JP5456681B2 - ＡＬＫ阻害剤として有用なイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体 - Google Patents

ＡＬＫ阻害剤として有用なイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、有機化合物および、特に炎症性または閉塞性気道疾患、例えば肺高血圧、肺線維症、肝臓線維症；癌；筋肉疾患、例えば筋萎縮症および筋ジストロフィー、および全身性骨格障害、例えば骨粗鬆症の処置のための医薬としてのそれらの使用に関する。
一つの局面において、本発明は、式(Ｉ)：
〔式中、
ＸはＣＲ４またはＮであり；
Ｒ１はアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ハロ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボニル、シアノおよびスルホンアミドから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロシクリル基は、所望により各々ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８およびＺから選択され；
Ｒ３は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、該アルキニル基は所望によりヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノおよびハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そしてここで、該アリールおよびヘテロシクリル基は所望により１個以上のＲｘ基で置換されていてよく、そして各Ｒｘは独立してＣ１−Ｃ７アルキル；ヒドロキシル；カルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノカルボニル；アミノ；Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ；Ｃ１−Ｃ７アルキルチオ；スルホニルアミノ；カルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ７アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ７アルキルカルボニル；ハロゲン；オキソ；カルボキシル；Ｃ１−Ｃ７アルコキシ；ベンジルオキシ；Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニル；アミノスルホニル；シアノ；スルホニル；スルファニル；スルホキシド；−Ｌ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル；−Ｌ−アリール；−Ｌ−ｈｅｔ；カルボニルオキシ；Ｃ１−Ｃ７アミノアルキル；Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７アルキル；Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ；Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７アルキルカルボニル；および式：Ｐ−ＮＨ−Ｑ−Ｔの基から選択され、ここで、各Ｒｘ基自体、所望により独立してＯＨ、ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７アルキル、アリール、アミノ、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、ｈｅｔ、シアノ、スルホニル、スルファニル、スルホキシド、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ７アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
２個のＲｘ基が存在するとき、それらは一体となってＲ３に縮合した環系を形成してよく、該環系は、所望により各々ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、アリール、アミノ、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、スルホニル、スルファニル、スルホキシド、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシおよびＣ１−Ｃ７アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
各Ｌは独立して結合、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ６アルキレンリンカー、Ｃ１−Ｃ６アルキレンカルボニルリンカーまたはＣ１−Ｃ６アルキレンオキシリンカーであり；
Ｐは−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ１−Ｃ６アルキレンリンカー、Ｃ１−Ｃ６アルキレンカルボニルリンカーまたはＣ１−Ｃ６アルキレンオキシリンカーであり；
Ｑは−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ１−Ｃ６アルキレンリンカーまたはＣ１−Ｃ６アルキレンカルボニルリンカーであり；
Ｔはアリール、ｈｅｔ、ＮＲａＲｂまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
ＲａおよびＲｂは各々ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ４はＨ、ＯＨおよびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ８はＣ５−Ｃ７シクロアルキルおよび５または６員ヘテロ環式基から選択され、各々Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＯＨから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｚは５または６員ヘテロアリールおよびアリールから選択され、各々Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(ＣＨ２)ｐＮＲ１１Ｒ１２、−(ＣＨ２)ｎｈｅｔ、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨＲ１４および−ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで各アルキル基は所望によりＯＨ、ＣＯＯＲｃおよびハロゲンで置換されていてよく；
各ｈｅｔは各々独立して所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい５または６員ヘテロ環式基であり；
ＲｃはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎおよびｐは各々独立して０、１または２であり；
Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４は各々Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−(ＣＨ２)ｍＮＲ１５Ｒ１６、−(ＣＨ２)ｔＣＯＯＲｄおよびＣ５−Ｃ７シクロアルキル(所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)から選択され；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一体となって５または６員ヘテロ環式基を形成し、それは所望によりＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含んでよく、該ヘテロ環式基は所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｍは２または３であり；
ｔは１、２または３であり；
ＲｄはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび(ＣＨ２)ｑＮＲ１７Ｒ１８から選択され；
ｑは２、３または４であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は各々ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；または
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一体となって５または６員ヘテロ環式基を形成し、それは所望によりＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含んでよく、該ヘテロ環式基は所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって５または６員ヘテロ環式基を形成し、それは所望によりＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含んでよく、該ヘテロ環式基は所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２０はＨ、ハロ、ＮＲ２１Ｒ２２およびＯＲ２３から選択され；そして
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は各々Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキル(cyclolkyl)から独立して選択され；またはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４、５または６員Ｎ含有ヘテロ環式基を形成する；
ただしＲ３がＨ以外であるとき、Ｒ２はＨ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル(cyclolkyl)であり；そしてＲ３がＨであるとき、Ｒ２はハロゲン、ＮＲ７Ｒ８またはＺである。〕
の化合物を提供する
上記で定義した本発明の一態様において、Ｒ１はＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、ハロゲン、５または６員ヘテロアリールおよびアリールから選択され、ここで該シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびアリール基は所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
上記で定義した本発明のさらなる態様において、Ｒ３はＨ、所望により置換されていてよいフェニルまたは所望により置換されていてよいピリジニルである。
上記で定義した本発明のさらなる態様において、Ｒ３はＨ、フェニルまたはピリジニルであり、ここで該フェニルおよびピリジニル基は所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ１０、−(ＣＨ２)ｐＮＲ１１Ｒ１２、−(ＣＨ２)ｎｈｅｔ、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４は各々ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−(ＣＨ２)ｍＮＲ１５Ｒ１６およびＣ５−Ｃ７シクロアルキル(所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)から選択され；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一体となって５または６員ヘテロ環式基を形成し、それは所望によりＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含んでよく、該ヘテロ環式基は所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして
ｍは２または３である。
上記で定義した本発明のさらに別の態様において、Ｒ４はＨである。
本発明のなお別の態様において、次のものから選択される式(Ｉ)の化合物が提供される：
３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
３−[７−(３−ヒドロキシ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−ベンズアミド；
７−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
３−[７−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−ベンズアミド；
７−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
７−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
７−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
５−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ニコチノニトリル；
３−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンズアルデヒド；
３−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−安息香酸エチルエステル；
４−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−安息香酸エチルエステル；
４−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−安息香酸エチルエステル；
３−{３−[２−(３−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−[３−(２−ｍ−トリル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンズアミド；
３−{３−[２−(３−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−フェニルアミン；
３−[２−(３−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
４−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンズアルデヒド；
３−[２−(３−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−７−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
７−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
Ｎ−メチル−３−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンズアミド；
３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
３−(７−ピリジン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−ベンズアミド；
２−メトキシ−４−(７−ピリジン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−フェノール；
３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
７−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン；
７−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン；
７−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン；
７−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−{３−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−プロパン−１,３−ジアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−{３−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−エタン−１,２−ジアミン；
７−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン；
Ｎ'−(４−{３−[２−(３−フルオロ−フェニル)−ピリジン(pyiridin)−４−イル]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１,３−ジアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−{４−[３−(３−ピラゾール−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−プロパン−１,３−ジアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−{４−[３−(２−フェニル−ピリジン(pyiridin)−４−イル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−プロパン−１,３−ジアミン；
[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−{３−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−アミン；
[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−{４−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−アミン；
{３−[３−(２−シクロペント−１−エニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−エチル−アミン；
Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−７−イル]−ベンズアミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−４−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−７−イル]−ベンズアミド；
Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−４−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−７−イル]−ベンズアミド；
(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−{４−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−７−イル]−フェニル}−メタノン；
Ｎ−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−４−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−７−イル]−ベンズアミド；
５−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−７−イル]−ニコチンアミド；
５−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−７−イル]−ニコチンアミド；
[４−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール；
[４−[３−(２−メトキシ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール；
４−(３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール；
４−(３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール；
４−(３−(２−フラニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール；
４−{３−[２−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ}−シクロヘキサノール；
[４−[３−(２−エトキシ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール；
[２−[３−(２−メトキシ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール；
３,６−ビス−(２−メトキシ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
３−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル−Ｎ−メチル(metyl)ベンズアミド；
３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−６−(２−メトキシ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
６−フラン−３−イル−３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−６−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−６−(３−メトキシフェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−６−(４−メトキシフェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
Ｎ−{３−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル]−フェニル}−アセトアミド；
４−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル]−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−６−(メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
Ｎ−{３−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド；
(１ＲＳ,３ＲＳ−３−[３−(２−クロロ−６−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール；および
(１ＲＳ、３ＲＳ)−３−[３−(２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−フラン−３−イル−ピリジニン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール。
ここに記載した態様において、ある１個の可変基のみが定義されているとき、残りの可変基は、ここに記載した任意の態様に定義された通りであることを意図する。故に、本発明は、可変基の限定された定義の組み合わせを定義する。
ここで使用する下記用語は、下記の意味を有することを意図する：
ここで使用する“所望により置換されていてよい”は、記載された基が置換されていないか、またはその前に列記された基の任意の１個または任意の組み合わせで１個所、２個所または３個所を置換され得ることを意味する。
ここで使用する“ハロ”または“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ３アルキル”、“Ｃ１−Ｃ６アルキル”、“Ｃ１−Ｃ７アルキル”などは、１〜３個、６個または７個の(または適当な数の)炭素原子を含む直鎖、分枝鎖または環状アルキルを意味し、これは１個以上の基で置換されていてよい。
ここで使用する“アリール”は、炭素環式アリールまたはビアリールを意味する。好ましくは、それは、６−１５環炭素原子を有する芳香族基を意味する。それは単環式、二環式または三環式であり得て、１個以上の基で置換されていてよい。Ｃ６−Ｃ１５−アリール基の例は、フェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、インダニル、ナフチル、ナフチレン、ナフタレントリイルおよびアントラセニルを含み、これらに限定されない。
“ヘテロシクリル”は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４−１４員ヘテロ環式環を意味し、これは、飽和でも、部分的に飽和でも不飽和でもよい。４−１４員ヘテロ環式基の例は、フラン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピリジノン、モルホリン、トリアジン、オキサジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジオキサン、１,４−オキサチアン、インダゾール、キノリン、インドール、チアゾール、チオフェン、イソキノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾイミダゾールまたはテトラヒドロナフチリジンを含み、これらに限定されない。４−１４員ヘテロ環式基は置換されていなくても置換されていてもよい。
“ヘテロシクリル”はヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基を含む。
“ヘテロアリール”は、５〜１８環原子(その１個以上がＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子である)を含む、芳香族性単環式または二環式炭化水素を意味する。好ましくは１個または２個のヘテロ原子が存在する。ヘテロアリール(ヘテロ環式アリール)は、例えば：ピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルである。ヘテロアリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。
“ヘテロシクロアルキル”は、飽和でも不飽和でもよい、１個以上、好ましくは１〜３個のＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含む単、二または三環式炭化水素を意味する。好ましくは３〜１８環原子を含む。用語ヘテロシクロアルキルは架橋ヘテロシクロアルキル基、例えば３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イルおよび縮合環系も含むことを意図する。ヘテロシクロアルキル基は置換されていても置換されていなくてもよい。
“Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル”は、３〜１０個の環炭素原子を有する完全に飽和された炭素環式環、例えば単環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシル、または二環式基、例えばビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルを意味する。異なる炭素原子数が明記されている可能性があり、この定義はそれに応じて訂正される。シクロアルキル基は置換されていても置換されていなくてもよい。
“Ｃ５−Ｃ１０−シクロアルケニル”は、５〜１０個の環炭素原子を有する部分的に飽和された炭素環式環、例えば単環式基、例えばシクロペンテニルまたはシクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルまたはシクロノネニル、または二環式基、例えばビシクロヘプテニルまたはビシクロオクテニルを意味する。環または環系は１個以上の炭素−炭素二重結合を含み得る。異なる炭素原子数が明記されている可能性があり、この定義はそれに応じて訂正される。シクロアルケニル基は置換されていても置換されていなくてもよい。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル”は、１個以上ハロゲン原子、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子で置換された前記で定義したＣ１−Ｃ７−アルキルを意味する。異なる炭素原子数が明記されている可能性があり、この定義はそれに応じて訂正される。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ”は、前記で定義した１個または２個の同一または異なり得るＣ１−Ｃ７−アルキル基で置換されたアミノを意味する。異なる炭素原子数が明記されている可能性があり、この定義はそれに応じて訂正される。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ”は、１〜７個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。異なる炭素原子数が明記されている可能性があり、この定義はそれに応じて訂正される。
本明細書および添付した特許請求の範囲において、文脈から他の解釈が必要でない限り、用語“含む”、または語尾変化形、例えば“含み”または“含んで”は、記載した整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を含むが、全ての他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外しないことを意味することは理解されるべきである。
塩基性中心を含む式(Ｉ)の化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、カプリル酸、ジクロロ酢酸、馬尿酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、グルコン酸、マンデル酸、ジカルボン酸、例えばマレイン酸またはコハク酸、アジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、マロン酸、セバシン酸、芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ−安息香酸、ニコチン酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、(＋)カンファー−１０−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のものを含む。これらの塩は、式(Ｉ)の化合物から既知の塩形成法により製造し得る。薬学的に許容される溶媒和物は一般に水和物である。
酸性基、例えばカルボキシル基を含む式(Ｉ)の化合物はまた塩基、特に薬学的に許容される塩基、例えば当分野で既知のものと塩を形成できる；適当なかかる塩は、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミン類またはヘテロ環式塩基、例えばエタノールアミン類、ベンジルアミン類またはピリジン、アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、ジエタノールアミン、４−(２−ヒドロキシ−エチル)モルホリン、１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン、Ｎ−メチルグルタミン、ピペラジン、トリエタノール−アミンまたはトロメタミンとの塩を含む。これらの塩は、式(Ｉ)の化合物から既知の塩形成法により製造し得る。酸性、例えばカルボキシル基を含む式(Ｉ)の化合物はまた、４級アンモニウム中心を持つ双性イオンとしても存在し得る。
遊離形の本発明の化合物は、慣用の方法で塩に変換でき、その逆も可能である。遊離または塩形の化合物は水和物または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。本発明の化合物は、慣用の方法で反応混合物から単離し、精製できる。異性体、例えばエナンチオマーは、慣用の方法で、例えば分別結晶または対応して不斉に置換された、例えば光学活性の、出発物質からの不斉合成により得ることができる。
いくつかの本発明の化合物は、少なくとも１種の不斉炭素原子を有し、故に、個々の光学活性異性体形態またはその混合物、例えばラセミ混合物として存在する。さらなる不斉中心が存在する場合、本発明はまた個々の光学活性異性体ならびにその混合物、例えばジアステレオマー混合物の両方を包含する。
本発明は全てのかかる形態、特に純粋異性体形態を含む。異なる異性体形態を慣用法により分離または分割してよく、またはある異性体を慣用の合成方法でまたは；立体特異的または不斉合成により得てよい。本発明の化合物は医薬組成物における使用を意図するため、それらはいずれも好ましくは実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも６０％純粋、より適切には少なくとも７５％純粋および好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純粋な形態で提供されることは容易に理解されよう(％は重量基準の重量に基づく)。本化合物の不純生成物を使用して、医薬組成物において使用するより純粋な形態を製造し得る；これらのあまり純粋ではない本化合物の生成物は、少なくとも１％、より適切には少なくとも５％および好ましくは１０〜５９％の本発明の化合物を含む。
本発明は、１個以上の原子が同じ原子数であるが、原子質量または質量数が天然で見られる原子質量または質量数と異なる原子で置換された、全ての薬学的に許容される同位体標識された本発明の化合物を含む。本発明の化合物に包含するために適当な同位体は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、および硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
ある種の同位体標識された本発明の化合物、例えば放射性同位体を含む化合物は、薬剤および／または基質組織分布試験に有用である。放射性同位体トリチウム(３Ｈ)および炭素−１４(１４Ｃ)が、その取り込みの容易さおよび容易な検出手段の観点から、この目的に特に有用である。重い同位体、例えば重水素(２Ｈ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えばインビボ半減期の延長または必要量の減少を提供し得、故に、ある状況においては好ましい可能性がある。ポジトロン放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎでの置換は、基質受容体占拠を試験するための陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。
同位体標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に既知の慣用の技術を使用して、または、添付の実施例に記載した方法に準じた方法で、以前に使用した標識されていない反応物の代わりに同位体標識された反応物を使用して製造できる。
本発明の薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化に使用する溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトンまたはｄ６−ＤＭＳＯであり得るものを含む。
合成
本発明の化合物は、下記の一般的合成経路により合成してよく、その具体例は実施例に詳述する。
〔式中、Ａ１およびＡ２は異なるハロゲン原子であり、Ｒ７およびＲ８は上記で定義の通りであり、Ａｒは式(Ｉ)に従う置換された６員芳香環であり、そして式(５)の化合物は、Ｒ２がＮＲ７Ｒ８であり、そしてＲ３がＨである式(Ｉ)の化合物である〕。望む特定の化合物は、適当な出発物質、反応体および反応条件を選択することにより製造できる。
〔式中、Ａ３およびＡ４は異なるハロゲン原子であり、そしてＲ７、Ｒ８およびＡｒは上記で定義の通りである〕。同様に、望む特定の化合物は、適当な出発物質、反応体および反応条件を選択することにより製造できる。
式(１０)の化合物(これは、Ｒ２がＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ３がＨであり、そしてＸがＮである式(Ｉ)の化合物である)は、スキーム３に従い式(４)の化合物から形成できる。このスキームにおいて、Ａ５およびＡ６は各々独立して同一でも異なってもよいハロゲン原子であり、そしてＲ１、Ｒ７、Ｒ８およびＲ２０は上記で定義の通りである。
式(１４)の化合物(これは、Ｒ２が上記で定義したＡｒと同じ基であり、そしてＲ３がＨである式(Ｉ)の化合物である)は、スキーム４に従い、式(２)の化合物から形成できる。このスキームにおいて、Ａ１およびＡｒは上記で定義の通りである。
式(１５)の化合物(これは、ＸがＮであり、そしてＲ３がＨである式(Ｉ)の化合物である)は、スキーム５に従い式(８)の化合物から形成できる。このスキームにおいて、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２およびＲ２０は上記で定義の通りである。
上記スキームはＲ２がＨ以外であり、そしてＲ３がＨである式(Ｉ)の化合物の合成を示す。しかしながら、当業者は、Ｒ３がＨ以外である式(Ｉ)の化合物を、適当な出発物質、反応体および反応条件を使用して類似の合成経路を使用して合成できることを認識する。同様に、ＸがＣＲ４である式(Ｉ)の化合物は、ピリジニル反応体の代わりに適当なフェニル反応体を使用して、類似の合成経路を使用して合成できる。
式(Ｉ)の化合物は、例えば、実施例に手術する反応および技術を使用してまたはその変法により製造できる。本反応は、用いる反応物および材料に適切な、そして行う変換に適切な溶媒中で行い得る。有機合成の当業者には、分子上に存在する官能基を、意図する変換に一致させなければならないことは理解されよう。これは、所望の本発明の化合物を得るために、合成工程の順番を変える、または、一つの特定の方法スキームを他のものから選択する判断を必要とすることがある。
上記反応スキームに示す合成中間体および最終生成物上の種々の置換基は、当業者に理解される通り、必要なとき適当な保護基を伴い十分に同化された形態で存在でき、または当業者に周知の方法によりその後にその最終形態に同化できる前駆体形態で存在できる。置換基はまた合成経路の間の種々の段階で、または、一連の合成の完了後に添加してもよい。多くの場合、一般的に使用される官能基操作を使用して一つの中間体を他の中間体に、または一つの式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換できる。かかる操作の例は、エステルまたはケトンからアルコールへの変換；エステルからケトンへの変換；エステル、酸およびアミドの相互変換；アルコールおよびアミンのアルキル化、アシル化およびスルホニル化；およびその他多数である。置換基はまた一般的な反応、例えばアルキル化、アシル化、ハロゲン化または酸化を使用しても付加できる。かかる操作は当分野で既知であり、多くの参考書がかかる操作の手順および方法を要約している。多くの官能基操作、ならびに有機合成の分野において一般的に使用される他の変換についての有機合成の初級文献の例および参考を示すいくつかのかかる参考書は、March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995); およびComprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)である。この分野における何らかの合成経路の計画における他の主要な懸念は、本明細書に記載する化合物に存在する反応性官能基の保護に使用するための保護基の賢明な判断であることも認識されよう。同じ分子内の複数の保護基を、望む結果によって、これらの保護基の各々が同じ分子内の他の保護基を除去せずに除去できるように、または、数個の保護基が同じ反応工程を使用して除去できるように選択できる。訓練された実施者に対する多くの代替を記載する信頼すべき記述は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons (1999)である。
本発明のさらなる局面として、遊離または塩または溶媒和物形態の式(Ｉ)の化合物の製造方法も提供される。
本発明のさらなる局面によって、次の工程を含む式(Ｉ)の化合物の製造方法が提供される：
(ａ)式(II)
〔式中、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りであり、そしてＡ１はハロゲン原子である。〕
の化合物と、式(III)
〔式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２０は上記で定義の通りであり、そしてＬ１はボロン酸またはボロン酸無水物基である。〕
の化合物を反応させるか；または
(ｂ)式(IV)
〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ２０は上記で定義の通りであり、そしてＡ３はハロゲン原子である。〕
の化合物と、式Ｒ２Ｌ２(式中、Ｒ２は上記で定義の通りであり、そしてＬ２はボロン酸またはボロン酸無水物基である)を有する化合物を反応させるか；または
(ｃ)式(Ｖ)
〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ２０は上記で定義の通りであり、そしてＡ７はハロゲン原子である。〕
の化合物と、式Ｒ３Ｌ３(式中、Ｒ３は上記で定義の通りであり、そしてＬ３はボロン酸またはボロン酸無水物基である)を有する化合物を反応させる。
本発明の薬剤は、アクチビン様キナーゼ(“ＡＬＫ”)−５阻害剤として作用する。少なくともこれらの化合物の多くはまたＡＬＫ−４阻害剤としても作用する。
ＴＧＦ−β１は、１回膜貫通型セリン／スレオニンキナーゼ受容体のファミリーを介してシグナル伝達する、ＴＧＦ−β類、アクチビン類、インヒビン類、骨形成タンパク質およびミュラー管抑制物質を含む、サイトカイン類のファミリーの原型メンバーである。これらの受容体はＩ型またはアクチビン様キナーゼ(ＡＬＫ)受容体、およびII型受容体の２種に分けることができる。ＡＬＫ受容体は、ＡＬＫ受容体が(ａ)セリン／スレオニン富細胞内テイルを欠く、(ｂ)複数のＩ型受容体の間で非常に相同性であるセリン／スレオニンキナーゼドメインを有する、および(ｃ)グリシンおよびセリン残基に富む領域から成る、ＧＳドメインと呼ばれる共通配列モチーフを共有する点でII型受容体と区別される。ＧＳドメインは細胞内キナーゼドメインのアミノ末端にあり、II型受容体による活性化に重要である。ＴＧＦ−βシグナル伝達はＡＬＫおよびII型受容体の両方を必要とすることを示すいくつかの研究がある。具体的に、II型受容体は、ＴＧＦ−β存在下でＴＧＦ−βのＩ型受容体、ＡＬＫ５のＧＳドメインをリン酸化する。続いて、ＡＬＫ５が、細胞質タンパク質ｓｍａｄ２およびｓｍａｄ３を、２個のカルボキシ末端セリンでリン酸化する。このリン酸化ｓｍａｄタンパク質が核に移動し、細胞外マトリックスの酸性に関与する遺伝子を活性化する。故に、好ましい本発明の化合物は、それらがＩ型受容体を阻害する点で選択的である。
アクチビン類は、ＴＧＦ−βに類似した方法でシグナルを伝達する。アクチビン類はアクチビンII型受容体(ＡｃｔＲIIＢ)であるセリン／スレオニンキナーゼに結合し、活性化II型受容体が、ＡＬＫ４のＧＳ領域におけるセリン／スレオニン残基を過リン酸化する。続いて、この活性化ＡＬＫ４がＳｍａｄ２およびＳｍａｄ３をリン酸化する。その結果形成されるＳｍａｄ４と複合体化したヘテロＳｍａｄが、遺伝子転写のアクチビン誘発制御をもたらす。
ＴＧＦ−β１軸の活性化および細胞外マトリックスの拡大は、慢性腎臓疾患および血管疾患の発症の早期のかつ永続性の寄与因子である。Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92。さらに、ＴＧＦ−β１は、ＴＧＦ−β１受容体ＡＬＫ５によるｓｍａｄ３リン酸化の活性化を介して、硬化性沈着物の成分であるフィブロネクチンおよびプラスミノーゲンアクティベーター阻害剤−１の形成に役割を有する。Zhang Y., et al, Nature, 1998; 394(6696), 909-13; Usui T., et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1998; 39(11), 1981-9。
腎臓および心血管系における進行性線維症は罹病および死亡の主要な原因であり、健康管理費用の大きな寄与因子である。ＴＧＦ−β１は、多くの腎臓線維性障害と関連付けられている。Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92。ＴＧＦ−β１は急性および慢性糸球体腎炎(Yoshioka K., et al, Lab. Invest., 1993; 68(2), 154-63)、糖尿病性腎症(Yamamoto, T., et al, 1993, PNAS 90, 1814-1818)、同種移植片拒絶反応、ＨＩＶ腎症およびアンギオテンシン誘発腎症(Border W.A., et al, N. Engl. 5 J. Med., 1994; 331(19), 1286-92)で上昇する。これらの疾患における高レベルのＴＧＦ−β１発現は細胞外マトリックス産生と一致する。３系統の証拠が、ＴＧＦ−β１とマトリックス形成の因果関係を示唆する。第一に、インビトロで外因性ＴＧＦ−β１により、正常糸球体、メサンギウム細胞および非腎臓細胞を誘発し、細胞外マトリックスタンパク質産生およびプロテアーゼ活性阻害ができる。第二に、ＴＧＦ−β１に対する中和抗体は、腎炎ラットにおける細胞外マトリックスの蓄積を阻止できる。第三に、ＴＧＦ−β１トランスジェニックマウスは、または正常ラット腎臓へのＴＧＦ−β１遺伝子のインビボトランスフェクションは、糸球体硬化症の急性の発症を引き起こす。Kopp J.B., et al, Lab. Invest., 1996; 74(6), 991 1003。故に、ＴＧＦ−β１活性阻は慢性腎臓疾患における治療的介入として示唆される。
ＴＧＦ−β１およびその受容体は傷害された血管で上昇し、血管形成術後の新生内膜の形成において示される(Saltis J., et al, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1996; 23(3),193-200)。加えて、ＴＧＦ−β１はインビトロで平滑筋細胞(“ＳＭＣ”)移動の強力な刺激因子であり、動脈壁におけるＳＭＣ移動は、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の病因の寄与因子である。さらに、総コレステロールに対する内皮細胞産物の多変量解析において、ＴＧＦ−β受容体ＡＬＫ５は総コレステロールと相関する(Ｐ＜０.００１)(Blann A.D., et al, Atherosclerosis, 1996; 120(1-2), 221-6)。さらに、ヒト動脈硬化病変由来のＳＭＣでは、ＡＬＫ５／ＴＧＦ−βII型受容体比が上昇している。ＴＧＦ−β１が線維増殖性血管病巣において過発現されているため、受容体−Ｉ異型細胞はゆっくりではあるが制御されない方法で増殖され、一方で細胞外マトリックス成分を過剰発現する(McCaffrey T.A., et al, Jr., J. Clin.; Invest., 1995; 96(6), 2667-75)。ＴＧＦ−β１は、能動的マトリックス合成が起こる場所である動脈硬化病変における非泡沫状マクロファージに対して免疫局在性であり、非泡沫状マクロファージが、ＴＧＦ−β依存的機構を介するアテローム硬化性リモデリングにおけるマトリックス遺伝子発現に酸化し得ることを示唆する。故に、ＡＬＫ５に対するＴＧＦ−β１の作用の阻害もまたアテローム性動脈硬化症および再狭窄で指示される。
肝臓線維症は、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎ウイルス、アルコールまたは薬剤、および自己免疫性疾患のような多くの因子により引き金を引かれる慢性肝臓傷害に対するアンバランスな創傷治癒応答の結果である。最終的に、肝臓線維症は生命を脅かす硬変および肝臓癌に至り得る(Gressner et al (2006) J. Cell. Mol. Med. 2006, 10(1): 76-99によるレビュー文献を参照のこと)。
数種の細胞シグナル伝達経路が慢性肝臓傷害により変えられることが知られている。ＴＧＦβシグナル伝達、その受容体および関連するＳｍａｄシグナル伝達タンパク質は、線維形成に関与する細胞型に存在することが広く文書で証明されている。肝臓線維症を含む線維性疾患の動物モデルで、ＴＧＦβの循環レベルが上昇することが判明している。ＴＧＦβ１が過剰発現したトランスジェニックマウスは、肝臓、腎臓、肺および心臓を含む多臓器で線維症を発症する。上昇したＴＧＦβシグナル伝達が、肝臓線維症を含む全タイプの線維性疾患に関与することは明白である。この概念は、線維症モデルにおけるＴＧＦβ阻害剤を使用した数種の試験でさらに確認されている。ＴＧＦβは、そのシグナルを２個のｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼ受容体、ＴＧＦβＲIIおよびＡＬＫ５に結合することにより媒介する。ドミナントネガティブＴＧＦβＲIIの発現は、ジメチルニトロソアミン誘発肝臓線維症のラットモデルにおいて有益な効果を示す(Qi et al (1999)Proc. Natl. Acad. Sci. 96: 2345-9およびNakamura et al (2000) Hepatology 32: 247-55参照)。アンチセンス法を使用したＴＧＦβ発現阻害もまた、胆管結紮により誘発した肝臓線維症を減らす(Arias et al (2003) BMC Gastroenterol. 3: 29参照)。近年、ＡＬＫ５の小分子阻害剤であるＧＷ６６０４を、ラットに治療的に与えたとき、ジメチルニトロソアミン誘発肝臓線維症の処置に顕著な効果を有した。ＧＷ６６０４が死亡率を４０％低下させ、線維症の主指標である細胞外マトリックス沈着を６０％まで阻止する点で、非常に注目すべきである。重要なことに、ＧＷ６６０４での３週間処置の間に明白な副作用は示されなかった(De Gouville et al (2005) Br. J. Pharmacol. 145: 166-77参照)。一緒に考えて、これらの試験は、ＴＧＦβシグナル伝達阻害が肝臓線維性疾患の処置に有用であることを示す。
ＴＧＦ−β１はまた創傷修復においても示される。ＴＧＦ−β１に対する中和抗体が多くのモデルで使用されており、ＴＧＦ−β１シグナル伝達阻害が治癒過程中の過剰な瘢痕形成を限定することにより傷害後の機能回復に有益であることが例証されている。例えば、ＴＧＦ−β１およびＴＧＦ−β２に対する中和抗体は、ラットにおいて単球およびマクロファージ数の減少により瘢痕形成を減少させ、新真皮の細胞構築を改善させ、ならびに皮膚フィブロネクチンおよびコラーゲン沈着を減少させる(Shah M., J. Cell. Sci., 1995,108, 985-1002)。さらに、ＴＧＦ−β抗体はまたウサギにおける角膜創傷の治癒も改善し(Moller-Pedersen T., Curr. Eye Res., 1998, 17, 736-747)、ラットにおける胃潰瘍の創傷治癒を加速する(Ernst H., Gut, 1996, 39, 172-175)。これらのデータは、ＴＧＦ−β活性の限定が多くの組織において有益であることを強く示唆し、そして、ＴＧＦ−βの慢性の上昇を伴う全ての疾患が、ｓｍａｄ２およびｓｍａｄ３シグナル伝達経路の阻害により利益を受けることを示唆する。
ＴＧＦ−βはまた腹膜癒着にも関与する(Sand G.M., et al, Wound Repair Regeneration, 1999 Nov-Dec, 7(6), 504-510)。故に、ＡＬＫ５阻害剤は、手術後の腹膜および真皮下線維性癒着の予防にも有益である。
ＴＧＦ−βはまた皮膚光老化にも関与する(Fisher GJ. Kang SW. Varani J. Bata-Csorgo Z. Wan YS. Data S. Voorhees J J., Mechanisms of photoaging and chronological skin ageing, Archives of Dermatology, 138(11): 1462- 1470, 2002 Nov. and Schwartz E. Sapadin AN. Kligman LH. “UItraviolet B radiation increases steady state mRNA levels for cytokines and integrins in hairless mouse skin- modulation by 25 topical tretinoin”, Archives of Dermatological Research, 290(3): 137-144, 1998 Mar参照)。
ＴＧＦ−βシグナル伝達はまた肺障害、特に肺高血圧および肺線維症の発症にも関与する(Morrell NW, Yang X, Upton PD, Jourdan KB, Morgan N, Sheares KK, Trembath RC., Altered growth responses of pulmonary artery smooth muscle cells from patients with primary pulmonary hypertension to transforming growth factor-beta(1) and bone morphogenetic proteins. Circulation. 2001 Aug 14; 104(7): 790-5. Bhatt N, Baran CP, Allen J, Magro C, Marsh CB., Promising pharmacologic innovations in treating pulmonary fibrosis. Curr Opin Pharmacol. 2006 Apr 28参照)。
ＴＧＦ−β１レベルは、肺高血圧動物モデルで上昇する(Mata-Greenwood E, Meyrick B, Steinhorn RH, Fineman JR, Black SM. Alterations in TGF-beta1 expression in lambs with increased pulmonary blood flow and pulmonary hypertension. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2003 Jul; 285(1): L209-21)。他の試験は、肺内皮細胞由来ＴＧＦ−β１が肺血管平滑筋細胞の増殖を刺激でき、これが、肺高血圧個体の肺脈管構造において観察される筋肉化(muscularisation)亢進の根底である可能性があることを示唆する(Sakao S, Taraseviciene-Stewart L, Wood K, Cool CD, Norbert VF. Apoptosis of pulmonary microvascular endothelial cells stimulates vascular smooth muscle cell growth. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2006 Apr 14)。故に、ＡＬＫ５に対するＴＧＦ−β１の作用の阻害は、肺高血圧における治療的介入として示される。
加えて、ＴＧＦ−βシグナル伝達調節不全はまた特発性肺線維症の発症においても示されている。ＡＬＫ５の活性化はＳｍａｄ３活性化および線維性過程に関与する遺伝子、例えばプラスミノーゲンアクティベーター阻害剤−１、プロコラーゲン３Ａ１、および結合組織増殖因子の下流調節をもたらす。ＴＧＦ−β１およびその下流プロ線維性メディエーターのレベルは、特発性肺線維症患者から採った気管支肺胞洗浄(Hiwatari N, Shimura S, Yamauchi K, Nara M, Hida W, Shirato K. Significance of elevated procollagen-III-peptide and transforming growth factor-beta levels of bronchoalveolar lavage fluids from idiopathic pulmonary fibrosis patients. Tohoku J. Exp. Med. 1997 Feb; 181(2): 285-95)および特発性肺線維症の動物モデル(Westergren-Thorsson G, Hernnas J, Sarnstrand B, Oldberg A, Heinegard D, Malmstrom A. Altered expression of small proteoglycans, collagen, and transforming growth factor-beta 1 in developing bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats. J. Clin. Invest. 1993 Aug; 92(2): 632-7)で上方制御されていることが証明されている。
アデノウイルスベクター仲介遺伝子移入を使用したマウス肺における活性ＴＧＦ−β１の一過性過発現は、野生型マウスにおいて進行性肺線維症を引き起こし、一方、Ｓｍａｄ３ノックアウトマウスの肺においてＴＧＦ−β１チャレンジ２８日後まで線維症は見られなかった(Khalil N, Parekh TV, O'Connor RN, Gold LI. Differential expression of transforming growth factor-beta type I and II receptors by pulmonary cells in bleomycin-induced lung injury: correlation with repair and fibrosis. Exp. Lung. Res. 2002 Apr-May; 28(3): 233-50)。故に、ＡＬＫ５のＴＧＦ−β１活性化阻害もまた肺線維症に対して指示される。
ＴＧＦ−ベータ１はまた腫瘍にも関与し、故に、本発明の薬剤は、前立腺癌、乳癌、胃癌、血管形成、転移、腫瘍を含む癌の処置において、例えば腫瘍進行の処置および／または予防において有用であり得る。
アクチビンシグナル伝達およびアクチビン過発現は、細胞外マトリックス蓄積および線維症(例えば、Matsuse, T. et al., Am. J. Respir Cell Mol. Biol. 13: 17-24 (1995); Inoue, S. et al., Biochem. Biophys. Res. Comn. 205: 441- 448 (1994); Matsuse, T. et al., Am. J. Pathol. 148: 707-713 (1996); De Bleser et al., Hepatology 26: 905-912 (1997); Pawlowski, J. E., et al., J. Clin. Invest. 100: 639-648 (1997); Sugiyama, M. et al., Gastroenterology 114: 550-558 (1998); Munz, B. et al., EMBO J. 18: 5205-5215 (1999))、炎症応答(例えば、Rosendahl, A. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 25: 60-68 (2001))、カヘキシーまたは消耗(Matzuk7 M. M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 8817-8821 (1994); Coerver, K. A. et al., Mol. Endocrinol. 10: 531 543 (1996); Cipriano, S. C. et al., Endocrinology 141: 2319-2327 (2000))、中枢神経系の疾患または病的応答(例えば、Logan, A. et al., Eur. J. Neurosci. 11: 2367-2374 (1999); Logan, A. et al., Exp. Neurol. 159: 504-510 (1999); Masliah, E. et al., Neurochem. Int. 39: 393-400 (2001); De Groot, C. J. A. et al., J. Neuropathol. Exp. Neural. 58: 174-187 (1999); John, G. R. et al., Nat. Med. 8: 1115-1121 (2002))および高血圧(例えば、Dahly, A. J. et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr Comp. Physiol. 283: R757-767 (2002))が関与する病的障害と関連する。ＴＧＦ−βおよびアクチビンが細胞外マトリックス産生を誘発するために共同的に作用できることを示す試験がある(例えば、Sugiyama, M. et al., Gastroerterology 114; 550-558 (1998))。
故に、本発明の薬剤によるＳｍａｄ２およびＳｍａｄ３のＡＬＫ５および／またはＡＬＫ４リン酸化の阻害は、これらのシグナル伝達経路が関与する障害の処置および予防に有用であり得ると結論付けられる。
アクチビンシグナル伝達はまた肺障害、特に肺高血圧および肺線維症の発症にも関与する。例えば、間質性肺線維症患者からの肺サンプルにおけるアクチビンＡ発現は、異形成上皮、過形成平滑筋細胞、落屑した細胞、および肺胞マクロファージにおけるアクチビンＡの強い発現を証明している。原発性または二次性肺高血圧患者からの肺動脈は、平滑筋細胞における豊富な免疫反応性アクチビンＡを示している。これらの発見は、間質性肺線維症および肺高血圧と関連する肺組織リモデリングの病因におけるこの増殖因子、アクチビンＡの可能性のある役割を示唆する(Matsuse T, Ikegami A, Ohga E, Hosoi T, Oka T, Kida K, Fukayama M, Inoue S, Nagase T, Ouchi Y, Fukuchi Y. Expression of immunoreactive activin A protein in remodelling lesions associated with interstitial pulmonary fibrosis. Am. J. Pathol. 1996 Mar; 148(3): 707-13)。線維芽細胞および関連する結合組織の増加は肺線維症および肺高血圧の特徴である。アクチビンＡは、ヒト肺線維芽細胞(ＨＦＬ１)活性を、特に増殖およびその筋線維芽細胞への分化に関して調節することが証明されており、故に、アクチビンＡは、肺線維芽細胞の増殖および筋線維芽細胞へのその分化に対して効果を有する可能性があり、そして肺線維症および高血圧において見られる構造的リモデリングに関与し得る(Ohga E, Matsuse T, Teramoto S, Katayama H, Nagase T, Fukuchi Y, Ouchi Y. Effects of activin A on proliferation and differentiation of human lung fibroblasts. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996 Nov 12; 228(2): 391-6)。ラットにおけるブレオマイシンチャレンジが仲介する肺線維症の誘発は、肺で濾過されるマクロファージにおいて、および線維性領域において蓄積される線維芽細胞において検出されるアクチビンＡ発現の上方制御をもたらす。ブレオマイシン処置ラットへのアクチビンシグナル伝達のアンタゴニストであるフォリスタチンの投与は、気管支肺胞洗浄におけるマクロファージおよび好中球数を顕著に減少させ、タンパク質含量を減少させた。フォリスタチンは、浸潤細胞の数を顕著に減少させ、肺構造の破壊を軽減し、そして肺線維症を減少させる(Aoki F, Kurabayashi M, Hasegawa Y, Kojima I. Attenuation of bleomycin-induced pulmonary fibrosis by follistatin. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005 Sep 15; 172(6): 713-20)。
故に、ＡＬＫ４阻害を介したアクチビンシグナル伝達の阻害もまた肺線維症および肺高血圧の処置に有益であり得る。
近年、ＴＧＦ−βシグナル伝達のそのエフェクターＳｍａｄ３を介した低下が、骨マトリックスの機械的特性およびミネラル濃度、ならびに骨質量を亢進し、骨を骨折に対してより耐性にし得ることが証明されている。これらの結果は、ＴＧＦ−βシグナル伝達の減少が、骨障害を処置するための治療標的と見なし得ることを示唆する(Balooch G, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2005 Dec 27; 102(52): 18813-8)。故に、ＡＬＫ５のＴＧＦ−β１活性化阻害もまた骨のミネラル密度および含量を増加するために示され、例えば、骨減少症、骨粗鬆症、骨折および低骨ミネラル密度が疾患の証明である他の障害を含む、広範な状態の処置に使用し得る。
そのＡＬＫ−５および／またはＡＬＫ−４受容体阻害を考慮して、本発明の薬剤は、ＡＬＫ−５および／またはＡＬＫ−４受容体が仲介する状態の処置に有用である。本発明に従う処置は対症的でも予防的でもよい。
ゆえに、さらなる局面に従って、本発明は、ＡＬＫ−５阻害またはＡＬＫ−４阻害が仲介する疾患または状態の処置または予防用医薬の製造における、本発明の薬剤の使用を提供する。
ＡＬＫ−５阻害またはＡＬＫ−４阻害が仲介する疾患または状態は、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、狼瘡腎炎、高血圧誘発腎症、腎臓間質性線維症、薬剤暴露の合併症に起因する腎臓線維症、ＨＩＶ関連腎症、移植腎症(necropathy)、全ての病因の肝臓線維症、感染に起因し得る肝臓機能不全、アルコール誘発肝炎、胆管の障害、肺線維症、肺高血圧、急性肺傷害、成人呼吸窮迫症候群、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、感染または毒性因子による肺疾患、梗塞後心臓線維症、鬱血性心不全、拡張型心筋症、心筋炎、血管狭窄、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、眼瘢痕、角膜瘢痕、増殖性硝子体網膜症、外傷または手術傷に由来する創傷治癒の間に起こる皮膚の過剰なまたは肥大型瘢痕またはケロイド形成、腹膜および皮膚下癒着、強皮症、線維性硬化症(fibrosclerosis)、進行性全身性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、関節炎、潰瘍、神経学的機能障害、男性勃起不全、アルツハイマー病、レイノー症候群、線維性癌、腫瘍転移増殖、放射線誘発線維症、血栓症、およびカルシウム枯渇または吸収の増加と関連する、または骨形成および骨におけるカルシウム固定が望ましい骨状態、例えば、骨減少症および骨粗鬆症を含む。
ＡＬＫ−５阻害が仲介する疾患または状態は、特に慢性腎臓疾患、急性腎臓疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎臓疾患、鬱血性心不全、炎症性または閉塞性気道疾患、肺高血圧、潰瘍(糖尿病性潰瘍、慢性潰瘍、胃潰瘍、および十二指腸潰瘍を含む)、眼障害、角膜創傷、糖尿病性腎症、神経学的機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜および真皮下癒着、ならびに、腎臓線維症、肺線維症および肝臓線維症、例えば、Ｂ型肝炎ウイルス(ＨＢＶ)、Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)、アルコール誘発肝炎、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、癌、異常骨機能、炎症性障害、瘢痕および皮膚の光老化を含み、これらに限定されない線維症が主要な要素である全ての疾患を含む。
本発明を適用し得る炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方を含む、どんな性質または原因であれ喘息を含む。喘息の処置は、大きな医学的懸念の確立された患者カテゴリーであり、現在、しばしば初期または早期相喘息と同定される、喘鳴症状を示し、“喘鳴幼児”と診断されたまたは診断可能な、例えば４歳または５歳未満の対象の処置も包含すると理解すべきである。(便宜上、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴(wheezy-infant)症候群”と呼ぶ。)
喘息の処置における予防的効果は、症状発作、例えば急性喘息発作または気管支収縮発作の頻度または重症度の減少、肺機能改善または気道反応性亢進改善により証明される。それは、さらに、他の、対症的治療、すなわち症状発作が起こったときそれを限定するかまたは中断させるためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少により証明され得る。喘息の予防的利点は、特に“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある対象において明白であり得る。“早朝悪化”は、認識された喘息症候群であり、喘息患者の相当な割合に共通し、例えばおおよそ午前４〜６時、すなわち通常前回の何らかの対症的喘息治療剤の投与から相当離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
本発明が適用可能な他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺または気道疾患(ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤ)(それに伴う慢性気管支炎および呼吸困難を含む)、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に他の吸入剤治療の結果としての気道反応性亢進悪化を含む。本発明はまた例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、どんな性質または原因であれ気管支炎の処置にも適用可能である。本発明を提供可能なさらなる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、どんな性質または原因であれ塵肺(炎症性の、一般には職業性の、肺の疾患であり、慢性であれ急性であれ、頻繁に気道閉塞を伴い、粉塵の反復吸入により引き起こされる)を含む。
好ましくは、ＡＬＫ−５阻害またはＡＬＫ−４阻害が仲介する疾患または状態は、肺高血圧、肺線維症、肝臓線維症、筋肉疾患、癌または骨粗鬆症である。
本発明に従い処置される肺高血圧は、原発性肺高血圧(ＰＰＨ)；二次性肺高血圧(ＳＰＨ)；家族性ＰＰＨ；孤発性ＰＰＨ；前毛細血管肺高血圧；肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)；肺動脈高血圧；特発性肺高血圧；血栓性肺動脈症(ＴＰＡ)；神経叢生成(plexogenic)肺動脈症；機能分類Ｉ〜IV肺高血圧；および左室機能不全、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺静脈灌流異常、肺静脈閉塞性疾患、コラーゲン血管疾患、先天性心臓疾患、ＨＩＶウイルス感染、薬剤および毒素、例えばフェンフルラミン類、先天性心臓疾患、肺静脈高血圧、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障害、高度への慢性暴露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球疾患、他の凝血障害、慢性血栓塞栓、結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシスまたは肺毛細血管腫症に関連する、または二次性の肺高血圧を含む。
本発明に従い処置される肺高血圧は、最も具体的には慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障害、高度への慢性暴露、新生児肺疾患および肺胞毛細血管異形成を含み、特に慢性閉塞性肺疾患である、呼吸器系の障害および／または低酸素血症と関連する肺高血圧である。
肺線維症は特に特発性肺線維症を含む。
本化合物はまた、筋肉萎縮症(例えば廃用性)、筋ジストロフィー(例えばデュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型ジストロフィー)、筋肉減少症およびカヘキシーを含む、筋肉疾患の処置にも使用し得る。
筋肉疾患、例えば筋萎縮症およびジストロフィーの処置は、医学的要求が大きく満たされていない。雑多な筋肉障害への使用が承認されている化合物は、主に癌誘発およびＨＩＶ筋肉消耗またはカヘキシーの領域において数種しかなく、さらにこれらの適応症には承認されていない数種の薬剤が使用されているのみである。加えて、これらの薬剤のほとんどが体重減少にしか取り組んでおらず、筋肉の増殖および機能に特異的に影響しない。従って、カヘキシー(例えば癌、ＨＩＶおよびＣＯＰＤにおける)、廃用性萎縮症、筋肉減少症およびジストロフィーに関連する筋肉疾患に付随する機能的障害を処置する有効な治療が必要である。
トランスフォーミング増殖因子β(ＴＧＦβ)ファミリーのメンバーであるミオスタチンは、骨格筋量の重要な負の制御因子である。二倍筋肉(double-muscle)ウシおよび骨格筋肥大のヒト身体で、ミオスタチン遺伝子の種々の変異が検出された(McPherron et al (1997) Nature 387: 83-90; Schuelke et al (2004) N. Engl. J. Med. 350: 2682-2688)。骨格筋増殖および障害におけるミオスタチンの役割は、広範なインビボおよびインビトロ試験で確認された。例えば、マウスにおけるミオスタチンの筋肉特異的過発現は、筋肉量の減少をもたらし(Reisz-Porszasz et al (2003) AJP-Endo. 285: 876-888)、一方ミオスタチンヌルマウスは骨格筋質量が増加し、体脂肪が少ない(Lin et al (2002) Biochem. Biophys. Res. Comm. 291: 701-706)。これらと一致して、ミオスタチンの全身投与はカヘキシーを誘発し(Zimmers et al (2002) Science 296: 1486-1488)、一方でミオスタチンの例えば、ミオスタチン中和抗体ＪＡ１６による阻害は、野生型およびジストロフィーｍｄｘマウスにおける筋肉量および強度を増加する(Bogdanovich et al (2002) Nature 420: 418-421.2002; Wagner et al (2002) Ann. Neurol. 52: 832-836; Wolfman et al (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. 100(26): 15842-15846)。加えて、上昇したミオスタチンレベルが、実験的および臨床的筋萎縮症の両方で、例えばヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)、癌または肝臓硬変ならびに高齢でグルココルチコイド処置下にある筋肉減少症の患者において観察されている(Ma et al (2003) Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 285: E363-371; Gonzales-Cadavid et al (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 14938-14943; see also Reisz-Porszasz et al (2003) AJP-Endo. 285: 876-888およびJespersen et al (2006) Scand. J. Med. Sci. Sports. 16: 74-82)。これらの発見は、ミオスタチン阻害剤の筋肉萎縮症およびジストロフィーの処置としての高い可能性を示す。
ミオスタチンの作用機序はなお調査下にある。ミオスタチンがＳｍａｄ２／３を介してシグナル伝達することは比較的よく確立されている(Lee S. J. (2004) Ann. Rev. Dev. Biol. 20: 61-86)。さらに、成熟ミオスタチンが脂肪細胞におけるアクチビンIIｂ型およびアクチビン受容体様キナーゼ(ＡＬＫ)受容体を介して作用することが示されている(Rebbarpragada et al (2003) Mol. Cell. Biol. 23: 7230-7242)。しかしながら、骨格筋細胞における核発見は記載されていない。ミオスタチンはＡＬＫシグナル伝達を介して分化を阻止し、萎縮症を引き起こすと考えられる。さらに、ＡＬＫシグナル伝達阻害はｓｋＭＣ分化を促進し、ｓｋＭＣ肥大を引き起こす。
骨粗鬆症は、低骨量および骨組織の微小構築悪化により特徴付けられる全身性骨格障害であり、その結果、骨脆弱性が増加し、骨折しやすくなる。骨粗鬆症症候群は多面的であり、例えば閉経後または年齢関連骨粗鬆症(osteporosis)のような原発性障害および疾患状態または投薬に付随する二次性状態を含む。骨マトリックスの機械的特性および組成は、骨量および構造と共に、骨折に抵抗する骨の能力の重要な決定因子である。
故に、さらなる局面において、本発明は、医薬として使用するための本発明の薬剤を含む。
なおさらなる局面において、本発明は、増加したカルシウム枯渇または吸収と関連するまたは骨形成および骨におけるカルシウム固定の刺激が望ましい骨状態を予防または処置する方法であって、有効量の本発明の薬剤、またはその薬学的に許容されるおよび開裂可能なエステル、または酸付加塩を、かかる処置を必要とする患者に投与する、方法を含む。
なおさらなる局面において、本発明は、本発明の薬剤、またはその薬学的に許容されるおよび開裂可能なエステル、または酸付加塩を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む、増加したカルシウム枯渇または吸収と関連するまたは骨形成および骨におけるカルシウム固定の刺激が望ましい骨状態の予防または処置用医薬組成物を提供する。
なおさらなる局面において、本発明は、骨状態の処置または予防用医薬の製造における、本発明の薬剤の使用を含む。
下記の実施例の全ての化合物は、１０μM以下、典型的に１μM以下のＩＣ５０値を有する。例えば、次の実施例化合物は、示すＩＣ５０値を有する。
ＡＬＫ５のキナーゼ活性は、一般的な基質であるカゼインへの放射標識ホスフェート[３３Ｐ]取り込みを測定することにより評価する。ヒトＡＬＫ５のキナーゼドメイン(アミノ酸２００−５０３)をＮ末端ヒスチジンタグに融合させる。ＡＬＫ５のキナーゼ活性を、アミノ酸２０４(スレオニンからアスパラギン酸への修飾、ＡＬＫ５ Ｔ２０４Ｄ)での点突然変異を介して構成的とし、このキナーゼ構築物を、昆虫細胞におけるバキュロウイルス発現構築物から発現させるために操作する。精製した、組み換え的に発現されるヒスチジンタグを付したＡＬＫ５ Ｔ２０４Ｄタンパク質を５０mM トリス−ＨＣｌ ｐＨ８.０、１５０mM ＮａＣｌ、５mM ＤＴＴ中５.４mg／mlで溶解する。ＡＬＫ５ Ｔ２０４Ｄを、使用する日にアッセイ緩衝液(アッセイ緩衝液：２０mM トリス−ＨＣｌ ｐＨ７.４、１０mM ＭｇＣｌ２、２mM ＭｎＣｌ２)に２.５μg／mlで溶解する。
試験化合物および参照化合物を５％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯを含むＤＴＴ非含有アッセイ緩衝液に溶解する。試験および参照化合物の貯蔵溶液を、４.５％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯを含むＤＴＴ(１.２５mM)含有アッセイ緩衝液で希釈する。１０μlの試験または化合物を、９６ウェルＵ底プレートの適当なウェルに添加する。総酵素活性を、ＡＬＫ５キナーゼ阻害剤参照化合物比存在下のＡＬＫ５ Ｔ２０４Ｄ活性の測定により決定する。非特異的結合(ＮＳＢ)を、ＡＬＫ５キナーゼ阻害剤参照化合物存在下のＡＬＫ５ Ｔ２０４Ｄ活性の測定により決定する。１０μlの脱リン酸化カゼイン貯蔵溶液(脱リン酸化カゼインを、２０mg／mlでｄｄＨ２Ｏに溶解)をウェルあたりに添加する(２００μg／ウェル最終アッセイ濃度)。２０μlのＡＬＫ５ Ｔ２０４Ｄ(２.５μg／ml 溶液)をウェルあたりに添加する(５０ng／ウェル最終アッセイ濃度)。プレートを、室温で１０分間インキュベートする。
１０μlのＡＴＰ混合物をウェルに添加し、反応を開始させる(０.６６nM [３３Ｐ]ＡＴＰ／１μM未標識ＡＴＰ／ウェル最終アッセイ濃度)。ＡＴＰ混合物を次の通り製造する、非標識ＡＴＰ(３mM)をｄｄＨ２Ｏに溶解し、ｐＨを７.４に調節する。貯蔵濃度の[３３Ｐ]ＡＴＰは１０μCi／μlである。適当な体積の[３３Ｐ]ＡＴＰを未標識ＡＴＰ溶液に、ウェルあたりの最終アッセイ濃度が０.１μCiであるように添加する。ＡＴＰ混合物の添加後、プレートを室温で５０分間インキュベートする。キナーゼ反応を５０μL停止緩衝液(２０mM トリス−ＨＣｌ ｐＨ７.４、１０mM ＥＤＴＡ)添加により停止させる。
反応プレートからの７５μl／ウェルをMultiscreen-IPプレート(MultiScreen-IPプレートは、ウェルあたり５０μLの７０％(ｖ／ｖ)エタノールを添加し、５分間、室温でインキュベートすることにより調製する。エタノールを、MultiScreen HTS Vaccum Manifold unit(Millipore, Cat no: MSVMHT500)を介した吸引により除去する。プレートを２００μl／ウェルｄｄＨ２Ｏの添加により２回洗浄する)。MultiScreen-IPプレートを室温で３０分間インキュベートして、カゼインをプレートに付着させる。MultiScreen-IPプレートを２００μl／ウェル１００mMリン酸溶液の添加により３回洗浄し、ガスケットをMultiScreen-IPプレートの背部から注意深く除去し、プレートを３０分間オーブンで乾燥させる。MultiScreen-IPプレートをバックシールし、５０μLのMicroscintＴＭ２０を添加し、次いでプレートをトップシールし、放射標識カゼインを検出し、TopCountＴＭプレートリーダーで３３Ｐシンチレーションプロトコールを使用して定量する。
本発明の薬剤はまた、例えば前記の方法で、特に閉塞性または炎症性気道疾患の処置において他の医薬物質、例えば抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性、鬱血除去性または鎮咳性医薬物質と組み合わせて使用するための、例えばかかる薬剤の治療活性の増強剤としてまたはかかる薬剤に必要投与量または副作用の可能性を減少させるための共治療剤としても有用である。本発明の薬剤を１種以上の他の医薬物質と固定された医薬組成物で混合してよく、またはそれは他の医薬物質と別々に、前に、同時にまたは後に投与してよい。
かかる抗炎症剤は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclamethasone)、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９[Novartis](特に実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの)、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載されたステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５、ＷＯ０４／２６２４８およびＷＯ０５／０５４５２に記載されたもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばＢＩＩＬ ２８４、ＣＰ−１９５５４３、ＤＰＣ１１８７０、ＬＴＢ４エタノールアミド、ＬＹ ２９３１１１、ＬＹ ２５５２８３、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＯＮＯ−４０５７、ＳＢ ２０９２４７、ＳＣ−５３２２８およびＵＳ５４５１７００およびＷＯ０４／１０８７２０に記載されたもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルカスト、アコレート、ＳＲ２６４０、Ｗｙ−４８,２５２、ＩＣＩ １９８６１５、ＭＫ−５７１、ＬＹ−１７１８８３、Ｒｏ ２４−５９１３およびＬ−６４８０５１；ドーパミン受容体アゴニスト、例えばカベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび４−ヒドロキシ−７−[２−[[２−[[３−(２−フェニルエトキシ)−プロピル]スルホニル]エチル]アミノ]エチル]−２(３Ｈ)−ベンゾチアゾロンおよびその薬学的に許容される塩(塩酸塩はViozan(登録商標)−AstraZeneca)；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標) GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(Vernalis)、ＫＷ−４４９０(Kyowa Hakko Kogyo)、ＧＲＣ ３８８６(Oglemilast, Glenmark)、ＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９およびＷＯ０４／００５２５８(Ｍｅｒｃｋ)、ＷＯ０４０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７、ＷＯ０４／０３７８０５、ＷＯ０４／０６３１９７、ＷＯ０４／１０３９９８、ＷＯ０４／１１１０４４、ＷＯ０５０１２２５２、ＷＯ０５０１２２５３、ＷＯ０５／０１３９９５、ＷＯ０５／０３０２１２、ＷＯ０５／０３０７２５、ＷＯ０５／０８７７４４、ＷＯ０５／０８７７４５、ＷＯ０５／０８７７４９およびＷＯ０５／０９０３４５ならびにＷＯ９８／１８７９６およびＷＯ０３／３９５４４に記載されたもの；Ａ２ａアゴニスト、例えばＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／０８６４０８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８およびＷＯ０４／０４６０８３に記載されたもの；およびＡ２ｂアンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８およびＷＯ０３／０４２２１４に記載されたものを含む。
かかる気管支拡張剤は、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニストを含む。適当なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは、アルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、および特に、フォルモテロール、カルモテロール、ＧＳＫ１５９７９７およびその薬学的に許容される塩、および引用により本明細書に包含させるＷＯ００７５１１４の式Ｉの化合物(遊離または塩もしくは溶媒和物形態の)、好ましくはその実施例化合物、特に式
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物(遊離または塩もしくは溶媒和物形態の)またはＷＯ０４／０８７１４２の式Ｉの化合物(遊離または塩もしくは溶媒和物形態の)を含む。さらに適当なβ−２−アドレナリン受容体アゴニストは、ＥＰ１４７７１９、ＥＰ１４４０９６６、ＥＰ１４６００６４、ＥＰ１４７７１６７、ＥＰ１５７４５０１、ＪＰ０５０２５０４５、ＪＰ２００５１８７３５７、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００４／０２２９９０４、ＵＳ２００５／０１３３４１７、ＵＳ２００５／５１５９４４８、ＵＳ２００５／５１５９４４８、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＵＳ２００５／１８２０９２、ＵＳ２００５／２０９２２７、ＵＳ２００５／２５６１１５、ＵＳ２００５／２７７６３２、ＵＳ２００５／２７２７６９、ＵＳ２００５／２３９７７８、ＵＳ２００５／２１５５４２、ＵＳ２００５／２１５５９０、ＵＳ２００６／１９９９１、ＵＳ２００６／５８５３０、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＷＯ０４／０８７１４２、ＷＯ０４／８９８９２、ＷＯ０４／１０８６７５、ＷＯ０４／１０８６７６、ＷＯ０５／３３１２１、ＷＯ０５／４０１０３、ＷＯ０５／４４７８７、ＷＯ０５／５８８６７、ＷＯ０５／６５６５０、ＷＯ０５／６６１４０、ＷＯ０５／７０９０８、ＷＯ０５／７４９２４、ＷＯ０５／７７３６１、ＷＯ０５／９０２８８、ＷＯ０５／９２８６０、ＷＯ０５／９２８８７、ＷＯ０５／９０２８７、ＷＯ０５／９５３２８、ＷＯ０５／１０２３５０、ＷＯ０６／５６４７１、ＷＯ０６／７４８９７またはＷＯ０６／８１７３に記載されたまたはその化合物を含む。
かかる気管支拡張剤はまた他の抗コリン剤または抗ムスカリン剤、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩、グリコピロレート、ＣＨＦ ４２２６(Chiesi)およびＳＶＴ−４０７７６だけでなく、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ３７１４３５７、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／１８４２２、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０４／９６８００、ＷＯ０５／７７３６１およびＷＯ０６／４８２２５に記載されたものを含む。
適当なデュアル抗炎症性および気管支拡張剤は、デュアルベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト、例えばＵＳ２００４／０１６７１６７、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００５／１８２０９２、ＵＳ２００５／２５６１１４、ＵＳ２００６／３５９３３、ＷＯ０４／７４２４６、ＷＯ０４／７４８１２、ＷＯ０４／８９８９２およびＷＯ０６／２３４７５に記載されたものを含む。
適当な抗ヒスタミン性医薬物質は、セチリジンヒドロクロライド、レボセチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(loratidine)、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、レボカバスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)ならびにＷＯ０３／０９９８０７、ＷＯ０４／０２６８４１およびＪＰ２００４１０７２９９に記載されたものを含む。
本発明のさらなる態様によって、本発明の薬剤は、他の治療、例えば骨粗鬆症治療におけるような、例えば骨吸収阻害剤を使用した治療、特にカルシウム、カルシトニン(ealeitonin)またはその類似体または誘導体、例えばサケ、ウナギまたはヒトカルシトニン、ステロイドホルモン、例えばエストロゲン、部分的エストロゲンアゴニストまたはエストロゲン−ゲスターゲン組み合わせ、ＳＥＲＭ(選択的エストロゲン受容体モジュレーター)例えばラロキシフェン、ラソフォキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＦＣ１２７１、チボロン(Livial A)、ビタミンＤまたはその類似体またはＰＴＨ、ＰＴＨフラグメントまたはＰＴＨ誘導体、例えばＰＴＨ(１−８４)、ＰＴＨ(１−３４)、ＰＴＨ(１−３６)、ＰＴＨ(１−３８)、ＰＴＨ(１−３１)ＮＨ２またはＰＴＳ ８９３を用いる治療の補助剤またはアジュバントとして使用し得る。
前記によって、本発明はまた閉塞性または炎症性気道疾患の処置方法であって、それを必要とする対象、特にヒト対象に、前記した本発明の薬剤、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。他の局面において、本発明は、閉塞性または炎症性気道疾患の処置用医薬の製造において使用するための、前記した本発明の薬剤、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
本発明の薬剤は任意の適当な経路で、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形で；非経腸的に、例えば静脈内に；例えば乾癬の処置において皮膚へ局所的に；例えば枯草熱の処置において鼻腔内に；または、好ましくは、特に閉塞性または炎症性気道疾患において吸入で投与してよい。特に、本発明の薬剤はＣＯＰＤおよび喘息の処置のための吸入可能な製剤として送達され得る。
さらなる局面において、本発明はまた遊離形またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の形の本発明の薬剤を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物も提供する。かかる組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野(garenic art)で既知の技術を使用して製造し得る。故に、経口投与形態は錠剤およびカプセル剤を含み得る。局所投与用製剤はクリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えばパッチの形を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の霧化可能な製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
活性成分の吸入可能形態がエアロゾル組成物であるとき、本吸入器は、組成物の定量、例えば１０から１００μl、例えば２５〜５０μlを送達するのに適したバルブを備えたエアロゾルバイアル、すなわち定量吸入器として既知の装置であり得る。適当なかかるエアロゾルバイアルおよびその中に加圧下にエアロゾル組成物を挿入する方法は、吸入治療剤の分野の当業者には既知である。例えば、エアロゾル組成物は、例えばＥＰ−Ａ−０６４２９９２に記載されたような、コーティングされた缶から投与し得る。活性成分の吸入可能形態が噴霧可能水性、有機または水性／有機分散剤であるとき、本吸入器は既知のネブライザー、例えば、１〜５０ml、一般には１〜１０mlの本分散剤を含み得る、例えば通常の含気性ネブライザー、例えばエアジェットネブライザー、または超音波ネブライザー；または、通常のネブライザーよりもはるかに少ない体積、例えば１０〜１００μlの噴霧を可能とするソフト・ミストもしくはソフト・スプレー吸入器と呼ばれることもある携帯型ネブライザー、例えば電子的に制御された装置、例えばＡＥＲｘ(Aradigm, US)またはAerodose(Aerogen)、または機械装置、例えばRESPIMAT(Boehringer Ingelheim)ネブライザーであり得る。活性成分の吸入可能形態が粉砕された粒子形態であるとき、本吸入器は、例えば、(Ａ)および／または(Ｂ)の投与単位を含む乾燥粉末を含むカプセルまたはブリスターからの乾燥粉末の送達に適する乾燥粉末吸入器、または、例えば、駆動あたり(Ａ)および／または(Ｂ)の投与単位を含む３−２５mgの乾燥粉末の送達に適する多回投与量乾燥粉末吸入(ＭＤＰＩ)装置であり得る。本乾燥粉末組成物は、好ましくは希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製品の性能劣化に対する保護を助ける化合物、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。適当なかかる乾燥粉末吸入器は、ＵＳ３９９１７６１(AEROLIZERＴＭ装置を含む)、ＷＯ０５／１１３０４２、ＷＯ９７／２０５８９(CERTIHALERＴＭ装置を含む)、ＷＯ９７／３０７４３(TWISTHALERＴＭ装置を含む)およびＷＯ０５／３７３５３(GYROHALERＴＭ装置を含む)に記載された装置を含む。
本発明はまた(Ａ)吸入可能形態の遊離形、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の本発明の薬剤；(Ｂ)吸入可能形態の薬学的に許容される担体と共にかかる吸入可能形態の化合物を含む吸入可能医薬；(Ｃ)かかる吸入可能形態の化合物を吸入器と共に含む医薬品；および(Ｄ)かかる吸入可能形態の化合物を含む吸入器も含む。
本発明の実施に際して用いる本発明の薬剤の投与量は、例えば、処置する特定の状態、望む効果および投与方式により当然変わる。一般に、適当な吸入投与のための適当な１日投与量は、０.０００１〜３０mg／kg、典型的に患者あたり０.０１〜１０mgの範囲であり、一方経口投与のための適当な１日量は０.０１〜１００mg／kgの範囲である。
本発明を次の実施例により説明する。
本発明の実施例化合物は、式(Ｘ)
〔式中、Ｒ３およびＴは下記表１に示す通りである。〕
の化合物を含む。製造方法は後記する。
本発明の化合物のなおさらなる例は、式(Ｙ)
〔式中、Ｒ２およびＴは下記表２に示す通りである。〕
の化合物を含む。製造方法は後記する。
一般的条件：
マススペクトルは、大気圧化学イオン化を使用したオープンアクセスAgilent 1100 HPLC／質量分光計系でまたはエレクトロスプレーイオン化を使用したオープンアクセスWaters 600／ZQ HPLC／質量分光計系で行う。[Ｍ＋Ｈ]＋はモノアイソトピック分子量を言う。
特記しない限り、全ての出発物質は商業的供給社から得て、さらに精製することなく使用する。
略語：
ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＢＡＬ−Ｈはジイソブチルアルミニウムハイドライドであり、ＤＩＰＥＡはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＥはジメトキシエタンであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、Ｈ２Ｏは水であり、ＨＡＴＵはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、ＭｇＳＯ４は硫酸マグネシウムであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＮａＯＨは水酸化ナトリウムであり、Ｎａ２ＣＯ３は炭酸ナトリウムであり、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドであり、ＮＨ３(ｇ)はアンモニア(ガス)であり、ＮＭＰはＮ−メチルピロリジノンであり、Ｐｄ２(ｄｂａ)３はビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(０)であり、Ｐｄはパラジウムであり、Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウムであり、そしてＲＴは室温である。
実施例化合物の製造
経路Ａ
実施例１.１
３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
７−クロロ−３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(中間体ＡＡ)(１当量、０.２１４mmol、７０mg)および３−ピリジンボロン酸(１当量、０.２１４mmol、２６.１mg)をＤＭＥ(３ml)、ＥｔＯＨ(１ml)および水(１.５ml)に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３(２当量、０.４２７mmol、５３.０mg)を添加する。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.０６当量、０.０１mmol、１５mg)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射を使用して１２０℃で１５分間加熱する。この時間の終わりに溶媒を真空除去し、反応混合物を８：２ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジンを明褐色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝３３８
これらの実施例化合物、すなわち、
３−[７−(３−ヒドロキシ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−ベンズアミド(実施例１.２)、
７−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
(実施例１.３)、
３−[７−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−ベンズアミド(実施例１.４)、
７−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
(実施例１.５)
７−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.６)、
７−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.７)、
５−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ニコチノニトリル(実施例１.８)、
３−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンズアルデヒド(実施例１.９)
３−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−安息香酸エチルエステル
(実施例１.１０)、
４−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−安息香酸エチルエステル
(実施例１.１１)、
４−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−安息香酸エチルエステル
(実施例１.１２)、
３−{３−[２−(３−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−Ｎ−メチル−ベンズアミド(実施例１.１３)、
Ｎ−メチル−３−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンズアミド
(実施例１.１４)、
Ｎ−メチル−３−[３−(２−ｍ−トリル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンズアミド
(実施例１.１５)
３−{３−[２−(３−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−フェニルアミン
(実施例１.１６)、
３−[２−(３−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.１７)、
３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.１８)、
４−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンズアルデヒド(実施例１.１９)、
３−[２−(３−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−７−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
(実施例１.２０)、
７−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.２１)、
３−(２−シクロペント−１−エニル−ピリジン−４−イル)−７−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.２２)、
Ｎ−メチル−３−{３−[２−(３−メチル−ピラゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−ベンズアミド(実施例１.２３)、
３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.２４)、
３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.２５)、
３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−７−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.２６)、
３−[２−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−７−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.２７)、
３−[２−(２−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−７−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.２８)、
７−(３−フルオロ−フェニル)−３−[２−(２−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.２９)、
３−[２−(２−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.３０)、
３−{３−[２−(２−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−Ｎ−メチル−ベンズアミド(実施例１.３１)、
７−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.３２)、
５−{３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−１Ｈ−ピリジン−２−オン(実施例１.３３)、
３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.３４)、
ジメチル−{３−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−フェニル}−アミン(実施例１.３５)、
７−(３−フルオロ−フェニル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.３６)、
５−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン(実施例１.３７)、
７−フェニル−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.３８)、
７−(６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.３９)、
３−{３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−Ｎ−メチル−ベンズアミド(実施例１.４０)、
３−[３−(２−シクロペント−１−エニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−Ｎ−メチル−ベンズアミド(実施例１.４１)、
３−(２−シクロヘキシ−１−エニル−ピリジン−４−イル)−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.４２)、
３−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−フェニルアミン(実施例１.４３)、
ジメチル−(５−{３−[２−(３−メチル−ピラゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−ピリジン−２−イル)−アミン(実施例１.４４)、
Ｎ−メチル−３−[３−(２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンズアミド(実施例１.４５)、
３−[３−(２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンズアルデヒド(実施例１.４６)、
３−{３−[２−(３−メチル−ピラゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−ベンズアルデヒド(実施例１.４７)、
３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−７−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.４８)、
７−(３,５−ジフルオロ−フェニル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.４９)、
７−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.５０)、
３−(２−シクロペント−１−エニル−ピリジン−４−イル)−７−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.５１)、
７−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.５２)、
３−[２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−７−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.５３)、
３−[３−(２−シクロペント−１−エニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンズアルデヒド(実施例１.５４)、
３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−７−(３−ピペリジン−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.５５)、
３−[７−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−ベンズアミド(実施例１.５６)、
３−フルオロ−５−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−フェノール(実施例１.５７)、
３−{３−[２−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−Ｎ−メチル−ベンズアミド(実施例１.５８)、
３−[２−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.５９)、
３−[２−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−４−イル]−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.６０)、
Ｎ−メチル−３−{３−[２−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−ベンズアミド(実施例１.６１)、
３−[２−(２−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−７−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.６２)、
(５−{３−[２−(２−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−ピリジン−２−イル)−ジメチル−アミン(実施例１.６３)、
(３−{３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−ベンジル)−ジメチル−アミン(実施例１.６４)、
３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−７−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.６５)、
(３−{３−[２−(２−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−ベンジル)−ジメチル−アミン(実施例１.６６)、
メチル−{３−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−アミン(実施例１.６７)、
{３−[３−(２−シクロペント−１−エニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−メチル−アミン(実施例１.６８)、
(４−{３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−フェニル)−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例１.６９)、
{４−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−フェニル}−酢酸(実施例１.７０)、
{４−[３−(２−シクロペント−１−エニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−フェニル}−酢酸(実施例１.７１)、
３−(２−シクロペント−１−エニル−ピリジン−４−イル)−７−フラン−３−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.７２)、
３−(２−シクロペント−１−エニル−ピリジン−４−イル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.７３)、
３−(２−シクロペント−１−エニル−ピリジン−４−イル)−７−チオフェン−３−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.７４)、
３−(２−シクロペント−１−エニル−ピリジン−４−イル)−７−(３−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.７５)、
３−フルオロ−Ｎ−メチル−５−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンズアミド(実施例１.７６)、
３−フルオロ−５−{３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−Ｎ−メチル−ベンズアミド(実施例１.７７)、
３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−７−ピリミジン−５−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.７８)、
３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−７−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.７９)、
(３−フルオロ−５−{３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−フェニル)−メタノール(実施例１.８０)、
３−フルオロ−５−{３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−ベンジル)−メチル−アミン(実施例１.８１)、
３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−７−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.８２)、
メチル−{４−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−フラン−２−イルメチル}−アミン(実施例１.８３)、
７−(３−クロロ−フェニル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.８４)、
７−(６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.８５)、
３−フルオロ−５−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−安息香酸(実施例１.８６)、
７−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.８７)、
７−(３−フルオロ−ピリジン−４−イル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.８８)、
７−(２−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.８９)、
７−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.９０)、
３−(２−シクロペント−１−エニル−ピリジン−４−イル)−７−フェニル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.９１)、
３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−７−(２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.９２)、
３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−７−ピリジン−２−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.９３)、
７−(２−メチル−ピリジン−４−イル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.９４)、
{２−フルオロ−４−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−フェニル}−酢酸エチルエステル(実施例１.９５)、
Ｎ−メチル−３−{３−[２−(３−メチル−シクロペント−１−エニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−ベンズアミド(実施例１.９６)、
３−{３−[２−(４,４−ジメチル−シクロペント−１−エニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−Ｎ−メチル−ベンズアミド(実施例１.９７)、
エチル−{３−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−フェニル}−アミン(実施例１.９８)、
５−[３−(２−シクロペント−１−エニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン(実施例１.９９)、
７−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.１００)、
{２−フルオロ−４−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−フェニル}−酢酸(実施例１.１０１)、
３−{３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−フェノール(実施例１.１０２)、
４−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１.１０３)および
４−[３−(２−シクロペント−１−エニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１.１０４)
は、３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.１)に準じた方法で、適当な中間体から出発し、３−ピリジンボロン酸を適当なボロン酸で置き換えることにより製造する。
経路Ｂ
実施例１.１０５
Ｎ−メチル−３−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンズアミド
３−(３−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル)−Ｎ−メチル−ベンズアミド(中間体ＥＡ)(１当量、０.３０３mmol、１００mg)および３−(１Ｈ−ピラゾリル)−フェニルボロン酸(１.３当量、０.３９４mmol、７４mg)をＤＭＥ(３ml)および水(０.８ml)に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３(３当量、０.９０９mmol、９６.３mg)を添加する。ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(０.０５当量、０.０１５mmol、１０.６mg)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射を使用して１２０℃で１０分間加熱する。この時間の終わりに溶媒を真空除去し、反応混合物を９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−メチル−３−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンズアミドを明褐色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９５
これらの実施例化合物、すなわち、
３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.１０６)、
３−(７−ピリジン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−ベンズアミド(実施例１.１０７)
２−メトキシ−４−(７−ピリジン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−フェノール(実施例１.１０８)および
３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.１０９)
は、Ｎ−メチル−３−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンズアミド(実施例１.１０５)に準じた方法で、適当な中間体を使用して、３−(１Ｈ−ピラゾリル)−フェニルボロン酸を適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
経路Ｃ
実施例１.１１０
７−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン
ＤＣＭ(２ml)中の３−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンズアルデヒド(実施例１.９)(１当量、０.１１０mmol、４０mg)の溶液に、メチルピペラジン(２当量、０.２２０、０.２４ml)を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。この後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.５当量、０.１６５mmol、３６.７mg)および酢酸(０.１ml)を反応混合物に添加し、これをさらに１時間撹拌する。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３で洗浄する。水性層をさらにＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。反応混合物を８：２ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、７−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジンを黄色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝４４９
これらの実施例化合物、すなわち、
７−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.１１１)
７−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.１１２)
７−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン
(実施例１.１１３)
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−{３−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−プロパン−１,３−ジアミン(実施例１.１１４)
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−{３−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−エタン−１,２−ジアミン(実施例１.１１５)
７−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン
(実施例１.１１６)
Ｎ'−(４−{３−[２−(３−フルオロ−フェニル)−ピリジン(pyiridin)−４−イル]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１,３−ジアミン(実施例１.１１７)
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−{４−[３−(３−ピラゾール−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−プロパン−１,３−ジアミン(実施例１.１１８)
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−{４−[３−(２−フェニル−ピリジン(pyiridin)−４−イル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−プロパン−１,３−ジアミン(実施例１.１１９)
[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−{３−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−アミン(実施例１.１２０)
[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−{４−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−アミン(実施例１.１２１)、
{３−[３−(２−シクロペント−１−エニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−エチル−アミン(実施例１.１２２)、
{４−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−プロピル−アミン(実施例１.１２３)、
{４−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−アミン(実施例１.１２４)、
３−[７−(３−エチルアミノメチル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−ベンズアミド(実施例１.１２５)、
エチル−(３−{３−[２−(３−メチル−ピラゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−ベンジル)−アミン(実施例１.１２６)、
３−[２−(２−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−７−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.１２７)、
エチル−(３−{３−[２−(２−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−ベンジル)−アミン(実施例１.１２８)、
(３−{３−[２−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−ベンジル)−エチル−アミン(実施例１.１２９)、
エチル−(３−{３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−ベンジル)−アミン(実施例１.１３０)、
(４−{３−[２−(３−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−ベンジル)−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−アミン(実施例１.１３１)、
{３−[３−(２−シクロペント−１−エニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−イソプロピル−アミン(実施例１.１３２)、
Ｎ'−{３−[３−(２−シクロペント−１−エニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−エタン−１,２−ジアミン(実施例１.１３３)、
{３−[３−(２−シクロヘキシ−１−エニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−エチル−アミン(実施例１.１３４)、
エチル−(３−{３−[２−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−ベンジル)−アミン(実施例１.１３５)、
３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−７−(４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.１３６)、
(３−{３−[２−(３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−ベンジル)−エチル−アミン(実施例１.１３７)、
イソプロピル−{３−[３−(２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−アミン(実施例１.１３８)、
(３−メチル−ブチル)−{３−[３−(２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−アミン(実施例１.１３９)、
３−(７−{３−[(３−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェニル}−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−ベンズアミド(実施例１.１４０)、
(３−{３−[２−(２−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−ベンジル)−(３−メチル−ブチル)−アミン(実施例１.１４１)、
Ｎ'−(３−{３−[２−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−ベンジル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−エタン−１,２−ジアミン(実施例１.１４２)、
３−[７−(４−プロピルアミノメチル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−ベンズアミド(実施例１.１４３)、
{３−フルオロ−５−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−メチル−アミン(実施例１.１４４)、
３−[７−(３−エチルアミノメチル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−Ｎ−メチル−ベンズアミド(実施例１.１４５)および
エチル−{４−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−フラン−２−イルメチル}−アミン(実施例１.１４６)
は、７−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.１１０)に準じた方法で、適当な中間体を使用し、メチルピペラジンを適当なアミンに置き換えて製造する。
経路Ｄ
実施例１.１４７
Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−７−イル]−ベンズアミド
３−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−安息香酸エチルエステル(実施例１.１０)(１当量、０.０９８mmol、４０mg)およびエタノールアミン(１０当量、０.９８mmol、０.０６ml)をＥｔＯＨ(２ml)に溶解し、Ｋ２ＣＯ３(１.５当量、０.１４７mmol、２０.３mg)を添加する。反応混合物を５時間、５５℃で撹拌する。溶媒を真空除去し、反応を９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−７−イル]−ベンズアミドを白色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝４２４
Ｎ−エチル−５−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ニコチンアミド(実施例１.１４８)は、Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−４−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−７−イル]−ベンズアミド(実施例１.１４７)に準じた方法で、適当なエステル化合物を使用し、エタノールアミンを適当なアミンに置き換えて、製造する。
経路Ｅ
実施例１.１４９
Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−４−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−７−イル]−ベンズアミド
４−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−安息香酸エチルエステル(実施例１.１１)(１当量、０.０８６mmol、３５mg)およびエタノールアミン(１０当量、０.８６mmol、０.０５ml)をＥｔＯＨ(２ml)に溶解し、Ｋ２ＣＯ３(１.５当量、０.１２８mmol、１７.７mg)を添加する。反応混合物を５時間、５５℃で撹拌する。溶媒を真空除去し、反応を９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−４−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−７−イル]−ベンズアミドを白色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝４２４
これらの化合物、すなわち、
Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−４−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−７−イル]−ベンズアミド(実施例１.１５０)、
(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−{４−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−７−イル]−フェニル}−メタノン(実施例１.１５１)、
Ｎ−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−４−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−７−イル]−ベンズアミド(実施例１.１５２)、
４−{３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−Ｎ−[２−(４−メチル−ピペラジン(iperazin)−１−イル)−エチル]−ベンズアミド(実施例１.１５３)、
４−{３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−Ｎ−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−ベンズアミド(実施例１.１５４)および
Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−４−{３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−ベンズアミド(実施例１.１５５)
は、Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−４−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−７−イル]−ベンズアミド(実施例１.１４９)に準じた方法で、適当なエステル化合物を使用し、エタノールアミンを適当なアミンに置き換えて、製造する。
経路Ｆ
実施例１.１５６
５−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−７−イル]−ニコチンアミド
５−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−７−イル]−ニコチノニトリル(実施例１.８)(１当量、０.０９９mmol、４０mg)および水酸化カリウム(１０当量、０.９９mmol、６４.８mg)をｔＢｕＯＨ(２ml)に溶解し、反応混合物を８５℃で１.５時間加熱する。この時間の終わりに溶媒を真空除去し、反応混合物をＮａＨＣＯ３で希釈する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−７−イル]−ニコチンアミドを黄色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝３８１
５−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−７−イル]−ニコチンアミド(実施例１.１５７)
は、５−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−７−イル]−ニコチンアミド(実施例１.１５６)に準じた方法で、適当な中間体を使用して製造する。
経路Ｈ
実施例１.１５８
３−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ピリジン−２−オール
７−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.１００)(１当量、０.３８mmol、１４５mg)をＥｔＯＨ(０.５ml)に溶解し、ＨＣｌ(Ｈ２Ｏ中３７％、０.０４当量、０.０１５mmol、０.５ml)を添加する。反応を３時間加熱還流し、ｒｔに冷却し、その後Ｈ２Ｏを添加する。ｐＨをＮａＯＨ(４Ｎ)の添加により７に調節し、懸濁液を濾過する。固体を混合物Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ ４：１で洗浄し、真空乾燥させて、３−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ピリジン−２−オールを明黄色油状物として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝３６５
経路Ｉ
実施例１.１５９および１.１６０
７−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジンおよび１−エチル−５−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン
５−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン(実施例１.３７)(１当量、０.０９６mmol、３５mg)、ヨードエタン(１.５当量、０.１４４mmol、２２.５mg)、ヨウ化ナトリウム(１.５当量、０.１５５mmol、２１.５mg)および炭酸セシウム(２.９９当量、０.２８７mmol、９３.６mg)をＤＭＦ(２ml)に溶解し、６０℃で１６時間加熱する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８／２で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、７−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジンを黄色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９３
そして１−エチル−５−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オンを黄色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９３
これらの化合物、すなわち、
３−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−１−(３−ピペリジン−１−イル−プロピル(ropyl))−１Ｈ−ピリジン−２−オン(実施例１.１６１)、
３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−７−(６−イソブトキシ−ピリジン−３−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.１６２)、
５−{３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−１−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン(実施例１.１６３)、
[３−(５−{３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−ピリジン−２−ｌオキシ)−プロピル]−ジメチル−アミン(実施例１.１６４)、
５−{３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−１−(３−ピペリジン−１−イル−プロピル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン(実施例１.１６５)、
１−エチル−５−{３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−１Ｈ−ピリジン−２−オン(実施例１.１６６)、
１−イソブチル−５−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン(実施例１.１６７)、
３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−７−[６−(３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ)−ピリジン−３−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.１６８)、
５−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−１−(３−ピペリジン−１−イル−プロピル)−１Ｈ−ピリジン−２−オン(実施例１.１６９)、
１−イソプロピル−３−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン(実施例１.１７０)、
３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−７−{３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロポキシ]−フェニル}−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.１７１)、
５−{３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−１−イソブチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン(実施例１.１７２)、
３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−７−(６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.１７３)、
７−(６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル)−３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.１７４)、
３−[７−(１−イソブチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−ベンズアミド(実施例１.１７５)および
３−[７−(６−イソブトキシ−ピリジン−３−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−ベンズアミド(実施例１.１７６)
は、７−(６−エトキシ−ピリジン−３−イル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジンおよび１−エチル−５−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン(実施例１.１５９および実施例１.１６０)に準じた方法で、適当な中間体および適当なアルキルハライドを使用して製造する。
経路Ｊ
実施例１.１７７
３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−７−[３−(３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ)−フェニル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
３−{３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−フェノール(実施例１.１０２)(１当量、０.１３１mmol、５０mg)、１−(３−クロロプロピル)ピペリジン一塩酸塩(２.０当量、０.２６２mmol、５３.７mg)および炭酸カリウム(３.０当量、０.３９４mmol、５４.４mg)をＤＭＦ(４ml)に溶解し、６０℃で１６時間加熱する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ ７／３で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−７−[３−(３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ)−フェニル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジンを黄色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝５０７
[３−(３−{３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−フェノキシ)−プロピル]−ジメチル−アミン(実施例１.１７８)
は、３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−７−[３−(３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ)−フェニル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.１７７)に準じた方法で、３−ジメチルアミノ−１−プロピルクロライドＨＣｌを１−(３−クロロプロピル)ピペリジン一塩酸塩の代わりに使用して製造する。
経路Ｋ
実施例１.１７９
３−{３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−６−メチルアミノ−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−Ｎ−メチル−ベンズアミド
[４−(７−クロロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−６−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミン(中間体ＹＥ)(１当量、０.０９３mmol、４６mg)および３−メチルアミノカルボニルフェニルボロン酸(１.１当量、０.１０３mmol、１８.４mg)をジオキサン(１ml)に溶解し、ＥｔＯＨ(１ml)および水(０.５ml)およびＫ２ＣＯ３(２当量、０.１８７mmol、２５.８mg)を添加する。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.１当量、０.００９mmol、１０.８mg)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射を使用して１４０℃で２０分間加熱する。溶媒を真空除去し、反応混合物を８：２ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３−{３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−６−メチルアミノ−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−Ｎ−メチル−ベンズアミドを明黄色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝５９２
これらの実施例化合物、すなわち、
{４−[３−(２−メチルアミノ−６−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−フェニル}−酢酸(実施例１.１８０)、
{６−(４−フルオロ−フェニル)−４−[７−(４−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−ピリジン−２−イル}−メチル−アミン(実施例１.１８１)、
メチル−[６−フェニル−４−(７−フェニル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン(実施例１.１８２)、
Ｎ−メチル−３−[３−(２−メチルアミノ−６−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンズアミド(実施例１.１８３)、
３−[３−(２−イソプロピルアミノ−６−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−Ｎ−メチル−ベンズアミド(実施例１.１８４)、
イソプロピル−[６−フェニル−４−(７−フェニル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン(実施例１.１８５)、
３−[３−(２−イソプロピルアミノ−６−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンズアルデヒド(実施例１.１８６)、
３−[３−(２−シクロプロピルアミノ−６−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−Ｎ−メチル−ベンズアミド(実施例１.１８７)および
シクロプロピル−[６−フェニル−４−(７−フェニル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン(実施例１.１８８)、
は、３−{３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−６−メチルアミノ−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−Ｎ−メチル−ベンズアミド(実施例１.１７９)に準じた方法で、適当な中間体から出発し、３−メチルアミノカルボニルフェニルボロン酸を適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
経路Ｌ
実施例１.１８９
{４−[７−(３−エチルアミノメチル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−６−フェニル−ピリジン−２−イル}−イソプロピル−アミン
ＭｅＯＨ(２ml)中の３−[３−(２−イソプロピルアミノ−６−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンズアルデヒド(実施例１.１８６)(１当量、０.０５５mmol、３０mg)の溶液に、エチルアミン(１０当量、０.５５、０.２７ml)および酢酸(２当量、０.１１mmol、６.５９mg)を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌する。この後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５当量、０.２７mmol、５８.２mg)を反応混合物に添加し、さらに２時間撹拌する。反応をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３で洗浄する。水性層をさらにＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。反応混合物を８：２ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、{４−[７−(３−エチルアミノメチル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−６−フェニル−ピリジン−２−イル}−イソプロピル−アミンを明黄色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝４６２
経路Ｍ
実施例１.１９０
３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−７−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
４−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１.１０３)(１.０当量、０.２mmol、９０mg)をジオキサン／ＭｅＯＨ(１ml、１ml)に溶解し、ＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ、１０.０当量、２.０mmol、０.５ml)を添加する。反応を室温で１６時間撹拌する。溶媒を真空で除去して、３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−７−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジンを黄色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝３５３
これらの実施例化合物、すなわち、
３−(２−シクロペント−１−エニル−ピリジン−４−イル)−７−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.１９１)および
３−[７−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−ベンズアミド(実施例１.１９２)
は、３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−７−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.１９０)に準じた方法で、適当な中間体から出発して製造する。
経路Ｎ
実施例１.１９３
７−(１−イソプロピル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
ＭｅＯＨ(２ml)中の３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−７−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.１９０)(１.０当量、０.２mmol、９０mg)の溶液に、アセトン(１０当量、１.０４、０.７６ml)および酢酸(２当量、０.２１mmol、０.１ml)を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌する。この後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５当量、０.５２mmol、１１６mg)を反応混合物に添加し、さらに２時間撹拌する。反応をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３で洗浄する。水性層をさらにＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。反応混合物を８：２ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、７−(１−イソプロピル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジンを明黄色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９５
これらの実施例化合物、すなわち、
７−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.１９４)、
７−(１−イソブチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.１９５)、
３−(２−シクロペント−１−エニル−ピリジン−４−イル)−７−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.１９６)および
３−[７−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−ベンズアミド(実施例１.１９７)
は、７−(１−イソプロピル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.１９３)に準じた方法で、適当な中間体から出発し、アセトンを適当な反応体に変えて、製造する。
経路Ｏ
実施例１.１９８
３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−７−ピペリジン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−７−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.１９０)(１.０当量、１.１５mmol、０.５１ｇ)をＭｅＯＨ(２０ml)およびＰｄ／Ｃ(１０％、１.１５当量、１.３２mmol、１４０mg)に溶解し、反応混合物をｒｔで１６時間水素化する(４バール圧)。固体を濾過により除去し、溶媒を蒸発乾固して、３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−７−ピペリジン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジンを明黄色固体として得て、それは何等さらなる精製を必要としなかった；[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９１
経路Ｐ
実施例１.１９９
７−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
ＭｅＯＨ(２ml)中の３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−７−ピペリジン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.１９８)(１.０当量、０.１６mmol、８０mg)の溶液にアセトン(１０当量、１.６mmol、０.１２ml)および酢酸(２当量、０.３３mmol、０.１９ml)を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌する。この後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５当量、０.８２mmol、１８３mg)を反応混合物に添加し、さらに２時間撹拌する。反応をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３で洗浄する。水性層をさらにＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。反応混合物を８：２ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、７−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジンを明黄色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９７
これらの実施例化合物、すなわち、
７−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.２００)および
３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−７−(１−プロピル−ピペリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.２０１)、
は、７−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.１９９)に準じた方法で、適当な中間体から出発し、アセトンを適当な反応体に置き換えて製造する。
経路Ｑ
実施例１.２０２
１−{４−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ピペリジン−１−イル}−エタノン
ＣＨ２Ｃｌ２(２ml)中の３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−７−ピペリジン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.１９８)(１.０当量、０.２０mmol、８０mg)の溶液に、トリエチルアミン(３当量、０.６１mmol、０.０９ml)およびアセチルクロライド(１.５当量、０.３１mmol、０.０２ml)を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物をＮａＨＣＯ３(５０ml)に注ぎ、有機相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。反応混合物を９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１−{４−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ピペリジン−１−イル}−エタノンを白色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９７
これらの実施例化合物、すなわち、
２−ジメチルアミノ−１−{４−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ピペリジン−１−イル}−エタノン(実施例１.２０３)、
(Ｓ)−２−メチルアミノ−１−{４−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ピペリジン−１−イル}−プロパン−１−オン(実施例１.２０４)、
{４−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ピペリジン−１−イル}−ピロリジン−２−イル−メタノン(実施例１.２０５)、
２−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−１−{４−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ピペリジン−１−イル}−エタノン(実施例１.２０６)および
２−イミダゾール−１−イル−１−{４−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ピペリジン−１−イル}−エタノン(実施例１.２０７)
は、１−{４−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ピペリジン−１−イル}−エタノン(実施例１.２０２)に準じた方法で、アセチルクロライドを適当なアシルクロライドに置き換えて、製造する。
実施例１.２０８−１.２１５
これらの化合物、すなわち、
７−クロロ−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.２０８＝中間体ＤＡ)、
７−クロロ−３−[２−(２−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.２０９＝中間体ＤＤ)、
７−クロロ−３−[３−(３−メチル−ピラゾール−１−イル)−フェニル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.２１０＝中間体ＡＣ)、
７−クロロ−３−[２−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.２１１＝中間体ＤＫ)、
７−クロロ−３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.２１２＝中間体ＡＡ)、
７−クロロ−３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.２１３＝中間体ＤＢ)、
７−クロロ−３−[２−(３−クロロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例１.２１４＝中間体ＤＮ)および
３−(７−クロロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−ベンズアミド(実施例１.２１５＝中間体ＡＢ)
は、中間体の章に記載した方法に従い製造する。
実施例２.１
[４−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール
工程１：４−(３−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール
ヨウ化銅(Ｉ)(０.１当量、１.４５ｇ、７.６８mmol)および三塩基性リン酸カリウム(２当量、０.１５３mol、３２.５ｇ)を、ＲＴでアルゴンの雰囲気下にイソプロピルアルコール(２００ml)中の３−ブロモ−６−ヨード−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(中間体Ｆ)(２５ｇ、７７mmol、１当量)、エチレングリコール(２当量、０.１５３mol、８.５ml)および最後にｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール(２当量、１７.５ｇ、１５３mmol)の添加の間撹拌する。反応を８０℃で４０時間加熱する。大部分の溶媒を真空除去し、残渣を水(５００ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×５００ml)で抽出する。合わせた有機部分を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。ＥｔＯＡｃ中０−１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、４−(３−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノールを得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝３１０(３１２)
工程２：[４−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール
ジオキサン(４５ml)および水(１３.５ml)中４−(３−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール(１当量、９.６mmol、３ｇ)、３−クロロピリド−４−イルボロン酸(１.０５当量、１０.１mmol、１.６ｇ)、Ｎａ２ＣＯ３(２当量、１９mmol、２ｇ)の溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムIIクロライド(０.１当量、０.９６mmol、６７９mg)を添加する。反応混合物を９５℃で１６時間加熱する。混合物をＨ２Ｏ(５０ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ中０−１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝３４３／３４５
実施例２.２
[４−[３−(２−メトキシ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール
この化合物を実施例２.１に準じた方法で、３−クロロピリド−４−イルボロン酸(工程２)を適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
実施例２.３
４−(３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール
エタノール(２ml)およびＨ２Ｏ(０.７ml)中の[４−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール(実施例２.１)(１当量、１００mg、０.２９mmol)、３−フリルボロン酸(１.０５当量、０.３mmol、３４mg)、Ｎａ２ＣＯ３(２当量、０.５８mmol、６２mg)に、不活性雰囲気下にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.１当量、０.０２９mmol、２１mg)を添加する。反応をマイクロ波照射を使用して８０℃で２時間加熱する。混合物をＨ２Ｏ(５ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ中の０−２.５％メタノールで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋３７５
実施例２.４−２.６
これらの実施例化合物、すなわち、
４−(３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール(実施例２.４)、
４−(３−(２−フラニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール(実施例２.５)および
４−{３−[２−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ}−シクロヘキサノール(実施例２.６)
を、実施例２.３に準じた方法で、３−フリルボロン酸を適当なボロン酸で置き換えて、製造する。
実施例２.７
[４−[３−(２−エトキシ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール
Ｃｓ２ＣＯ３(５当量、１.４５mmol、４８０mg)および４Ａモレキュラー・シーブ(４００mg)を、ＤＭＳＯ(５ml)およびエタノール(５当量、０.８ml)中で撹拌する。この懸濁液に、[４−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール(実施例２.１)(１当量、１００mg、０.２９mmol)を添加する。反応を１２０℃で１６時間加熱する。混合物をＨ２Ｏ(２０ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮させて、青色油状物を得る。残渣をＥｔＯＡｃ中０−１０％メタノールで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製する。得られた残渣をＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で溶出するＳＣＸ−２カートリッジ(樹脂負荷０.６７mmol／ｇ)に負荷する。メタノール性アンモニアフラクションを真空濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝３５３
実施例２.８
[２−[３−(２−メトキシ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール
６−クロロ−３−(２−メトキシ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(中間体Ｇ)(１当量、２００mg、０.７６９mmol)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２.４当量、１.８mmol、１７７mg)、酢酸パラジウム(１７mg、０.１当量)、(Ｒ)−１−[(１Ｓ)−２−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン(４３mg、０.１当量)を、ＲＴでアルゴンの不活性雰囲気下、ＤＭＥ(３ml)で撹拌し、徹底的に脱ガスし、その後２−アミノシクロヘキサノール(２当量、１.５３mmol、１７６mg)を添加する。反応をマイクロ波照射を使用して１００℃で２時間加熱する。大部分の溶媒を真空除去し、得られた残渣をＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で溶出するＳＣＸ−２カートリッジ(樹脂負荷０.６７mmol／ｇ)に負荷する。メタノール性アンモニアフラクションを真空濃縮し、さらにフラッシュクロマトグラフィー(１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝３３９
実施例２.９
３,６−ビス−(２−メトキシ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
ジオキサン(４５ml)および水(１３.５ml)中の３−ブロモ−６−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(中間体Ｈ)(１当量、０.７２mmol、０.２ｇ)、３−メトキシピリド−４−イルボロン酸(１.０当量、０.７２mmol、０.１１ｇ)、Ｎａ２ＣＯ３(２当量、１.４４mmol、１５２mg)の溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムIIクロライド(０.１当量、０.０７mmol、５０mg)を添加する。反応混合物を１００℃で２時間加熱する。混合物をＨ２Ｏ(５０ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。残渣をイソヘキサン中の２５−７５％酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝３３３
実施例２.１０
３−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル−Ｎ−メチル(metyl)ベンズアミド
６−クロロ−３−(２−フラニル−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(中間体Ｉ)(５０mg、０.１６９mmol、１ｅｑ)、３−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸(９１mg、０.５１mmol、３当量)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１５mg、０.０１６９mmol、０.１当量)およびトリ−ｔｅｒｔブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(９.８mg、０.０３３８mmol、０.２当量)を、アルゴンの不活性雰囲気下にエタノール(１.５ml)および２Ｍ 水性炭酸ナトリウム(０.４ml)に溶解する。混合物をマイクロ波照射を使用して１００℃で３０分間加熱する。混合物を水(１.５ml)および酢酸エチル(１.５ml)で希釈する。有機相を分離し、ＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で溶出するＳＣＸ−２カートリッジ(１ｇ樹脂０.６７mmol／ｇ)に充填する。メタノール性アンモニアフラクションを真空濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９５
実施例２.１１−２.２０および２.２３−２.３６
これらの実施例化合物、すなわち、
３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−６−(２−メトキシ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
(実施例２.１１)、
６−フラン−３−イル−３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例２.１２)、
３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例２.１３)、
３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−６−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例２.１４)、
３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−６−(３−メトキシフェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例２.１５)、
３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−６−(４−メトキシフェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例２.１６)、
Ｎ−{３−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル]−フェニル}−アセトアミド(実施例２.１７)、
４−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル]−Ｎ−メチル−ベンズアミド
(実施例２.１８)、
３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−６−(メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
(実施例２.１９)および
Ｎ−{３−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(実施例２.２０)
３−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例２.２３)、
３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−６−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例２.２４)、
４−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル]−ベンズアミド
(実施例２.２５)、
Ｎ−シクロプロピル−４−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル]−ベンズアミド
(実施例２.２６)、
Ｎ−{４−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル]−フェニル}−アセトアミド(実施例２.２７)、
{４−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル]−ピラゾール−１−イル}−酢酸(実施例２.２８)、
{４−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル]−ベンゾイルアミノ}−酢酸メチルエステル(実施例２.２９)、
{４−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル]−ピラゾール−１−イル}−酢酸メチルエステル(実施例２.３０)、
３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−６−(６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例２.３１)、
３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−６−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例２.３２)、
４−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル]−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
(実施例２.３３)、
４−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル]−Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミド(実施例２.３４)、
Ｎ−{５−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル]−ピリジン−２−イル]ピリジン−２−イル}アセトアミド(実施例２.３５)、
[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−６−[１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例２.３６)、
は、３−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル−Ｎ−メチル(metyl)ベンズアミド(実施例２.１０)に準じた方法で、３−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸を適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
実施例２.２１
(１ＲＳ,３ＲＳ)−３−[３−(２−クロロ−６−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール
この化合物を、４−(３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール(実施例２.３)に準じた方法で、[４−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール(実施例２.１)を１−(ＲＳ／ＲＳ)−３−(２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール(中間体Ｊ)に置き換えて、製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４０９
実施例２.２２
(１ＲＳ、３ＲＳ)−３−[３−(２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−フラン−３−イル−ピリジニン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール
工程１：(１ＲＳ、３ＲＳ)−３−[３−(２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−クロロ−ピリジニン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール
ｔ−ブチルアミン(２ml)中の１−(ＲＳ／ＲＳ)−３−(２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール(中間体Ｊ)(３４mg)の溶液をマイクロ波照射を使用して１８０℃で６０時間加熱する。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄する。有機層を分離し、真空濃縮して、表題化合物を得る。
工程２：(１ＲＳ、３ＲＳ)−３−[３−(２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−フラン−３−イル−ピリジニン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール。
表題化合物を、４−(３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール(実施例２.３)に準じた方法で、[４−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール(実施例２.１)を(１ＲＳ、３ＲＳ)−３−[３−(２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−クロロ−ピリジニン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール(工程１)に置き換えて、製造する；[Ｍ＋Ｈ]＋４４６。
実施例２.３７
[４−[３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール
ＤＭＦ(２５ml)中の[４−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール(実施例２.１)(１当量、０.２９mmol、１００ｍｇ)、ピラゾール(５当量、１.４５mmol、９９mg)および炭酸セシウム(３当量、０.８７mmol、２８４mg)を含む混合物をマイクロ波照射を使用して１４５℃で６時間加熱する。室温に冷却後、混合物をＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で溶出するＳＣＸ−２カートリッジに負荷する。溶媒を真空除去し、粗生成物を酢酸エチルでトリチュレートして、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝３７５
実施例２.３８−２.３９
これらの実施例化合物、すなわち、
４−{３−[２−(３−メチル−ピラゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ}−シクロヘキサノール(実施例２.３８)および
[４−[３−(２−ピロール−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール(実施例２.３９)
を、[４−[３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール(実施例２.３７)の方法に準じた方法で、ピラゾールを適当なヘテロ環に置き換えて、製造する。
実施例２.４０
(１ＳＲ,２ＳＲ)−２−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール
表題化合物を、(１ＳＲ,２ＳＲ)−２−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール(中間体Ｋ)および３−フリルボロン酸から、実施例２.３の記載に準じた方法を使用して製造する。
実施例２.４１
３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−６−トリフルオロメチル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
表題化合物を、３−(２−クロロ−ピリジニル)−６−トリフルオロメチル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(中間体Ｌ)および３−フリルボロン酸から、実施例２.３の記載に準じた方法を使用して製造する。
実施例２.４２
３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル−６−ピリミジン−５−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
表題化合物を、６−クロロ−３−(２−ピラゾリル−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(中間体Ｍ)および５−ピリミジルボロン酸実施例２.１０の記載に準じた方法を使用して製造する。
実施例２.４３−２.５３および２.５６
次の化合物、すなわち、
モルホリン−４−イル−{４−[３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル−フェニル}メタノン(実施例２.４３)、
６−(２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル)−３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例２.４４)、
ジメチル−{５−[３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル]−ピリジン−２−イル}−アミン(実施例２.４５)、
Ｎ−{３−[３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(実施例２.４６)、
６−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例２.４７)、
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−[３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル]−ベンゼンスルホンアミド(実施例２.４８)、
Ｎ−(シクロプロピル)−４−[３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル]−ベンゼンスルホンアミド(実施例２.４９)、
Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチル)−４−[３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル]−ベンゼンスルホンアミド(実施例２.５０)、
{４−[３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル]−ベンゾイルアミノ}−酢酸メチルエステル(実施例２.５１)、
４−[３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル]−ベンズアミド
(実施例２.５２)、
Ｎ−{４−[３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル]−フェニル}−アセトアミド
(実施例２.５３)および
６−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−４−イル]−３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例２.５６)、
は、３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル−６−ピリミジン−５−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(実施例２.４２)に準じた方法で、５−ピリミジルボロン酸を適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
実施例２.５４
２−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル]−プロパノール−２−オール
３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル(中間体Ｎ)(２０mg、０.０６３mmol)をＴＨＦ(６ml)に溶解し、エーテル中３.０Ｍ メチルマグネシウムブロマイド(０.２ml、１０当量)で処理する。室温で一夜撹拌後、反応水性塩化アンモニウムの添加によりクエンチし、エーテルで希釈する。有機部分を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、表題化合物を得る。
実施例２.５５
(１ＳＲ,３ＳＲ)−３−[３−(２−フラン−３−イル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール
表題化合物を、(１ＳＲ,３ＳＲ)−３−[３−(２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール(中間体Ｏ)および３−フリルボロン酸から、実施例２.３の記載に準じた方法を使用して製造する。
実施例２.５７
(１ＳＲ,３ＳＲ)−３−[３−(２−フルオロ−６−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール
表題化合物を、(１ＳＲ,３ＳＲ)−３−[３−(２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール(中間体Ｐ)および３−フリルボロン酸から、実施例２.３の記載に準じた方法を使用して製造する。
実施例２.５８
(１ＳＲ,３ＳＲ)−３−[３−(２−シクロペント−１−エニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール
表題化合物を、(１ＳＲ,３ＳＲ)−３−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール(中間体Ｑ)およびシクロペント−１−エニルボロン酸から、実施例２.３の記載に準じた方法を使用して製造する。
実施例２.５９−２.６０および２.６２−２.７０
次の化合物、すなわち、
(１ＳＲ,３ＳＲ)−３−{３−{２−(２−メチル−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ}−シクロヘキサノール(実施例２.５９)、
(１ＳＲ,３ＳＲ)−３−{３−{２−(５−メチル−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ}−シクロヘキサノール(実施例２.６０)、
(１ＳＲ,３ＳＲ)−３−[３−(２−イソキサゾール−４−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール(実施例２.６２)、
(１ＳＲ,３ＳＲ)−３−{３−{２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ}−シクロヘキサノール(実施例２.６３)、
(１ＳＲ,３ＳＲ)−３−{３−{２−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ}−シクロヘキサノール(実施例２.６４)、
(１ＳＲ,３ＳＲ)−３−{３−{２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ}−シクロヘキサノール(実施例２.６５)、
(１ＳＲ,３ＳＲ)−３−{３−{２−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ}−シクロヘキサノール(実施例２.６６)、
(１ＳＲ,３ＳＲ)−３−{３−{２−(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ}−シクロヘキサノール(実施例２.６７)、
(１ＳＲ,３ＳＲ)−３−{３−{２−(２,５−ジメチル−チオフェン−３−イル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ}−シクロヘキサノール(実施例２.６８)、
(１ＳＲ,３ＳＲ)−３−{３−{２−(１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ}−シクロヘキサノール(実施例２.６９)および
(１ＳＲ,３ＳＲ)−３−{３−{２−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ}−シクロヘキサノール(実施例２.７０)
を、(１ＳＲ,３ＳＲ)−３−[３−(２−シクロペント−１−エニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール(実施例２.５８)に準じた方法で、シクロペント−１−エニルボロン酸を適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
実施例２.６１
(１ＳＲ,３ＳＲ)−３−{３−{２−(３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ}−シクロヘキサノール
表題化合物を、(１ＳＲ,３ＳＲ)−３−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール(中間体Ｑ)および３−トリフルオロメチルピラゾールから、実施例２.３７の記載に準じた方法を使用して製造する。
実施例２.７１および２.７２
次の化合物、すなわち、
(１ＳＲ,３ＳＲ)−３−{３−{２−(３−クロロ−ピラゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ}−シクロヘキサノール(実施例２.７１)および
(１ＳＲ,３ＳＲ)−３−[３−(２−[１,２,３]−トリアゾール−２−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール(実施例２.７２)
を、(１ＳＲ,３ＳＲ)−３−{３−{２−(３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ}−シクロヘキサノール(実施例２.６１)に準じた方法で、３−トリフルオロメチルピラゾールを適当なヘテロ環に置き換えて、製造する。
実施例２.７３
(１ＳＲ,３ＲＳ)−３−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール
表題化合物を、(１ＳＲ,３ＲＳ)−３−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール(中間体Ｒ)および３−フリルボロン酸から、実施例２.３の記載に準じた方法を使用して製造する。
実施例２.７４
(１ＳＲ,３ＲＳ)−３−[３−(２−クロロ−６−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール
表題化合物を、(１ＳＲ,３ＲＳ)−３−[３−(２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール(中間体Ｓ)および３−フリルボロン酸から、実施例２.３の記載に準じた方法を使用して製造する。
実施例２.７５
(１ＳＲ,３ＲＳ)−３−[３−(２−フルオロ−６−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール
表題化合物を、(１ＳＲ,３ＲＳ)−３−[３−(２−クロロ−６−フルオロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール(中間体Ｔ)および３−フリルボロン酸から、実施例２.３の記載に準じた方法を使用して製造する。
実施例２.７６
(１Ｓ,３Ｓ)−３−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール
表題化合物を、(Ｓ／Ｓ)−３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール(中間体Ｕ)および３−フリルボロン酸から、実施例２.３の記載に準じた方法を使用して製造する。
実施例２.７７
(１Ｓ,３Ｓ)−３−[３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール
表題化合物を、(Ｓ／Ｓ)−３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール(中間体Ｕ)およびピラゾールから、実施例２.３７の記載に準じた方法を使用して製造する。
実施例２.７８−２.８０
次の化合物、すなわち、
(１Ｓ,３Ｓ)−３−{３−[２−(３−メチル−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ}−シクロヘキサノール(実施例２.７８)、
(１Ｓ,３Ｓ)−３−{３−[２−(３−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ}−シクロヘキサノール(実施例２.７９)および
(１Ｓ,３Ｓ)−３−{３−[２−(３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ}−シクロヘキサノール(実施例２.８０)
を、(１Ｓ,３Ｓ)−３−[３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール(実施例２.７７)に準じた方法で、ピラゾールを適当なヘテロ環に置き換えて、製造する。
実施例２.８１
(１ＲＳ,３ＲＳ)−３−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール
この化合物を(１ＲＳ,３ＲＳ)−３−(３−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール(中間体Ｊ[工程１])および３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−フェニルボロン酸から実施例２.１(工程２)に準じて製造する。
実施例２.８２
(１Ｒ,３Ｒ)−３−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール
表題化合物を、(Ｒ／Ｒ)−３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール(中間体Ｖ)および３−フリルボロン酸から、実施例２.３の記載に準じた方法を使用して製造する。
実施例２.８３
(１Ｒ,３Ｒ)−３−[３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール
表題化合物を、−(Ｒ／Ｒ)−３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール(中間体Ｖ)およびピラゾールから、実施例２.３７の記載に準じた方法を使用して製造する。
実施例２.８４−２.８６
次の化合物、すなわち
(１Ｒ,３Ｒ)−３−{３−[２−(３−メチル−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ}−シクロヘキサノール(実施例２.８４)、
(１Ｒ,３Ｒ)−３−{３−[２−(３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ}−シクロヘキサノール(実施例２.８５)および
(１Ｒ,３Ｒ)−３−{３−[２−(３−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ}−シクロヘキサノール(実施例２.８６)
を、(１Ｓ,３Ｓ)−３−[３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール(実施例２.７７)に準じた方法で、ピラゾールを適当なヘテロ環に置き換えて、製造する。
実施例２.８７
(１ＳＲ,３ＲＳ)−３−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−１−メチル−シクロヘキサノール
表題化合物を、(ＲＳ／ＳＲ)−３−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−１−メチル−シクロヘキサノール(中間体Ｗ)および３−フリルボロン酸から、実施例２.３の記載に準じた方法を使用して製造する。
実施例２.８８
(１ＳＲ,３ＲＳ)−１−メチル−３−[３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール
表題化合物を、(ＲＳ／ＳＲ)−３−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−１−メチル−シクロヘキサノール(中間体Ｗ)およびピラゾールから、実施例２.３７の記載に準じた方法を使用して製造する。
実施例２.８９
(１ＳＲ,３ＲＳ)−１−メチル−３−{３−[２−(３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ}−シクロヘキサノール
表題化合物を、(ＲＳ／ＳＲ)−３−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−１−メチル−シクロヘキサノール(中間体Ｗ)および３−トリフルオロメチルピラゾールから、実施例２.３７の記載に準じた方法を使用して製造する。
実施例２.９０
(１ＳＲ,３ＲＳ)−１−メチル−３−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール
表題化合物を、(ＲＳ／ＳＲ)−３−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−１−メチル−シクロヘキサノール(中間体Ｗ)およびフェニルボロン酸から、実施例２.３の記載に準じた方法を使用して製造する。
実施例２.９１
(１ＲＳ,３ＲＳ)−３−{３−[２−(３−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ}−１−メチル−シクロヘキサノール
表題化合物を、(ＲＳ／ＲＳ)−３−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−１−メチル−シクロヘキサノール(中間体Ｘ)および３−シクロプロピルピラゾールから、実施例２.３７の記載に準じた方法を使用して製造する。
実施例２.９２
(１ＲＳ,３ＲＳ)−３−{３−[２−(３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ}−１−メチル−シクロヘキサノール
表題化合物を、(ＲＳ／ＲＳ)−３−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−１−メチル−シクロヘキサノール(中間体Ｘ)および３,５−ジメチルピラゾールから、実施例２.３７の記載に準じた方法を使用して製造する。
実施例２.９３および２.９７
(１Ｓ,３Ｓ)−１−メチル−３−[３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール(実施例２.９３)および(１Ｒ,３Ｒ)−１−メチル−３−[３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール(実施例２.９７)
(１ＲＳ,３ＲＳ)−１−メチル−３−[３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノールを、(ＲＳ／ＲＳ)−３−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−１−メチル−シクロヘキサノール(中間体Ｘ)およびピラゾールから、実施例２.３７の記載に準じた方法を使用して製造するし、続いてキラルクロマトグラフィーで分離して{移動相：４０％メタノール＋０.１％ＤＥＡ／６０％ＣＯ２：カラム：Chiralpak AD-H、２５０×１０mm ｉｄ、５μm}、(１Ｓ,３Ｓ)−１−メチル−３−[３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール(実施例２.９３)および(１Ｒ,３Ｒ)−１−メチル−３−[３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール(実施例２.９７)を得る。
実施例２.９４および２.９６
(１Ｓ,３Ｓ)−３−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−１−メチル−シクロヘキサノール(実施例２.９４)および(１Ｒ,３Ｒ)−３−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−１−メチル−シクロヘキサノール(実施例２.９６)
(１ＲＳ,３ＲＳ)−３−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−１−メチル−シクロヘキサノールを、(ＲＳ／ＲＳ)−３−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−１−メチル−シクロヘキサノール(中間体Ｘ)および３−フリルボロン酸から、実施例２.３の記載に準じた方法を使用して製造し、続いてキラルクロマトグラフィーで分離して{移動相：４０％メタノール＋０.１％ＤＥＡ／６０％ＣＯ２：カラム：Chiralpak AD-H、２５０×１０mm ｉｄ、５μm}、(１Ｓ,３Ｓ)−３−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−１−メチル−シクロヘキサノール(実施例２.９４)および(１Ｒ,３Ｒ)−３−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−１−メチル−シクロヘキサノール(実施例２.９６)を得る。
実施例２.９５および２.９８
(１Ｓ,３Ｓ)−１−メチル−３−{３−[２−(３−メチル−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール(実施例２.９５)および(１Ｒ,３Ｒ)−１−メチル−３−{３−[２−(３−メチル−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール(実施例２.９８)
(１ＲＳ,３ＲＳ)−１−メチル−３−{３−[２−(３−メチル−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノールを、(ＲＳ／ＲＳ)−３−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−１−メチル−シクロヘキサノール(中間体Ｘ)および３−メチルピラゾールから、実施例２.３７の記載に準じた方法を使用して製造し、続いて、キラルクロマトグラフィーで分離して{移動相：４０％メタノール＋０.１％ＤＥＡ／６０％ＣＯ２：カラム：Chiralpak AD-H、２５０×１０mm ｉｄ、５μm}、(１Ｓ,３Ｓ)−１−メチル−３−[３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール(実施例２.９５)および(１Ｒ,３Ｒ)−１−メチル−３−[３−(２−ピラゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール(実施例２.９８)を得る。
中間体化合物の製造
中間体ＡＡ
７−クロロ−３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
工程ＡＡ１：７−クロロ−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン
４−クロロ−ピリジン−２−イルアミン(１当量、３８.９mmol、５ｇ)を、ＥｔＯＨ(６０ml)中のクロロアセトアルデヒド(３当量、１１７mmol、１５.１ml)の溶液に添加する。ＮａＨＣＯ３(２当量、７７.８mmol、６.５３ｇ)を添加し、反応混合物を１７時間加熱還流する。溶媒を真空除去し、生成物を８：２ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、７−クロロ−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジンを赤色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝１５３
工程ＡＡ２：３−ブロモ−７−クロロ−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン
７−クロロ−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン(１当量、３８.９mmol、５.９３ｇ)をＤＭＦ(２０ml)に０℃で溶解し、ＮＢＳ(１.１当量、４２.８mmol、７.６１ｇ)を添加する。反応混合物を１時間、０℃で撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈する。反応混合物をＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。生成物を８：２ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３−ブロモ−７−クロロ−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジンを褐色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝２３２
工程ＡＡ３：７−クロロ−３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
３−ブロモ−７−クロロ−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン(１当量、２.５９mmol、６００mg)および３−(１Ｈ−ピラゾリル)−フェニルボロン酸(１.２当量、１.０４mmol、１９５mg)をＤＭＥ(５ml)および水(１.５ml)に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３(０.６５当量、１.６８mmol、２０９mg)を添加する。ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(０.０４当量、０.１０４mmol、７２.８mg)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射を使用して１２０℃で１０分間加熱する。この時間の終わりに溶媒を真空除去し、反応混合物を９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、７−クロロ−３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジンを褐色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝２９５
これらの実施例化合物、すなわち、
３−(７−クロロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−ベンズアミド(中間体ＡＢ)
７−クロロ−３−[３−(３−メチル−ピラゾール−１−イル)−フェニル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(中間体ＡＣ)および
７−クロロ−３−[２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(中間体ＡＤ)
を、７−クロロ−３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(中間体ＡＡ)に準じた方法で、３−１Ｈ−ピラゾリル−フェニルボロン酸(工程ＡＡ３)を適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
中間体ＤＡ
７−クロロ−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
工程ＤＡ１：７−クロロ−３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
３−ブロモ−７−クロロ−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン(１当量、６.４８mmol、１.５ｇ)および２−クロロ−ピリジン−４−ボロン酸(１当量、６.４８mmol、１.０２ｇ)をＤＭＥ(６ml)および水(２ml)に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３(２当量、１３.０mmol、１.６１ｇ)を添加する。ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(０.０６当量、０.３８９mmol、２７３mg)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射を使用して１２０℃で１０分間加熱する。この時間の終わりに溶媒を真空除去し、反応混合物を８：２ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、７−クロロ−３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジンをオレンジ色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝２６５
工程ＤＡ２：７−クロロ−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
７−クロロ−３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(１当量、１.１３６mmol、３００mg)およびフェニルボロン酸(１当量、１.１３６mmol、１３８mg)をＤＭＥ(３ml)および水(１ml)に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３(２当量、２.２７mmol、２８２mg)を添加する。ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(０.１当量、０.１１４mmol、７９.７mg)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射を使用して１２０℃で１０分間加熱する。この時間の終わりに溶媒を真空除去し、反応混合物を８：２ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、７−クロロ−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジンを黄色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝３０６
これらの実施例化合物、すなわち、
７−クロロ−３−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(中間体ＤＢ)、
７−クロロ−３−(２−ｍ−トリル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(中間体ＤＣ)、
７−クロロ−３−[２−(２−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(中間体ＤＤ)、
７−クロロ−３−(２−シクロヘキシ−１−エニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(中間体ＤＥ)、
７−クロロ−３−[３−(２−メチル−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(中間体ＤＦ)、
７−クロロ−３−[２−(４,４−ジメチル−シクロペント−１−エニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(中間体ＤＧ)、
７−クロロ−３−[２−(３−クロロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(中間体ＤＨ)、
７−クロロ−３−[２−(３−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(中間体ＤＩ)、
７−クロロ−３−(２−シクロペント−１−エニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(中間体ＤＪ)、
７−クロロ−３−[２−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(中間体ＤＫ)、
７−クロロ−３−(３−ピロリジン−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(中間体ＤＬ)、
７−クロロ−３−[２−(３−メチル−シクロペント−１−エニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(中間体ＤＭ)および
７−クロロ−３−[２−(３−クロロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(中間体ＤＮ)
を、７−クロロ−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(中間体ＤＡ)に準じた方法で、フェニルボロン酸を適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
中間体ＥＡ
３−(３−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル)−Ｎ−メチル−ベンズアミド
工程ＥＡ１：７−ブロモ−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン
４−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン(１当量、５.７８mmol、１ｇ)を、ＥｔＯＨ(２５ml)中のクロロアセトアルデヒド(５当量、２８.９mmol、５ml)に添加する。ＮａＨＣＯ３(２当量、１１.６mmol、９７１ｇ)を次いで添加し、反応混合物を１７時間加熱還流する。溶媒を次いで真空除去し、生成物を９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、７−ブロモ−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジンを褐色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝１９８
工程ＥＡ２：３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル−Ｎ−メチル−ベンズアミド
７−ブロモ−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン(１当量、０.５mmol、１００mg)および(３−メチルアミノカルボニルフェニル)ボロン酸(１.１当量、０.５５８mmol、９９.９mg)をＤＭＥ(３ml)および水(０.８ml)に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３(３当量、１.５２mmol、１６１mg)を添加する。ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(０.０５当量、０.０２５mmol、１７.８mg)を次いで添加し、反応混合物をマイクロ波照射を使用して１２０℃で１０分間加熱する。この時間の終わりに溶媒を真空除去し、反応混合物を９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル−Ｎ−メチル−ベンズアミドを褐色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝２５２
工程ＥＡ３：３−(３−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル)−Ｎ−メチル−ベンズアミド
３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル−Ｎ−メチル−ベンズアミド(１当量、０.３９８mmol、１００mg)をＤＭＦ(４ml)に０℃で溶解し、ＮＢＳ(１.１当量、０.４３８mmol、７７.９mg)を添加する。反応混合物を１時間、０℃で撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈する。反応混合物をＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。生成物を８：２ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３−(３−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル)−Ｎ−メチル−ベンズアミドを褐色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝３３１
中間体ＥＢ
３−ブロモ−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
この化合物を、３−(３−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル)−Ｎ−メチル−ベンズアミド(中間体ＥＡ)に準じた方法で、(３−メチルアミノカルボニルフェニル)ボロン酸(工程ＥＡ２)を４−ピリジンボロン酸に置き換えて、製造する。
中間体Ｆ
３−ブロモ−６−ヨード−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
工程Ｆ１：６−ヨード−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
エタノール(６２５ml)中の５０％水性クロロアセトアルデヒド(１.５当量、１２５mmol、１６ml)の溶液に、２−アミノ−５−ヨード−ピリジン(１当量、１１３mmol、２５ｇ)を室温で添加する。反応混合物を１８時間加熱還流する。溶媒を真空除去し、粗生成物を水(４００ml)に溶解する。水性溶液を重炭酸ナトリウムでｐＨ＝８まで処理し、ＤＣＭ(３×２５０ml)で抽出する。有機部分を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、ベージュ色固体の表題化合物を得る。1H nmr(CDCl3)8.44(1H, s), 7.60(1H, s), 7.53(1H, s), 7.42(1H, d, J=9.4 Hz), and 7.33(1H, d, J=9.58 Hz)。
工程Ｆ２：３−ブロモ−６−ヨード−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
酢酸(２２０ml)中の６−ヨード−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(１当量、９５mmol、２３.３ｇ)を含む混合物に、アルゴンの不活性雰囲気下に臭素(１当量、９５mmol、４.８ml)を滴下する。室温で１時間撹拌後、反応混合物を濾過する。得られた固体をＤＣＭ(１％ＭｅＯＨ)(５００ml)に懸濁し、４Ｎ 水酸化ナトリウム(１００ml)で洗浄する。固体が溶解したとき、有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、ベージュ色固体を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋３２３(３２５)。
中間体Ｇ
６−クロロ−３−(２−メトキシ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
工程Ｇ１：６−クロロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
エタノール(７００ml)中の５０％水性クロロアセトアルデヒド(１.１当量、２９１mmol、３７ml)の溶液に、３−アミノ−６−クロロ−ピリジン(１当量、２６４mmol、３４ｇ)を室温で添加する。反応混合物を３時間還流する。溶媒を真空除去し、粗生成物を水(４００ml)に溶解する。水性溶液を重炭酸ナトリウムでｐＨ＝８まで処理し、ＤＣＭ(３×２５０ml)で抽出する、有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、褐色固体(３９.２ｇ)６−クロロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジンを得る；[Ｍ＋Ｈ]＋１５３(１５５)
工程Ｇ２：３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
酢酸(５００ml)中の６−クロロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(１当量、２５３mmol、３９ｇ)に、不活性雰囲気下、臭素(１当量、２５３mmol、１３ml)を滴下する。１時間室温で撹拌後、反応混合物を濾過して、ベージュ色固体(６４ｇ)３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジンヒドロブロマイドを得る；[Ｍ＋Ｈ]＋２３２(２３４)
工程Ｇ３：６−クロロ−３−(２−メトキシ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
ジオキサン(０.６ml)および水(０.２ml)中の３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(１当量、０.７２mmol、０.２ｇ)、２−メトキシピリド−４−イルボロン酸(１.０当量、０.７２mmol、０.１１ｇ)、Ｎａ２ＣＯ３(２当量、１.４４mmol、０.１５２ｇ)の溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムIIクロライド(５０mg)を添加する。反応混合物をマイクロ波照射を使用して１００℃で２時間加熱する。混合物をＨ２Ｏ(５０ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。残渣をイソヘキサン中０−２５％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝２６０(２６２)。
中間体Ｈ
３−ブロモ−６−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
工程Ｈ１：６−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
エタノール(６２５ml)中の５０％水性クロロアセトアルデヒド(１.１当量、１５８mmol、２０ml)の溶液に、３−アミノ−６−ブロモ−ピリジン(１当量、１４３mmol、２５ｇ)を室温で添加する。反応混合物を１８時間加熱還流する。溶媒を真空除去し、粗生成物を水(４００ml)に溶解する。水性溶液を重炭酸ナトリウムでｐＨ＝８まで処理し、ＤＣＭ(３×２５０ml)で抽出する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、表題化合物をベージュ色固体として得る。
工程Ｈ２：３−ブロモ−６−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
酢酸(２００ml)中の６−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(１当量、９６mmol、１９ｇ)の溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下に臭素(１当量、９６mmol、４.９ml)を滴下する。室温で１時間撹拌後、反応混合物を濾過して、表題化合物をベージュ色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝２７５／２７７／２７８
中間体Ｉ
６−クロロ−３−(２−フラニル−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
工程Ｉ１：６−クロロ−３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
ジオキサン(３０ml)および水(１０ml)中の３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(１当量、１８.１mmol、４.２ｇ)、２−クロロピリジン−４−イルボロン酸(１.０５当量、１９mmol、３ｇ)、Ｎａ２ＣＯ３(２当量、３６.２mmol、３.８４ｇ)の溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムIIクロライド(１.２３ｇ)を添加する。反応混合物を１００℃で１６時間加熱する。混合物をＨ２Ｏ(５０ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。残渣をイソヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝２６４(２６６)。
工程Ｉ２：６−クロロ−３−(２−フラニル−３−イル−ピリジン−４ｙｌ)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
ジオキサン(２５ml)および水(９ml)中の６−クロロ−３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(１当量、８.７５mmol、２.３１ｇ)、３−フリルボロン酸(１.０５当量、９.１mmol、１.０２ｇ)、Ｎａ２ＣＯ３(２当量、１７.５mmol、１.８４ｇ)の溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムIIクロライド(６１４mg)を添加する。反応混合物を１００℃で１６時間加熱する。混合物をＨ２Ｏ(５０ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機部分をＳＣＸ−２カートリッジ(２０ｇ樹脂０.６７mmol／ｇ)を通して、塩基性フラクションをメタノール中２Ｍアンモニアで溶出して精製する。塩基性フラクションを塩基性フラクションをＥｔＯＡｃ中５０％イソヘキサニンで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝２９５(２９７)。
中間体Ｊ
１−(ＲＳ／ＲＳ)−３−(２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール
工程Ｊ１：(１ＳＲ,３ＳＲ)−３−(３−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール
ヨウ化銅(Ｉ)(０.１当量、０.８ｇ、０.４３mmol)および三塩基性リン酸カリウム(２当量、４３.４mmol、９.２ｇ)をＲＴでアルゴンの雰囲気下にイソプロピルアルコール(７５ml)中３−ブロモ−６−ヨード−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(中間体Ｆ)(７ｇ、２１.７mmol、１当量)、エチレングリコール(２当量、４３.４mmol、２.４ml)および最後にｔｒａｎｓ−(ＲＳ／ＲＳ)−３−アミノシクロヘキサノール(２当量、５ｇ、４３.４mmol)の添加の間撹拌する。反応を９５℃で４０時間加熱する。大部分の溶媒を真空除去し、残渣を水(５００ml)で希釈し、(９：１)ＥｔＯＡｃ：メタノール(３×５００ml)で抽出する。合わせた有機部分をＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で溶出する(２５０ml)ＳＣＸ(固体支持スルホン酸)樹脂(９５ｇ)を通す。塩基性アンモニア洗液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝３１０(３１２)。
工程Ｊ２：１−(ＲＳ／ＲＳ)−３−(２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール
ジオキサン(４５ml)および水(１３.５ml)中の３−ｔｒａｎｓ−ＲＳ／ＲＳ(３−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール(１当量、１０.１mmol、３.４ｇ)、２,６−ジクロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロロラン(dioxaboroloan)−２−イル)−ピリジンピリド−４−イル(１.０５当量、１０.１mmol、２.９ｇ)、Ｎａ２ＣＯ３(２当量、１９mmol、２ｇ)の溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムIIクロライド(０.１当量、０.９６mmol、６７９mg)を添加する。反応混合物を９５℃で１６時間加熱する。混合物をＨ２Ｏ(５０ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ中０−１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝３４３／３４５。
中間体Ｋ
(１ＳＲ,２ＳＲ)−２−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール
表題化合物を、１−(ＲＳ／ＲＳ)−３−(２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール(中間体Ｊ)に準じる方法で、工程１においてｔｒａｎｓ−(ＲＳ／ＲＳ)−３−アミノシクロヘキサノールをｔｒａｎｓ−(ＳＲ／ＳＲ)−２−アミノシクロヘキサノールに置き換えて、製造する。
中間体Ｌ
３−(２−クロロ−ピリジニル)−６−トリフルオロメチル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
工程Ｌ１：６−トリフルオロメチル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
エタノール(３０ml)中の５０％水性クロロアセトアルデヒド(１.１当量、６.８mmol、０.８６２ml)の溶液に、３−アミノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン(１当量、６.２mmol、１ｇ)を室温で添加する。反応混合物を１８時間加熱還流する。溶媒を真空除去し、粗生成物を水(１０ml)に溶解する。水性溶液を重炭酸ナトリウムでｐＨ＝８まで処理し、ＤＣＭ(３×２５ml)で抽出する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、表題化合物をベージュ色固体として得る。
工程Ｌ２：３−ブロモ−６−トリフルオロメチル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
酢酸(１５ml)中の６−トリフルオロメチル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(１当量、６.２mmol、１.１ｇ)に、アルゴンの不活性雰囲気下に臭素(１当量、６.２mmol、０.３１３ml)を滴下する。室温で１時間撹拌後、反応混合物を濾過して、表題化合物をベージュ色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝２６６(２６８)
工程Ｌ３：３−(２−クロロ−ピリジニル)−６−トリフルオロメチル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
ジオキサン(４５ml)および水(１３.５ml)中の３−ブロモ−６−トリフルオロメチル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(１当量、２.９mmol、０.７７ｇ)、２−クロロピリド−４−イルボロン酸(１.０５当量、３.０５mmol、０.４７８ｇ)、Ｎａ２ＣＯ３(２当量、５.８１mmol、０.６１６ｇ)の溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムIIクロライド(０.１当量、０.０３mmol、２００mg)を添加する。反応混合物を９５℃で１６時間加熱する。混合物をＨ２Ｏ(５０ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ中０−１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝２９７／２９９。
中間体Ｍ
６−クロロ−３−(２−ピラゾリル−１−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
ＤＭＦ(２５ml)中の[６−クロロ−３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(中間体Ｉ、工程１)(１当量、１０mmol、２.６７ｇ)、ピラゾール(５当量、５０mmol、３.４４ｇ)および炭酸セシウム(３当量、３０mmol、９.９ｇ)を含む混合物を、マイクロ波照射を使用して１４５℃で３時間加熱する。室温に冷却後、混合物をＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で溶出するＳＣＸ−２カートリッジに負荷する。溶媒を真空除去し、粗生成物を酢酸エチルでトリチュレートして、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝２９６／２９８。
中間体Ｎ
３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
工程Ｎ１：イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
エタノール(１２０ml)中の５０％水性クロロアセトアルデヒド(１.１当量、３６mmol、４.６ml)の溶液に、６−アミノ−ニコチン酸メチルエステル(１当量、３３mmol、５ｇ)を室温で添加する。反応混合物を１８時間加熱還流する。溶媒を真空除去し、粗生成物を水(４００ml)に溶解する。水性溶液を重炭酸ナトリウムでｐＨ＝８まで処理し、ＤＣＭ(３×２５０ml)で抽出する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、表題化合物をベージュ色固体として得る。
工程Ｎ２：３−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
酢酸(６０ml)中のイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル(１当量、３３mmol、５.８ｇ)に、アルゴンの不活性雰囲気下に臭素(１当量、３３mmol、１.７ml)を滴下する。室温で１時間撹拌後、反応混合物を濾過して、表題化合物をベージュ色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝２５５／２５７
工程Ｎ３：３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
ジオキサン(４０ml)および水(１５ml)中の３−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル(１当量、２３mmol、５.９ｇ)、２−クロロピリド−４−イルボロン酸(１.０５当量、２４mmol、３.８ｇ)、Ｎａ２ＣＯ３(２当量、４６mmol、４.９ｇ)の溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムIIクロライド(０.１当量、２.４mmol、１.６ｇ)を添加する。反応混合物を９５℃で１６時間加熱する。混合物をＨ２Ｏ(５０ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ中０−１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝２８７／２８９。
工程Ｎ４：３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
ジオキサン(６ml)およびＨ２Ｏ(３ml)中の３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル(１当量、８００mg、２.８mmol)、３−フリルボロン酸(１.０５当量、３mmol、０.３２５mg)、Ｎａ２ＣＯ３(２当量、５.６mmol、５９０mg)に、不活性雰囲気下にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.１当量、１９５mg)を添加する。反応をマイクロ波照射を使用して８０℃で２時間加熱する。混合物をＨ２Ｏ(５ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ中の０−２.５％メタノールで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋３２０
中間体Ｏ
(１ＳＲ,３ＳＲ)−３−[３−(２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール
ジオキサン(４５ml)および水(１３.５ml)中の３−ｔｒａｎｓ−ＲＳ／ＲＳ(３−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール[中間体Ｊ 工程２](１当量、１０.１mmol、３.４ｇ)、２−クロロ−６−メトキシ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(１.０５当量、１０.１mmol、２.９ｇ)、Ｎａ２ＣＯ３(２当量、１９mmol、２ｇ)の溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムIIクロライド(０.１当量、０.９６mmol、２２４mg)を添加する。反応混合物を９５℃で１６時間加熱する。混合物をＨ２Ｏ(５０ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ中０−１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝３４３／３４５。
中間体Ｐ
(１ＳＲ,３ＳＲ)−３−[３−(２−クロロ−６−フルオロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール
エタノール(２ml)および水(０.２ml)中の３−ｔｒａｎｓ−ＲＳ／ＲＳ(３−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール[中間体Ｊ 工程２](１当量、０.１ｇ)、２−クロロ−６−フルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(１.０５当量、８２mg)、Ｎａ２ＣＯ３(２当量、６８mg)の溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムIIクロライド(０.１当量、０.９６mmol、２２mg)を添加する。反応混合物を９５℃で１６時間加熱する。混合物をＨ２Ｏ(５０ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ中０−１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝３６０。
中間体Ｑ
(１ＳＲ,３ＳＲ)−３−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール
ジオキサン(１２５ml)および水(２２ml)中の３−ｔｒａｎｓ−ＲＳ／ＲＳ(３−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール[中間体Ｊ 工程２](１当量、１３.７mmol、４.２５ｇ)、３−クロロピリジン−４−イルボロン酸(１.０５当量、１５mmol、２.３７ｇ)、Ｎａ２ＣＯ３(１当量、１３.７mmol、１.４ｇ)の溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムIIクロライド(０.１当量、５６０mg)を添加する。反応混合物を９５℃で１６時間加熱する。混合物をＨ２Ｏ(５０ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ中０−１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝３４３／３４５。
中間体Ｒ
(１ＳＲ,３ＲＳ)−３−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール
工程Ｒ１：(１ＳＲ,３ＲＳ)−３−(３−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール
表題化合物を、３−ブロモ−６−ヨード−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(中間体Ｆ)およびｃｉｓ−(ＲＳ／ＳＲ)−３−アミノシクロヘキサノール(２当量、５ｇ、４３.４mmol)から(中間体Ｊ 工程１)の記載に準じた方法で製造する。
工程Ｒ２：(１ＳＲ,３ＲＳ)−３−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール
ジオキサン(５ml)および水(１ml)中の(１ＳＲ,３ＲＳ)−３−(３−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール(１当量、１mmol、０.３４ｇ)、３−クロロピリジン−４−イルボロン酸(１.０５当量、１.０５mmol、０.２９ｇ)、Ｎａ２ＣＯ３(２当量、１.９mmol、０.２ｇ)の溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムIIクロライド(０.１当量、７０mg)を添加する。反応混合物を９５℃で１６時間加熱する。混合物をＨ２Ｏ(５０ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ中０−１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝３４３／３４５。
中間体Ｓ
(１ＳＲ,３ＲＳ)−３−[３−(２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール
表題化合物を、２,６−ジクロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジニル(pyridinel)および(１ＳＲ,３ＲＳ)−３−(３−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール[中間体Ｒ(工程１)]から、中間体Ｊ(工程２)に準じた方法で製造する。
中間体Ｔ
(１ＳＲ,３ＲＳ)−３−[３−(２−クロロ−６−フルオロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール
表題化合物を、２−クロロ−６−フルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンおよび(１ＳＲ,３ＲＳ)−３−(３−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール[中間体Ｒ(工程１)]から[中間体Ｊ(工程２)]に準じた方法で製造する。
中間体Ｕ
(Ｓ／Ｓ)−３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール
工程Ｕ１：(１Ｓ,３Ｓ)−３−(３−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール
イソプロピルアルコール(２６２ml)中の３−ブロモ−６−ヨード−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(中間体Ｆ)(１.５当量、５９.０mmol、１９ｇ)、エチレングリコール(２当量、７９mmol、４.３９ml)および三塩基性リン酸カリウム(２当量、７９mmol、１６.７ｇ)を、ＲＴでアルゴンの雰囲気下に撹拌する。ｔｒａｎｓ−(Ｓ／Ｓ)−３−アミノシクロヘキサノール(１.０当量、３９mmol、４.５ｇ)、続いてヨウ化銅(Ｉ)(０.１当量、３.９３mmol、０.８ｇ)を添加する。反応を８５℃で４０時間加熱する。大部分の溶媒を真空除去し、残渣を水(５００ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５００ml)。二相混合物をセライト(登録商標)５２１を通す。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。残渣をイソヘキサン中５０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝３１０(３１２)。
工程Ｕ２：(Ｓ／Ｓ)−３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール
表題化合物を、３−ｔｒａｎｓ−Ｓ／Ｓ(３−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノールおよび３−クロロピリド−４−イルボロン酸から中間体Ｑに記載の方法に準じて製造する。[Ｍ＋Ｈ]＋＝３４３／３４５。
中間体Ｖ
(Ｒ／Ｒ)−３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール
工程Ｖ１：(１Ｒ,３Ｒ)−３−(３−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール
表題化合物を、[中間体Ｕ(工程１)]に準じて、ｔｒａｎｓ−(Ｓ／Ｓ)−３−アミノシクロヘキサノールをｔｒａｎｓ−(Ｒ／Ｒ)−３−アミノシクロヘキサノールに置き換えて、製造する。
工程Ｖ２：−(Ｒ／Ｒ)−３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール
表題化合物を、３−ｔｒａｎｓ−Ｒ／Ｒ(３−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノールおよび３−クロロピリド−４−イルボロン酸から中間体Ｑに記載の方法に準じて製造する。[Ｍ＋Ｈ]＋＝３４３／３４５。
中間体Ｗ
(ＲＳ／ＳＲ)−３−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−１−メチル−シクロヘキサノール
工程Ｗ１：(１ＲＳ,３ＳＲ)−３−(３−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−１−メチル−シクロヘキサノール
表題化合物を、[中間体Ｕ(工程１)]に準じて、ｔｒａｎｓ−(Ｓ／Ｓ)−３−アミノシクロヘキサノールをｃｉｓ−(１ＲＳ／３ＳＲ)−３−アミノ−１−メチル−シクロヘキサノールに置き換えて、製造する。
工程Ｗ２：(ＲＳ／ＳＲ)−３−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−１−メチル−シクロヘキサノール
表題化合物を、(１ＲＳ、３ＳＲ)−３−(３−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−１−メチル−シクロヘキサノールおよび３−クロロピリジン−４−イルボロン酸から、中間体Ｑに準じて製造する。[Ｍ＋Ｈ]＋＝３４３／３４５。
中間体Ｘ
(ＲＳ／ＲＳ)−３−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−１−メチル−シクロヘキサノール
工程Ｘ１：(１ＲＳ,３ＲＳ)−３−(３−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−１−メチル−シクロヘキサノール
表題化合物を、[中間体Ｕ(工程１)]に準じて、ｔｒａｎｓ−(Ｓ／Ｓ)−３−アミノシクロヘキサノールをｔｒａｎｓ−(１ＲＳ／ＲＳ)−３−アミノ−１−メチル−シクロヘキサノールに置き換えて、製造する。
工程Ｘ２：(ＲＳ／ＲＳ)−３−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−１−メチル−シクロヘキサノール
表題化合物を、(１ＲＳ,３ＲＳ)−３−(３−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−１−メチル−シクロヘキサノールおよび３−クロロピリド−４−イルボロン酸に準じて、中間体Ｑに記載の方法に準じて製造する。[Ｍ＋Ｈ]＋＝３４３／３４５。
中間体ＹＡ
[４−(７−クロロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−６−フェニル−ピリジン−２−イル]−メチル−アミン
工程ＹＡ１：７−クロロ−３−(２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
３−ブロモ−７−クロロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(１当量、３.０２mmol、７００mg)および２,６−ジクロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(１.１当量、３.３２mmol、１.０１ｇ)をＤＭＥ(４ml)および水(１ml)に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３(１.５当量、５.５３mmol、５６２mg)を添加する。ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(０.１当量、０.３mmol、２１２mg)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射を使用して１２０℃で１５分間加熱する。この時間の終わりに溶媒を真空除去し、反応混合物を９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、７−クロロ−３−(２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジンを黄色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝２９９
工程ＹＡ２：[６−クロロ−４−(７−クロロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミン
７−クロロ−３−(２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(１.０当量、０.６４mmol、１９０mg)、メチルアミン(ＥｔＯＨ中８Ｍ、３.５当量、２.２mmol、０.２８ml)およびＣｓ２ＣＯ３(２.５当量、１.５９mmol、５１８mg)をＤＭＦ(２ml)に溶解し、反応混合物をマイクロ波照射を使用して１６０℃で３０分間加熱し、それをＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。反応混合物をＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。生成物を８：２ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、[６−クロロ−４−(７−クロロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミンを褐色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝２９４
工程ＹＡ３：[４−(７−クロロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−６−フェニル−ピリジン−２−イル]−メチル−アミン
[６−クロロ−４−(７−クロロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミン(１当量、０.１９mmol、５６mg)およびフェニルボロン酸(１.１当量、０.２１mmol、２５.６mg)をＤＭＥ(２ml)および水(０.５ml)に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３(１.５当量、０.２９mmol、３５.５mg)を添加する。ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(０.１当量、０.０１９mmol、１３.４mg)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射を使用して１２０℃で１０分間加熱する。この時間の終わりに溶媒を真空除去し、反応混合物を９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、[４−(７−クロロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−６−フェニル−ピリジン−２−イル]−メチル−アミンを褐色固体として得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝３３５
これらの実施例化合物、すなわち、
イソプロピル−[６−フェニル−４−(７−フェニル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン(中間体ＹＢ)、
シクロプロピル−[６−フェニル−４−(７−フェニル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン(中間体ＹＣ)
{６−(４−フルオロ−フェニル)−４−[７−(４−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−ピリジン−２−イル}−メチル−アミン(中間体ＹＤ)および
[４−(７−クロロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−６−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−２−イル]−メチル−アミン(中間体ＹＥ)
を、[４−(７−クロロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−６−フェニル−ピリジン−２−イル]−メチル−アミン(中間体ＹＡ)に準じた方法で、メチルアミンを適当なアミン(工程ＹＡ２)に置き換え、そしてフェニルボロン酸を適当なボロン酸(工程ＹＡ３)に置き換えて、製造する。

Claims (6)

  1. 次の化合物から成る群から選択される化合物：
    ３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
    ３−[７−(３−ヒドロキシ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−ベンズアミド；
    ７−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
    ３−[７−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−ベンズアミド；
    ７−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
    ７−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
    ７−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
    ５−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ニコチノニトリル；
    ３−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンズアルデヒド；
    ３−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−安息香酸エチルエステル；
    ４−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−安息香酸エチルエステル；
    ４−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−安息香酸エチルエステル；
    ３−{３−[２−(３−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−メチル−３−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンズアミド；
    Ｎ−メチル−３−[３−(２−ｍ−トリル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンズアミド；
    ３−{３−[２−(３−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−フェニルアミン；
    ３−[２−(３−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
    ３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
    ４−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンズアルデヒド；
    ３−[２−(３−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−７−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
    ７−(６−メチル−ピリジン−３−イル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
    Ｎ−メチル−３−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンズアミド；
    ３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
    ３−(７−ピリジン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−ベンズアミド；
    ２−メトキシ−４−(７−ピリジン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−フェノール；
    ３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
    ７−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン；
    ７−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン；
    ７−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン；
    ７−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン；
    Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−{３−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−プロパン−１,３−ジアミン；
    Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−{３−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−エタン−１,２−ジアミン；
    ７−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン；
    Ｎ'−(４−{３−[２−(３−フルオロ−フェニル)−ピリジン(pyiridin)−４−イル]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン−７−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１,３−ジアミン；
    Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−{４−[３−(３−ピラゾール−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−プロパン−１,３−ジアミン；
    Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−{４−[３−(２−フェニル−ピリジン(pyiridin)−４−イル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−プロパン−１,３−ジアミン；
    [２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−{３−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−アミン；
    [２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−{４−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−アミン；
    {３−[３−(２−シクロペント−１−エニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−ベンジル}−エチル−アミン；
    Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−７−イル]−ベンズアミド；
    Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−４−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−７−イル]−ベンズアミド；
    Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−４−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−７−イル]−ベンズアミド；
    (４−メチル−ピペラジン−１−イル)−{４−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−７−イル]−フェニル}−メタノン；
    Ｎ−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−４−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−７−イル]−ベンズアミド；
    ５−[３−(３−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−７−イル]−ニコチンアミド；
    ５−[３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ−[１,２−ａ]−ピリジン−７−イル]−ニコチンアミド；
    [４−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール；
    [４−[３−(２−メトキシ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール；
    ４−(３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール；
    ４−(３−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール；
    ４−(３−(２−フラニル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)−シクロヘキサノール；
    ４−{３−[２−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ピリジン−４−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ}−シクロヘキサノール；
    [４−[３−(２−エトキシ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール；
    [２−[３−(２−メトキシ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール；
    ３,６−ビス−(２−メトキシ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
    ３−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル−Ｎ−メチル(metyl)ベンズアミド；
    ３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−６−(２−メトキシ−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
    ６−フラン−３−イル−３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
    ３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−６−ピリジン−３−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
    ３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−６−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
    ３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−６−(３−メトキシフェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
    ３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−６−(４−メトキシフェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
    Ｎ−{３−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル]−フェニル}−アセトアミド；
    ４−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル]−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    ３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−６−(メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン；
    Ｎ−{３−[３−(２−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド；
    (１ＲＳ,３ＲＳ−３−[３−(２−クロロ−６−フラン−３−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール；および
    (１ＲＳ,３ＲＳ)−３−[３−(２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−フラン−３−イル−ピリジニン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルアミノ]−シクロヘキサノール
    またはその薬学的に許容される塩。
  2. 医薬として使用するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 肺高血圧、慢性腎臓疾患、急性腎臓疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎臓疾患、筋肉疾患、鬱血性心不全、潰瘍、眼障害、角膜創傷、糖尿病性腎症、神経学的機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜および真皮下癒着、腎臓線維症、肺線維症、肝臓線維症、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、アルコール誘発肝炎、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、癌、異常骨機能、炎症性障害、瘢痕および皮膚の光老化の処置に使用するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 増加したカルシウム枯渇または吸収と関連するまたは骨形成および骨におけるカルシウム固定の刺激が望ましい骨状態の処置または予防に使用するための、請求項１に記載の化合物。
  5. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および／または担体を含む、医薬組成物。
  6. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１種以上の治療活性併用剤を含む、医薬組成物。
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