TW200922570A - Organic compounds - Google Patents

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TW200922570A
TW200922570A TW097139735A TW97139735A TW200922570A TW 200922570 A TW200922570 A TW 200922570A TW 097139735 A TW097139735 A TW 097139735A TW 97139735 A TW97139735 A TW 97139735A TW 200922570 A TW200922570 A TW 200922570A
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pyridine
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Catherine Leblanc
Dimitrios Lizos
Cathy Ritchie
Vikki Furminger
Sarah Lewis
Benoit Hornsperger
Nikolaus Johannes Stiefl
Sven Weiler
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Novartis Ag
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Description

200922570 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於有機化合物及其作為藥物之用途，尤其用 於治療發炎性或阻塞性氣管疾病，諸如肺循環血壓過高、 肺纖’准化肝纖維化，癌症；肌肉疾病，諸如肌肉萎縮及 肌肉營養不良；及全身性骨骼病症，諸如骨質疏鬆症。 【發明内容】 在一態樣中’本發明提供一種式j化合物：
X為CR4或N ; R1係選自芳基、雜環基、Cl_c7烷基、C3_Ci〇環烷基、 〇：5410環烯基、c(〇)nr5r6、鹵基、Ci_C7烷氧基、烷硫 基、羥基、CrC7烷基羰基、羧基、羰基、氰基及磺醯 胺，其中該烷基、環烷基、環烯基、芳基及雜環基視情況 經一或多個各自獨立地選自鹵素、Cl_C6烷基、Cl_c6鹵烷 基 Ci-C6經基烧基、C3_CS環烧基及Ci-C0院氧基之取代基 取代； R2係獨立地選自Η、鹵素、OH、CVC6烷基、（:丨^經基 烧基、CVC6烷氧基、c3-C6環烷基、NR7R8及Z ; R3係獨立地選自H、鹵素、C2_C7炔基、芳基及雜環基， 134930.doc 200922570 其中該炔基視情況經一或多個獨立地選自經基、氰基、胺 基、c^-c：7烷基胺基及鹵素之基團取代，且其中該芳基及 雜環基視情況經一或多個rx基團取代且各RX係獨立地選自 CrC7烷基；羥基；羰基；胺基羰基；Cl_c7烷基胺基羰 基；胺基；CrC：7烷基胺基；烷硫基；磺醯基胺基； 幾基胺基，CVC7烧基羰基胺基；（^-(37烷基胺基羰基； CrC7烷基羰基；鹵素；側氧基；羧基；氧基；苄 氧基，Ci-C7燒氧幾基；胺基續醯基；氰基；績醯基；硫 基；亞颯；-L-C3-C1()環烷基、-L-C5-C1()環烯基；-L-芳 基，-L-het ;羰基氧基；Cl_c?胺基烷基；Ci_c7烷基胺 基-eve：7烧基；Cl_C7烧基胺基_Ci_C7烧氧基；Ci_C7烧基胺 基-CrC7烧基羰基；及下式基團：p_NH_Q_T，其中各Rx基 團自身視情況經一或多個各自獨立地選自OH、COOH、函 素、CVC7烧基、芳基、胺基、Cl_c7烷基胺基、het、氰 基、磺醯基、硫基、亞颯、羥基_Ci_C7烷基、Cl_c7烷氧 基、CrC7院氧羰基及Cl_C7烷基胺基_Ci_C7烷基之基團取 代；或 當存在兩個Rx基團時’其可連接在一起以形成與R3稠合 之環系統’該環系統視情況經一或多個各獨立地選自羥 基、CVC7烧基、芳基、胺基、Ci_c7^基胺基、雜環基、 氮基、齒基、磺醯基、硫基、亞砜、羥基_Ci_C7烷基、 Cl-C7烧氧基及C1-C7烷基胺基-CVC7烷基之基團取代； 各L獨立地為—鍵、_c(〇)_、_c(〇)NH_、Ci_C6伸烷基連 接基、Cl_C6伸燒基羰基連接基或伸烷基氧基連接 134930.doc 200922570 基； P為-C(O)-、（^-(^伸烷基連接基、Ci-Ce伸烷基羰基連接 基或CrG伸烷基氧基連接基； Q為-C(O)-、（^-(：6伸烷基連接基伸烷基羰基連接 基； τ為芳基、het、NRaRb4C3-C8環烷基； 1^及1^各自獨立地選自H&C1-C6烷基； R4係選自Η、〇H&C1-C3烷氧基； R5、R6及R7各自獨立地選自Η&(^-(：6烷基； R8係選自C5_C7環烷基及5或6員雜環基團，各視情況經 一或多個獨立地選自C丨-C6烷基、CrC：6烷氧基及OH之基團 取代； z係選自5或6員雜芳基及芳基，各視情況經一或多個獨 立地選自CVC6烷基、心-匕烷氧基、〇3-(：8環烷基、0H、 CN、i 基、_C(0)H、_C(0)0Cl_c6烷基、_c(〇)nr9r10、 -(CH2)pNRuR12、_(CH2)nhet、-NI^CWCVQ烧基、_S(0)2NHRl4 及-NR SCOLCi-C6烷基之基團取代’其中各烷基視情況經 OH、COORe及鹵素取代； 各het獨立地為視情況經一或多個各自獨立地選自〇H、 C「C6烷基及CrC6烷氧基之基團取代的5或6員雜環基團. R為Η或C!-C6烧基； η及p各自獨立地為〇、1或2 ; 尺9、！^、1113及1^各自獨立地選自11、〇146烷基'
Ci-C6鹵烧基、c!-C6經基烧基及CrCg環燒基· 134930.doc 200922570 R係選自Η、c】-c6院基、Q-C6經基烷基、-(CH2)mNR15Ri6 (CH2)tC00Rd及cs-C7環烷基，其視情況經一或多個獨 立地選自OH、q-C3烷基及Cl_C3烷氧基之基團取代；或 R及R連同其所連接之氮原子形成視情況含有一或多 個選自N、〇及s之其他雜原子的5或6員雜環基團，該雜環 基團視情況經一或多個獨立地選自0H、Ci_C3烷基及c卜q 烷氧基之基團取代； 3 m為2或3 ; t為1、2或3 ; …為Η或C!-C6烷基； R12係選自 Η、C〗-C6烧基及（CH2)qNR17R18 ; q為2、3或4 ; R15、R16、R17及R18各自獨立地選自h&Ci_C3烷基；或 R15及R16連同其所連接之氮原子形成視情況含有—或多 個選自N、〇及S之其他雜原子的5或6員雜環基團，該雜環 基團視情況經一或多個獨立地選自0H、Ci_c3烷基及 烷氧基之基團取代；或 R17及R18連同其所連接之氮原子形成視情況含有—或多 個選自N、〇及S之其他雜原子的5或6員雜環基團，該雜環 基團視情況經一或多個獨立地選自0H、Ci_c3烷基及c 1义3 烧氧基之基團取代； R20係選自Η、鹵基、NR21R22及〇R23 ;及 R21、R22及R23各自獨立地選自Η、Cl_C6烷基及環 烷基；或R21及R22連同其所連接之氮原子形成4、5或6員含 I34930.doc -9- 200922570 N雜環基團； 其限制條件為當R3不為Η時，尺2為11、鹵基、〇H、Ci_C6 烷基、Ci-C6烷氧基或Cs-C6環烷基；且當113為11時，R2為 鹵素、NR7R8或Z。 在上文所定義之本發明之一實施例中，R]係選自 C(〇)NRH Cl_C6烷氧基、C5_C6環烯基、函素、5或6員 雜芳基及方基，其中該環烯基、雜芳基及芳基視情況經一 或多個獨立地選自鹵素、Cl_C6烧基及Ci_C6烧氧基之基團 取代。 在如上文任何地方所定義之本發明之另一實施例中，R3 為η、視情況經取代之苯基或視情況經取代之吡啶基。 在如上文任何地方所定義之本發明之另一實施例中，R3 為Η、苯基或μ基’其中該苯基及μ基視情況經一或 夕個獨立地選自（：丨-(：6烷基、C丨-c6烷氧基、OH、CN、鹵 基-C(〇)H、-CXCOOCrQ烧基、-C(〇)NR9R1(>、-(CH2)pNRuR12 、-(CH2)nhet、-NRi3C(0)Cl_C6 烷基及 _nr14s(〇)2CiC6 烷基 之基團取代； R、R 、R及R14各自獨立地選自H及c丨_C3烷基； R係選自Η、Ci-Q烷基、CVQ羥基烷基、_(CH2)mNRi5Ri6 及Cs-C?環烷基，其視情況經一或多個選自〇H、烷基 及C!-C3烷氧基之基團取代；或 R及R連同其所連接之氮原子形成視情況含有一或多 個選自Ν、Ο及S之其他雜原子的5或6員雜環基團，該雜環 基團視情況經一或多個選自OH' Ci_C3烷基及Cl·。烷氧基 134930.doc -10- 200922570 之基團取代；且 οι為2或3。 在如上文任何地方所定義之本發明之又一實施例中，R4 為Η。 在本發明之另一實 中，提供一種式I化合物，其係 選自· 3-(3-吡唑-1-基-笨美） *經基-笨基):咪二：^ —嗎科基$定_3二，3令定叫 Π，2心分対小基-苯基）-咪唾幷 3-[7-(6-嗎琳-4-基_吡咬 节酿胺； Ά米嗤幷[1，2♦比咬_3_基]_ 7-(6-嗎琳-4-基·。比喷q 。 基Η2·笨基-…-基)·味唾幷 [l，2-a]c 比咬， 7-[6-(4-甲基-哌嗪基 土 J t匕啶-3-基]-3-(3-吡唑_：!_基-茉 基）-咪唑幷[l，2-a]Dttn定； 土本 7-[6·(4-曱基-1 甘、 秦-1·基定-3-基>Μ2-苯基-吡啶_4_ 基）-咪。坐幷[l，2-a]n比咬； 5-[3-(3n小基_苯基）_σ米嗤幷啦咬·？·基]-於驗 腈； 3-[3-(3-吡唑-l-其贫 i、,，， 土-本土）-咪唑幷[12 —叫吡啶_7-基 醛； 3_[3-(3_咕唾小基_苯基）·°米唾幷[1，2青比。定_7_基].笨甲 酸乙醋； I34930.doc -11 · 200922570 4-[3-(3-°比唑-1-基-苯基）-咪唑幷[l，2-a]°比啶-7-基]-苯甲 酸乙酯； 4-[3-(2-苯基比啶-4-基）-咪唑幷[1,2-ap比啶-7-基]-苯甲 酸乙酯； 3-{3-[2-(3-氟-苯基）-吼啶-4-基]-咪唑幷[l，2-a]。比啶-7-*}-N-曱基-苄醯胺； N-曱基-3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]吡啶-7-基]-苄醯胺； N-甲基-3-[3-(2-間曱苯基-吼啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]。比 啶-7-基]-苄醯胺； 3-{3-[2-(3-氟-苯基）-吡啶-4-基]-咪唑幷[1,2-a]吡啶-7-基}-苯基胺； 3-[2-(3 -鼠-苯基）-α比α定-4 -基]-7 - °比°定-3 -基-°米。坐幷[1，2 - a ] °比D定； 3- (2-苯基-吡啶-4-基）-7-吡啶-3-基-咪唑幷[1,2-a]吡啶； 4- [3-(2-苯基比啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]"比啶-7-基]-苯曱 醛； 3-[2-(3 -氣-苯基）-°比咬-4-基]-7-(6 -甲基-°比咬-3-基）-11米0坐 幷[1,2-a]吡啶； 7-(6-曱基-吼啶-3-基）-3-(2-苯基-吡啶-4-基）-咪唑幷[1,2-a]0比σ定； Ν-曱基-3-[3-(3-吡唑-1-基-苯基）-咪唑幷[l，2-a]吡啶-7-基]-苄醯胺； 3 - (3 - °比。坐-1 -基-苯基）-7 -σ比°定-4 -基-π米c坐幷[1，2 - a ] °比咬， 134930.doc -12- 200922570 3-(7-吡啶-4-基-咪唑幷[1,2-a]吡啶-3-基]-苄醯胺； 2- 甲氧基-4-(7-吡啶-4-基-咪唑幷[1,2-a]吡啶-3-基]-苯 酚； 3- (2-苯基-吡啶-4-基）-7-吡啶-4-基-咪唑幷[1,2-a]吡啶； 7-[3-(4-甲基略嗓-1 -基甲基）-苯基]-3-(3- °比°坐-1 -基-本 基）-味。坐幷- [l，2-a]ntb σ定， 7-[4-(4-甲基-略0秦-1 -基曱基）-苯基]-3-(3-。比。坐-1 -基-苯 基）-咪唑幷-[l，2-a]吼啶； ( 7-[3-(4-曱基-哌嗪-1-基曱基）-苯基]-3-(2-苯基-吡啶-4- 基）-咪唑幷-[l，2-a]"比啶； 7-(3-嗎啉-4-基曱基-苯基）-3-(2-苯基比啶-4-基）-咪唑 幷-[1，2 - a ]β比 α定， Ν，Ν-二甲基-Ν'-{3-[3-(2-苯基比啶-4-基）-咪唑幷- [l，2-a] 吡啶-7-基]-苄基}-丙烷-1,3-二胺； N，N-二曱基-N'-{3-[3-(2-苯基-。比啶-4-基）-咪唑幷-[l，2-a] 0比°定-7 -基]-卞基}-乙烧-1，2 -二胺， ' 7-(4-嗎啉-4-基曱基-苯基）-3-(3-吡唑-1-基-苯基）-咪唑 幷-[1，2 - a ]11 比 σ定， -氣-苯基）-匕0定-4-基]-口米 口坐幷-[l，2-a] 口比 啶-7-*}-N,N-二曱基-丙烷-1，3-二胺； N，N-二曱基-N’-H-P-P-»比唑-基-苯基）-咪唑幷- [l，2-a]。比 π定-7 -基]-卡基}-丙烧-1，3 -二胺， Ν，Ν-二甲基-Nf-{4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基）-咪唑幷- [l，2-a] 吡啶-7-基]-苄基}-丙烷-1,3-二胺； 134930.doc -13 - 200922570 [2-(4-甲基-派0秦-1 -基）-乙基]-{3-[3-(2-苯基-0比。定-4-基）-咪唑幷-[l，2-a]»比啶-7-基]-苄基}-胺； [2-(4-甲基-哌嗪-1-基）-乙基]-{4-[3-(3-吼唑-1-基-苯基）-°米0坐幷-[l，2-a]n比咬-7-基]-卞基}·-胺， {3-[3-(2 -壤戍-1 -稀基-0比咬 4 -基）-13米0坐幷[1，2 - a ]0比唆-7 -基]•卡基}_乙基-胺， N-(2-羥基-乙基）-3-[3-(3-吼唑-1-基-苯基）-咪唑幷-[1，2-a ] -π比π定-7 -基]-卞酿胺， Ν-(2-羥基-乙基）-4-[3-(3-。比唑-1-基-苯基）-咪唑幷-[1，2-a]-吡啶-7-基]-苄醯胺； N-(2-二曱基胺基-乙基）-4-[3-(3-。比唑-1-基-苯基）-咪唑 幷-[l，2-a]-吡啶-7-基]-苄醯胺； (4-曱基-旅°秦-1 -基）-{4-[3-(2-苯基-11比。定-4-基）-0米。坐 幷-[l，2-a]-。比啶-7-基]-苯基}-甲酮； N-(4-羥基-環己基）-4-[3-(2-苯基-吼啶-4-基）-咪唑 幷-[1,2-a]-吡啶-7-基]-苄醯胺； 5-[3-(3-吼唑-1-基-苯基）-咪唑幷-[1,2-a]-吼啶-7-基]-菸鹼 醯胺； 5-[3-(2 -苯基-°比。定-4-基）-。米°坐幷-[1，2-a] -°比咬-7-基]-於驗 醯胺； [4-[3-(2 -氣-π比11 定-4-基）-°米17坐幷[l，2-a]a比咬-6-基胺基]-壞 己醇； [4-[3-(2-甲氧基-吡啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]吼啶-6-基胺 基]-環己醇； 134930.doc -14- 200922570 4-(3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]吡啶-6-基胺 基）-環己醇； 4-(3-(2 -苯基-。比。定-4 -基）-π米°坐幷[1，2 - a ]π比咬-6 -基胺基）-環己醇； 4-(3-(2-呋喃基-吡啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]吡啶-6-基胺 基）-環己醇； 4-{3-[2-(1Η-°比唑-3-基）比啶-4-基]-咪唑幷[l，2-a]。比 11定-6 -基胺基}-壞己酵， [4-[3-(2-乙乳基-D比σ定-4 -基）-°米。坐幷[1，2 - a ]π比σ定-6 -基胺 基]-環己醇； [2-[3-(2-甲氧基-吡啶-4-基）-咪唑幷[1,2-a]吡啶-6-基胺 基]-環己醇； 3,6-雙-(2-甲氧基-吡啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]吡啶； 3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]吡啶-6-基-N-曱基苄醯胺； 3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基）-6-(2-曱氧基-吡啶-4-基）-咪唑 幷[1,21]°比°定； 6-呋喃-3-基-3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基）-咪唑幷[1,2-a]吡 啶； 3 - (2 - π夫喃-3 -基-σ比ϋ定-4 -基）-6 - °比σ定-3 -基）-11米哇幷[1，2 - a ] 吡啶； 3-(2-呋喃-3-基-吼啶-4-基）-6-吡啶-4-基）-咪唑幷[1,2-a] 吡啶； 3-(2-呋喃-3-基-吼啶-4-基）-6-(3-曱氧基苯基）-咪唑幷 134930.doc -15 - 200922570 3-(2-呋喃-3_基-D比啶_4_某、6 疋D 6 (4-甲乳基笨基）-咪唑幷 [l，2-a]吡啶； N-{3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶 _4_ 其、 签 疋4丞）-味唑幷[l，2-a]吡啶-6- 基]-苯基}-乙醯胺； 4-[3-(2- 0夫喃-3-基-〇比咬_4_某、吐山 ρο疋4丞）-味唑幷[12_a]吡啶_6_ 基]-N-甲基-节醯胺； 3-(2-咬喃-3-基+定_4•基）_6_(甲基_ n坐_4_基味嗤 幷[l，2-a]吡啶； 基]-苯基卜甲烷磺醯胺； (lRS，3RS)-3-[3-(2-氣_6_呋味基_吡啶_4_基）_咪唑幷 [l，2-a]0比°定-6-基胺基]•環己醇；及 (lRS，3RS)-3-[3-(2-第二丁基胺基_6_咬d南小基_d比啶-4_ 基）-咪唑幷[l，2-a]°比啶-6-基胺基]-環己醇。
在本文所提及之實施例中，當僅某些變數經定義時，希 望變數之其餘部分如本文任何實施例中所定義。因此，本 發明提供變數之受限制定義之組合。 如本文所使用’下列術語意欲具有下列含義： 如本文所使用視情況經取代”意謂所指之基團可未經 取代，或於一個或兩個或三個位置處經之後所列之基團的 任一者或任何組合取代。 如本文所使用’ ”鹵基”或"鹵素"意謂氟、氣、溴或碘。 如本文所使用，”Ci-C3烷基"、"Ci-C6烷基"、”CVC7烷基" 134930.doc -16- 200922570 類似基團表示含有一至三、六或七(或相關數字)個碳 …可、L $夕個基團取代之直鏈、支鏈或環狀院基。 本文所使用，芳基•，表示碳環芳基或聯芳基。較佳 L，其表示具有6至15個環碳原子之芳族基。其可為單 :衣、雙環或三環基團’且可經—或多個基團取代。⑽ :基之實例包括（但不限於）苯基、伸苯基、次节基、二氣 土不'基、伸萘基、伸萘三基（naphthalenetriyl)及f 基。 :雜環基”係、指含有至少-個選自由氮、氧及硫組成之群 的％雜原子之4至14員雜環’其可為飽和、部分飽和或不 飽和。4至14員雜環基團之實例包括（但不限於）吱喃、口丫丁 啶、吡咯、吡咯啶、吡唑"米唑、三唑、異三唑、四唑' 嗟二唾、異嗟啥…惡二唾、吼咬、派咬"比嗓…惡唾、異 鳴唾"比嗪、噠嗪、喷咬、派唤、料咬、口比略咬綱、吡 D疋嗣 '嗎啉、三嗪、噁嗪、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫硫 代派喃、四氫旅嚷、M-二喔烧、M_氧硫p山、^、喧 啉、吲哚、噻唑、噻吩、異喹啉、苯并噻吩、苯并噁唑、 苯并異°惡°坐、苯并口塞唾、苯并異嗔唾、笨并咬喃、二氫苯 开咬喃、苯并間二氧雜環戊烤、苯并咪唾或四氫峰咬。該 4至14員雜環基團可未經取代或經取代。 雜環基"包括雜芳基及雜環烷基。 :”基"為含有5至18個環原子之芳族單環或雙環烴， 以等衣原子中之一或多者為選自〇、之雜原子。較佳 存在一個或兩個雜原子。雜芳基（雜環芳基）表示（例如）： 134930.doc •17· 200922570 吼咬基、《基、㈣偏、㈣基、異㈣基、苯并喧 %基、苯并呋喃基、笨并哌喃基、苯并噻喃基、呋喃基、 比略基、。塞嗤基、嗯嗤基、異嚼唾基、三唾基、四唾基、 ㈣基m㈣基。該雜芳基可經取代或未經取代。
”雜環院基"表示可為飽和或不飽和且含有—或多個（較佳 一至三個）選自Ο、N或s之雜原子的f、二或三環煙。較 佳其3有’丨於3與1 8個之間的環原子。術語雜環烷基亦欲 包括諸如3-經基_8·氮雜.雙環[321]辛_8_基之橋式雜環览 基及稠«統。雜環烧基可經取代或未經取代。 "C3-C10環院基"表#具有3至1()個環碳原子之完全飽和碳 環，例如單環基團，諸如環丙基、環丁基、環戊基或環己 基、環庚基1辛基、環壬基或環癸基，或雙環基團，諸 如雙環庚基或雙環辛基。可指定不同碳原子數目據此修 改該定義。環烧基可經取代或未經取代。 C”Cl°環烯基”表示具有5至1G個環碳原子之部分飽和碳 環如單環基團’諸如環錢基或環己烯基、環庚歸 2 &辛縣或％ 基’或雙環基團，諸如雙環庚烯基 或雙環辛縣。環或環系統可含有—個以上碳碳雙鍵。 可指定不同碳原子數目’據此修改該定義。環烯基可經取 代或未經取代。 如本文所使用，"Cl_C7_ 子、較佳一個、兩個或三個 的Cl-<：7烷基。可指定不同 義。 烧基"表示經一或多個鹵素原 函素原子取代之如上文所定義 碳原子數目，據此修改該定 134930.doc -18- 200922570 如本文所使用，"Ci-C·；烧基胺基”表示經一個或兩個如上 文所定義之CrC7烷基（其可為相同或不同）取代的胺基。可 指定不同碳原子數目，據此修改該定義。 如本文所使用，"C^-C7烧氧基"表示含有1至7個碳原子之 直鏈或支鏈烷氧基。可指定不同碳原子數目，據此修改該 定義。
本說明書通篇及隨後申請專利範圍中，除非上下文另有 要求’否則應瞭解詞，，包含（eomprise)"或諸如”包含 (comprises)"或’’包含（comprising)”變化形式暗示包括規定 之整數或步驟或整數或步驟組，但不排除任何其他整數或 步驟或整數或步驟組。 含有鹼性中心之式丨化合物能夠形成酸加成鹽，尤其醫 藥學上可接受之酸加成鹽。式丨化合物之醫藥學上可接受 的酸加成鹽包括下列酸之彼等鹽：無機酸，例如氳函酸， 諸如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷 酸；及有機酸，例如脂族單羧酸，諸如甲酸、乙酸、三^ 乙酸、丙酸及丁酸、辛酸、氯乙酸、馬尿酸；脂族：： 酸，諸如乳酸、擰檬酸、酒石酸或頻果酸、葡糖酸、扁桃 酸；二緩酸，諸如順丁烯二酸或丁二酸、己二酸、天久胺 酸、反丁稀二酸、麵胺酸、丙二酸、癸二酸，芳族竣酸， 諸如苯甲豸、對氣-苯甲酸、終鹼酸、二苯基乙酸 基乙酸；芳族隸酸，諸如㈣基苯甲酸、對m基苯甲 酸、1·羥基萘-2-曱酸或3_羥基萘：曱酸；及磺酸，諸 燒績酸或苯料、乙料酸、乙院_1，2_二錢、2n 134930.doc •19- 200922570 乙烧知酸、（+)樟腦-10·續酸、萘-2-續酸、萘-l，5-二磺酸 或對曱苯磺酸。此等鹽可藉由已知鹽形成程序自式I化合 物製備。醫藥學上可接受之溶劑合物通常為水合物。 含有酸性（例如羧基）基團之式〗化合物亦能夠與鹼、尤其 醫藥于上可接受之鹼（諸如此項技術中熟知之彼等者）形成 鹽，合適之該等鹽包括金屬鹽，尤其鹼金屬或鹼土金屬 鹽，諸如鈉、鉀、鎂或鈣鹽；或與氨或醫藥學上可接受之 有機胺或諸如下列鹼之雜環鹼形成鹽：乙醇胺、苄基胺或 °比°定、精胺酸、节苯乙胺、节星青黴素（benzathine)、二乙 醇胺、4·(2-經基·乙基）嗎啉、H2_^基乙基）吼咯。定、n_ 甲基麵醯胺、哌唤、二乙醇胺或緩血酸胺。此等鹽可藉由 已知鹽形成程序自式!化合物製備。含有酸性(例如㈣)基 團之式I化合物亦可以具有四級銨中心之兩性離子形式存 衣 〇 呈游離形式之式【化合物可以習知方式轉化為鹽形式， 且反之亦然。可以含有用於結晶之溶劑的水合物或溶劑人 物形式獲得游離或鹽形式之化合物。可自反應混合物回收 式I化合物且以習知方式將其純化。可以習知方式，例如 藉由分步結晶或自相應經不對稱取代之（例如）光學活 始物質不對稱合成來獲得諸如對映異構體之異構體。 -些本發明之化合物含有至少—個不對稱碳原子且 其以個別光學活性異構形式或以其混 :合物)形式存在。在存在其他不對稱“之情況二 徊別九予活性異構體以及其混合物，例如非對 134930.doc -20- 200922570 映異構混合物。 ί %, 本發明包括所有該等形式，尤其純異構形式。不同異構 形式可藉由習知方法相互分離或拆分，或任何特定異構體 I藉由習知合成方法或藉由立體特異性或残稱合成來獲 得。因為本發明之化合物意欲用於醫藥組合物中，所以應 谷易理解其各自杈佳以大體上純形式（例如至少⑼％純、更 適當至少75%純且較佳至少85%、尤其至少98%純，％係以 用於重基之重量計)提供。化合物之不純製劑可用於製備 用於醫藥組合物之更純形式；化合物之此等較不純製劑應 含有至少1 %、更適當至少5%且較佳！州至59%之本發明之 化合物。 本發明包括所有醫藥學上可接受之同位素^己的式Μ 合物，其中一或多個原子經具有相同原子序數、但原子質 量或質量數與通常在自然界中所見之原子質量或質量數不 同之原子置換。適合於包涵於本發明之化合物中之同位素 ί的實^包括下列同位素：Α，例如2ΗρΗ;碳，例如 C、3C及14C ;氣，例如36C1 ’·氟，例如18ρ 123t jr \25j ^ 1及i ;氮，例如、及;氧，例如丨5〇、丨7〇及I8〇 ; 及硫’例如3 5 s。 例如彼等並有放射性同位素之某些同位素標記的式！化 合物適用於藥物及/或基質組織分布研究。鑒於其易於併 入及現成偵測方式，放射性同位素氚（3h)及碳_14(i4c)尤其 適用於此目的。經諸如氘（2H)之較重同位素取代可提供由 更大代謝穩定性引起之某些治療優勢（例如，活體内半衰 J34930.doc 21 200922570 期增加或劑量需求降低），且因此在一些情況下可能為較 佳的。經諸如1】C、1SF、15〇及正電子發射同位素取 代可適用於正電子發射斷層攝影法（p〇sitr〇n EmissiQn Topography ’ pET)研究中以檢驗基質受體佔有率。 同位素標記之式I化合物通常可使用適當同位素標記之 試劑替代先前所使用之未標記的試劑，藉由熟習此項技術 者已知之習知技術或藉由與伴隨實例中所述之彼等方法類 似的方法來製備。 根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶 溶劑可經同位素取代，例如hO、d6_丙酮或d6_DMs〇。M 合成 本發明之化合物可藉由以下通用合成途徑來合成，其特 定實例在實例中更詳細地描述。 流程1
其中A1及A2為不同函素原子，…及尺8如上文所定義， 為根據式I之經取代之6員芳族環且式（5)化合物為2中y11 NRY且R3為Η之式】化合物。戶斤需特定化合物;藉擇 適當起始物質、反應物及反應條件來製備。 流程2 134930.doc •22- 200922570 nr7r*
(8) Ο) (δ) ”中及八為不同鹵素原子，且117、118及八1>如上文所定 義又所而特定化合物可藉由選擇適當起始物質、反應 物及反應條件來製備。 流程3
R20
為根據式I之化合物（其中R2為NR7R8，R3為11且乂為州的 式（10)化合物可根據流程3由式（4)化合物形成。在此流程 中，A及A各自獨立地為可相同或不同之鹵素原子且尺！、 R7、R8及R2G如上文所定義。 流程4
(2) (13) (14) 134930.doc •23- 200922570 為式I化合物（其中R2為與上文所定義之Ar相同之基團且 R為H)之式（14)化合物可根據流程4由式（2)化合物形成。 在此流程中，A1及Ar如上文所定義。 流程5
Γ … 為式I化合物（其中X為N且R3為H)之式（15)化合物可根據 流程5由式（8)化合物形成。在此流程中，a3、a4、Ri、R2 及R2G如上文所定義。 上述流程展示其中R2不為Η且R3為H之式〗化合物的合 成。然而，熟習此項技術者應瞭解其中尺3不為Η之式丨化合 物可使用類似合成途徑藉由使用適當起始物質、反應物及 反應條件來合成。類似地，其中WCr4之式ι化合物可使 ( ㈣似合成途徑藉由使用適當笨基反應物以替代吼咬基反 應物來合成。 式⑴化合物刊如㈣實例或其修改巾料細描述之万 應及技術來製備。該等反應 日囑人於β由 隹週α於所用之試劑及物賀 且適合於待實現之轉化的溶劑 者録組八工— 财執仃。热習有機合成技糊 者應瞭解刀子上存在之官能基應與所提出 有時將要求以下判斷：改變合 #b致此 方法、、”呈、，挥# 雙°成步驟之順序或相對於另一 方法机転選擇一特定方法流程以 得本發明之所需化合 134930.doc -24- 200922570 物。 上述反應流程中所示之合成中間物及最終產物上之各種 取代基可以其完全加工形式，在熟習此項技術者認為需要 之處具有合適之保護基’或以可隨後藉由熟習此項技術者 所熟悉之方法加工為其最終形式之前驅體形式存在。該等 取代基亦可在整個合成順序中之各階段或在完成合成順序 後添加。在多數情況下，常用官能基操作可用於使一種中 間物轉化為另一種中間物，或使一種式（I)化合物轉化為另 一種式（I)化合物。該等操作之實例為酯或酮轉化為醇；酯 轉化為酮；酯、酸及醯胺之相互轉化；醇及胺之烧基化、 醯化及續醯化；及許多其他操作。亦可使用諸如烧基化、 醯化、鹵化或氧化之常用反應來添加取代基。該等操作為 此項技術中所熟知且許多參考著作總結用於該等操作之程 序及方法。給出許多官能基操作之有機合成以及有機合成 技術中常用之其他轉化的實例及主要參照文獻之一些參考 著作為 Marc/z’5 ，第 5 版，Wiley 及
Chichester編(2001) ’ Cowpre/ze/m.ve Orgamc
Larock編 ’ VCH (1989) ; Compre/zewhve 川.c 尸《加"〇«<3/
Growp 7>α 似Katritzky 等人（叢書編輯）， Pergamon (1995);及 Cow/pre/zewhve 办”’km
Trost及 Fleming(叢書編輯），Pergamon (θ91)。亦應 6忍識 到此領域中設計任何合成途徑之另一主要考慮事項在於正 確選擇用於保護本發明中所述之化合物中存在的反應性官 能基之保護基。視所需結果而定，可選擇同一分子内之多 134930.doc •25· 200922570 個保護基使得此等保護基之每一者可在不移除同一分子中 之其他保護基之情況下得以移除，或可使用同一反應步驟 移除若干保護基。向經專門訓練之從業者描述許多替代者 之權威報導為Greene及Wuts，/v〇以冰^
Wiley and Sons (1999)。 作為本發明之另一態樣，亦提供一種用於製備呈游離或 鹽或溶劑合物形式之式I化合物的方法。
根據本發明之另一態樣，提供一種製備式j化合物之方 法，其包含以下步驟： R2
其中R2及R3如上文任何地方所定義且^為_素原子 與式III化合物反應
其中X、R及RG如上文任何地方所定義且Ll為國酸或蝴酸 酐基團；或 A3
(b)使式IV化合物 其中X、R1、R3及R20如上文任何地方所定義且A3為鹵素原 子，與具有丨之化合物反應，#中上文任何地方 134930.doc • 26- 200922570 所定義且L2為蝴酸或蝴酸酐基團；或 R2
其中X、Rl ' r3及R20如上文任何地方所定義且A7為鹵素原 子，與具有式R3L3之化合物反應，其中R3如上文任何地方 所定義且L3為g朋酸或g明酸酐基團。 本發明之藥劑充當活化素樣激酶（”ALK")_5抑制劑。此 等化合物中至少許多亦充當ALK-4抑制劑。 TGF-β 1為經由單跨膜絲胺酸/蘇胺酸激酶受體家族信號 轉導之細胞因子家族的原型成員，包括TGF-β、活化素、 抑制素、骨形態發生蛋白及苗勒抑制物質（Mullerian_ inhibiting substance)。此等受體可分為兩個種類，I型或活 化素樣激酶（ALK)受體及Π型受體。ALK受體與II型受體之 不同之處在於ALK受體（a)缺乏富含絲胺酸/蘇胺酸之細胞 内尾’（b)具有在I型受體之間極其同源的絲胺酸/蘇胺酸激 酶域’且（c)共有由富含甘胺酸及絲胺酸殘基之區域組成的 稱為GS域之通用序列基元。該GS域位於細胞内激酶域之 胺基末端且為藉由II型受體活化之關健。若干研究已顯示 TGF-β信號轉導需要ALK與II型受體兩者。具體而言，π型 受體在TGF-β存在下磷酸化TGF-β之I型受體（ALK5)的GS 域。隨後，ALK5於兩個羧基未端絲胺酸處磷酸化細胞質 蛋白smad2及smad3。經填酸化之smad蛋白轉移至核中且 134930.doc -27· 200922570 活化促進產生細胞外基質之基因。因此，本發明之較佳化 合物就抑制I型受體而言有選擇力的。 活化素以類似於TGF-β之方式轉導信號。活化素結合絲 胺酸/蘇胺酸激酶，活化素II型受體（ActRIIB)且活化型 受體超磷酸化ALK4之GS區域中的絲胺酸/蘇胺酸殘基。活 化之ALK4隨後填酸化Smad2及Smad3。與Smad4之雜Smad 複合物的隨後形成導致基因轉錄之活化素誘導調控。 TGF-βΙ軸之活化及細胞外基質之擴張為慢性腎病及血管 疾病之發展及進展的早期及永久性因素。Border W.A.等 人’见 £叹/· 乂 MM.，1994; 331(19)，1286-92。此外， TGF-βΙ經由TGF-βΙ受體ALK5對smad3磷酸化之作用而在 纖維結合蛋白及血漿素原活化劑抑制劑_丨、硬化沈積物之 組份的形成中起作用。Zhang Y.等人，iVWwre，1998; 394(6696)，909·13，Usui T. 版，1998; 39(11)，1981-9 〇 腎及心企管系統中之進行性纖維化為患病及死亡之主要 原因且為健康護理成本之重要因素。TGF-βΙ已與許多腎纖 維變性病症有關。Border W.A.等人，TV.五《g/. J. Med.， 1994; 331(19)，1286-92。TGF-βΙ在急性及慢性絲球體腎炎 (Yoshioka K·等人，Τ«ναΛ，1993; 68(2)，154-63)、糖 尿病性腎病（Yamamoto，Τ.等人，1993，尸见45>90，1814- 1 8 1 8)、同種異體移植排斥反應、HIV腎病及血管緊張素誘 導性腎病（Border W.A.等人，见 £叩/· 5 J. Met/·，1994; 331(19)，1286-92)中升高。在此等疾病中，TGF-βΙ之表現 134930.doc -28- 200922570 里與細胞外基質之產生致。二條證據線索表明TGF-β 1與 基質產生之間的因果關係。第一’可在活體外藉由外源性 TGF-βΙ誘導正常腎小球、系膜細胞及非腎細胞產生細胞外 基質蛋白且抑制蛋白酶活性。第二，中和針對TGF_p丨之抗 體可防止細胞外基質在腎病大鼠體内累積。第三，TGF_p i 轉殖基因小鼠或TGF-βΙ基因活體内轉染至正常大鼠腎中導 致腎小球硬化之快速發展。Kopp J.B.等人，/㈣咖， 1996; 74(6)，991 1003。因此’ TGF-βΙ活性之抑制適用作慢 性腎病之治療性干預。 TGF-β 1及其受體在受傷企管中增加且適用於球囊血管成 形術後之新生血管内膜形成（Saltis J.等人， P/zarwaco/· Ρ/2少hc?/·，1996; 23(3)，193-200)。另外，TGF- βΐ為活體外平滑肌細胞（"SMC")遷移之有效刺激物且SMC 在動脈壁中之遷移為動脈粥樣硬化及再狹窄之發病機制的 影響因素。此外，在針對總膽固醇對内皮細胞產物之多變 數分析中，TGF-β受體ALK5與總膽固醇有關（p < 0.001)(Blann A，D.等人，1996; 120(1-2)， 221 -6)。此外’源自人類動脈粥樣硬化病灶之SMC具有增 加之ALK5/TGF-p II型受體比率。因為TGF-βΙ在纖維增生 性血管病灶中過表現，所以將允許受體I變異細胞以減慢 但不受控之方式生長，同時過度產生細胞外基質組份 (McCaffrey T.A.等人，《/广，J. C7z.«·,· /«vesi.，1995; 96(6), 2667-75)。在進行活性基質合成之動脈粥樣硬化病灶中使
TGF-β 1 ^ ^ ^ ^ E & ^ E 134930.doc -29- 200922570 噬細胞可在動脈粥樣硬化重塑中經由TGF-β依賴性機制參 與調節基質基因表現。因此，抑制TGF-βΙ對ALK5之作用 亦適用於動脈粥樣硬化及再狹窄。 肝纖維化為對由許多媒介物（諸如B型肝炎及C型肝炎病 毒、酒精或藥物及自體免疫疾病）觸發之慢性肝損傷的創 口癒合反應失衡之結果。最終，肝纖維化可導致危急生命 之肝硬化及肝癌（參見評述文章，Gressner等人（2006)·/. Ce//. Mo/. Med. 2006, 10(1): 76-99)。 已知若干細胞信號路徑在慢性肝損傷後發生改變。 TGFP信號轉導、其受體及相關Smad信號轉導蛋白經文獻 充分證明存在於纖維發生所涉及之細胞類型中。已發現 TGFP之循環量在許多纖維變性疾病（包括肝纖維化）之動物 模型中升高。過表現TGFpi之轉殖基因小鼠在包括肝、 腎、肺及心臟之多個器官中發展成纖維化。顯然升高之 TGFP信號轉導與所有類型之纖維變性疾病（包括肝纖維化) 有關。已進一步在若干研究中在纖維化模型中使用TGF0 抑制劑來驗證此觀點。TGFP藉由結合兩種ser/thr激酶受 體，TGFpRII及ALK5來介導其信號轉導。表現顯性陰性 TGFPRII在二曱基亞确胺誘導性肝纖維化之大鼠模型中顯 示有益效應（參見 Qi 等人（1999) Proc. #αί/. Jcai Scz·. 96: 2345-9及 Nakamura等人（2000) 32: 247-55)。使 用反義方法抑制TGF0表現亦降低由膽管結紮誘導之肝纖 維化（參見 Arias 等人（2003) BMC GwiroeWero/. 3: 29)。最 近，ALK5之小分子抑制劑，GW6604在治療性給與大鼠時 134930.doc -30- 200922570 對治療二甲基亞硝胺誘導性肝纖維化具有顯著效應。相當 顯著的是，GW6604預防40%之死亡率且使細胞外基質沈 積抑制60%，此為纖維化之關鍵度量。重要的是，在用 GW6604之3週治療期間注意到無明顯副作用（參見De
Gouville 等人（2005) J. P/zarwaco/. 145: 166-77)。總 之，此等研究表明抑制TGFP信號轉導可為肝纖維變性疾 病之有效治療。 TGF-βΙ亦適用於創口修復。中和TGF-βΐ之抗體已在許 夕模型中用於說明TGF-β 1信號轉導之抑制有益於在損傷後 藉由在癒合過程期間限制過度瘢痕形成而恢復功能。舉例 而言’在大鼠體内’中和TGF-βΙ及TGF-P2之抗體藉由減 少單核細胞及巨噬細胞之數目以及減少皮膚纖維結合蛋白 及膠原蛋白沈積來減少瘢痕形成且改良新皮之細胞結構 (Shah Μ·，义 Ce//· &，1995, 108, 985-1002)。此外，TGF- β抗體亦改良兔子之角膜創口之癒合（M〇uer_pedersen T.， Cwr. 1998, 17, 736_747)，且加速大鼠之胃潰癌 之創 口癒合（Ernst Η.，Gwi，1996，39，172-175)。此等資料 強有力地表明限制TGF-β之活性將有益於許多組織且表明 x、有TGF β I"曼性升尚之任何疾病將得益於抑制sma(j2及 smad3信號轉導路徑。 TGF β亦與腹膜黏連有關（SandG.M.等人，奶9㈣ 及1999 Nov-Dec，7(6)，504-510)。因此，ALK5 之抑制劑將有益於預防手術程序後之腹膜及皮下纖維變性 黏附。 134930.doc -31 - 200922570 TGF-β亦與皮膚之光老化有關（參見FisherGJ.KangSW· Varani J. Bata-Csorgo Z. Wan YS. Data S. Voorhees J J., Mechanisms of photoaging and chronological skin ageing, Jrc/z/ves o/Z>ermaio/og>>，138(11): 1462-1470，2002年 11 月 及 Schwartz E. Sapadin AN. Kligman LH. "Ultraviolet B radiation increases steady state mRNA levels for cytokines and integrins in hairless mouse skin-modulation by 25 topical tretinoin", Archives of Dermatological Research, 290(3):137-144, 1998年3月）。 TGF-β信號轉導亦與肺病症、尤其肺循環血壓過高及肺 纖維化之發展有關（參見Morrell NW, Yang X, Upton PD， Jourdan KB, Morgan N, Sheares KK, Trembath RC., Altered growth responses of pulmonary artery smooth muscle cells from patients with primary pulmonary hypertension to transforming growth factor-beta(l) and bone morphogenetic proteins. 2001 年 8 月 14 日；104(7): 790-5。
Bhatt N, Baran CP, Allen J, Magro C, Marsh CB., Promising pharmacologic innovations in treating pulmonary fibrosis. Cwrr 0尸/« P/mrmacoL 2006年 4 月 28 日）。 TGF-βΙ含量在肺循環血壓過高之動物模型中增加（^^1&-Greenwood E, Meyrick B, Steinhorn RH, Fineman JR, Black SM. Alterations in TGF-betal expression in lambs with increased pulmonary blood flow and pulmonary hypertension. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2003 134930.doc -32- 200922570 年7月；285(1): L209-21)。其他研究已表明源自肺内皮細 胞之TGF-βΙ可刺激肺血管平滑肌細胞之生長，其可成為在 患有肺循環jk壓過高之個體的肺脈管系統中觀察到之增強 之肌化的基礎（Sakao S, Taraseviciene-Stewart L，Wood K， Cool CD, Norbert VF. Apoptosis of pulmonary microvascular endothelial cells stimulates vascular smooth muscle cell growth. Am. J. Physiol· Lung Cell Mol. Physiol· Ί006年 4 月 14日）。因此，抑制TGF-βΙ對ALK5之作用適用作肺循環血 壓過高之治療性干預。 另外，難調控之TGF-β信號轉導亦與特發性肺纖維化之 發展有關。ALK5之活化導致Smad3活化及纖維變性過程所 涉及之基因之表現的下游調節，諸如血漿素原活化劑抑制 劑-1、前膠原蛋白3A1及結締組織生長因子。已證明TGF-βΙ 及其下 游前纖 維變性 介體之 含量在 取自患 有特發 性肺纖 維化之患者的支氣管肺泡灌洗中（Hiwatari N，Shimura S， Yamauchi K, Nara Μ, Hida W, Shirato K. Significance of elevated procollagen-III-peptide and transforming growth factor-beta levels of bronchoalveolar lavage fluids from idiopathic pulmonary fibrosis patients. Tohoku J. Exp. Med. 1997 Feb; 181(2): 285-95)及在特發性肺纖維化之動物模型 中（Westergren-Thorsson G, Hernnas J, Sarnstrand B, Oldberg A, Heinegard D, Malmstrom A. Altered expression of small proteoglycans, collagen, and transforming growth factor-beta 1 in developing bleomycin-induced pulmonary 134930.doc -33 - 200922570 fibrosis in rats. «/· C/i«. //7ve*si. 1993 Aug; 92(2):632-7)上 調。 使用腺病毒載體介導之基因轉移使活性TGF-β 1在鼠類肺 中之瞬時過表現導致野生型小鼠之進行性肺纖維化，而在 TGF-βΙ攻毒後至多28天在Smad3基因剔除小鼠之肺中未見 纖維化（Khalil N，Parekh TV, O'Connor RN, Gold LI.
Differential expression of transforming growth factor-beta type I and II receptors by pulmonary cells in bleomycin-induced lung injury: correlation with repair and fibrosis. 五x/7, 2002 Apr-May; 28(3):233-50)。因此， ALK5之TGF-βΙ活化之抑制亦適用於肺纖維化。 TGF-β 1亦可能與腫瘤有關且因此本發明之藥劑可適用於 治療癌症，包括前列腺癌、乳腺癌、胃癌、血管生成、次 生腫瘤、腫瘤，例如治療及/或預防腫瘤進展。 活化素信號轉導及活化素之過表現與涉及下列各者之病 理學病症有關：細胞外基質累積及纖維化（例如，Matsuse， Τ·等人，dw. 乂 CW/ Μο/. β，·〇/. 13:17-24 (1995);
Inoue，S.等人，Cow«. 205: 441-448 (1994) ; Matsuse, T·等人，·/•尸a，/zo/· 148: 707-713 (1996) ; De Bleser等人，//叩加〇/〇以 26: 905-912 (1997);
Pawlowski， J. E.，等人，·/. C7h. 100:639-648 (1997) ; Sugiyama，Μ·等人，1 14:550-558 (1998) ; Munz，B.等人，EMBO J. 18: 5205-5215 (1999))、 發炎性反應（例如，Rosendahl，A·等人，Jw. «/· Ce" 134930.doc -34- 200922570
Mol. Biol. 25:60-68 (2001))、惡病質或消瘦（Matzuk7 M. 專尺，Proc· Natl. Acad. Sci. USA 91: 8817-8821 (1994) ； Coerver, K. A.^· A > Mol. Endocrinol. 10: 531 543 (1996) ; Cipriano，S. C.等人，五《i/ocr/wo/ogy 141: 2319-2327 (2000))、中樞神經系統中之疾病或病理反應（例如， Logan, A.^A * Eur. J. Neurosci. 11: 2367-2374 (1999)； Logan，A.等人，五xp. TVewro/. 159: 504-510 (1999); Masliah，Ε·等人，TVewroc/zem. 7«ί· 39: 393-400 (2001) ; De C Groot, C.】.A.專 K ，J. Neuropathol. Exp. Neural. 5^.. \Ί 187 (1999) ; John, G. R.等人，MeA 8:1115-1121 (2002))及高血壓（例如，Dahly, A_ J.等人，dm. ·/.
Regul. Integr Comp. Physiol· 2名3·.5Ί-Ί6Ί (2QQ2Y)。研 ％ 已顯示TGF-β及活化素可協同地用於誘導細胞外基質產生 (例如，Sugiyama，M.等人，114; 550-558 (1998))。 因此得出結論，本發明之藥劑對Smad2及Smad3之ALK5 / I 及/或ALK4磷酸化的抑制可適用於治療及預防涉及此等信 號轉導路徑之病症。 活化素信號轉導亦與肺病症、尤其肺循環血壓過高及肺 纖維化之發展有關。舉例而言，活化素A在來自患有間質 性肺纖維化之患者之肺樣品中的表現證明活化素A在化生 上皮、增生性平滑肌細胞、脫落細胞及肺泡巨噬細胞上之 強表現。來自患有原發性或繼發性肺循環血壓過高之患者 的肺動脈顯示平滑肌細胞上之豐富的免疫反應性活化素 134930.doc -35- 200922570 A。此等發現表明此生長因子活化素A在與間質性肺纖維 化及肺循環血壓過高相關之肺組織重塑的發病機制中之潛 在作用（Matsuse T，Ikegami A，Ohga E，Hosoi T，Oka T, Kida K, Fukayama M, Inoue S, Nagase T, Ouchi Y, Fukuchi Y. Expression of immunoreactive activin A protein in remodelling lesions associated with interstitial pulmonary fibrosis. J•尸αίΛο/· 1996 Mar; 148(3): 707-13)。纖維母 細胞及相關結締組織之增加係肺纖維化及肺循環血壓過高 之特點。已證明活化素A調節人類肺纖維母細胞（HFL1)活 性’尤其關於增殖及其分化為肌纖維母細胞，因此活化素 A對肺纖維母細胞及其分化為肌纖維母細胞具有潛在效 應’且可促進肺纖維化及高血壓中所觀察到之結構重塑 (Ohga E, Matsuse T, Teramoto S, Katayama H, Nagase T, Fukuchi Y, Ouchi Y. Effects of activin A on proliferation and differentiation of human lung fibroblasts. Biochem. 亂 1996 Nov 12; 228(2): 391-6)。藉由 對大鼠進行博萊黴素（bleomyCin)攻毒所介導之肺纖維化的 誘導導致活化素A在浸潤於肺中之巨噬細胞中的表現上 調’且在累積於纖維變性區域中之纖維母細胞中偵測到。 向經博萊黴素治療之大鼠投與卵泡抑素（活化素信號轉導 之拮抗劑）顯著降低支氣管肺泡灌洗中之巨噬細胞及嗜中 性白血球之數目且降低蛋白質含量。卵泡抑素顯著降低浸 潤細胞之數目，改善肺結構之損壞，且減弱肺纖維化 (Aoki F, Kurabayashi M, Hasegawa Y, Kojima I. Attenuation 134930.doc -36 - 200922570 of bleomycin-induced pulmonary fibrosis by follistatin. Am. J.及CWi. Care Med. 2005 Sep 15; 172(6): 713-20)。 因此，經由ALK4抑制來抑制活化素信號轉導亦可有益 於治療肺纖維化及肺循環血壓過高。 最近已證明，經由效應因子Smad3減少TGF-β信號轉導 增強骨基質之機械性質及礦物濃度，以及骨質量，從而使 骨能夠較好地抵抗骨折。此等結果表明TGF-β信號轉導之 減少可視為治療骨病症之治療性目標。（Bal〇〇ch G，等人
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005 Dec 27; 102(52)： 18813- 8)。因此，ALK5之TGF-β 1活化之抑制亦適用於增加骨之 礦物密度強度及含量且可用於治療各種病狀，包括例如骨 質減少、骨質疏鬆症、骨折及低骨礦物密度為疾病標誌之 其他病症。
考慮其ALK-5及/或ALK-4受體之抑制，本發明之藥劑適 用於治療由ALK-5及/或ALK_4受體介導之病狀。根據本發 明之治療可為症狀性或預防性的。 因此’根據另一態#，本發明提供本發明之藥劑於製備 用於治療或預防由似·5抑制或ALK_4㈣介導之疾病或 病狀之藥物中的用途。 由ALK-5抑制或ALK-4抑制八道— 卩制"導之疾病或病狀包括絲球 體月炎、糖尿病性腎病、狼瘗 _ ^ m瘡腎炎、高血壓誘導性腎病、 用曰1質性纖維化、由藥物晨令视政 初暴路併發症引起之腎纖維化、 HIV相關腎病、移植腎病、 ^ ^ 田所有病因引起之肝纖維化、 可歸因於感染之肝功能失堂 常、酒精誘導性肝炎、膽樹之病 134930.doc •37· 200922570 症、肺纖維化、肺循環血壓過高、急性肺損傷、成人呼吸 窘迫症候群、特發性肺纖維化、慢性阻塞性肺病、由傳染 性或毒性媒介物引起之肺病、梗塞後心臟纖維化、充血性 、臟农竭擴張性心肌病、心肌炎、血管狹窄、再狹窄、 動脈㈣硬化、眼睛瘢痕、請瘢痕、增生性玻璃體視網 膜病變、在由創傷或手術創口引起之創口癒合期間真皮中 之過度或肥厚性瘢痕或瘢痕瘤形成、腹膜及皮下黏連、硬 皮病、纖維硬化、進行性全身性硬化症、皮肌炎、多肌 炎：關節炎、潰瘍、神經功能異f、男性勃起功能障礙、 阿茲海默氏病（Alzheimer,s disease)、雷諾氏症候群 CRaynaud’s syndr〇me)、纖維變性癌症、腫瘤轉移生長、輻 射：導性纖維化、血栓形成及諸如骨質減少及骨質疏鬆症 之月病狀’其與肖耗或再吸收增加有關或需要刺激骨形 成及鈣固定於骨中。 由ALK 5抑制介導之疾病或病狀尤其包括慢性腎病、魚 性腎病、創口癒合、關節炎、骨質疏鬆症、腎病、充血： ^臟衰竭、發炎性或阻塞性氣管錢、肺循環血壓過高、 f瘍(包括糖尿病性潰瘍、慢性潰瘍、胃潰瘍及十二指腸 貝睛病症、角膜創口、糖尿病性腎病、神經邏輯 力月b異*阿絃海默氏病、動脈粥樣硬化、腹膜及皮下黏 連、纖維化為主要組成部分之任何疾病(包括(但不限於別 如腎纖維化、肺纖維化及肝纖維化）、b型肝炎病毒 (HBV)、C型肝炎病毒（Hcv)、酒精誘導性肝炎、血色素沉 著症、原發性膽汁性肝硬化症、再㈣、腹膜後纖維化: 134930.doc -38 · 200922570 T系膜纖維化、子宮内膜異位、瘢痕瘤、癌症、骨功能異 承、發炎性病症、皮膚之瘢痕及光老化。 發月適用之發炎性或阻塞性氣管疾病包括任何類型或 起原之哮而，&括固有（非過敏性）哮喘及外來（過敏性）哮 喘。哮喘之治療亦應理解為涵蓋治療例如不足4或5歲、展 而I症狀且經5乡斷或可診斷為，，喘鳴嬰兒，，之個體，受到 主要醫學m目前通常鑑定為初期或早期哮喘病患者之 〆
已確定患者類別° (為方便起見，此特定哮喘病狀稱為”喘 鳴嬰兒症候群”）。 哮喘治療之㈣性功效將藉㈣如急，㈣喘或支氣管收 縮發作之症狀發作之頻率或嚴重程度降低、肺功能改善或 氣管高反應性改善來證^其可進_步藉由其他症狀性療 法亦即田發生時用於或意欲限制或中斷症狀發作（例如 消炎(例如皮質類固醇)或支氣管擴張)之療法的要求降低來 證明。哮喘之預防性益處對於易患”晨間肺功能下降"之個 體可尤其明顯。，，晨間肺功能下降"為大多數哮喘病患者所 共有、已公認之哮喘症候群且其特徵在於例如上午約㈣ 時之間（亦即通常大體上遠離任何先前投與之症狀性哮喘 療法之時間）的哮喘發作。 本發明適用之其他發炎性或阻塞性氣管疾病及病狀包括 呼吸窘迫症候群（ARDs);慢性阻塞性肺病或氣 =病（COPD或COAD)，包括慢性支氣管炎或與其相關之 =困難；肺氣腫以及其他藥物療法、尤其其他吸入藥物 療法所產生之氣管高反應性的惡化。本發Μ適用於治療 134930.doc -39- 200922570 任何類型或起源之支氣管炎’包括例如急性支氣管炎、花 生"ί一吸入性支氣官炎（arachidic bronchitis)、卡他性支氣管 炎（catarrhal bronchitis)、哮吼性支氣管炎（cr〇upus ―池）、 慢性支氣管炎或結核性支氣管炎。此外，本發明適用之發 炎性或阻塞性氣管疾病包括任何類型或起源之肺塵埃沈著 病（發炎性、通常職業性肺病，常伴隨有氣管阻塞，不論 k性或急性且由重複吸入灰塵引起），其包括例如鋁質沈 著病、炭末沈著病、石棉沈著病、石末沈著病、駝鳥毛塵 f 肺②⑴的⑷、鐵質沈著病、矽粉沈著病、煙草末沈著病及 棉屑沈著病。 較佳地，由ALK-5抑制或ALK-4抑制介導之疾病或病狀 為肺循環血壓過高、肺纖維化、肝纖維化、肌肉疾病、癌 症或骨質疏鬆症。 根據本發明之待治療之肺循環血壓過高包括原發性肺循 環血壓過高（PPH);繼發性肺循環血壓過高（spH);家族性 PPH ;偶發性PPH ;前毛細管肺循環血壓過高；肺動脈血 I 壓過高（Puimonary arterial hypertension，PAH);肺動脈血 壓過高（pulmonary artery hypertensi〇n);特發性肺循環血 壓過高；血栓性肺動脈病（TPA);致叢性肺動脈病；功能 性I類至IV類肺循環血壓過高；及與下列各者相關、有^ 或繼發於其之肺循環血壓過高：左心室功能障礙、僧帽瓣 病、縮窄性心包炎、主動脈瓣狹窄、心肌症、縱隔纖維 化、肺靜脈引流異常、肺靜脈阻塞病、膠原血管疾病、先 天性心臟病、HIV病毒感染、諸如氟苯丙胺（fennuramin匀 之藥物及毒素、先天性心臟病、肺靜脈血壓過高、慢性阻 134930.doc -40· 200922570 塞性肺病、間質姑、产 貝性肺病、睡眠呼吸障礙、肺泡通氣不 症、慢性高原缺氧暴露（chr〇nic exp〇sure t〇 altltUde)、新生兒肺病、肺泡毛細管發育不良、鐮狀細胞 疾病、其他凝_礙、慢性錄性栓塞、結軸織疾病、 狼瘡、血吸蟲病、肉狀瘤病或肺毛細管血管瘤病。 根據本發明之待治療之肺循環4過高最尤其為與啤吸 系統之病症及/或低血氧症相關的肺循環▲壓㉟高，該等 :吸系統之病症及/或低血氧症包括慢性阻塞性肺病、間 f性肺病、睡眠呼吸障礙、肺泡通氣不足症、慢性高原缺 氧暴露、新生兒肺病及肺泡毛細管發育不良，但尤其為、 性阻塞性肺病。 ” ’、、又 肺纖維化尤其包括特發性肺纖維化。
本發明之化合物亦可用於治療肌肉疾病，包括肌肉萎縮 (例如廢用）、肌肉營養不良（例如杜興氏肌肉營養不户 (Duchenne's Muscle Dystrophy)、碧加氏肌肉營養不良 (Becker's Muscle Dystrophy) ' 肢帶型肌肉營養不良 Girdle Muscle Dystrophy)、面肩肱型營養不 p (Facioscapulohumeral Dystrophy))、肌肉減少症及惡病 質。 "^ 諸如肌肉萎縮及營養不良之肌肉疾病之治療為主要未滿 足之醫學需要。僅有少數化合物批准用於經分類之肌肉病 症’主要在癌症誘導及HIV肌肉消瘦或惡病質之領域，且 還有一些藥物以標籤外用藥形式用於此等適應症。另外， 此等藥物中之大多數僅解決重量減輕且並不特定地影響肌 肉生長及功能。因此’需要用於治療與肌肉疾病相關之功 134930.doc •41 - 200922570 能障礙的有效療法，該等肌肉疾病與惡病質（例如癌症、 HIV及COPD)、廢用性萎縮、肌肉減少症及營養不良有 關。 肌抑素（myostatin)，轉化生長因子P(TGFP)家族之一員 為骨骼肌質量之關鍵陰性調節劑。在雙肌牛及患有骨骼肌 肥大之人體中，偵測到肌抑素基因之不同突變（McPherron # A(\997)Nature 387: 83-90 ； Schuelke# A(2004)iV. Engl. </. Met/. 350: 2682-2688)。在各種活體内及活體外研究中證 / 實肌抑素對於骨路肌生長及病症之重要作用。舉例而言， 肌抑素在小鼠中之肌肉特異性過表現引起肌肉質量減輕 (Reisz-Porszasz 等人（2003)AJP-五 nc/o. 285: 876-888)，而無 肌抑素之小鼠具有增加之骨骼肌質量及減少之體脂肪（Lin 等人（2002) Coww. 291: 701-706) 〇 因此，肌抑素之全身性投藥誘導惡病質（Zimmers等人 (2002)&k«ce 296: 1486-1488)，而藉由例如肌抑素中和抗 體JA16來抑制肌抑素增加野生型及營養不良型mdx小鼠之 # 肌肉質量及強度（Bogdanovich等人（2002) 420: 41 8- \ . 421.2002 ； Wagner ^ A (2002) Ann. Neurol. 52: 832-836 ; Wolfman^ A (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. 100(26): 15842-1 5846)。另外，已在實驗及臨床肌肉萎縮中，諸如在患有 人類免疫缺陷病毒（HIV)、癌症或肝硬化之患者以及老人 之肌肉減少症及在糖皮質激素治療下中觀察到肌抑素含量 升高（Ma 等人（2003) Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 285: E363-371 ; Gonzales-Cadavid 等人（1998) Proc. iVa". Acad. Sci. 95: 14938-14943 ;亦參見 Reisz-Porszasz 等人 134930.doc -42- 200922570 (2003) AJP-五285:876_888 及 Jespersen 等人（2〇〇6) J. Med Scz·. Spom. 16: 74-82)。此等發現顯示肌抑 素抑制劑作為肌肉萎縮及營養不良之治療的高度可能性。 肌抑素之作用方式仍在研究中。相對非常確定的是肌抑 素經由Smad2/3進行信號轉導（Lee s. j (2〇〇4)」亂
Dev· 5ΰ>/· 20: 61-86)。此外，已顯示成熟肌抑素經由脂肪 細胞中之活化素iib型及活化素受體樣激酶（ALK)受體起作 用（Rebbarpragada 等人（2003) M〇/ Ce// 瓜〇/ 23: 723〇_ 7242)。然而，未描述骨骼肌細胞中之各個發現。咸信肌 抑素經由ALK信號轉導抑制分化且引起萎縮。此外，alk 信號轉導之抑制促進skMC分化且引起skMC肥大。 骨質疏鬆症係全身性骨路病纟，其特徵為低ff量及骨
之能力的關鍵決定因素。
可接受及可裂解之酯或酸加成 發明之藥劑或其醫藥學上 鹽。 有關或需要刺激骨形成及鈣固定於骨中之 其中向需要該治療之患者投與有效量之
種用於預防或治療與#5消 134930.doc •43· 200922570 耗或再吸收增加有關或需要刺激骨形成及鈣固定 骨病狀的醫藥組合物’丨包含本發明之藥劑或其醫二之 可接受及可裂解之酯或酸加成鹽與醫藥學上可接受之上 劑、稀釋劑或載劑的混雜物。 & ㈣形 在另-態樣中’本發明包括本發明之藥劑於製造用h 療或預防骨病狀之藥物中的用途。 、/σ 本文以下所有實例之化合物均具有低於1〇 _、 於1 μΜ之1(：50值。舉例而言，下列實例具有規定〜值 實例 Τ 一··—— IC50 (μΜ) 1.1 0.004 1.5 0.008 1.9 0.086 1.13 0.055 1.17 0.076 1.23 0.077 1.30 0.047 1.46 0.052 2.2 0.108 2.7 0.281 2.12 0.147 2.18 0.057 2.20 0.097
C
藉由i測通用焚質酪蛋白中之放射性標記之磷酸鹽 [33P] σ併來δ平估ALK5之激酶活性。人類之激酶域 (胺基酸200-5()3)料末端組胺酸標記融合。經由胺基酸 204處之點犬變（蘇胺酸變為天冬胺酸，η⑼〇)使得 ALK5之激酶性為組成性的且將激酶構築體工程化以自 比蟲、’、田胞中之桿狀病毒表現構築體表現。將經純化、重組 134930.doc -44 - 200922570 表現之組胺酸標記的ALK5 T204D蛋白以5.4 rng/ml溶解於 50 mM Tris-HCl pH 8·0、150 mM NaCl、5 mM DTT中。在 使用當天，將ALK5 T204D溶解於檢定缓衝液（檢定緩衝 液：20 mM Tris_HCl pH 7·4、10 mM MgCl2、2 mM MnCl2) 中為 2.5 pg/ml。 將測試化合物及參考化合物溶解於不含DTT而含有 5%(v/v)DMSO之檢定緩衝液中。將測試及參考化合物之儲 備溶液稀釋於具有DTT(1.25 mM)且含有4.5%(v/v)DMSO之 檢定緩衝液中。將10 μΐ測試或參考化合物添加至96孔U型 底板之適當孔中。藉由在ALK5激酶抑制劑參考化合物不 存在下量測ALK5 T204D活性來測定總酶活性。藉由在 ALK5激酶抑制劑參考化合物存在下量測ALK5 T204D之活 性來測定非特異性結合（NSB)。每孔添加10 μΐ去磷酸化酪 蛋白儲備溶液（將去磷酸化酪蛋白以20 mg/ml溶解於ddH20 中）（最終檢定濃度為200微克/孔）。每孔添加20 μΐ ALK5 T204D(2.5 pg/ml溶液）（最終檢定濃度為50毫微克/孔）。使 該等板以於室溫下培養1〇分鐘。 將1 0 μΐ ATP混合物添加至孔中以開始反應（最終檢定濃 度為0.66 ηΜ [33Ρ] ΑΤΡ/1 μΜ未標記之ΑΤΡ/孔）。該ΑΤΡ混 合物如下製備，將未標記之ATP(3 mM)溶解於ddH20中且 將pH值調整至7.4。[33P]ATP之原料濃度為10 μ〇ί/μ1。將適 當體積之[33Ρ]ΑΤΡ添加至未標記之ΑΤΡ溶液中以致每孔最 終檢定濃度為〇. 1 μ〇ί。添加ΑΤΡ混合物後，將板於室溫下 培養50分鐘。藉由添加50 μί終止緩衝液（20 mM Tris-HCl pH 7.4、10 mM EDTA)來終止激酶反應。 134930.doc -45- 200922570 將來自反應板之75微升/孔轉移至Multiscreen-IP板（藉由 每孔添加50 μΐ^之70%(v/v)乙醇製備MultiScreen-IP板且將 其於至溫下培養5分鐘）。藉由抽吸經由MultiScreen HTS真 空歧管裝置（Millipore，目錄號：MSVMHT500)來移除乙 醇。藉由添加200微升/孔ddH20來將板洗滌兩次。將 MultiScreen-IP板於室溫下培養30分鐘以使酪蛋白與板結 合。藉由添加200微升/孔1〇〇 mM磷酸溶液將MultiScreen-IP板洗滌三次且自MultiScreen-IP板背面小心地移除密封墊 ( 並將板於烘相中乾燥30分鐘。將MultiScreen-IP板背部密 封，添加50 pL MicroscintTM20，接著將板頂部密封且偵測 放射性標s己之赂蛋白並於T〇pC〇untTIV^&讀取器上使用33p閃 爍方案量化。 本發明之試劑亦適用作與諸如消炎藥物、支氣管擴張藥 物、抗組織胺藥物、解充血藥物或止咳藥物物質之其他藥 物物質組合使用之共治療劑，尤其用於治療諸如上文中所 提及之阻塞性或發炎性氣管疾病，例如作為該等藥物之治 C.療活性之增效劑或作為降低該等藥物之所需劑量或潛在副 作用的方法。本發明之藥劑可與一或多種其他藥物物質混 合於固定醫藥組合物中或其可在其他藥物物質之前、同時 或之後分開投與。 該等消炎藥包括類固醇，尤其糖皮質類固醇，諸如布地 奈德（budesonide)、氯地米松二丙酸醋（beciamethas〇ne dipropi〇nate)、丙酸氟替卡松（㈣咖晴pr〇pi嶋⑷環 索奈德（ciclesonide)或糠酸莫米他松（m〇meta讀e f顧te)，或 wo 〇2/88167、w〇 〇2/12266、 〇2/刪79 134930.doc • 46 · 200922570 、WO 02/00679[Novartis](尤其實例 3、11、14、17、19、 26、34、37 ' 39 ' 51、60、67、72、73、90、99及 101 之 彼等者）、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、 WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827 及 WO 04/66920中所述之類固醇；非類固醇糖皮質激素受體促效 劑，諸如 DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、 WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935、WO 04/26248及 WO 05/05452 中 所述之彼等者；LTB4拮抗劑，諸如BIIL 284、CP-195543 、 DPC11870 、 LTB4 乙醇 醯胺、 LY 293111 、 LY 255283、CGS025019C ' CP-195543、ONO-4057、SB 209247、SC-53228 及 US 5451700 及 WO 04/108720 中所述之 彼等者；LTD4拮抗劑，諸如孟魯司特（montelukast)、普魯 司特（pranlukast)、紮魯司特（zafirlukast)、安可來 (accolate)、SR2640、Wy-48,252、ICI 198615、MK-571、 LY-171883、Ro 24-5913 及 L-648051 ;多巴胺（Dopamine)受 體促效劑’諸如卡麥角林（cabergoline)、、;臭麥角環肽 (bromocriptine)、羅匹尼洛（ropinir〇ie)及 4-羥基 _7-[2-[[2-[[3-(2-笨基乙氧基）-丙基]磺醯基]乙基]胺基]乙基]_2(3Η)_ 苯并噻唑酮及其醫藥學上可接受之鹽（鹽酸鹽為vi〇zan®_ AstraZeneca) ; PDE4抑制劑，諸如西洛司特（cil〇milast)(Arifl〇@
GlaxoSmithKline)、羅氟司特（R〇fiurniiast)(Byk Gulden)、 V-l 1294A(Napp) 、B AY 19-8004(Bayer) ' SCH-35 1591 (Schering-Plough)、阿羅茶驗（Arofylline)(Almirall 134930.doc -47- 200922570
Prodesfarma)、PD189659/PD168787 (Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801 (Celgene)、SelCID(TM) CC-10004(Celgene)、VM554/UM565 (Vernalis)、T-440 (Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)、GRC 3886 (Oglemilast、Glenmark)、WO 92/19594、WO 93/19749、
WO 93/19750、WO 93/19751 、WO 99/16766、WO 01/13953 、 WO 03/104204 ' WO 03/104205 ' WO
04/000814、WO 04/000839及 WO 04/005258(Merck) ' WO 04018450 WO 04/018451 、 WO 04/018457 WO 04/018465 N wo 04/018431 、 wo 04/018449 > WO 04/018450 X wo 04/018451 、 wo 04/018457 wo 04/018465 wo 04/019944 、 wo 04/019945 wo 04/045607 、 wo 04/037805 > wo 04/063197 > wo 04/103998 wo 04/111044 、 wo 05012252 、 wo 05012253 wo 05/013995 、 wo 05/030212 wo 05/030725 N wo 05/087744 、 wo 05/087745 wo 05/087749 及 wo 05/090345 以 及wo 98/18796 及 wo
03/39544中所述之彼等者；A2a促效劑，諸如EP
409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、 WO 99/24450 、 WO 99/24451 > WO 99/38877 、 WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、 WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774 ' WO 01/23399、WO 01/27130 ' WO 01/27131 '
WO 01/60835 、 WO 01/94368 、 WO 02/00676 、 WO 134930.doc -48- 200922570
02/22630 、 WO 02/96462 、 WO 03/086408 、 WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618 及 WO 04/046083中所述之彼等者；及A2b拮抗劑，諸如WO 02/42298及WO 03/0422 14中所述之彼等者。 該等支氣管擴張藥物包括β-2腎上腺素受體促效劑。合 適之β-2腎上腺素受體促效劑包括舒喘寧（albuterol)(沙丁胺 醇（salbutamol))、經異丙腎上腺素（metaproterenol)、特布 他林（terbutaline)、沙美特羅（salmeterol)、非諾特羅 (fenoterol)、丙卡特羅（procaterol)及尤其福莫特羅 (formoterol)、卡莫特羅（carmoterol)、GSK159797及其醫藥 學上可接受之鹽，及WO 0075114之式I化合物（呈游離或鹽 或溶劑合物形式），該文獻以引用的方式併入本文中，較 佳為其實例之化合物，尤其為下式化合物
及其醫藥學上可接受之鹽，以及WO 04/16601之式I化合物 或WO 04/087142之式I化合物（呈游離或鹽或溶劑合物形 式）。其他合適之β-2·腎上腺素受體促效劑包括化合物，諸 如下列專利中所述之彼等者以及下列專利之化合物：ΕΡ 147719 、 ΕΡ 1440966 、 ΕΡ 1460064 、 ΕΡ 1477167 、 ΕΡ 1574501、JP 05025045、JP 2005187357、US 2002/ 0055651、US 2004/0242622 ' US 2004/0229904、US 2005/0133417、US 2005/5 1 59448、US 2005/5 159448、US 134930.doc -49- 200922570 2005/171147、US 2005/182091、US 2005/182092、US 2005/209227 ' US 2005/256115、US 2005/277632、US 2005/272769、US 2005/239778、US 2005/215542、US 2005/215590、US 2006/19991、US 2006/58530、WO 93/18007、WO 99/64035、WO 01/42193、WO 01/83462、 WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539 ' WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547 ' WO 04/32921 ' WO 04/33412、WO 04/37768、 WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766 ' WO 04/45618 WO 04/46083 、WO 04/80964、
WO 04/087142、WO 04/89892、WO 04/108675、WO 04/108676 、 WO 05/33 121 、 WO 05/40103 、 WO / 05/44787 ' WO 05/58867、WO 05/65650、WO 05/66140、 WO 05/70908 ' WO 05/74924 ' WO 05/77361 > WO 05/90288、WO 05/92860、WO 05/92887、WO 05/90287、 WO 05/95328、WO 05/102350、WO 06/56471 ' WO 06/74897 或 WO 06/8173。
該等支氣管擴張藥物亦包括其他抗膽鹼能或抗毒蕈鹼藥 劑，尤其異丙托溴銨（ipratropium bromide)、氧托溴錄 (oxitropium bromide)、°塞托铵鹽（tiotropium salt)、格隆漠 銨（glycopyrrolate)、CHF 4226(Chiesi)及 SVT-40776，以及 下列專利中所述之彼等者：EP 424021、US 3714357、US 5171744、US 2005/171147、US 2005/182091 、WO 01/04118 ' WO 02/00652 > WO 02/51841、WO 02/53564、 134930.doc -50- 200922570 WO 03/00840 ' WO 03/33495 ' WO 03/53966 ' WO 03/ 87094、WO 04/18422、WO 04/05285、WO 04/96800、WO 05/77361 及 WO 06/48225。 合適之雙重消炎及支氣管擴張藥物包括雙重β-2腎上腺 素受體促效劑/蕈毒鹼拮抗劑，諸如US 2004/0167167、US 2004/0242622、US 2005/182092、US 2005/256114、US 2006/35933、WO 04/74246、WO 04/74812、WO 04/89892 及WO 06/23 475中所揭示之彼等者。 合適之抗組織胺藥物物質包括鹽酸西替利嗓（cetirizine hydrochloride)、左西替利嗓（levocetirizine)、乙酿胺苯紛 (acetaminophen)、反丁 烯二酸克雷滿 >、丁（clemastine fumarate)、普敏太定（promethazine)、氯雷他定 (loratidine)、地氯雷他定（desloratidine)、苯海拉明 (diphenhydramine)及鹽酸非索非那定（fexofenadine hydrochloride)、阿替伐斯汀（activastine)、阿司0米吐 (astemizole)、氮拉斯汀（azelastine)、二曱茚定 (dimetindene)、依巴斯灯（ebastine)、依匹斯、;丁 (epinastine)、左卡巴斯汀（levocabastine)、B米《坐斯汀 (mizolastine)及特芬那定（tefenadine)以及 WO 03/099807、 WO 04/026841及JP 2004 107299中所揭示之彼等者。 根據本發明之另一實施例，本發明之藥劑可用作其他療 法之增補劑或佐劑，例如使用骨骼再吸收抑制劑之療法， 例如骨質疏鬆症療法，尤其利用鈣、降鈣素或其類似物或 衍生物之療法，例如：鮭魚、縵魚或人類抑鈣素；類固醇 激素，例如雌激素、部分雌激素促效劑或雌激素-助孕素 134930.doc 200922570 組合；SERM(選擇性雖激素受體調節劑），㉞雷諾昔盼 (raloxifene)、拉索昔芬（ias〇f〇xifene)、、 FC1271、替勃龍（Tlb〇1〇ne)(Livial A)、維生素d或其類似 物；或PTH、PTH片段或PTH衍生物，例如ΡΤΗ(1-84)、 PTH(1_34)、PTH〇_36)、Ρ™(1-38)、PTH(1-31)NH2或 PTS 893 ° ί χ文，本發明亦提供一種用於治療阻塞性或發炎性 氣管疾病之方法，丨包含向有需要之個體、尤其人類個體 投與如上文所述之本發明之藥劑或其醫藥學上可接受之睡 或溶劑合物。在另-態樣中，本發明提供-種如上文所： 之本發明之樂劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，並 係用於製備m療阻塞性或發炎性氣管疾病之藥物。 本發明之樂劑可藉由任何適當途徑投與，例如經口 =鍵劑或膝囊之形式；非經腸，例如經靜脈 =由Γ治療牛皮癖；經鼻内，例如治療枯草熱；或較 :9Γ 其治療阻塞性或發炎性氣管疾病。詳- 之’本發明之藥劑可以 ° COPD及哮喘。 了及人賴物形式傳遞以用於治療 在另-態樣中，本發明亦提供 呈游離形式或呈其醫藥畢…？樂組合物’其包含 的本發明之藥劑，視情或溶劑合物之形式 或載劑。該等組合物可使用蓋a技：予上可接跫之稀釋劑 或賦形劑及技術來製備。因二口 習知稀釋劑 囊。用於表面投藥之調配物可採用乳f =括鍵劑及膠 皮傳遞系統(例如貼片)之形式。用於吸 凝膠或經 、及入之組合物可包含 134930.doc -52· 200922570 氣Γ或其他可霧化調配物或乾粉調配物。 當活性成份之可吸入形4去友 -Γ达e W 式為氣溶膠組合物時’吸入梦詈 可為具備適合於傳遞定 及入裝置 阳0 μΐ)之组-物二 如10 μ1至1〇° μ1’例如25 量吸入器之梦二、的氣溶膠小瓶，亦即稱為定劑 汾 、 口適之該等氣溶膠小瓶及用於在壓力下 使氣溶膠組合物容納於复φ *立— 知/於其中之程序為熟習吸入療法者所熟 。，虱溶膠組合物可自塗膜罐投與，例》口如 ί f ΕΡ;Α:0642992中所述。當可吸入形式之活性成份為可喷霧 之水丨生、有機或水性/有機八私％ ± ' 有機刀散液時，吸入裝置可為已知 噴霧器，例如習知氣動噴霧器，諸如喷氣喷霧器；或超音 喷霧器，其可含有例如1 至5〇心通常lmn〇ml 之分散液；或掌上靈哭 . οσ i赁霧器’有時稱為輕霧或軟霧吸入 态，例如電子控制裝置，諸如AERx(Aradigm，us)或
Aer〇d〇Se(Aer〇gen);或機械裝置，諸如 RESPIMAT (Boehringer IngeIheim)噴霧器，其允許比習知喷霧器小得 多的喷霧體積，例如1() μ1至⑽…當可吸人形式之活性 成份為細㈣微粒形式時"及入裝S可為例如適合於自含 有包含劑量單位之⑷及/或⑻之乾粉的膠囊或發泡藥傳遞 乾粉之乾粉吸入裝置或適合於每次致動傳遞例如3_25叫 之包含劑量單位之（A)及/或（B)的乾粉之多劑量乾粉吸入 (MDPI)裝置。乾粉組合物較佳含有稀釋劑或載劑（諸如乳 糖），及幫助防止由水分引起之產物效能退化的化合物（例 如硬脂酸鎂）。合適之該等乾粉吸入裝置包括下列專利中 所揭示之裝置：US 3991761(包括AER〇LIZERTM裝置）、 WO 05/113042、WO 97/20589(包括 CERTmALERTM 裝 -53· 134930.doc 200922570 、W〇 97/30743(包括 TWISTHALERtm 裝置） 05/37353(包括 gyrohaLER™裝置）。 本發明亦包括：（A)呈游離形式之本發明之藥劑， I吸入形式之其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物； ,呈可吸人形式之該化合物以及呈可吸人形式之醫藥學包 可接受之載劑的可吸入藥物；（C)包含與吸入裝置有=上 呈可吸入形式之該化合物的藥品；及（D)含有呈可吸入之 式之该化合物的吸入裝置。 也 △用於實踐本發明之本發明之藥劑的劑量當然將視例如所 治療之特定病狀、所需效應及投藥方式而變化。一般而 言’適合於藉由吸入投藥之曰劑量為約0.0001 mg/kg至30 mg/kg，通常為每患者0.01 mg至10 mg，而對於口服投藥 而σ 合適之日劑量為約0.01 mg/kg至1 〇〇 mg/kg。 【實施方式】 本發明係以下列實例來說明。 實例 本發明之實例化合物包括式X化合物
其中r3及τ如以下表1中所示。製備方法在下文描述。 表1 R3
T
[M+H? 途徑 I34930.doc -54- 200922570
實例 R3 T ΓΜ+Η1+ 途徑 1.1 I Nr=\ 338 A 1.2 X \ c NK 330 A 1.3 N=\ /n〇 350 A 1.4 \ c NK r^。 400 A 1.5 434 A 1.6 1N、ch3 \ 0 436 A 1.7 ^N-CH3 Ύ7° 447 A 1.8 I II N Nrrrv J) 362 A 134930.doc -55- 200922570 f
實例 R3 T [M+H1+ 途徑 1.9 Ό H人。 Nr=A 365 A 1.10 CH, Ν=Λ u 409 A 1.11 Ό^〇 ch3 409 A 1.12 ch3 X) 420 A 1.13 Xir0" 423 A 1.14 1X° 'ία0 405 A 1.15 O^。 CH. 419 A 134930.doc 56- 200922570 \
實例 R3 τ [M+H1+ 途徑 1.16 X 381 A 1.17 、 367 A 1.18 、 Ό 349 A 1.19 Η 376 A 1.20 ^^Ch3 381 A 1.21 * ^ch3 xy° 363 A 1.22 /N=\ ln^j 342 A 1.23 叫、人 Η ^Qn α ch3 409 A 134930.doc -57- 200922570 f
實例 R3 T [M+H1+ 途徑 1.24 (T N F 367 A 1.25 rr F 367 A 1.26 /N=\ F 370 A 1.27 /N=\ H3C，NN^\ F 388 A 1.28 /N=\ 370 A 134930.doc -58- 200922570
實例 R3 τ [Μ+Η1+ 途徑 1.29 pr F 384 A 1.30 σ 367 A 1.31 A，3 Η 423 A 1.32 H3d xy° 352 A 1.33 F 383 A 1.34 338 A 1.35 h3c、n，CH3 391 A 134930.doc •59- 200922570
實例 R3 T fM+Hl+ 途徑 1.36 c 7 F xy° 366 A 137 0 365 A 1.38 -Λ/； 348 A 1.39 F O 356 A 1.40 ! H i F 423 A 1.41 ： ? H \y<y \=N 395 A 1.42 > N 353 A 134930.doc -60- 200922570
134930.doc •61 - 200922570
實例 R3 T [M+H1+ 途徑 1.49 v F Xr° 384 A 1.50 0 352 A 1.51 369 A 1.52 447 A 1.53 〇iX r h3c 438 A 1.54 0^"H \y<^ \=N 366 A 1.55 pr 0 431 A 134930.doc •62- 200922570
實例 R3 Τ [M+H1+ 途徑 1.56 400 A 1.57 v OH "〇° 382 A 1.58 。人A H F 441 A 1.59 σ F 385 A 1.60 σ Ν 〜/CH3 or 356 A 1.61 (AN，3 Η ^0 412 A 134930.doc •63 - 200922570 f ί k
實例 R3 T ΓΜ+Η1+ 途徑 1.62 If 381 A 1.63 in3 If 410 A 1.64 σ h3c、nJ 1 ch3 F 423 A 1.65 F 397 A 1.66 σ H3、J in3 If 423 A 1.67 h3c、J H 391 A 134930.doc -64- 200922570 f
實例 R3 T iM+Hl+ 途徑 1.68 σ h3c、nJ Η tVO 381 A 1.69 Η' Ο 492 A 1.70 406 A 1.71 \y<y \=N 396 A 1.72 328 A 1.73 CVO 328 A 1.74 tK] 344 A 1.75 F 356 A 134930.doc -65- 200922570 ί
實例 R3 T [M+H]+ 途徑 1.76 Fx h3c、nJ H r 423 A 1.77 Fx h3c、nJ H r F 441 A 1.78 cx 350 A 1.79 ch3 F 398 A 1.80 X HO」 r F 414 A 1.81 Fx h3c、nJ H F 427 A 134930.doc ·66· 200922570
134930.doc 67- 200922570 ί
實例 R3 T ΓΜ+Η1+ 途徑 1.89 cx 367 A 1.90 H /CH3 ch3 366 A 1.91 9 b^o \=N 338 A 1.92 Xr° 417 A 1.93 349 A 1.94 HX xy° 363 A 1.95 h3c-〇aXT ΎΥ0 452 A 134930.doc -68· 200922570 i.
實例 R3 T ΓΜ+Η1+ 途徑 1.96 Η，3 Ό^° ch3 409 A 1.97 Η，3 H3C CHg 423 A 1.98 HN h3c 391 A 1.99 H \=N 355 A 1.100 h3c/ xr° 379 A 1.101 H。值 424 A 134930.doc -69- 200922570
實例 R3 T rM+Hl+ 途徑 1.102 ^γ0Η F 382 A 1.103 丫 h3c^/〇 rcH3 ch3 453 A 1.104 丫a H3V〇h3 ch3 443 A 1.105 hn-CH3 Ό Ν=Λ .〇 394 B 1.106 \ o 338 B 1.107 \ o "C NH? jA； 315 B 1.108 \ o X CH, 1 3 ^OH 318 B 1.109 \ 0 ^a° 349 B 134930.doc -70- 200922570 1.110 1.111 1.112 134930.doc 實例 1.113 1.114 1.115
200922570
K 實例 1.116 1.117 1.118 1.119 1.120 R3 τ 「Μ+Η1+ 途徑
Ο
XT 436
C
480
C
451 462 503
C
C
C N- 134930.doc -72- 200922570 實例 R3 T [M+H1+ 途徑 1.121 .NH r/ Η3〇^Νχ^ N=\ XT’) 492 c 1.122 CH, J HN 395 c 1.123 h3c^ 、NH 419 c 1.124 〇 488 c 1.125 广3 NH CX 371 c 1.126 (CH3 NH ννΝΦ^〇Η3 409 c 134930.doc •73- 200922570
134930.doc 74· 200922570 / 實例 R3 T [M+H1+ 途徑 1.132 H3C^CH3 NH 409 c 1.133 n^^n^CH3 ( ch3 a 438 c 1.134 409 c 1.135 9T 412 c 1.136 0 445 c 1.137 H，V F YVN^ \-i-N 434 c 1.138 h3c入〆 0 412 c 134930.doc 75- 200922570 f 實例 R3 τ [M+H1+ 途徑 1.139 3 Η 0 440 C 1.140 3 Η 413 C 1.141 3 Η 465 c 1.142 3 Η if F 484 c 1.143 Ν~/ ΝΗ ch3 385 c 1.144 H3CV xP 409 c 1.145 rr^Y^NH γ H 385 c 134930.doc -76- 200922570 實例 1.146 1.147 1.148 1.149 1.150 1.151
134930.doc 77- 200922570
實例 R3 T [M+H1+ 途徑 1.152 HO、、'、〔 T 489 E 1.153 〇η3 Ο s HH> F 535 E 1.154 o F 520 E 1.155 h3c N—CH„ F 480 E 1.156 ' h2 〇 Ν=Λ u 381 F 1.157 h2 y N人 392 F 134930.doc -78- 200922570 /
實例 R3 τ [Μ+Η1+ 途徑 1.158 Ο- OH ΌΤ° 365 Η 1.159 h3c、 °Ί^ 393 I 1.160 393 I 1.161 fb /。 0 490 I 1.162 Ηχχτ F 439 I 1.163 fy^ 〇人〆 h3c^ch3 F 425 I 134930.doc -79- 200922570 f
實例 R3 Τ [M+H1+ 途徑 1.164 Ύ ck F 468 I 1.165 XT c/ F 508 I 1.166 h3c」 411 I 1.167 h3c 421 I 1.168 Ο'Λ χχ° 490 I 1.169 YV° 490 I 134930.doc 80- 200922570
實例 R3 T [M+H1+ 途徑 1.170 u 0 407 I 1.171 r° 0、CH3 F 522 I 1.172 XT L^ch3 ch3 F 439 I 1.173 F 425 I 1.174 F 437 I 1.175 xr L^ch3 ch3 387 I 134930.doc -81 - 200922570
實例 R3 T [M+H1+ 途徑 1.176 Ηχχτ 387 I 1.177 〇 F 507 J 1.178 ch3 F 467 J 1.179 〇r Y (ΑΝ，3 H F 452 K 1.180 435 K 134930.doc -82- 200922570 f \
實例 R3 T [M+H1+ 途徑 1.181 X F 413 K 1.182 0 377 K 1.183 9 A ,ch3 434 K 1.184 0 a X ^CH3 NH h3c^/ ch3 462 K 1.185 c H3CyNH ch3 405 K 134930.doc -83· 200922570
實例 R3 T ΓΜ+Η1+ 途徑 1.186 5 d^\ Λ NH h3c·^ ch3 433 K 1.187 9 0人κ /CH3 NH 460 K 1.188 0 / NH 403 K 1.189 rT^i^NH V NH h3c^/ ch3 462 L 1.190 hC 353 M 134930.doc -84- 200922570
C 實例 R3 T fM+Hl+ 途徑 1.191 H〇r CH3 343 M 1.192 o / H2N^° 319 M 1.193 ch3 ΌΤ0 395 N 1.194 367 N 1.195 ΎΥ0 409 N 1.196 h3c~ 357 N 1.197 h3c"N^ h2n^° 333 N 1.198 ry Or° 391 0 134930.doc -85 - 200922570
實例 R3 T [M+H1+ 途徑 1.199 ch3 397 P 1.200 XT h3c V 'xy0 369 P 1.201 .。〜σ 397 P 1.202 rr 〇丫 ◊ ch3 YV° 397 Q 1.203 CHg O "O0 440 Q 1.204 o 440 Q 1.205 O 452 Q 1.206 :^σ 477 Q 134930.doc •86- 200922570
實例 R3 T [M+H1+ 途徑 1.207 价〇" 463 Q 1.208 Cl xr° 306 IntD 1.209 Cl 324 IntH 1.210 Cl <x ch3 310 Int C 1.211 Cl If F 342 IntO 1.212 Cl 0 295 Int A 134930.doc -87- 200922570
實例 R3 Τ ΓΜ+Η1+ 途徑 1.213 C1 F 324 IntE 1.214 C1 CI 341 Int S 1.215 C1 272 IntB 本發明之化合物其他實例包括式γ化合物
其中R2及Τ如以下表2中所示。製備方法在下文描述。 表2 實例 R2 Τ [M+H1+ •88- 134930.doc 200922570
實例 R2 τ [M+H1+ 2.1 、·ΝΗ X OH 343(345) 2.2 \νη X L· \ 广丫 〇、ch3 339 2.3 、ΝΗ X ΟΗ \ 375 2.4 、ΝΗ X ΟΗ \ 385 2.5 、ΝΗ X ΟΗ \ rV^ 375 2.6 、ΝΗ X ΟΗ \ H rv1^ 375 134930.doc -89- 200922570 實例 R2 T [M+H1+ 2.7 X OH 353 2.8 \fvlH YY〇、CH3 339 2.9 YY〇、ch3 YY。、 333 2.10 /=< ch3 rr° 395 2.11 ^Qn 369 2.12 ^c° 328 2.13 339 2.14 "0 339 2.15 V5 368 -90- 134930.doc 200922570 實例 R2 T ΓΜ+Η1+ 2.16 wO 368 2.17 凡。 ch3 395 2.18 H 3 xx° 395 2.19 \=N/ 342 2.20 卜 3 U ϊ 431 2.21 、*NH <+/-)丄 〇 Cl 409 2.22 \nh (+?s v° h3cv,nh ΡΌΗ3 0H3 446 2.23 431 2.24 V5 327 -91 - 134930.doc 200922570 實例 R2 T 「M+H1+ 2.25 o 380 2.26 0 v V5 421 2.27 Olnh 〇 人 ch3 V3 394 2.28 OH \ 385 2.29 '^ΌΎ^ O CH, 453 2.30 。彳 0、ch3 399 2.31 O- 423 2.32 ^N、ch3 437 2.33 丫 CH3 0 CHj 423 2.34 HO〆 \ (/> 425 ·92· 134930.doc 200922570
134930.doc -93- 200922570 實例 R2 T ΓΜ+Η1+ 2.42 Ν N=\ 340 2.43 χχ,ο 0 N=\ 451 2.44 Ν=Λ 379 2.45 ΧΐΝ- 382 2.46 ΎΧΤ Ν=Λ 431 2.47 328 2.48 ΝΗ k/OH 461 2.49 XXit° ΝΗ > N=\ 457 2.50 XXy^° H3C*^CH3 Nr=r\ 473 2.51 o ch3 Xr° 452 -94- 134930.doc 200922570 實例 R2 T 「M+H1+ 2.52 XV ο Nr=r\ 381 2.53 ch3 Nr=\ 395 2.54 \^ch3 r〇H ch3 320 2.55 \nh (+/-)! v° 0 1 ch3 405 2.56 rr ία N=\ 437 2.57 (+/-)1 F 393 2.58 (+/-)1 375 2.59 \nh (+/-)1 yy° 389 2.60 \nh (+/-)1 389 2.61 \nh (+/-)1 F F 443 -95- 134930.doc 200922570
134930.doc -96- 200922570 實例 R2 T [M+H1+ 2.72 、NH (+/-)1 N^r\ ^y、N 375 2.73 、NH (+/-)1 375 2.74 、NH (+/->! Cl 409(411) 2.75 、NH (+/-)1 F 393 2.76 fH s,s 375 2.77 =H S,s cx N=\ 375 2.78 \nh =S,s cx 389 2.79 s,s 415 2.80 、r s，s ά CH. K YV \ CH3 403 97- 134930.doc 200922570 實例 R2 T [M+H1+ 2.81 (+/-) I N=\ 373 2.82 JH R,R 375 2.83 、NH ό,Η 375 2.84 \nh t R.R N=\ XT。 389 2.85 |H R.R 0、 CH. K 1 CH3 403 2.86 、>IH j R,R 0,H 415 2.87 \nh (+/-)1 Oc 389 2.88 (+/-)! Oc N=\ 389 2.89 'NH (+/-) 1 0C F F XT。 457 2.90 、NH (+M 1 Oc 399 -98- 134930.doc 200922570 實例 R2 T ΓΜ+Η1+ 2.91 \fvJH (+/-) I 0C XX。 429 2.92 、>JH (+/-) I ότ CH- K 1 CH3 417 2.93 ^ΝΗ (s,s) I 0c xy° 389 2.94 、NH (s,sH Oc 389 2.95 \nh (S,S)i Oc 403 2.96 ^NH (KR)\ r>cHa 389 2.97 \nh (R.R) 1 cV 389 2.98 、NH (R,R) I r>- CH- XT。 403 通用條件： 於開放式Agilent 1100 HPLC/質譜儀系統上使用大氣壓 化學離子化或於開放式Waters 600/ZQ HPLC/質譜儀系統 上使用電喷離子化來得到質譜。[M+H] +係指單同位素分子 量。 134930.doc -99- 200922570 除非另有說明，否則所有起始物質均獲自商業供應商且 在未進一步純化之情況下使用。 縮寫· BOP為六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參·（二甲基胺基）_ 鱗，DCM為二氯曱烷，DIBAL-H為氫化二異丁基銘， DIPEA為N，N-二異丙基乙基胺，DME為二曱氧基乙燒， DMF為二曱基甲醯胺，EhN為三乙胺，EtOAc為乙酸乙 酯，EtOH為乙醇，仏0為水，HATU為六氟磷酸〇_(7_氮雜 1 苯并三唑-1-基）-N，N，N'，N'-四曱基錁，HPLC為高效液相層 析，MgS04為硫酸鎂，MeOH為曱酵，NaOH為氫氧化鈉， Na2C03為碳酸鈉，NBS為N·溴代丁二醯亞胺，NH3(氣）為 (氣），NMP為N-曱基°比洛。定_，Pd2(dba)3為雙（二亞节基 丙酮）鈀（0) ’ Pd為鈀，K2C03為碳酸鉀，且RT為室溫。
實例化合物之製備 途徑A # 實例1·1 3-(3-°比峻-1·基-苯基比咬-3-基-味吐幷[1，2-3]"比咬 將7-氯-3-(3-°比唾-1-基-苯基）-咪嗤幷[1，2-3]°比咬（中間物 AA)(l當量，0.214 mmol，70 mg)及3-"比°定自朋酸（1當量， 0.214 mmo卜 26.1 mg)溶解於DME(3 ml)、EtOH(l ml)及水 (1.5 ml)且添加 Na2C03(2 當量，0.427 mmol，53.0 mg)。添 加 Pd(PPh3)4(0.06當量，0.01 mmol，15 mg)且於 120°C 下使 用微波輻射將反應混合物加熱15 min。在完成時，於真空 中移除溶劑且藉由急驟管柱層析法，用8:2 DCM/MeOH溶 134930.doc -100- 200922570 離來純化反應混合物以得到呈淺棕色固體之3 _(3 · η比tr坐—1 _ 基-苯基）-7-吡啶_3-基-咪唑幷[i’La]吡啶；[M+H]+=338。 此等實例亦即， 3-[7-(3_瘦爲# 土、本基）咪唑幷[l，2-a]»比啶-3-基]-苄醯胺（實例 7-(6-嗎琳、4 | ,,, '基吡啶-3-基）-3-(3^比唑-丨-基-苯基）-咪唑幷 [1，2_a]吡啶(實例 i.3)、 3- [7·(6 -嗎啦 ♦ ( 基比咬-3-基）-咪唑幷[1,2-a]c比。定-3_基]-苄 、醯胺（實例14)、 7-(6-嗎琳 龙 ,, -基 '吡啶-3-基）·3-(2-苯基-吡啶-4-基）-咪唑幷 [1，2_a]°比。定（實例 i.5)、 7-[6-(4_甲其 土痕嗓-1·基）-°比。定·3 -基]-3-(3-*1比|7坐-1-基-本基）-咪吐幷[1，2外比。定(實例“)、 7-[6-(4-甲其 土 辰嗪_ 1 -基）-η比咬_3_基]_3_(2_苯基比咬_4·基）_ °_[1，2，_.7)、 5 — [3-(3_**比 〇也 \ ,· 1 基·苯基）·味°坐幷[1，2-a]。比咬-7-基卜邊驗腈 (實例1·8)、 3 — [3_(3-^比 〇也 基-苯基）-咪峻幷[l，2-a]0比咬-7-基]-苯甲酸 (實例1.9)、 3 - [ 3 - ( 3 - ntt 基-苯基）-咪唑幷n，2_a]吼啶_7_基]-苯甲酸 乙醋（實例1.1〇)、 4- [3-(3-〇tt〇^ 基-笨基）-咪唑幷n，2_a〗吡啶_7_基]-苯甲酸 乙酯（實例1 · J J )、 4-[3-(2-笨其 土比啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]吡啶-7-基l·苯甲酸 134930.doc 200922570 乙酯（實例1.12)、 3-{3-[2-(3-氟-苯基）-吡啶-4-基]-咪唑幷[1,2-a]。比啶-7-*}-N-甲基-苄醯胺（實例1.13)、 N-曱基-3-[3-(2-苯基-。比啶-4-基）-咪唑幷[1,2-a]。比啶-7-基]-苄醯胺（實例1.14)、 N-甲基-3-[3-(2-間甲苯基-吡啶-4-基）-咪唑幷[1,2-a]吡啶-7-基]-苄醯胺（實例1.15)、 3-{3-[2-(3 -氣-苯基）-。比 π定-4-基]-味 °坐幷[l，2-a]wb σ定-7-基}· ' 苯基胺（實例1.16)、 3-[2-(3-氟-苯基）-。比啶-4-基]-7-吼啶-3-基-咪唑幷[1,2-a]。比 啶（實例1.17)、 3- (2-笨基-吡啶-4-基）-7-吡啶-3-基-咪唑幷[l，2-a]吡啶（實例 1.18) > 4- [3-(2-苯基-吼啶-4-基）-咪唑幷[1,2-a]吼啶-7-基]-苯曱醛 (實例 1.19)、 3-[2-(3 -乱-苯基）-D比π定-4-基]-7-(6-曱基-°比咬-3-基）-p米β坐幷
C
[1,2-a]吡啶（實例 1.20)、 7-(6-甲基比啶-3-基）-3-(2-苯基-吼啶-4-基）-咪唑幷[1,2-a] 吡啶（實例1.21)、 3-(2-環戊-1-烯基-吡啶-4-基）-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-咪 唑幷[l，2-a]吼啶（實例1.22)、 N-甲基-3-{3-[2-(3-甲基-吡唑-1-基）-吡啶-4-基]-咪唑幷 [l，2-a]。比啶-7-基}-苄醯胺（實例1·23)、 3-[2-(4 -亂-本基）-α比咬-4 -基]-7 - °比σ定-3 -基-11米σ坐幷[1，2 - a ] D比 134930.doc -102- 200922570 啶（實例1.24)、 3-[2-(4 -氣苯基）-Dtb σ定-4 -基]-7 - ntb α定-4 -基-°米 α坐幷[1，2 - a ]。比 啶（實例1.25)、 3-[2-(4-氟-苯基）-。比啶-4-基]-7-(1-曱基-1Η-°比唑-4-基）-咪 唑幷[l，2-a]吡啶（實例1‘26)、 3-[2-(2,4 -二鼠-苯基）-0比 σ定-4 -基]-7-(1-甲基-1Η -。比 σ坐-4 -基）* 咪唑幷[1,2-a]吡啶（實例1.27)、 3-[2-(2-氟-苯基）-°比啶-4-基]-7-(1-曱基-1Η-°比唑-4-基）-咪 唑幷[l，2-a]吡啶（實例1.28)、 7-(3-氟-苯基）-3-[2-(2-氟-苯基）-吼啶-4-基]-咪唑幷[l，2-a] 吡啶（實例1.29)、 3-[2-(2-氟-苯基）-吡啶-4-基]-7-吡啶-3-基-咪唑幷[l，2-a]吡 啶（實例1.30)、 3-{3-[2-(2-氟-苯基）-°比啶-4-基]-咪唑幷[l，2-a]。比啶-7-基}-小甲基-苄醯胺（實例1.31)、 7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-3-(2-苯基-吡啶-4-基）-咪唑幷 [1,2-a]吡啶（實例 1.32)、 5-{3-[2-(4-氟-苯基）-°比啶-4-基]-咪唑幷[l，2-a]"比啶-7-基}-111-吡啶-2-酮（實例1.33)、 3-(2-苯基-吼啶-4-基）-7-(111-»比唑-4-基）-咪唑幷[1，2-&]吡啶 (實例 1.34)、 二曱基-{3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基）-咪唑幷[1,2-a]吡啶-7-基]-苯基}-胺（實例1.35)、 7-(3 -鼠-本基）-3-(2 -本基-D比°定-4 -基）-σ米°坐幷[1，2 - a ]σ比。定（實 134930.doc -103 - 200922570 例 1.3 6)、 5-[3-(2-苯基比啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]吼啶-7-基]-1Η-η比 啶-2-酮（實例1.37)、 7-苯基-3-(2-苯基-吼啶-4-基）-咪唑幷[1,2-a] »比啶（實例 1.38)、 7-(6-氟·。比啶-3-基）-3-(3-吼唑-1-基-苯基）-咪唑幷[1,2-a]吡 啶（實例1.39)、 3-{3-[2-(4-氟-苯基）-吼啶-4-基]-咪唑幷[l，2-a]吼啶-7-f 基}-义曱基-苄醢胺（實例1.40)、 3-[3-(2-環戊-1-烯基-吡啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]吡啶-7-基]-N-曱基-苄醯胺（實例1.41)、 3-(2-環己-1-烯基-吡啶-4-基）-7-吡啶-3-基-咪唑幷[1,2-a]吡 啶（實例1.42)、 3-[3-(2-苯基-吼啶-4-基）-咪唑幷[1,2-a]吼啶-7-基]-苯基胺 (實例 1.43)、 t 二曱基-(5-{3-[2-(3 -曱基-吡唑-1-基）-吡啶-4-基]-咪唑幷 ί \ , [1，2 - a ]π比 σ定-7 -基}·-。比 °定-2 -基）-胺（實例 1.4 4)、 Ν-甲基-3-[3-(2-吡咯啶-1-基-吡啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]吡 啶-7-基]-苄醯胺（實例1.45)、 3-[3-(2-吡咯啶-1-基-吡啶-4-基）-咪唑幷[1,2-a]吡啶-7-基]-苯曱醛（實例1.46)、 3-{3-[2-(3 -甲基比唑-1-基）-吼啶-4-基]-咪唑幷[l，2-a] 口比 啶-7-基}-苯甲醛（實例1.47)、 3-[2-(4 -亂-苯基）-π比α定-4-基]-7-(6 -甲基-α比咬-3-基）-π米。坐幷 134930.doc -104- 200922570 [l，2-a]吡啶（實例 1.48)、 7-(3,5-二氟-苯基）-3-(2-苯基-吡啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]吡 啶（實例1.49)、 7-(6-曱基-吼啶-3-基）-3-(3-吼唑-1-基-苯基）-咪唑幷[1,2-a] 吡啶（實例1.50)、 3-(2-環戊-1-烯基-吡啶-4-基）-7-(6-曱氧基比啶-3-基）-咪唑 幷[l，2-a]。比啶（實例1.51)、 7_[6-(4 -甲基-略°秦-1 -基）-°比σ定-3-基]-3-(2 -苯基-α比〇定-4-基）_ ( 咪唑幷[l，2-a]吡啶（實例1.52)、 3-[2-(1-曱基-1H-吼唑-4-基）-。比啶-4-基]-7-(6-嗎啉-4-基-吼 啶-3-基）-咪唑幷[l，2-a]吡啶（實例1.53)、 3-[3-(2-環戊-1-烯基-吡啶-4-基）-咪唑幷[1,2-ap比啶-7-基]-苯甲醛（實例1.54)、 3-(2-苯基比啶-4-基）-7-(3-哌啶-1-基-苯基）-咪唑幷[l，2-a] 吡啶（實例1.55)、 3-[7-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基）-咪唑幷[1,2-a]吼啶-3-基]-苄 (. 醯胺（實例1.56)、 3-氟-5-[3-(2-苯基-吼啶-4-基）-咪唑幷[1,2-a] «比啶-7-基]-苯 酚（實例1.57)、 3-{3-[2-(2,4 -二亂苯基）-D比 π定-4 -基]-11米 °坐幷[1，2 - a ] °比 σ定-7 -基丨-N-甲基-苄醢胺（實例1.58)、 3-[2-(2,4 -二氣!-苯基）-°比咬-4-基]-7-°比σ定-3-基-°米。坐幷[1，2-a]吡啶（實例1_59)、 3-[2-(2 -甲基-°比略π定-1 -基）-α比°定-4-基]-7-π比°定-3-基-σ米。坐幷 134930.doc -105- 200922570 [l，2-a]吡啶（實例 1.60)、 N-曱基-3-{3-[2-(2-甲基-吡咯啶-1-基）-吡啶-4-基]-咪唑幷 [1,2-a]吡啶-7-基}-苄醯胺（實例1.61)、 3-[2-(2-氟-苯基）-吼啶-4-基]-7-(6-曱基比啶-3-基）-咪唑幷 [1,2-a]吡啶（實例 1.62)、 (5-{3-[2-(2-氟-苯基）-"比啶-4-基]-咪唑幷[1,2-a] «比啶-7-基}-吡啶-2-基）-二甲基-胺（實例1.63)、 (3-{3-[2-(4-氟-苯基）-吼啶-4-基]-咪唑幷[1,2-a]。比啶-7-基}-《 苄基）-二甲基-胺（實例1.64)、 3-[2-(4 -乱-本基）-π比π定-4-基]-7-(6-曱氧基-°比咬-3-基）-σ米0坐 幷[l，2-a]吡啶（實例1.65)、 (3-{3-[2-(2-氟-苯基）-。比啶-4-基]-咪唑幷[l，2-a]吼啶-7-基}-苄基）-二甲基-胺（實例1.66)、 曱基-{3-[3-(2-苯基-吼啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]°比啶-7-基]-苄基}-胺（實例1.67)、 {3-[3-(2-環戊-1-烯基比啶-4-基）-咪唑幷[1,2-a]。比啶-7-基]- ( . 苄基}-甲基-胺（實例1.68)、 (4-{3-[2-(4 -氣-苯基）-° 比 d定-4-基]-味 α坐幷[l，2-a]D 比 σ定-7-基}_ 苯基）-(4-甲基-哌嗪-1-基）-曱酮（實例1.69)、 {4-[3-(2-苯基-吼啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]吼啶-7-基]-苯基}-乙酸（實例1.70)、 {4-[3-(2-環戊-1-烯基-吼啶-4-基）-咪唑幷[1,2-a]。比啶-7-基]-苯基}-乙酸（實例1.71)、 3-(2-環戊-1-烯基-吡啶-4-基）-7-呋喃-3-基-咪唑幷[1,2-a]吡 134930.doc -106- 200922570 啶（實例1.72)、 3-(2-環戊-1-烯基-吡啶-4-基）-7-( 1H-吡唑-4-基）-咪唑幷 [l，2-a]吡啶（實例 1.73)、 3 - ( 2 -壤戍-1 -稀基-D比π定-4 -基）-7 - °塞吩-3 -基-11 米°坐幷[1，2 - a ]0比 啶（實例1.74)、 3-(2-ί哀戍-1 -稀基-。比咬-4-基）-7-(3 -狀!-苯基）-°米σ坐幷[l，2-a] 吡啶（實例1.75)、 3-氟-N-甲基-5-[3-(2-苯基-吡啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]吡 f ' 啶-7-基]-苄醯胺（實例1.76)、 3-氟-5-{3-[2-(4-氟-苯基比啶-4-基]-咪唑幷[l，2-a]吼啶-7-基丨-N-曱基-苄醯胺（實例1.77)、 3-(2-苯基-。比啶-4-基）-7-嘧啶-5-基-咪唑幷[l，2-a]吡啶（實例 1.78) ' 3-[2-(4-氟-苯基）-。比啶-4-基]-7-(l，3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基）-咪唑幷[l，2-a]吡啶（實例1.79)、 (3-氟-5-{3-[2-(4-氟-苯基）-。比啶-4-基]-咪唑幷[l，2-a] 口比
I 啶-7-基}-苯基）-曱醇（實例1.80)、 3-氟-5-{3-[2-(4-氟-苯基）-»比啶-4-基]-咪唑幷[1,2-a]。比啶-7-基}-苄基）-曱基-胺（實例1.81)、 3- [2-(4-氟-苯基）-。比啶-4-基]-7-(1-哌啶-4-基-1H-"比唑-4-基）-咪唑幷[1,2-&]°比啶（實例1·82)、 甲基-{4-[3-(2-苯基-吼啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]。比啶-7-基]-呋喃-2-基甲基}-胺（實例1.83)、 7-(3-氯-苯基）-3-(2-苯基比啶-4-基）-咪唑幷[1,2-a]吼啶（實 134930.doc -107- 200922570 例 1.84)、 7-(6-氟-°比啶-3-基）-3-(2-苯基-吼啶-4-基）-咪唑幷[1,2-a]。比 啶（實例1.85)、 3-氟-5-[3-(2-苯基比啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]°比啶-7-基]-苯 曱酸（實例1.86)、 7-(3,4-二氟-苯基）-3-(2-苯基比啶-4-基）-咪唑幷[1,2-a]吨 啶（實例1.87)、 7 - ( 3 -氣-°比 π定-4 -基）-3-(2-苯基-Dtb β定-4 -基）-p米 °坐幷[1，2 - a ]D比 ' 啶（實例1.88)、 7 - ( 2 -亂-π比咬-3 -基）-3-(2-苯基-11比β定-4 -基）-B米β坐幷[1，2 - a ]σ比 啶（實例1.89) ' 7-(3,5-二曱基-1Η-吡唑-4-基）-3-(2-苯基-吡啶-4-基）-咪唑幷 [1,2-a]吡啶（實例 1.90)、 3-(2-環戊-1-烯基-吼啶-4-基）-7-苯基-咪唑幷[l，2-a]。比啶（實 例 1.91)、 3 - ( 2 -苯基-α比咬-4 -基）-7 - ( 2 -二亂曱基-°比°定-4 -基）-°米。圭幷 I* ί .
[1,2-a]吡啶（實例 1.92)、 3 - (2 -本基-σ比°定-4 -基）· 7 ·。比咬-2 -基-ϋ米峻幷[1，2 - a ] °比σ定（實例 1.93)、 7-(2-甲基比啶-4-基）-3-(2-苯基-吼啶-4-基咪唑幷[l，2-a] 吡啶（實例1.94)、 {2 -氣- 4-[3-(2 -苯基比17定-4-基）-17米。坐幷[1，2-&]°比0定-7-基]-苯 基}-乙酸乙酯（實例1.95)、 N-甲基- 3- {3-[2·(3·曱基-環戍-1·稀基）-ϋ比嗓-4·基]米〇坐幷 134930.doc -108- 200922570 [1 2-al吡啶_7-基}_节醯胺（實例1.96)、 ’ —-4-基]-咪唑幷Π，2- 3-{3-[2-(4,4-二甲基_環戊-1-晞基）-fl比11 疋 a]吡啶-7-基}-N_甲基-节酿胺（實例L97)、 ft「1 2 - a]σ比 17定-7 -基]- 乙基-{3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基）-咪峻幷L， 苯基}-胺（實例丨.98)、 & 一 并[1，2_a] π比咬 _7-5-[3-(2-環戊_ 1_烯基_ °比°定_4_基）_咏 tJ比1J定_4-基）-咪β坐幷[l，2- 基]-1Η-。比 11定 _2__ (實例 1.99)、 7-(2-甲氧基_0比0定_3_基）-3-(2-苯基- 并[l，2-a]e比咬-7-基]-苯 a]吡啶（實例丨.100)、 {2_氟-4-[3-(2-苯基-B比啶-4-基）-咪< 并[1，2-3]°比咬-7-基}- 基}-乙酸（實例L101)、 3-{3-[2-(4-氟-苯基）-°比°定-4_基]-咪冰 u比咬-7-基]-3,6 -二 苯酚（實例1.1 〇2)、 4-[3-(2-苯基-°比°定-4-基）·ρ米唑幷[丨，2 氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯（實例〖.丨03)及
w、冰崠 #[l，2-a]吡啶 _7· 4-[3-(2-環戊-1-烯基-吡啶-4-基）-/7' & ί 實例 1 · 1 〇 4) 基]-3,6-二氫-2Η-吡啶-1-甲酸第三丁 0曰 係藉由與3-(3-吼嗤-1-基-苯基）-7_°比咬·3士11米嗤幷Ha] 吡啶（實例1.1)類似之方法，自適當中間物起始且藉由用適 當_酸替代3 -吡咬關酸來製備。 途徑B 實例1.105 N-甲基-3-[3_(3-«tfc唑-1-基-笨基）-咪唑幷[l，2_a]咣咬_7_基】 苄醯胺 134930.doc -109- 200922570 將3-(3-溴-咪唑幷[l，2-a]吡啶-7-基）-N-曱基-苄醯胺（中間 物 EA)(1 當量，0.303 mmol，100 mg)及 3-(1Η-η比嗤基）-苯 基麵酸（1.3當量，0.394 mmol，74 mg)溶解於DME(3 ml)及 水（0.8 ml)中且添加 Na2C03(3 當量，0·909 mmol，96.3 mg)。添加 PdCl2(PPh3)2(0.05當量，0.015 mmol，10.6 mg) 且於120°C下使用微波輻射將反應混合物加熱l〇 min。在完 成時，於真空中移除溶劑且藉由急驟管柱層析法，用9:! DCM/MeOH溶離來純化反應混合物以得到呈淺棕色固體之 N-曱基- 3- [3-(3-n比0坐-1-基-苯基）-σ米。坐幷[i，2-a]°比咬-7-基]_ 苄醯胺；[M+H]+=395。 此等實例亦即， 3-(3-«比唾-1-基-苯基）-7-°比咬-4-基-咪坐幷[1，2_&]„比咬（實例 1.106)、 3-(7-吡啶-4-基-咪唑幷[l，2-a]吡啶_3_基]_苄醯胺（實例 1.107)、 2-甲氧基-4-(7-。比啶-4-基-咪唑幷[l，2-a]吡啶_3_基]•苯酚（實 例1.108)及 3·(2-苯基-吼啶-4-基）-7-°比啶-4-基_咪唑幷[Ha]。比啶（實例 1.109) 係藉由與N-曱基-3-[3-(3-«比唑-li基-苯基）_咪唑幷n，2_a]吡 啶-7-基]-苄醯胺（實例1.105)類似之方法，藉由使用適當中 間物且藉由用適當麵酸替代3-(1Η-吡唑基）·苯基蝴酸來製 備。
途徑C 134930.doc -110- 200922570 實例1.110 7-【3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基）_苯基卜3 (3吨唑基-苯基）_ 咪唑幷-[l，2-a】吡啶 向3_[3-(3· °比唑_1 -基··苯基）-咪唑幷[1，2-a]"比啶-7-基]-苯 曱醛（實例 19)(1當量 ’ 0.110 mmol，40 mg)於DCM(2 ml) 中之溶液中添加曱基哌嗪（2當量，〇 22〇，〇 24 ml)且將反 應混合物於室溫下攪拌2 h。此時後，將三乙醯氧基硼氫 化鈉（1.5當量，0.165 mm〇i，36 7 mg)及乙酸（〇1 mi)添加 至反應混合物中且將此再攪拌一小時。用Et〇Ac稀釋反應 物且用NaHC〇3洗滌有機相。進一步用]£1：〇八(：萃取水層。將 組合之有機層用鹽水洗滌，經Mgs〇4乾燥，過濾且於真空 中移除溶劑》藉由急驟管柱層析法，用8:2 DCM/MeOH溶 離來純化反應混合物以得到呈黃色固體之7_[3_(4_甲基-哌 °秦-1-基甲基）-苯基]_3-(3-。比嗤_1_基_苯基）_味(1坐幷_[1,2-3] 吡啶；[M+H]+=449。 此荨實例亦即， 7-[4-(4-甲基-哌嗪·丨_基曱基苯基]_3_(3_d比唑_丨_基_苯基）_ 咪。坐幷_U，2-a]吡啶（實例1.111)、 7_[3·(4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-苯基]-3-(2-苯基-吼啶-4-基）-咪嗤幷-[l，2-a]吡啶（實例1.112)、 7-(3·嗎啉_4-基曱基-苯基）-3-(2-苯基-吡啶-4-基）-咪唑 幷-[l，2-a]吡啶（實例1 .Π3) ' N，N-二甲基_阶_{3_[3_(2_苯基_吡啶_4-基）_咪唑幷-[1，2-3]吡 咬-7-基]-苄基卜丙烷-丨，3_二胺（實例1.114)、 134930.doc •111 - 200922570 队>^-二甲基->1'-{3-[3-(2-苯基-0比11定-4_基）_咪0坐幷_[1，2_3]°比 啶-7-基]-苄基}-乙烷_1，2-二胺（實例丨·115)、 7_(4-嗎啉-4-基甲基_苯基）-3-(3-吡唑-1-基-苯基）·咪唑 幷-[1，2-a]比咬（實例 1.116)、 Ν'-(4-{3-[2-(3 -氟-苯基）-°比 σ定-4-基]·_ 坐幷 _[1，2_a] °比 17定-7_ *}-N，N-二曱基-丙烷-1，3-二胺（實例1」17)、 N，N-二曱基-N'-{4-[3-(3-°比*坐-基-苯基）咪嗤幷-Π，2·3] °比 啶_7_基]-苄基}-丙烷-1,3-二胺（實例1.118)、 N，N-二甲基-N，_{4-[3-(2-苯基比啶-4-基）-咪嗤幷Ha]。比 啶_7_基]•苄基}-丙烷-1，3-二胺（實例1.119)、 [2-(4-甲基-°底°秦-1-基）_乙基]-{3_[3_(2-苯基比咬_4_基咪 0坐幷-[1，2-&]°比°定-7-基]-节基}-胺（實例1.12〇)、 [2-(4-甲基-派嗪-1-基）-乙基]-{4_[3_(3_°比°坐_1_基-苯基）_咪 唑幷-[l，2-a]°比啶-7-基]-苄基}-胺（實例丨.121)、 {3-[3-(2-環戊-1-烯基比啶-4-基）-咪吐幷n，2-a]°比啶-7-基]-苄基}-乙基-胺（實例1.122)、 {4-[3-(2-苯基-°比°定-4-基）-咪0坐幷[1，2-&]°比咬-7-基]-苄基}- 丙基-胺（實例123)、 {4-[3-(2-苯基-°比咬-4-基）-味0坐幷0比咬-7 -基]-苄 基}-(2-哌啶-1-基-乙基）_胺（實例丨·124)、 3-[7-(3-乙基胺基曱基-苯基）_咪唑幷n，2-a]e比啶_3·基]-苄醯 胺（實例1.125)、 乙基-(3-{3-[2-(3-甲基-吡唑-卜基）-°比咬-4-基]-味。坐幷[1,2-a]。比啶-7-基}-苄基）-胺（實例丨.126)、 134930.doc • 112· 200922570 3-[2-(2 -亂-苯基）-n比σ定-4 -基]-7-[3-(4-甲基-旅α秦-1-基曱基）-苯基]-咪唑幷[1,2-a]。比啶（實例1.127)、 乙基-(3-{3-[2-(2-氟-苯基）-«比啶-4-基]-咪唑幷[l，2-a]吼 啶-7-基}-苄基）-胺（實例1.128)、 (3-{3-[2-(2,4-二亂-本基）-π比 σ定-4 -基]-味 °坐幷[1，2 - a ] °比 σ定-7 -基}-苄基）-乙基-胺（實例1.129)、 乙基-(3-{3-[2-(4-氟-苯基）-°比啶-4-基]-咪唑幷[1,2-a]吼 啶-7-基卜苄基）-胺（實例1.130)、 (4-{3-[2-(3-氟-苯基）-吼啶-4-基]-咪唑幷[l，2-a]吼啶-7-基}-苄基）-[2-(4-曱基-哌嗪-1-基）-乙基]-胺（實例1.131)、 {3-[3-(2-環戊-1-烯基比啶-4-基）-咪唑幷[1,2-a]。比啶-7-基]-苄基}-異丙基-胺（實例1.132)、 N’-{3-[3-(2-環戊-1-烯基-吡啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]吡啶-7-基]-苄基}-N,N-二甲基-乙烷-1，2-二胺（實例1.133)、 {3-[3-(2-環己-1-烯基-η比啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]吼啶-7-基]-苄基}-乙基-胺（實例1.134)、 乙基-(3-{3-[2-(2-曱基-D比嘻。定-1 -基）-°比σ定-4-基]-p米。坐幷 [1,2-a]吡啶-7-基}-苄基）-胺（實例1.135)、 3-(2-苯基比啶-4-基）-7-(4-哌啶-1-基曱基-苯基）-咪唑幷 [1,2-a]。比啶（實例 1.136)、 (3-{3-[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基）-吡啶-4-基]-咪唑幷[l，2-a] 吼啶-7-基}-苄基）-乙基-胺（實例1.137)、 異丙基-{3-[3-(2-吡咯啶-1-基-。比啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]吡 啶-7-基]-苄基}-胺（實例1.138)、 134930.doc -113 - 200922570 (3-曱基-丁基）_{3-[3-(2-吡咯啶-1-基-°比啶_4_基）-咪唑幷 [l，2-a]吡啶-7-基]-苄基}-胺（實例1.139) ' 3-(7-{3-[(3-曱基-丁基胺基）-曱基]-苯基卜咪唑幷[l，2-a] 口比 °定-3-基）-苄醯胺（實例^40)、 (3-{3-[2-(2-氟-苯基）^比啶-4-基]-咪唑幷[l，2-a]吼啶-7-基}-苄基）-(3-甲基-丁基）_胺（實例1.141)、 >^'-(3-{3-[2-(2,4-二氟-苯基）-吼啶-4-基]-咪唑幷[1,2-&]吼 咬-7-基}-苄基）_n，N-二甲基-乙烷-1,2-二胺（實例1.142)、 f ' 3-[7-(4-丙基胺基甲基-苯基）_咪唑幷比啶_3_基]_苄醯 胺（實例1.143)、 {3-氟-5-[3-(2-苯基-吼咬-4-基）-咪嗤幷[1，2-3]°比'1定-7-基]-节 基}-甲基-胺（實例1.144)、 3-[7-(3 -乙基胺基甲基-苯基）_味唾幷[i，2_a]n比咬·3_基] 甲基-苄酿胺（實例1.145)及 乙基-{4-[3-(2-苯基-"比咬-4-基）-。米〇坐幷[1，2-3]°比。定_7-基] / °夫喃_2·基甲基}-胺（實例1.146) \ ' 係藉由與7·[3_(4_曱基-哌嗪-1_基曱基）-苯基]-3-(3-吡唑< 基-苯基）-咪唑幷-[l，2-a]吡啶（實例丨11〇)類似之方法，藉
由使用適當中間物且藉由用適當胺替代曱基哌嗪來製備。 9 途徑D 實例1.147 N-(2-羥基-乙基）_3_丨3_(3_响唑q基苯基）咪唑幷 吡啶-7-基]-苄醢胺 ’ 將3-[3-(3-咬唑-1-基-苯基）_咪唑幷^，2_a] tj比啶_7_基卜笨 134930.doc -114- 200922570 曱酸乙酯（實例1·1〇)(1當量，〇 〇98匪〇卜4〇 mg)及乙醇胺 (10當 I，0.98 mmol，〇.〇6 ml)溶解於 Et〇H(2 ml)中且添加 K2C03(1.5當量，〇.147 mm。卜2〇 3叫）。將反應混合物於 55C下攪拌5 h。於真空中移除溶劑且藉由急驟管柱層析 法，用9:1 DCM/MeOH溶離來純化反應物以得到呈白色固 體之N-(2-細基_乙基）·3_[3_(3· 〇比嗤小基苯基卜咪唑 幷-[l，2-a]-吡啶-7-基]-苄醯胺；[μ+η]+=424。 Ν乙基5-[3-(3“比n坐_1_基_笨基）米嗤幷[12·^比咬_? 基]-菸鹼醯胺（實例Μ48)係藉由與…^—羥基_乙基）4[3_ (3_°比唑-1_基·苯基）·咪唑幷-[l，2-a]-«比啶-7-基]-苄醯胺（實 例1.147)類似之方法，藉由使用適當酯化合物且藉由用適 當胺替代乙醇胺來製備。
途徑E 實例1.149 N-(2-羥基-乙基）-4-[3-(3-吨唑-1-基-苯基）_咪唑幷·【iha】· 0比咬-7-基】-节酿胺 將4-[3-(3-〇比唑-1-基_苯基）_咪唑幷[1，2_&]„比啶_7_基]_苯 曱酸乙醋（實例1.11)(1當量，0.086 mmol，35 mg)及乙醇胺 (10當量，0.86 mmol，〇.〇5 ml)溶解於 EtOH(2 ml)中且添加 K2C03(1.5當量 ’ 〇.128 mmol，17.7 mg)。將反應混合物於 55°C下攪拌5 h。於真空中移除溶劑且藉由急驟管柱層析 法，用9:1 DCM/MeOH溶離來純化反應物以得到呈白色固 體之N-(2-羥基-乙基）_4_[3-(3-吡唑_1_基-苯基）·咪唑 幷-[l，2-a]-吡啶-7-基]-苄醯胺；[m+H]+=424。 134930.doc -115- 200922570 此等化合物亦即， N-(2-二甲基胺基-乙基）-4-[3-(3-吡唑_1_基-苯基）_〇米。圭 幷- [l，2-a]-n比咬-7-基]-苄酿胺（實例1 1 5〇)、 (4-甲基-派嗪-1-基）-{4-[3-(2-苯基-吼啶_4_基）·咪唑幷七2 a]-吡啶-7-基]-苯基}-甲酮（實例μ 5丨）、 义(4-起基-環己基）-4-[3-(2-苯基-»比咬_4_基）_咪嗤幷[12 a]-吡啶_7_基]-苄醯胺（實例1.152)、 4-{3-[2·(4-氟-苯基）-"比啶_4-基]-咪唑幷[u-a] D比啶_7_ 基}->1-[2-(4-曱基-哌嗪-1-基）·乙基]_苄醯胺（實例1153)、 4- {3-[2-(4-氟-苯基）-吡啶_4-基]-咪唑幷[u-a] D比啶_7_ 基}-N-(2-旅咬-1 -基-乙基）-节醯胺（實例1.1 5句及 N-(2-二甲基胺基-乙基）_4-{3-[2_(4-氟-苯基）比啶基]•咪 唑幷[l，2-a]吡啶-7-基}-苄醯胺（實例1155) 係藉由與N-(2-羥基-乙基）-4-[3-(3-吼唑_ι_基·苯基广咪唑 幷-[l，2-a]-吡啶-7-基]-苄醯胺（實例丨M9)類似之方法，藉
由使用適當酯化合物且藉由用適當胺替代乙醇胺來製備。 途徑F 實例1.156 5- [3-(3·咬唑·i-基-苯基）_咪唑幷_u，2_a】_吼啶_7基卜菸鹼 酿胺 將5-[3-(3-吡唑-1-基-苯基咪唑幷吼啶_7_基卜菸 鹼腈（實例1.8)(1當量，〇.099 mmo丨，4〇 mg)及氫氧化鉀（1〇 當量，〇·99 mm〇l，64.8 mg)溶解於AuOHp ml)中且將反 應混合物於85°C下加熱1.5 h。在完成時，於真空中移除溶 134930.doc • 116- 200922570 劑且用NaHCCh稀釋反應混合物。用EtOAc萃取水相。將有 機層用鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且蒸發至乾。藉由 石夕石急驟層析法，用DCM/MeOH 9/1溶離來純化反應混合 物以得到呈黃色固體之5-[3-(3-吼唑-1-基-苯基）-咪唑 幷-[l，2-a]-吡啶-7-基]-菸鹼醯胺；[m+H]+=381。 5-[3-(2-苯基-吡啶-4-基）-咪唑幷-[ij-a]·»比啶-7-基]-菸鹼 醯胺（實例1.157)係藉由與5-[3-(3-»比唑-1-基-苯基）-咪唑 幷-[l，2-a]-吡啶-7-基]-菸鹼醯胺（實例1,156)類似之方法， 藉由使用適當中間物來製備。 途徑Η 實例1.158 3-[3-(2-苯基比啶-4-基）·咪唑幷[l，2-a]吼啶-7·基】-吼啶-2-醇 將7-(2-曱氣基比u定-3-基）-3-(2 -苯基-"比咬-4-基）-β米嗤幷 [1，2-a]D比咬（實例 l.l〇〇)(i當量，0.38 mmol，145 mg)溶解 於EtOH(0.5 ml)中且添加HC1(37%於H20中，0.04當量， 〇·〇 15 mmol，0.5 ml)。將反應物於回流下加熱3 h且冷卻至 室溫’隨後添加HaO。在添加NaOH(4 N)下將pH值調整至7 且過濾懸浮液。用混合物H2〇/EtOH 4:1洗滌固體且於真空 中乾燥以得到呈淡黃色油狀物之3_[3_(2_苯基比啶_4_基）_ 咪唑幷[l，2-a]» 比啶-7-基]比啶-2-醇；[Μ+Η]+=365。
途徑I 實例 1.159 及 1.160 7-(6_乙氧基-吡啶-3·基）-3-(2-苯基-吡啶-4-基）-咪唑幷 [l，2-a】吡啶及1_乙基·5_[3·(2_苯基-吡啶_4_基）_咪唑幷 134930.doc •117· 200922570 [1，2-3]吡啶-7-基]-111-吡啶-2-酮 將5-[3-(2-苯基-°比咬-4-基）-味°坐幷[1，2-a]。比唆_7-基]·1Η-0比咬-2-酮（實例 1.3 7)(1 當量，0.096 mmol，35 mg)、峨乙 烧（1.5 當量，0_144 mmol，22.5 mg)、埃化鈉（1 5 當量， 0.155 mmol，21.5 mg)及碳酸錄（2.99當量，0.287 mmol， 93.6 mg)溶解於DMF(2 ml)中且於60°C下加熱16 h。將反應 混合物用CH2C12稀釋且用Na2C03洗條。將有機相經MgS04 乾燥’過濾且蒸發至乾》藉由矽石急驟層析法，用 DCM/MeOH 8/2溶離來純化反應混合物以得到呈黃色固體 之7-(6-乙氧基-吡啶_3_基）-3-(2-苯基-吡啶_4-基）·咪唑幷 [1，2-&]吡啶；[1^+11]+=393，及呈黃色固體之1-乙基-5-[3· (2-苯基-吡啶_4·基）_咪唑幷[i，2-a]吡啶-7-基]-1H-吡啶-2-酮；[M+H]+=393。 此等化合物亦即， 3-[3-(2-苯基 比。定 _4_基）_味 0坐幷[ij-apfc °定-7-基]-1-(3-旅 啶-1-基-丙基）_1H-吡啶_2-酮（實例丨.161)、 3-[2-(4-氟-苯基）_吡啶_4_基]_7_(6_異丁氧基-吡啶_3_基咪 唑幷[1，2_a]吡啶（實例1.162)、 5-{3_[2-(4-氟-苯基）_吡啶_4_基]-咪唑幷[l，2_a] 〇比啶-7-基}-1-異丙基-吡啶_2_酮（實例1.163)、 [3-(5-{342-(4_氟-苯基比啶_4_基]_咪唆幷[l，2-a]吼啶-7-基}·°比啶-2-基氧基）·丙基]_二甲基-胺（實例1.164) ' 5-{3-[2-(4-氟_苯基吡啶_4-基]-咪唑幷[l，2-a]吼啶_7_ 基}-1-(3-哌啶-1_基_丙基）_旧_吡啶_2-酮（實例1.165)、 I34930.doc -118- 200922570 1-乙基-5-{3-[2-(4-說-苯基）_吼啶_4_基]_W米唑幷[1，2_中比 啶-7-基}-111-吡啶-2-酮（實例丨.166)、 1-異丁基-5-[3-(2-苯基-吡啶-4_基）_咪唑幷[1，2_a]吡啶_7_ 基]-1H-。比啶-2-酮（實例i.167)、 3-(2-苯基-。比啶-4-基）-7-[6_(3-派咬小基·丙氧基）_°比啶·3_ 基]-味。坐幷[i，2_a]〇比咬（實例、 5-[3-(2-苯基-D比啶-4-基）_咪唑幷[丨，2-3]11比啶_7_基]_1_(3_哌 啶-1-基-丙基）-lH-吡啶_2_酮（實例1,169)、 ( 1-異丙基-3-[3-(2-苯基·吡啶基）_咪唑幷[〗，2_a]吡啶_7_ 基]-1H-吡啶-2-酮（實例丨.170)、 3-[2-(4-氟_苯基）-°比啶-4-基]-7-{3-[3-(4-甲基-哌嗪_1-基）_ 丙氧基]-苯基}-咪唑幷[l，2-a]吡啶（實例i.Pl)、 5-{3-[2-(4-氟-苯基）-D比啶-4-基]-哧吐幷H，2-a]吼啶-7-基}-1-異丁基-1H-吡啶酮（實例丨·172)、 3-[2_(4-氟-苯基）-〇比啶-4-基]-7-(6-異丙氧基比啶-3-基）-咪 t 唑幷[l，2-a]吡啶（實例1.173)、 7-(6-環丙基甲氧基-u比σ定-3 -基）-3-[2-(4 -氟-苯基）_〇比咬_4_ 基]-咪唑幷[l，2_a]吡啶（實例1.174)、 3·[7-(1-異丁基-6-側氧基-1，6-二氫-吡啶-3-基）-咪唑幷[1,2-3]°比啶-3-基]-苄醯胺（實例1.175)及 3-[7-(6-異丁氧基-吡啶_3_基）_咪唑幷[l，2-a]吡啶-3-基]-苄 醯胺（實例1.176) 係藉由與7-(6-乙氧基-β比咬-3-基）-3-(2-苯基比咬-4-基）_。米 吐幷[l，2-a]n比啶及乙基_5-[3-(2-苯基比啶-4-基）-咪唑幷 134930.doc -119- 200922570 [l，2-a]吡啶-7-基]-1 Η-吡啶-2-酮（實例1.1 59及實例1.160)類 似之方法，藉由使用適當中間物及適當烷基函化物來製 備。 途徑J 實例1.177 3-【2-(4-氣-苯基）-etb咬-4-基]-7-[3-(3 -旅咬-1-基-丙氧基）·苯 基】-味吐幷[l，2-a]nb咬 將3-{3-[2-(4-氟-苯基）-»比咬-4-基]-咪唑幷[l，2-a]吡啶-7-基}-苯盼（實例 1.102)(1當量，〇_131 mmol，50 mg)、1 - (3-氯丙基）哌啶單鹽酸鹽（2.0當量，0.262 mmol，53.7 mg)及 碳酸鉀（3.0當量，0.394 mmol，54.4 mg)溶解於DMF(4 ml) 中且於60°C下加熱16 h。將反應混合物用CH2C12稀釋且用 NaHC〇3及鹽水洗滌。將有機相經MgS04乾燥，過濾且蒸 發至乾。藉由矽石急驟層析法，用DCM/MeOH 7/3溶離來 純化反應混合物以得到呈黃色固體之3_[2_(4_氟-苯基）_吡 啶-4-基]-7-[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基）_苯基]_咪唑幷[u-a]吼 啶；[M+H]+=507。 [3-(3-{3-[2-(4·氟-笨基）_。比啶 基]-咪唑幷[i，2-a] °比 啶-7-基卜苯氧基丙基二甲基胺（實例i 178) 係藉由與3-[2_(4-氟-苯基）-D比啶-4-基]-7-[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基）-苯基]-咪唑幷[1,2-3]°比啶（實例1.177)類似之方 法’藉由使用3_二曱基胺基-1-丙基氣.HC1以替代1-(3-氯丙 基）°底啶單鹽酸鹽來製備。
途徑K 134930.doc 200922570 實例1.179 3-{3-[2-(4-氟-苯基）_6_甲基胺基_吡啶_4-基】-咪唑幷[l，2-al "比咬-7-基}-]>^-甲基-苄醯胺 將[4-(7-氣-咪唑幷[12_a] 0比啶-3_基）-6-(4-氟-苯基）-。比 咬-2-基]-甲基-胺（中間物γΕ)(ι當量，0.093 mmol，46 mg) 及3曱基胺基幾基苯基目朋酸（1.1當量，0.103 mmol，18·4 mg)溶解於二噁烷u ml)、EtOH(l ml)及水（0.5 ml)中且添 加 K2C03(2當量，0.187 mmol，25.8 mg)。添加 Pd(PPh3)4 (〇·1當量，0.009 mmol，10.8 mg)且於14(TC下使用微波輻 射將反應混合物加熱20 min。於真空中移除溶劑且藉由急 驟管柱層析法，用8:2 DCM/MeOH溶離來純化反應混合物 以得到呈淡黃色固體之3_{3-[2-(4-氟-苯基）-6-曱基胺基比 咬-4-基]-咪唑幷D比啶_7_基卜N_甲基-节醯胺； [M+H]+=592。 此等實例亦即， 甲基胺基-6-苯基-0比啶-4-基）-〇米唑幷[i，2-a]吼 °定_7-基]-笨基丨_乙酸（實例丨18〇)、 (6·(4-氟-苯基）_4-[7·(4-氟-苯基）-咪》坐幷[i，2_a]吼口定_3_基]_ 。比°定-2-基}-甲基-胺（實例1.181)、 甲基-[6-笨基-4·(7-苯基-咪唑幷[l，2-a]吼啶-3-基）-吡啶-2-基]-胺（實例1.182)、 甲基- 3-[3-(2 -曱基胺基-6-苯基比咬_4-基）_味嗤幷[i，2_a] 11比咬基]-苄醯胺（實例1·1 83)、 3 [3-(2-異丙基胺基_6_苯基-〇比。定_4_基）_味唾幷[1，2_a]。比 134930.doc -121 - 200922570 啶-7-基]-N-甲基-苄醯胺（實例1.184)、 異丙基-[6-苯基_4-(7-苯基-咪唑幷[l，2-a]吼啶-3-基）-吼 啶_2·基]-胺（實例I」85)、 ^-[^-^-異丙基胺基-^苯基-吼啶-扣基兴咪唑幷^…吼 啶-7-基]-笨甲醛（實例1.186)、 3-[3-(2-環丙基胺基_6_苯基_。比啶_4_基咪唑幷[iha] D比 °定_7_基]-N_甲基-苄醢胺（實例1.187)及 環丙基-[6-笨基_4_(7_苯基-咪唑幷[l，2-a]"比啶-3-基）-吼 咬-2-基]-胺（實例i 188)， 係藉由與3-{3-[2-(4-氟-苯基）-6-甲基胺基-吼啶-4-基]-咪唑 幷[1，2-3]吼啶-7_基卜义曱基-苄醯胺（實例1.179)類似之方 法’自適當中間物起始且藉由用適當關酸替代3甲基胺基 数基苯基蝴酸來製備。 途徑L 實例1.189 {4-[7-(3-乙基胺基甲基_苯基咪唑幷[12_a】n比啶_3_基】·6_ 苯基啶-2-基}-異丙基_胺 向3-[3-(2-異丙基胺基_6_苯基_β比啶_4_基咪唑幷 0比咬-7-基]-苯甲醛（實例i 186)〇當量，〇 〇55 mmol，30 mg)於MeOH(2 ml)中之溶液中添加乙胺（1〇當量，〇 55， 0.27 ml)及乙酸（2當量’ 〇」ι mmol，6,59 mg)且將反應混 合物於室溫下授拌30 min。此時後’將三乙醯氧基棚氫化 鈉（5當罝’ 0.27 mmol，58.2 mg)添加至反應混合物中且再 揽拌2 h°用CHzC!2稀釋反應物且用NaHC03洗滌有機相。 134930.doc -122· 200922570 進一步用EtOAc萃取水層。將組合之有機層用鹽水洗滌， 經MgS〇4乾燥，過濾且於真空中移除溶劑。藉由急驟管杈 層析法’用8:2 DCM/MeOH溶離來純化反應混合物以得到 呈淡黃色固體之{4-[7-(3-乙基胺基甲基-苯基）-咪唑幷[1，2- a]吡啶_3_基]_6_苯基-吡啶_2_基}_異丙基-胺；[M+H]+= 462 ° 途徑Μ 實例1.190 3-(2 -苯基_吼咬-4-基）-7-(1，2,3,6 -四氫-吼咬-4-基）-味唾幷 [l,2-a]»tb 將4-[3-(2-苯基-π比咬-4-基）-咪。坐幷[1,2-a]»比咬-7-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯（實例i.1()3)(i.〇當量，0.2 mmol ’ 90 mg)溶解於二β惡烧/MeOH( 1 ml，1 ml)中且添加 HC1(4 Μ於二 °惡烧中 ’ 10_0當量 ’ 2.0 mm〇i，0.5 mi)。將 反應物於室溫下攪拌16 h。於真空中移除溶劑以得到呈黃 色固體之3-(2-苯基比咬-4-基）-7-(1，2,3,6-四氫-π比咬_4_基）_ 咪唑幷[l，2-a]吡啶；[Μ+Η]+=353。 此專實例亦即* 3-(2-環戊_1_烯基比咬-4-基）-7-(1，2,3,6-四氫-»比咬-4-基）_ 咪唑幷[1，2-a]吡啶（實例1 · 191)及 3-[7-(1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-咪唑幷[iia]吡啶_3_基卜苄 醯胺（實例1.192) 係藉由與3_(2_苯基-吡啶_4_基）_7·(1，2,3,6-四氫-吡啶_4-基）-°米唾幷[l，2-a]吡啶（實例1.190)類似之方法，自適當中間物 134930.doc -123 - 200922570 起始來製備。 途徑N 實例1.193 7-(1·異丙基·1，2,3,6-四氩-吡啶-4-基）-3-(2-苯基-吡啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a】°tb啶 向3-(2-笨基-吡啶-4-基）-7-(1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-咪 °坐幷[1，2-a] η比 〇定（實例 1 _ 190)( 1 .〇 當量，0.2 mmol，90 mg) 於MeOH(2 ml)中之溶液中添加丙酮（1〇當量，1.04，0.76 ml)及乙酸（2當量’ 0.21 mmol，〇.1 ml)且將反應混合物於 室溫下攪拌30 min。此時後，將三乙酿氧基侧氫化鈉（5當 量’ 〇·52 mmol，116 mg)添加至反應混合物中且再搜拌2 h。用CHAU稀釋反應物且用NaHC〇3洗滌有機相。進一步 用EtOAc萃取水層。將組合之有機層用鹽水洗滌，經 MgSCU乾燥，過濾且於真空中移除溶劑。藉由急驟管柱層 析法，用8:2 DCM/MeOH溶離來純化反應混合物以得到呈 淡黃色固體之7-(1-異丙基-i，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-3-(2-苯 基比啶_4_基）-咪唑幷[1,2-a]吡啶；[M+H]+=395。 此等實例亦即， 7 (1曱基1,2’3,6 -四氣-0比0定_4_基）-3-(2 -苯基〇比咬_4_基） 咪唑幷[1，2-a]吡啶（實例1.194)、 7(1異丁基1，2,3,6 -四氫比咬-4 -基）-3-(2-苯基_〇比0定_4_ 基）-咪唑幷[l，2-a]D比啶（實例1195)、 3_(2_環戊小歸基“比啶-4-基）-7-(1-曱基-1，2,3,6-四氫_口比 啶-4_基）_咪唑幷[1，24]吡啶（實例1.196)及 134930.doc -124- 200922570 3-[7-(l-甲基-1，2,3,6-四氮比咬冰基）_咪唑幷[^小比 啶-3-基]-苄醯胺（實例1.197) 係藉由與7-(1-異丙基-1，2,3,6-四氫比咳_4_基）_3_(2·苯基_ 吡啶-4-基）-咪唑幷[1，2-a]吡啶（實例丨.丨93)類似之方法’自 適當中間物起始且用適當試劑替代丙_來製備。 途徑Ο 實例1.198 3-(2_苯基-吼咬-4_基）_7_旅咬-4-基-味唾幷丨12 3】咕咬 將3-(2-苯基比咬-4-基）-7-(1，2,3,6-四氫_η比咬_4_基）咪 。坐幷[l，2-a]吡啶（實例 1·190)(1·0當量，hl5 mm〇1，0.51 g) 溶解於MeOH(20 ml)及Pd/C(10%，1.15當量，1.32 mmol， 140 mg)中且將反應混合物於室溫下氫化16 h(4巴壓力）。 藉由過濾移除固體且將溶劑蒸發至乾以得到呈淡黃色固體 之3-(2-苯基比咬-4-基）-7-派咬-4-基-咪〇坐幷[1，2_a] °比σ定， 其不需要更進一步純化；[Μ+Η]+=391。 途徑Ρ 實例1.199 7·(1-異丙基-旅咬-4-基）-3-(2-苯基-«»比咬_4_基）-味唾幷 [l，2-a]吨咬 向3-(2-苯基-〇比咬-4-基）-7-11底咬-4-基-11米。坐幷[1，2-3]'1比唆 (實例 1.198)(1.0當量，〇_16 mmol，80 mg)於MeOH(2 ml)中 之溶液中添加丙酮（10當量，1.6 mmol，0_ 12 ml)及乙酸（2 當量’ 0.33 mmol，0.19 ml)且將反應混合物於室溫下擾拌 30 min。此時後，將三乙醯氧基硼氫化鈉（5當量，0.82 134930.doc •125- 200922570 mmol，1 83 mg)添加至反應混合物中且再搜 h 〇用 CH2C12稀釋反應物且用NaHC03洗滌有機相
EtOAc萃取水層。將組合之有機層用鹽水洗滌 * '-^Mgs〇 乾燥，過濾且於真空中移除溶劑。藉由急驟營如 4 々王脅析法， 用8:2 DCM/MeOH溶離來純化反應混合物以得到 固體之7-(1-異丙基-旅咬-4-基）-3-(2-苯基-吡啶、 、基）-咪。坐 幷[l，2-a]吡啶；[m+H]+=397。 此等實例亦即， f
7-(1-曱基-哌啶-4-基）-3-(2-苯基-吡啶_4_基）-咪唑幷2 吡啶（實例1_200)及 ’ a] 3-(2-笨基-π比啶_4_基）_7_(1_丙基_哌啶_4_基）_咪唑幷d 2 吡啶（實例1,201)， & 係藉由與7-(1_異丙基-哌啶_4_基）_3_(2苯基^比啶基）-咪 唑幷[l，2-a]吡啶（實例^99)類似之方法，自適當中^物起 始且用適當試劑替代丙酮來製備。 途徑Q 實例1.202 1-{4-[3-(2-苯基_吼啶_4-基）_咪唑幷[12_3】吡啶_7_基卜哌 啶-l-基}-乙_ 向3-(2-苯基_吡啶_4_基）_7_哌啶_4_基-咪唑幷[i，2_a]吡啶 (#^'J 1.198)(l.〇^ , 0.20 mmol» 80 mg)^CH2Cl2(2 ml) 中之溶液中添加三乙胺（3當量，〇 61 mm〇1，〇〇9 ml)及乙 醯氣(1.5當量’ 〇 31 _〇卜〇 〇2 _且將反應混合物於室 皿下攪拌2 h。將反應混合物傾倒於NaHc〇3(5〇 ml)中且用 134930.doc -126- 200922570 CHaCl2萃取有機相。將組合之有機層用鹽水洗滌’經 Mgsc>4乾燥，過濾且於真空中移除溶劑。藉由急驟管柱層 析法’用9·· 1 DCM/MeOH溶離來純化反應混合物以得到呈 白色固體之1_{4_[3_(2_苯基_吡啶_4_基）_咪唑幷[l，2-a]吡 咬_7·基]-哌啶-1-基}-乙酮；[M+H]+=397。 此等實例亦即， 2·二甲基胺基-l_{4-[3-(2-苯基比啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]0比 11 定_7_基]-哌啶_1-基}-乙酮（實例1.2〇3)、 (S)-2-甲基胺基苯基比啶_4-基）-咪唑幷[l，2-a] °比啶-7-基]•哌啶小基卜丙小酮（實例1.204)、 {4-[3-(2-苯基_。比。定_4_基）_咪峻幷[1，2-3]°比咬-7-基]-派°定-1-基}_吡咯啶-2-基-甲酮（實例1.205)、 2·(2-甲基米。坐_丨_基）_ι_{4-[3-(2-苯基比咬-4-基）-咪峻幷 [l，2-a]吡啶-7-基]哌啶-l-基}-乙酮（實例L206)及 2-口米〇坐-1_基_1_{4_[3_(2_苯基-吼咬-4-基）-11米°坐幷[1，2-3]0比 0定-7-基]-派咬_ι_基卜乙酮（實例1.207) 係藉由與1_{4-[3-(2-苯基比啶-4_基）_咪唑幷[丨，2-…吡啶_7_ 基]-0底°定_ 1 -基}-乙酮（實例1.202)類似之方法，藉由用適當 醯基氯替代乙醯氣來製備。 實例 1.208-1.215 此等化合物亦即， 7-氯-3-(2-苯基-吼啶-4-基）-咪唑幷[12-3]°比啶（實例丨·208"1 中間物DA)、 7-氣-3-[2-(2-氟-苯基）-°比啶基]-咪唑幷[1，2_a]D比啶（實例 134930.doc -127« 200922570 1.209=中間物 DD)、 7-氣-3-[3-(3-甲基-吼吐苯基]_味。坐幷π，2々比啶（實 例1.210=中間物AC)、 7-氯-3-[2-(2,4-二敗苯基）“比咬_4_基]_味唾幷[na]吡啶 (實例1.211 =中間物DK)、 7-氯-3-(3-»比。坐-1 -基-苯基）_味唑幷[i，2_a]吼啶（實例】2】 中間物AA)、 〆7_氯-3_[2_(4-氟-苯基）_〇比啶-4-基]-咪唑幷[l，2-a]吡啶（實例 、 1.213=中間物〇丑）、 7_氯-3-[2·(3-氣苯基）-吼啶_4_基]“米唑幷[以小比啶（實例 1.214=中間物DN)及 3-(7-氣-咪唑幷[l，2-a]»比啶-3-基）-苄醯胺（實例丨215=中間 物AB) 係根據中間物部分中所述之方法來製備。 實例2.1 I [4-[3-(2-氣-吡啶-4-基）-咪唑幷【Ha】吡啶_6_基胺基卜環 己醇 步称1 · 4-(3-溴-咪唾幷[1，2^]11比咬-6-基胺基）_環己醇 將峨化銅（1)(0.1當量，1.45 g，7.68 mmol)及磷酸三卸（2 當量，0.153 mol，32.5 g)於室溫下在氬氣氣氛下在添加於 異丙基乙醇（200 ml)中之3-溴-6-碘-味唑幷[i，2-a]。比咬（中 間物 F)(25 g ’ 77 mmol，1 當量）、乙二醇（2 當量，〇153 mol ’ 8.5 ml)及最後反-4-胺基環己醇（2當量，17.5 g，153 mmol)期間挽拌。將反應物於8(TC下加熱4〇小時。於真办 134930.doc -128- 200922570 中移除大多數溶劑且將殘餘物用水（5〇〇 ml)稀釋並用 EtOAc(3x500 ml)萃取。將組合之有機部分乾燥⑽s〇d且 於真空中濃縮。藉由矽石急驟層析法，用於Et〇Ac中之Ο-ΐ 5% MeOH溶 離來純 化產生 4_(3_演 _啼唑幷 [ 丨 ，2却比咬 基 胺基）-環己醇；[M+H]+=310(312)。 步驟2 : [4-[3-(2-氣-»比啶-4-基）-咪唑幷pj-ap比啶_6_基胺 基]-環己醇 於氩氣惰性氣氛下向4-(3-溴-咪唾幷[1，2 — a] 〇比咬_6-基胺 基）-環己醇（1當量，9.6 mmol，3 g)、3-氣吡啶-4-基蝴酸 (1.05 當量，10.1 mmol，1.6 g)、Na2C03(2 當量，19 mmol，2 g)於二噁烷（45 ml)及水（13.5 ml)中之溶液中添加 氯化雙（三苯基膦）鈀Π(〇·1當量’ 0.96 mmol，679 mg)。將 反應混合物於95。(：下加熱16小時。將混合物用H2〇(5〇 稀釋且用EtOAc萃取。將組合之有機部分用鹽水洗滌，乾 燥（MgS04)且於真空中濃縮。藉由矽石層析法，用於 EtOAc中之〇_ 1 〇〇/〇 Me〇pj溶離來純化殘餘物以得到標題化 合物；[M+H]+=343/345。 實例2.2 [4-丨3-(2-甲氧基·吡啶_4_基）-咪唑幷[U-a]吡啶-6-基胺基卜 環己醇 類似於實例2.1，藉由用適當晒酸替代3_氯吡啶-4-基蝴 酸（步驟2)來製備此化合物。 實例2.3 4-(3-(2-呋喃_3_基_吡啶_4-基）_咪唑幷Π，2·3】吡啶-6-基胺 134930.doc -129- 200922570 基）-環己酵 於惰性氣氛下向於乙醇（2 ml)&H2〇(〇.7 ml)中之[4-[3-(2-氣-吡啶-4-基）-咪唑幷H，2-a]吡啶-6-基胺基]-環己醇（實 例 2.1)(1 當量，100 mg，0.29 mmol)、3-°夫喃基蝴酸（1 .〇5 當量，0.3 mmol，34 mg)、Na2C03(2當量，0.58 mmol ’ 62 mg)中添加肆（三苯基膦）纪（〇·1當量，0.029 mmol ’ 21 mg)。於80°C下使用微波輻射將反應物加熱2小時。將混合 物用H20(5 ml)稀釋且用EtOAc萃取。將組合之有機部分用 鹽水洗滌，乾燥（MgS04)且於真空中濃縮。藉由矽石急驟 層析法，用於EtOAc中之0-2.5%甲醇溶離來純化殘餘物以 得到標題化合物；[M+H]+ 375。 實例 2.4-2.6 此等實例亦即， 4-(3-(2-苯基比啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]吼啶-6-基胺基）_環 己醇（實例2.4)、 4-(3-(2-呋喃基-吼啶_4_基）_咪唑幷[l，2-a]吡啶-6-基胺基 環己醇（實例2.5)及 4·{3-[2-(1Η-〇比唾 _3_基）_吡唆 _4_ 基]-咪。坐幷[l，2-ap比啶-6· 基胺基}-環己醇（實例2.6) 係類似於實例2.3，藉由用適當圆酸替代3-呋喃基蝴酸來製 備。 實例2.7 [4-[3-(2-己氧基-吡啶_4_基）_咪唑幷[Ha】吡啶_6•基胺^卜 環已醇 134930.doc -130- 200922570 將 CS2C03(5當量，1.45 mmol，480 mg)及 4A 分子篩（400 mg)於DMSO(5 ml)與乙醇（5當量，〇8 mi)之混合物中攪 拌。向此懸浮液中添加[4-[3-(2-氯吡啶-4-基）-咪唑幷 [l，2-a]»比啶-6-基胺基]-環己醇（實例2 1)(1當量，1〇〇 mg， 0.29 mmol)。將反應物於12(rc下加熱16小時。將混合物用 H2〇(20 ml)稀釋且用EtOAc萃取。將組合之有機部分用鹽 水洗蘇’乾燥（MgSOO且於真空中濃縮以產生藍色油狀 物。藉由矽石急驟層析法’用於Et〇Ac中之〇· 1 〇〇/〇曱醇溶 離來純化殘餘物。將所得殘餘物裝載於Sex-2濾筒（樹脂負 載0.67 mmol/g)上，用MeOH、隨後用於Me0H中之2 M NH3溶離。將甲醇氨溶離份於真空中濃縮且於真空下乾燥 以得到標題化合物；[M+H]+=353。 實例2.8 [2·[3-(2-甲氧基-吡啶_4_基）-咪唑幷[i，2_a】吡啶基胺基卜 環己醇 將6-氯-3-(2-曱氧基-吡啶_4_基）_咪唑幷[丨，〗-…。比啶（中間 物 G)(l 當量，200 mg，0.769 mmol)、第三 丁醇納（2.4 當 1，1.8 mmo卜 177 mg)、乙酸鈀（17 mg，0.1 當量）、（R)· l-[US)-2-(二苯基膦基）二茂鐵基]乙基二環己基膦（43 mg， 〇.1當量）於室溫下在氬氣惰性氣氛下於DME(3 ml)中攪拌 且充分脫氣，隨後添加2-胺基環己醇（2當量，1.53 mmol， 176 mg)。於1 〇〇°c下使用微波輕射將反應物加熱2小時。 於真空中移除大多數溶劑且將所得殘餘物裝載於ScX_2濾 茼（樹脂負載0.67 mmol/g)上，用MeOH、隨後用於MeOH中 134930.doc -131 - 200922570 之2 Μ NH3溶離。將甲醇氨溶離份於真空中濃縮且進一步 藉由急驟層析法（10% MeOH/EtOAc)純化以得到標題化合 物；[M+H]+=339。 實例2.9 3,6-雙-(2_甲氧基·吡啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a】吡啶 於氬氣惰性氣氛下向3-溴-6-溴-咪唑幷[l，2-a]吡啶（中間 物H)(l當量，0.72 mmol，0.2 g)、3-曱氧基吡啶-4-基麵酸 (1·〇 當量，0·72 mmol，0.11 g)、Na2C03(2 當量，1_44 mmol’ 152 mg)於二噁烷（45 ml)及水（13.5 ml)中之溶液中 添加氣化雙（三苯基膦）鈀11(0.1當量，0.07 mmol，50 mg)。將反應混合物於1 〇〇°c下加熱2小時。將混合物用 出〇(5 0 ml)稀釋且用EtOAc萃取。將組合之有機部分用鹽 水洗滌’乾燥（MgS04)且於真空中濃縮。藉由矽石急驟層 析法，用於異己烷中之25-75%乙酸乙酯溶離來純化殘餘物 以得到標題化合物；[M+H]+=333。 實例2.10 3-[3-(2·呋喃_3_基-吡啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a】吡啶-6-基-N-甲基苄醢胺 於氬氣惰性氣氛下將6-氣-3-(2-呋喃基-3-基比啶-4-基）-口米哇幷[1，2-a] 〇比 °定（中間物 1)(50 mg，0· 1 69 mmol，1 當 量）、3-(N-甲基胺基幾基）苯基g明酸（91 mg，0.51 mmol，3 當置）、Pd2(dba)3(15 mg，0.0169 mmol，0.1當量）及四氟蝴 酸二-第二丁基鱗（9.8 mg，0.0338 mmol，0.2當量）溶解於 乙醇（1，5 ml)及2 Μ碳酸鈉水溶液（〇.4 ml)中。於l〇〇°C下使 134930.doc -132· 200922570 用微波輻射將混合物加熱3〇 min。將混合物用水（1 5 ml)及 乙酸乙酯（1.5 ml)稀釋。將有機相分離且裝載於scx_2濾筒 (1 8；树月曰0.67 mmol/g)上’用MeOH、隨後用於MeOH中之2 Μ NH3溶離。將甲醇氣溶離份於真空中濃縮且於真空下乾 燥以得到標題化合物；[Μ+Η]+=395。 實例 2.11-2.20及 2.23-2.36 此等實例亦即， 3-(2-咬喃-3-基-吡啶-4-基）-6-(2-甲氧基·。比啶_4_基）_咪唑幷 [l，2-a]吡啶（實例 2.11)、 6-呋喃-3-基-3-(2-呋喃-3-基-吡啶_4_基）-咪唑幷[i，2-a]吡啶 (實例 2.12)、 3-(2-呋喃-3-基比啶-4-基）-6-吡啶_3_基）_咪唑幷[i，2-a]吡 啶（實例2.13)、 3-(2-吱喃_3_基- η比啶-4-基）-6-吡啶_4_基）_咪唑幷[i，2-a]吡 啶（實例2.14)、 3-(2-°夫。南-3-基比11 定-4-基）-6-(3-甲氧基苯基）米嗤幷[1，2_ a]吡啶（實例2.15)、 3- (2-呋喃-3-基比啶-4-基）-6-(4-甲氧基苯基）-咪唑幷[ι，2-a]吡啶（實例2.16)、 N- {3-[3-(2-β夫喃-3-基-D比 °定-4-基）_味。坐幷[1，2-a]»比咬-6-基]-苯基}-乙醮胺（實例2.17)、 4- [3-(2-呋喃-3-基-°比咬-4-基）-咪唑幷[1，2_&]1>比啶-6-基]-：^-曱基-苄醯胺（實例2.18)、 3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基）-6-(甲基-1H-吡唑-4-基）-咪唑幷 I34930.doc 133- 200922570 [l，2-a]4b 咬（實例 2_19)及 N-{3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4_基）-咪唑幷[l，2-a]吡啶-6-基]-苯基}-曱烷磺醯胺（實例2.20) 3-[3-(2-°夫喃-3-基-D比咬-4-基）-°米 β坐幷[1，2-a] °比。定-6-基]·Ν~ 甲基-苯磺醯胺（實例2.23)、 3- (2-°夫 °南-3-基-Β比咬-4-基）-6-(1Η-π比"坐-3-基）-咪 β坐幷[1 2_a] 吡啶（實例2.24)、 4- [3-(2-吱喃-3-基-D比咬-4-基）-味唾幷[1，2_a] „比。定_6_基]-苄 醯胺（實例2.25)、 Ν-環丙基-4-[3-(2-。夫喃-3 -基-η比。定-4-基）-味唾幷[1 2_a]。比 啶-6-基]-苄酿胺（實例2.26)、 N-{4-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基）-咪唑幷吡啶基] 苯基}-乙醯胺（實例2.27)、 _3]°比咬-6-基]-IT比 {4-[3-(2_°夫喃-3-基-D比咬_4_基）-咪。坐幷[1 2 唑-l-基}-乙酸（實例2.28)、 {4-[3-(2-咬喃-3-基-"比咬-4-基）_咪。坐幷^小比咬^•基]-节 醯基胺基}-乙酸甲酯（實例2.29)、 {4-[3-(2-呋喃_3·基-吡啶_4_基)_咪蝴“a]吡啶·6基卜咄 唑-l-基}-乙酸甲酯（實例2.30)、 土 3-(2-°夫嗔-3-基_β比咬_4_基邊彳且 β辰嗪-1-基-吡啶_3_基）_ 唑幷[l，2-a]吡啶（實例2.31)、 、 3- (2-呋喃_3-基_吡啶_4-基）_6_「6 J [6-(4-曱基-哌嗪-1-基）·％ 啶·3_基]-咪唑幷[l，2_a]吡啶（實例2 32)、 4- [3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基）米 节上幷[1，2_3]吡啶-6-基]_N_ 134930.doc -134- 200922570 異丙基-苄醯胺（實例2.33)、 4-[3-(2-呋喃-3-基-°比啶-4-基）-咪唑幷[1，24]«比啶-6-基]->^- (2-羥基-乙基）-苄醯胺（實例2.34)、 >1-{5-[3-(2-呋喃-3-基-。比啶-4-基）-咪唑幷[1，2-&]°比啶-6-基]-吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺（實例2.3 5)、 [3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基）-6-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基）-11^-吡 唑_4_基]-咪唑幷[l，2-a]吡啶（實例2·36)， 係藉由與3-[3-(2-呋喃-3-基-吼啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]吡 啶-6-基-N-甲基苄醯胺（實例2.1〇)類似之方法，藉由用適當 醐酸替代3-(N-曱基胺基羰基）苯基關酸來製備。 實例2.21 (1只8,31^)-3-[3-(2-氣-6-呋喃_3-基-吼啶-4-基）-咪唑幷[1，2-8]"比咬-6-基胺基】-環己醇 類似於4-(3-(2-呋喃_3-基-吡啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]吡 啶-6-基胺基）-環己醇（實例2 3)，藉由用 二氯比啶-4-基）-咪唑幷吡啶_6基胺基）環己醇（中 間物J)替代[4-[3-(2-氯·D比啶_4_基）_咪唑幷[Ltap比啶_6_基 胺基]-%己醇（實例2.1)來製備此化合物；[M+H] + 4〇9。 實例2.22 (1RS，3RS)-3_[3-(2-第三丁基胺基_6_呋喃_3基_β比啶·心 基）-咪唑幷[l，2-a】吡啶<_基胺基卜環己醇 步称1 . (1RS，3RS)-3-[3_(2_第三丁基胺基冬氯」比啶-4_ 基）-°米嗤幷[l，2-a]吼咬-6_基胺基]_環己醇 於18〇C下使用微波輻射將l-(RS/RS)-3-(2,6-二氣-吡 134930.doc -135- 200922570 啶-4-基）-咪唑幷[1,2-a]»比啶-6-基胺基）-環己醇（中間物 J)(34 mg)於第三丁胺（2 ml)中之溶液加熱60小時。將所得 混合物用EtOAc稀釋及用水洗滌。將有機層分離且於真空 中濃縮以得到標題化合物。 步驟2 : (1RS，3RS)-3-[3-(2-第三丁基胺基-6-呋喃-3-基“比 啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]吼啶-6-基胺基]-環己醇 類似於4-(3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]吡 啶-6-基胺基）-環己醇（實例2.3)，藉由用（1RS，3RS)-3-[3-(2-第三丁基胺基-6-氣-。比咬-4-基）-咪峻幷[l，2-a]°比咬-6-基 胺基]-ί哀己醇（步驟1)替代[4- [3 -(2-氣-°比咬-4-基）-β米啥幷 [l，2-a] D比咬-6-基胺基]-環己醇（實例2.1)來製備標題化合 物；[M+H]+ 446。 實例2.37 [4-[3_(2-β比嗤-1-基-β比咬_4 -基）-味嗤拜[l，2-a】《ifc咬-6-基胺 基]-環己醇 於145°C下使用微波輻射將包含[4-[3-(2-氯-吡咬_4_基）_ 咪唑幷[l，2-a] °比啶-6-基胺基]-環己醇（實例2.i)(i當量， 0.29 mmol，100 mg)、°比嗤（5當量，1.45 mmol，99 mg)及 碳酸鉋（3當量，0.87 mmol，284 mg)於DMF(25 ml)中之混 合物加熱6小時。冷卻至室溫後，將混合物農載於scx_2^ 筒上，用MeOH、隨後用於MeOH中之2 Μ NH3溶離。於真 空中移除溶劑且用乙酸乙酯濕磨粗產物以得到標題化人 物；[M+H]+=375。 實例 2.38-2.39 134930.doc •136- 200922570 此等實例亦即， 4-{3-[2-(3-曱基“比唑基）_〇比啶_4_基]· 〇米唑幷n小比 啶-6-基胺基}-環己醇（實例2 38) 及[4_[3_(2_°比咯-1-基-吡啶-4-基）·咪唑幷[l，2-a]"比啶-6-基 胺基]-環己醇（實例2.39) 係藉由，、[4[3-(2-»比哇_1_基_11比咬_4_基）_味唾幷[1,2_&]〇比 啶-6-基胺基]-環己醇（實例2.37)類似之方法，藉由用適當 雜環替代°比唑來製備。 f 實例2.40 (lSR,2SR)-2-[3-(2-^ -3-1.--4-^ ).«^ ^ ^ [l,2-a]ntb 咬-6-基胺基]-環己醇 使用類似於實例2.3中所述之程序，由（1SR,2SR)_2_[3_ (2-氣-吡啶·4-基）-咪唑幷n，2_a]吡啶_6_基胺基]_環己醇（中 間物K)及3-呋喃基_酸製備標題化合物。 實例2.41 (3-(2-呋喃-3-基-吡啶_4_基）_6_三氟甲基_咪唑幷[12_3】吡啶 使用類似於實例2.3中所述之程序，由3-(2-氣-吡啶 基）-6-三氟曱基-咪唑幷[iji]吡啶（中間物“及弘呋喃基蝴 酸製備標題化合物。 實例2.42 3·(2-吡唑-1-基-吡啶·4_基·6_嘧啶_5_基_咪唑幷μθβ】吡啶 使用類似於實例2.1 0中所述之程序，由6-氯-3-(2-吡唑 基-1-基比啶-4-基）-咪唑幷[l52_a]吡啶（中間物M)及5-嘧啶 基_酸製備標題化合物。 134930.doc •137- 200922570 實例 2.43-2.53 及 2.56 下列化合物亦即， 嗎啉-4-基-{4-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基）-咪唑幷[1,2-a]吡 啶-6-基-苯基}甲酮（實例2.43)、 6-(2-環丙基-吼啶-4-基）-3-(2-吡唑-1胃基·吡啶-4-基）-咪唑幷 [l，2-a]吡啶（實例 2.44)、 二甲基-{5-[3-(2-。比唑-1-基-吡啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]吼 π定-6 -基]-。比π定-2 -基}-胺（實例2.4 5)、 N- {3-[3-(2-0比°坐-1 -基-0比咬-4-基）-口米〇坐幷[1，2-已]0比°定-6-基]-苯基}-甲烷磺醯胺（實例2.46)、 6-( 1 Η-°比0坐-3-基）-3- (2-0比 °坐-1 -基-σ比 °定-4-基）-咪唾幷[1，2-a] °比啶（實例2.47)、 N-(2-羥基乙基）-4-[3-(2-吼唑-1-基-吡啶-4-基）-咪唑幷[1,2-a]。比啶-6-基]-苯磺醯胺（實例2.48)、 N-(環丙基）-4-[3-(2-°比唑-1-基比啶-4-基）-咪唑幷[1,2-a]。比 啶-6-基]-苯磺醯胺（實例2.49)、 N-(第三丁基）-4-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a] 。比啶-6-基]-苯磺醯胺（實例2.50)、 {4-[3-(2-吼唑-1-基-。比啶-4-基）-咪唑幷[1,2-&]。比啶-6-基]-苄 醯基胺基}-乙酸甲酯（實例2.51)、 4-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基）-咪唑幷[1,2-a]吡啶-6-基]-苄 醯胺（實例2.52)、 >^-{4-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基）-咪唑幷[1，2-&]吼啶-6-基]-苯基}-乙醯胺（實例2.53)及 134930.doc -138- 200922570 6-[2-(4-甲基-哌嗪 丞比啶_4-基]-3-(2-吡唑-1-基-吡 变-4-基）_咪唾幷丨丨2 一 幵L，2a]°比啶(實例2.56)， 係猎由與3-(2-吡唑- I -吡啶-4-基-6-嘧啶-5-基-咪唑幷 [1，24]吼啶（實例24 貝似之方法，藉由用適當關酸替代5_ 嘧°定基_酸來製備。 實例2.54 丨（2咬喃-3-基-吡啶{基)咪唑幷口“]吡啶_6基】丙 醇-2-醇
將（2夫喃_3-基-吡啶-4-基）-咪唑幷[i，2-a]吡啶-6-曱酸 曱S曰（中間物N)(2〇 mg，〇 〇63顏。丨）溶解於 ml)且用 於乙醚中之3.0 M溴化（甲基）鎂（0.2 ml，10當量）處理。於 室恤下授摔隔夜後’藉由添加氯化銨水溶液中止反應且用 乙醚稀釋。將有機部分乾燥（MgS04)且蒸發以得到標題化 合物。 實例2.55 (1SR，3SR)-3-[3-(2-呋喃-3-基-6-甲氧基_»比啶_4_基）-咪唑幷 [l，2-a】吡啶_6_基胺基環己酵 使用類似於實例2.3中所述之程序，由（lSR，3SR)-3-|；3-(2-氣-6-甲氧基·吡啶_4_基）_咪唑幷[丨，2_a]吡啶_6-基胺基）_ 環己醇（中間物0)及3-呋喃基_酸製備標題化合物。 實例2.57 (lSR，3SR)-3-[3-(2-氟-6-咬痛-3_基-吼咬 基）-味峻幷[1,2- a]。比啶-6-基胺基】-環己酵 使用類似於實例2.3中所述之程序，由（lsR，3SR)-3-[3- 134930.doc • 139· 200922570 (2-氯-6-曱氧基、。比咬_4_基）_咪唑幷[u-a]吡啶-6-基胺基）- 環己醇（十間物P)及3 _ β夫喊基國酸製備標題化合物。 實例2.58 (1 SR,3SR)_3_[3_(2_環戍 稀基-«»比咬 _4_基）-味唾幷[l，2-a] 吡啶-6-基胺基）_環己醇 使用類似於實例2.3中所述之程序’由（1 SR，3 S R)-3 - [3 -(2_氣-吡啶基）-咪唑幷[l，2_a]吡啶_6·基胺基）-環己醇（中 間物Q)及環戊-1 -烯基蝴酸製備標題化合物。 實例 2.59-2.60及 2.62-2.70 下列化合物亦即， (lSR，3SR)-3-{3-{2-(2-甲基-呋喃-3-基-吡啶-4-基]-咪唑幷 [l，2-a]吡啶-6-基胺基卜環己醇（實例2.59)、 (lSR,3SR)-3-{3-{2-(5 -甲基 _°夫°南-3 -基-0比咬-4-基]-咪 n坐幷 [l，2-a]吡啶-6-基胺基}-環己醇（實例2.60)、 (lSR，3SR)-3-[3-(2-異《惡吐-4-基-吼咬_4-基）-咪唾幷d 2叫 吡啶-6-基胺基]-環己醇（實例2.62)、 (lSR，3SR)-3-{3-{2-(2H-°比唑-3-基）-吡啶-4-基]-咪唑幷以 2 a]吡啶-6-基胺基}-環己醇（實例2 63)、 (1811，3311)-3-{3-{2-(111-吡唑-4-基）_吡啶_4-基]-咪唑幷1；12 咬-6-基胺基}-環己醇（實例2.64)、 (lSR，3SR)-3-{3-{2-(l -曱基-1H-吡唑 _4_ 基）_ 吡啶 基卜咪 。坐幷[1，2 - a] °比"疋-6 -基胺基}-環己醇（實例2 · 6 5 )、 ’ (1SR，3SR)-3-{3-{2-(1-乙基·1H_吡唑基）_吼啶基卜味 唑幷[l，2-a]吡啶_6_基胺基卜環己醇（實例2.60)、 " ’、 134930.doc -140· 200922570 (lSR，3SR)-3-{3-{2-(l -曱基 _iH_n比咯 _2_ 基）吡啶 _4 基]咪 唑幷[l，2-a]吡啶-6-基胺基}_環己醇（實例2 67)、 (lSR，3SR)-3-{3-{2-(2,5-二曱基-噻吩 _3_ 基）」比啶 _4 基]_咪 σ坐幷[1，2_a]Dit咬-ό-基胺基環己醇（實例2.68)、 (lSR，3SR)-3-{3-{2-(lH-吼咯-2-基）-吼啶 _4_基]_咪唑幷[α a]D比咬_6·基胺基}-環己醇（實例2.69)及 (18尺’3311)-3-{3-{2-(1，3-二甲基_1只-〇比哇_4-基）-<1比咬-4-基]-咪唑幷[1，2-a]吡啶-6-基胺基卜環己醇（實例2 7〇) 係藉由與^呂^^呂…^-^-^-環戊-:^烯基^比啶-“基卜咪唑 幷[l，2-a]吡啶-6-基胺基）_環己醇（實例2 58)類似之方法， 藉由用適當S朋酸替代環戊_；1_烯基蝴酸來製備。 實例2.61 (lSR，3SR)-3-{3_{2-(3-三氣甲基“比嗤]基）咕咬_4•基]味 嗤幷[l，2-a】*It咬-6-基胺基環己醇 使用類似於實例2.37中所述之程序，由（1SR，3SR) 3_[3_ (2氣比啶_4·基）-口米唑幷[Hap比啶冬基胺基）·環己醇（中 間物Q)及3三氟甲基吼唑製備標題化合物。 實例2.71及2.72 下列化合物亦即， (lSR，3SR)-3-{3-{2-(3-氣-。比唾小基）κ4-基]嗦。坐幷 [l，2-a]吡啶_6_基胺基卜環己醇（實例2 7”及 (lSR,3SR)-3-[3-(2-[ls2,3]^ ^ -4-^ ^ ^ # [l，2-a]吡啶-6-基胺基]-環己醇（實例2 72) 係藉由與（1SR，徽)-3-{3-{2，(3_三氟甲基_吼0坐小基）_0比 134930.doc • 141 - 200922570 啶-4-基]-咪唑幷[i，2_a]吡啶 ·*·胺基}-環己醇（實例 6 類似之方法，藉由用適當雜 '} 備。 货代3-二氟甲基吡唑來製 實例2.73 吡啶-4-基）-咪唑幷丨^^吡 (lSR，3RS)-3-【3-(2-吱味-3-基 咬-6-基胺基】-環己醇 使用類似於實例2.3中所述之程序，由⑽，3叫3_[3_ /
(2_氣-吼咬_4-基）+坐幷[1，2外比心-基胺基）-環己醇（中 間物R)及3-呋喃基_酸製備標題化合物。 實例2.74 (lSIMRSW-p-G·氣-6·咬喊_3_基％咬_4基）·輕幷【12_ 3]吼咬-6-基胺基】·環己醇 使用類似於實例2.3巾所述之程序，由（1SR，3RS)_3_[3_ (2,6-二氣“比^定-4-基）-咪哇幷[i，2_a] 〇比咬冬基胺基）_環己醇 (中間物S)及3-呋喃基_酸製備標題化合物。 實例2.75 (lSR，3RS)-3-[3-(2-氟-6-呋喃-3-基-吡啶_4_基）_咪唑幷丨12_ a]吡啶-6-基胺基】-環己醇 使用類似於實例2.3中所述之程序，由（1SR，3RS)_3_[3_ (2-氣-6-氟-吡啶-4-基）-咪唑幷[1，2-幻吼啶_6_基胺基）_環己 醇（中間物T)及3 -°夫喃基g朋酸製備標題化合物。 實例2.76 (lS，3S)-3-[3-(2- β夫味-3-基-*比唆-4-基）-味嗅幷[l，2-a】 啶-6-基胺基】-環己醇 134930.doc -142- 200922570 使用類似於實例2.3中所述之程序，由（S/S)-3-(2-氣-吡 啶_4_基）·咪唑幷[l，2-a]吼啶-6-基胺基）-環己醇（中間物u)及 3-咬喃基蝴酸製備標題化合物。 實例2.77 (lS，3S)-3-丨3-(2-"比嗅-1-基_ «Λ咬-4-基）-味嗤幷丨i，2_a】啦 啶·6-基胺基卜環己醇 使用類似於實例2.37中所述之程序，由（8/8)-3-(2-氯-吡 σ疋-4-基）-咪嗤幷[1，2-a]<7比咬_6-基胺基）-環己醇（中間物υ)及 吡唑製備標題化合物。 實例 2.78-2.80 下列化合物亦即， (18.38) -3-{3-[2-(3-曱基-〇比〇坐-1-基-«1比。定_4-基]_咪0坐幷[1，2-a]。比啶-6·基胺基}-環己醇（實例2.78)、 (lS，3S)-3-{3-[2-(3-環丙基比唾-1-基-。比。定_4_基]米嗤幷 [1，24]°比咬-6-基胺基}-環己醇（實例2.79)及 (18.38) -3-{3-[2-(3,5-二甲基-吼。坐-1_基_0比11定_4_基]_11米〇坐幷 [1，2_a]"比。定_6_基胺基}-環己醇（實例2.80) 係藉由與（lS，3S)-3-[3-(2-吡唑_1_基-吡啶-4_基）_咪唑幷 [1,2-a]吡啶-6-基胺基]-環己醇（實例2.77)類似之方法，藉 由用適當雜環替代吡唑來製備。 實例2.81 (lRS，3RS)-3-[3-(3-”比啥-1-基-苯基）咪唑幷na】咕啶-6_ 基胺基]-環己醇 類似於實例2·Η步驟2) ’由（lRS，3RS)-3-(3·溴-咪唑幷 134930.doc -143 - 200922570 [1，2-3]吡啶-6-基胺基）-環己醇（中間物】[步驟1])及3-(111-吡 °坐-1-基）-苯基蝴酸製備此化合物。 實例2.82 (lR，3R)_3-[3-(2-e夫味-3 -基-**比咬-4-基）-味嗤幷[l，2-a】0比 咬-6-基胺基]-環己醇 使用類似於實例2.3中所述之程序，由（R/R)-3-(2-氣-吡 σ定-4-基）-咪嗤幷[i，2-a]°比咬-6-基胺基）-環己醇（中間物V)及 3-呋喃基蝴酸製備標題化合物。 實例2.83 (lR，3R)-3-[3-(2_ "比唾 _1_ 基 _ »比咬 _4_ 基）·咪峻幷[i，2_a] 口比 啶-6-基胺基】-環己醇 使用類似於實例2_37中所述之程序，由（尺/尺)_3_(2_氣_吡 啶-4-基）-咪唑幷[l，2_a]吡啶-6-基胺基）-環己醇（中間物v)及 吡唑製備標題化合物。 實例 2.84-2.86 下列化合物亦即 (lR，3R)-3-{3-[2-(3-甲基-吡唑_丨·基_吡啶_4_基]_咪唑幷 [1，2-巳]0比11定-6-基胺基}-環己醇（實例2.84)、 (1R，3R)-3-{3_[2-(3,5-二曱基-D比哇-1-基-0比咬-4-基]-咪 D坐幷 [1，2-3]°比咬-6-基胺基}-環己醇（實例2,85)及 (111，311)-3-{3-[2-(3-環丙基_吡唑_1_基_11比啶_4_基卜咪唑幷 [1，2-a]^b咬-6-基胺基}-環己醇（實例2 86) 係藉由與（lS，3S)-3-[3-(2-吡唑_!_基_吡啶_4_基咪唑幷 [l，2-a]吡啶-6·基胺基]-環己醇（實例2 77)類似之方法藉 134930.doc -144 - 200922570 由用適當雜環替代〇比。坐來製備 實例2.87 (1SR,3RS)-3-[3-(2-b夫味其 咬+基胺基】]甲基·環已醇“^4·基）如幷[1，2_小比 使用類似於實例2.3中所述之程序，由（則r)小[3-(2· 氯-吼咬-4·基）_咪哇幷[仏心〜基胺基W甲基·環己 酵(中間物W)及3-呋嗔基蝴酸製備標題化合物。 實例2.88
(1SR，3RS)-1·曱基_3_[3_(2·吡唑·1基吡啶_4基)·咪唑幷 【l，2-a]吡啶-6-基胺基]-環已醇 使用類似於實例2.37中所述之程序，由（rs/sr)_3_[3_(2_ 氯-吡啶-4-基）_咪唑幷[i，2-a]吡啶_6_基胺基]_丨_甲基_環己 醇（中間物W)及吡唑製備標題化合物。 實例2.89 (1SR，3RS)-1-甲基·3-{3-[2-(3-三氟甲基吡唑·1_基）吡啶-4-基】-咪唑幷[l，2-a]吡啶-6·基胺基}-環己醇 使用類似於實例2.37中所述之程序’由（RS/SR)-3-[3-(2-氯-π比。定-4-基）-11 米嗤幷[l，2-a]0比。定-6-基胺基]-1-甲基-環己 醇（中間物W)及3-三氟甲基°比β坐製備標題化合物。 實例2.90 (1SR，3RS)-1-甲基-3-[3-(2-苯基-吡啶_4_基）_咪唑幷口，2·3】 吼啶-6-基胺基]-環己酵 使用類似於實例2.3中戶斤述之程序’由（RS/SR)-3-[3-(2-氯-吼咬-4-基）令坐幷比咬冬基胺基]小甲基-環己 I34930.doc -145 - 200922570 醇（中間物w)及苯基國酸製備標題化合物。 實例2.91 (1只8,31^)-3-{3-[2_(3-環丙基-**唾-1_基）_11比咬_4_基1-_吐 幷[l，2-a]0比咬-6-基胺基}-1-甲基-環己醇 使用類似於實例2.37中所述之程序，由（113/1^)_3_[3-(2-氯-吼啶_4_基）-咪唑幷[l，2-a]°比啶-6-基胺基]-1-甲基-環己 醇（中間物X)及3-環丙基°比嗤製備標題化合物。 實例2.92 (1尺8,3尺8)-3-{3-[2-(3,5-二甲基_吼嗤_1_基）_11比咬_4-基】-_ 嗤幷[1,2-ap比咬-6-基胺基}-1_曱基_環己醇 使用類似於實例^^了中所述之程序’由⑺…尺”一^^之- 氣-»比啶_4-基）-咪唑幷[l，2-a]吡啶_6_基胺基卜丨_曱基_環己 醇（中間物X)及3,5-二甲基吡唑製備標題化合物。 實例2.93及2.97 (1S，3S)-1-甲基-3-[3-(2-吡唑-^基―吡啶_4基）·咪唑幷[u-a】吡啶基胺基】-環己醇（實例2·93)及甲基_3_ [3-(2-吡唑-1-基-吡啶_4_基）_咪唑幷丨12 a]吡啶_6基胺基】_ 環己醇（實例2.97) 使用類似於實例2_37中所述之程序，由（rs/rs)_3_[3_(2_ 氣-°比。定_4_基）-咪。坐幷[l，2_a]D比啶冬基胺基]小曱基環己 醇（中間物X)及吡唑製備（1RS，3RS)小甲基·3_[3_(2_π比嗤小 基:比咬-4-基）-味唾幷Π，2外比。定_6基胺基]_環己醇，且隨 後藉由對掌性層析法{移動相：4〇%曱醇+ 〇 i% DE鳩〇% c〇2;管柱：chiralpak AD七，25〇χΐ〇 _直徑，5 ㈣分 134930.doc -146 - 200922570 離以得到（1S，3S)-1-甲基-3-[3-(2-吼唑-l_基比啶-4-基）-咪 唑幷[l，2-a]°比啶-6-基胺基]-環己醇（實例2.93)及（1R,3R)-1-甲基-3-[3-(2-吡唑-1_基-吡啶-4-基）-咪唑幷[1，2-已]吡啶-6-基胺基]-環己醇（實例2.97)。 實例2.94及2.96 (lS，3S)-3-丨3-(2·呋喃-3-基-吡啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a】吡啶-6-基胺基]-1-曱基-環己醇（實例2.9句及（ir，3R)-3-丨3-(2-呋 喃-3-基-吼啶-4-基）-咪唑幷[l，2_a】《比啶-6-基胺基】-1-甲基-環己醇（實例2.96) 使用類似於實例2.3中所述之程序，由（rs/RS)-3-[3-(2-氯-°比啶-4-基）-咪唑幷[i，2-a]吡啶-6-基胺基]-1-曱基-環己 醇（中間物X)及3-呋喃基自朋酸製備（irs，3RS)-3-[3-(2-呋喃-3-基·"比啶-4-基）-咪唑幷[i，2-a]吡啶-6_基胺基]-1·甲基-環己 醇，且隨後藉由對掌性層析法{移動相：40°/。甲醇+0_ 1 % DEA/60% C〇2 ;管柱：Chiralpak AD-H，250x10 mm 直 徑，5 μιη}分離以得到（ls，3S)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]"比啶-6-基胺基]-1-甲基-環己醇（實例 2.94)及（lR，3R)-3-[3-(2-呋》南-3-基-吼啶-4-基）-«米唑幷[1，2· a]吡啶-6-基胺基]-1-甲基-環己醇（實例2.96)。 實例2.95及2.98 (1S，3S)-1-甲基-3-{3-[2-(3-甲基-咐》峻-1-基-吼咬-4-基]-味 唑幷[l，2-a]吡啶-6-基胺基]·環己醇（實例2.95)&(1r，3r)_1· 甲基-3-{3-[2-(3•甲基-吼唑_1_基_吡啶_4_基卜咪唑幷μ，2_3] 吨咬-6-基胺基]-環己醇（實例2.98) 134930.doc -147- 200922570 使用類似於實例2.37中所诚夕叙广 丄/ , 丁尸叮返之程序，由（RS/RS)_3_[3_(2_ 氯比咬-4_基）+坐幷[1，2外比咬-6-基胺基]-卜甲基-環己 醇（中間物X)及3-曱基。比唑製備〇Rs，3rs)小甲基·3_{3 [2· (3-甲基mu唆_4_基]♦坐幷⑽十比咬冬基胺 基]-環己醇，且隨後藉由對掌性層析法{移動相：甲醇 + 0.1/〇 DEA/60/o C〇2，官柱：Chiralpak ad h，25〇χΐ〇 _直徑，5㈣分離以得到〇s，3S)小曱基_3_[3_(2_吡 哇-1-基-吼咬·4·基）-喃。坐幷基胺基]-環己醇 (實例2.95)及dIMR)-!-甲基-3_[3_(2-吡唑j基_吡啶_4_ 基）-咪唑幷[l，2-ap比啶基胺基]_環己醇（實例2 98)。
中間化合物之製備 中間物AA 7-氣-3-(3-吡唑-1-基·苯基）_咪唑幷【124】响啶 步称AA1 : 7-氣-咪嗤幷-[i，2-a]-n比咬 將4-氯比咬-2-基胺（1當量’ 38.9 mmol，5 g)添加至氯 乙醛（3當量’ 117 mmo卜15.1 ml)於EtOH(60 ml)中之溶液 中。添加NaHC03(2當量，77.8 mmol，6.53 g)且將反應混 合物於回流下加熱17 h。於真空中移除溶劑且藉由急驟管 柱層析法’用8:2 DCM/MeOH溶離來純化產物以得到呈紅 色固體之7-氣-咪唑幷-[l，2-a]-吡啶；[M+H]+=153。 步驟AA2 : 3-溴-7-氯-咪唑幷-[1,2-a]-吡啶 於〇°C下將7-氣-咪唑幷-[l，2-a]-吡啶（1當量，38 9 mmo卜5_93 g)溶解於DMF(20 ml)中且添加NBS(l.l當量， 42.8 mmol，7.61 g)。將反應混合物於0°C下攪拌1 h且用 134930.doc -148 - 200922570
EtOAc稀釋。將反應混合物用NaHC03及鹽水洗滌，經 MgS04乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟管柱層析法，用8:2 DCM/MeOH溶離來純化產物以得到棕色固體之3-溴-7-氣-咪唑幷-[l，2-a]-吡啶；[M+H]+=232。 步驟AA3 : 7-氣-3-(3-吡唑-1-基-苯基）-咪唑幷[l，2-a]吡啶 將3-溴-7-氣-味嗤幷-[l,2-a]-°比咬（1當量，2.59 mmol， 600 mg)及3-(1Η-吡唑基）-苯基蝴酸（1.2當量，1.04 mmo卜 195 mg)溶解於DME(5 ml)及水（1.5 ml)中且添加Na2C03 (〇·65當量，1.68 mmol，209 mg)。添加 PdCl2(PPh3)2(0,04 當量’ 0.104 mmol，72.8 mg)且於12(TC下使用微波輻射將 反應混合物加熱1 0 min。在完成時，於真空中移除溶劑且 藉由急驟管柱層析法，用9:1 DCM/MeOH溶離來純化反應 混合物以得到呈棕色固體之7-氯-3-(3-吡唑-卜基-苯基）-咪 唑幷[l，2-a]吡啶；[m+H]+=295。 此等實例亦即， 3-(7-氣-咪唑幷比啶_3_基）_苄醯胺（中間物AB)、 7-氣-3-[3-(3-曱基-吡唑-^基）·苯基]_咪唑幷[ij-a]。比啶（中 間物AC)及 7-氣-3-[2-(l-曱基_1H_〇比唑_4_基）-吡啶-4-基]-咪唑幷[l，2-a] °比啶（中間物AD) 係類似於7-氣-3-(3-吡唑-1-基-苯基）-咪唑幷[l，2-a]°比啶（中 間物AA) ’藉由用適當晒酸替代3-1H-°比。圭基-苯基醐酸（步 驟AA3)來製備。
中間物DA 134930.doc 200922570 7-氣-3-(2_苯基比啶-4-基）_咪唑幷丨1，2-3]"比啶 步驟DA1 : 7-氯-3-(2-氣-吡啶_4_基）-咪唑幷[l，2-a]°比啶 將3-溴-7-氣-咪唑幷-[l，2-a]-吡啶（1當量，6.48 mmol ’ 1.5 g)及 2-氣-°比 °定 _4-國酸（1 當量 ’ 6.48 mmol ’ 1.02 g)溶解 於DME(6 ml)及水（2 ml)中且添加Na2C03(2當量’ 13.0 mmol，1.61 g)。添加 PdCl2(PPh3)2(0.06 當量，〇_389 mmol，273 mg)且於120 °C下使用微波賴射將反應混合物加 熱1 0 min。在完成時，於真空中移除溶劑且藉由急驟管柱 層析法，用8:2 DCM/MeOH溶離來純化反應混合物以得到 呈橙色固體之7-氣-3-(2-氯-吡啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]吡 啶；[M+H]+=265。 步驟DA2 : 7-氯-3-(2-苯基-吡啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]吡啶 將7-氣-3-(2-氣-吡啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]吡啶（1當量， 1· 136 mmol，300 mg)及苯基國酸（1 當量，1.136 mmol， 138 mg)溶解於DME(3 ml)及水（1 ml)中且添加Na2C03(2當 量，2.27 mmol，282 mg)。添加 PdCl2(PPh3)2(0.1當量， 0-114 mmol，79·7 mg)且於120°C下使用微波輻射將反應混 合物加熱1 0 min。在完成時，於真空中移除溶劑且藉由急 驟管柱層析法，用8:2 DCM/MeOH溶離來純化反應混合物 以得到呈黃色固體之7_氣_3_(2_苯基-吼啶_4_基）_咪唑幷 [1’2_a]°比啶；[M+H]+=306。 此等實例亦即， 7_氣·3-[2-(4-氟-苯基）-°比啶-4-基]-咪唑幷[l，2-a]"比啶（中間 物 DB)、 134930.doc -150- 200922570 7-氯-3-(2-間甲苯基-。比啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]吼啶（中間物 DC)、 7-氯-3-[2-(2-氟-苯基）-吼啶-4-基]-咪唑幷[l，2-ap比啶（中間 物 DD)、 7_氯-3-(2 -環己-1-稀基-atba定-4-基）-11米°坐幷[1，2~&]°比1?定（中間 物 DE)、 7_氣_3-[3-(2 -曱基-0比洛σ定-1 -基）-苯基]-17米〇坐幷[1，2 - a ] 0比〇定 (中間物DF)、 7 -氣_3-[2-(4,4-二曱基-壤戍-1 -稀基）-13比π定-4-基]-。米π坐幷 [l，2-a]。比啶（中間物DG)、 7-氣-3-[2-(3-氯-苯基）-η比啶-4-基]-咪唑幷[1,2-a]吼啶（中間 物 DH)、 7-氯-3-[2-(3-氟-苯基）-。比啶-4-基]-咪唑幷[l，2-a]吼啶（中間 物 DI)、 7-氯-3-(2-環戊-1 -烯基-吼啶-4-基）-咪唑幷[1，2-ap比啶（中間 物 DJ)、 7-氣- 3- [2-(2,4-二鼠-苯基）-°比咬-4 -基]-p米。坐幷[1，2 - a]D比σ定 (中間物DK)、 7-氣-3-(3-吡咯啶-1-基-苯基）-咪唑幷[l，2-a]吼啶（中間物 DL)、 7 -氣- 3- [2-(3 -曱基-壤戍-1 -稀基）-0比。定-4 -基]-σ米唆幷[1，2 - a ] 吡啶（中間物DM)及 7-氣-3-[2-(3-氯-苯基）-"比啶-4-基]-咪唑幷[l，2-a]吼啶（中間· 物DN) 134930.doc -151 - 200922570 係類似於7-氣-3-(2-苯基-°比啶-4-基）-咪唑幷[i，2-a]吡啶（中 間物DA)，藉由用適當醐酸替代苯基蝴酸來製備。
中間物EA 3-(3-溴-咪唑幷【l，2-a】吡啶-7-基）-N-甲基-苄醢胺 步驟EA1 : 7-溴-咪唑幷-[l，2-a]-吡啶 將4-溴-吡啶-2-基胺（1當量，5.78 mmol，1 g)添加至氣 乙酸（5當量，28.9 mmol，5 ml)於EtOH(2 5 ml)中之溶液。 接著添加NaHC03(2當量，11.6 mmol，971 g)且將反應混 合物於回流下加熱17 h。接著於真空中移除溶劑且藉由急 驟管柱層析法，用9:1 DCM/MeOH溶離來純化產物以得到 呈棕色固體之7-溴-咪唑幷-[l，2-a]-吡啶；[M+H]+=198。 步驟EA2 : 3-咪唑幷[1,2-a]吡啶-7-基-N-甲基-苄醯胺 將7-溴米峻幷-[1，2-已]-0比咬（1當量，0.5 mmol，100 mg) 及（3-甲基胺基羰基苯基）硼酸（1.1當量，0.558 mmol，99.9 mg)溶解於DME(3 ml)及水（0.8 ml)中且添加Na2C03(3當 量，1.52 mmol，161 mg)。接著添加 PdCl2(PPh3)2(0.05 當 量，0.025 mmol，17.8 mg)且於120°C下使用微波輻射將反 應混合物加熱10 min。在完成時，於真空中移除溶劑且藉 由急驟管柱層析法，用9:1 DCM/MeOH溶離來純化反應混 合物以得到呈棕色固體之3-咪唑幷[l，2-ap比啶-7-基-N-曱 基-苄醯胺；[M+H]+=252。 步驟EA3 : 3-(3-溴-咪唑幷[1,2-a]吡啶-7-基）-N-曱基-苄醯胺 於〇°C下將3-咪唑幷[1,2-a]吡啶-7-基-N-甲基-苄醯胺（1當 量 ’ 0.3 98 mmol，100 mg)溶解於 DMF(4 ml)中且添加 134930.doc -152- 200922570 NBS(1 · 1當量’ 〇·438 mmol，77.9 mg)。將反應混合物於 〇C下攪拌1 h且接著用EtOAc稀釋。將反應混合物用 NaHC〇3及鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾且蒸發。藉由 急驟管柱層析法，用8:2 DCM/MeOH溶離來純化產物以得 到呈棕色固體之3-(3-溴-咪唑幷[l，2-a]"比啶-7-基）-N-甲基-苄醯胺；[M+H]+=331。
中間物EB 3-溴_7·吡啶基·咪唑幷μ,2。】吡啶 類似於3-(3-溴-咪唑幷[i，2-a]吡啶-7-基）-N-曱基-节醯胺 (中間物EA)，藉由用4-。比啶蝴酸替代（3 -甲基胺基羰基苯 基）蝴酸（步驟ΕΑ2)來製備此化合物。
中間物F 3-溴-6-碘-咪唑幷[l，2-a]吡啶 步驟F1 : 6-碘-咪唑幷[l，2-a]吡啶 於至〉皿下向50%氣乙醒水溶液（1.5當量，125 mmol，16 ml)於乙醇（625 ml)中之溶液中添加2-胺基-5-碘-吡啶（1當 量，113 mmol，25 g)。將反應混合物於回流下加熱18小 時。於真空中移除溶劑且將粗產物溶解於水（4〇〇 ml)中。 用碳酸氫鈉將水性溶液處理至pH=8且用DCM(3x250 ml)萃 取。將有機部分乾燥（MgSCU)且蒸發以產生標題化合物之 米色固體。nmr (CDC13) 8.44 (1H，s)，7.60 (1H, s)，7.53 (1H，s)，7.42 (1H，d, J=9.4 Hz) ’ 及 7.33 (1H，d, J=9.58
Hz)。 步称F2 : 3-溴-6-礙-咪哇幷[l，2-ap比咬 134930.doc -153- 200922570 於氬氣惰性氣氛下向包含於乙酸（220 ml)中之6-蛾_味嗤 幷[1，2-a]°比咬（1當量，％ mm〇i，23.3 g)的混合物中逐滴添 加漠（1當量’ 95 mmol，4.8 ml)。於室溫下攪拌1小時後， 過濾反應混合物。將所得固體懸浮於DCM(1% MeOHK500 ml)中且用4 N氫氧化鈉（loo ml)洗蘇。當固體溶解時，將 有機層分離’乾燥（MgS〇4)且蒸發以產生米色固體； [M+H]+ 323 (325) 〇
中間物G 6-氣-3-(2-甲氧基-吡啶_4_基）_咪唑幷[nq吡啶 步驟G1 : 6-氣-咪唑幷[i，2_ap比啶 於室溫下向50%氯乙醛水溶液（1.1當量，291 mmol，37 ml)於乙醇（7〇〇 ml)中之溶液中添加3_胺基_6_氣_吡啶（1當 量’ 264 mmol ’ 34 g)。將反應混合物回流3小時。於真空 中移除溶劑且將粗產物溶解於水（4〇〇 ml)中。用碳酸氫鈉 將水性溶液處理至pH==8且用dcm(3><250 ml)萃取，將有機 層乾燥（MgSOO且蒸發以產生棕色固體（39 2 §)6_氯_咪唑幷 [l，2-a]吡啶；[m+H]+ 1 53(1 55)。 步驟G2 : 3-溴-6-氯-咪唑幷[i，2-a]n比啶 於惰性氣氛下向於乙酸（500 ml)中之6-氯-咪唑幷[1,2-a] 吡啶（1當量，253 mmol，39 g)中逐滴添加溴（1當量，253 mm〇l，13 ml)。於室溫下攪拌1小時後，過濾反應混合物 且產生米色固體（64 g)3-溴-6-氯-咪唑幷[i，2-a]°比啶氫溴酸 鹽；[M+H]+ 232 (234)。 步称G3 . 6-氣-3-(2-甲氧基比。定_4_基）— π米〇坐幷[i，2-a]°比咬 134930.doc -154- 200922570 於氬氣惰性氣氛下向3-漠-6-氯-17米°坐幷[1，2-a] 〇比π定（1當 量，0.72 mmol，0.2 g)、2-甲氧基0 比0定-4-基_酸（1.0 當 量，0.72 mmol，0.11 g)、Na2C〇3(2當量，1,44 mmol， 0_1 52 g)於二噁烷（0.6 ml)及水（0.2 ml)中之溶液中添加氯化 雙（三苯基膦）鈀11(50 mg)。於100°C下使用微波輻射將反應 混合物加熱2小時。將混合物用H2O(50 ml)稀釋且用EtOAc 萃取。將組合之有機部分用鹽水洗滌，乾燥（MgS04)且於 真空中濃縮。藉由矽石急驟層析法，用於異己烷中之〇_ 25% EtOAc溶離來純化殘餘物以得到標題化合物； [M+H]+=260 (262) ° 中間物Η 3-溪-6·漠-味嗤幷[i，2-a】®rti咬 步称H1 : 6-溴-咪嗤幷[i，2-a]吡咬 於室溫下向50%氣乙醛水溶液〇.丨當量，158 mm〇i，20 ml)於乙醇（625 ml)中之溶液中添加3-胺基冬溴-吼啶（1當 量’ 143 mmol ’ 25 g)。將反應混合物於回流下加熱丨8小 時。於真空中移除溶劑且將粗產物溶解於水（4〇〇 ml)中。 用碳酸氫鈉將水性溶液處理至pH=8且用DCM(3x250 ml)萃 取將有機層乾燥（MgS〇4)且蒸發以產生呈米色固體之標 題化合物。 步驟H2 : 3-溴-6-溴-咪唑幷[Ha]吡啶 於氬氣惰性氣氛下向於乙酸（2〇〇 ml)中之6溴-咪唑幷 [l，2-a]吡啶（1當量，96 mm〇i ’ 19 g)逐滴添加溴（1當量， 96 mm〇I，4.9 ml)。於室溫下攪拌丨小時後，過濾反應混合 134930.doc -155- 200922570 物以得到呈米色固體之標題化合物；[M+H]+=275/277/ 278 〇
中間物I 6·氣-3-(2-呋喃基-3-基-吡啶-4-基）-咪唑幷[i，2_a】吡唆 步驟II : 6-氯-3-(2-乳比咬-4-基米β坐幷[i，2-a]e比咬 於氬氣惰性氣氛下向3-溴-6-氯-咪唑幷[1，2-a]"比。定（1當 量’ 18.1 mmol ’ 4_2 g)、2-氣吡啶-4-基自朋酸（1·〇5當量，19 mmol，3 g)、Na2C03(2當量，36.2 mmol，3.84 g)於二鳴 烷（30 ml)及水（10 ml)中之溶液中添加氯化雙（三苯基膦）鈀 II( 1.23 g)。將反應混合物於1 〇〇°C下加熱16小時。將混合 物用H2〇(50 ml)稀釋且用EtOAc萃取。將組合之有機部分 用鹽水洗滌’乾燥（MgSOO且於真空中濃縮。藉由矽石急 驟層析法，用於異己炫中之0-50% EtOAc溶離來純化殘餘 物以得到標題化合物；[M+H]+=264 (266)。 步称12 : 6-氣-3-(2-°夫喃基-3-基-β比咬-4基）-味°坐幷[i，2-a] D比啶 於氬氣惰性氣氛下向6-氣-3-(2-氣-吼啶-4-基）-啼唑幷 [l，2-a]吡啶（1 當量，8.75 mmol，2.31 g)、3-呋喃基 g朋酸 (1.05 當量 ’ 9_1 mmol，1.02 g)、Na2C〇3(2 當量，17.5 mmol ’ 1.84 g)於二噁烷（25 ml)及水（9 ml)中之溶液中添加 氣化雙（三苯基膦）鈀II(614 mg)。將反應混合物於丨㈧它下 加熱16小時。將混合物用由〇(50 ml)稀釋且用EtOAc萃 取。藉由通過SCX-2濾筒（20 g樹脂0.67 mmol/g)且用於甲 醇中之2 Μ氨溶離鹼性溶離份來純化組合之有機部分。藉 134930.doc •156- 200922570 由矽石急驟層析法，用於EtOAc中之5〇%異己烷溶離來純 化該等鹼性溶離份以得到標題化合物；[m+h]+：=295 (297) 〇
中間物J l-(RS/RS)-3-(2,6-二氣-他咬-4-基）-咪唾幷丨i，2_a】e比咬_6_基 胺基）-環己醇 步驟J1 : (lSR，3SR)-3-(3-溴-咪唑幷[l，2-a]吡啶-6-基胺基）-環己醇 將碘化銅（1)(0.1當量’ 0.8 g’ 0.43 mmol)及磷酸三鉀（2 當量’ 4；3.4 mmol，9.2 g)於室溫下在氬氣氣氛下在添加於 異丙醇（75 ml)中之3-溴-6-碘-咪唑幷[i，2_a] 〇比啶（中間物 F)(7 g，21.7 mmol，1 當量）、乙二醇（2 當量，43.4 mmol， 2.4 ml)及最後反_(RS/rs)-3•胺基環己醇（2當量，5 g，43.4
mmol)期間搜拌。將反應物於95°c下加熱4〇小時。於真空 中移除大多數溶劑且將殘餘物用水（500 ml)稀釋並用 (9: l)EtOAc:甲醇（3x500 ml)萃取。使組合之有機部分通過 SCX(固體負載之磺酸）樹脂（95 g)，用Me0H、隨後用於 MeOH中之2 M NH3(25 0 ml)溶離。於真空中濃縮鹼性氨洗 滌物且藉由矽石急驟層析法，用EtOAc溶離來純化殘餘物 得到標題化合物；[M+H]+=310(312)。 步称 J2 . 1-(rs/RS)-3-(2,6-二氯比。定-4-基）-咪唑幷 0比啶-6-基胺基）_環己醇 於氬氣惰性氣氛下向3-反-RS/RS 咬-6-基胺基）_環己醇（1當量，1〇」 (3_溴-咪唑幷[1，2-&]吡 mmol，
134930.doc -157- 200922570 氣-4-(4,4,5,5_四甲基-[H2]二氧硼味_2_基）_吡啶吡啶_4_ 基（1.05 當量，1〇」mm〇1，2 9 g)、Na2C〇^2 當量，19 mmol 2 g)於二。惡烧（45 ml)及水（13.5 ml)中之溶液中添加 氣化雙（三苯基膦）鈀〗〗（〇」當量，〇 96 mm〇1，679 mg)。將 反應混合物於95r下加熱16小時。將混合物用H2〇(5() ml) 稀釋且用EtOAc萃取。將組合之有機部分用鹽水洗滌，乾 燥（MgSOd且於真空中濃縮。藉由矽石層析法，用於
EtOAc中之(M〇% Me0H溶離來純化殘餘物以得到標題化 合物；[M+H]+=343/345。 中間物K (lSR’2SR)-2-[3-(2·氣比啶_4_基）_咪唑幷[Ha】吼啶_6基 胺基】-環己醇 以類似於l-(RS/RS)-3-(2,6-二氯-吡啶_4_基）_咪唑幷[i，2_ a]吼啶-6-基胺基）-環己醇（中間物j)之方式，藉由在步驟【 中用反-(SR/SR)-2-胺基環己醇取代反_(118/118)_3_胺基環己 醇來製備標題化合物。
中間物L 3-(2-氣-吡啶基）-6-三氟甲基·咪唑幷[12_3】吡啶 步驟L1 : 6-三氟甲基-咪唑幷[^…吡。定 於室溫下向50%氣乙醛水溶液（1丨當量，mm〇i , 0.862 ml)於乙醇（30 ml)中之溶液中添加3胺基·6_三氟甲 基-吡啶（1當量，6.2 mm〇1，！ g)e將反應混合物於回流下 加熱18小時。於真空中移除溶劑且將粗產物溶解於水（1〇 nU)中。用碳酸氫納將水性溶液處理至pH=8且用DcM(3><25 134930.doc -158- 200922570 ml)萃取。脾去· Λ p 埘有機層乾燥（MgS〇4)且蒸發以產生呈米色固 之標題化合物。 體 步称L2 · 3_演-6_三氟甲基-味峻幷[l，2-a]吼啶 於風乳惰性氣氛下向於乙酸（15 ml)中之6_三氣甲基-味 =二[1’2外比咬（1當量’ 6·2匪0卜1.1 g)中逐滴添加填（1 田里6.2 mmol，〇.3 13 ml)。於室溫下攪拌H、時後過 濾反應混合物以得到呈米色固體之標題化合物； [M+H]+=266(268)。 ’ 步称U : 3-(2-氣“比咬基）冬三氟甲基“米吐幷n，2_a]吼π定 於，氣惰性氣氛下向3·演_6_三氟甲基__唑幷[以外比 〇定〇當量，2.9 mm。卜0.77 g)、2-氣吼咬-4-基_酸（1,。5當 量，3.05 mmo卜 0.478 g)、Na2C〇3(2當量，5 81 軸^ 〇,616 g)於二噁燒（45 ml)及水（13·5吨中之溶液中添加氣 化雙（二苯基膦）鈀〇(〇·〗當量，〇 〇3 mm〇l , 2〇〇叫）。將反 應混合物於95。(：下加熱16小時。將混合物用H2〇(5〇如）稀 釋且用EtOAc萃取。將組合之有機部分用鹽水洗滌，乾燥 (MgSCU)且於真空中濃縮》藉由矽石層析法，用於 中之0-10% MeOH溶離來純化殘餘物以得到標題化合物； [M+H]+=297/299。 中間物Μ 6-氣-3-(2-吼唑基-1-基-吼啶_4_基）_咪唑幷p j 比啶 於145°C下使用微波輻射將包含於DMF(25 ml)中之[6_ 氯-3-(2-氣-吡啶-4-基）-咪唑幷n，2_a]吡啶（中間物〗，步驟 1)(1 當量，10 mmol ’ 2.67 g)、咄唑（5 當量，5〇 _〇1， 134930.doc •159- 200922570 3_44 g)及碳酸铯（3當量，30 mm〇丨，9 9 的.、日入仏 幻扪，吧合物加埶3 小時。冷卻至室溫後，將混合物裝載於scx_2濾筒上，‘'用 MeOH、隨後用於MeOH中之2 Μ贿3溶離。於真空中移除 溶劑且用乙酸乙醋濕磨粗產物以得到標題化合物^ [M+H]+=296/298。
中間物N 3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基）-咪唑幷ujj】吡啶_6•甲酸甲酯 步麻N1 :咪嗤幷[l，2-a]吡啶-6-甲酸曱醋 於室溫下向50%氯乙醛水溶液（1」當量，36 mm〇1，4 6 ml)於乙醇（120 ml)中之溶液中添加6-胺基-於鹼酸甲醋（1當 量，33 mmol ’ 5 g)。將反應混合物於回流下加熱18小時。 於真空中移除溶劑且將粗產物溶解於水（4〇〇 mi)中。用碳 酸氫鈉將水性溶液處理至pH=8且用DCM(3x250 ml)萃取。 將有機層乾燥（MgS〇4)且蒸發以產生呈米色固體之標題化 合物。 步驟N2 : 3-溴-咪唑幷[1,2-a]吡啶-6-曱酸曱酯 於氬氣惰性氣氛下向於乙酸（60 ml)中之咪唑幷[l，2-a]吡 咬-6-曱酸曱酯（1當量，33 mmol，5.8 g)中逐滴添加溴（1當 量，33 mmol，1.7 ml)。於室溫下撥拌1小時後，過滤反應 混合物以得到呈米色固體之標題化合物； [M+H]+=255/257。 步驟N3 : 3-(2-氣-吡啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]吡啶-6-甲酸甲酯 於氬氣惰性氣氛下向3-溴-咪唑幷[l，2-a]吡啶-6-甲酸甲 酯（1當量，23 mmol ’ 5.9 g)、2-氣吡啶-4-基蝴酸（1.05當 134930.doc -160- 200922570 量，24 mmol，3.8 g)、Na2C〇3(2當量 ’ 46 mmol，4.9 g)於 二噁烷（40 ml)及水（15 ml)中之溶液中添加氯化雙（三苯基 膦）鈀11(0.1當量，2.4 mmol，1.6 g)。將反應混合物於95°C 下加熱16小時。將混合物用H2〇(50 ml)稀釋且用EtOAc萃 取。將組合之有機部分用鹽水洗滌，乾燥（MgS04)且於真 空中濃縮。藉由矽石層析法，用於EtOAc中之0-10% MeOH溶離來純化殘餘物以得到標題化合物； [M+H]+=287/289。 步称N4 _ 3-(2-°夫喊-3 -基-π比咬-4-基）-°米》坐幷[l，2-a]D比变-6_ 甲酸甲酯 於惰性氣氛下向於二噁烷（6 ml)及H20(3 ml)中之3-(2-氣-吡啶-4-基）-咪唑幷[l，2-a]吡啶-6-曱酸曱酯（1當量，800 mg，2_8 mmol)、3-呋喃基蝴酸（1.05當量，3 mmol，0.325 mg)、Na2C03(2 當量 ’ 5.6 mmol，590 mg)中添加肆（三苯基 膦）纪（0·1當量，195 mg)。於80°C下使用微波輻射將反應 物加熱2小時。將混合物用h2〇(5 ml)稀釋且用EtOAc萃 取。將組合之有機部分用鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)且於真 工中/辰縮。藉由石夕石急驟層析法，用於Et〇Ac中之〇_2 50/〇 甲醇溶離來純化殘餘物以得到標題化合物；[M+H]+ 320。 中間物Ο (1SR，3SR)_3-[3-(2-氣-6-曱氧基·吡啶-4-基）-咪唑拜[Lha] **比咬-6-基胺基）_環己醇 於氬氣惰性氣氛下向3_反_RS/RS (3_溴_咪唑幷[^^吡 咬-6-基胺基）_環己醇[中間物j，步驟2](1當量，丨〇」 134930.doc 200922570 mmol，3.4 g)、2-氣-6-曱氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二 氧删咪-2-基）-e比咬（1.05 當量，10.1 mmol，2.9 g)、Na2C〇3 (2 當量，19 mmol，2 g)於二》惡烧（45 ml)及水（13.5 ml)中之 溶液中添加氣化雙（三苯基膦）鈀11(0.1當量，0.96 mmol， 224 mg)。將反應混合物於95°C下加熱16小時。將混合物 用H2〇(50 ml)稀釋且用EtOAc萃取。將組合之有機部分用 鹽水洗滌’乾燥（MgSCU)且於真空中濃縮。藉由矽石層析 法，用於EtOAc中之0-10% MeOH溶離來純化殘餘物以得 到標題化合物；[M+H]+=343/345。
中間物P (lSR，3SR)-3-[3-(2-氣-6-氟·"比咬-4-基）-咪嗤幷[l，2-a]»tfc 咬_ 6·基胺基）·環己醇 於氬氣惰性氣氛下向3-反-RS/RS (3-溴·咪唑幷[i，2-ap比 咬-6-基胺基）_環己醇[中間物j，步驟2](1當量，〇1 g)、2_ 氣-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼味-2-基）-吡啶 (1.05 田畺，82 mg)、Na2C03(2 當量，68 mg)於乙醇（2 mi) 及水（0.2 ml)中之溶液中添加氯化雙（三苯基膦）鈀11(〇1當 置，0.96 mmol，22 mgp將反應混合物於95°C下加熱16小 時。將混合物用H2〇(5〇 ml)稀釋且用EtOAc萃取。將組合 之有機部分用鹽水洗滌，乾燥（MgSCU)且於真空中濃縮。 藉由石夕石層析法，用於EtOAc中之0-1 〇〇/〇 MeOH溶離來純 化殘餘物以得到標題化合物；[M+H]+=360。
中間物Q ，厌）3丨3-(2-氣咬-4-基）_味峻幷[i，2-a】0比咬_6基 134930.doc -162- 200922570 胺基）-環己醇 於鼠氣惰性氣氛下向3_反·RS/RS (3·演-味唑幷[以小比 °疋-6-基胺基）-環己醇[中間物j，步驟2](丨當量，13.7 mmol，4_25 g)、3-氯吡啶 _4_基 g明酸（1 〇5 當量，i5 mm〇i， 2.37 g)、Na2C03(l 當量，13.7 mm〇卜 14 g)於二嗯烧（125 ml)及水（22 ml)中之溶液中添加氯化雙（三苯基膦）鈀11(〇1 當量，560 mg)。將反應混合物於95它下加熱16小時。將 混合物用H2〇(50 ml)稀釋且用扮〇心萃取。將組合之有機 部分用鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)且於真空中濃縮。藉由矽 石層析法，用於EtOAc中之〇-1 〇〇/。^^(^溶離來純化殘餘 物以得到標題化合物；[M+H]+=343/345。 中間物R (lSR，3RS)-3-[3-(2·氣-吡啶_4-基）-咪唑幷[i，2-a]吡啶-6·基 胺基）-環己醇 步驟R1 : (lSR，3RS)-3-(3-溴-咪唑幷[i，2-a]吡啶-6-基胺基）- 環己醇 藉由類似於（中間物J’步驟1)所述之程序，由3 -溴-6-碘-咪嗤幷[l，2-ap比啶（中間物F)及順_(RS/SR)_3_胺基環己醇（2 當量，5 g，43.4 mmol)製備標題化合物。 步驟 R2 : (lSR，3RS)-3-[3-(2-氣-吼啶-4-基）-咪唑幷[1,2-a] "比啶-6-基胺基）-環己醇 於氬氣惰性氣氛下向（1811，3118)-3-(3-溴-咪唑幷[1,2-&]«比 咬-6-基胺基）-¾己醇（1當量，1 mmol，0.34 g)、3 -氯0比 啶-4-基關酸（1.05 當量 ’ 1_〇5 mmol，0.29 g)、Na2C03(2 當 134930.doc -163 - 200922570 量，1.9 mmol，0.2 g)於二噁烷（5 ml)及水（1 ml)中之溶液 中添加氣化雙（三苯基膦）鈀11(0.1當量，70 mg)。將反應混 合物於95°C下加熱16小時。將混合物用H2O(50 ml)稀釋且 用EtOAc萃取。將組合之有機部分用鹽水洗滌，乾燥 (MgS〇4)且於真空中濃縮。藉由矽石層析法，用於EtOAc 中之0-10% MeOH溶離來純化殘餘物以得到標題化合物； [M+H]+=343/345。
中間物S (1811,3118)-3-[3-(2,6-二氣_«1比咬_4_基）_畔嗤幷[1，2_3】11比咬_ 6-基胺基）·環己醇 藉由類似於中間物J(步驟2)之程序’由2,6_二氯_4_ (4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧蝴味_2.基比咬及（1SR，3RS)_ 3-(3-演坐幷[以小比咬+基胺基卜環己則中間㈣步 驟1)]來製備標題化合物。
中間物T
(lSR，3RS)-3-【3-(2U-氟·吨 6_基胺基）·環己醇 咬-4-基）·咪唑幷[12_a]吡啶_ 猎由類似於[中間物J(步 ^驟2)]之程序，由2-氯-6-氟-4· (4,4,5,5·四曱基—[H2]二急 爛味-2-基）_吡啶及（1Sr，3rS)_ 3-(3-溴-咪唑幷[^-“吡„定 … 暴私基）·環己醇[中間物R(步 驟1)] I備標題化合物。
中間物U (S/S)-3-(2-氱-π比咬 _4_基）-味 己醇 唑幷[l，2-a]吡啶_6_基胺基）_環 134930.doc * 164 - 200922570 步驟U1 : (lS，3S)-3-(3-溴-咪唑幷[l，2-a]吡啶-6-基胺基）-環 己醇
將於異丙醇（262 ml)中之3-溴-6-碘-咪唑幷[l，2-a]吡啶 (中間物F)( 1.5當量，59.0 mmol，19 g)、乙二醇（2當量， 79 mmol，4.3 9 ml)及磷酸三鉀（2當量，79 mmol，16.7 g) 於至溫下在氬氣氣氛下擾拌。添加反_(S/S)_3·胺基環己醇 (1.0當量，39 mmol，4.5 g)，隨後添加碘化銅（1)(〇,1當 量，3.93 mmol ’ 0.8 g)。將反應物於85。〇下加熱40小時。 於真空中移除大多數溶劑且將殘餘物用水（5〇〇 ml)稀釋並 用EtOAc(3x500 ml)萃取。使兩相混合物通過Ceme⑧521 墊。將組合之有機部分用鹽水洗滌，乾燥且於真 空中濃縮。藉由矽石急驟層析法，用於異己烷中之5〇_ 100% EtOAc溶離來純化殘餘物以得到標題化合物； [M+H]+=310 (312) 〇 步驟U2 :(叫3_(2_氯_吡啶_4_基)·咪唑幷⑴2_a]吡啶+基 胺基）-環己醇 土 式，由3-反-S/S (3-溴-咪唑幷 及3-氯吡啶-4-基_酸製備標
以類似於中間物Q所述之方 [l，2-a]吡啶_6_基胺基）_環己醇 τΐΕ化合物，[M+H]+==343/345。 中間物V (；Τ·(2备岭4★•料朴，“】终基叫環 步驟VI : 己醇 (lR，3R)-3-(3-溴 咪唑幷[l，2-a]吡啶_6_基胺基）·環 134930.doc •165· 200922570 類似於[中間物U(步驟1)]，用反_(R/R)_3_胺基環己醇替 代反-(S/S)-3-胺基環己醇來製備標題化合物。 步驟V2 : -(R/R)-3-(2-氣·吡啶_4_基）-咪唑幷[l，2-a]吡啶_6- 基胺基）-環己醇 以類似於中間物Q所述之方式，由3_&_R/R (3_溴-咪唑 幷[l，2-a]吡啶-6-基胺基）_環己醇及3_氣吡啶·4_基蝴酸製備 標題化合物，[Μ+Η]+=343/345。
中間物W (rs/sr)-3_[3_(2-氣·吼啶_4_基）咪唑幷[l 2 a】吡啶_6基胺 基】-1-甲基-環己醇 步驟W1 : (irs，3SR)-3-(3·演-P米唑幷[m]。比啶_6_基胺 基）-1-曱基-環己醇 類似於[中間物U(步驟1)]，用順气1RS/3SR)_3^基小甲 基-¾己醇替代反_(S/S)-3 -胺基環己醇來製備標題化合物。 步称 W2 . (RS/SR)-3-[3-(2-氣 _。比咬_4_基）_口米唾幷[u.a]吼 啶-6-基胺基]-1-曱基-環己醇 以類似於中間物Q所述之方式，由〇Rs，3sr)_3_(3_溴-咪 唑幷U，2-a]吡啶冬基胺基甲基·環己醇及％氯吡啶_4基 關酸製備標題化合物，[m+h]+=343/345。
中間物X (RS/叫3-【3·(2_氣+基）_㈣幷从㈣咬_6_基胺 基】-1·甲基-環己醇 步称X1 : (1RS，3叫3♦演十坐幷[i，2♦比咬冬基胺 基）-1 -甲基-環己醇 134930.doc • 166 - 200922570 類似於[中間物U(步驟1)]，用反_(irs/RS)-3-胺基-1-甲 基-環己醇替代反_(S/S)-3-胺基環己醇來製備標題化合物。 步称 X2 · (rs/RS)-3-[3-(2·氯·吡啶 _4·基）_咪唑幷[i，2_a]吡 啶-6-基胺基]_丨_甲基-環己醇 以類似於中間物Q所述之方式，由（1rs，3RS)_3_(3^^•咪 唑幷[l，2-a]吡啶-6-基胺基）-1-甲基-環己醇及3_氯吡啶_4_基 醐酸製備標題化合物，[M+H]+=343/345。
中間物YA
[4-(7·氣-咪唑幷丨na]吡啶基）_6苯基吡啶_2基]甲 基-胺 步驟YA1 : 7-氯-3-(2,6-二氯-吡啶基）·咪唑幷[ij-a]吡啶 將3-溴-7·氣-咪唑幷[l，2-a]呲啶（1當量，3.〇2 mm〇1，7〇〇 mg)及 2,6-二氣-4-(4,4’5,5-四甲基 二氧硼味 _2_基）_ 吡啶（1.1 當量，3.32 mmol，ΐ·(π g)溶解於 DME(4 ml)及水 (1 ml)中且添加 Na2C03(1.5當量 ’ 5 53 mm〇1，562 mg)。添 加 PdCl2(PPh3)2(0.1當量 ’ 0.3 mm〇i，212 mg)且於12〇。〇下 使用微波輻射將反應混合物加熱1 5 min。在完成時，於真 空中移除溶劑且藉由急驟管柱層析法，用9: i DCM/Me〇H 溶離來純化反應混合物以得到呈黃色固體之7_氯_3_(2 6_二 氯-α比咬-4-基）-味。坐幷[1,2-a]»比咬；[m+h]+=299。 步驟YA2 : [6-氣-4-(7-氣-咪唑幷n，2_a]吡啶_3_基）吡啶_2_ 基]·曱基胺 將7-氣-3-(2,6-二氣-吡啶基）_咪唑幷n，2_a]吡啶（1 〇當 量，0_64 mmol，190 mg)、曱胺（8 撾於別〇11中，3 5當 134930.doc -167- 200922570 量，2.2 mmo卜 0.28 ml)及 CS2C03(2.5 當量，1.59 mmo卜 518 mg)溶解於DMF(2 ml)中且於160°C下使用微波輻射將 反應混合物加熱30 min，用CH2C12將其稀釋。將反應混合 物用NaHCCh及鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且蒸發。 藉由急驟管柱層析法，用8:2 DCM/MeOH溶離來純化產物 以得到呈棕色固體之[6-氣-4-(7-氣-咪唑幷[l，2-a]吡啶-3-基）-吡啶-2-基]-曱基-胺；[m+H]+=294。 步称YA3 : [4-(7-氯-嗓唑幷[l，2-a] °比。定-3-基）-6-苯基-°比 啶-2-基]-曱基-胺 將[6-氣-4-(7-氣-咪唑幷[l，2-a]吡啶-3-基）-吡啶-2-基]-曱 基-胺（1當量，0.19 mmol，56 mg)及苯基蝴酸（1.1當量， 0·21 mmol ’ 25.6 mg)溶解於 DME(2 ml)及水（0.5 ml)中且添 加 Na2C03(1.5 當量，0.29 mmol，35.5 mg)。添加
PdCl2(PPh3)2(〇.i當量，0.019 mmol，13.4 mg)且於 120°C 下 使用微波輻射將反應混合物加熱i 〇 min。在完成時，於真 空中移除溶劑且藉由急驟管柱層析法，用9:1 DCM/MeOH 溶離來純化反應混合物以得到呈棕色固體之[4-(7-氣-咪唑 幷[l，2-a]吡啶-3-基）_6_苯基-吡啶-2-基]-曱基-胺； [M+H]+=335。 此荨實例亦即， 異丙基-[6-苯基-4-(7-苯基-咪唑幷[l，2-a]吼啶-3-基）-»比啶_ 2-基]-胺（中間物γΒ)、 環丙基-[6-苯基-4-(7-苯基-咪唑幷[i，2-a]°比啶_3_基）-吼啶_ 2-基]-胺（中間物YC)、 134930.doc -168 - 200922570 {(氟笨基）-4-[7-(4-氟-笨基）_咪唑幷[i，2-a]°比啶-3-基]_ 胺（中間物YD)及 [(氣米唑幷[l，2-a]吡啶_3_基）-6-(4-氟-苯基）-0比啶_2-基]•甲基·胺（中間物YE) 係藉由與[4-(7-氣-咪嗤幷[i，2-a]°比咬-3-基）-6-苯基-吡啶-2_ 基]-曱基-胺（中間物YA)類似之方法，藉由用適當胺（步驟 YA2)替代甲胺及用適當S朋酸（步驟YA3)替代苯基關酸來製 備。 134930.doc -169-

Claims (1)

  1. 200922570 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，
    其中 X為CR4或N ; R1係選自芳基、雜環基、Cl_c?烷基、c3_Ci()環烷基、 c5-c1Q環烯基、c(0)nr5r6、齒基、Ci_c7烷氧基、烷硫 基、羥基、C^C：7烷基羰基、羧基、羰基、氰基及磺醯 胺，其中該烷基、環烷基、環烯基、芳基及雜環基視情 況經一或多個各自獨立地選自函素、Ci_c6烷基、Ci_c6 鹵烷基、CrC6羥基烷基、CyC8環烷基及c丨_c6烷氧基之 取代基取代； R2係獨立地選自H、齒素、〇H、Cl_c6烷基、Ci_c6· 基烷基、Cj-C6烧氧基、Cs-C：6環烷基、NR7R8及z ; R3係獨立地選自H、齒素、C2_C7炔基、芳基及雜環 基，其中該炔基視情況經一或多個獨立地選自羥基、氰 基、胺基、C^C7烷基胺基及_素之基團取代，且其中該 芳基及雜環基視情況經一或多個RX基團取代且各RX係獨 134930.doc 200922570 立地選自CrC7烷基；羥基；羰基；胺基羰基；（^-(^烷 基胺基羰基；胺基；Ci-C7烷基胺基；Ci-C?烷硫基；磺 酿基胺基；羰基胺基；（^-(：7烷基羰基胺基；Ci-C7烷基 胺基羰基；CrC：7烧基羰基；鹵素；侧氧基；羧基； Cj-C：7烷氧基；苄氧基；Ci-C?烷氧羰基；胺基磺醯基； 氰基；磺醯基；硫基；亞颯；_L-C3-C10-環烷基、-l-c5-c10 環烯基；-L-芳基；-L-het ;羰基氧基；（：丨-07胺基烷基； CVC7烷基胺基-CVC7烷基；CVC7烷基胺基-CVC7烷氧 基；Ci-C?烷基胺基-Ci-C?烷基羰基；及下式基團： P-NH-Q-T ’其中各Rx基團自身視情況經一或多個各自獨 立地選自OH、COOH、鹵素、c〗-C7烷基、芳基、胺基、 Cj-C7烷基胺基、het、氰基、磺醯基、硫基、亞砜、經 基-c〗-c7烷基、c〗-c7烷氧基、eve?烷氧基羰基及c丨-C7 烧基胺基-CVC?烧基之基團取代；或 當存在兩個Rx基團時，其可連接在一起以形成與尺3稠 合之環系統’該環系統視情況經一或多個各獨立地選自 羥基、Ci-C7烷基、芳基、胺基、（：1_(：7烷基胺基、雜環 基、氰基、鹵基、磺醯基、硫基、亞颯、羥基· 基、C「C7烧氧基及(^-(：7烷基胺基-Ci-C?烷基之基團取 代； 各L獨立地為一鍵、_C(〇）_、_c(〇)NH_、Ci_c6伸烷基 連接基、C^C：6伸烷基羰基連接基或Cl_c6伸烷基氧基連 134930.doc 200922570 接基； P為-C(0)-、CVC6伸烷基連接基、CVC6伸烷基羰基連 接基或Ci-C6伸烷基氧基連接基； Q為-C(O)-、伸烷基連接基或匸,-^伸烷基羰基連 接基； τ為芳基、het、NRaRb或C3-C8環烷基； Ra&Rb各自獨立地選自Η及CVC6烷基； R4係選自Η、OHKC^-Cs烧氧基； R5、R6及R7各自獨立地選自烧基； R8係選自Cs-C7環烷基及5或6員雜環基團，各視情況經 一或多個獨立地選自Cl_C6烷基' C丨_(：6烷氧基及〇H之基 團取代； Z係選自5或6員雜芳基及芳基，各視情況經一或多個 獨立地選自c!-c6烷基、Cl-C6烷氧基、0：3-(：8環烷基、 OH、CN、函基、_C(0)H、_c(〇)〇Ci_C6烷基、_c(〇)nr9r1〇 、-(CH^NRHru、_(CH2)nhet、_nr13c⑼c广C6 烷 基、-s(o)2Nhr、_nr"s(0)2Ci_C6烧基之基團取代其 中各烷基視情況經〇H、COORc及鹵素取代； 各het獨立地為視情況經一或多個各自獨立地選自 〇H、C^-C6烷基及Cl_C6烷氧基之基團取代的5或6員雜環 基團； Re為 烷基； 134930.doc 200922570 η及p各自獨立地為〇、1或2 ; R R及R】4各自獨立地選自u、CVC6烷基、 齒炫基、Cl_C6經基炫基及C3_C4燒基；
    係選自 Η、Cj-Ce院基、Cl_c6經基炫基、_(Cfl2)mNRl5Rl6 (2)tco〇R及C5_C7環貌基，其視情況經一或多個獨 =自OH、C】-C3貌基及c]_c3燒氧基之基團取代，·或 R9及Ri。連同其所連接之氮原子形成視情況含有一或多 選自N 〇及s之其他雜原子的5或6員雜環基團，該雜 環基團視情況經-或多個獨立地選自〇H、Cl_C3烷基及 C1-C3娱:氧基之基團取代； m為2或3 ; t為1、2或3 ; 烷基； R12係選自 Η、CVC6烧基及（CH2)qNR17R18 ; q為2、3或4 ; r15 自獨立地選自^Ci_C3烧基；或 R15及R16連同其所連接之氮原子形成視情況含有一或 多個選自Ν、Ο及S之其他雜原子的5或6員雜環基團，該 雜環基團視情況經一或多個獨立地選自〇 逛目υΗ、CVC3烷基 及C1-C3烧氧基之基團取代；或 R17及連同其所連接之氮原子形成視情況含有一或 多個選自Ν、Ο及S之其他雜原子的5或6員雜環基團，该 134930.doc -4- 200922570 雜環基團視情況經一或多個獨立地選自〇H、c 1 _C3烷基 及Ci-C3烷氧基之基團取代； R係選自Η、鹵基、NR21R22及〇R23 ;及 R21、R22及R23各自獨立地選自H、Ci_C6烷基及C3_C6 垓烷基；或R21及R22連同其所連接之氮原子形成4、5或6 員含N雜環基團； 其限制條件為當R3不為Η時，R2為η、鹵基、0H、 Ci-C6烷基、q-C6烷氧基或Cs-C6環烷基；且當r^h 時’ R2為齒素、NR7R8或Z。 2. 如請求項1之化合物，其中Ri係選自c(〇)nr5r6、 烷氧基、Cs-C6環烯基、鹵素、5或6員雜芳基及芳基，其 中該環烯基、雜芳基及芳基視情況經一或多個獨立地選 自鹵素、C〗-C6烧基及C「C6院氧基之基團取代。 3. 如請求項1或請求項2之化合物’其中R3為η、視情況經 取代之苯基或視情況經取代之吡啶基。 4·如請求項3之化合物’其中R3為Η、苯基或。比啶基，其中 該苯基及吡啶基視情況經一或多個獨立地選自Cl_c6^ 基、CrC6烷氧基、OH、CN、_ 基、_c(0)H、-C(0)〇C丨-C6 烷基、-C(0)NR9R1()、-(CH2)pNRnR12、-(CH2)nhet、 -nr13c(0)Ci_C6 烷基及 _NRi4S(0)2Ci_C6 烷基之基團取 代； R9、R11、R13及R14各自獨立地選自只及(^-(：3烷基； 134930.doc 200922570 R10係選自 Η、CVC6烷基、CVC6羥基烷基、_(CH2)mNRi5Ri6 及CVC7環烧基’其中該Cl_c0院基、Ci_c6羥基烷 基、-(CH2)mNR15Ri6及（VC7環烷基視情況經一或多個獨 立地選自OH、Cl-Cs烷基及Cl_C3烷氧基之基團取代；或 R9及R10連同其所連接之氮原子形成視情況含有一或多 個選自Ν、Ο及S之其他雜原子的5或6員雜環基團，該雜 環基團視情況經一或多個獨立地選自〇H、c广q烷基及 C!-C3烷氧基之基團取代；且 m為2或3。 5. 如前述請求項中任一項之化合物，其中r4為η。 6. 如請求項1之化合物，其為式X化合物
    其中R3及Τ如下文所示：
    134930.doc 200922570
    134930.doc 200922570
    134930.doc 200922570
    134930.doc -9- 200922570 R3 τ /N=\ F /N=\ H3C，Nn^\ If F /N=\ H3C^NN^k^' If 〇r y F If σ σ 入肩 Η If 134930.doc -10- 200922570
    134930.doc -11 - 200922570
    134930.doc •12- 200922570
    134930.doc -13- 200922570
    134930.doc • 14- 200922570
    134930.doc •15- 200922570
    134930.doc -16- 200922570 R3 T 0JLU "〇° 0XX^ ^>0 \=N bK^ \=N CK \y<y \=N ^y-o \=N F F\T^V/ y H YV° Frr Μ、人。 H F 134930.doc •17- 200922570 i： ί
    134930.doc -18- 200922570 C
    134930.doc -19- 200922570
    134930.doc -20- 200922570 C 1 R3 T H Xk b^o \=N h3c. Xr° hXXT YV° 飞 F 丫σ H3C 0 Γοη3 ch3 ^00 丫cr H3C 0 rcH3 ch3 ^vo \=N Nr=r\ Nrrrv u 134930.doc •21 · 200922570
    134930.doc -22- 200922570
    134930.doc -23 - 200922570 ·#*\
    134930.doc •24. 200922570
    134930.doc -25- 200922570 f
    134930.doc -26- 200922570
    ί
    134930.doc -27- 200922570
    134930.doc -28- 200922570
    134930.doc -29- 200922570
    134930.doc -30- 200922570 C
    134930.doc -31 - 200922570
    134930.doc -32- 200922570 C R3 T HXXr 〇 N—0 F ch3 ^—o F σ H F ηΛΧΧ 2 134930.doc -33- 200922570
    134930.doc -34- 200922570
    134930.doc -35- 200922570
    134930.doc •36- 200922570
    134930.doc •37- 200922570
    134930.doc -38- 200922570
    7.如請求項1之化合物，其為式Y化合物 R2
    其中R2及Τ如下文所示：
    134930.doc -39- 200922570 r
    134930.doc •40- 200922570 f (
    134930.doc -41 - 200922570
    C
    134930.doc -42- 200922570 f C R2 T 人 〇， ch3 \ OH \ r/> 0 CH, \ 0、ch3 \ Cr° XX， k/NH \ (y° lxr° 丫 ch3 O CHg 、 Cf° HO^ \ σ° Xaa, H 3 \ 134930.doc -43- 200922570
    134930.doc •44- 200922570
    R2 T x\o 0 \ Nr=r\ (TYn/) Ν=Λ "〇1广 ^Η3 Nr=\ XJ ΰ 、 Nrrr\ ίΓΥΝ’） A Ν^=Λ NH k/0H \ K^h ''Ojf \NH t> \ Nr=r\ xx^° H3CT^CH3 \ Ν=λ ΓΥΝ’） ^ΟγΚ-Αο O CH, \ Ν==Λ ΓΥ。 〇 \ Nrrr\ ΓΥ。 134930.doc -45- 200922570 c
    R2 T 众丫。 CH, \ Nr=^\ ΓΥΝ’） \/CH3 下'OH ch3 \ \nH <+/-)! v° 0 1 ch3 rr OT° ^a° (+/-)1 F \nh (+/-)! rr^ \nh (+/-)1 (+/-)1 (+/-)! XX。 \nh (+/-)1 134930.doc •46- 200922570 %
    134930.doc -47- 200922570 ( R2 T (+/)! ΎΎο K^n (+/-)! v° Cl \nh (+/->! v° F \nh =S.s 、NH s.s Xr° 、NH s,s CHg ^NH r S,S \nh i s.s ch3 CH3 \nh (+/-) I 0、 N=r\ Ύ7 134930.doc 48- 200922570 .气 R2 T [H R.R 0、 γγΟ ]H R.R 6.., xy° |H R.R 6..., ch3 0·,H ch3 K YY \ CH3 |Η R.R ό,Η 、NH (+/-) 1 0c \nh (+/) 1 0C N=r\ ^NH (+/-)1 Oc F F nJ^f \nh (+/-) 1 6： ^Cr° 134930.doc -49- 200922570
    R2 T 'NH (+/-) I 0cCH, \nh (+/-) 1 0c CH, K YY i ch3 (S.S) ? Oc \nh (S,s> 言 Oc 、NH (S,S) 1 Oc ch3 (R.R) 1 \nh (R,R) 1 r>- N=\ XX。 、NH (R.R) I r>- ch3 8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其係用作藥物。 9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其係用於治療或預防 由ALK-5抑制或ALK-4抑制介導之疾病或病狀。 1 0.如請求項9之化合物，其係用於治療肺循環血壓過高、 慢性腎病、急性腎病、創口癒合、關節炎、骨質疏鬆 134930.doc -50- 200922570 症腎病、肌肉疾病、充血性心臟衰竭、潰癌、眼睛病 症、角臈創口、糖尿病性腎病、神經功能異常、阿茲海 默氏病（Alzheimer’s disease)、動脈粥樣硬化、腹膜及皮 下黏連、腎纖維化、肺纖維化、肝纖維化、B型肝炎、匸 型肝炎、酒精誘導性肝炎、血色素沉著症、原發性膽汁 性肝硬化症、再狹窄、腹膜後纖維化、腸系膜纖維化、 子宮内膜異位、瘢痕瘤、癌症、骨功能異常、發炎性病 症、皮膚之瘢痕及光老化。 Π.如請求項9之化合物，其係用於治療或預防與鈣消耗或 再吸收增加有關且需要刺激骨形成及鈣固定於骨中之骨 12. -種醫藥組合物’其包括如請求項⑴中任一 人 =及-或多種醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑及/或二
    13· —種用於製備式I化合物之方法 (a)使式II化合物 其包含以下步驟：
    其中R2及R3如請求項1至6中任一 子， 項所定義且A1 為鹵素原 與式III化合物反應 134930.doc -51 · 200922570
    項所定義且L1為g朋 其中X、R1及R20如請求項1至6中任一 酸或醐酸酐基團；或 (b)使式IV化合物
    其中X、R1、R3及R20如請求項1至6中任一項所定義且A3 為鹵素原子， 與具有式H2L2之化合物反應’其中R2如請求項1至6中任 一項所定義且L2為麵酸或蝴酸酐基團；或 (c)使式V化合物
    其中X、R1、R2及R20如請求項1至6中任一項所定義且A7 為鹵素原子， 與具有式R3L3之化合物反應，其中R3如請求項1至6中任 一項所定義且L3為晒酸或_酸酐基團。 134930.doc -52- 200922570 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    134930.doc
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