JP2010533160A5

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Publication number: JP2010533160A5
Application number: JP2010515602A
Authority: JP
Filing date: 2008-07-08
Publication date: 2012-08-16
Anticipated expiration: 2028-07-08

Claims

式（Ｉ）：

で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩であって；
式中、
ｍは、０、１、２、３または４であり；
^１ＹおよびＹ^２は、独立して、ＮまたはＣＲ^８であり、ただし^１ＹおよびＹ^２の一方がＮであり、他方がＣＲ^８であり；
Ｘは、−ＣＲ^４＝ＣＲ^５−、−ＣＲ^４＝ＣＲ^５ＣＲ^６Ｒ^７−、−ＣＲ^６Ｒ^７ＣＲ^５＝ＣＲ^４−、−ＣoＣ−、−ＣoＣＣＲ^６Ｒ^７−、−ＣＲ^６Ｒ^７ＣoＣ−、−ＮＲ^４ＣＲ^６Ｒ^７−、−ＯＣＲ^６Ｒ^７−、−ＳＣＲ^６Ｒ^７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ^６Ｒ^７−、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＲ^６Ｒ^７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＣＲ^６Ｒ^７−、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＣＲ^６Ｒ^７−、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ＣＲ^６Ｒ^７−、−ＮＲ^４Ｓ（Ｏ）_２ＣＲ^６Ｒ^７−、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^４ＣＲ^６Ｒ^７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４−、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５−、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^４−および−ＮＲ^４Ｓ（Ｏ）_２−から選択されるリンカー基であり；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ_１〜６アルキル、ヘテロシクリル、および、ヘテロシクリルＣ_１〜６アルキルから選択される基であり、ここで該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ^９、−ＯＲ^９、−ＳＲ^９、−ＳＯＲ^９、−ＳＯ_２Ｒ^９、−ＣＯＲ^９、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１５、−ＮＲ^９ＣＯＣＯＮＲ^１０Ｒ^１５、および、−ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０から選択される１個またはそれより多くの置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ^２は、

であり、式中、Ａ ^１およびＡ ^２は、ＣＨまたはＮから選択されるが、Ａ ^１またはＡ ^２の少なくとも一方は、ＣＨであり；
各Ｒ^３は、存在する場合、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ^１３、−ＯＲ^１３、−ＳＲ^１３、−ＳＯＲ^１３、−ＳＯ_２Ｒ^１３、−ＣＯＲ^１３、−ＣＯ_２Ｒ^１３、−ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＲ^１３ＣＯＲ^１４、−ＮＲ^１３ＣＯ_２Ｒ^１４、および、−ＮＲ^１３ＳＯ_２Ｒ^１４から選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水素、または、Ｃ_１〜６アルキルであり；
または、Ｒ^１およびＲ^４は、それらが結合している原子または原子群と共に、４〜１０員環の炭素環または複素環を形成し、ここで１、２または３個の環の炭素原子は、任意に、Ｎ、ＯまたはＳで置換されていてもよく、さらに該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロＣ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ビス（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、アミノＣ_１〜６アルキル、（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、ビス（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、シアノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ_１〜６アルキル）スルファモイル、Ｃ_１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ_１〜６アルカノイル（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ_１〜６アルキルカルバモイル、および、ビス（Ｃ_１〜６アルキル）カルバモイルから選択される１個またはそれより多くの置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、および、Ｃ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^８は、水素、ハロ、シアノ、および、Ｃ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、または、Ｃ_１〜６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ_１〜６アルキル、ヘテロシクリル、および、ヘテロシクリルＣ_１〜６アルキルから選択される基であり、ここで該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロＣ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ビス（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、アミノＣ_１〜６アルキル、（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、ビス（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、シアノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ_１〜６アルキル）スルファモイル、Ｃ_１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ_１〜６アルカノイル（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ_１〜６アルキルカルバモイル、および、ビス（Ｃ_１〜６アルキル）カルバモイルから選択される１個またはそれより多くの置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１９は、独立して、水素、または、Ｃ_１〜６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ_１〜６アルキル、ヘテロシクリル、および、ヘテロシクリルＣ_１〜６アルキルから選択される基であり、ここで該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロＣ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ビス（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、アミノＣ_１〜６アルキル、（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、ビス（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、シアノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ_１〜６アルキル）スルファモイル、Ｃ_１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ_１〜６アルカノイル（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ_１〜６アルキルカルバモイル、および、ビス（Ｃ_１〜６アルキル）カルバモイルから選択される１個またはそれより多くの置換基で任意に置換されていてもよい、上記化合物またはそれらの製薬上許容できる塩。
^１ＹがＣＨであり、Ｙ^２がＮである、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩。
−Ｘ−Ｒ^１が、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨであるか、または
Ｘが、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２−、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ（ＣＨ_３）−または−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−であり；および、
Ｒ^１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、および、ピラジニルエチルから選択される基であり、ここで該基は、任意に、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、および、−ＣＯＮＨＣＨ_３から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１または２に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩。
−Ｘ−Ｒ^１が、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨであるか、または、
Ｘが、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２−、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ（ＣＨ_３）−または−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−であり；および、
Ｒ^１が、メチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、および、フェニルから選択される基である、請求項３に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩。
Ａ^１およびＡ^２が、ＣＨである、請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩。
Ｒ^１９が、水素、または、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、イミダゾリルメチル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、および、ピリミジニルから選択される基であり、ここで該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロＣ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ビス（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、アミノＣ_１〜６アルキル、（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、ビス（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、シアノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ_１〜６アルキル）スルファモイル、Ｃ_１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ_１〜６アルカノイル（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ_１〜６アルキルカルバモイル、および、ビス（Ｃ_１〜６アルキル）カルバモイルから選択される１個またはそれより多くの置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩。
Ｒ^１９が、メチル、エチル、シクロプロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＭｅ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、および、フェニルから選択される基である、請求項６に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩。
以下のいずれか一つから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩：
３−エチル−１−［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］チオ尿素、
３−シクロプロピル−１−［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］チオ尿素、
３−（４−フルオロフェニル）−１−［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］チオ尿素、
１−［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］−３−フェニル−チオ尿素、
３−（４−メトキシフェニル）−１−［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］チオ尿素、
３−シクロプロピル−１−［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−メチルスルホニルプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル］チオ尿素、
３−メチル−１−［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−メチルスルホニルプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル］チオ尿素、
３−エチル−１−［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−メチルスルホニルプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル］チオ尿素、
３−（２−ヒドロキシエチル）−１−［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−メチルスルホニルプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル］チオ尿素、
３−（２−ジメチルアミノエチル）−１−［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−メチルスルホニルプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル］チオ尿素、
１−［４−［４−［２−（ベンゼンスルホニル）プロパン−２−イル］−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］フェニル］−３−メチルチオ尿素、
１−［４−［４−［２−（ベンゼンスルホニル）プロパン−２−イル］−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］フェニル］−３−シクロプロピルチオ尿素、
１−［４−［４−［２−（ベンゼンスルホニル）プロパン−２−イル］−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］フェニル］−３−エチルチオ尿素、
１−［４−［４−［２−（ベンゼンスルホニル）プロパン−２−イル］−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）チオ尿素、
３−（２−ヒドロキシエチル）−１−［４−［４−［２−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）プロパン−２−イル］−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］フェニル］チオ尿素、
１−［４−［４−［２−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）プロパン−２−イル］−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］フェニル］−３−メチルチオ尿素、
３−シクロプロピル−１−［４−［４−［２−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）プロパン−２−イル］−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］フェニル］チオ尿素、
３−エチル−１−［４−［４−［２−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）プロパン−２−イル］−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］フェニル］チオ尿素、
３−（２−ヒドロキシエチル）−１−［４−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］フェニル］チオ尿素、
１−［４−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］フェニル］−３−メチルチオ尿素、
３−シクロプロピル−１−［４−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］フェニル］チオ尿素、および、
３−エチル−１−［４−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］フェニル］チオ尿素、または、それらの製薬上許容できる塩。
３−（２−ヒドロキシエチル）−１−［４−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］フェニル］チオ尿素である、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容できる塩。
増殖性疾患の治療における医薬品として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩。
増殖性疾患の治療に使用する医薬品の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
温血動物（例えばヒト）において増殖抑制効果を生じさせるための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
温血動物（例えばヒト）において増殖抑制効果を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
治療が必要な温血動物（例えばヒト）において増殖抑制効果を生じさせる方法であって、該方法は、前記動物に、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含む、上記方法。
請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含む、治療が必要な温血動物（例えばヒト）における癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患または心臓血管疾患の治療方法。
製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩を含む医薬組成物。
医薬品として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩。