fosfina)-paladio II (0,1 equivalentes, 0,03 mmol, 200 mg). La mezcla de reacción se calienta a 95ºC durante 16 horas. La mezcla se diluye con H2O (50 ml) y se extrae con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO4) y se concentran a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con MeOH al 0-10% en EtOAc para proporcionar el compuesto del título; [M+H]+ = 297/299.
Producto intermedio M
6-Cloro-3-(2-pirazolil-1-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina
Una mezcla que comprende [6-cloro-3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (producto intermedio I, etapa 1) (1 equivalente, 10 mmol, 2,67 g), pirazol (5 equivalentes, 50 mmol, 3,44 g) y carbonato de cesio (3 equivalentes, 30 mmol, 9,9 g) en DMF (25 ml) se calienta utilizando radiación de microondas a 145ºC durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se carga sobre un cartucho SCX-2 eluyendo con MeOH seguido por NH3 2 M en metanol. El disolvente se elimina a vacío y el producto bruto se tritura con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título; [M+H]+= 296/298.
Producto intermedio N
Éster metílico del ácido 3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-carboxílico
Etapa N1: Éster metílico del ácido imidazo-[1,2-a]-piridin-6-carboxílico
A una disolución de cloroacetaldehído acuoso al 50% (1,1 equivalentes, 36 mmol, 4,6 ml) en etanol (120 ml) se le añade éster metílico del ácido 6-amino-nicotínico (1 equivalente, 33 mmol, 5 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 18 horas. El disolvente se elimina a vacío y el producto crudo se disuelve en agua (400 ml). La disolución acuosa se trata con bicarbonato de sodio a pH = 8 y se extrae con DCM (250 ml, 3 veces). La fase orgánica se seca (MgSO4) y se evapora para dar el compuesto del título como un sólido beis.
Etapa N2: Éster metílico del ácido 3-bromo-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-carboxílico
A éster metílico del ácido imidazo-[1,2-a]-piridin-6-carboxílico (1 equivalente, 33 mmol, 5,8 g) en ácido acético (60 ml) bajo una atmósfera inerte de argón se le añade gota a gota bromo (1 equivalente, 33 mmol, 1,7 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se filtra para proporcionar el compuesto del título como un sólido beis; [M+H]+ = 255/257.
Etapa N3: Éster metílico del ácido 3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-carboxílico
A una disolución del éster metílico del ácido 3-bromo-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-carboxílico (1 equivalente, 23 mmol, 5,9 g), ácido 2-cloro-pirid-4-il-borónico (1,05 equivalentes, 24 mmol, 3,8 g), Na2CO3 (2 equivalentes, 46 mmol, 4,9 g) en dioxano (40 ml) y agua (15 ml), bajo una atmósfera inerte de argón, se le añade cloruro de bis-(trifenil-fosfina)paladio II (0,1 equivalentes, 2,4 mmol, 1,6 g). La mezcla de reacción se calienta a 95ºC durante 16 horas. La mezcla se diluye con H2O (50 ml) y se extrae con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO4) y se concentran a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con MeOH al 0-10% en EtOAc para proporcionar el compuesto del título; [M+H]+ = 287/289.
Etapa N4: Éster metílico del ácido 3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-carboxílico
A éster metílico del ácido 3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-carboxílico (1 equivalente, 800 mg, 2,8 mmol), ácido 3-furil-borónico (1,05 equivalentes, 3 mmol, 0,325 mg), Na2CO3 (2 equivalentes, 5,6 mmol, 590 mg) en dioxano (6 ml) y H2O (3 ml), bajo una atmósfera inerte, se les añade tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (0,1 equivalentes, 195 mg). La reacción se calienta utilizando radiación de microondas a 80ºC durante 2 horas. La mezcla se diluye con H2O (5 ml) y se extrae con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO4) y se concentran a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con MeOH al 0-2,5% en EtOAc para proporcionar el compuesto del título; [M+H]+ 320.
Producto intermedio O
(1SR,3SR)-3-[3-(2-Cloro-6-metoxi-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol
A una disolución de 3-trans-RS/RS-(3-bromo-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol [intermediario J, etapa 2] (1 equivalente, 10,1 mmol, 3,4 g), 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-piridina (1,05 equivalentes, 10,1 mmol, 2,9 g), Na2CO3 (2 equivalentes, 19 mmol, 2 g) en dioxano (45 ml) y agua (13,5 ml), bajo una atmósfera inerte de argón, se le añade cloruro de bis-(trifenil-fosfina)-paladio II (0,1 equivalentes, 0,96 mmol, 224 mg). La mezcla de reacción se calienta a 95ºC durante 16 horas. La mezcla se diluye con H2O (50 ml) y se extrae con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO4) y se concentran a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con MeOH al 0-10% en EtOAc para proporcionar el compuesto del título; [M+H]+ = 343/345.
Producto intermedio P
(1SR,3SR)-3-[3-(2-Cloro-6-fluoro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol
A una disolución de 3-trans-RS/RS-(3-bromo-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol [producto intermedio J, etapa 2] (1 equivalente, 0,1 g), 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-piridina (1,05 equivalentes, 82 mg), Na2CO3 (2 equivalentes, 68 mg) en etanol (2 ml) y agua (0,2 ml), bajo una atmósfera inerte de argón, se le añade cloruro de bis-(trifenil-fosfina)-paladio II (0,1 equivalentes, 0,96 mmol, 22 mg). La mezcla de reacción se calienta a 95ºC durante 16 horas. La mezcla se diluye con H2O (50 ml) y se extrae con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO4) y se concentran a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con MeOH al 0-10% en EtOAc para proporcionar el compuesto del título; [M+H]+ = 360.
Producto intermedio Q
(1SR,3SR)-3-[3-(2-Cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol
A una disolución de 3-trans-RS/RS-(3-bromo-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol [producto intermedio J, etapa 2] (1 equivalente, 13,7 mmol, 4,25 g), ácido 3-cloro-piridin-4-il-borónico (1,05 equivalentes, 15 mmol, 2,37 g), Na2CO3 (1 equivalente, 13,7 mmol, 1,4 g) en dioxano (125 ml) y agua (22 ml), bajo una atmósfera inerte de argón, se le añade cloruro de bis-(trifenil-fosfina)-paladio II (0,1 equivalentes, 560 mg). La mezcla de reacción se calienta a 95ºC durante 16 horas. La mezcla se diluye con H2O (50 ml) y se extrae con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO4) y se concentran a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con MeOH al 0-10% en EtOAc para proporcionar el compuesto del título; [M+H]+ = 343/345.
Producto intermedio R
(1SR,3RS)-3-[3-(2-Cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol
Etapa R1: (1SR,3RS)-3-(3-Bromo-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol
El compuesto del título se prepara a partir de 3-bromo-6-yodo-imidazo-[1,2-a]-piridina (producto intermedio F) y cis(RS/SR)-3-amino-ciclohexanol (2 equivalentes, 5 g, 43,4 mmol) mediante un procedimiento análogo al descrito para (producto intermedio J etapa 1).
Etapa R2: (1SR,3RS)-3-[3-(2-Cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol
A una disolución de (1SR,3RS)-3-(3-bromo-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol (1 equivalente, 1 mmol, 0,34 g), ácido 3-cloro-piridin-4-il-borónico (1,05 equivalentes, 1,05 mmol, 0,29 g), Na2CO3 (2 equivalentes, 1,9 mmol, 0,2 g) en dioxano (5 ml) y agua (1 ml), bajo una atmósfera inerte de argón, se le añade cloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio II (0,1 equivalentes, 70 mg). La mezcla de reacción se calienta a 95ºC durante 16 horas. La mezcla se diluye con H2O (50 ml) y se extrae con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO4) y se concentran a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con MeOH al 0-10% en EtOAc para proporcionar el compuesto del título; [M+H]+ = 343/345.
Producto intermedio S
(1SR,3RS)-3-[3-(2,6-Dicloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol
El compuesto del título se prepara a partir de 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-piridina y (1SR,3RS)-3-(3-bromo-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol [producto intermedio R (etapa 1)] mediante un procedimiento análogo al del producto intermedio J (etapa 2).
Producto intermedio T
(1SR,3RS)-3-[3-(2-Cloro-6-fluoro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol
El compuesto del título se prepara a partir de 2-cloro-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-piridina y (1SR,3RS)-3-(3-bromo-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol [producto intermedio R (etapa 1)] mediante un procedimiento análogo a [producto intermedio J (etapa 2)].
Producto intermedio U
(S/S)-3-(2-Cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol
Etapa U1: (1S,3S)-3-(3-Bromo-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol
Se agitan 3-bromo-6-yodo-imidazo-[1,2-a]-piridina (producto intermedio F) (1,5 equivalentes, 59,0 mmol, 19 g), etilenglicol (2 equivalentes, 79 mmol, 4,39 ml) y fosfato de potasio tribásico (2 equivalentes, 79 mmol, 16,7 g) en alcohol isopropílico (262 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Se añade trans-(S/S)-3-aminociclohexanol (1,0 equivalentes, 39 mmol, 4,5 g) seguido por yoduro de cobre (I) (0,1 equivalentes, 3,93 mmol, 0,8 g). La reacción se calienta a 85ºC durante 40 horas. La mayor parte del disolvente se elimina a vacío y el residuo se diluye con agua (500 ml) y EtOAc (500 ml). La mezcla bifásica se pasa a través de un lecho de Celite® 521. Las porciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO4) y se concentran a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con EtOAc al 50-100% en iso-hexano para
proporcionar el compuesto del título; [M+H]+ = 310 (312). Etapa U2: (S/S)-3-(2-Cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol El compuesto del título se prepara a partir de 3-trans-S/S-(3-bromo-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol y
ácido 3-cloropirid-4-il-borónico de manera análoga a la descrita para el producto intermedio Q [M+H]+ = 343/345.
Producto intermedio V
(R/R)-3-(2-Cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol Etapa V1: (1R,3R)-3-(3-Bromo-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol El compuesto del título se prepara de manera análoga a [producto intermedio U (etapa 1)] reemplazando el trans
(S/S)-3-amino-ciclohexanol por el trans-(R/R)-3-amino-ciclohexanol. Etapa V2: -(R/R)-3-(2-Cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol El compuesto del título se prepara a partir de 3-trans-R/R-(3-bromo-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol y
ácido 3-cloro-pirid-4-il-borónico de manera análoga a la descrita para el producto intermedio Q [M+H]+ = 343/345.
Producto intermedio W
(RS/SR)-3-[3-(2-Cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-1-metil-ciclohexanol Etapa W1: (1RS,3SR)-3-(3-Bromo-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-1-metil-ciclohexanol El compuesto del título se prepara de una manera análoga a [producto intermedio U (etapa 1)] reemplazando el
trans-(S/S)-3-amino-ciclohexanol por el cis-(1RS/3SR)-3-amino-1-metil-ciclohexanol. Etapa W2: (RS/SR)-3-[3-(2-Cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-1-metil-ciclohexanol El compuesto del título se prepara a partir de (1RS,3SR)-3-(3-bromo-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-1-metil
ciclohexanol y ácido 3-cloro-piridin-4-il-borónico de a manera análoga a la descrita para el producto intermedio Q [M+H]+ = 343/345.
Producto intermedio X
(RS/RS)-3-[3-(2-Cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-1-metil-ciclohexanol Etapa X1: (1RS,3RS)-3-(3-Bromo-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-1-metil-ciclohexanol El compuesto del título se prepara de manera análoga a [producto intermedio U (etapa 1)] reemplazando el trans
(S/S)-3-amino-ciclohexanol por el trans-(1RS/RS)-3-amino-1-metil-ciclohexanol. Etapa X2: (RS/RS)-3-[3-(2-Cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-1-metil-ciclohexanol El compuesto del título se prepara a partir de (1RS,3RS)-3-(3-bromo-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-1-metil
ciclohexanol y ácido 3-cloropirid-4-il-borónico de manera análoga a la descrita para el producto intermedio Q [M+H]+ = 343/345.
Producto intermedio YA
[4-(7-Cloro-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-6-fenil-piridin-2-il]-metil-amina
Etapa YA1: 7-Cloro-3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina
Se disuelven 3-bromo-7-cloro-imidazo-[1,2-a]-piridina (1 equivalente, 3,02 mmol, 700 mg) y 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-piridina (1,1 equivalentes, 3,32 mmol, 1,01 g) en DME (4 ml) y agua (1 ml), y se añade Na2CO3 (1,5 equivalentes, 5,53 mmol, 562 mg). Se añade PdCl2(PPh3)2 (0,1 equivalentes, 0,3 mmol, 212 mg) y la mezcla de reacción se calienta utilizando radiación de microondas a 120ºC durante 15 minutos. Al finalizar este tiempo, el disolvente se elimina a vacío y la mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH 9:1 para proporcionar 7-cloro-3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina como un sólido amarillo; [M+H]+ = 299.
Etapa YA2: [6-Cloro-4-(7-cloro-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-piridin-2-il]-metil-amina
Se disuelven 7-cloro-3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina (1,0 equivalentes, 0,64 mmol, 190 mg),
5 metilamina (8 M en EtOH, 3,5 equivalentes, 2,2 mmol, 0,28 ml) y Cs2CO3 (2,5 equivalentes, 1,59 mmol, 518 mg) en DMF (2 ml) y la mezcla de reacción se calienta utilizando radiación de microondas a 160ºC durante 30 minutos, y se diluye con CH2Cl2. La mezcla de reacción se lava con NaHCO3 y salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. El producto se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH 8:2 para proporcionar [6-cloro-4-(7-cloro-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-piridin-2-il]-metil-amina como un sólido marrón;
10 [M+H]+ = 294.
Etapa YA3: [4-(7-Cloro-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-6-fenil-piridin-2-il]-metil-amina
Se disuelven [6-cloro-4-(7-cloro-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-piridin-2-il]-metil-amina (1 equivalente, 0,19 mmol, 56 mg) y ácido fenil-borónico (1,1 equivalentes, 0,21 mmol, 25,6 mg) en DME (2 ml) y agua (0,5 ml), y se añade Na2CO3 (1,5 equivalentes, 0,29 mmol, 35,5 mg). Se añade PdCl2(PPh3)2 (0,1 equivalentes, 0,019 mmol, 13,4 mg) y la mezcla
15 de reacción se calienta utilizando radiación de microondas a 120ºC durante 10 minutos. Al finalizar este tiempo, el disolvente se elimina a vacío y la mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH 9:1 para proporcionar [4-(7-cloro-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-6-fenil-piridin-2-il]-metil-amina como un sólido marrón; [M+H]+ = 335.
Estos ejemplos, concretamente,
20 isopropil-[6-fenil-4-(7-fenil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-piridin-2-il]-amina (producto intermedio YB),
ciclopropil-[6-fenil-4-(7-fenil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-piridin-2-il]-amina (producto intermedio YC),
{6-(4-fluoro-fenil)-4-[7-(4-fluoro-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-piridin-2-il}-metil-amina (producto intermedio YD) y
[4-(7-cloro-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-6-(4-fluoro-fenil)-piridin-2-il]-metil-amina (producto intermedio YE)
se preparan mediante un método análogo a [4-(7-cloro-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-6-fenil-piridin-2-il]-metil-amina
25 (producto intermedio YA) reemplazando la metilamina por la amina apropiada (etapa YA2) y el ácido fenil-borónico por el ácido borónico apropiado (etapa YA3).

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto seleccionado de 3-(3-pirazol-1-il-fenil)-7-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridina; 3-[7-(3-hidroxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-benzamida; 7-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina; 3-[7-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-benzamida; 7-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina; 7-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina; 7-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina; 5-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-nicotinonitrilo; 3-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzaldehído; éster etílico del ácido 3-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzoico; éster etílico del ácido 4-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzoico; éster etílico del ácido 4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzoico; 3-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-N-metil-benzamida; N-metil-3-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida; N-metil-3-[3-(2-m-tolil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida; 3-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-fenilamina; 3-[2-(3-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-7-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridina; 3-(2-fenil-piridin-4-il)-7-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridina; 4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzaldehído; 3-[2-(3-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-7-(6-metil-piridin-3-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina; 7-(6-metil-piridin-3-il)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina; N-metil-3-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida; 3-(3-pirazol-1-il-fenil)-7-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridina; 3-(7-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-benzamida; 2-metoxi-4-(7-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-fenol; 3-(2-fenil-piridin-4-il)-7-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridina; 7-[3-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina; 7-[4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina; 7-[3-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina;
    7-(3-morfolin-4-il-metil-fenil)-3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina;
    N,N-dimetil-N’-{3-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-propan-1,3-diamina; N,N-dimetil-N’-{3-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-etan-1,2-diamina; 7-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina; N’-(4-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il}-N,N-dimetil-propan-1,3-diamina; N,N-dimetil-N’-{4-[3-(3-pirazol-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-propan-1,3-diamina; N,N-dimetil-N’-{4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-propan-1,3-diamina; [2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-{3-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-amina; [2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-{4-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-amina; {3-[3-(2-ciclopent-1-enil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-bencil}-etil-amina; N-(2-hidroxi-etil)-3-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida; N-(2-hidroxi-etil)-4-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida; N-(2-dimetil-amino-etil)-4-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida; (4-metil-piperazin-1-il)-{4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-fenil}-metanona; N-(4-hidroxi-ciclohexil)-4-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-benzamida; 5-[3-(3-pirazol-1-il-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-nicotinamida; 5-[3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il]-nicotinamida; [4-[3-(2-cloro-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol; [4-[3-(2-metoxi-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol; 4-(3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol; 4-(3-(2-fenil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol; 4-(3-(2-furanil-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino)-ciclohexanol; 4-{3-[2-(1H-pirazol-3-il)-piridin-4-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino}-ciclohexanol; [4-[3-(2-etoxi-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol; [2-[3-(2-metoxi-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol; 3,6-Bis-(2-metoxi-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina; 3-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-N-metil-benzamida; 3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-6-(2-metoxi-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina; 6-furan-3-il-3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina; 3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-6-piridin-3-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina; 3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-6-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina;
    3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-6-(3-metoxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina; 3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-6-(4-metoxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina; N-{3-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il]-fenil}-acetamida; 4-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il]-N-metil-benzamida;
    5 3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-6-(metil-1H-pirazol-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridina; N-{3-[3-(2-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il]-fenil}-metan-sulfonamida; (1RS,3RS-3-[3-(2-cloro-6-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol; y (1RS,3RS)-3-[3-(2-terc-butil-amino-6-furan-3-il-piridin-4-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-6-il-amino]-ciclohexanol.
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    10 2. Compuesto de sal según la reivindicación 1, para su uso como producto farmacéutico.
  2. 3. Compuesto o sal según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de hipertensión pulmonar, enfermedad renal crónica, enfermedad renal aguda, cicatrización de heridas, artritis, osteoporosis, enfermedad del riñón, enfermedad muscular, insuficiencia cardíaca congestiva, úlceras, trastornos oculares, heridas de la córnea, nefropatía diabética, función neurológica deteriorada, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, adhesión peritoneal
    15 y subdérmica, fibrosis de riñón, fibrosis de pulmón, fibrosis hepática, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis inducida por alcohol, hemocromatosis, cirrosis biliar primaria, reestenosis, fibrosis retroperitoneal, fibrosis mesentérica, endometriosis, queloides, cáncer, función ósea anómala, trastornos inflamatorios, cicatrización y fotoenvejecimiento de la piel.
  3. 4. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento o la prevención de estados óseos que están
    20 asociados con agotamiento o resorción de calcio aumentado o en los que es deseable la estimulación de la formación de hueso y la fijación de calcio en el hueso.
  4. 5. Composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal según la reivindicación 1 y uno o más excipientes, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
  5. 6. Composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal según la reivindicación 1 y uno o más coagentes 25 terapéuticamente activos.
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Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8343966B2 (en) * 2008-01-11 2013-01-01 Novartis Ag Organic compounds
FR2945806B1 (fr) * 2009-05-19 2013-04-05 Sanofi Aventis Nouveaux derives imidazo[1,2-a]pyridine,procede de preparation,medicaments,compositions pharmaceutiques et utilisation notamment comme inhibiteurs de met
JP2011528338A (ja) * 2008-07-18 2011-11-17 サノフイ−アベンテイス 新規イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、この調製方法、この医薬としての使用、医薬組成物、および新規用途、特にＭＥＴ阻害剤としての用途
MX2011012037A (es) * 2009-05-13 2012-02-28 Amgen Inc Compuestos de heteroarilo como inhibidores de pikk.
CN102471345A (zh) * 2009-07-15 2012-05-23 雅培制药有限公司 激酶的吡咯并吡嗪抑制剂
UY33213A (es) 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
WO2011146287A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazolo[4,3-b]pyridine-7-amine inhibitors of alk5
CN102443009B (zh) * 2010-09-30 2014-04-16 山东轩竹医药科技有限公司 并环激酶抑制剂
EP2463289A1 (en) 2010-11-26 2012-06-13 Almirall, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors
AU2012280508A1 (en) * 2011-07-01 2013-12-12 Bayer Intellectual Property Gmbh Hydroxymethylaryl-substituted pyrrolotriazines as ALK1 inhibitors
EP2554544A1 (en) 2011-08-01 2013-02-06 Almirall, S.A. Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors
ES2790358T3 (es) 2011-12-28 2020-10-27 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
PT3738434T (pt) * 2011-12-28 2023-11-13 Global Blood Therapeutics Inc Intermediários para obter compostos de benzaldeído substituído e métodos para a sua utilização no aumento da oxigenação de tecidos
GB201205669D0 (en) * 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
US10280168B2 (en) 2012-03-30 2019-05-07 Agency For Science, Technology And Research Bicyclic heteroaryl derivatives as MNK1 and MNK2 modulators and uses thereof
PT3176170T (pt) 2012-06-13 2019-02-05 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
US9738636B2 (en) 2012-09-28 2017-08-22 Vanderbilt University Fused heterocyclic compounds as selective BMP inhibitors
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
PE20160078A1 (es) 2013-03-15 2016-03-02 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y sus usos para modular la hemoglobina
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN105073728A (zh) 2013-03-15 2015-11-18 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA033555B1 (ru) 2013-03-15 2019-10-31 Global Blood Therapeutics Inc Фармацевтические композиции для лечения серповидно-клеточного нарушения
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
PE20152033A1 (es) 2013-04-19 2016-01-21 Incyte Holdings Corp Heterociclos bicicliclos como inhibidores de fgfr
WO2015031285A1 (en) * 2013-08-27 2015-03-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
MY189995A (en) 2014-02-07 2022-03-22 Global Blood Therapeutics Inc Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
US10501438B2 (en) 2015-08-11 2019-12-10 Neomed Institute Aryl-substituted dihydroquinolinones, their preparation and their use as pharmaceuticals
US10836742B2 (en) 2015-08-11 2020-11-17 Neomed Institute N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals
ES2904258T3 (es) 2015-08-12 2022-04-04 Neomed Inst Bencimidazoles sustituidos, su preparación y su uso como productos farmacéuticos
WO2017066876A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Neomed Institute Substituted imidazopyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
US11020382B2 (en) 2015-12-04 2021-06-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
WO2017127930A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
AR108435A1 (es) 2016-05-12 2018-08-22 Global Blood Therapeutics Inc Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
US11352328B2 (en) 2016-07-12 2022-06-07 Arisan Therapeutics Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus
EP3512834A4 (en) * 2016-09-14 2020-05-06 Vanderbilt University INHIBIT OF BMP SIGNALING, CONNECTIONS, COMPOSITIONS AND USES THEREOF
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
KR20200115620A (ko) 2018-01-29 2020-10-07 메르크 파텐트 게엠베하 Gcn2 억제제 및 이의 용도
WO2019178383A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Vanderbilt University Inhibition of bmp signaling, compounds, compositions and uses thereof
CN112867716A (zh) 2018-05-04 2021-05-28 因赛特公司 Fgfr抑制剂的固体形式和其制备方法
CA3099116A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
ES2966707T3 (es) 2018-10-01 2024-04-23 Global Blood Therapeutics Inc Moduladores de la hemoglobina para el tratamiento de la drepanocitosis
AU2019401649A1 (en) 2018-12-20 2021-07-08 Incyte Corporation Imidazopyridazine and imidazopyridine compounds as inhibitors of activin receptor-like kinase-2
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN114072402B (zh) * 2019-07-26 2023-12-26 盛世泰科生物医药技术(苏州)股份有限公司 作为fgfr和vegfr双重抑制剂的吡啶衍生物
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN111116582B (zh) * 2019-12-18 2022-07-29 大连大学 一种mGluR2拮抗剂
CA3157396A1 (en) * 2019-12-19 2021-06-24 Universite De Strasbourg Sigma-1 receptor ligands and therapeutic uses thereof
US20230090552A1 (en) 2020-01-08 2023-03-23 Synthis Therapeutics, Inc. Alk5 inhibitor conjugates and uses thereof
US20210214366A1 (en) * 2020-01-15 2021-07-15 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN114728965A (zh) * 2020-01-21 2022-07-08 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 吡啶并杂环类化合物、其制备方法及用途
AU2021288107A1 (en) 2020-06-12 2022-12-15 Incyte Corporation Imidazopyridazine compounds with activity as ALK2 inhibitors
JP2023533850A (ja) 2020-07-15 2023-08-04 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ Ａｌｋ５阻害剤としてのピリドオキサジンアミノ誘導体
US20240116947A1 (en) 2020-07-15 2024-04-11 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pyrido oxazine derivatives as alk5 inhibitors
BR112023000588A8 (pt) 2020-07-15 2023-05-09 Chiesi Farm Spa Derivados de piridazinil amino como inibidores de alk5
US20240116948A1 (en) 2020-12-23 2024-04-11 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pyrido oxazine derivatives as alk5 inhibitors
JP2024504437A (ja) * 2021-01-26 2024-01-31 シージーンテック （スーチョウ， チャイナ） カンパニー リミテッド メチルピラゾール置換ピリドイミダゾール系化合物の結晶及びその製造方法
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
TW202328102A (zh) 2021-09-21 2023-07-16 義大利商吉斯藥品公司 作為ａｌｋ５抑制劑之嗒𠯤基胺基衍生物
WO2023057389A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2023208986A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Imidazole derivatives as alk5 inhibitors
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1016489B (it) 1974-03-18 1977-05-30 Isf Spa Inalatore
DK0865302T3 (da) 1995-12-07 2000-10-02 Jago Pharma Ag Inhalator til gentagen dosisvis afgivelse af farmakologisk tørpulver
JP3830972B2 (ja) 1996-02-21 2006-10-11 シェーリング コーポレイション 粉体薬剤吸入器
GB9927687D0 (en) * 1999-11-23 2000-01-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE10117183A1 (de) * 2001-04-05 2002-10-10 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindungen als Arzneimittel
ES2310202T3 (es) * 2001-04-26 2009-01-01 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Compuesto ciclico condensado que contiene nitrogeno que tiene un grupo pirazolilo como grupo sustituyente y composicion farmaceutica del mismo.
GB0128499D0 (en) 2001-11-28 2002-01-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2483084A1 (en) * 2002-05-02 2003-11-13 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2004013135A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-12 Smithkline Beecham Corporation 2-phenylpyridin-4-yl derivatives as alk5 inhibitors
GB0217783D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
GB2407042B (en) 2003-10-17 2007-10-24 Vectura Ltd Inhaler
GB0410712D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
JP4972804B2 (ja) * 2004-08-31 2012-07-11 Ｍｓｄ株式会社 新規置換イミダゾール誘導体
JP2008516962A (ja) * 2004-10-15 2008-05-22 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド 血管傷害を治療する方法
DOP2006000051A (es) * 2005-02-24 2006-08-31 Lilly Co Eli Inhibidores de vegf-r2 y métodos
US8895745B2 (en) * 2006-12-22 2014-11-25 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as FGFR inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PT2212323E (pt) 2012-11-27
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