JP2009513571A - ヤヌスキナーゼ阻害剤として有用なデアザプリン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の化合物、及びその薬理学的に許容できる組成物は、タンパク質キナーゼ、特にJAKファミリーキナーゼの阻害剤として効果的であることが見出された。このような化合物は、一般式I又はその薬理学的に許容できる塩を有する。
(定義及び一般的な専門用語)
本願明細書にて使用される場合、特に示されない限り、以下の定義が適用される。本発明の目的において、化学元素の同定は、CAS版の元素周期表、及びHandbook of Chemistry and Physics、第75版、1994に従う。更に、有機化学の一般的な原則については、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999、及び、「March’s Advanced Organic Chemistry」、5th Ed.、M.B. Smith and J.March、eds.、John Wiley & Sons、New York:2001に記載され、これらの記載内容全体は、参照することによって本願の内容に組み込まれる。
本発明は、式Iの化合物、又は、それらの薬理学的に許容できる塩を特徴とする。
R1は−(C1−2脂肪族)p−R4であり、R1は1〜3個のJで適宜置換されてもよく、R2は−(C1−2脂肪族)d−R5であり、
R2は1〜3個のJで適宜置換されてもよく、
R4は水素、ハロゲン、CN、NH2、NO2、CF3、C1−3脂肪族、シクロプロピル、NCH3、OCH3、−C(=O)NH2、−C(=O)CH3、−NHC(=O)CH3、又はOHであり、
R5は水素、ハロゲン、CN、NH2、NO2、CF3、C1−3脂肪族、シクロプロピル、NCH3、OCH3、−C(=O)NH2、−C(=O)CH3、−NHC(=O)CH3、又はOHであり、
Jはハロゲン、OCH3、OH、NO2、NH2、SCH3、NCH3、CN又は非置換C1−2脂肪族、又は結合する炭素原子と共にシクロプロピル環又はC=Oを形成する2つのJ基であり、
p及びdは各々独立に0又は1であり、
Qは、窒素、酸素、又は硫黄から選ばれる0〜3のヘテロ原子を有する単環性5〜8員芳香環、又は窒素、酸素、又は硫黄から選ばれる0〜6のヘテロ原子を有する二環性8〜12員芳香族環であり、Qは1〜10個のJQで適宜置換されてもよく、
JQは、ハロゲン、OCF3、−(Vm)−R”、−(Vm)−CN、−(Vm)−NO2又は−(Vm)−(C1−4ハロゲン化脂肪族)であるか、又は2つのJQ基はそれらが結合する炭素原子と共にO、N、又はSから選ばれる0〜3のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分飽和、又は不飽和環を形成し、前記環はが0〜4個のJUで適宜置換されてもよく、
VはC1−10脂肪族であり、3つまでのメチレンユニットはGVで置換され、GVは−NH−、−NR−、−O−、−S−、−C(O)O−、−OC(O)−、C(O)C(O)−、−C(O−)、−C(O)NH−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)、−NHC(O)−、−NRC(O)−、NHC(O)O−、−NRC(O)O−、−S(O)2NH−、−S(O)2NR、−NHS(O)2−、−NRS(O)2−、−NHC(O)NH−、−NRC(O)NH−、−NHC(O)NR−、−NRC(O)NR、−OC(O)NH−、−OC(O)NR−、−NHS(O)2NH−、−NRS(O)2NH−、−NHS(O)2NR−、−NRS(O)2NR−、−S(O)−、又は−S(O)2−から選ばれ、並びにVは1〜6個のJVで適宜置換されてもよく、
R”は水素又はC1−6脂肪族、C3−10環状脂肪族、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール環、又は5〜10員ヘテロシクリルから選ばれる適宜置換された基であるか、又は2つのR”基、又は1のR”基及び1のR基は、同一置換基又は異種置換基上においてそれらが結合する原子と共に適宜置換された3〜8員ヘテロシクリル環を形成し、それぞれの適宜置換されたR”基は1〜6個のJRで独立に適宜置換されてもよく、
Rは、C1−6脂肪族、C3−10環状脂肪族、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール環、又は5〜10員ヘテロシクリルから選ばれる適宜置換された基であるか、又は2つのR基は、同一置換基又は異種置換基上において各々のR基が結合する原子と共に適宜置換された3〜8員ヘテロシクリル環を形成し、それぞれのR基は1〜4個のJXで独立に適宜置換されてもよく、
それぞれのJV、JU、JX、及びJRは各々独立に、ハロゲン、L、−(Ln)−R’、−(Ln)−N(R’)2、−(Ln)−SR’、−(Ln)−OR’、−(Ln)−(C3−10環状脂肪族)、−(Ln)−(C6−10アリール)、−(Ln)−(5−10員ヘテロアリール)、−(Ln)−(5−10員ヘテロシクリル)、オキソ、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、−(Ln)−NO2、−(Ln)−CN、−(Ln)OH、−(Ln)−CF3、−C(O)OR’、−C(O)OH、−C(O)R’、−C(O)H、−OC(O)R’、又は−NC(O)R’から選ばれ、又はJV、JU、JX、又はJR基の任意の2つは同一置換基又は異種置換基上において各々のJV、JU、JX、又はJR基が結合する原子と共に適宜置換された5〜7員の飽和、部分飽和、又は不飽和環を形成してもよく、
R’は水素又はC1−6脂肪族であり、又は2つのR’基、又は1のR’基及び1のR基は、それらが結合する原子と共に3〜6員環状脂肪族又はヘテロシクリルを適宜形成してもよく、前記脂肪族、環状脂肪族又はヘテロシクリルは、R*、−OR*、−SR*、−NO2、CF3、−CN、−C(O)OR*、−C(O)R*、OC(O)R*、又はNHC(O)R*で適宜置換されてもよく、R*は水素又は不飽和C1−6脂肪族でもよく、
Lは3つまでのメチレンユニットが−NH−、−NR6−、−O−、S−、−C(O)O−、OC(O)−、C(O)C(O)、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR6−、−C(=N−CN)、−NHC(O)−、−NR6C(O)−、−NHC(O)O−、−NR6C(O)O−、−S(O)2NH−、−S(O)2NR6、−NHS(O)2−、−NR6S(O)2−、−NHC(O)NH−、−NR6C(O)NH−、−NHC(O)NR6−、−NR6C(O)NR6、−OC(O)NH−、−OC(O)NR6−、−NHS(O)2NH−、−NR6S(O)2NH−、−NHS(O)2NR6−、−NR6S(O)2NR6−、−S(O)−、又は−S(O)2−で置換されたC1−6脂肪族でもよく、
R6が、C1−6脂肪族、C3−10脂環式、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール又は5〜10員のヘテロシクリルから選択されるか、又は2個のR6が、同一の置換基又は異なる置換基において、各R6基に結合する原子と共に、3〜8員のヘテロシクリルを形成し手もよく、又は2つのR6基は、同一置換基又は異種置換基上において各々のR基が結合する原子と共に適宜置換された3〜8員ヘテロシクリル環を形成してもよく、
m及びnは各々独立に0又は1であり、
但し、R2がCl、NH2、又はNCH3である場合、Qは適宜置換されてもよいフェニル基ではなく、
R1及びR2が水素である場合、Qは次式ではない。)
a)R8は、H、C1−6アルキル、CF3、CH2CF3、CH2CN又はCHOR’であるか、又はR8とR’は、これらに結合する原子と共にJVの0〜4個の存在で適宜置換される、O、N又はSから選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員環を形成するか、又は、
b)R9は、C1−6脂肪族であり、式中、各々のR8とR9は、独立して適宜1〜4個のJVで置換され、又は2個のJQ基は、これらに結合する原子と共に0〜4個のJVで適宜置換されて、O、N又はSから選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分飽和又は不飽和環を形成する。
本発明の他の実施形態において、JQは、−N(R’)R”、−NR’C(O)R”、−NR’C(O)R9R”、−NR’C(O)OR”、−NR’C(O)OR9R”、−NR’CH(R8)R”、−NR’CH(R8)C(O)OR”、−N(R’)R9R”、−N(R’)R9R”、−N(R’)R9N(R’)R”、−N(R’)R9OR”、−NR’CH(R8)R”、−NR’CH2C(O)N(R’)R”、又は−NR’CH(R8)C(O)N(R’)R”から選択される。
更に本発明は、式I、式II−a、又は式II−bで表され、pが0である化合物も提供する。一実施形態において、R1は、H、ハロゲン、CN、NO2、CF3、CH3、OCH3、又はOHである。他の実施形態において、R1は、H、ハロゲン、又はCF3である。更に別の実施形態において、R1は、Hである。
Z2はCH又はNであり、
Z3はC−JQ3又はNであり、
JQ1は、−N(R’)R”、−CH2N(R’)R”、−NR’C(O)R”、−NR’C(O)R9R”、−NR’C(O)OR”、−NR’C(O)OR9R”、−NR’C(R’)(R8)R”、−NR’C(R’)(R8)C(O)OR”、−N(R’)R9R”、−N(R’)R9R”、−N(R’)R9N(R’)R”、−N(R’)R9OR”、−NR’C(R’)(R8)R”、−NR’CH2C(O)N(R’)R”、又は−NR’CR’(R8)C(O)N(R’)R”であり、
JQ2は、水素、−C(O)OH、−C(O)OR”、−C(O)OR9R”、−C(O)R”、−C(O)R9R”、−C(O)NHR”、−C(O)N(R)R”、−C(O)NHR9OR”、−C(O)NHR9R”、−C(O)N(R)R9R”、−OH、−OR”、−CN、又は−R”であり、
式中、
a)R8は、H、C1−6アルキル、CF3、CH2CF3、CH2CN又はCH2OR’であり、又はR8とR’は、これらに結合する原子と共に、O、N又はSから選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員環を形成し、ここにR8又は前記環は、0〜4個のJVで適宜置換され、又は
b)R9は、C1−6脂肪族であり、又はR9とR又はR’は、これらに結合する原子と共に、O、N又はSから選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員環を形成し、且つR9又は当該環は、0〜4個のJVで適宜置換され、並びに、
JQ3は、水素、ハロ、又はNO2である。)
式IIIの構造を有する化合物の一実施形態において、Z2はCHである。別の実施形態において、Z2は、Nである。更なる実施形態において、Z3はC−JQ3であり、JQ3は水素である。更に別の実施形態において、Z3はC−JQ3であり、JQ3はFである。別の実施形態において、Z3はNである。更に別の実施形態において、Z2及びZ3は両方共にNである。
別の実施形態においては、本発明は、前記生物試料と本発明の化合物及び組成物を接触させることを含む、生物試料中JAKキナーゼ活性を抑制する方法を提供する。
本発明の化合物は、一般に、類似の化合物について当業者に公知の方法又は下記の実施例に記載の方法によって調製することができる。
Ac アセチル
atm 気圧
ATP アデノシン三リン酸
Boc tert−ブトキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
Bu ブチル
DCM ジクロロメタン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DTT ジチオスレイトール
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
Glu グルタミン酸又はグルタミル
HBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HOBT ヒドロキシベンゾトリアゾール
Me メチル
MW マイクロ波
NMP N−メチルピロリドン
Ph フェニル
rt 室温
R.T. 保持時間
TFA トリフルオ酢酸
THF テトラヒドロフラン
Ts トルエンスルホニル
Tyr チロシン又はチロシル
図1の工程iに示すように、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(化合物1001)(130mg、0.847mmol)を3mLのメタノールに溶かし、Pd−C10%の上で16時間1気圧の水素の下で水素化した。濃縮乾燥して100mg(98%)の7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た[化合物1002、1H−NMR(CD3OD):δ 9.4 (s, 1H);9.1 (s, 1H);7.9 (s, 1H);7.1 (s, 1H)]。
(実施例1b:(S)−2−(5−フロオロ−2−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミドの調製(化合物6))
図2の工程i)に示すように、RがS構造を有する式IVの化合物(Boc−L−アラニン、化合物1006、3.8g、0.02mol)、EDC(4.63g、0.024mol)、HOBt(4.0g、0.026mol)、DIEA(10.5mL、0.06mol)の100mLのDCM中の攪拌溶液に、トリフルオロエチルアミンHCl(2.92g、0.022mol)を添加した。この反応混合物を16時間攪拌した。揮発分を減圧中で除去し、得られた残留物をEtOAcに溶かし、0.5NのHCl、NaHCO3の飽和水溶液、及び塩水で順次に洗浄した。有機物を乾燥し(Na2SO4)、減圧中で濃縮して、R1がCH3である式Vの化合物(tert−ブチル(S)−1−(2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル)エチルカルバメート、化合物1007)を白色の固体(5.4g、収率98%)として得た。1H−NMR(CDCl3):δ6.9(bs,1H);4.9(bs,1H);4.1(bs,1H);3.8(bs,2H);1.4(s,9H);1.3(d,3H)
図2の工程iiに示すように、化合物1007(5.32g、0.0197mol)をDCM/TFAの1:1混合物で室温において45分間処理した。乾燥まで濃縮して、TFA塩として中間体アミンの(S)−2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミドが得られ、これを次の反応に直接用いた。それにより、Rがフルオロである式VIの化合物(5−フルオロ−2,4−ジクロロピリミジン、化合物1008、3.28g、0.0197mol)、直接に上記からの粗アミンTFA塩(5.25g、0.0197mol)、及びDIEA(10.27mL、0.059mol)の混合物を室温で16時間イソプロパノール中で攪拌した。反応混合物を減圧中で濃縮し、残留物をEtOAcに溶かし、有機物を0.5NのHCl、NaHCO3の飽和水溶液、及び塩水で順次に洗浄した。有機物を乾燥し(Na2SO4)、減圧中で濃縮して粗オイルが得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)で精製し、化合物1009を生成した(式VIIの化合物、Rはフルオロ、R1はCH3、XはN(4.21g、収率71%)。1H−NMR (DMSO−d6):δ9.7(d,1H);8.7(t,1H);4.4(q,1H);4.0−3.8(m,2H);1.3(d,3H)
図2の工程iiiに示すように、1mLのDME中の化合物1005(30mg、0.075mmol)、化合物1009(23mg、0.075mmol)、Pd(Ph3P)4(9mg、0.0078mmol)、及び炭酸ナトリウム2M(115μL、0.23mmol)の混合物を150°Cで10分間マイクロ波に曝した。溶出剤として30%EtOAc−70%ヘキサンを用い、反応混合物をシリカゲルの短いパッドを通して濾過し、乾燥まで濃縮した後、粗中間体トシレートが得られ、これを次の工程に直接用いた。この粗中間体を1mLの乾燥メタノールに溶かし、メタノール中の25%ナトリウムメトキシドを200μL添加した。反応混合物を60°Cで1時間攪拌し、6NのHCl(154μL)でクエンチした。窒素の気流下で反応混合物を乾燥した後、生成物を逆相HPLC(勾配は10−60%MeCN/水と0.5%TFA)で精製し、19.6mg(68%)の化合物6を生成した(式VIIIの化合物、R=F、R1=CH3、S−構造、X=N)。
実施例1bの手順を用い、5−フルオロ−2,4−ジクロロピリミジン(化合物1008)を2,4−ジクロロピリミジンに変更する操作変化をして、表題の化合物を調製した。それにより、化合物5(式VIIIの化合物、R=H、R1=Me、X=N)を単離した(10.8mg、収率40%)。
実施例1bの手順を用い、5−フルオロ−2,4−ジクロロピリミジン(化合物1008)を1,6−ジブロモピリジンに変更する操作変化をして、表題の化合物を調製した。それにより、化合物4(式VIIIの化合物、R=H、R1=Me、X=CH)を単離した(12.4mg、収率45%)。
実施例1bの手順を用い、(S)−2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミドを1−(2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)エタノンに、5−フルオロ−2,4−ジクロロピリミジン(化合物1008)を1,6−ジブロモロピリジンに変更する操作変化をして、表題の化合物を調製した。それにより、下記の構造を有する化合物1を単離した(50mg、収率75%)。
実施例1bの手順を用い、(S)−2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミドを(S)−ピロリジノールに変更する操作変化をして、表題の化合物を調製した。
実施例1bの手順を用い、(S)−2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミドを(R)−ピロリジノールに変更する操作変化をして、表題の化合物を調製した。
実施例1bの手順を用い、(S)−2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミドを(S)−メトキシメチルピロリジンに変更する操作変化をして、表題の化合物を調製した。
実施例1bの手順を用い、(S)−2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミドをピロリジンに変更する操作変化をして、表題の化合物を調製した。
実施例1bの手順を用い、(S)−2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミドを(R)−メトキシメチルピロリジンに変更する操作変化をして、表題の化合物を調製した。
実施例1bの手順を用い、tert−ブチル(S)−1−(2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル)エチルカルバメートを(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸に変更する操作変化をして、表題の化合物を調製した。これにより、下記の化合物を単離した(9.5mg、収率45%)。
実施例1bの手順を用い、tert−ブチル(S)−1−(2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル)エチルカルバメートを(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸に変更する操作変化をして、表題の化合物を調製した。これにより、下記の化合物を単離した(9.2mg、収率38%)。
実施例2の手順を用い、出発物質としてtert−ブチル(R)−1−(2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル)エチルカルバメートを用いる操作変化をして、式VIIIの化合物を調製した。ここに、R=H、R1=Me、X=Nである。
実施例1bの手順を用い、出発物質としてtert−ブチル(R)−1−(2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル)エチルカルバメートを用いる操作変化をして、式VIIIの化合物を調製した。ここに、R=F、R1=Me、X=Nである。
実施例1bの手順を用い、出発物質としてtert−ブチル(S)−1−(2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル)プロピルカルバメートを用いる操作変化をして、式VIIIの化合物を調製した。ここに、R=F、R1=Et、X=Nである。
実施例1bの手順を用い、出発物質としてtert−ブチル(S)−1−(2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル)−2−メトキシエチルカルバメートを用いる操作変化をして、式VIIIの化合物を調製した。ここに、R=F、R1=CH2OMe、X=Nである。
実施例1bの手順を用い、出発物質としてtert−ブチル(S)−1−(2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル)−2−メトキシエチルカルバメートを用いる操作変化をして、式VIIIの化合物を調製した。ここに、R=H、R1=CH2OMe、X=Nである。
実施例1bの手順を用い、出発物質としてtert−ブチル1−(メチルカルバモイル)−3,3,3−トリフルオロプロピルカルバメートを用いる操作変化をして、式VIIIの化合物を調製した。ここに、R=F、R1=CH2CF3、X=Nである。
実施例1bの手順を用い、出発物質としてtert−ブチル1−(エチルカルバモイル)−3,3,3−トリフルオロプロピルカルバメートを用いる操作変化をして、式VIIIの化合物を調製した。ここに、R=F、R1=CH2CF3、X=Nである。
実施例1bの手順を用い、出発物質としてtert−ブチル1−(2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル)−3,3,3−トリフルオロプロピルカルバメートを用いる操作変化をして、式VIIIの化合物を調製した。ここに、R=F、R1=CH2CF3、X=Nである。
実施例1bの手順を用い、tert−ブチル(S)−1−(2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル)エチルカルバメートをtert−ブチル2−(2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル)プロパン−2−イルカルバメートに変更する操作変化をして、表題の化合物を調製した。これにより、下記の化合物を単離した。
図3の工程iに示すように、DME(25mL)中のフェニルボロン酸(1.22g)、2,4,6−トリクロロピリミジン(化合物1011)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、及び2Nの炭酸ナトリウム(15mL)の混合物を終夜にわたって80°Cに加熱した。室温まで冷却した後、水(30mL)の添加、ジクロロメタンによる抽出(3x20mL)、乾燥と蒸発、カラムクロマトグラフィーによる精製(SiO2、ヘキサン中の10−20%酢酸エチル)によって、所望の生成物6−フェニル−2,4−ジクロロピリミジン(化合物1012)(0.544g)を得た。図3の工程iiに示すように、イソプロパノール(5mL)中で化合物1012(0.34g)に(S)−2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド(0.3g)とジイソプロピルエチルアミン(0.63mL)を混合し、反応混合物を終夜にわたって80°Cに加熱した。蒸発によって得られた残留物を水系後処理と精製(SiO2、20%酢酸エチル/ヘキサン)して、2−(2−クロロ−6−フェニル−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロピオンアミド(化合物1013)(0.165g)を生成した。図3の工程iiiに示すように、化合物1013(29mg)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−7−(トルエン−4−スルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(化合物1005)、PdCl2dppf2(7mg)、及びリン酸カリウム(32mg)を1,4−ジオキサン(2mL)中で終夜にわたって80°Cに加熱した。反応物に水酸化リチウムの水溶液(2mL)を添加した。60°Cで1時間加熱した後、水(20mL)を添加した。ジクロロメタン(3X)による抽出、乾燥、蒸発、及び精製(SiO2、50−100%酢酸エチル/ヘキサン)により、3.7mgの2−[6−フェニル−2−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−プロピオンアミド(化合物18)を得た。
図4の工程iに示すように、テトラヒドロフラン(50mL)中の3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(446mg、5.00mmol)の溶液に、室温で、水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60重量%、144mg、6.00mmol)を添加した。1時間攪拌した後、混合物を0°Cまで冷やし、2,4,6−トリクロロピリミジン(化合物1015)(917mg、5.00mmol)を添加した。混合物を室温まで温め、終夜にわたって攪拌した。冷水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムの上で有機相を乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0−30%酢酸エチル)によって残留物を精製し、無色のオイルとして、2,4−ジクロロ−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−ピリミジン(化合物1016)とその位置異性体4,6−クロロ−2−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−ピリミジンの、異性体の混合物を得た(各々62:28、1H−NMRによる、1.17g、100%)。
図4の工程vに示すように、DME(0.50mL)中の化合物1019(31.7mg、0.100mmol)の溶液に、求核アミン(ピロリジン、10μL、0.11mmol)とジイソプロピルエチルアミン(25.8mg、34.8μL、0.200mmol)を添加した。この混合物をマイクロ波で5分間160°Cに加熱した後、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(化合物1005、39.9mg、0.100mmol)と水(0.25mL)中のCsF(30mg、0.20mmol)の溶液を添加した。この混合物をマイクロ波で5分間160°Cに加熱した。溶出剤としてEtOAc/ヘキサンを用い、反応混合物をシリカゲルの短いパッドを通して濾過し、減圧中で濃縮した後、粗中間体トシレートを得た。この中間体を1mLの乾燥メタノールに溶かし、メタノール中の25%ナトリウムメトキシドの200μLを添加した。反応混合物を1時間60°Cに加熱し、トリフルオロ酢酸でクエンチした。逆相HPLCで精製して、35.0mgの2−[4−ピロリジン−1−イル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−プロピオンアミドのTFA塩(R10が1−ピロリジンである式IXの化合物)を得た。
図4の工程viに示すように、出発物質として化合物1020を用いて表題の化合物(R10が1−ピロリジンである式Xの化合物)を生成する実施例23の手順にしたがって、表題の化合物を調製した。
図5の工程iに示すように、0°Cまで冷やした2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−プロピオンアミドHCl塩(103mg、1.00mmol)、アセトン(1.0mL)、及び重炭酸ナトリウム水溶液(1.0mL)の混合物に、塩化シアヌル(化合物1015)(184mg、1.00mmol)を添加した。この混合物を0.5時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0−45%酢酸エチル)によって精製し、白色固体として、2−(4,6−ジクロロ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−プロピオンアミド(化合物1024、154mg、収率97%)を生成した。
実施例23の手順にしたがい、化合物1024をモルホリン及び化合物1005と順次に反応させ、表題の化合物を生成した。
実施例24の手順にしたがい、化合物1020をモルホリン及び化合物1005と順次に反応させ、表題の化合物を生成した。
図5の工程iiiに示すように、4−シアノ−2,6−ジクロロピリジン(化合物1021)(346mg、2.0mmol)、(S)−2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド(761mg、2.1mmol)、2mLのDIEA、及び1mLのNMPを封管の中に入れた。反応混合物を120°Cで2時間攪拌し、乾燥まで濃縮した。残留物をDCMに溶かし、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機物を乾燥し(Na2SO4)、減圧中で濃縮して残留物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(50%EtOAc/50%ヘキサン)で精製して、135mgの化合物1022(収率60%)を生成した。図5の工程ivに示すように、DME中の化合物1022(31mg、0.1mmol)、化合物1005(52mg、0.12mmol)、Pd(Ph3P)4(6.4mg)、及び2M(150μL)のNa2CO3をマイクロ波照射下で15分間160°Cに加熱した。溶出剤としてEtOAc/ヘキサンを用い、反応混合物をシリカゲルの短いパッドを通して濾過し、減圧中で濃縮した後、粗中間体トシレートを得た。
図5の工程vに示すように、1mLのトルエン中の(S)−2−(4−シアノ−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド(化合物19、4.5mg、0.012mmol)の溶液に、アジドトリメチルシラン(150μL)とジブチルスズオキシド(10mg)を添加した。反応フラスコをシールし、反応混合物を3.5時間130°Cに加熱した。この混合物を減圧中で濃縮した後、逆相HPLCで精製し(0−70%MeCN/水(0.1%TFA)勾配、20分間超)化合物20(2.8mg、収率44%)を生成した。
図6の工程iに示すように、実施例28の手順を用い、出発物質として4−シアノ−2,6−ジクロロピリジンに代えてエチル2,6−ジクロロピリミジン−4−カルボキシレート(化合物1025)を用い、化合物1026を調製した。図6の工程iiに示すように、実施例28の手順を用いて化合物1005と化合物1026を反応させた後、そのエチルエステルをメタノール・水酸化ナトリウムでケン化し、6−((S)−1−(2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル)エチルアミノ)−2−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)ピリミジン−4−カルボン酸(化合物1027)を生成した。式XIを有する化合物を調製するための代表的な例は次の通りである。図6の工程iiiに示すように、1.0mL中のDMFの6−((S)−1−(2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル)エチルアミノ)−2−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)ピリミジン−4−カルボン酸(5mg)の溶液に、(S)−ピロリジン−2−イル)メタノール(1.5mg)、1滴のEt3N、4mgのHBTU、4mgのHOBTを添加した。反応物を室温で2時間攪拌した。反応物を2mLの酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した(2mLx3)。有機層を濃縮し、分取逆相HPLCによって精製し、NR1R2が(S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イルである式XIの化合物(化合物8)を3mg(収率60%)生成した。
例えば、化合物38のような化合物は、出発物質を2,4−ジクロロキナゾリンとして、実施例1bの手順を用いて調製することができる(図2参照)。
図7の工程iに示すように、ジクロロメタン(80mL)中の2,6−ジブロモピリジン(4.738g)の溶液に、n−ブチルリチウム(2.5N、8.9mL)を−65°C以下にて滴状で添加した後、この温度で20分間攪拌した。4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物1030)(4.38g)を添加した。15分後、温度を−30°Cまで上げ、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を添加した。有機層と水層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した(2x80mL)。混合有機物を蒸発させて残留物が得られ、これをヘキサンで倍散し、白色固体として、6−ブロモ−4’−ヒドロキシ−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[2,4’]ビピリジニル−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物1031)を得た(7.05g)。
−20°Cにおける4mLのTHFとイソプロパノール(1:1の体積比)中の2,4−ジクロロ−1.3.5−トリアジン(298mg、2.0mmol)の溶液に、(R)−2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド(412mg、2.0mmol、1.0当量)を添加した後、N,N−イソプロピルエチルアミン(516mg、4.0mmol、2.0当量)を添加した。反応物を−20°Cで20分間攪拌した後、室温まで温めた。30分後、反応物を酢酸エチルに注ぎ入れ、水で洗浄した。有機層を濃縮した。オイル状残留物をクロマトグラフィー(2:1のヘキサン/酢酸エチル)で精製し、186mgの(R)−2−(4−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミドを生成した(化合物1034)。(LC/MS:MS+1=284.1, MS−1=282.3, R.T.=1.5 min)。
出発物質として(S)−2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミドを用い、化合物1034の調製に用いたのと同じ方法によって(S)−2−(4−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド(化合物1035)を調製した。(MS+1=284.1, MS−1=282.3)
図8の工程iに示すように、5−ニトロ−2,4−ジクロロピリミジン(500mg、2.58mmol)、2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−メチルプロパンアミド塩酸塩(568mg、2.58mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(1.3mL、7.5mmol)をイソプロパノール中で一緒に混合した。発熱が鎮まった後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0−40%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、オレンジ色の固体として409mgの化合物1036を生成した。ESMS(M+1)=341.9。
図9の工程iに示すように、約20mLのイソプロパノール中の5−ブロモ−2,4,ジクロロピリミジン(化合物1040、460mg、2.0mmol)をD−バリン、t−ブチルエステル、塩酸塩(420mg、2.0mmol)、及びDIEA(0.7mL、4mmol)で処理した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、減圧中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、720mgの化合物1041と共に、15%の位置異性体の(R)−tert−ブチル2−(5−ブロモ−4−クロロピリミジン−2−イルアミノ)−3−メチルブタノエートを得た。ESMS(M+H)=365.5。
本発明の特定の化合物について分析データを収集し、以下のように記録した。Bruker AMX 500装置と適切な溶媒を用い、プロトン核磁気共鳴(NMR)を収集した。液体クロマトグラフィー質量分析(LC/MS)法は、Hypersil BDS C18の5ミクロン2.1x50mmのカラムを1.0mL/minの流量と適切な勾配のもとで使用した。質量分析計のサンプルを、エレクトロスプレーイオン化を用いてシングルMSモードで作動するMicroMass ZQ又はQuattro II質量分析計で分析した。フローインジェクション(FIA)又はクロマトグラフィーを用い、サンプルを質量分析計に導入した。質量分光分析のための移動相は、アセトニトリルと水の混合物、又は場合により、トリフルオロ酢酸(TFA)からなる。下記の表2は、本発明の特定の化合物についての代表的なマススペクトルデータ(ESMS)と1H−NMRデータ(NMR)を示し、表2の化合物No.は、表1の化合物に対応する。
下記に示すアッセイを用い、JAK3を阻害する性能について、化合物をスクリーニングした。反応は、100mMのHEPES(pH7.4)、1mMのDTT、10mMのMgCl2、25mMのNaCl、及び0.01%のBSAを含むキナーゼ緩衝液中で行った。アッセイにおける基質濃度は、5μMのATP(200uCi/μmole ATP)と1μMのポリ(Glu)4Tyrであった。反応を、25°Cと1nMのJAK3で行った。
JAK−2酵素を用い、最終のポリ(Glu)4Tyrの濃度は15μMで、最終のATP濃度は12μMであったことを除いて、このアッセイは、実施例36での記載と同様であった。
Claims (37)
- 次式の構造を有する化合物、又は、それらの薬理学的に許容できる塩。
R1は−(C1−2脂肪族)p−R4であり、R1は1〜3個のJで適宜置換されてもよく、
R2は−(C1−2脂肪族)d−R5であり、R2は1〜3個のJで適宜置換されてもよく、
R4は水素、ハロゲン、CN、NH2、NO2、CF3、C1−3脂肪族、シクロプロピル、NCH3、OCH3、−C(=O)NH2、−C(=O)CH3、−NHC(=O)CH3、又はOHであり、
R5は水素、ハロゲン、CN、NH2、NO2、CF3、C1−3脂肪族、シクロプロピル、NCH3、OCH3、−C(=O)NH2、−C(=O)CH3、−NHC(=O)CH3、又はOHであり、
Jはハロゲン、OCH3、OH、NO2、NH2、SCH3、NCH3、CN又は非置換C1−2脂肪族であるか、又は2つのJ基が、それらが結合する炭素原子と共にシクロプロピル環又はC=Oを形成してもよく、
p及びdは各々独立に0又は1であり、
Qは、窒素、酸素、又は硫黄から選ばれる0〜3のヘテロ原子を有する単環性5〜8員芳香環、又は窒素、酸素、又は硫黄から選ばれる0〜6のヘテロ原子を有する二環性8〜12員芳香族環であり、Qは1〜10個のJQで適宜置換されてもよく、
JQは、ハロゲン、OCF3、−(Vm)−R”、−(Vm)−CN、−(Vm)−NO2又は−(Vm)−(C1−4ハロゲン化脂肪族)であるか、又は2つのJQ基が、それらが結合する炭素原子と共にO、N、又はSから選ばれる0〜3のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分飽和、又は不飽和環を形成してもよく、前記環は0〜4個のJUで適宜置換されてもよく、
VはC1−10脂肪族であり、3つ以下のメチレン単位がGVで置換されてもよく、GVは−NH−、−NR−、−O−、−S−、−C(O)O−、−OC(O)−、C(O)C(O)−、−C(O−)、−C(O)NH−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)、−NHC(O)−、−NRC(O)−、NHC(O)O−、−NRC(O)O−、−S(O)2NH−、−S(O)2NR、−NHS(O)2−、−NRS(O)2−、−NHC(O)NH−、−NRC(O)NH−、−NHC(O)NR−、−NRC(O)NR、−OC(O)NH−、−OC(O)NR−、−NHS(O)2NH−、−NRS(O)2NH−、−NHS(O)2NR−、−NRS(O)2NR−、−S(O)−、又は−S(O)2−から選ばれ、Vは1〜6個のJVで適宜置換されてもよく、
R”は水素、若しくはC1−6脂肪族、C3−10環状脂肪族、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール環若しくは5〜10員ヘテロシクリルから選ばれる適宜置換されてもよい基であるか、又は2つのR”基、又は1のR”基及び1のR基が、同一置換基又は異種置換基上においてそれらが結合する原子と共に適宜置換されてもよい3〜8員ヘテロシクリル環を形成し、それぞれの適宜置換されてもよいR”基が1〜6のJRで独立に適宜置換されてもよく、
Rは、C1−6脂肪族、C3−10環状脂肪族、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール環、又は5〜10員ヘテロシクリルから選ばれる適宜置換されてもよい基であるか、又は2つのR基が、同一置換基又は異種置換基上において各々のR基が結合する原子と共に適宜置換されてもよい3〜8員ヘテロシクリル環を形成し、それぞれのR基は1〜4個のJXで独立に適宜置換されてもよく、
JV、JU、JX及びJRは各々独立に、ハロゲン、L、−(Ln)−R’、−(Ln)−N(R’)2、−(Ln)−SR’、−(Ln)−OR’、−(Ln)−(C3−10環状脂肪族)、−(Ln)−(C6−10アリール)、−(Ln)−(5−10員ヘテロアリール)、−(Ln)−(5−10員ヘテロシクリル)、オキソ、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、−(Ln)−NO2、−(Ln)−CN、−(Ln)OH、−(Ln)−CF3、−C(O)OR’、−C(O)OH、−C(O)R’、−C(O)H、−OC(O)R’、又は−NC(O)R’から選ばれ、又はJV、JU、JX、又はJR基の任意の2つが同一置換基又は異種置換基上において各々のJV、JU、JX、又はJR基が結合する原子と共に適宜置換されてもよい5〜7員の飽和、部分飽和、又は不飽和環を形成し、
R’は水素又はC1−6脂肪族であり、又は2つのR’基、又は1つのR’基及び1つのR基が、それらが結合する原子と共に3〜6員環状脂肪族又はヘテロシクリルを適宜形成してもよく、前記脂肪族、環状脂肪族又はヘテロシクリルは、R*、−OR*、−SR*、−NO2、CF3、−CN、−C(O)OR*、−C(O)R*、OC(O)R*、又はNHC(O)R*で適宜置換されてもよく、R*は水素又は不飽和C1−6脂肪族であり、
Lは3つ以下のメチレン単位が−NH−、−NR6−、−O−、−S−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)C(O)、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR6−、−C(=N−CN)、−NHC(O)−、−NR6C(O)−、−NHC(O)O−、−NR6C(O)O−、−S(O)2NH−、−S(O)2NR6、−NHS(O)2−、−NR6S(O)2−、−NHC(O)NH−、−NR6C(O)NH−、−NHC(O)NR6−、−NR6C(O)NR6、−OC(O)NH−、−OC(O)NR6−、−NHS(O)2NH−、−NR6S(O)2NH−、−NHS(O)2NR6−、−NR6S(O)2NR6−、−S(O)−、又は−S(O)2−で置換されたC1−6脂肪族であり、
R6はC1−6脂肪族、C3−10環状脂肪族、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール環、又は5〜10員ヘテロシクリルから選ばれるか、又は2つのR6基が、同一置換基又は異種置換基上において各々のR基が結合する原子と共に適宜置換されてもよい3〜8員ヘテロシクリル環を形成し、
m及びnは各々独立に0又は1であり、
但し
R2がCl、NH2、又はNCH3である場合、Qは適宜置換されてもよいフェニル基ではなく、
R1及びR2が水素である場合、Qは次式ではない。)
- Qが1〜5のJQ基で適宜置換されてもよい5〜10員ヘテロアリール環である、請求項1に記載の化合物。
- Z1及びZ2がそれぞれNである、請求項4に記載の化合物。
- R”がCF3、CH2CF3又はCH2CH2CF3である、請求項4に記載の化合物。
- Qが、1〜3のJQ基で適宜置換されてもよい5〜6員ヘテロアリール環である、請求項2に記載の化合物。
- Qが、1〜3のJQ基で適宜置換されてもよいピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル又はピリダジニルから選ばれる6員ヘテロアリール環である、請求項10に記載の化合物。
- 次式を有する請求項11に記載の化合物。
Z3はC−JQ3又はNであり、
JQ1は−N(R’)R”、−CH2N(R’)R”、−NR’C(O)R”、−NR’C(O)R9R”、−NR’C(O)OR”、−NR’C(O)OR9R”、−NR’C(R’)(R8)R”、−NR’C(R’)(R8)C(O)OR”、−N(R’)R9R”、−N(R’)R9R”、−N(R’)R9N(R’)R”、−N(R’)R9OR”、−NR’C(R’)(R8)R”、−NR’CH2C(O)N(R’)R”又は−NR’CR’(R8)C(O)N(R’)R”であり、
JQ2は水素、−C(O)OH、−C(O)OR”、−C(O)OR9R”、−C(O)R”、−C(O)R9R”、−C(O)NHR”、−C(O)N(R)R”、−C(O)NHR9OR”、−C(O)NHR9R”、−C(O)N(R)R9R”、−OH、−OR”、−CN、又は−R”であり、
a)R8は水素、C1−6アルキル、CF3、CH2CF3、CH2CN、又はCH2OR’であるか、又はR8及びR’はこれらが結合する原子と共に、O、N、又はSから選ばれる0〜3のヘテロ原子を有する3〜8員環を形成してもよく、R8又は前記環は0〜4個のJVで適宜置換さてもよく、及び
b)R9はC1−6脂肪族であるか、又はR9とR若しくは又はR’が、これらが結合する原子と共に、O、N、又はSから選ばれる0〜3のヘテロ原子を有する3〜8員環を形成してもよく、R9又は前記環は0〜4個のJVで適宜置換されてもよく、及びJQ3は水素、ハロ、又はNO2である。) - Z2がCHである、請求項12に記載の化合物。
- Z2がNである、請求項12に記載の化合物。
- Z3がC−JQ3である、請求項12に記載の化合物。
- JQ3がFである、請求項15に記載の化合物。
- JQ3がHである、請求項15に記載の化合物。
- Z3がNである、請求項12に記載の化合物。
- Z2がNである、請求項18に記載の化合物。
- JQ2が水素である、請求項12に記載の化合物。
- JQ2が−C(O)OH、C(O)OR”、−C(O)R”、−C(O)NHR”、−C(O)N(R)R”、−C(O)N(R)R9R”、−CN、又は−R”であり、JQ2が2個以下のJVで適宜置換されてもよい、請求項12に記載の化合物。
- R”がCF3、CH2CF3、又はCH2CH2CF3である、請求項22に記載の化合物。
- 請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物、並びに薬理的に許容できる担体、補助剤、又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 前記組成物が、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患治療剤、骨破壊性障害治療剤、肝疾患治療剤、抗ウィルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤又は免疫不全症治療剤から選ばれる治療剤を更に含む、請求項31に記載の組成物。
- 生体試料中のJAKキナーゼ活性を抑制する方法であって、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物又は請求項31に記載の組成物を、前記生体試料と接触させることを含む方法。
- 請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物又は請求項31に記載の組成物を患者に投与する処置を含む、アレルギー性又はI型過敏性反応、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、AIDS関連の痴呆、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、分裂病、心筋細胞肥大、再潅流/虚血、脳梗塞、禿頭、移植拒絶、移植片対宿主疾患、リウマチ様関節炎、固形悪性物、血液学的悪性物、白血病、リンパ腫及び骨髄増殖性障害から選ばれる疾病の症状の重篤度を治療又は低減させる方法。
- 前記疾病又は障害が喘息である、請求項34に記載の化合物。
- 前記疾病又は障害が移植拒絶である、請求項34に記載の化合物。
- 前記疾病が、真性多血症、本体性血小板血症又は慢性的特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う異形成、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性単球性白血病、慢性好酸球性白血病、過好酸性症候群、又は系統的肥満細胞疾患から選ばれる骨髄増殖性障害である、請求項34に記載の化合物。
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