JP2011500623A5

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Publication number: JP2011500623A5
Application number: JP2010529359A
Authority: JP
Filing date: 2008-10-15
Publication date: 2011-12-01
Anticipated expiration: 2028-10-15

Claims

式(Ｉ)
〔式中、
ＸはＣＲ^４またはＮであり；
Ｒ^１はアリール、ヘテロシクリル、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_１０シクロアルケニル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^６、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_７アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボニル、シアノおよびスルホンアミドから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロシクリル基は、所望により各々ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^２は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ＮＲ^７Ｒ^８およびＺから選択され；
Ｒ^３は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、該アルキニル基は所望によりヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_７アルキルアミノおよびハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そしてここで、該アリールおよびヘテロシクリル基は所望により１個以上のＲ^ｘ基で置換されていてよく、そして各Ｒ^ｘは独立してＣ_１−Ｃ_７アルキル；ヒドロキシル；カルボニル；アミノカルボニル；Ｃ_１−Ｃ_７アルキルアミノカルボニル；アミノ；Ｃ_１−Ｃ_７アルキルアミノ；Ｃ_１−Ｃ_７アルキルチオ；スルホニルアミノ；カルボニルアミノ；Ｃ_１−Ｃ_７アルキルカルボニルアミノ；Ｃ_１−Ｃ_７アルキルアミノカルボニル；Ｃ_１−Ｃ_７アルキルカルボニル；ハロゲン；オキソ；カルボキシル；Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ；ベンジルオキシ；Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシカルボニル；アミノスルホニル；シアノ；スルホニル；スルファニル；スルホキシド；−Ｌ−Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ_５−Ｃ_１０シクロアルケニル；−Ｌ−アリール；−Ｌ−ｈｅｔ；カルボニルオキシ；Ｃ_１−Ｃ_７アミノアルキル；Ｃ_１−Ｃ_７アルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル；Ｃ_１−Ｃ_７アルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_７アルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキルカルボニル；および式：Ｐ−ＮＨ−Ｑ−Ｔの基から選択され、ここで、各Ｒ^ｘ基自体、所望により独立してＯＨ、ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、アリール、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_７アルキルアミノ、ｈｅｔ、シアノ、スルホニル、スルファニル、スルホキシド、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_７アルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
２個のＲ^ｘ基が存在するとき、それらは一体となってＲ^３に縮合した環系を形成してよく、該環系は、所望により各々ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、アリール、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_７アルキルアミノ、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、スルホニル、スルファニル、スルホキシド、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_７アルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
各Ｌは独立して結合、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンリンカー、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンカルボニルリンカーまたはＣ_１−Ｃ_６アルキレンオキシリンカーであり；
Ｐは−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンリンカー、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンカルボニルリンカーまたはＣ_１−Ｃ_６アルキレンオキシリンカーであり；
Ｑは−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンリンカーまたはＣ_１−Ｃ_６アルキレンカルボニルリンカーであり；
Ｔはアリール、ｈｅｔ、ＮＲ^ａＲ^ｂまたはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルであり；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは各々ＨおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択され；
Ｒ^４はＨ、ＯＨおよびＣ_１−Ｃ_３アルコキシから選択され；
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は各々ＨおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択され；
Ｒ^８はＣ_５−Ｃ_７シクロアルキルおよび５または６員ヘテロ環式基から選択され、各々Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシおよびＯＨから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｚは５または６員ヘテロアリールおよびアリールから選択され、各々Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^９Ｒ^１０、−(ＣＨ_２)_ｐＮＲ^１１Ｒ^１２、−(ＣＨ_２)_ｎｈｅｔ、−ＮＲ^１３Ｃ(Ｏ)Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨＲ^１４および−ＮＲ^１４Ｓ(Ｏ)_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで各アルキル基は所望によりＯＨ、ＣＯＯＲ^ｃおよびハロゲンで置換されていてよく；
各ｈｅｔは各々独立して所望によりＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい５または６員ヘテロ環式基であり；
Ｒ^ｃはＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
ｎおよびｐは各々独立して０、１または２；
Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１３およびＲ^１４は各々Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキルおよびＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ^１０はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、−(ＣＨ_２)_ｍＮＲ^１５Ｒ^１６、−(ＣＨ_２)_ｔＣＯＯＲ^ｄおよびＣ_５−Ｃ_７シクロアルキル(所望によりＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＣ_１−Ｃ_３アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)から選択され；または
Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが結合している窒素原子と一体となって５または６員ヘテロ環式基を形成し、それは所望によりＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含んでよく、該ヘテロ環式基は所望によりＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＣ_１−Ｃ_３アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ｍは２または３であり；
ｔは１、２または３であり；
Ｒ^ｄはＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１２はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよび(ＣＨ_２)_ｑＮＲ^１７Ｒ^１８から選択され；
ｑは２、３または４であり；
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は各々ＨおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルから独立して選択され；または
Ｒ^１５およびＲ^１６は、それらが結合している窒素原子と一体となって５または６員ヘテロ環式基を形成し、それは所望によりＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含んでよく、該ヘテロ環式基は所望によりＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＣ_１−Ｃ_３アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ^１７およびＲ^１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって５または６員ヘテロ環式基を形成し、それは所望によりＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含んでよく、該ヘテロ環式基は所望によりＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＣ_１−Ｃ_３アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^２０はＨ、ハロ、ＮＲ^２１Ｒ^２２およびＯＲ^２３から選択され；そして
Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３は各々Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル(cyclolkyl)から独立して選択され；またはＲ^２１およびＲ^２２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４、５または６員Ｎ含有ヘテロ環式基を形成する；
ただしＲ^３がＨ以外であるとき、Ｒ^２はＨ、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル(cyclolkyl)であり；そしてＲ^３がＨであるとき、Ｒ^２はハロゲン、ＮＲ^７Ｒ^８またはＺである。〕
の化合物。
Ｒ^１がＣ(Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルケニル、ハロゲン、５または６員ヘテロアリールおよびアリールから選択され、ここで該シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびアリール基は所望によりハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３がＨ、所望により置換されていてよいフェニルまたは所望により置換されていてよいピリジニルである、請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ^３がＨ、フェニルまたはピリジニルであり、ここで該フェニルおよびピリジニル基は所望によりＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^９Ｒ^１０、−(ＣＨ_２)_ｐＮＲ^１１Ｒ^１２、−(ＣＨ_２)_ｎｈｅｔ、−ＮＲ^１３Ｃ(Ｏ)Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよび−ＮＲ^１４Ｓ(Ｏ)_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１３およびＲ^１４が各々ＨおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルから独立して選択され；
Ｒ^１０がＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、−(ＣＨ_２)_ｍＮＲ^１５Ｒ^１６およびＣ_５−Ｃ_７シクロアルキル(所望によりＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＣ_１−Ｃ_３アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)から選択され；または
Ｒ^９およびＲ^１０が、それらが結合している窒素原子と一体となって５または６員ヘテロ環式基を形成し、それは所望によりＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含んでよく、該ヘテロ環式基は所望によりＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＣ_１−Ｃ_３アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして
ｍが２または３である、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^４がＨである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
式(Ｘ)
〔式中、Ｒ^３およびＴは次に示す通りである：
である。〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
式(Ｙ)
〔式中、Ｒ^２およびＴは次に示す通りである：
である。〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
医薬として使用するための、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
ＡＬＫ−５阻害またはＡＬＫ−４阻害が仲介する疾患または状態の処置または予防に使用するための、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
肺高血圧、慢性腎臓疾患、急性腎臓疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎臓疾患、筋肉疾患、鬱血性心不全、潰瘍、眼障害、角膜創傷、糖尿病性腎症、神経学的機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜および真皮下癒着、腎臓線維症、肺線維症、肝臓線維症、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、アルコール誘発肝炎、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、癌、異常骨機能、炎症性障害、瘢痕および皮膚の光老化の処置に使用するための、請求項９に記載の化合物。
増加したカルシウム枯渇または吸収と関連するまたは骨形成および骨におけるカルシウム固定の刺激が望ましい骨状態の処置または予防に使用するための、請求項９に記載の化合物。
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物および１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および／または担体を含む、医薬組成物。
式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、次の工程を含む方法：
(ａ)式(II)
〔式中、Ｒ^２およびＲ^３は請求項１〜６のいずれかに記載の通りであり、そしてＡ^１はハロゲン原子である。〕
の化合物と、式(III)
〔式中、Ｘ、Ｒ^１およびＲ^２０は請求項１〜６のいずれかに記載の通りであり、そしてＬ^１はボロン酸またはボロン酸無水物基である。〕
の化合物を反応させるか；または
(ｂ)式(IV)
〔式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^２０は請求項１〜６のいずれかに記載の通りであり、そしてＡ^３はハロゲン原子である。〕
の化合物と、式Ｒ^２Ｌ^２(式中、Ｒ^２は請求項１〜６のいずれかに記載の通りであり、そしてＬ^２はボロン酸またはボロン酸無水物基である)を有する化合物を反応させるか；または
(ｃ)式(Ｖ)
〔式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^２０は請求項１〜６のいずれかに記載の通りであり、そしてＡ^７はハロゲン原子である。〕
の化合物と、式Ｒ^３Ｌ^３(式中、Ｒ^３は請求項１〜６のいずれかに記載の通りであり、そしてＬ^３はボロン酸またはボロン酸無水物基である)を有する化合物を反応させる。