JP2014088397A - タンパク質キナーゼ阻害薬 - Google Patents
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Abstract
【課題】タンパク質キナーゼを阻害する化合物、その化合物を含む組成物、ならびにその化合物を用いる疾患の治療方法の提供。
【解決手段】式(I)で表される化合物であって、例えば、トランス−1−(4−(2−メトキシエトキシ)シクロヘキシル)−3−(2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;シス−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;またはトランス−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンなどから選択される化合物または該化合物の塩。
【選択図】なし
【解決手段】式(I)で表される化合物であって、例えば、トランス−1−(4−(2−メトキシエトキシ)シクロヘキシル)−3−(2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;シス−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;またはトランス−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンなどから選択される化合物または該化合物の塩。
【選択図】なし
Description
本願は、2005年12月29日出願の米国暫定特許出願第60/754685号に対する優先権を主張するものである。
本発明は、タンパク質キナーゼを阻害する化合物、その化合物を含む組成物、ならびにその化合物を用いる疾患の治療方法に関するものである。
多くのヒト疾患が、細胞増殖の増加および未制御を特徴とする。この生理は、増殖因子シグナリングの増加によって推進される場合が多い。さらに、これらの病態は多くの場合、血液供給および新血管成長の増加を必要とする。タンパク質キナーゼは、細胞増殖と内皮細胞増殖の両方の重要な要素である。従ってキナーゼは、未制御の細胞増殖を特徴とする病態における介入の重要な標的となる。
従って本発明の1実施形態は、タンパク質キナーゼを阻害し、下記式Iを有する化合物、ならびにそれの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩および代謝物に関するものである。
X1またはX2のうちの一方はCであり、他方はCまたはNであり;
X3は、C(H)、C(C1−C4−アルキル)またはNであり;
X4は、NまたはCであり;X5は、C(H)またはNであり;X6は、C(H)またはNであり;
A1は、R1またはR2であり;
R1は、フェニルであり、前記フェニルは、ベンゼン、ヘテロアレーンまたは複素環アルカンであって未縮合のもの若しくはベンゼンと縮合しているもの、と縮合しており;
R2は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ベンゼンまたはヘテロアレーンと縮合しており;
B1は、R3、R4、R5またはW1であり;
R3は、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR3Aと縮合しており;R3Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R4は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR4Aと縮合しており;R4Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R5は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであって、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR5Aと縮合しており;R5Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
W1は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それらのそれぞれが未置換であるか、または独立にW2、W3、W4、OH、OW5、SW5、S(O)W5、SO2W5、NH2、NHW5、N(W5)2、C(O)NH2、C(O)NHW5、C(O)N(W5)2、NHC(O)W5若しくはNW5C(O)W5から選択される、1個または2個で置換されており;
W2は、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはW2Aと縮合しており;W2Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
W3は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはW3Aと縮合しており;W3Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
W4は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはW5Aと縮合しており;W5Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
W5は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
A1、B1、W2、W3およびW4によって表される部分は独立に未置換であるか、または独立に選択されるR6、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHSO2R6、NR6SO2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2N(R6)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)N(R6)2、C(N)NH2、C(N)NHR6、C(N)N(R6)2、NHC(N)NH2、NHC(N)NHR6、NHC(N)N(R6)2、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、NO2、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIのうちの1もしくは2もしくは3もしくは4個で置換されており、;
R6は、R7、R8、R9またはR10であり;
R7は、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR7Aと縮合しており;R7Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R8は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR8Aと縮合しており;R8Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R9は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR9Aと縮合しており;R9Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R10は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それらのそれぞれが未置換であるか、または独立にR11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)N(R11)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIから選択される1個もしくは2個で置換されており;
R11は、アルキル、アルケニル、アルキニル、R12、R13、R14またはT1であり;
R12は、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR12Aと縮合しており;R12Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R13は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR13Aと縮合しており;R13Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R14は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR14Aと縮合しており;R14Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
T1は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それらのそれぞれは、それぞれ独立に選択されるOH、OT2、ST2、S(O)T2、NH2、NHT2またはN(T2)2のうちの1個もしくは2個で置換されており;
T2は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
R7、R8、R9およびR11によって表される部分は独立に未置換であるか、または独立に選択されるR15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、C(O)(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIのうちの1もしくは2もしくは3もしくは4個で置換されており;
R15は、アルキル、アルケニル、アルキニルであり、それらのそれぞれが、未置換であるかまたはフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環アルキル、OH、OR16、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2で置換されており;
R16は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
R15のフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環アルキルは未置換であるかまたはO(アルキル)で置換されている。
別の実施形態は、
X1またはX2のうちの一方がCであり、他方がCまたはNであり;
X3が、C(H)またはNであり;X4がNまたはCであり;X5がNであり;X6がC(H)であり;
A1がR1またはR2であり;
R1が、フェニルであり、前記フェニルは、ベンゼン、ヘテロアレーンまたは複素環アルカンであって未縮合のもの若しくはベンゼンと縮合しているもの、と縮合しており;
R2が、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ベンゼンまたはヘテロアレーンと縮合しており;
B1が、R3、R4、R5またはW1であり;
R3が、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
R4が、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
R5が、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであって、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
W1が、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それらのそれぞれが未置換であるか、W2、W3、W4、OH、OW5、SW5、S(O)W5、SO2W5、NH2、NHW5、N(W5)2、C(O)NH2、C(O)NHW5、C(O)N(W5)2、NHC(O)W5またはNW5C(O)W5で置換されており;
W2が、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
W3が、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
W4が、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
W5が、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
A1、B1、W2、W3およびW4によって表される部分が独立に未置換であるか、または独立に選択されるR6、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHSO2R6、NR6SO2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2N(R6)2、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、NO2、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIのうちの1もしくは2もしくは3もしくは4個で置換されており;
R6が、R7、R8、R9またはR10であり;
R7が、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
R8が、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
R9が、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それらのそれぞれが、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
R10が、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それらのそれぞれが未置換であるか、または独立にR11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIから選択される1個もしくは2個で置換されており;
R11が、アルキル、アルケニル、アルキニル、R12、R13、R14またはT1であり;
R12が、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
R13が、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
R14が、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
T1が、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それらのそれぞれが独立に選択されるOH、OT2、ST2、S(O)T2、NH2、NHT2またはN(T2)2のうちの1個もしくは2個で置換されており;
T2が、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
R7、R8、R9およびR11によって表される部分は独立に未置換であるか、または独立に選択されるR15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、C(O)(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIのうちの1もしくは2もしくは3もしくは4個で置換されており;
R15が、アルキル、アルケニル、アルキニルであり、それらのそれぞれが、未置換であるかまたはフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環アルキル、OH、OR16、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2で置換されており;
R16が、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
R15のフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環アルキルが未置換であるかO(アルキル)で置換されている式Iを有する化合物に関するものである。
X1またはX2のうちの一方がCであり、他方がCまたはNであり;
X3が、C(H)またはNであり;X4がNまたはCであり;X5がNであり;X6がC(H)であり;
A1がR1またはR2であり;
R1が、フェニルであり、前記フェニルは、ベンゼン、ヘテロアレーンまたは複素環アルカンであって未縮合のもの若しくはベンゼンと縮合しているもの、と縮合しており;
R2が、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ベンゼンまたはヘテロアレーンと縮合しており;
B1が、R3、R4、R5またはW1であり;
R3が、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
R4が、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
R5が、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであって、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
W1が、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それらのそれぞれが未置換であるか、W2、W3、W4、OH、OW5、SW5、S(O)W5、SO2W5、NH2、NHW5、N(W5)2、C(O)NH2、C(O)NHW5、C(O)N(W5)2、NHC(O)W5またはNW5C(O)W5で置換されており;
W2が、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
W3が、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
W4が、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
W5が、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
A1、B1、W2、W3およびW4によって表される部分が独立に未置換であるか、または独立に選択されるR6、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHSO2R6、NR6SO2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2N(R6)2、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、NO2、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIのうちの1もしくは2もしくは3もしくは4個で置換されており;
R6が、R7、R8、R9またはR10であり;
R7が、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
R8が、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
R9が、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それらのそれぞれが、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
R10が、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それらのそれぞれが未置換であるか、または独立にR11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIから選択される1個もしくは2個で置換されており;
R11が、アルキル、アルケニル、アルキニル、R12、R13、R14またはT1であり;
R12が、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
R13が、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
R14が、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
T1が、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それらのそれぞれが独立に選択されるOH、OT2、ST2、S(O)T2、NH2、NHT2またはN(T2)2のうちの1個もしくは2個で置換されており;
T2が、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
R7、R8、R9およびR11によって表される部分は独立に未置換であるか、または独立に選択されるR15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、C(O)(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIのうちの1もしくは2もしくは3もしくは4個で置換されており;
R15が、アルキル、アルケニル、アルキニルであり、それらのそれぞれが、未置換であるかまたはフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環アルキル、OH、OR16、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2で置換されており;
R16が、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
R15のフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環アルキルが未置換であるかO(アルキル)で置換されている式Iを有する化合物に関するものである。
さらに別の実施形態は、賦形剤および治療上有効量の式Iを有する化合物を含む組成物に関する。
さらに別の実施形態は、賦形剤および治療上有効量の式Iを有する化合物および1以上の別の治療薬を含む組成物に関する。
さらに別の実施形態は、哺乳動物に治療上有効量の式Iを有する化合物を投与する段階を有する、タンパク質キナーゼの過剰発現または未制御が関与する疾患を有する哺乳動物の治療方法に関する。
さらに別の実施形態は、哺乳動物に放射線療法を行い、治療上有効量の式Iを有する化合物を投与する段階を有する、タンパク質キナーゼの過剰発現または未制御が関与する疾患を有する哺乳動物の治療方法に関する。
さらに別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の式Iを有する化合物を投与する段階を有する、子宮頸癌、大腸癌、子宮体癌、食道癌、肺癌を有する哺乳動物の治療方法に関する。
さらに別の実施形態は、哺乳動物に放射線療法を行い、治療上有効量の式Iを有する化合物を投与する段階を有する、子宮頸癌、大腸癌、子宮体癌、食道癌、肺癌を有する哺乳動物の治療方法に関する。
さらに別の実施形態は、哺乳動物に、治療上有効量の式Iを有する化合物および1以上の別の治療薬を投与する段階を有する、哺乳動物でのタンパク質キナーゼの過剰発現または未制御が関与する疾患の治療方法に関する。
さらに別の実施形態は、哺乳動物に放射線療法を行い、治療上有効量の式Iを有する化合物および1以上の別の治療薬を投与する段階を有する、哺乳動物でのタンパク質キナーゼの過剰発現または未制御が関与する疾患の治療方法に関するものである。
さらに別の実施形態は、哺乳動物に治療上有効量の式Iを有する化合物および1以上の別の治療薬を投与する段階を有する、哺乳動物での子宮頸癌、大腸癌、子宮体癌、食道癌、肺癌の治療方法に関する。
さらに別の実施形態は、哺乳動物に放射線療法を行い、治療上有効量の式Iを有する化合物および1以上の別の治療薬を投与する段階を有する、哺乳動物での子宮頸癌、大腸癌、子宮体癌、食道癌、肺癌の治療方法に関する。
さらに別の実施形態は、下記化合物:
シス−4−(4−(4−アミノ−3−(2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オン;
シス−4−(4−(4−アミノ−3−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オン;
シス−4−(4−(4−アミノ−3−(2−シクロプロピル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オン;
シス−4−(4−(4−アミノ−3−(2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オン;
トランス−1−(4−(2−メトキシエトキシ)シクロヘキシル)−3−(2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
シス−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(4−メチルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(4−クロロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(4−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(2−フェニルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(チエン−2−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(3−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(4−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(1−フェニルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(2−メチルベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(3−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(3−メチルベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(4−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(4−メチルベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(2,6−ジクロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(2,3−ジクロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−((3−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−ベンジル−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−ベンジル−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピロリジン−3−オール;
シス−1−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピロリジン−3−オール;
トランス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
シス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
シス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
シス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
シス−1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
シス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)アセトアミド;
トランス−1−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
シス−1−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
トランス−1−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
シス−1−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
シス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(3−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)アセトアミド;
トランス−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
シス−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノール;
シス−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−5−(2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
シス−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−5−(2−(2−フェニルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
シス−3−(2−アニリノ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−アニリノ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−アニリノ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−アニリノ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−1−(4−(2−メトキシエトキシ)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−4−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(1−(3−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−ベンジル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(1−(3−クロロベンジル)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−ベンジル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(2S)−1−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−3−モルホリン−4−イルプロパン−2−オール;
トランス−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(3−トリフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(3−((2,4−ジメチルフェニル)アミノ)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(3−((2−クロロフェニル)アミノ)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(3−((3−クロロフェニル)アミノ)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(3−((3−フルオロフェニル)アミノ)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(3−((3−ニトロフェニル)アミノ)−1H−インダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3.4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(3−((2−メトキシフェニル)アミノ)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(3−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)アミノ)−1H−インダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(3−(ベンジルアミノ)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(3−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−1H−インダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(3−((4−tert−ブチルフェニル)アミノ)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−((5−(4−アミノ−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−1H−インダゾール−3−イル)アミノ)フェノール;
トランス−3−(3−((2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(3−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(3−((2,5−ジフルオロフェニル)アミノ)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(3−[(4−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ]−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンおよび
トランス−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1−ピリミジン−2−イルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(シス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−3−(2−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド;
エチル4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシルカーバメート;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2−メチルベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(3−メチルベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(3−クロロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−シクロペンチル−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2,5−ジクロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2,6−ジクロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(フェニルスルホニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(2−エトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノール;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(3−ピリジン−3−イルプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(2−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−5−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(シス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(シス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(トランス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
2−(1−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)エタノール;
(トランス)−2−(1−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)エタノール;
(シス)−(1−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)メタノール;
(トランス)−(1−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)メタノール;
(シス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−ピロリジン−1−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル;
3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
1−(4−(4−(2−エトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(シス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(トランス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
3−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−((2−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−((4−ベンジルモルホリン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(3−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)プロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)ブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
1−((4−ベンジルモルホリン−2−イル)メチル)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−(3−メトキシプロピル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
5−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−tert−ブチル−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン;
5−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3.4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−ブロモベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−ブロモベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2−ブロモベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−メチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−エチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−プロピル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−イソプロピル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−イソブチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−インドール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−((4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(3−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)フェニル)メタノール;
4−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)−3−メチルフェノール;
3−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)フェノール;
4−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)安息香酸エチル;
(トランス)−3−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)安息香酸;
(シス)−3−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]シクロヘキシル)アミノ)安息香酸;
(トランス)−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)−4−クロロ安息香酸;
(トランス)−3−(2−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(3−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(4−(4−(4−アミノ−3−(3−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(シス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(トランス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
3−(3−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3、4−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(4−(4−(4−アミノ−3−(3−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(シス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(シス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(トランス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(シス)−4−(4−(4−アミノ−5−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)−1−イソプロピルピペラジン−2−オン;
(シス)−4−(4−(4−アミノ−5−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)−1−イソプロピルピペラジン−2−オン;
(シス)−4−(4−(4−アミノ−5−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)−1−エチルピペラジン−2−オン;
(シス)−4−(4−(4−アミノ−5−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)−1−エチルピペラジン−2−オン;
5−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン;
5−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2、3−d)ピリミジン−4−アミン;
7−tert−ブチル−5−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン;
7−tert−ブチル−5−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−4−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)安息香酸;
(シス)−4−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)安息香酸;
3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−(3−メチルベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−(2−ブロモベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−4−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール;
(シス)−4−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール;
(シス)−3−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)プロパン−1−オール;
(トランス)−3−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)プロパン−1−オール;
2−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)エタノール;
2−(2−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)エトキシ)エタノール;
(シス)−(2S)−3−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)プロパン−1,2−ジオール;
(トランス)−(2S)−3−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)プロパン−1,2−ジオール;
2,2’−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシルアザネジイル)ジエタノール;
(シス)−N−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−β−アラニン;
(トランス)−N−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−β−アラニン;
(トランス)−4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノール;
N−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−L−アラニン;
(シス)−N−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−D−アラニン;
(トランス)−N−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−D−アラニン;
N−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−N−メチルグリシン;
(トランス)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(チエン−2−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1’−(3−メトキシプロピル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(シス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(トランス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エタノール;
3−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)プロパン−1−オール;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1’−(2−メトキシエチル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)エタノール;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−(2−メトキシエチル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1’−イソブチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−1−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロブチル)イミダゾ(1,5−a)ピラジン−8−アミン;
(シス)−1−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロブチル)イミダゾ(1,5−a)ピラジン−8−アミン;
(シス)−1−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロブチル)イミダゾ(1,5−a)ピラジン−8−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(チエン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−4−(4−アミノ−3−(2−(2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノール;
(トランス)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(2−ナフチルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−2−((6−(4−アミノ−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メチル)フェノール;
3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−((4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
1−(4−((4−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−((2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エタノール;
3−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)プロパン−1−オール;
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−(2−メトキシエチル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−(3−メトキシプロピル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−イソブチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(シス)−1−(4−((2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)シクロヘキシル)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
1−(4−((2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)シクロヘキシル)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−((2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)シクロヘキシル)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(2−((4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)エトキシ)エタノール;
2−(1−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)エタノール;
(1−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)メタノール;
(トランス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(2−(2−メトキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(2−(メトキシメトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−1−(4−(4−(2−(2−エトキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
1−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−オール;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−2−オン;
(シス)−4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−2−オン;
(トランス)−5−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン;
(シス)−5−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−2−(2−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)エトキシ)エタノール;
(トランス)−2−(2−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)エトキシ)エタノール;
(トランス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(トランス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−1−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−オール;
(トランス)−1−(4−(4−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−1−(4−(4−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジン−7(8H)−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノン;
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジン−7(8H)−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−ピペラジン−1−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−(5−(4−アミノ−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−1−ベンゾフラン−2−イル)(フェニル)メタノン;
(トランス)−3−(2−ベンジル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−ジベンゾ(b,d)チエン−3−イル−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−5−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−(4−(2−メトキシエトキシ)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(3−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−4−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール;
(シス)−4−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(3−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール;
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
(シス)−4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
(トランス)−4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロオオ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−カルボン酸エチル;
(シス)−4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−カルボン酸エチル;
(シス)−3−(7−クロロ−2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−1−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(7−クロロ−2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−(4−(2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−1−(4−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−4−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール;
(シス)−4−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(シス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−1−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(シクロヘキシルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(シクロペンチルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2−メチルベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(3−メチルベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(シス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
ならびにこれらの塩、エステル、アミド、プロドラッグそしておよびエステル、アミドおよびプロドラッグの塩に関するものである。
シス−4−(4−(4−アミノ−3−(2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オン;
シス−4−(4−(4−アミノ−3−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オン;
シス−4−(4−(4−アミノ−3−(2−シクロプロピル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オン;
シス−4−(4−(4−アミノ−3−(2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オン;
トランス−1−(4−(2−メトキシエトキシ)シクロヘキシル)−3−(2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
シス−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(4−メチルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(4−クロロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(4−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(2−フェニルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(チエン−2−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(3−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(4−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(1−フェニルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(2−メチルベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(3−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(3−メチルベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(4−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(4−メチルベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(2,6−ジクロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(2,3−ジクロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−((3−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−ベンジル−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−ベンジル−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピロリジン−3−オール;
シス−1−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピロリジン−3−オール;
トランス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
シス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
シス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
シス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
シス−1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
シス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)アセトアミド;
トランス−1−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
シス−1−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
トランス−1−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
シス−1−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
シス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(3−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)アセトアミド;
トランス−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
シス−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノール;
シス−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−5−(2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
シス−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−5−(2−(2−フェニルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
シス−3−(2−アニリノ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−アニリノ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−アニリノ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−アニリノ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−1−(4−(2−メトキシエトキシ)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−4−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(1−(3−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−ベンジル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(1−(3−クロロベンジル)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−ベンジル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(2S)−1−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−3−モルホリン−4−イルプロパン−2−オール;
トランス−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(3−トリフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(3−((2,4−ジメチルフェニル)アミノ)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(3−((2−クロロフェニル)アミノ)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(3−((3−クロロフェニル)アミノ)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(3−((3−フルオロフェニル)アミノ)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(3−((3−ニトロフェニル)アミノ)−1H−インダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3.4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(3−((2−メトキシフェニル)アミノ)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(3−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)アミノ)−1H−インダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(3−(ベンジルアミノ)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(3−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−1H−インダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(3−((4−tert−ブチルフェニル)アミノ)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−((5−(4−アミノ−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−1H−インダゾール−3−イル)アミノ)フェノール;
トランス−3−(3−((2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(3−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(3−((2,5−ジフルオロフェニル)アミノ)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(3−[(4−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ]−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンおよび
トランス−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1−ピリミジン−2−イルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(シス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−3−(2−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド;
エチル4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシルカーバメート;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2−メチルベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(3−メチルベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(3−クロロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−シクロペンチル−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2,5−ジクロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2,6−ジクロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(フェニルスルホニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(2−エトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノール;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(3−ピリジン−3−イルプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(2−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−5−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(シス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(シス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(トランス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
2−(1−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)エタノール;
(トランス)−2−(1−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)エタノール;
(シス)−(1−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)メタノール;
(トランス)−(1−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)メタノール;
(シス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−ピロリジン−1−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル;
3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
1−(4−(4−(2−エトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(シス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(トランス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
3−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−((2−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−((4−ベンジルモルホリン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(3−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)プロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)ブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
1−((4−ベンジルモルホリン−2−イル)メチル)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−(3−メトキシプロピル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
5−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−tert−ブチル−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン;
5−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3.4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−ブロモベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−ブロモベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2−ブロモベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−メチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−エチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−プロピル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−イソプロピル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−イソブチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−インドール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−((4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(3−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)フェニル)メタノール;
4−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)−3−メチルフェノール;
3−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)フェノール;
4−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)安息香酸エチル;
(トランス)−3−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)安息香酸;
(シス)−3−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]シクロヘキシル)アミノ)安息香酸;
(トランス)−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)−4−クロロ安息香酸;
(トランス)−3−(2−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(3−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(4−(4−(4−アミノ−3−(3−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(シス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(トランス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
3−(3−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3、4−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(4−(4−(4−アミノ−3−(3−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(シス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(シス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(トランス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(シス)−4−(4−(4−アミノ−5−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)−1−イソプロピルピペラジン−2−オン;
(シス)−4−(4−(4−アミノ−5−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)−1−イソプロピルピペラジン−2−オン;
(シス)−4−(4−(4−アミノ−5−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)−1−エチルピペラジン−2−オン;
(シス)−4−(4−(4−アミノ−5−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)−1−エチルピペラジン−2−オン;
5−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン;
5−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2、3−d)ピリミジン−4−アミン;
7−tert−ブチル−5−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン;
7−tert−ブチル−5−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−4−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)安息香酸;
(シス)−4−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)安息香酸;
3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−(3−メチルベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−(2−ブロモベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−4−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール;
(シス)−4−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール;
(シス)−3−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)プロパン−1−オール;
(トランス)−3−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)プロパン−1−オール;
2−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)エタノール;
2−(2−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)エトキシ)エタノール;
(シス)−(2S)−3−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)プロパン−1,2−ジオール;
(トランス)−(2S)−3−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)プロパン−1,2−ジオール;
2,2’−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシルアザネジイル)ジエタノール;
(シス)−N−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−β−アラニン;
(トランス)−N−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−β−アラニン;
(トランス)−4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノール;
N−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−L−アラニン;
(シス)−N−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−D−アラニン;
(トランス)−N−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−D−アラニン;
N−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−N−メチルグリシン;
(トランス)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(チエン−2−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1’−(3−メトキシプロピル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(シス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(トランス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エタノール;
3−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)プロパン−1−オール;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1’−(2−メトキシエチル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)エタノール;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−(2−メトキシエチル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1’−イソブチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−1−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロブチル)イミダゾ(1,5−a)ピラジン−8−アミン;
(シス)−1−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロブチル)イミダゾ(1,5−a)ピラジン−8−アミン;
(シス)−1−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロブチル)イミダゾ(1,5−a)ピラジン−8−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(チエン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−4−(4−アミノ−3−(2−(2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノール;
(トランス)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(2−ナフチルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−2−((6−(4−アミノ−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メチル)フェノール;
3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−((4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
1−(4−((4−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−((2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エタノール;
3−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)プロパン−1−オール;
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−(2−メトキシエチル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−(3−メトキシプロピル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−イソブチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(シス)−1−(4−((2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)シクロヘキシル)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
1−(4−((2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)シクロヘキシル)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−((2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)シクロヘキシル)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(2−((4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)エトキシ)エタノール;
2−(1−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)エタノール;
(1−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)メタノール;
(トランス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(2−(2−メトキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(2−(メトキシメトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−1−(4−(4−(2−(2−エトキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
1−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−オール;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−2−オン;
(シス)−4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−2−オン;
(トランス)−5−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン;
(シス)−5−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−2−(2−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)エトキシ)エタノール;
(トランス)−2−(2−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)エトキシ)エタノール;
(トランス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(トランス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−1−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−オール;
(トランス)−1−(4−(4−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−1−(4−(4−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジン−7(8H)−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノン;
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジン−7(8H)−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−ピペラジン−1−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−(5−(4−アミノ−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−1−ベンゾフラン−2−イル)(フェニル)メタノン;
(トランス)−3−(2−ベンジル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−ジベンゾ(b,d)チエン−3−イル−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−5−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−(4−(2−メトキシエトキシ)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(3−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−4−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール;
(シス)−4−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(3−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール;
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
(シス)−4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
(トランス)−4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロオオ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−カルボン酸エチル;
(シス)−4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−カルボン酸エチル;
(シス)−3−(7−クロロ−2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−1−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(7−クロロ−2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−(4−(2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−1−(4−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−4−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール;
(シス)−4−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(シス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−1−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(シクロヘキシルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(シクロペンチルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2−メチルベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(3−メチルベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(シス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
ならびにこれらの塩、エステル、アミド、プロドラッグそしておよびエステル、アミドおよびプロドラッグの塩に関するものである。
本発明の化合物の可変部分は、識別表記(大文字と、それに数字および/またはアルファベットの上付文字を添付したもの)によって表され、具体的に示すことができる。
理解すべき点として、全ての部分およびそれの組み合わせについて適切な価数が維持され、複数個の原子を有する1価部分は、それの左端で結合している。
さらに理解すべき点として、可変部分の具体的な実施形態は、同じ識別表記を有する別の具体的な実施形態と同一でも異なっていても良い。
本明細書で使用される場合の「環状部分」という用語は、ベンゼン、シクロアルカン、シクロアルキル、シクロアルケン、シクロアルケニル、ヘテロアレーン、ヘテロアリール、複素環アルカン、複素環アルキル、複素環アルケン、複素環アルケニル、フェニル、スピロアルキル、スピロアルケニル、スピロヘテロアルキルおよびスピロヘテロアルケニルを意味する。
本明細書で使用される場合の「シクロアルカン」という用語は、C3−シクロアルカン、C4−シクロアルカン、C5−シクロアルカンおよびC6−シクロアルカンを意味する。
本明細書で使用される場合の「シクロアルキル」という用語は、C3−シクロアルキル、C4−シクロアルキル、C5−シクロアルキルおよびC6−シクロアルキルを意味する。
本明細書で使用される場合の「シクロアルケン」という用語は、C4−シクロアルケン、C5−シクロアルケンおよびC6−シクロアルケンを意味する。
本明細書で使用される場合の「シクロアルケニル」という用語は、C4−シクロアルケニル、C5−シクロアルケニルおよびC6−シクロアルケニルを意味する。
本明細書で使用される場合の「ヘテロアレーン」という用語は、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,5−オキサジアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェン、トリアジンおよび1,2,3−トリアゾールを意味する。
本明細書で使用される場合の「ヘテロアリール」という用語は、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアジニルおよび1,2,3−トリアゾリルを意味する。
本明細書で使用される場合の「複素環アルカン」という用語は、独立に選択されるO、S、S(O)、SO2またはNHで置き換わっている1または2または3個のCH2部分および置き換わっていないかNで置き換わっている1もしくは2個のCH部分を有するシクロアルカンを意味し、さらには置き換わっていないか独立に選択されるO、S、S(O)、SO2またはNHで置き換わっている1または2または3個のCH2部分およびNで置き換わっている1もしくは2個のCH部分を有するシクロアルカンも意味する。
本明細書で使用される場合の「複素環アルキル」という用語は、独立に選択されるO、S、S(O)、SO2またはNHで置き換わっている1または2または3個のCH2部分および置き換わっていないかNで置き換わっている1もしくは2個のCH部分を有するシクロアルキルを意味し、さらには置き換わっていないか独立に選択されるO、S、S(O)、SO2またはNHで置き換わっている1または2または3個のCH2部分およびNで置き換わっている1もしくは2個のCH部分を有するシクロアルキルを意味する。
本明細書で使用される場合の「複素環アルケン」という用語は、独立に選択されるO、S、S(O)、SO2またはNHで置き換わっている1または2または3個のCH2部分および置き換わっていないかNで置き換わっている1もしくは2個のCH部分を有するシクロアルケンを意味し、置き換わっていないか独立に選択されるO、S、S(O)、SO2またはNHで置き換わっている1または2または3個のCH2部分およびNで置き換わっている1もしくは2個のCH部分を有するシクロアルケンをも意味する。
本明細書で使用される場合の「複素環アルケニル」という用語は、独立に選択されるO、S、S(O)、SO2またはNHで置き換わっている1または2または3個のCH2部分および置き換わっていないかNで置き換わっている1もしくは2個のCH部分を有するシクロアルケニルを意味し、置き換わっていないか独立に選択されるO、S、S(O)、SO2またはNHで置き換わっている1または2または3個のCH2部分およびNで置き換わっている1もしくは2個のCH部分を有するシクロアルケニルをも意味する。
本明細書で使用される場合の「アルケニル」という用語は、C2−アルケニル、C3−アルケニル、C4−アルケニル、C5−アルケニルおよびC6−アルケニルを意味する。
本明細書で使用される場合の「アルキル」という用語は、C1−アルキル、C2−アルキル、C3−アルキル、C4−アルキル、C5−アルキルおよびC6−アルキルを意味する。
本明細書で使用される場合の「アルキニル」という用語は、C2−アルキニル、C3−アルキニル、C4−アルキニル、C5−アルキニルおよびC6−アルキニルを意味する。
本明細書で使用される場合の「C2−アルケニル」という用語は、エテニル(ビニル)を意味する。
本明細書で使用される場合の「C3−アルケニル」という用語は、1−プロペン−1−イル、1−プロペン−2−イル(イソプロペニル)および1−プロペン−3−イル(アリル)を意味する。
本明細書で使用される場合の「C4−アルケニル」という用語は、1−ブテン−1−イル、1−ブテン−2−イル、1,3−ブタジエン−1−イル、1,3−ブタジエン2−イル、2−ブテン−1−イル、2−ブテン−2−イル、3−ブテン−1−イル、3−ブテン−2−イル、2−メチル−1−プロペン−1−イルおよび2−メチル−2−プロペン−1−イルを意味する。
本明細書で使用される場合の「C5−アルケニル」という用語は、2−メチレン−3−ブテン−1−イル、2−メチレンブト−1−イル、2−メチル−1−ブテン−1−イル、2−メチル−1,3−ブタジエン1−イル、2−メチル−2−ブテン−1−イル、2−メチル−3−ブテン−1−イル、2−メチル−3−ブテン−2−イル、3−メチル−1−ブテン−1−イル、3−メチル−1−ブテン−2−イル、3−メチル−1,3−ブタジエン1−イル、3−メチル−1,3−ブタジエン2−イル、3−メチル−2−ブテン−1−イル、3−メチル−2−ブテン−2−イル、3−メチル−3−ブテン−1−イル、3−メチル−3−ブテン−2−イル、1−ペンテン−1−イル、1−ペンテン−2−イル、1−ペンテン−3−イル、1,3−ペンタジエン−1−イル、1,3−ペンタジエン−2−イル、1,3−ペンタジエン−3−イル、1,4−ペンタジエン−1−イル、1,4−ペンタジエン−2−イル、1,4−ペンタジエン−3−イル、2−ペンテン−1−イル、2−ペンテン−2−イル、2−ペンテン−3−イル、2,4−ペンタジエン−1−イル、2,4−ペンタジエン−2−イル、3−ペンテン−1−イル、3−ペンテン−2−イル、4−ペンテン−1−イルおよび4−ペンテン−2−イルを意味する。
本明細書で使用される場合の「C6−アルケニル」という用語は、2,2−ジメチル−3−ブテン−1−イル、2,3−ジメチル−1−ブテン−1−イル、2,3−ジメチル−1,3−ブタジエン−1−イル、2,3−ジメチル−2−ブテン−1−イル、2,3−ジメチル−3−ブテン−1−イル、2,3−ジメチル−3−ブテン−2−イル、3,3−ジメチル−1−ブテン−1−イル、3,3−ジメチル−1−ブテン−2−イル、2−エテニル−1,3−ブタジエン1−イル、2−エテニル−2−ブテン−1−イル、2−エチル−1−ブテン−1−イル、2−エチル−1,3−ブタジエン1−イル、2−エチル−2−ブテン−1−イル、2−エチル−3−ブテン−1−イル、1−ヘキセン−1−イル、1−ヘキセン−2−イル、1−ヘキセン−3−イル、1,3−ヘキサジエン−1−イル、1,3−ヘキサジエン−2−イル、1,3−ヘキサジエン−3−イル、1,3,5−ヘキサトリエン−1−イル、1,3,5−ヘキサトリエン−2−イル、1,3,5−ヘキサトリエン−3−イル、1,4−ヘキサジエン−1−イル、1,4−ヘキサジエン−2−イル、1,4−ヘキサジエン−3−イル、1,5−ヘキサジエン−1−イル、1,5−ヘキサジエン−2−イル、1,5−ヘキサジエン−3−イル、2−ヘキセン−1−イル、2−ヘキセン−2−イル、2−ヘキセン−3−イル、2,4−ヘキサジエン−1−イル、2,4−ヘキサジエン−2−イル、2,4−ヘキサジエン−3−イル、2,5−ヘキサジエン−1−イル、2,5−ヘキサジエン−2−イル、2,5−ヘキサジエン−3−イル、3−ヘキセン−1−イル、3−ヘキセン−2−イル、3−ヘキセン−3−イル、3,5−ヘキサジエン−1−イル、3,5−ヘキサジエン−2−イル、3,5−ヘキサジエン−3−イル、4−ヘキセン−1−イル、4−ヘキセン−2−イル、4−ヘキセン−3−イル、5−ヘキセン−1−イル、5−ヘキセン−2−イル、5−ヘキセン−3−イル、2−メチレン−3−メチル−3−ブテン−1−イル、2−メチレン−3−メチルブト−1−イル、2−メチレン−3−ペンテン−1−イル、2−メチレン−4−ペンテン−1−イル、2−メチレンペント−1−イル、2−メチレンペント−3−イル、3−メチレン−1−ペンテン−1−イル、3−メチレン−1−ペンテン−2−イル、3−メチレンペント−1−イル、3−メチレン−1,4−ペンタジエン−1−イル、3−メチレン−1,4−ペンタジエン−2−イル、3−メチレン−ペント−2−イル、2−メチル−1−ペンテン−1−イル、2−メチル−1−ペンテン−3−イル、2−メチル−1,3−ペンタジエン−1−イル、2−メチル−1,3−ペンタジエン−3−イル、2−メチル−1,4−ペンタジエン−1−イル、2−メチル−1,4−ペンタジエン−3−イル、2−メチル−2−ペンテン−1−イル、2−メチル−2−ペンテン−3−イル、2−メチル−2,4−ペンタジエン−1−イル、2−メチル−2,4−ペンタジエン−3−イル、2−メチル−3−ペンテン−1−イル、2−メチル−3−ペンテン−2−イル、2−メチル−3−ペンテン−3−イル、2−メチル−4−ペンテン−1−イル、2−メチル−4−ペンテン−2−イル、2−メチル−4−ペンテン−3−イル、3−メチル−1−ペンテン−1−イル、3−メチル−1−ペンテン−2−イル、3−メチル−1,3−ペンタジエン−1−イル、3−メチル−1,3−ペンタジエン−2−イル、3−メチル−1,4−ペンタジエン−1−イル、3−メチル−1,4−ペンタジエン−2−イル、3−メチル−2−ペンテン−1−イル、3−メチル−2−ペンテン−2−イル、3−メチル−2,4−ペンタジエン−1−イル、3−メチル−3−ペンテン−1−イル、3−メチル−3−ペンテン−2−イル、3−メチル−4−ペンテン−1−イル、3−メチル−4−ペンテン−2−イル、3−メチル−4−ペンテン−3−イル、4−メチル−1−ペンテン−1−イル、4−メチル−1−ペンテン−2−イル、4−メチル−1−ペンテン−3−イル、4−メチル−1,3−ペンタジエン−1−イル、4−メチル−1,3−ペンタジエン−2−イル、4−メチル−1,3−ペンタジエン−3−イル、4−メチル−1,4−ペンタジエン−1−イル、4−メチル−1,4−ペンタジエン−2−イル、4−メチル−1,4−ペンタジエン−3−イル、4−メチレン−2−ペンテン−3−イル、4−メチル−2−ペンテン−1−イル、4−メチル−2−ペンテン−2−イル、4−メチル−2−ペンテン−3−イル、4−メチル−2,4−ペンタジエン−1−イル、4−メチル−2,4−ペンタジエン−2−イル、4−メチル−3−ペンテン−1−イル、4−メチル−3−ペンテン−2−イル、4−メチル−3−ペンテン−3−イル、4−メチル−4−ペンテン−1−イルおよび4−メチル−4−ペンテン−2−イルを意味する。
本明細書で使用される場合の「C1−アルキル」という用語は、メチルを意味する。
本明細書で使用される場合の「C2−アルキル」という用語は、エチルを意味する。
本明細書で使用される場合の「C3−アルキル」という用語は、プロプ−1−イルおよびプロプ−2−イル(イソプロピル)を意味する。
本明細書で使用される場合の「C4−アルキル」という用語は、ブト−1−イル、ブト−2−イル、2−メチルプロプ−1−イルおよび2−メチルプロプ−2−イル(tert−ブチル)を意味する。
本明細書で使用される場合の「C5−アルキル」という用語は、2,2−ジメチルプロプ−1−イル(ネオ−ペンチル)、2−メチルブト−1−イル、2−メチルブト−2−イル、3−メチルブト−1−イル、3−メチルブト−2−イル、ペント−1−イル、ペント−2−イルおよびペント−3−イルを意味する。
本明細書で使用される場合の「C6−アルキル」という用語は、2,2−ジメチルブト−1−イル、2,3−ジメチルブト−1−イル、2,3−ジメチルブト−2−イル、3,3−ジメチルブト−1−イル、3,3−ジメチルブト−2−イル、2−エチルブト−1−イル、ヘキス−1−イル、ヘキス−2−イル、ヘキス−3−イル、2−メチルペント−1−イル、2−メチルペント−2−イル、2−メチルペント−3−イル、3−メチルペント−1−イル、3−メチルペント−2−イル、3−メチルペント−3−イル、4−メチルペント−1−イルおよび4−メチルペント−2−イルを意味する。
本明細書で使用される場合の「C2−アルキニル」という用語は、エチニル(アセチレニル)を意味する。
本明細書で使用される場合の「C3−アルキニル」という用語は、1−プロピン−1−イルおよび2−プロピン−1−イル(プロパルギル)を意味する。
本明細書で使用される場合の「C4−アルキニル」という用語は、1−ブチン−1−イル、1,3−ブタジイン−1−イル、2−ブチン−1−イル、3−ブチン−1−イルおよび3−ブチン−2−イルを意味する。
本明細書で使用される場合の「C5−アルキニル」という用語は、2−メチル−3−ブチン−1−イル、2−メチル−3−ブチン−2−イル、3−メチル−1−ブチン−1−イル、1,3−ペンタジイン−1−イル、1,4−ペンタジイン−1−イル、1,4−ペンタジイン−3−イル、2,4−ペンタジイン−1−イル、1−ペンチン−1−イル、1−ペンチン−3−イル、2−ペンチン−1−イル、3−ペンチン−1−イル、3−ペンチン−2−イル、4−ペンチン−1−イルおよび4−ペンチン−2−イルを意味する。
本明細書で使用される場合の「C6−アルキニル」という用語は、2,2−ジメチル−3−ブチン−1−イル、3,3−ジメチル−1−ブチン−1−イル、2−エチル−3−ブチン−1−イル、2−エチニル−3−ブチン−1−イル51−ヘキシン−1−イル、1−ヘキシン−3−イル、1,3−ヘキサジイン−1−イル、1,3,5−ヘキサトリイン−1−イル、1,4−ヘキサジイン−1−イル、1,4−ヘキサジイン−3−イル、1,5−ヘキサジイン−1−イル、1,5−ヘキサジイン−3−イル、2−ヘキシン−1−イル、2,5−ヘキサジイン−1−イル、3−ヘキシン−1−イル、3−ヘキシン−2−イル、3,5−ヘキサジイン−2−イル、4−ヘキシン−1−イル、4−ヘキシン−2−イル、4−ヘキシン−3−イル、5−ヘキシン−1−イル、5−ヘキシン−2−イル、5−ヘキシン−3−イル、2−メチル−3−ペンチン−1−イル、2−メチル−3−ペンチン−2−イル、2−メチル−4−ペンチン−1−イル、2−メチル−4−:ペンチン−2−イル、2−メチル−4−ペンチン−3−イル、3−メチル−1−ペンチン−1−イル、3−メチル−4−ペンチン−1−イル、3−メチル−4−ペンチン−2−イル、3−メチル−1,4−ペンタジイン−1−イル、3−メチル−1,4−ペンタジイン−3−イル、3−メチル−4−ペンチン−1−イル、3−メチル−4−ペンチン−3−イル、4−メチル−1−ペンチン−1−イルおよび4−メチル−2−ペンチン−1−イルを意味する。
本明細書で使用される場合の「C4−シクロアルカン」という用語は、シクロブタンを意味する。
本明細書で使用される場合の「C5−シクロアルカン」という用語は、シクロペンタンを意味する。
本明細書で使用される場合の「C6−シクロアルカン」という用語は、シクロヘキサンを意味する。
本明細書で使用される場合の「C4−シクロアルケン」という用語は、シクロブテンおよび1,3−シクロブタジエンを意味する。
本明細書で使用される場合の「C5−シクロアルケン」という用語は、シクロペンテンおよび1,3−シクロペンタジエンを意味する。
本明細書で使用される場合の「C6−シクロアルケン」という用語は、シクロヘキセン、1,3−シクロヘキサジエンおよび1,4−シクロヘキサジエンを意味する。
本明細書で使用される場合の「C3−シクロアルケニル」という用語は、シクロプロプ−1−エン−1−イルおよびシクロプロプ−2−エン−1−イルを意味する。
本明細書で使用される場合の「C4−シクロアルケニル」という用語は、シクロブト−1−エン−1−イルおよびシクロブト−2−エン−1−イルを意味する。
本明細書で使用される場合の「C5−シクロアルケニル」という用語は、シクロペント−1−エン−1−イル、シクロペント−2−エン−1−イル、シクロペント−3−エン−1−イルおよびシクロペンタ−1,3−ジエン−1−イルを意味する。
本明細書で使用される場合の「C6−シクロアルケニル」という用語は、シクロヘキス−1−エン−1−イル、シクロヘキス−2−エン−1−イル、シクロヘキス−3−エン−1−イル、シクロヘキサ−1,3−ジエン−1−イル、シクロヘキサ−1,4−ジエン−1−イル、シクロヘキサ−1,5−ジエン−1−イル、シクロヘキサ−2,4−ジエン−1−イルおよびシクロヘキサ−2,5−ジエン−1−イルを意味する。
本明細書で使用される場合の「C3−シクロアルキル」という用語は、シクロプロプ−1−イルを意味する。
本明細書で使用される場合の「C4−シクロアルキル」という用語は、シクロブト−1−イルを意味する。
本明細書で使用される場合の「C5−シクロアルキル」という用語は、シクロペント−1−イルを意味する。
本明細書で使用される場合の「C6−シクロアルキル」という用語は、シクロヘキス−1−イルを意味する。
本発明の化合物は、RまたはS配置で不斉置換炭素原子を含む場合があり、「R」および「S」という用語は、文献(Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10)で定義の通りである。RおよびS配置を当量で含む不斉置換炭素原子を有する化合物は、それらの原子でラセミ体である。他方に対して一方の配置が過剰である原子は、過剰な配置に割り当てられ、好ましくは約85%から90%の過剰、より好ましくは約95%から99%の過剰、さらに好ましくは約99%超の過剰である。従って本発明は、ラセミ混合物ならびにその化合物の相対および絶対ジアステレオマーを包含するものである。
本発明の化合物は、ZまたはE配置で炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含むこともでき、「Z」という用語は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の同じ側に相対的に大きい2個の置換基があることを表し、「E」という用語は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の反対側に相対的に大きい2個の置換基があることを表す。本発明の化合物は、「Z」および「E」異性体の混合物として存在することもできる。
本発明の化合物は、化合物の1個のプロトンが、ある原子から別のものに移動する互変異体またはそれらの平衡混合物として存在することもできる。互変異体の例には、ケト−エノール、フェノール−ケト、オキシム−ニトロソ、ニトロ−アシ(nitro−aci)、イミン−エナミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
NH、C(O)OH、OHまたはSH部分を含む本発明の化合物は、それにプロドラッグ形成部分が結合していても良い。プロドラッグ形成部分は、代謝プロセスによって脱離され、イン・ビボで結合していないNH、C(O)OH、OHまたはSHを有する化合物を放出する。プロドラッグは、溶解度および/または疎水性、消化管での吸収、生物学的利用能、組織浸透およびクリアランス速度などの化合物の薬物動態特性を調節する上で有用である。
イン・ビトロまたはイン・ビボでの代謝プロセスによって産生される式Iを有する化合物の代謝物も、キナーゼの過剰発現または未制御に関連する疾患の治療において有用となり得る。
イン・ビトロまたはイン・ビボで代謝されて式Iを有する化合物を形成し得るある種の前駆化合物も、キナーゼの過剰発現または未制御に関連する疾患の治療において有用となり得る。
式Iを有する化合物は、酸付加塩、塩基付加塩または両性イオンとして存在し得る。式Iを有する化合物の塩は、単離時またはその後の精製時に製造される。酸付加塩は、式Iを有する化合物と酸との反応から誘導されるものである。従って、式Iを有する化合物の酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルタミン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などの塩は本発明に包含されるものである。化合物の塩基付加塩は、式Iを有する化合物とリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのカチオンの重炭酸塩、炭酸塩水酸化物またはリン酸塩との反応から誘導されるものである。
式Iを有する化合物は、例えば口腔投与、眼球投与、経口投与、浸透圧投与、非経口投与(筋肉投与、腹腔内投与、胸骨内投与、静脈投与、皮下投与)、直腸投与、局所投与、経皮投与、膣投与および動脈投与、ならびに動脈注射、注入および例えば欠陥などの身体への設置で投与することができる。
式Iを有する化合物の治療上有効量は、治療対象者、治療される疾患およびそれの重度、それを含む組成物、投与時刻、投与経路、投与期間、効力、クリアランス速度および併用される別薬剤の有無によって決まる。単回投与または分割投与で患者に1日に投与される組成物を製造する上での式Iを有する本発明の化合物の量は、約0.001から約200mg/kgである。単一用量組成物は、これらの量またはその量の約数分の組み合わせを含む。
式Iを有する化合物は、賦形剤とともにまたはそれを含まずに投与することができる。賦形剤には、カプセル化剤および吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、保湿剤、潤滑剤、芳香剤、保存剤、推進剤、離型剤、滅菌剤、甘味剤、可溶化剤、湿展剤、これらの混合物などの添加剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
固体で経口的に投与される式Iを有する化合物を含む組成物の製造用の賦形剤には、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、1,3−ブチレングリコール、カルボマー類、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、カカオバター、コーンスターチ、トウモロコシ油、綿実油、クロス−ポビドン、ジグリセリド類、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセリン、落花生油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等帳性生理食塩水、乳糖、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マニトール、モノグリセリド類、オリーブ油、ピーナッツ油、リン酸カリウム塩類、ジャガイモデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンゲル液、紅花油、ゴマ油、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、リン酸ナトリウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムソルビトール、大豆油、ステアリン酸類、フマル酸ステアリル、ショ糖、界面活性剤、タルク、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド類、水、これらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。眼球投与または経口投与される式Iを有する化合物を含む組成物の製造における賦形剤には、1,3−ブチレングリコール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、落花生油、グリセリン、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、ゴマ油、水、それらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。浸透圧的に投与される式Iを有する本発明の化合物を含む組成物を製造する上での賦形剤には、クロロフルオロカーボン類、エタノール、水、それらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。非経口的に投与される式Iを有する化合物を含む組成物の製造における賦形剤には、1,3−ブタンジオール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、ブドウ糖、胚芽油、落花生油、リポソーム類、オレイン酸、オリーブ油、ピーナツ油、リンゲル液、紅花油、ゴマ油、大豆油、U.S.P.または等張性塩化ナトリウム溶液、水、それらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。直腸投与または膣投与される式Iを有する化合物を含む組成物の製造における賦形剤には、カカオバター、ポリエチレングリコール、ロウ、それらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
式Iを有する化合物は、アクチノマイシン類、アルキル化剤、アントラサイクリン類、葉酸代謝拮抗薬、抗エストロゲン薬、代謝拮抗薬、抗アンドロゲン類、微小管阻害剤、アロマターゼ阻害薬、ブレオマイシン類、Caアデノシン三リン酸(ATP)ase阻害薬、シトシン類縁体、デルトイド類/レチノイド類、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害薬、デオキシリボ核酸(DNA)トポイソメラーゼ阻害薬、ドーパミン作働性神経毒類、糖質コルチコイド類、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬、ホルモン療法、免疫療法薬、イノシン1リン酸(IMP)デヒドロゲナーゼ阻害薬、イソプレニル化阻害薬、黄体ホルモン放出ホルモン作働薬、ラパマイシンの哺乳動物標的(mtor)阻害薬、多剤耐性(MDR)阻害薬、マイトマイシン類、光線力学療法、プロテアソーム阻害薬、白金含有化合物、放射線、受容体チロシンキナーゼ阻害薬、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬、トロンボスポンジン模倣薬、ウラシル類縁体、ビンカアルカロイド類およびビタミンD3類縁体、例えばγ線または別の化学療法薬またはN−Ac−Sar−Gly−Val−D−alloIle−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−NHCH2CH3またはそれらの塩などの別の化学療法薬、アクチノマイシンD、AG13736、17−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン、9−アミノカンプトテシン、N−(4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル)−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素またはそれの塩、N−(4−(4−アミノチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)フェニル)−N’−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素またはそれの塩、アナストロゾール、AP−23573、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ビカルタミド、ブレオマイシンa2、ブレオマイシンb2、ボルテザミブ(bortezamib)、ブスルファン、カンパテシン類(campathecins)、カルボプラチン、カルムスチン(BCNU)、CB1093、セテュキマブ、CHOP(C:シトキサン(登録商標)(シクロホスファミド);H:アドリアマイシン(登録商標)(ヒドロキシドキソルビシン);O:ビンクリスチン(オンコビン(登録商標);P:プレドニゾン)、クロランブシル、CHIR258、シスプラチン、CNF−101、CNF−1001、CNF−2024、CP547632、クリスタノール(crisnatol)、シタラビン、シクロホスファミド、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デフェロキサミン、デメトキシヒポクレリン(demethoxyhypocrellin)A、デプシペプチド、デキサメタゾン、17−ジメチルアミノエチルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、EB1089、エポチロンD、エピルビシン、5−エチニル−1−β−D−リボフラノシルイミダゾール−4−カルボキサミド(EICAR)、エルロチニブ、エトポシド、エベロリムス、5−フルオロウラシル(5−FU)、フロクスウリジン、フルダラビン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲルダナマイシン、ゲムシタビン、ゴセレリン、N−(2−(4−ヒドロキシアニリノ)−3−ピリジニル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドまたはそれの塩、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチナブ(imatinab)、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、IPI−504、イリノテカン、KH1060、ラパタニブ(lapatanib)、ロイコボリンカルシウム、LAQ824、酢酸ロイプロリド、レトロゾール、ロムスチン(CCNU)、ロバスタチン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、1−メチル−4−フェニル(phyenyl)ピリジニウム、MG132、マイトマイシン、ミトキサントロン、MLN−518、MS−275、ミコフェノール酸、マイトマイシンC、ニトロソ尿素類、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、PD98059、ペプロマイシン、光増感剤Pc4、フタロシアニン、ピラルビシン、プリカマイシン、プレドニゾン、プロカルビジン(procarbizine)、PTK787、PU24FC1、PU3、ラジシコール、ラロキシフェン、ラパマイシン、ラチトレキセド(ratitrexed)、フェウレチニド(pheuretinide)などのレチノイド類、リバビリン、リツキシマブ(リツキサン(Rituxin;登録商標)、ソラフェニブ(sorafenib)、スタウロスポリン、デキサメタゾンおよびプレドニゾンなどのステロイド類、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、スニチニブ、タモキシフェン、タキソール、テモゾラミド(temozolamide)、テムシロリムス、テニポシド、タプシガルジン、チオグアニン、トロンボスポンジン−1、チアゾフリン、トポテカン、トラポキシン、トラスツズマブ、トレオサルファン、トリコスタチンA、トリメトレキセート、トロホスファミド、腫瘍壊死因子、バルプロ酸、VER49009、ベラパミル、ベルトポルフィン(vertoporfin)、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンビタミンD3、VX−680、ザクチマ、ZK−EPO、ゾルビシン(zorubicin)またはそれらの組み合わせなど(これらに限定されるものではない)と組み合わせて化学療法剤として有用であることも期待される。
代表的なタンパク質キナーゼである、タンパク質チロシンキナーゼに対する式Iを有する化合物の結合を測定するため、下記のアッセイを用いた。
均質時間分解蛍光(HTRF)イン・ビトロキナーゼアッセイを用いて、キナーゼ活性の阻害を検出および測定した。HTRFアッセイを、マチスの報告(Mathis, G., HTRF(R) Technology. J Biomol. Screen, 1999. 4(6): pp. 309-314)に記載の方法に従って実施した。そのプロトコールを、特異的タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)に関して活性を測定するように調整した。HTRF実験を実施する上で好ましいプロトコールを下記に記載する。他のキナーゼについての化合物の活性を測定するためのこれらのプロトコールの調整は、当業者の能力の範囲内である。
代表的な実験では、本明細書に記載の方法によって製造したKDR 10μLを、反応緩衝液(50mM HEPES、pH7.5、10mM MgCl2、2mM MnCl2、0.1%BSAおよび1mM DTT、40μL最終容量)中にて阻害薬10μL(各種濃度、最終2%DMSO溶液)およびATP 10μL(125μM最終濃度)と混合した。黒色96ウェルプレート(Packard)中にてBio−fgfrペプチド(Genemed Biotechnologies, Inc., San Francisco ,CA、0.5μM最終濃度)を加えることで反応を開始した。室温で45分間インキュベーションした後、停止/顕色緩衝液60μLを加えることで反応停止して、30mM EDTA、1μg/mLストレプトアビジン−APC(Prozyme)、50ng/mL抗ホスホチロシンmAb PT66−Kユーロピウム・クリプタート、30mM HEPES、pH7.5、120mM KF、0.005%Tween−20、0.05%BSA)を得た。反応停止した反応液を室温で1時間静置し、時間分解蛍光検出器で615nmおよび665nm同時に読み取りを行った(Envision, Perkin Elmer)。615nmと665nmのシグナル間の比を、IC50の計算で用いた。文献(Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 3099-3108)に記載の方法に従って、Ki値を計算した。
ヒトKDR細胞内ドメイン(aa789から1354)のコード配列を、HUVEC細胞から単離したcDNAを用いるPCRによって得た。poly−His6配列も、このタンパク質のN末端に導入した。この断片を、Xba1およびNot1部位でトランスフェクションベクターpVL1393にクローニングした。バキュロゴールド(BaculoGold)トランスフェクション試薬(PharMingen)を用いて同時トランスフェクションすることで、組換えバキュロウィルス(BV)を得た。組換えBVをプラーク精製し、ウェスタン分析によって検証した。タンパク質産生のため、SF−9細胞をSF−900−II培地中にて2×106/mLで増殖させ、0.5プラーク形成単位/細胞(MOI)で感染させた。感染から48時間後に細胞を回収した。
細胞培養液1リットルからの細胞ペレットにTritonX−100溶解緩衝液(20mM Tris、pH8.0、137mM NaCl、10%グリセリン、1%TritonX−100、1mM PMSF、10μg/mLアプロチニン、1μg/mLロイペプチン)50mLを加えることで、(His)6KDR(aa789から1354)を発現するSF−9細胞を溶解させた。この溶解物を、4℃で30分間にわたり、ソルバル(Sorval)SS−34ローターにおいて19000rpmで遠心した。50mM HEPES、pH7.5、0.3M NaClで平衡とした5mL NiCl2キレーティングセファロースカラムに、細胞溶解物を加えた。0.25Mイミダゾールを含む同じ緩衝液を用いて、KDRを溶離した。SDS−PAGEおよびキナーゼ活性を測定するELISAアッセイ(下記)を用いて、カラム分画を分析した。精製KDRを、25mM HEPES、pH7.5、25mM NaCl、5mM DTT緩衝液に交換し、−80℃で保存した。結果を表1および2に示してある。
4−ブロモ−ベンゼン−1,2−ジアミンを、その化合物、RxCHO、オキソンおよび塩基を反応させることで、式1を有する化合物に変換することができる。塩基には、炭酸カリウムなどがある。その反応は代表的には、室温でDMF/水中にて行った。
4−ブロモ−ベンゼン−1,2−ジアミンを、RxCO2Hおよび水系酸を反応させることで、式2を有する化合物その化合物に変換することができる。酸にはHClなどがある。その反応は代表的には、還流下に行う。
4−ブロモ−ベンゼン−1,2−ジアミンを、その化合物、1,1−ジクロロ−1,1−ジフェノキシメタンおよび塩基を反応させることで6−ブロモ−2−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾールに変換することができる。塩基には、炭酸ナトリウムなどがある。その反応は代表的には、室温で酢酸エチルなどの溶媒中にて行う。式1Aの化合物は、A1を製造するのに用いることができる前駆体化合物の別の例である。
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(実施例280A)を、その化合物、RxCH2CO2Hおよびカップリング剤を反応させることで、式3を有する化合物に変換することができる。カップリング剤には、1,1’−カルボニルジイミダゾールなどがある。その反応は代表的には、50℃でTHFなどの溶媒中にて行う。
式3の化合物を、それを式4の化合物(WO2005/074603およびA. F. Burchat et al. Bioorg Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1687-1690に記載の方法に従って製造)、塩基および触媒を反応させることで、式5の化合物に変換することができる。塩基には炭酸ナトリウムなどがある。触媒には、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)塩化メチレン付加物などがある。その反応は代表的には、マイクロ波リアクタにて約130℃でDMEおよび水などの混合物中で行う。
式5の化合物を、その化合物および酢酸を反応させることで、式6の化合物に変換することができる。その反応は代表的には、約100℃で行った。
5−ブロモ−2−クロロ−1H−ベンズイミダゾール(実施例133A)を、その化合物およびRxSO3Hを反応させることで式7の化合物に変換することができる。その反応は代表的には、約170℃でマイクロ波リアクターにてDMFなどの溶媒中で行う。
式1、1A、2、7、13、15、17、19、21および23の化合物を、その化合物のうちの一つをビス(ピナコラト)ジボロン、酢酸カリウムおよび触媒と反応させることで、式8の化合物に変換することができる。触媒には、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)塩化メチレン付加物などがある。溶媒にはDMFなどがある。その反応は代表的には、約100℃で行う。
式8および式11の化合物を、それら化合物のいずれかを式4の化合物、塩基および触媒と反応させることで式9の化合物に変換することができる。塩基には、炭酸ナトリウムなどがある。触媒には、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)などがある。その反応は代表的には、約130℃でマイクロ波リアクター中にてDME、DMF、水またはそれらの混合物などの溶媒中で行う。
式10の化合物(実施例188Bに記載の方法に従って製造)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(実施例280A)を、式11の化合物に変換することができる。その反応は代表的には、メタノールなどの溶媒中にて室温で行う。
式12の化合物(に記載の方法に従って製造実施例185C)を、その化合物、オルトギ酸トリエチルおよび酸を反応させることで式13の化合物に変換することができる。酸には、トリフルオロ酢酸などがある。その反応は代表的には、塩化メチレンなどの溶媒中にて室温で行う。
式14の化合物を、その化合物、RxX7(X7はハライドである)および塩基を反応させることで、式15の化合物に変換することができる。塩基には、水素化ナトリウムなどがある。その反応は代表的には、0℃から室温で、DMFなどの溶媒中で行う。
式15の化合物を、それを酸と反応させることで、式16の化合物に変換することができる。酸には、ポリリン酸などがある。その反応は代表的には、約90から100℃で行う。
2−アミノ−5−ブロモフェノール(実施例58Bに記載の方法に従って製造)を、その化合物、RxNCS、硫酸銅および塩基を反応させることで、式17の化合物に変換することができる。塩基にはトリエチルアミンなどがある。その反応は代表的には、室温でシリカゲルを用いてTHFなどの溶媒中で行う。
式18の化合物(実施例57Aに記載の方法に従って製造)を、その化合物、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンを反応させることで式19の化合物に変換することができる。その反応は代表的には、室温でTHFなどの溶媒中にて行う。
式20の化合物(実施例76Bに記載の方法に従って製造)を、その化合物および塩基をマイクロ波リアクター中で反応させることで、式21の化合物に変換することができる。塩基にはトリエチルアミンなどがある。その反応は代表的には、約170℃でアセトニトリルなどの溶媒中で行う。
式22の化合物を、その化合物を4−クロロ−2−アミノベンゼンチオールと反応させることで、式23の化合物に変換することができる。その反応は代表的には、約80℃でベンゼンなどの溶媒中で行う。
2−ニトロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンを、その化合物、式4を有する化合物、(Ph3P)2PdCl2PdCl2および塩基を反応させることで式24を有する化合物に変換することができる。塩基には、炭酸ナトリウムなどがある。その反応は代表的には、DME/水中で約80℃にて行う。
式24を有する化合物を、その化合物、RxCHOおよびNa2S2O4を反応させることで式25を有する化合物に変換することができる。その反応は代表的には、約130℃でメタノール、エタノールまたはそれらの混合物中で行う。
式24を有する化合物を、その化合物、水素および触媒を反応させることで式26を有する化合物に変換することができる。触媒にはパラジウム/炭素、ラネーニッケルなどがある。その反応は代表的には、メタノール、エタノール、tert−ブタノール、THF、酢酸エチルまたはそれらの混合物中、約40℃から約100℃で行う。
式26を有する化合物を、その化合物およびCH3CH2OC(NH)Rx・HClを反応させることで、式25を有する化合物に変換することができる。その反応は代表的には、メタノール、エタノール、tert−ブタノールまたはそれらの混合物中にて約25℃で行う。
式26を有する化合物を、その化合物および式(CH3CH2O)3CRxを有する化合物を反応させることで、式25を有する化合物に変換することができる。その反応は代表的には、メタノール、エタノール、tert−ブタノールまたはそれらの混合物中にて約80℃で行う。
式26を有する化合物を、その化合物およびRxNCSを反応させ、それからの生成物をカップリング剤と反応させることで、式25を有する化合物に変換することができる。カップリング剤には、DCC、EDCIなどがある。その反応は代表的には、THF中にて第1段階では約25℃から約50℃で、第2段階では約50℃で連続的に行う。
3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(A. F. Burchat et al. Bioorg Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1687-1690に記載の方法に従って製造)を、その化合物をミツノブ条件下にアルコールと反応させ、次にアルキル化および還元的アミノ化を行うことで、式27の化合物に変換することができる。
3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン (A. F. Burchat et al. Bioorg Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1687-1690に記載の方法に従って製造)を、その化合物を標準的なアルキル化条件を用いて4−フルオロベンズアルデヒドを反応させ、次にアミンを用いる標準的なアミノ化条件を用いることで、式28の化合物に変換することができる。
式27および28の化合物を、文献(Palladium Reagents And Catalysts: New Perspectives For The 21st Century, By J. Tsuji, John Wiley & Sons, Ltd., Chichester, 2004, 1-670)に記載のものなどの代表的な方法によって式28Aの化合物に変換することができる。
式29の化合物(実施例31Bに記載の方法に従って製造)を、その化合物、RcNH2および還元剤を反応させることで、式30Aおよび式30Bの化合物に変換することができる。還元剤には、水素化ホウ素シアノナトリウムなどがある。その反応は代表的には、酢酸数滴を含むメタノールなどの溶媒中で行う。その反応は代表的には、約70℃で行う。
(3−クロロピラジン−2−イル)メチルアミン(実施例283A)を、その化合物、B1CO2H、触媒、およびカップリング剤を反応させることで、式31を有する化合物に変換することができる。触媒にはDMAPなどがある。カップリング剤には、DCC、EDCIなどがある。その反応は代表的には、DMF、塩化メチレン、DMEなどまたはそれらの混合物などの溶媒中、室温以上で行う。
式32を有する化合物を、それをPOCl3と反応させることで、式33を有する化合物に変換することができる。その反応は代表的には、アセトニトリルなどの溶媒中、約55℃で行う。
式33を有する化合物を、その化合物をN−ヨードコハク酸イミドと反応させることで、式34を有する化合物に変換することができる。その反応は代表的には、DMFなどの溶媒中にて約25℃で行う。
式34を有する化合物を、その化合物をアンモニアと反応させることで、式35を有する化合物に変換することができる。その反応は代表的には、イソプロパノール、ジオキサンなどまたはそれらの混合物などの溶媒中にて約25℃で行う。
式35を有する化合物を、文献(Palladium Reagents And Catalysts: New Perspectives For The 21st Century, By J. Tsuji, John Wiley & Sons, Ltd., Chichester, 2004, 1-670)に記載のものなどの代表的な方法によって、式36を有する化合物に変換することができる。
化合物6−(アミノメチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンを、その化合物、A1COClおよび塩基を反応させることで、式37を有する化合物に変換することができる。塩基には、トリエチルアミンなどがある。その反応は代表的には、DMFなどの溶媒中にて約50℃で行う。
式37を有する化合物を、それをPOCl3と反応させることで、式38を有する化合物に変換することができる。その反応は代表的には、トルエンまたはそれの混合物などの溶媒中にて約100℃で行う。
式38を有する化合物を、その化合物を1−(4−メトキシフェニル)メタンアミンと反応させることで、式39を有する化合物に変換することができる。その反応は代表的には、ジオキサンなどの溶媒中にて約80℃で行う。
式39を有する化合物を、その化合物、水素および触媒を反応させることで、式40を有する化合物に変換することができる。触媒には、パラジウム/炭素などがある。その反応は代表的には、メタノール、エタノール、tert−ブタノール、THF、酢酸エチルまたはそれらの混合物中、約25℃から約100℃で行う。
式40を有する化合物を、それをN−ブロモコハク酸イミドと反応させることで、式41を有する化合物に変換することができる。その反応は代表的には、DMFなどの溶媒中にて約25℃で行う。
式41を有する化合物を、文献(Palladium Reagents And Catalysts: New Perspectives For The 21st Century, By J. Tsuji, John Wiley & Sons, Ltd., Chichester, 2004, 1-670)に記載のものなどの代表的な方法によって、式42を有する化合物に変換することができる。
式42を有する化合物を、その化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることで、式42Aを有する化合物に変換することができる。その反応は代表的には、マイクロ波リアクター中にて塩化メチレンなどの溶媒中、約100℃で行われる。
化合物6−(アミノメチル)−1,2,4−トリアジン−5(4H)−オンを、その化合物、B1CO2H、触媒およびカップリング剤を反応させることで、式43を有する化合物に変換することができる。触媒には、DMAPなどがある。カップリング剤にはDCC、EDCIなどがある。その反応は代表的には、DMF、塩化メチレン、DMEなどまたはそれらの混合物などの溶媒中、室温以上で行う。
式43を有する化合物を、その化合物をPOCl3と反応させることで、式44を有する化合物に変換することができる。その反応は代表的には、アセトニトリルなどの溶媒中、約80℃で行う。
式44を有する化合物を、その化合物をN−ヨードコハク酸イミドと反応させることで、式45を有する化合物に変換することができる。その反応は代表的には、DMFなどの溶媒中、約25℃で行う。
式45の化合物を、その化合物をPOCl3、1,2,4−トリアゾールおよびピリジン、次にアンモニアと反応させることで、式46の化合物に変換することができる。その反応は代表的には、イソプロパノールなどの溶媒中で行う。
式46の化合物を、文献(Palladium Reagents And Catalysts: New Perspectives For The 21st Century, By J. Tsuji, John Wiley & Sons, Ltd., Chichester, 2004, 1-670)に記載のものなどの代表的な方法によって、式47の化合物に変換することができる。
式48の化合物(J. Med. 1990, 33, 1984)を、その化合物をB1X7(X7はハライドである)、塩基および相間移動触媒と反応させることで、式49の化合物に変換することができる。塩基には、炭酸カリウムなどがある。相間移動触媒には、1,4,7,10,13,16−ヘキサオキサシクロオクタデカン(18−クラウン−6)などがある。その反応は代表的には、DMFなどの溶媒中、25℃以上で行う。
式48の化合物(J. Med. 1990, 33, 1984)を、その化合物をB1OH、DIADおよびPPh3と反応させることで、式49の化合物に変換することができる。その反応は代表的には、THFなどの溶媒中、25℃以上で行う。
式49の化合物を、その化合物をアンモニアと反応させることで、式50の化合物に変換することができる。その反応は代表的には、イソプロパノール、ジオキサンなどまたはそれらの混合物などの溶媒中、約25℃で行う。
式50の化合物を、文献(Palladium Reagents And,Catalysts: New Perspectives For The 21st Century, By J. Tsuji, John Wiley & Sons, Ltd., Chichester, 2004, 1-670)に記載のものなどの代表的な方法によって、式51の化合物に変換することができる。
やはり、均質時間分解蛍光(HTRF)イン・ビトロキナーゼアッセイを用いて、キナーゼ活性の阻害を測定した。HTRFアッセイを、公知のプロトコール(Technology. J. Biomol. Screen, 1999. 4(6): pp. 309-314)に従って実施した。
そのプロトコールを、特異的PTKに関して活性を測定するように調整した。例えば、HTRF実験を実施する上で好ましいプロトコールを下記に記載する。他のキナーゼについての化合物の活性を測定するためのこれらのプロトコールの調整は、当業者の能力の範囲内である。
代表的な実験では、本明細書に記載の方法によって製造したKDR 10μLを、反応緩衝液(50mM HEPES、pH7.5、10mM MgCl2、2mM MnCl2、0.1%BSAおよび1mM DTT、最終容量:40μL)中にて阻害薬10μL(各種濃度、最終2%DMSO溶液)およびATP 10μL(125μM最終濃度)と混合した。黒色96ウェルプレート(Packard)中にてBio−fgfrペプチド(Genemed Biotechnologies, Inc., San Francisco ,CAから購入、0.5μM最終濃度)を加えることで反応を開始した。室温で45分間インキュベーションした後、停止/顕色緩衝液60μLを加えることで反応停止して、30mM EDTA、1μg/mLストレプトアビジン−APC(Prozyme)、50ng/mL抗ホスホチロシンmAb PT66−Kユーロピウム・クリプタート、30mM HEPES、pH7.5、120mM KF、0.005%Tween−20、0.05%BSA)を得た。反応停止した反応液を室温で1時間静置し、時間分解蛍光検出器で615nmおよび665nm同時に読み取りを行って(Envision, Perkin Elmer)、IC50を計算した。文献(Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 3099-3108)に記載の方法に従って、Ki値を計算した。
関連する手順を用いて、c−Kit、IGF−IR、EGFR、SrcおよびErbB2チロシンキナーゼ活性に対する本発明の化合物の阻害効果のアッセイを行った。
ヒトKDR細胞内ドメイン(aa789から1354)のコード配列を、HUVEC細胞から単離したcDNAを用いるPCRによって得た。poly−His6配列も、このタンパク質のN末端に導入した。この断片を、Xba1およびNot1部位でトランスフェクションベクターpVL1393にクローニングした。バキュロゴールド(BaculoGold)トランスフェクション試薬(PharMingen)を用いて同時トランスフェクションすることで、組換えバキュロウィルス(BV)を得た。組換えBVをプラーク精製し、ウェスタン分析によって検証した。タンパク質産生のため、SF−9細胞をSF−900−II培地中にて2×106/mLで増殖させ、0.5プラーク形成単位/細胞(MOI)で感染させた。感染から48時間後に細胞を回収した。
細胞培養液1リットルからの細胞ペレットにTritonX−100溶解緩衝液(20mM Tris、pH8.0、137mM NaCl、10%グリセリン、1%TritonX−100、1mM PMSF、10μg/mLアプロチニン、1μg/mLロイペプチン)50mLを加えることで、(His)6KDR(aa789から1354)を発現するSF−9細胞を溶解させた。この溶解物を、4℃で30分間にわたり、ソルバル(Sorval)SS−34ローターにおいて19000rpmで遠心した。50mM HEPES、pH7.5および0.3M NaClで平衡とした5mL NiCl2キレーティングセファロースカラムに、細胞溶解物を加えた。0.25Mイミダゾールを含む同じ緩衝液を用いて、KDRを溶離した。SDS−PAGEおよびキナーゼ活性を測定するELISAアッセイを用いて、カラム分画を分析した。精製KDRを、25mM HEPES、pH7.5、25mM NaCl、5mM DTT緩衝液に交換し、−80℃で保存した。
これらアッセイからのデータは、タンパク質キナーゼ阻害薬としての式Iを有する化合物の有用性を示していることから、あらゆるキナーゼファミリー構成員が発現されている疾患の治療において有用性を有することが期待される。
タンパク質キナーゼファミリー構成員の過剰発現または未制御が関与する疾患には、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖機能異常変化(異形成症および化生)、胚性癌腫、子宮体癌、上皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣癌、神経膠腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、悪性腫瘍および膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性疾患、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍(癌および肉腫)、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。
式Iを有する化合物が、乳癌(エストロゲン受容体陽性乳癌など)、結腸直腸癌、子宮体癌、肺癌(小細胞肺癌など)、リンパ腫(濾胞性またはびまん性大細胞型B細胞型など)、リンパ腫(非ホジキンリンパ腫など)、神経芽細胞腫、卵巣癌、前立腺癌(ホルモン非感受性前立腺癌など)および精巣癌(胚細胞精巣癌など)などの癌または新生物由来の細胞の増殖を阻害することも期待される。
さらに、胎児性横紋筋肉腫、小児急性リンパ性白血病、小児急性骨髄性白血病、小児胞巣状横紋筋肉腫、小児未分化上衣腫、小児未分化大細胞リンパ腫、小児未分化髄芽腫、中枢神経系の小児非定型奇形腫様/横紋筋様腫瘍、小児混合型急性白血病、小児バーキットリンパ腫、原始神経外胚葉腫瘍などの腫瘍のユーイングファミリーの小児癌、小児びまん性未分化ウィルムス腫瘍、小児予後良好(favorable histology)ウィルムス腫瘍、小児神経膠芽腫、小児髄芽腫、小児神経芽細胞腫、小児神経芽細胞腫由来骨髄球腫症、小児前B細胞癌(白血病など)、小児骨肉腫(psteosarcoma)、小児桿状腎臓腫瘍ならびにリンパ腫および皮膚癌などの小児T細胞癌のような小児の癌または新生物由来の細胞増殖を、式Iを有する化合物が阻害することも期待される。
例えば、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮体癌、食道癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌および甲状腺癌におけるタンパク質キナーゼの関与が、文献に報告されている(Endocrine Rev. 21, 215 (2000), Br. J. Cancer 92, 1467 (2005), Cytokine Growth Factor Rev. 7, 133 (1996) and Biochem. Pharm. 51, 1101 (1996) (IGFlR- 1);Biochem. Biophys. Acta 1198, 165 (1994), New Eng. J. Med. 344,783 (2001) (ErbB2);Cancer Metastasis Rev. 22, 337 (2003), J. Clin. Invest. 91, 53 (1993) and BBRC 243,503 (1998) (SRC-I);Science 279, 577 (1998) and NELM 344, 1038 (2001))。
さらに別の実施形態は、放射線との併用でまたはそれと併用せずに、哺乳動物に対して治療上有効量の式(I)を有する化合物および1以上の別の治療薬を投与する段階を有する、未制御のタンパク質キナーゼ活性を特徴とする疾患を有する哺乳動物の治療方法を含む。
式(I)を有する化合物は、アルキル化剤、血管新生阻害薬、抗生物質、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、抗増殖剤、オーロラキナーゼ阻害薬、Bcr−Ab1キナーゼ阻害薬、生物反応修飾物質、サイクリン依存型キナーゼ阻害薬、細胞周期阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬、白血病ウィルス発癌遺伝子相同体(ErbB2)受容体阻害薬、増殖因子阻害薬、熱ショックタンパク質(HSP)−90阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬、ホルモン療法薬、免疫剤、挿入(intercalating)抗生物質、キナーゼ阻害薬、ラパマイシン(rapomycin)阻害薬の哺乳動物標的、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID類)、白金系化学療法薬、ポロ様キナーゼ阻害薬、プロテアソーム阻害薬、プリン類縁体、ピリミジン類縁体、受容体チロシンキナーゼ阻害薬、レチノイド類/デルトイド類、植物アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害薬などと併用すると有用であることも期待される。
アルキル化剤には、アルトレタミン、AMD−473、AP−5280、アパジコオン(apaziquone)、ベンダムスチン、ブロスタリシン(brostallicin)、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン(BCNU)、クロラムブシル、クロレタジン(Cloretazine;登録商標)(VNP40101M)、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、KW−2170、ロムスチン(CCNU)、マフォスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードN−オキサイド、ラニムスチン、テモゾロマイド、チオテパ、トレオスルファン、トロフォスファミド(trofosfamide)などがある。
血管新生阻害薬には、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ(Tie−2)阻害薬、上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害薬、インシュリン増殖因子−2受容体(IGFR−2)阻害薬、マトリクスメタロプロテアーゼ−2(MMP−2)阻害薬、マトリクスメタロプロテアーゼ−9(MMP−9)阻害薬、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)阻害薬、トロンボスポンジン類縁体、血管上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ(VEGFR)阻害薬などがある。
オーロラキナーゼ阻害薬には、AZD−1152、MLN−8054、VX−680などがある。
Bcr−Ab1キナーゼ阻害薬には、DASATINTB(登録商標)(BMS−354825)、GLEEVEC(登録商標)(イマチニブ)などがある。
CDK阻害薬には、AZD−5438、BMI−1040、BMS−032、BMS−387、CVT−2584、フラボピリドール、GPC−286199、MCS−5A、PD0332991、PHA−690509、セリシクリブ(CYC−202、R−ロスコビチン)、ZK−304709などがある。
COX−2阻害薬には、ABT−963、ARCOXIA(登録商標)(エトリコキシブ)、BEXTRA(登録商標)(バルデコキシブ)、BMS347070、CELEBREX(商標名)(セレコキシブ)、COX−189(ルミラコキシブ)、CT−3、DERAMAXX(登録商標)(デラコキシブ)、JTE−522、4−メチル−2−(3,4−ジメチルフェニル)−1−(4−スルファモイルフェニル−1H−ピロール)、MK−663(エトリコキシブ)、NS−398、パレコキシブ、RS−57067、SC−58125、SD−8381、SVT−2016、S−2474、T−614、VIOXX(登録商標)(ロフェコキシブ)などがある。
EGFR阻害薬には、ABX−EGF、抗−EGFr免疫リポゾーム類、EGF−ワクチン、EMD−7200、ERB1TUX(登録商標)(セテュキマブ)、HR3、IgA抗体、IRESSA(登録商標)(ゲフィチニブ)、TARCEVA(登録商標)(エルロチニブまたはOSI−774)、TP−38、EGFR融合タンパク質、TYKERB(登録商標)(ラパチニブ)などがある。
ErbB2受容体阻害薬には、CP−724−714、CI−1033(カネルチニブ(canertinib))、ハーセプチン(登録商標)(トラスツズマブ)、TYKERB(登録商標)(ラパチニブ)、OMNITARG(登録商標)(2C4、ペツズマブ(petuzumab))、TAK−165、GW−572016(イオナファミブ(ionafamib))、GW−282974、EKB−569、PI−166、dHER2(HER2ワクチン)、APC−8024(HER−2ワクチン)、抗HER/2neu二重特異性抗体、B7.her2IgG3、ASHER2三官能性二重特異性抗体、mABAR−209、mAB2B−1などがある。
ヒストンデアセチラーゼ阻害薬には、デプシペプチド、LAQ−824、MS−275、トラポキシン(trapoxin)、スベロイラニリド・ヒドロキサム酸(SAHA)、TSA、バルプロ酸などがある。
HSP−90阻害薬には、17−AAG−nab、17−AAG、CNF−101、CNF−1010、CNF−2024、17−DMAG、ゲルダナマイシン、IPI−504、KOS−953、MYCOGRAB(登録商標)、NCS−683664、PU24FC1、PU−3、ラジシコール(radicicol)、SNX−2112、STA−9090VER49009などがある。
MEK阻害薬には、ARRY−142886、ARRY−438162PD−325901、PD−98059などがある。
mTOR阻害薬には、AP−23573、CCI−779、エベロリムス、RAD−001、ラパマイシン、テムシロリムスなどがある。
非ステロイド系抗炎症薬には、AMIGESIC(登録商標)(サルサラート)、DOLOBID(登録商標)(ジフルニサル)、MOTRIN(登録商標)(イブプロフェン)、ORUDIS(登録商標)(ケトプロフェン)、RELAFEN(登録商標)(ナブメトン)、FELDENE(登録商標)(ピロキシカム)イブプロフェンクリーム、ALEVE(登録商標)およびNAPROSYN(登録商標)(ナプロキセン)、VOLTAREN(登録商標)(ジクロフェナク)、INDOCIN(登録商標)(インドメタシン)、CLINORIL(登録商標)(スリンダク)、TOLECTIN(登録商標)(トルメチン)、LODINE(登録商標)(エトドラク)、TORADOL(登録商標)(ケトロラク)、DAYPRO(登録商標)(オキサプロジン)などがある。
PDGFR阻害薬には、C−451、CP−673、CP−868596などがある。
白金系化学療法薬には、シスプラチン、ELOXATIN(登録商標)(オキサリプラチン)、エプタプラチン(eptaplatin)、ロバプラチン、ネダプラチン、PARAPLATIN(登録商標)(カルボプラチン)、サトラプラチンなどがある。
ポロ様キナーゼ阻害薬には、BI−2536などがある。
トロンボスポンジン類縁体には、ABT−510、ABT−567、ABT−898、TSP−Iなどがある。
VEGFR阻害薬には、AVASTIN(登録商標)(ベバシズマブ)、ABT−869、AEE−788、ANGIOZYME(商標名)、アキシチニブ(AG−13736)、AZD−2171、CP−547,632、IM−862、マクゲン(ペガプタミブ(pegaptamib))、NEXAVAR(登録商標)(ソラフェニブ(sorafenib)、BAY43−9006)、パゾパニブ(GW−786034)、(PTK−787、ZK−222584)、SUTENT(登録商標)(スニチニブ(sunitinib)、SU−11248)、VEGFトラップ、バタラニブ(vatalanib)、ZACTIMA(商標名)(バンデタニブ、ZD−6474)などがある。
代謝拮抗剤には、ALIMTA(登録商標)(ペメトレキセド(premetrexed)・2ナトリウム、LY231514、MTA)、5−アザシチジン、XELODA(登録商標)(カペシタビン)、カルモフール、LEUSTAT(登録商標)(クラドリビン(cladribine))、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、シタラビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、EICAR、エノシタビン、エトニルシチジン(ethnylcytidine)、フルダラビン、ヒドロキシ尿素、5−フルオロウラシル(5−FU)単独もしくはロイコボリンとの併用、GEMZAR(登録商標)(ゲムシタビン)、ヒドロキシ尿素、ALKERAN(登録商標)(メルファラン)、メルカプトプリン、6−メルカプトプリンリボシド、メトトレキセート、ミコフェノール酸、ネララビン(nelarabine)、ノラトレキセド、オクフォセート(ocfosate)、ペリトレキソール(pelitrexol)、ペントスタチン、ラルチトレキセド(raltitrexed)、リバビリン、トリアピン(triapine)、トリメトレキセート、S−1、チアゾフリン、テガフール、TS−1、ビダラビン、UFTなどがある。
抗生物質には、挿入抗生物質であるアクラルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、アンナマイシン(annamycin)、アドリアマイシン、BLENOXANE(登録商標)(ブレオマイシン)、ダウノルビシン、CAELYX(登録商標)またはMYOCET(登録商標)(ドキソルビシン)、エルサミツルシン(elsamitrucin)、エピルビシン(epirbucin)、グラルブイシン(glarbuicin)、ZAVEDOS(登録商標)(イダルビシン)、マイトマイシンC、ネモルビシン(nemorubicin)、ネオカルチノスタチ、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、VALSTAR(登録商標)(バルルビシン)、ジノスタチンなどがある。
トポイソメラーゼ阻害薬には、アクラルビシン、9−アミノカンプトセシン、アモナフィド(amonafide)、アムサクリン、ベカテカリン(becatecarin)、ベロテカン(belotecan)、BN−80915、CAMPTOSAR(登録商標)(イリノテカン塩酸塩)、カンプトセシン、CARDIOXANE(登録商標)(デクスラゾキシン(dexrazoxine))、ジフロモテカン(diflomotecan)、エドテカリン(edotecarin)、ELLENCE(登録商標)またはPHARMORUBICIN(登録商標)(エピルビシン)、エトポシド、エキサテカン(exatecan)、10−ヒドロキシカンプトセシン、ジマテカン、ルルトテカン(lurtotecan)、ミトキサントロン、オラテシン(orathecin)、ピラルビシン(pirarbucin)、ピキサントロン(pixantrone)、ルビテカン、ソブゾキサン、SN−38、タフルポシド(tafluposide)、トポテカンなどがある。
抗体には、AVASTIN(登録商標)(ベバシズマブ)、CD40特異抗体、chTNT−1/B、デノスマブ、ERBITUX(登録商標)(セテュキマブ)、HUMAX−CD4(登録商標)(ザノリムマブ(zanolimumab))、IGF1R特異抗体、リンツズマブ(lintuzumab)、PANOREX(登録商標)(エドレコロマブ(edrecolomab))、RENCAREX(登録商標)(WXG250)、RITUXAN(登録商標)(リツキシマブ)、チシリムマブ(ticilimumab)、トラスツジマブ(trastuzimab)などがある。
ホルモン療法薬には、ARIMIDEX(登録商標)(アナストロゾール)、AROMASIN(登録商標)(エクセメスタン(exemestane))、アルゾキシフェン(arzoxifene)、CASODEX(登録商標)(ビカルタミド)、CETROTIDE(登録商標)(セトロレリクス)、デガレリクス、デスロレリン(deslorelin)、DESOPAN(登録商標)(トリロスタン)、デキサメタゾン、DROGENIL(登録商標)、(フルタミド)、EVISTA(登録商標)(ラロキシフェン)、ファドロゾール、FARESTON(登録商標)(トレミフェン)、FASLODEX(登録商標)(フルベストラント)、FEMARA(登録商標)、(レトロゾール)、フォルメスタン、糖質コルチコイド類、HECTOROL(登録商標)またはRENAGEL(登録商標)(ドキセルカルシフェロール)、ラソフォキシフェン、酢酸ロイプロリド、MEGACE(登録商標)(メゲステロール(megesterol))、MIFEPREX(登録商標)(ミフェプリストーン)、NILANDRONZ(商標名)(ニルタミド)、NOLVADEX(登録商標)(クエン酸タモキシフェン)、PLENAXIS(商標名)(アバレリクス)、プレジゾン(predisone)、PROPECIA(登録商標)(フィナステリド)、リロスタン(rilostane)、SUPREFACT(登録商標)(ブセレリン)、TRELSTAR(登録商標)(黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH))、バンタス(vantas)、VETORYL(登録商標)、(トリロスタンまたはモドラスタン(modrastane))、ZOLADEX(登録商標)(フォスレリン(fosrelin)、ゴセレリン(goserelin))などがある。
デルトイド類およびレチノイド類には、セオカルシトール(seocalcitol)(EB1089、CB1093)、レクサカルシトロール(lexacalcitrol)(KH1060)、フェンレチニド(fenretinide)、PANRETIN(登録商標)(アリレチノイン(aliretinoin))、ATRAGEN(登録商標)(リポソームトレチノイン)、TARGRETIN(登録商標)(ベキサロテン)、LGD−1550などがある。
植物アルカロイドには、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
プロテアソーム阻害薬には、VELCADE(登録商標)(ボルテゾミブ)、mg132、NPI−0052、PR−171などがある。
免疫剤の例には、インターフェロン類および他の免疫強化剤などがある。インターフェロン類には、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a、ACTIMMUNE(登録商標)(インターフェロンγ−1b)またはインターフェロンγ−n1、それらの組み合わせなどがある。他の薬剤には、ALFAFERONE(登録商標)、BAM−002、BEROMUN(登録商標)(タソネルミン(tasonermin))、BEXXAR(登録商標)(トシツモマブ)、CamPath(登録商標)(アレムツズマブ)、CTLA4(細胞傷害性リンパ球抗原4)、ダカルバジン(decarbazine)、デニロイキン、エプラツズマブ、GRANOCYTE(登録商標)(レノグラスチム)、レンチナン、白血球αインターフェロン、イミキモド、MDX−010、メラノーマワクチン、ミツモマブ(mitumomab)、モルグラモスチム(molgramostim)、MYLOTARG(商標名)(ゲムツズマブ・オゾガマイシン)、NEUPOGEN(登録商標)(フィルグラスチム)、OncoVAC−CL、OvaRex(登録商標)(オレゴポマブ)、ペムツモマブ(pemtumomab)(Y−muHMFG1)、PROVENGE(登録商標)、サルガラモスチム(sargaramostim)、シゾフィラン(sizofilan)、テセロイキン、TheraCys(登録商標)、ウベニメクス、VIRULIZIN(登録商標)、Z−100、WF−10、PROLEUKIN(登録商標)(アルデスロイキン)、ZADAXIN(登録商標)(サイマルファシン)、ZENAPAX(登録商標)(ダクリズマブ)、ZEVALIN(登録商標)(90Y−イブリツモマブ・チウキセタン)などがある。
生物反応修飾物質は、生きている生物の防衛機構または組織細胞の生存、増殖もしくは分化などの生体応答を変えて、それらが抗腫瘍活性を有するようにする薬剤であり、クレスチン(krestin)、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールPF−3512676(CpG−8954)、ウベニメクスなどがある。
ピリミジン類縁体には、シタラビン(araC)、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、FLUDARA(登録商標)(フルダラビン)、5−FU(5−フルオロウラシル)、フロクスウリジン、GEMZAR(登録商標)(ゲムシタビン)、TOMUDEX(登録商標)(ラチトレキセド(ratitrexed))、TROXATYL(商標名)(トリアセチルウリジン・トロキサシタビン(troxacitabine))などがある。
プリン類縁体には、LANVIS(登録商標)(チオグアニン)およびPURI−NETHOL(登録商標)(メルカプトプリン)などがある。
有糸分裂阻害剤には、バタブリン(batabulin)、エポチロン(epothilone)D(KOS−862)、N−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン(BMS247550)、パクリタキセル、TAXOTERE(登録商標)(ドセタキセル)、PNU100940(109881)、パツピロン(patupilone)、XRP−9881、ビンフルニン(vinflunine)、ZK−EPOなどがある。
本発明の化合物は、放射線療法の効力を高める放射線増感剤として用いることも目的とするものである。放射線療法の例には、外照射放射線療法、遠隔療法、近接照射療法ならびに密封および非密封線源放射線療法などがあるが、これらに限定されるものではない。
さらに、式(I)を有する化合物は、ABRAXANE(商標名)(ABI−007)、ABT−100(ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬)、ADVEXIN(登録商標)、ALTOCOR(登録商標)またはMEVACOR(登録商標)(ロバスタチン)、AMPLIGEN(登録商標)(ポリI:ポリC12U、合成RNA)、APTOSYN(商標名)(エキシスリンド(exisulind))、AREDIA(登録商標)(パミドロン酸)、アルグラビン(arglabin)、1−アスパラギナーゼ、アタメスタン(atamestane)(1−メチル−3,17−ジオン−アンドロスタ−1,4−ジエン)、AVAGE(登録商標)(タザロトン(tazarotne))、AVE−8062、BEC2(ミツモマブ)、カケクチンまたはカケキシン(cachexin)(腫瘍壊死因子)、カンバキシン(canvaxin)(ワクチン)、CeaVac(商標名)(癌ワクチン)、CELEUK(登録商標)(セルモロイキン)、CEPLENE(登録商標)(ヒスタミン・2塩酸塩)、CERVARIX(商標名)(ヒトパピローマウイルスワクチン)、CHOP(登録商標)(C:CYTOXAN(登録商標)(シクロホスファミド);H:ADRIAMYCIN(登録商標)(ヒドロキシドキソルビシン);O:ビンクリスチン(ONCOVIN(登録商標));P:プレドニゾン)、CyPat(商標名)、コンブレスタチン(combrestatin)A4P、DAB(389)EGFまたはTransMID−107R(商標名)(ジフテリア毒素)、ダカルバジン、ダクチノマイシン、5,6−ジメチルキサンテノン−4−酢酸(DMXAA)、エニルウラシル、EVIZON(商標名)(乳酸スクワラミン)、DIMERICESTE(登録商標)(T4N5リポソームローション)、ディスコデルモライド、DX−8951f(エキサテカン(exatecan)メシレート)、エンザスタウリン、EPO906、GARDASIL(登録商標)(四価ヒトパピローマウイルス(6、11、16、18型)組換えワクチン)、ガストリミューン(gastrimmune)、ゲナセンス(genasense)、GMK(ガングリオシド接合体ワクチン)、GVAX(登録商標)(前立腺癌ワクチン)、ハロフジノン、ヒステレリン(histerelin)、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、IGN−101、IL−13−PE38、IL−13−PE38QQR(シントレデキン・ベスドトックス(cintredekin besudotox))、IL−13−シュードモナス・エキソトキシン、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、JUNOVAN(商標名)またはMEPACT(商標名)(ミファムルチド(mifamurtide))、ロナファルニブ(lonafarnib)、5,10−メチレンテトラヒドロ葉酸塩、ミルテフォシン(miltefosine)(ヘキサデシルホスホコリン)、NEOVASTAT(登録商標)(AE−941)、NEUTREXIN(登録商標)(グルクロン酸トリメトレキセート)、NIPENT(登録商標)(ペントスタチン)、ONCONASE(登録商標)(リボヌクレアーゼ酵素)、ONCOPHAGE(登録商標)(メラノーマワクチン治療薬)、OncoVAX(IL−2ワクチン)、ORATHECIN(商標名)(ルビテカン)、OSIDEM(登録商標)(抗体系細胞薬)、OvaRex(登録商標)MAb(マウスモノクローナル抗体)、パジタキセル(paditaxel)、PANDIMEX(商標名)(20(S)プロトパナキサジオール(aPPD)および20(S)プロトパナキサトリオール(aPPT)を含む朝鮮人参からのアグリコンサポニン類)、パニツムマブ、PANVAC(登録商標)−VF(治験癌ワクチン)、ペグアスパラガーゼ、PEGインターフェロンA、フェノキソディオル、プロカルバジン、レビマスタット(rebimastat)、REMOVAB(登録商標)(カツマキソマブ(catumaxomab))、REVLIMID(登録商標)(レナリドマイド)、RSR13(エファプロキシラル(efaproxiral))、SOMATULENE(登録商標)LA(ランレオチド(lanreotide))、SORIATANE(登録商標)(アシトレチン)、スタウロスポリン(ストレプトミセス・スタウロスポレス(Streptomyces staurospores))、タラブロスタット(talabostat)(PT100)、TARGRETIN(登録商標)(ベキサロテン)、タキソプレキシン(Taxoprexin)(登録商標)(DHA−パクリタキセル)、TELCYTA(商標名)(TLK286)、テミリフェン(temilifene)、TEMODAR(登録商標)(テモゾロマイド)、テスミリフェン(tesmilifene)、サリドマイド、THERATOPE(登録商標)(STn−KLH)、チミタック(thymitaq)(2−アミノ−3,4−ジヒドロ−6−メチル−4−オキソ−5−(4−ピリジルチオ)キナゾリン・2塩酸塩)、TNFerade(商標名)(アデノベクター:腫瘍壊死因子−αの遺伝子を含むDNAキャリア)、TRACLEER(登録商標)またはZAVESCA(登録商標)(ボセンタン)、トレチノイン(Retin−A)、テトランドリン(tetrandrine)、TRISENOX(登録商標)(三酸化ヒ素)、VIRULIZIN(登録商標)、ウクライン(クサノオウ植物からのアルカロイドの誘導体)、バイタクシン(抗αβ3抗体(anti-alphavbeta3 antibody))、XCYTRIN(登録商標)(モテクサフィン・ガドリニウム)、XINLAY(商標名)(アトラセンタン(atrasentan))、XYOTAX(商標名)(ポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物)、YONDELIS(商標名)(トラベクテジン)、ZD−6126、ZINECARD(登録商標)(デクスラゾキサン)、ゾメタ(ゾレドロン酸)、ゾルビシンなどの他の化学療法薬と併用することができる。
さらに、胎児性横紋筋肉腫、小児急性リンパ性白血病、小児急性骨髄性白血病、小児胞巣状横紋筋肉腫、小児未分化上衣腫、小児未分化大細胞リンパ腫、小児未分化髄芽腫、中枢神経系の小児非定型奇形腫様/横紋筋様腫瘍、小児混合型急性白血病、小児バーキットリンパ腫、原始神経外胚葉腫瘍などの腫瘍のユーイングファミリーの小児癌、小児びまん性未分化ウィルムス腫瘍、小児予後良好(favorable histology)ウィルムス腫瘍、小児神経膠芽腫、小児髄芽腫、小児神経芽細胞腫、小児神経芽細胞腫由来骨髄球腫症、小児前B細胞癌(白血病など)、小児骨肉腫(psteosarcoma)、小児桿状腎臓腫瘍ならびにリンパ腫および皮膚癌などの小児T細胞癌のような小児の癌または新生物由来の細胞増殖を、式(I)を有する化合物が阻害することも期待される。
式Iを有する化合物は、下記に例を示した合成化学プロセスによって製造することができる。理解すべき点として、これらプロセスにおける段階の順序は変動し得るものであり、試薬、溶媒および反応条件は具体的に言及されているものと置き換えることが可能であり、弱い部分は必要に応じて保護および脱保護することが可能である。
C(O)OH部分の保護基には、アセトキシメチル、アリル、ベンゾイルメエチル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、tert−ブチル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジフェニルメチルシリル、エチル、パラ−メトキシベンジル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチル、メチルチオメチル、ナフチル、パラ−ニトロベンジル、フェニル、n−プロピル、2,2,2−トリクロロエチル、トリエチルシリル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、トリフェニルメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
C(O)およびC(O)H部分の保護基には、1,3−ジオキシルケタール、ジエチルケタール、ジメチルケタール、1,3−ジチアニルケタール、O−メチルオキシム、O−フェニルオキシムなどがあるが、これらに限定されるものではない。
NH部分の保護基には、アセチル、アラニル、ベンゾイル、ベンジル(フェニルメチル)、ベンジリデン、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメチル、ジフェニルホスホリル、ホルミル、メタンスルホニル、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニル、フェニルアセチル、フタロイル、スクシニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリエチルシリル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル、トリフェニルメチル、トリフェニルシリル、パラ−トルエンスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
OHおよびSH部分の保護基には、アセチル、アリル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、ベンゾイル、ベンジル、tert−ブチル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、3,4−ジメトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、1,1−ジメチル−2−プロペニル、ジフェニルメチル、ホルミル、メタンスルホニル、メトキシアセチル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、パラ−メトキシベンジル、メトキシカルボニル、メチル、パラ−トルエンスルホニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエチル、トリエチルシリル、トリフルオロアセチル、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、2−トリメチルシリルエチル、トリフェニルメチル、2−(トリフェニルホスホニオ(phosphonio))エトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
下記の略称は、示した意味を有する。
ADDPは1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジンを意味し;
AD−mix−βは、(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3およびK2SO4の混合物を意味し;
AIBNは、2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)を意味し;
9−BBNは、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナンを意味し;
Cpは、シクロペンタジエンを意味し;
(DHQD)2PHALは、ヒドロキニジン1,4−フタラジンジイルジエチルエーテルを意味し;
DBUは、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンを意味し;
DCCは、ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し;
DIBALは、水素化ジイソブチルアルミニウムを意味し;
DIEAは、ジイソプロピルエチルアミンを意味し;
DMAPは、N,N−ジメチルアミノピリジンを意味し;
DMEは、1,2−ジメトキシエタンを意味し;DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドを意味し;
dmpeは、1,2−ビス(ジメチルホスフィノ)エタンを意味し;
DMSOは、ジメチルスルホキシドを意味し;
dppaは、ジフェニルホスホリルアジドを意味し;
dppbは、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタンを意味し;
dppeは、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンを意味し;
dppfは、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンを意味し;
dppmは、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)メタンを意味し;
EDACは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドを意味し;
Fmocは、フルオレニルメトキシカルボニルを意味し;
HATUは、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N’N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し;
HMPAは、ヘキサメチルホスホルアミドを意味し;
IPAは、イソプロピルアルコールを意味し;
LDAは、リチウムジイソプロピルアミドを意味し;
LHMDSは、リチウムビス(ヘキサメチルジシリルアミド)を意味し;
MP−BH3は、マクロ多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロハイドライドを意味し;
LAHは、水素化リチウムアルミニウムを意味し;
NCSは、N−クロロコハク酸イミドを意味し;
PyBOPは、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し;
TDA−1は、トリス(2−(2−メトキシエトキシ)エチル)アミンを意味し;
TEAは、トリエチルアミンを意味し;
TFAは、トリフルオロ酢酸を意味し;
THFは、テトラヒドロフランを意味し;
NCSは、N−クロロコハク酸イミドを意味し;
NMMは、N−メチルモルホリンを意味し;
NMPは、N−メチルピロリジンを意味し;
PPh3は、トリフェニルホスフィンを意味する。
AD−mix−βは、(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3およびK2SO4の混合物を意味し;
AIBNは、2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)を意味し;
9−BBNは、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナンを意味し;
Cpは、シクロペンタジエンを意味し;
(DHQD)2PHALは、ヒドロキニジン1,4−フタラジンジイルジエチルエーテルを意味し;
DBUは、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンを意味し;
DCCは、ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し;
DIBALは、水素化ジイソブチルアルミニウムを意味し;
DIEAは、ジイソプロピルエチルアミンを意味し;
DMAPは、N,N−ジメチルアミノピリジンを意味し;
DMEは、1,2−ジメトキシエタンを意味し;DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドを意味し;
dmpeは、1,2−ビス(ジメチルホスフィノ)エタンを意味し;
DMSOは、ジメチルスルホキシドを意味し;
dppaは、ジフェニルホスホリルアジドを意味し;
dppbは、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタンを意味し;
dppeは、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンを意味し;
dppfは、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンを意味し;
dppmは、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)メタンを意味し;
EDACは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドを意味し;
Fmocは、フルオレニルメトキシカルボニルを意味し;
HATUは、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N’N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し;
HMPAは、ヘキサメチルホスホルアミドを意味し;
IPAは、イソプロピルアルコールを意味し;
LDAは、リチウムジイソプロピルアミドを意味し;
LHMDSは、リチウムビス(ヘキサメチルジシリルアミド)を意味し;
MP−BH3は、マクロ多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロハイドライドを意味し;
LAHは、水素化リチウムアルミニウムを意味し;
NCSは、N−クロロコハク酸イミドを意味し;
PyBOPは、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し;
TDA−1は、トリス(2−(2−メトキシエトキシ)エチル)アミンを意味し;
TEAは、トリエチルアミンを意味し;
TFAは、トリフルオロ酢酸を意味し;
THFは、テトラヒドロフランを意味し;
NCSは、N−クロロコハク酸イミドを意味し;
NMMは、N−メチルモルホリンを意味し;
NMPは、N−メチルピロリジンを意味し;
PPh3は、トリフェニルホスフィンを意味する。
Rxとそれに結合している基が一体となって、A1によって定義される置換基を形成する。
4−ブロモ−ベンゼン−1,2−ジアミンを、その化合物、RxCHO、オキソンおよび塩基を反応させることで、式1を有する化合物に変換することができる。塩基には、炭酸カリウムなどがある。その反応は代表的には、室温でDMF/水中にて行った。
4−ブロモ−ベンゼン−1,2−ジアミンを、RxCO2Hおよび水系酸を反応させることで、式2を有する化合物その化合物に変換することができる。酸にはHClなどがある。その反応は代表的には、還流下に行う。
4−ブロモ−ベンゼン−1,2−ジアミンを、その化合物、1,1−ジクロロ−1,1−ジフェノキシメタンおよび塩基を反応させることで6−ブロモ−2−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾールに変換することができる。塩基には、炭酸ナトリウムなどがある。その反応は代表的には、室温で酢酸エチルなどの溶媒中にて行う。式1Aの化合物は、A1を製造するのに用いることができる前駆体化合物の別の例である。
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(実施例280A)を、その化合物、RxCH2CO2Hおよびカップリング剤を反応させることで、式3を有する化合物に変換することができる。カップリング剤には、1,1’−カルボニルジイミダゾールなどがある。その反応は代表的には、50℃でTHFなどの溶媒中にて行う。
式3の化合物を、それを式4の化合物(WO2005/074603およびA. F. Burchat et al. Bioorg Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1687-1690に記載の方法に従って製造)、塩基および触媒を反応させることで、式5の化合物に変換することができる。塩基には炭酸ナトリウムなどがある。触媒には、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)塩化メチレン付加物などがある。その反応は代表的には、マイクロ波リアクタにて約130℃でDMEおよび水などの混合物中で行う。
式5の化合物を、その化合物および酢酸を反応させることで、式6の化合物に変換することができる。その反応は代表的には、約100℃で行った。
5−ブロモ−2−クロロ−1H−ベンズイミダゾール(実施例133A)を、その化合物およびRxSO3Hを反応させることで式7の化合物に変換することができる。その反応は代表的には、約170℃でマイクロ波リアクターにてDMFなどの溶媒中で行う。
式1、1A、2、7、13、15、17、19、21および23の化合物を、その化合物のうちの一つをビス(ピナコラト)ジボロン、酢酸カリウムおよび触媒と反応させることで、式8の化合物に変換することができる。触媒には、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)塩化メチレン付加物などがある。溶媒にはDMFなどがある。その反応は代表的には、約100℃で行う。
式8および式11の化合物を、それら化合物のいずれかを式4の化合物、塩基および触媒と反応させることで式9の化合物に変換することができる。塩基には、炭酸ナトリウムなどがある。触媒には、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)などがある。その反応は代表的には、約130℃でマイクロ波リアクター中にてDME、DMF、水またはそれらの混合物などの溶媒中で行う。
式10の化合物(実施例188Bに記載の方法に従って製造)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(実施例280A)を、式11の化合物に変換することができる。その反応は代表的には、メタノールなどの溶媒中にて室温で行う。
式12の化合物(に記載の方法に従って製造実施例185C)を、その化合物、オルトギ酸トリエチルおよび酸を反応させることで式13の化合物に変換することができる。酸には、トリフルオロ酢酸などがある。その反応は代表的には、塩化メチレンなどの溶媒中にて室温で行う。
式14の化合物を、その化合物、RxX7(X7はハライドである)および塩基を反応させることで、式15の化合物に変換することができる。塩基には、水素化ナトリウムなどがある。その反応は代表的には、0℃から室温で、DMFなどの溶媒中で行う。
式15の化合物を、それを酸と反応させることで、式16の化合物に変換することができる。酸には、ポリリン酸などがある。その反応は代表的には、約90から100℃で行う。
2−アミノ−5−ブロモフェノール(実施例58Bに記載の方法に従って製造)を、その化合物、RxNCS、硫酸銅および塩基を反応させることで、式17の化合物に変換することができる。塩基にはトリエチルアミンなどがある。その反応は代表的には、室温でシリカゲルを用いてTHFなどの溶媒中で行う。
式18の化合物(実施例57Aに記載の方法に従って製造)を、その化合物、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンを反応させることで式19の化合物に変換することができる。その反応は代表的には、室温でTHFなどの溶媒中にて行う。
式20の化合物(実施例76Bに記載の方法に従って製造)を、その化合物および塩基をマイクロ波リアクター中で反応させることで、式21の化合物に変換することができる。塩基にはトリエチルアミンなどがある。その反応は代表的には、約170℃でアセトニトリルなどの溶媒中で行う。
式22の化合物を、その化合物を4−クロロ−2−アミノベンゼンチオールと反応させることで、式23の化合物に変換することができる。その反応は代表的には、約80℃でベンゼンなどの溶媒中で行う。
2−ニトロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンを、その化合物、式4を有する化合物、(Ph3P)2PdCl2PdCl2および塩基を反応させることで式24を有する化合物に変換することができる。塩基には、炭酸ナトリウムなどがある。その反応は代表的には、DME/水中で約80℃にて行う。
式24を有する化合物を、その化合物、RxCHOおよびNa2S2O4を反応させることで式25を有する化合物に変換することができる。その反応は代表的には、約130℃でメタノール、エタノールまたはそれらの混合物中で行う。
式24を有する化合物を、その化合物、水素および触媒を反応させることで式26を有する化合物に変換することができる。触媒にはパラジウム/炭素、ラネーニッケルなどがある。その反応は代表的には、メタノール、エタノール、tert−ブタノール、THF、酢酸エチルまたはそれらの混合物中、約40℃から約100℃で行う。
式26を有する化合物を、その化合物およびCH3CH2OC(NH)Rx・HClを反応させることで、式25を有する化合物に変換することができる。その反応は代表的には、メタノール、エタノール、tert−ブタノールまたはそれらの混合物中にて約25℃で行う。
式26を有する化合物を、その化合物および式(CH3CH2O)3CRxを有する化合物を反応させることで、式25を有する化合物に変換することができる。その反応は代表的には、メタノール、エタノール、tert−ブタノールまたはそれらの混合物中にて約80℃で行う。
式26を有する化合物を、その化合物およびRxNCSを反応させ、それからの生成物をカップリング剤と反応させることで、式25を有する化合物に変換することができる。カップリング剤には、DCC、EDCIなどがある。その反応は代表的には、THF中にて第1段階では約25℃から約50℃で、第2段階では約50℃で連続的に行う。
3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(A. F. Burchat et al. Bioorg Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1687-1690に記載の方法に従って製造)を、その化合物をミツノブ条件下にアルコールと反応させ、次にアルキル化および還元的アミノ化を行うことで、式27の化合物に変換することができる。
3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン (A. F. Burchat et al. Bioorg Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1687-1690に記載の方法に従って製造)を、その化合物を標準的なアルキル化条件を用いて4−フルオロベンズアルデヒドを反応させ、次にアミンを用いる標準的なアミノ化条件を用いることで、式28の化合物に変換することができる。
式27および28の化合物を、文献(Palladium Reagents And Catalysts: New Perspectives For The 21st Century, By J. Tsuji, John Wiley & Sons, Ltd., Chichester, 2004, 1-670)に記載のものなどの代表的な方法によって式28Aの化合物に変換することができる。
式29の化合物(実施例31Bに記載の方法に従って製造)を、その化合物、RcNH2および還元剤を反応させることで、式30Aおよび式30Bの化合物に変換することができる。還元剤には、水素化ホウ素シアノナトリウムなどがある。その反応は代表的には、酢酸数滴を含むメタノールなどの溶媒中で行う。その反応は代表的には、約70℃で行う。
(3−クロロピラジン−2−イル)メチルアミン(実施例283A)を、その化合物、B1CO2H、触媒、およびカップリング剤を反応させることで、式31を有する化合物に変換することができる。触媒にはDMAPなどがある。カップリング剤には、DCC、EDCIなどがある。その反応は代表的には、DMF、塩化メチレン、DMEなどまたはそれらの混合物などの溶媒中、室温以上で行う。
式32を有する化合物を、それをPOCl3と反応させることで、式33を有する化合物に変換することができる。その反応は代表的には、アセトニトリルなどの溶媒中、約55℃で行う。
式33を有する化合物を、その化合物をN−ヨードコハク酸イミドと反応させることで、式34を有する化合物に変換することができる。その反応は代表的には、DMFなどの溶媒中にて約25℃で行う。
式34を有する化合物を、その化合物をアンモニアと反応させることで、式35を有する化合物に変換することができる。その反応は代表的には、イソプロパノール、ジオキサンなどまたはそれらの混合物などの溶媒中にて約25℃で行う。
式35を有する化合物を、文献(Palladium Reagents And Catalysts: New Perspectives For The 21st Century, By J. Tsuji, John Wiley & Sons, Ltd., Chichester, 2004, 1-670)に記載のものなどの代表的な方法によって、式36を有する化合物に変換することができる。
化合物6−(アミノメチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンを、その化合物、A1COClおよび塩基を反応させることで、式37を有する化合物に変換することができる。塩基には、トリエチルアミンなどがある。その反応は代表的には、DMFなどの溶媒中にて約50℃で行う。
式37を有する化合物を、それをPOCl3と反応させることで、式38を有する化合物に変換することができる。その反応は代表的には、トルエンまたはそれの混合物などの溶媒中にて約100℃で行う。
式38を有する化合物を、その化合物を1−(4−メトキシフェニル)メタンアミンと反応させることで、式39を有する化合物に変換することができる。その反応は代表的には、ジオキサンなどの溶媒中にて約80℃で行う。
式39を有する化合物を、その化合物、水素および触媒を反応させることで、式40を有する化合物に変換することができる。触媒には、パラジウム/炭素などがある。その反応は代表的には、メタノール、エタノール、tert−ブタノール、THF、酢酸エチルまたはそれらの混合物中、約25℃から約100℃で行う。
式40を有する化合物を、それをN−ブロモコハク酸イミドと反応させることで、式41を有する化合物に変換することができる。その反応は代表的には、DMFなどの溶媒中にて約25℃で行う。
式41を有する化合物を、文献(Palladium Reagents And Catalysts: New Perspectives For The 21st Century, By J. Tsuji, John Wiley & Sons, Ltd., Chichester, 2004, 1-670)に記載のものなどの代表的な方法によって、式42を有する化合物に変換することができる。
式42を有する化合物を、その化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることで、式42Aを有する化合物に変換することができる。その反応は代表的には、マイクロ波リアクター中にて塩化メチレンなどの溶媒中、約100℃で行われる。
化合物6−(アミノメチル)−1,2,4−トリアジン−5(4H)−オンを、その化合物、B1CO2H、触媒およびカップリング剤を反応させることで、式43を有する化合物に変換することができる。触媒には、DMAPなどがある。カップリング剤にはDCC、EDCIなどがある。その反応は代表的には、DMF、塩化メチレン、DMEなどまたはそれらの混合物などの溶媒中、室温以上で行う。
式43を有する化合物を、その化合物をPOCl3と反応させることで、式44を有する化合物に変換することができる。その反応は代表的には、アセトニトリルなどの溶媒中、約80℃で行う。
式44を有する化合物を、その化合物をN−ヨードコハク酸イミドと反応させることで、式45を有する化合物に変換することができる。その反応は代表的には、DMFなどの溶媒中、約25℃で行う。
式45の化合物を、その化合物をPOCl3、1,2,4−トリアゾールおよびピリジン、次にアンモニアと反応させることで、式46の化合物に変換することができる。その反応は代表的には、イソプロパノールなどの溶媒中で行う。
式46の化合物を、文献(Palladium Reagents And Catalysts: New Perspectives For The 21st Century, By J. Tsuji, John Wiley & Sons, Ltd., Chichester, 2004, 1-670)に記載のものなどの代表的な方法によって、式47の化合物に変換することができる。
式48の化合物(J. Med. 1990, 33, 1984)を、その化合物をB1X7(X7はハライドである)、塩基および相間移動触媒と反応させることで、式49の化合物に変換することができる。塩基には、炭酸カリウムなどがある。相間移動触媒には、1,4,7,10,13,16−ヘキサオキサシクロオクタデカン(18−クラウン−6)などがある。その反応は代表的には、DMFなどの溶媒中、25℃以上で行う。
式48の化合物(J. Med. 1990, 33, 1984)を、その化合物をB1OH、DIADおよびPPh3と反応させることで、式49の化合物に変換することができる。その反応は代表的には、THFなどの溶媒中、25℃以上で行う。
式49の化合物を、その化合物をアンモニアと反応させることで、式50の化合物に変換することができる。その反応は代表的には、イソプロパノール、ジオキサンなどまたはそれらの混合物などの溶媒中、約25℃で行う。
式50の化合物を、文献(Palladium Reagents And,Catalysts: New Perspectives For The 21st Century, By J. Tsuji, John Wiley & Sons, Ltd., Chichester, 2004, 1-670)に記載のものなどの代表的な方法によって、式51の化合物に変換することができる。
下記の実施例は、本発明の手順および概念的側面についての最も有用かつ容易に理解可能な説明であると考えられるものを提供するために示したものである。
(実施例1A)
4−ブロモベンゼン−1,2−ジアミン(0.2g)のDMF/水(2mL/50μL)中混合物に、オキソン(0.4g)およびベンズアルデヒド(0.12g)のDMF(2mL)溶液を加えた。1時間後、混合物を水で希釈し、K2CO3で処理し、濾過した。濾液を塩化メチレンに溶かし、この混合物を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチル/ヘキサンでのインテリフラッシュ(Intelliflash)−280精製システムを用いるシリカでのクロマトグラフィーを行った。
4−ブロモベンゼン−1,2−ジアミン(0.2g)のDMF/水(2mL/50μL)中混合物に、オキソン(0.4g)およびベンズアルデヒド(0.12g)のDMF(2mL)溶液を加えた。1時間後、混合物を水で希釈し、K2CO3で処理し、濾過した。濾液を塩化メチレンに溶かし、この混合物を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチル/ヘキサンでのインテリフラッシュ(Intelliflash)−280精製システムを用いるシリカでのクロマトグラフィーを行った。
(実施例1B)
実施例1A(0.095g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.17g)、酢酸カリウム(0.10g)およびジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)−パラジウム(II)−塩化メチレン(0.007g)のDMF(2.5mL)中混合物を、マイクロ波リアクター中にて160℃で15分間攪拌した。新鮮なビス(ピナコラト)ジボロン(2当量)、酢酸カリウム(3当量)およびジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)−塩化メチレン(0.03当量)を加え、混合物を180℃でさらに20分間攪拌し、冷却し、珪藻土で濾過し(セライト(登録商標))、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチル/ヘキサンでインテリフラッシュ−280精製システムを用いるシリカゲルでの精製を行った。生成物に、WO05/074603、(0.11g)に記載の方法に従って製造したシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オン、2M Na2CO3(0.23mL)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(8mg)のエタノール/水(2mL/1mL)溶液を加えた。混合物をマイクロ波リアクター中にて120℃で20分間攪拌し、冷却し、珪藻土で濾過し(セライト(登録商標))、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を、CH3CN/水/0.1%TFAを用いる逆相HPLCによって精製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ13.09(d、1H)、8.25−8.20(m、3H)、7.89−7.68(m、2H)、7.61−7.50(m、4H)、4.88−4.78(m、1H)、3.07(bs、2H)、2.83(s、3H)、2.74−2.71(m、2H)、2.36−2.22(m、3H)、2.16−2.04(m、2H)、1.76−1.60(m、4H)。
実施例1A(0.095g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.17g)、酢酸カリウム(0.10g)およびジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)−パラジウム(II)−塩化メチレン(0.007g)のDMF(2.5mL)中混合物を、マイクロ波リアクター中にて160℃で15分間攪拌した。新鮮なビス(ピナコラト)ジボロン(2当量)、酢酸カリウム(3当量)およびジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)−塩化メチレン(0.03当量)を加え、混合物を180℃でさらに20分間攪拌し、冷却し、珪藻土で濾過し(セライト(登録商標))、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチル/ヘキサンでインテリフラッシュ−280精製システムを用いるシリカゲルでの精製を行った。生成物に、WO05/074603、(0.11g)に記載の方法に従って製造したシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オン、2M Na2CO3(0.23mL)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(8mg)のエタノール/水(2mL/1mL)溶液を加えた。混合物をマイクロ波リアクター中にて120℃で20分間攪拌し、冷却し、珪藻土で濾過し(セライト(登録商標))、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を、CH3CN/水/0.1%TFAを用いる逆相HPLCによって精製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ13.09(d、1H)、8.25−8.20(m、3H)、7.89−7.68(m、2H)、7.61−7.50(m、4H)、4.88−4.78(m、1H)、3.07(bs、2H)、2.83(s、3H)、2.74−2.71(m、2H)、2.36−2.22(m、3H)、2.16−2.04(m、2H)、1.76−1.60(m、4H)。
(実施例2A)
4−ブロモ−2−ニトロフェニルアミン(1g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.35g)、酢酸カリウム(2.3g)およびジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)−塩化メチレン(0.10g)のDMF(9.2mL)中混合物を、100℃で45分間攪拌した。反応液を珪藻土で濾過した(セライト(登録商標))。濾液を水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチル/ヘキサンでインテリフラッシュ−280精製システムを用いるシリカでの精製を行った。
4−ブロモ−2−ニトロフェニルアミン(1g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.35g)、酢酸カリウム(2.3g)およびジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)−塩化メチレン(0.10g)のDMF(9.2mL)中混合物を、100℃で45分間攪拌した。反応液を珪藻土で濾過した(セライト(登録商標))。濾液を水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチル/ヘキサンでインテリフラッシュ−280精製システムを用いるシリカでの精製を行った。
(実施例2B)
マイクロ波リアクター中の実施例2A(0.21g)、WO05/074603に記載の方法に従って製造したシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オン(0.18g)2M Na2CO3(0.38mL)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.014g)のDME/水(3mL/1mL)中混合物を、130℃で15分間攪拌した。混合物を珪藻土で濾過し(セライト(登録商標))、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、塩化メチレン/メタノールでインテリフラッシュ−280精製システムを用いるシリカゲルでの精製を行った。
マイクロ波リアクター中の実施例2A(0.21g)、WO05/074603に記載の方法に従って製造したシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オン(0.18g)2M Na2CO3(0.38mL)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.014g)のDME/水(3mL/1mL)中混合物を、130℃で15分間攪拌した。混合物を珪藻土で濾過し(セライト(登録商標))、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、塩化メチレン/メタノールでインテリフラッシュ−280精製システムを用いるシリカゲルでの精製を行った。
(実施例2C)
実施例2B(0.11g)、4−フルオロベンズアルデヒド(0.029g)および1M Na2S2O4(0.71mL)のエタノール(1mL)中混合物を、マイクロ波リアクター中にて130℃で20分間攪拌し、冷却し、5M NH4OH(2mL)で処理し、濾過した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)13.10(d、1H)、8.28−8.24(m、3H)、7.88−7.68(m、2H)、7.64−7.60(m、1H)、7.46−7.40(m、2H)、4.89−4.78(m、1H)、3.07(bs、2H)、2.83(s、3H)、2.74−2.71(m、2H)、2.33−2.22(m、3H)、2.15−2.08(m、2H)、1.79−1.61(m、4H)。
実施例2B(0.11g)、4−フルオロベンズアルデヒド(0.029g)および1M Na2S2O4(0.71mL)のエタノール(1mL)中混合物を、マイクロ波リアクター中にて130℃で20分間攪拌し、冷却し、5M NH4OH(2mL)で処理し、濾過した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)13.10(d、1H)、8.28−8.24(m、3H)、7.88−7.68(m、2H)、7.64−7.60(m、1H)、7.46−7.40(m、2H)、4.89−4.78(m、1H)、3.07(bs、2H)、2.83(s、3H)、2.74−2.71(m、2H)、2.33−2.22(m、3H)、2.15−2.08(m、2H)、1.79−1.61(m、4H)。
(実施例3)
実施例2Cで4−フルオロベンズアルデヒドに代えてシクロプロパンカルボキシアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.39(s、1H)、8.27−8.18(m、1H)、7.68−7.52(m、2H)、7.40(d、1H)、4.87−4.75(m、1H)、3.07(bs、2H)、2.85−2.83(m、3H)、2.76−2.76(m、2H)、2.32−2.07(m、6H)、1.73−1.61(m、4H)。
実施例2Cで4−フルオロベンズアルデヒドに代えてシクロプロパンカルボキシアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.39(s、1H)、8.27−8.18(m、1H)、7.68−7.52(m、2H)、7.40(d、1H)、4.87−4.75(m、1H)、3.07(bs、2H)、2.85−2.83(m、3H)、2.76−2.76(m、2H)、2.32−2.07(m、6H)、1.73−1.61(m、4H)。
(実施例4)
実施例2Cで4−フルオロ−ベンズアルデヒドに代えてピリジン−2−カルボキシアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)13.24(d、1H)、8.7(d、1H)、8.38(d、1H)、8.25(s、1H)、8.06−8.00(m、1H)、7.92−7.80(m、2H)、7,57−7.53(m、2H)、4.89−4.78(m、1H)、3.07(s、3H)、2.83(s、4H)、2.74−2.71(m、3H)、2.33−2.25(m、4H)、2.12−2.08(m、3H)、1.75−1.60(m、5H)。
実施例2Cで4−フルオロ−ベンズアルデヒドに代えてピリジン−2−カルボキシアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)13.24(d、1H)、8.7(d、1H)、8.38(d、1H)、8.25(s、1H)、8.06−8.00(m、1H)、7.92−7.80(m、2H)、7,57−7.53(m、2H)、4.89−4.78(m、1H)、3.07(s、3H)、2.83(s、4H)、2.74−2.71(m、3H)、2.33−2.25(m、4H)、2.12−2.08(m、3H)、1.75−1.60(m、5H)。
(実施例5A)
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えてWO05/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−(2−メトキシ−エトキシ)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、本実施例を製造した。
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えてWO05/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−(2−メトキシ−エトキシ)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、本実施例を製造した。
(実施例5B)
マイクロ波リアクター中にて、実施例5A(0.10g)、ベンズアルデヒド(0.029g)および1M Na2S2O4(0.70mL)のエタノール(1.1mL)中混合物を、130℃で20分間攪拌した。反応液を5M NH4OH(2mL)で処理し、沈澱を塩化メチレン/IPAに溶かした。混合物を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチル/メタノールでインテリフラッシュ−280精製システムを用いるシリカゲルでの精製を行った。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.25(s、1H)、7.39−7.34(m、3H)、6.99−6.82(m、2H)、6.72−6.64(m、4H)、3.90−3.81(m、1H)、2.73−2.70(m、2H)、2.61−2.58(m、2H)、2.40(s、3H)、1.30−1.11(m、5H)。
マイクロ波リアクター中にて、実施例5A(0.10g)、ベンズアルデヒド(0.029g)および1M Na2S2O4(0.70mL)のエタノール(1.1mL)中混合物を、130℃で20分間攪拌した。反応液を5M NH4OH(2mL)で処理し、沈澱を塩化メチレン/IPAに溶かした。混合物を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチル/メタノールでインテリフラッシュ−280精製システムを用いるシリカゲルでの精製を行った。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.25(s、1H)、7.39−7.34(m、3H)、6.99−6.82(m、2H)、6.72−6.64(m、4H)、3.90−3.81(m、1H)、2.73−2.70(m、2H)、2.61−2.58(m、2H)、2.40(s、3H)、1.30−1.11(m、5H)。
(実施例6A)
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えて文献(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造したシス−3−ヨード−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、本実施例を製造した。
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えて文献(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造したシス−3−ヨード−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、本実施例を製造した。
(実施例6B)
実施例6A(0.12g)、ベンズアルデヒド(0.028g)および1M Na2S2O4(0.68mL)のエタノール(1mL)中混合物を、マイクロ波リアクター中にて130℃で20分間攪拌した。反応液を5M NH4OH(2mL)で処理し、沈澱を塩化メチレン/IPAに溶かした。混合物を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチル/メタノール/NH4OH)でインテリフラッシュ−280精製システムを用いるシリカゲルでの精製を行った。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)13.10(bs、1H)、8.24−8.20(m、3H)、7.89−7.69(m、2H)、7.61−7.50(m、4H)、4.86−4.79(m、1H)、2.48−2.20(m、7H)、2.14(s、3H)、2.09−2.04(m、1H)、1.76−1.56(m、4H)。
実施例6A(0.12g)、ベンズアルデヒド(0.028g)および1M Na2S2O4(0.68mL)のエタノール(1mL)中混合物を、マイクロ波リアクター中にて130℃で20分間攪拌した。反応液を5M NH4OH(2mL)で処理し、沈澱を塩化メチレン/IPAに溶かした。混合物を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチル/メタノール/NH4OH)でインテリフラッシュ−280精製システムを用いるシリカゲルでの精製を行った。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)13.10(bs、1H)、8.24−8.20(m、3H)、7.89−7.69(m、2H)、7.61−7.50(m、4H)、4.86−4.79(m、1H)、2.48−2.20(m、7H)、2.14(s、3H)、2.09−2.04(m、1H)、1.76−1.56(m、4H)。
(実施例7A)
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えてWO05/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、本実施例を製造した。
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えてWO05/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、本実施例を製造した。
(実施例7B)
実施例7A(0.14g)、ベンズアルデヒド(35mg)および1M Na2S2O4(0.95mL)のエタノール(1.5mL)中混合物を、マイクロ波リアクター中にて130℃で20分間攪拌した。反応液を5M NH4OH(2mL)で処理し、沈澱を酢酸エチル/IPAに溶かした。混合物を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチル/メタノール/NH4OHでインテリフラッシュ−280精製システムを用いるシリカゲルでの精製を行った。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)13.09(bs、1H)、8.25−8.20(m、3H)、7.83(bs、2H)、7.61−7.50(m、4H)、4.72−4.64(m、1H)、3.58(bs、4H)、2.42−2.32(m、1H)、2.09−1.94(m、6H)、1.52−1.43(m、2H)。
実施例7A(0.14g)、ベンズアルデヒド(35mg)および1M Na2S2O4(0.95mL)のエタノール(1.5mL)中混合物を、マイクロ波リアクター中にて130℃で20分間攪拌した。反応液を5M NH4OH(2mL)で処理し、沈澱を酢酸エチル/IPAに溶かした。混合物を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチル/メタノール/NH4OHでインテリフラッシュ−280精製システムを用いるシリカゲルでの精製を行った。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)13.09(bs、1H)、8.25−8.20(m、3H)、7.83(bs、2H)、7.61−7.50(m、4H)、4.72−4.64(m、1H)、3.58(bs、4H)、2.42−2.32(m、1H)、2.09−1.94(m、6H)、1.52−1.43(m、2H)。
(実施例8)
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて4−メチルベンズアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMS0−d6)13.00(bs、1H)、8.24(s、1H)、8.10(d、2H)、7.87−7.65(m、2H)、7.52−7.49(m、1H)、7.39(d、2H)、4.69−4.63(m、1H)、3.58(bs、4H)、2.40(bs、4H)、2.08−1.97(m、6H)、1.48−1.46(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて4−メチルベンズアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMS0−d6)13.00(bs、1H)、8.24(s、1H)、8.10(d、2H)、7.87−7.65(m、2H)、7.52−7.49(m、1H)、7.39(d、2H)、4.69−4.63(m、1H)、3.58(bs、4H)、2.40(bs、4H)、2.08−1.97(m、6H)、1.48−1.46(m、2H)。
(実施例9)
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて4−クロロベンズアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)13.18(bs、1H)、8.24−8.21(m、3H)、7.89−7.71(m、2H)、7.68−7.65(d、2H)、7.56−7.51(m、1H)、4.68(bs、1H)、3.60−3.57(m、4H)、2.44−2.27(m、1H)、2.10−1.97(m、5H)、1.54−1.45(m、1H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて4−クロロベンズアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)13.18(bs、1H)、8.24−8.21(m、3H)、7.89−7.71(m、2H)、7.68−7.65(d、2H)、7.56−7.51(m、1H)、4.68(bs、1H)、3.60−3.57(m、4H)、2.44−2.27(m、1H)、2.10−1.97(m、5H)、1.54−1.45(m、1H)。
(実施例10)
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて4−メトキシベンズアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.92(s、1H)、8.24(s、1H)、8.16(d、2H)、7.84−7.64(m、2H)、7.48(d、1H)、7.14(d、2H)、4.67(bs、1H)、3.86(s、3H)、3.58(bs、5H)、2.10−1.97(m、7H)、1.50−1.45(2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて4−メトキシベンズアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.92(s、1H)、8.24(s、1H)、8.16(d、2H)、7.84−7.64(m、2H)、7.48(d、1H)、7.14(d、2H)、4.67(bs、1H)、3.86(s、3H)、3.58(bs、5H)、2.10−1.97(m、7H)、1.50−1.45(2H)。
(実施例11)
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて3,4−ジクロロベンズアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)13.19(s、1H)、8.44(d、1H)、8.25(bs、1H)、8.19(dd、1H)、7.89−7.74(m、3H)、7.55(d、1)、4.66(bs、1H)、3.58(bs、4H)、2.41−2.34(m、1H)、2.09−1.97(m、6H)、1.50−1.44(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて3,4−ジクロロベンズアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)13.19(s、1H)、8.44(d、1H)、8.25(bs、1H)、8.19(dd、1H)、7.89−7.74(m、3H)、7.55(d、1)、4.66(bs、1H)、3.58(bs、4H)、2.41−2.34(m、1H)、2.09−1.97(m、6H)、1.50−1.44(m、2H)。
(実施例12)
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えてフェニルアセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.45(bs、1H)、8.22(s、1H)、7.76−7.56(m、2H)、7.44−7.31(m、5H)、7.27−7.22(m、1H)、4.65(bs、1H)、4.21(s、2H)、4.13(m、4H)、2.43−2.32(m、1H)、2.08−1.95(m、6H)、1.52−1.41(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えてフェニルアセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.45(bs、1H)、8.22(s、1H)、7.76−7.56(m、2H)、7.44−7.31(m、5H)、7.27−7.22(m、1H)、4.65(bs、1H)、4.21(s、2H)、4.13(m、4H)、2.43−2.32(m、1H)、2.08−1.95(m、6H)、1.52−1.41(m、2H)。
(実施例13)
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて3−フェニル−プロピオンアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.43(d、1H)、8.23(s、1H)、7.76−7.56(m、2H)、7.45−7.40(m、1H)、7.29(d、4H)、7.22−7.17(m、1H)、4.65(bs、1H)、3.59−3.57(m、4H)、3.22−3.11(m、7H)、2.39−2.28(m、2H)、2.08−1.96(m、6H)、1.54−1.40(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて3−フェニル−プロピオンアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.43(d、1H)、8.23(s、1H)、7.76−7.56(m、2H)、7.45−7.40(m、1H)、7.29(d、4H)、7.22−7.17(m、1H)、4.65(bs、1H)、3.59−3.57(m、4H)、3.22−3.11(m、7H)、2.39−2.28(m、2H)、2.08−1.96(m、6H)、1.54−1.40(m、2H)。
(実施例14)
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えてチオフェン−2−イル−アセトアルデヒド(E. Winterfeldt et al., Chem. Berichte 1963, 96, 3349-3358)を用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.50(d、1H)、8.22(s、1H)、7.78−7.57(m、2H)、7.45−7.39(m、2H)、7.06−7.03(m、1H)、7.01−6.97(m、1H)、4.65(bs、1H)、4.44(s、2H)、3.58(bs、5H)、2.44−2.30(m、1H)、2.12−1.93(m、6H)、1.54−1.40(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えてチオフェン−2−イル−アセトアルデヒド(E. Winterfeldt et al., Chem. Berichte 1963, 96, 3349-3358)を用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.50(d、1H)、8.22(s、1H)、7.78−7.57(m、2H)、7.45−7.39(m、2H)、7.06−7.03(m、1H)、7.01−6.97(m、1H)、4.65(bs、1H)、4.44(s、2H)、3.58(bs、5H)、2.44−2.30(m、1H)、2.12−1.93(m、6H)、1.54−1.40(m、2H)。
(実施例15)
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて文献(Chem. Res. Toxicol. , 1996, 9, 268-276)に記載の方法に従って製造した(3−クロロフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.48(d、1H)、8.22(s、1H)、7.77−7.57(m、2H)、7.46−7.30(m、5H)、4.65(bs、1H)、4.24(s、2H)、3.59−3.57(m、4H)、2.43−2.32(m、1H)、2.09−1.94(m、6H)、1.54−1.39(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて文献(Chem. Res. Toxicol. , 1996, 9, 268-276)に記載の方法に従って製造した(3−クロロフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.48(d、1H)、8.22(s、1H)、7.77−7.57(m、2H)、7.46−7.30(m、5H)、4.65(bs、1H)、4.24(s、2H)、3.59−3.57(m、4H)、2.43−2.32(m、1H)、2.09−1.94(m、6H)、1.54−1.39(m、2H)。
(実施例16)
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて文献(Chem. Res. Toxicol. , 1996, 9, 268-276)に記載の方法に従って製造した4−(クロロフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.45(bs、1H)、8.23(s、1H)、7.76−7.56(m、2H)、7.44−7.39(m、5H)、4.66(bs、1H)、4.22(s、2H)、3.61−3.57(m、4H)、2.41−2.35(m、1H)、2.08−1.96(m、6H)、1.51−1.44(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて文献(Chem. Res. Toxicol. , 1996, 9, 268-276)に記載の方法に従って製造した4−(クロロフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.45(bs、1H)、8.23(s、1H)、7.76−7.56(m、2H)、7.44−7.39(m、5H)、4.66(bs、1H)、4.22(s、2H)、3.61−3.57(m、4H)、2.41−2.35(m、1H)、2.08−1.96(m、6H)、1.51−1.44(m、2H)。
(実施例17)
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて2−フェニルプロピオンアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.36(d、1H)、8.22(s、1H)、7.80−7.53(m、2H)、7.44−7.30(m、5H)、7.23(t、1H)、4.65(bs、1H)、4.42(q、1H)、3.58(bs、4H)、2.35(t、1H)、2.07−1.96(m、7H)、1.74−1.71(m、4H)、1.50−1.43(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて2−フェニルプロピオンアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.36(d、1H)、8.22(s、1H)、7.80−7.53(m、2H)、7.44−7.30(m、5H)、7.23(t、1H)、4.65(bs、1H)、4.42(q、1H)、3.58(bs、4H)、2.35(t、1H)、2.07−1.96(m、7H)、1.74−1.71(m、4H)、1.50−1.43(m、2H)。
(実施例18)
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(2−クロロフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.47(bs、1H)、8.23(s、1H)、7.71−7.62(m、2H)、7.49−7.48(m、1H)、7.44−7.42(m、2H)、7.85−7.81(m、2H)、4.69−4.61(m、1H)、4.35(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.38−2.33(m、1H)、2.07−1.95(m、6H)、1.50−1.42(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(2−クロロフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.47(bs、1H)、8.23(s、1H)、7.71−7.62(m、2H)、7.49−7.48(m、1H)、7.44−7.42(m、2H)、7.85−7.81(m、2H)、4.69−4.61(m、1H)、4.35(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.38−2.33(m、1H)、2.07−1.95(m、6H)、1.50−1.42(m、2H)。
(実施例19)
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(2−フルオロフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.49(d、1H)、8.22(s、1H)、7.75−7.56(m、2H)、7.45−7.39(m、2H)、7.35−7.30(m、1H)、7.20(m、2H)、4.70−4.60(m、1H)、4.26(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.40−2.30(m、1H)、2.10−1.94(m、6H)、1.54−1.39(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(2−フルオロフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.49(d、1H)、8.22(s、1H)、7.75−7.56(m、2H)、7.45−7.39(m、2H)、7.35−7.30(m、1H)、7.20(m、2H)、4.70−4.60(m、1H)、4.26(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.40−2.30(m、1H)、2.10−1.94(m、6H)、1.54−1.39(m、2H)。
(実施例20)
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(2−メチルフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.35(bs、1H)、8.22(s、1H)、7.75−7.55(m、2H)、7.44−7.39(m、1H)、7.27−7.23(m、1H)、7.19−7.14(m、3H)、4.69−4.60(m、1H)、4.20(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.36−2.32(bs、4H)、2.08−1.93(m、6H)、1.52−1.40(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(2−メチルフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.35(bs、1H)、8.22(s、1H)、7.75−7.55(m、2H)、7.44−7.39(m、1H)、7.27−7.23(m、1H)、7.19−7.14(m、3H)、4.69−4.60(m、1H)、4.20(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.36−2.32(bs、4H)、2.08−1.93(m、6H)、1.52−1.40(m、2H)。
(実施例21)
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(3−フルオロフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.48(bs、1H)、8.22(s、1H)、7.73−7.60(m、2H)、7.45−7.34(m、2H)、7.23−7.18(m、2H)、7.12−7.05(m、1H)、4.69−4.60(m、1H)、4.25(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.37−2.26(m、1H)、2.08−1.94(m、6H)、1.54−1.40(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(3−フルオロフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.48(bs、1H)、8.22(s、1H)、7.73−7.60(m、2H)、7.45−7.34(m、2H)、7.23−7.18(m、2H)、7.12−7.05(m、1H)、4.69−4.60(m、1H)、4.25(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.37−2.26(m、1H)、2.08−1.94(m、6H)、1.54−1.40(m、2H)。
(実施例22)
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(3−メチルフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.43(bs、1H)、8.22(s、1H)、7.76−7.41(m、3H)、7.24−7.13(m、3H)、7.06(d、1H)、4.71−4.59(m、1H)、4.17(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.40−2.31(m、1H)、2.28(s、3H)、2.08−1.94(m、7H)、1.54−1.40(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(3−メチルフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.43(bs、1H)、8.22(s、1H)、7.76−7.41(m、3H)、7.24−7.13(m、3H)、7.06(d、1H)、4.71−4.59(m、1H)、4.17(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.40−2.31(m、1H)、2.28(s、3H)、2.08−1.94(m、7H)、1.54−1.40(m、2H)。
(実施例23)
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(4−フルオロフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.47(bs、1H)、8.22(s、1H)、7.73−7.58(m、2H)、7.44−7.38(m、3H)、7.18−7.15(m、2H)、4.68−4.62(m、1H)、4.21(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.38−2.33(m、1H)、2.09−1.95(m、6H)、1.51−1.41(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(4−フルオロフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.47(bs、1H)、8.22(s、1H)、7.73−7.58(m、2H)、7.44−7.38(m、3H)、7.18−7.15(m、2H)、4.68−4.62(m、1H)、4.21(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.38−2.33(m、1H)、2.09−1.95(m、6H)、1.51−1.41(m、2H)。
(実施例24)
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(4−メチルフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.40(d、1H)、8.22(s、1H)、7.75−7.54(m、2H)、7.44−7.40(m、1H)、7.24(d、2H)、7.13(d、2H)、4.69−4.60(m、1H)、4.16(s、2H)、2.39−2.32(m、1H)、2.27(s、3H)、2.07−1.95(m、6H)、1.53−1.42(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(4−メチルフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.40(d、1H)、8.22(s、1H)、7.75−7.54(m、2H)、7.44−7.40(m、1H)、7.24(d、2H)、7.13(d、2H)、4.69−4.60(m、1H)、4.16(s、2H)、2.39−2.32(m、1H)、2.27(s、3H)、2.07−1.95(m、6H)、1.53−1.42(m、2H)。
(実施例25)
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて[3,4−ジクロロフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.47(d、1H)、8.22(s、1H)、7.77−7.66(m、3H)、7.62−7.57(m、1H)、7.46−7.42(m、1H)、7.39−7.35(m、1H)、4.68−4.61(m、1H)、4.26(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.40−2.32(m、1H)、2.07−1.95(m、7H)、1.51−1.41(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて[3,4−ジクロロフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.47(d、1H)、8.22(s、1H)、7.77−7.66(m、3H)、7.62−7.57(m、1H)、7.46−7.42(m、1H)、7.39−7.35(m、1H)、4.68−4.61(m、1H)、4.26(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.40−2.32(m、1H)、2.07−1.95(m、7H)、1.51−1.41(m、2H)。
(実施例26)
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(2,6−ジクロロフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.46(s、1H)、8.22(s、1H)、7.69(bs、1H)、7.61−7.53(m、3H)、7.44−7.37(m、2H)、4.71−4.58(m、1H)、4.52(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.40−2.27(m、1H)、2.08−1.94(m、6H)、1.53−1.41(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(2,6−ジクロロフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.46(s、1H)、8.22(s、1H)、7.69(bs、1H)、7.61−7.53(m、3H)、7.44−7.37(m、2H)、4.71−4.58(m、1H)、4.52(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.40−2.27(m、1H)、2.08−1.94(m、6H)、1.53−1.41(m、2H)。
(実施例27A)
2−(2,3−ジクロロフェニル)エタノール(0.50g)、NaHCO3(0.438g)およびデス−マーチンペルヨージナン(1.22g)の塩化メチレン(10mL)および水(46mL)中混合物を、1時間攪拌した。混合物をNaHCO3水溶液および飽和Na2S2O3水溶液で反応停止し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、ヘキサン/酢酸エチルでインテリフラッシュ−280精製システムを用いるシリカゲルでの精製を行った。
2−(2,3−ジクロロフェニル)エタノール(0.50g)、NaHCO3(0.438g)およびデス−マーチンペルヨージナン(1.22g)の塩化メチレン(10mL)および水(46mL)中混合物を、1時間攪拌した。混合物をNaHCO3水溶液および飽和Na2S2O3水溶液で反応停止し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、ヘキサン/酢酸エチルでインテリフラッシュ−280精製システムを用いるシリカゲルでの精製を行った。
(実施例27B)
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて実施例27Aを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.48(bs、1H)、8.22(s、1H)、7.74−7.59(m、3H)、7.47−7.36(m、3H)、4.70−4.60(m、1H)、4.42(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.41−2.28(m、1H)、2.08−1.93(m、6H)、1.54−1.39(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて実施例27Aを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.48(bs、1H)、8.22(s、1H)、7.74−7.59(m、3H)、7.47−7.36(m、3H)、4.70−4.60(m、1H)、4.42(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.41−2.28(m、1H)、2.08−1.93(m、6H)、1.54−1.39(m、2H)。
(実施例28)
パール水素化装置中の実施例7A(0.2g)および10%Pd/C(0.04g)のメタノール(20mL)中混合物を50℃で、水素下(約0.41MPa(60psi))に1.5時間振盪した。反応液を珪藻土で濾過し(セライト(登録商標))、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチル/メタノール/NH4OHでインテリフラッシュ−280精製システムを用いるシリカゲルでの精製を行った。その生成物(0.13g)および1−フルオロ−3−イソチオチアナトベンゼン(0.051g)のTHF(4mL)溶液を、室温で3時間、50℃で2時間攪拌し、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(0.091g)で処理し、2時間攪拌し、冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチル/メタノール/NH4OHでインテリフラッシュ−280精製システムを用いるシリカゲルでの精製を行った。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.18(d、1H)、9.84(d、1H)、8.23(s、1H)、7.95−7.88(m、1H)、7.63−7.51(m、2H)、7.46−7.29(m、4H)、6.75(t、1H)、4.72−4.59(m、1H)、3.58(bs、5H)、2.44−2.27(m、1H)、2.10−1.94(m、7H)、1.53−1.39(m、2H)。
パール水素化装置中の実施例7A(0.2g)および10%Pd/C(0.04g)のメタノール(20mL)中混合物を50℃で、水素下(約0.41MPa(60psi))に1.5時間振盪した。反応液を珪藻土で濾過し(セライト(登録商標))、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチル/メタノール/NH4OHでインテリフラッシュ−280精製システムを用いるシリカゲルでの精製を行った。その生成物(0.13g)および1−フルオロ−3−イソチオチアナトベンゼン(0.051g)のTHF(4mL)溶液を、室温で3時間、50℃で2時間攪拌し、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(0.091g)で処理し、2時間攪拌し、冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチル/メタノール/NH4OHでインテリフラッシュ−280精製システムを用いるシリカゲルでの精製を行った。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.18(d、1H)、9.84(d、1H)、8.23(s、1H)、7.95−7.88(m、1H)、7.63−7.51(m、2H)、7.46−7.29(m、4H)、6.75(t、1H)、4.72−4.59(m、1H)、3.58(bs、5H)、2.44−2.27(m、1H)、2.10−1.94(m、7H)、1.53−1.39(m、2H)。
(実施例29A)
実施例2Aにおいて4−ブロモ−2−ニトロフェニルアミンに代えて4−ブロモ−2−メチル−6−ニトロフェニルアミンを用いることで、本実施例を製造した。
実施例2Aにおいて4−ブロモ−2−ニトロフェニルアミンに代えて4−ブロモ−2−メチル−6−ニトロフェニルアミンを用いることで、本実施例を製造した。
(実施例29B)
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンおよび実施例2Aに代えてそれぞれ、文献(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンおよび実施例29Aを用いることで、本実施例を製造した。
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンおよび実施例2Aに代えてそれぞれ、文献(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンおよび実施例29Aを用いることで、本実施例を製造した。
(実施例29C)
実施例7Bにおいて実施例7Aおよびベンズアルデヒドに代えてそれぞれ、実施例29Bおよびフェニルアセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)12.42(d、1H)、8.21(s、1H)、7.52(d、1H)、7.38−7.31(m、4H)、7.27−7.22(m、2H)、4.69−4.60(m、1H)、4.21(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.40−2.30(m、1H)、2.09−1.94(m、6H)、1.52−1.41(m、2H)。
実施例7Bにおいて実施例7Aおよびベンズアルデヒドに代えてそれぞれ、実施例29Bおよびフェニルアセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)12.42(d、1H)、8.21(s、1H)、7.52(d、1H)、7.38−7.31(m、4H)、7.27−7.22(m、2H)、4.69−4.60(m、1H)、4.21(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.40−2.30(m、1H)、2.09−1.94(m、6H)、1.52−1.41(m、2H)。
(実施例30A)
実施例2Aにおいて4−ブロモ−2−ニトロフェニルアミンに代えて文献(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1974, 903-908)に記載の方法に従って製造した(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)メチルアミンを用いることで、本実施例を製造した。
実施例2Aにおいて4−ブロモ−2−ニトロフェニルアミンに代えて文献(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1974, 903-908)に記載の方法に従って製造した(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)メチルアミンを用いることで、本実施例を製造した。
(実施例30B)
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンおよび実施例2Aに代えてそれぞれ、文献(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンおよび実施例30Aを用いることで、本実施例を製造した。
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンおよび実施例2Aに代えてそれぞれ、文献(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンおよび実施例30Aを用いることで、本実施例を製造した。
(実施例30C)
実施例7Bにおいて実施例7Aおよびベンズアルデヒドに代えてそれぞれ、実施例30Bおよびフェニルアセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.23(s、1H)、7.80(bs、1H)、7.65(d、1H)、7.50(dd、1H)、7.36−7.29(m、4H)、7.28−7.21(m、1H)、4.70−4.60(m、1H)、4.35(s、2H)、3.76(s、3H)、3.58(bs、4H)、2.40−2.31(m、1H)、2.09−1.95(m、6H)、1.55−1.39(m、2H)。
実施例7Bにおいて実施例7Aおよびベンズアルデヒドに代えてそれぞれ、実施例30Bおよびフェニルアセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.23(s、1H)、7.80(bs、1H)、7.65(d、1H)、7.50(dd、1H)、7.36−7.29(m、4H)、7.28−7.21(m、1H)、4.70−4.60(m、1H)、4.35(s、2H)、3.76(s、3H)、3.58(bs、4H)、2.40−2.31(m、1H)、2.09−1.95(m、6H)、1.55−1.39(m、2H)。
(実施例31A)
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えて文献(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、本実施例を製造した。
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えて文献(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、本実施例を製造した。
(実施例31B)
実施例7Bにおいて実施例7Aおよびベンズアルデヒドに代えて実施例31Aおよびフェニルアセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。
実施例7Bにおいて実施例7Aおよびベンズアルデヒドに代えて実施例31Aおよびフェニルアセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。
(実施例31C)
実施例31B(0.0437g)、3−ヒドロキシピロリジン(0.087g)およびNaCNBH3(0.031g)の10:1メタノール/酢酸(3mL)中混合物を、70℃で2.5時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、流量20mL/分で25分間かけて0.15%TFA含有5%から45%アセトニトリル/水を用いるフェノミネックス・ルナ(Phenominex Luna)10ミクロンC18(2)100 150×30mmカラムでの島津(Shimadzu)LC10 HPLCシステムを用いる逆相HPLCによって精製した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.62&9.71(brs、1H)、8.28(s、1H)、7.84(s、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.41−7.30(m、5H)、4.73(m、1H)、4.48(m、1H)、4.43(s、2H)、4.39(m、1H)、3.31(m、5H)、2.24(m、4H)、2.08(m、4H)、1.91(m、2H)、1.70(m、2H)。
実施例31B(0.0437g)、3−ヒドロキシピロリジン(0.087g)およびNaCNBH3(0.031g)の10:1メタノール/酢酸(3mL)中混合物を、70℃で2.5時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、流量20mL/分で25分間かけて0.15%TFA含有5%から45%アセトニトリル/水を用いるフェノミネックス・ルナ(Phenominex Luna)10ミクロンC18(2)100 150×30mmカラムでの島津(Shimadzu)LC10 HPLCシステムを用いる逆相HPLCによって精製した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.62&9.71(brs、1H)、8.28(s、1H)、7.84(s、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.41−7.30(m、5H)、4.73(m、1H)、4.48(m、1H)、4.43(s、2H)、4.39(m、1H)、3.31(m、5H)、2.24(m、4H)、2.08(m、4H)、1.91(m、2H)、1.70(m、2H)。
(実施例32)
本実施例は、実施例31での遅く溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.85および9.53(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.92および7.89(s、1H)、7.81(m、1H)、7.71(m、1H)、7.43−7.31(m、5H)、4.94(m、1H)、4.47(m、1H)、4.44(s、2H)、4.38(m、1H)、3.69(m、1H)、3.60(m、1H)、3.34(m、1H)、3.22(m、1H)、3.06(m、1H)、2.42(m、1H)、2.22(m、1H)、2.07−1.91(m、8H)。
本実施例は、実施例31での遅く溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.85および9.53(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.92および7.89(s、1H)、7.81(m、1H)、7.71(m、1H)、7.43−7.31(m、5H)、4.94(m、1H)、4.47(m、1H)、4.44(s、2H)、4.38(m、1H)、3.69(m、1H)、3.60(m、1H)、3.34(m、1H)、3.22(m、1H)、3.06(m、1H)、2.42(m、1H)、2.22(m、1H)、2.07−1.91(m、8H)。
(実施例33)
本実施例は、実施例31Cにおいて3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−エタンスルホニルピペラジンを用いることで製造した先に溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.83(brs、1H)、8.32(s、1H)、7.91−7.84(m、2H)、7.70(m、1H)、7.45−7.33(m、5H)、4.79(m、1H)、4.49(s、2H)、3.8(m、1H)、3.55(m、4H)、3.22(m、6H)、2.20(m、1H)、2.14(m、4H)、1.95(m、2H)、1.80(m、1H)、1.24(t、3H)。
本実施例は、実施例31Cにおいて3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−エタンスルホニルピペラジンを用いることで製造した先に溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.83(brs、1H)、8.32(s、1H)、7.91−7.84(m、2H)、7.70(m、1H)、7.45−7.33(m、5H)、4.79(m、1H)、4.49(s、2H)、3.8(m、1H)、3.55(m、4H)、3.22(m、6H)、2.20(m、1H)、2.14(m、4H)、1.95(m、2H)、1.80(m、1H)、1.24(t、3H)。
(実施例34)
本実施例は、実施例31Cにおいて3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−エタンスルホニルピペラジンを用いることで製造した遅く溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.50(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.90(s、1H)、7.81(d、1H)、7.70(d、1H)、7.42−7.30(m、5H)、4.98(m、1H)、4.44(s、2H)、3.78(m、1H)、3.64(m、4H)、3.19(m、6H)、2.42(m、2H)、2.13−1.99(m、6H)、1.22(t、3H)。
本実施例は、実施例31Cにおいて3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−エタンスルホニルピペラジンを用いることで製造した遅く溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.50(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.90(s、1H)、7.81(d、1H)、7.70(d、1H)、7.42−7.30(m、5H)、4.98(m、1H)、4.44(s、2H)、3.78(m、1H)、3.64(m、4H)、3.19(m、6H)、2.42(m、2H)、2.13−1.99(m、6H)、1.22(t、3H)。
(実施例35)
本実施例は、実施例31Cにおいて3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−(2−メトキシエチル)ピペラジンを用いることで製造した先に溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H)、7.86(s、1H)、7.81(d、1H)、7.65(d、1H)、7.42−7.32(m、5H)、4.75(m、1H)、4.45(s、2H)、3.59(m、6H)、3.40(m、1H)、3.30(s、3H)、3.06(m、6H)、2.11(m、6H)、1.70(m、2H)。
本実施例は、実施例31Cにおいて3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−(2−メトキシエチル)ピペラジンを用いることで製造した先に溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H)、7.86(s、1H)、7.81(d、1H)、7.65(d、1H)、7.42−7.32(m、5H)、4.75(m、1H)、4.45(s、2H)、3.59(m、6H)、3.40(m、1H)、3.30(s、3H)、3.06(m、6H)、2.11(m、6H)、1.70(m、2H)。
(実施例36)
本実施例は、実施例31Cにおいて3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−(2−メトキシエチル)ピペラジンを用いることで製造した遅く溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.35(s、1H)、7.91(s、1H)、7.85(d、1H)、7.72(d、1H)、7.45−7.33(m、5H)、4.94(m、1H)、4.50(s、2H)、3.61(m、3H)、3.48(m、4H)、3.29(s、3H)、3.19(m、4H)、3.05(m、2H)、2.37(m、2H)、2.07(m、3H),1.91(m、3H)。
本実施例は、実施例31Cにおいて3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−(2−メトキシエチル)ピペラジンを用いることで製造した遅く溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.35(s、1H)、7.91(s、1H)、7.85(d、1H)、7.72(d、1H)、7.45−7.33(m、5H)、4.94(m、1H)、4.50(s、2H)、3.61(m、3H)、3.48(m、4H)、3.29(s、3H)、3.19(m、4H)、3.05(m、2H)、2.37(m、2H)、2.07(m、3H),1.91(m、3H)。
(実施例37)
本実施例は、実施例31Cにおいて3−ヒドロキシピロリジンに代えて(2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジンを用いることで製造した先に溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.20(brs、1H)、8.62(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.86(s、1H)、7.83(d、1H)、7.67(d、1H)、7.44−7.25(m、5H)、4.76(m、1H)、4.47(s、2H)、3.0(m、1H)、2.89(m、2H)、2.73(m、2H)、2.11(m、6H)、1.73(m、2H)、1.26(d、6H)。
本実施例は、実施例31Cにおいて3−ヒドロキシピロリジンに代えて(2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジンを用いることで製造した先に溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.20(brs、1H)、8.62(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.86(s、1H)、7.83(d、1H)、7.67(d、1H)、7.44−7.25(m、5H)、4.76(m、1H)、4.47(s、2H)、3.0(m、1H)、2.89(m、2H)、2.73(m、2H)、2.11(m、6H)、1.73(m、2H)、1.26(d、6H)。
(実施例38)
本実施例は、実施例31Cにおいて3−ヒドロキシピロリジンに代えて(2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジンを用いることで製造した遅く溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.10(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.86(s、1H)、7.78(d、1H)、7.65(d、1H)、7.42−7.31(m、5H)、4.92(m、1H)、4.43(s、2H)、3.41(m、5H)、2.33(m、2H)、2.10(m、4H)、1.87(m、2H)。
本実施例は、実施例31Cにおいて3−ヒドロキシピロリジンに代えて(2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジンを用いることで製造した遅く溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.10(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.86(s、1H)、7.78(d、1H)、7.65(d、1H)、7.42−7.31(m、5H)、4.92(m、1H)、4.43(s、2H)、3.41(m、5H)、2.33(m、2H)、2.10(m、4H)、1.87(m、2H)。
(実施例39)
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−アセチルピペラジンを用いることで製造した先に溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.65(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.86(s、1H)、7.82(d、1H)、7.65(d、1H)、7.42−7.32(m、5H)、4.68(m、1H)、4.51(m、1H)、4.45(s、2H)、4.06(m、1H)、3.20(m、3H)、2.97(m、4H)、2.13(m、6H)、2.06(s、3H)、1.80(m、2H)。
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−アセチルピペラジンを用いることで製造した先に溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.65(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.86(s、1H)、7.82(d、1H)、7.65(d、1H)、7.42−7.32(m、5H)、4.68(m、1H)、4.51(m、1H)、4.45(s、2H)、4.06(m、1H)、3.20(m、3H)、2.97(m、4H)、2.13(m、6H)、2.06(s、3H)、1.80(m、2H)。
(実施例40)
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−アセチルピペラジンを用いることで製造した遅く溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.45(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.89(s、1H)、7.81(d、1H)、7.69(d、1H)、7.41−7.31(m、5H)、4.97(m、1H)、4.46(m、1H)、4.43(s、2H)、4.01(m、1H)、3.46(m、2H)、3.13(m、1H)、2.85(m、4H)、2.42(m、2H)、2.06(m、6H)、2.04(s、3H)。
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−アセチルピペラジンを用いることで製造した遅く溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.45(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.89(s、1H)、7.81(d、1H)、7.69(d、1H)、7.41−7.31(m、5H)、4.97(m、1H)、4.46(m、1H)、4.43(s、2H)、4.01(m、1H)、3.46(m、2H)、3.13(m、1H)、2.85(m、4H)、2.42(m、2H)、2.06(m、6H)、2.04(s、3H)。
(実施例41)
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて文献(J. Med. Chem., 2005, 48, 141-151)に記載の方法に従って製造した3−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−(1,2,4)トリアゾロ−[4,3−a]ピリジンを用いることで製造した先に溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.89(s、1H)、7.84(d、1H)、7.70(d、1H)、7.43−7.34(m、5H)、4.76(m、1H)、4.48(s、2H)、4.19(m、2H)、4.14(m、2H)、3.18(m、2H)、2.92(m、1H)、2.06(m、6H)、1.68(m、2H)。
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて文献(J. Med. Chem., 2005, 48, 141-151)に記載の方法に従って製造した3−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−(1,2,4)トリアゾロ−[4,3−a]ピリジンを用いることで製造した先に溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.89(s、1H)、7.84(d、1H)、7.70(d、1H)、7.43−7.34(m、5H)、4.76(m、1H)、4.48(s、2H)、4.19(m、2H)、4.14(m、2H)、3.18(m、2H)、2.92(m、1H)、2.06(m、6H)、1.68(m、2H)。
(実施例42)
本実施例は、実施例31において文献(J. Med. Chem., 2005, 48, 141-151)に記載の方法に従って製造した3−ヒドロキシピロリジンに代えて3−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ(1,2,4)トリアゾロ−(4,3−a)ピリジンを用いることで製造した遅く溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.88(s、1H)、7.82(d、1H)、7.68(d、1H)、7.42−7.33(m、5H)、4.90(m、1H)、4.48(s、2H)、4.18(m、2H)、4.04(m、2H)、3.11(m、2H)、2.70(m、1H)、2.27(m、2H)、2.18(m、2H)、1.79(m、4H)。
本実施例は、実施例31において文献(J. Med. Chem., 2005, 48, 141-151)に記載の方法に従って製造した3−ヒドロキシピロリジンに代えて3−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ(1,2,4)トリアゾロ−(4,3−a)ピリジンを用いることで製造した遅く溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.88(s、1H)、7.82(d、1H)、7.68(d、1H)、7.42−7.33(m、5H)、4.90(m、1H)、4.48(s、2H)、4.18(m、2H)、4.04(m、2H)、3.11(m、2H)、2.70(m、1H)、2.27(m、2H)、2.18(m、2H)、1.79(m、4H)。
(実施例43A)
文献(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(1.044g)、4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸、tert−ブチルエステル(2.42g)およびトリフェニルホスフィン(2.1g)のTHF(40mL)溶液に、DIAD(1.6mL)を加えた。混合物を18時間攪拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液を脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物を、30%から50%酢酸エチル/ヘキサンと次に5%メタノール/酢酸エチルを用いてシリカゲル層で溶離した。溶出液を濃縮し、濃縮物を塩化メチレン/エーテルから再結晶した。
文献(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(1.044g)、4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸、tert−ブチルエステル(2.42g)およびトリフェニルホスフィン(2.1g)のTHF(40mL)溶液に、DIAD(1.6mL)を加えた。混合物を18時間攪拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液を脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物を、30%から50%酢酸エチル/ヘキサンと次に5%メタノール/酢酸エチルを用いてシリカゲル層で溶離した。溶出液を濃縮し、濃縮物を塩化メチレン/エーテルから再結晶した。
(実施例43B)
実施例43A(0.56g)の4M HCl/ジオキサン(10mL)溶液を室温で1.5時間攪拌し、濾過した。
実施例43A(0.56g)の4M HCl/ジオキサン(10mL)溶液を室温で1.5時間攪拌し、濾過した。
(実施例43C)
実施例43B(0.17g)、ヨードアセトアミド(0.1g)、K2CO3(0.35g)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.01g)のDMF(5mL)溶液を18時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。濃縮物を脱水し、濾過し、濃縮した。
実施例43B(0.17g)、ヨードアセトアミド(0.1g)、K2CO3(0.35g)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.01g)のDMF(5mL)溶液を18時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。濃縮物を脱水し、濾過し、濃縮した。
(実施例43D)
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えて実施例43Cを用いることで、本実施例を製造した。
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えて実施例43Cを用いることで、本実施例を製造した。
(実施例43E)
実施例43D(0.11g)、フェニルアセトアルデヒド(0.02mL)およびNa2S2O4(0.09g)のエタノール(2mL)および水(2mL)中混合物を、マイクロ波リアクター中にて120℃で20分間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、流量20mL/分で25分間かけて0.15%TFA含有5%から45%アセトニトリル/水を用いるフェノミネックス・ルナ10ミクロンC18(2)100 150×30mmカラムでの島津LC10 HPLCシステムを用いる逆相HPLCによって精製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.84(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.96(m、1H)、7.87(s、1H)、7.82(d、1H)、7.69(d、1H)、7.64(m、1H)、7.42−7.31(m、5H)、5.03(m、1H)、4.45(s、2H)、3.95(s、2H)、3.37(m、4H)、2.44(m、2H)、2.18(m、2H)。
実施例43D(0.11g)、フェニルアセトアルデヒド(0.02mL)およびNa2S2O4(0.09g)のエタノール(2mL)および水(2mL)中混合物を、マイクロ波リアクター中にて120℃で20分間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、流量20mL/分で25分間かけて0.15%TFA含有5%から45%アセトニトリル/水を用いるフェノミネックス・ルナ10ミクロンC18(2)100 150×30mmカラムでの島津LC10 HPLCシステムを用いる逆相HPLCによって精製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.84(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.96(m、1H)、7.87(s、1H)、7.82(d、1H)、7.69(d、1H)、7.64(m、1H)、7.42−7.31(m、5H)、5.03(m、1H)、4.45(s、2H)、3.95(s、2H)、3.37(m、4H)、2.44(m、2H)、2.18(m、2H)。
(実施例44)
本実施例は、実施例31Cにおいて3−ヒドロキシピロリジンに代えてピペリジン−3−カルボキサミドを用いることで製造した先に溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.21(brs、1H)、8.32(s、1H)、7.89(s、1H)、7.85(d、1H)、7.69(d、1H)、7.57(s、1H)、7.45−7.29(m、5H)、7.12(s、1H)、4.80(m、1H)、4.49(s、2H)、3.45(m、2H)、3.17(m、1H)、3.01(m、2H)、2.66(m、1H)、2.13(m、6H)、1.93(m、2H)、1.81(m、3H)、1.51(m、1H)。
本実施例は、実施例31Cにおいて3−ヒドロキシピロリジンに代えてピペリジン−3−カルボキサミドを用いることで製造した先に溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.21(brs、1H)、8.32(s、1H)、7.89(s、1H)、7.85(d、1H)、7.69(d、1H)、7.57(s、1H)、7.45−7.29(m、5H)、7.12(s、1H)、4.80(m、1H)、4.49(s、2H)、3.45(m、2H)、3.17(m、1H)、3.01(m、2H)、2.66(m、1H)、2.13(m、6H)、1.93(m、2H)、1.81(m、3H)、1.51(m、1H)。
(実施例45)
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えてピペリジン−3−カルボキサミドを用いることで製造した遅く溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.15(brs、1H)、8.34(s、1H)、7.93(s、1H)、7.86(d、1H)、7.76(d、1H)、7.60(s、1H)、7.45−7.29(m、5H)、7.12(s、1H)、5.03(m、1H)、4.50(s、2H)、3.51(m、2H)、3.24(m、1H)、3.00(m、2H)、2.66(m、1H)、2.36(m、2H)、2.18(m、2H)、1.97(m、5H)、1.76(m、2H)、1.48(m、1H)。
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えてピペリジン−3−カルボキサミドを用いることで製造した遅く溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.15(brs、1H)、8.34(s、1H)、7.93(s、1H)、7.86(d、1H)、7.76(d、1H)、7.60(s、1H)、7.45−7.29(m、5H)、7.12(s、1H)、5.03(m、1H)、4.50(s、2H)、3.51(m、2H)、3.24(m、1H)、3.00(m、2H)、2.66(m、1H)、2.36(m、2H)、2.18(m、2H)、1.97(m、5H)、1.76(m、2H)、1.48(m、1H)。
(実施例46)
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えてピペリジン−4−カルボキサミドを用いることで製造した先に溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.07(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.88(s、1H)、7.83(d、1H)、7.67(d、1H)、7.42−7.29(m、6H)、6.95(s、1H)、4.79(m、1H)、4.48(s、2H)、3.31(m、2H)、3.01(m、4H)、2.40(m、2H)、2.12(m、6H)、2.0(m、2H)、1.80(m、2H)。
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えてピペリジン−4−カルボキサミドを用いることで製造した先に溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.07(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.88(s、1H)、7.83(d、1H)、7.67(d、1H)、7.42−7.29(m、6H)、6.95(s、1H)、4.79(m、1H)、4.48(s、2H)、3.31(m、2H)、3.01(m、4H)、2.40(m、2H)、2.12(m、6H)、2.0(m、2H)、1.80(m、2H)。
(実施例47)
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えてピペリジン−4−カルボキサミドを用いることで製造した遅く溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.98(brs、1H)、8.35(s、1H)、7.94(s、1H)、7.87(d、1H)、7.75(d、1H)、7.45−7.29(m、6H)、6.93(s、1H)、5.0(m、1H)、4.50(s、2H)、3.52(m、2H)、3.34(m、2H)、2.99(m、2H)、2.38(m、2H)、2.12(m、2H)、1.99(m、6H)、1.82(m、2H)。
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えてピペリジン−4−カルボキサミドを用いることで製造した遅く溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.98(brs、1H)、8.35(s、1H)、7.94(s、1H)、7.87(d、1H)、7.75(d、1H)、7.45−7.29(m、6H)、6.93(s、1H)、5.0(m、1H)、4.50(s、2H)、3.52(m、2H)、3.34(m、2H)、2.99(m、2H)、2.38(m、2H)、2.12(m、2H)、1.99(m、6H)、1.82(m、2H)。
(実施例48A)
文献(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(1g)およびNaH(0.17g)のDMF(17mL)中混合物を1時間攪拌し、4−フルオロベンズアルデヒド(0.45mL)で処理し、100℃で18時間攪拌し、冷却し、水で希釈し、濾過した。
文献(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(1g)およびNaH(0.17g)のDMF(17mL)中混合物を1時間攪拌し、4−フルオロベンズアルデヒド(0.45mL)で処理し、100℃で18時間攪拌し、冷却し、水で希釈し、濾過した。
(実施例48B)
実施例48A(0.18g)、モルホリン(0.44mL)およびNaCNBH3(0.16g)のメタノール/酢酸(5/0.5mL)中混合物を70℃で2.5時間攪拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液を脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物をエーテルで磨砕した。
実施例48A(0.18g)、モルホリン(0.44mL)およびNaCNBH3(0.16g)のメタノール/酢酸(5/0.5mL)中混合物を70℃で2.5時間攪拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液を脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物をエーテルで磨砕した。
(実施例48C)
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えて実施例48Bを用いることで、本実施例を製造した。
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えて実施例48Bを用いることで、本実施例を製造した。
(実施例48D)
実施例48C(0.074g)、フェニルアセトアルデヒド(0.02mL)およびNa2S2O4(0.09g)のエタノール(2mL)および水(2mL)中混合物を、マイクロ波リアクター中にて120℃で20分間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、流量20mL/分で25分間かけて0.15%TFA含有5%から45%アセトニトリル/水を用いるフェノミネックス・ルナ10ミクロンC18(2)100 150×30mmカラムでの島津LC10 HPLCシステムを用いる逆相HPLCによって精製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)10.02(brs、1H)、8.43(s、1H)、8.37(d、2H)、8.0(s、1H)、7.89(d、1H)、7.78(d、1H)、7.70(d、2H)、7.43−7.34(m、5H)、4.49(s、2H)、4.43(s、2H)、3.99(m、4H)、3.64(m、2H)、3.30(m、1H)、3.18(m、1H)。
実施例48C(0.074g)、フェニルアセトアルデヒド(0.02mL)およびNa2S2O4(0.09g)のエタノール(2mL)および水(2mL)中混合物を、マイクロ波リアクター中にて120℃で20分間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、流量20mL/分で25分間かけて0.15%TFA含有5%から45%アセトニトリル/水を用いるフェノミネックス・ルナ10ミクロンC18(2)100 150×30mmカラムでの島津LC10 HPLCシステムを用いる逆相HPLCによって精製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)10.02(brs、1H)、8.43(s、1H)、8.37(d、2H)、8.0(s、1H)、7.89(d、1H)、7.78(d、1H)、7.70(d、2H)、7.43−7.34(m、5H)、4.49(s、2H)、4.43(s、2H)、3.99(m、4H)、3.64(m、2H)、3.30(m、1H)、3.18(m、1H)。
(実施例49)
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−メタンスルホニルピペラジンを用いることで製造した先に溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.68(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.86(s、1H)、7.81(d、1H)、7.65(d、1H)、7.42−7.32(m、5H)、4.79(m、1H)、4.45(s、2H)、3.74(m、4H)、3.17(m、5H)、3.05(s、3H)、2.24(m、2H)、2.13(m、4H)、1.78(m、2H)。
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−メタンスルホニルピペラジンを用いることで製造した先に溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.68(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.86(s、1H)、7.81(d、1H)、7.65(d、1H)、7.42−7.32(m、5H)、4.79(m、1H)、4.45(s、2H)、3.74(m、4H)、3.17(m、5H)、3.05(s、3H)、2.24(m、2H)、2.13(m、4H)、1.78(m、2H)。
(実施例50)
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−メタンスルホニルピペラジンを用いることで製造した遅く溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.40(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.88(s、1H)、7.79(d、1H)、7.67(d、1H)、7.43−7.30(m、5H)、4.98(m、1H)、4.42(s、2H)、3.70(m、4H)、3.15(m、5H)、3.02(s、3H)、2.43(m、2H)、2.03(m、6H)。
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−メタンスルホニルピペラジンを用いることで製造した遅く溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.40(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.88(s、1H)、7.79(d、1H)、7.67(d、1H)、7.43−7.30(m、5H)、4.98(m、1H)、4.42(s、2H)、3.70(m、4H)、3.15(m、5H)、3.02(s、3H)、2.43(m、2H)、2.03(m、6H)。
(実施例51A)
実施例43B(0.12g)、4−モルホリンカルボニルクロライド(0.06mL)およびDIPEA(0.26mL)のCH3CN(10mL)溶液を18時間攪拌し、酢酸エチルとNaHCO3との間で分配した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物をジエチルエーテルから再結晶した。
実施例43B(0.12g)、4−モルホリンカルボニルクロライド(0.06mL)およびDIPEA(0.26mL)のCH3CN(10mL)溶液を18時間攪拌し、酢酸エチルとNaHCO3との間で分配した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物をジエチルエーテルから再結晶した。
(実施例51B)
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えて実施例51Aを用いることで、本実施例を製造した。
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えて実施例51Aを用いることで、本実施例を製造した。
(実施例51C)
実施例51B(0.075g)、フェニルアセトアルデヒド(0.02mL)およびNa2S2O4(0.09g)のエタノール(2mL)および水(2mL)中混合物を、マイクロ波リアクター中にて120℃で20分間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、流量20mL/分で25分間かけて0.15%TFA含有5%から45%アセトニトリル/水を用いるフェノミネックス・ルナ10ミクロンC18(2)100 150×30mmカラムでの島津LC10 HPLCシステムを用いる逆相HPLCによって精製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H)、7.91(s、1H)、7.85(d、1H)、7.72(d、1H)、7.43−7.33(m、5H)、4.94(m、1H)、4.50(s、2H)、3.72(m、4H)、3.17(m、4H)、3.02(m、4H)、2.12(m、2H)、1.95(m、2H)。
実施例51B(0.075g)、フェニルアセトアルデヒド(0.02mL)およびNa2S2O4(0.09g)のエタノール(2mL)および水(2mL)中混合物を、マイクロ波リアクター中にて120℃で20分間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、流量20mL/分で25分間かけて0.15%TFA含有5%から45%アセトニトリル/水を用いるフェノミネックス・ルナ10ミクロンC18(2)100 150×30mmカラムでの島津LC10 HPLCシステムを用いる逆相HPLCによって精製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H)、7.91(s、1H)、7.85(d、1H)、7.72(d、1H)、7.43−7.33(m、5H)、4.94(m、1H)、4.50(s、2H)、3.72(m、4H)、3.17(m、4H)、3.02(m、4H)、2.12(m、2H)、1.95(m、2H)。
(実施例52A)
文献(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(0.82g)、3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸、tert−ブチルエステル(1.17g)およびトリフェニルホスフィン(1.65g)のTHF(40mL)溶液に、DIAD(1.2mL)を加えた。混合物を18時間攪拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液を脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物を30%から50%酢酸エチル/anesnd、次に5%メタノール/酢酸エチルを用いてシリカゲル層で溶離した。溶出液を濃縮し、濃縮物を塩化メチレン/エーテルから再結晶した。
文献(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(0.82g)、3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸、tert−ブチルエステル(1.17g)およびトリフェニルホスフィン(1.65g)のTHF(40mL)溶液に、DIAD(1.2mL)を加えた。混合物を18時間攪拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液を脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物を30%から50%酢酸エチル/anesnd、次に5%メタノール/酢酸エチルを用いてシリカゲル層で溶離した。溶出液を濃縮し、濃縮物を塩化メチレン/エーテルから再結晶した。
(実施例52B)
実施例52A(0.54g)の4M HCl/ジオキサン(10mL)溶液を室温で1.5時間攪拌し、濾過した。
実施例52A(0.54g)の4M HCl/ジオキサン(10mL)溶液を室温で1.5時間攪拌し、濾過した。
(実施例52C)
実施例52B(0.18g)、ヨードアセトアミド(0.1g)、K2CO3(0.35g)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.01g)のDMF(5mL)中混合物を、室温で18時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物をジエチルエーテルから再結晶した。
実施例52B(0.18g)、ヨードアセトアミド(0.1g)、K2CO3(0.35g)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.01g)のDMF(5mL)中混合物を、室温で18時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物をジエチルエーテルから再結晶した。
(実施例52D)
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えて実施例52Cを用いることで、本実施例を製造した。
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えて実施例52Cを用いることで、本実施例を製造した。
(実施例52E)
実施例52D(0.11g)、フェニルアセトアルデヒド(0.02mL)、およびNa2S2O4(0.09g)のエタノール(2mL)および水(2mL)中混合物を、マイクロ波リアクター中にて120℃で20分間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、流量20mL/分で25分間かけて0.15%TFA含有5%から45%アセトニトリル/水を用いるフェノミネックス・ルナ10ミクロンC18(2)100 150×30mmカラムでの島津LC10 HPLCシステムを用いる逆相HPLCによって精製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)10.3S(brs、1H)、8.32(s、1H)、7.93(s、1H)、7.90(s、1H)、7.83(d、1H)、7.71(d、1H)、7.66(s、1H)、7.42−7.31(m、5H)、5.70(m、1H)、4.45(s、2H)、4.13(m、6H)、2.53(m、2H)。
実施例52D(0.11g)、フェニルアセトアルデヒド(0.02mL)、およびNa2S2O4(0.09g)のエタノール(2mL)および水(2mL)中混合物を、マイクロ波リアクター中にて120℃で20分間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、流量20mL/分で25分間かけて0.15%TFA含有5%から45%アセトニトリル/水を用いるフェノミネックス・ルナ10ミクロンC18(2)100 150×30mmカラムでの島津LC10 HPLCシステムを用いる逆相HPLCによって精製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)10.3S(brs、1H)、8.32(s、1H)、7.93(s、1H)、7.90(s、1H)、7.83(d、1H)、7.71(d、1H)、7.66(s、1H)、7.42−7.31(m、5H)、5.70(m、1H)、4.45(s、2H)、4.13(m、6H)、2.53(m、2H)。
(実施例53)
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを用いることで製造した先に溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.29(s、1H)、7.85(s、1H)、7.80(d、1H)、7.65(d、1H)、7.41−7.31(m、5H)、4.75(m、1H)、4.44(s、2H)、3.70(m、8H)、3.08(m、6H)、2.10(m、6H)、1.68(m、2H)。
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを用いることで製造した先に溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.29(s、1H)、7.85(s、1H)、7.80(d、1H)、7.65(d、1H)、7.41−7.31(m、5H)、4.75(m、1H)、4.44(s、2H)、3.70(m、8H)、3.08(m、6H)、2.10(m、6H)、1.68(m、2H)。
(実施例54)
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを用いることで製造した遅く溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.87(s、1H)、7.81(d、1H)、7.66(d、1H)、7.42−7.32(m、5H)、4.92(m、1H)、4.44(s、2H)、3.70(m、4H)、3.51(m、4H)、3.12(m、6H)、2.35(m、1H)、2.07(m、3H)、1.87(m、4H)。
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを用いることで製造した遅く溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.87(s、1H)、7.81(d、1H)、7.66(d、1H)、7.42−7.32(m、5H)、4.92(m、1H)、4.44(s、2H)、3.70(m、4H)、3.51(m、4H)、3.12(m、6H)、2.35(m、1H)、2.07(m、3H)、1.87(m、4H)。
(実施例55)
実施例31B(43.7mg)およびNaBH4(0.019g)のメタノール(3mL)中混合物を2.5時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、流量20mL/分で25分間かけて0.15%TFA含有5%から45%アセトニトリル/水を用いるフェノミネックス・ルナ10ミクロンC18(2)100 150×30mmカラムでの島津LC10 HPLCシステムを用いる逆相HPLCによって精製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.89(s、1H)、7.84(d、1H)、7.70(d、1H)、7.43−7.33(m、5H)、4.68(m、1H)、4.48(s、2H)、4.07(m、1H)、3.55(m、1H)、1.95(m、6H)、1.42(m、2H)。
実施例31B(43.7mg)およびNaBH4(0.019g)のメタノール(3mL)中混合物を2.5時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、流量20mL/分で25分間かけて0.15%TFA含有5%から45%アセトニトリル/水を用いるフェノミネックス・ルナ10ミクロンC18(2)100 150×30mmカラムでの島津LC10 HPLCシステムを用いる逆相HPLCによって精製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.89(s、1H)、7.84(d、1H)、7.70(d、1H)、7.43−7.33(m、5H)、4.68(m、1H)、4.48(s、2H)、4.07(m、1H)、3.55(m、1H)、1.95(m、6H)、1.42(m、2H)。
(実施例56A)
実施例1Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えてWO05/074603に記載の方法に従って製造したシス−4−クロロ−5−ヨード−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジンを用いることで、本実施例を製造した。
実施例1Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えてWO05/074603に記載の方法に従って製造したシス−4−クロロ−5−ヨード−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジンを用いることで、本実施例を製造した。
(実施例56B)
実施例56A(0.048g)および30%NH4OH(5mL)のジオキサン(5mL)中混合物を、封管中にて120℃で24時間攪拌し、冷却し、濃縮した。濃縮物を逆相HPLCによって精製した。
実施例56A(0.048g)および30%NH4OH(5mL)のジオキサン(5mL)中混合物を、封管中にて120℃で24時間攪拌し、冷却し、濃縮した。濃縮物を逆相HPLCによって精製した。
(実施例57A)
4−ブロモ−ベンゼン−1,2−ジアミン(3g)および3−フェニルプロピオン酸(3.61g)の4N HCl(15mL)中混合物を還流下に3時間攪拌し、冷却し、濾過した。濾液を分液漏斗中で塩化メチレンおよび水とともに振盪した。水を30%NH4OHでpH7に調節し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物について、2:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
4−ブロモ−ベンゼン−1,2−ジアミン(3g)および3−フェニルプロピオン酸(3.61g)の4N HCl(15mL)中混合物を還流下に3時間攪拌し、冷却し、濾過した。濾液を分液漏斗中で塩化メチレンおよび水とともに振盪した。水を30%NH4OHでpH7に調節し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物について、2:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例57B)
実施例57A(1.128g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.86g)、酢酸カリウム(2.2g)およびジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)−パラジウム(II)−塩化メチレン(0.367g)のDMF(24mL)中混合物を、85℃で20時間攪拌し、冷却し、珪藻土(セライト(登録商標))で濾過し、濃縮した。濃縮物について、1:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。溶出液を濃縮し、濃縮物をヘプタンで磨砕した。
実施例57A(1.128g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.86g)、酢酸カリウム(2.2g)およびジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)−パラジウム(II)−塩化メチレン(0.367g)のDMF(24mL)中混合物を、85℃で20時間攪拌し、冷却し、珪藻土(セライト(登録商標))で濾過し、濃縮した。濃縮物について、1:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。溶出液を濃縮し、濃縮物をヘプタンで磨砕した。
(実施例57C)
実施例57B(0.435g)、WO05/074603に記載の方法に従って製造したシス−4−クロロ−5−ヨード−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン(0.383g)、Na2CO3・H2O(0.258g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.116g)のDME(8mL)および水(4mL)中混合物を加熱して80℃として18時間経過させ、冷却し、濃縮した。濃縮物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物について、10%メタノール/塩化メチレンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例57B(0.435g)、WO05/074603に記載の方法に従って製造したシス−4−クロロ−5−ヨード−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン(0.383g)、Na2CO3・H2O(0.258g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.116g)のDME(8mL)および水(4mL)中混合物を加熱して80℃として18時間経過させ、冷却し、濃縮した。濃縮物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物について、10%メタノール/塩化メチレンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例57D)
実施例56Bにおいてシス−4−クロロ−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−5−(2−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジンに代えて実施例57Cを用いることで、本実施例を製造した。
実施例56Bにおいてシス−4−クロロ−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−5−(2−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジンに代えて実施例57Cを用いることで、本実施例を製造した。
(実施例58A)
0℃のH2SO4(28.9mL)に、内部温度を25℃以下に維持しながら亜硝酸ナトリウム(22.4g)の水(57mL)溶液を加えた。内部温度を25℃以下に維持しながら、3−ブロモフェノール(25g)のエタノール溶液を混合物に加えた。混合物を昇温させて室温とし、2時間攪拌し、水で処理し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、5%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
0℃のH2SO4(28.9mL)に、内部温度を25℃以下に維持しながら亜硝酸ナトリウム(22.4g)の水(57mL)溶液を加えた。内部温度を25℃以下に維持しながら、3−ブロモフェノール(25g)のエタノール溶液を混合物に加えた。混合物を昇温させて室温とし、2時間攪拌し、水で処理し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、5%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例58B)
実施例58A(1g)のエタノール(23mL)中混合物を、ラネーニッケルの水懸濁液(0.1mL)で処理し、水素下に(1気圧)3時間攪拌し、珪藻土(セライト(登録商標))で濾過し、濃縮した。濃縮物について、20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例58A(1g)のエタノール(23mL)中混合物を、ラネーニッケルの水懸濁液(0.1mL)で処理し、水素下に(1気圧)3時間攪拌し、珪藻土(セライト(登録商標))で濾過し、濃縮した。濃縮物について、20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例58C)
実施例58B(0.42g)のTHF(25mL)溶液を、フェニルイソチオシアネート(0.4mL)で処理し、18時間攪拌した。混合物をCuSO4(3.2g)、シリカゲル(3g)およびTEA(0.31mL)で処理し、18時間攪拌し、濃縮した。濃縮物について、15%酢酸エチル/ヘキサン)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例58B(0.42g)のTHF(25mL)溶液を、フェニルイソチオシアネート(0.4mL)で処理し、18時間攪拌した。混合物をCuSO4(3.2g)、シリカゲル(3g)およびTEA(0.31mL)で処理し、18時間攪拌し、濃縮した。濃縮物について、15%酢酸エチル/ヘキサン)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例58D)
実施例2Aにおいて4−ブロモ−2−ニトロフェニルアミンに代えて実施例58Cを用いることで、本実施例を製造した。
実施例2Aにおいて4−ブロモ−2−ニトロフェニルアミンに代えて実施例58Cを用いることで、本実施例を製造した。
(実施例58E)
実施例2Bにおいて実施例2Aおよびシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えてそれぞれ、実施例58Dおよび文献(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造したシス−3−ヨード−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.22(s、1H)、7.73−7.70(m、2H)、7.55(m、1H)、7.45−7.38(m、2H)、7.34−7.29(m、2H)、6.96−6.91(m、1H)、4.88−4.78(m、1H)、2.45(bs、3H)、2.37−2.32(m、4H)、2.28(bs、1H)、2.25(bs、1H)、2.21(bs、1H)、2.14(s、3H)、2.11−2.05(m、2H)、1.76−1.66(m、2H)、1.65−1.52(m、3H)。
実施例2Bにおいて実施例2Aおよびシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えてそれぞれ、実施例58Dおよび文献(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造したシス−3−ヨード−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.22(s、1H)、7.73−7.70(m、2H)、7.55(m、1H)、7.45−7.38(m、2H)、7.34−7.29(m、2H)、6.96−6.91(m、1H)、4.88−4.78(m、1H)、2.45(bs、3H)、2.37−2.32(m、4H)、2.28(bs、1H)、2.25(bs、1H)、2.21(bs、1H)、2.14(s、3H)、2.11−2.05(m、2H)、1.76−1.66(m、2H)、1.65−1.52(m、3H)。
(実施例59)
実施例2Bにおいて実施例2Aおよびシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えてそれぞれ、実施例58Dおよび文献(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)10.79(bs、1H)、8.23(s、1H)、7.79(d、2H)、7.70(s、1H)、7.60−7.55(m、1H)、7.53−7.47(m、1H)、7.39(t、2H)、7.05(t、1H)
4.73−4.59(m、1H)、2.40−2.25(m、6H)、2.14(s、3H)、2.09−1.90(m、7H)、1.74(s、1H)、1.55−1.39(m、3H)。
実施例2Bにおいて実施例2Aおよびシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えてそれぞれ、実施例58Dおよび文献(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)10.79(bs、1H)、8.23(s、1H)、7.79(d、2H)、7.70(s、1H)、7.60−7.55(m、1H)、7.53−7.47(m、1H)、7.39(t、2H)、7.05(t、1H)
4.73−4.59(m、1H)、2.40−2.25(m、6H)、2.14(s、3H)、2.09−1.90(m、7H)、1.74(s、1H)、1.55−1.39(m、3H)。
(実施例60)
実施例2Bにおいて実施例2Aおよびシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えてそれぞれ、実施例58DおよびWO05/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)10.76(bs、1H)、8.24(s、1H)、7.79(d、2H)、7.71(s、1H)、7.62−7.55(m、1H)、7.53−7.47(m、1H)、7.44−7.36(m、2H)、7.06(t、1H)4.73−4.59(m、1H)、3.61−3.54(m、5H)、2.43−2.29(m、1H)、2.14−1.95(m、7H)、1.55−1.39(m、3H)。
実施例2Bにおいて実施例2Aおよびシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えてそれぞれ、実施例58DおよびWO05/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)10.76(bs、1H)、8.24(s、1H)、7.79(d、2H)、7.71(s、1H)、7.62−7.55(m、1H)、7.53−7.47(m、1H)、7.44−7.36(m、2H)、7.06(t、1H)4.73−4.59(m、1H)、3.61−3.54(m、5H)、2.43−2.29(m、1H)、2.14−1.95(m、7H)、1.55−1.39(m、3H)。
(実施例61)
実施例2Bにおいて実施例2Aおよびシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えてそれぞれ、実施例58DおよびWO05/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−(2−メトキシエトキシ)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)10.76(bs、1H)、8.24(s、1H)、7.79(d、2H)、7.71(s、1H)、7.61−7.56(m、1H)、7.53−7.48(m、1H)、7.40(t、2H)、7.06(t、1H)4.76−4.63(m、1H)、3.61−3.54(m、2H)、3.48−3.43(m、2H)、3.26(s、3H)、2.20−1.91(m、6H)、1.50−1.34(m、3H)。
実施例2Bにおいて実施例2Aおよびシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えてそれぞれ、実施例58DおよびWO05/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−(2−メトキシエトキシ)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)10.76(bs、1H)、8.24(s、1H)、7.79(d、2H)、7.71(s、1H)、7.61−7.56(m、1H)、7.53−7.48(m、1H)、7.40(t、2H)、7.06(t、1H)4.76−4.63(m、1H)、3.61−3.54(m、2H)、3.48−3.43(m、2H)、3.26(s、3H)、2.20−1.91(m、6H)、1.50−1.34(m、3H)。
(実施例62)
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて2−クロロ−6−フルオロフェニルアセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.51(bs、1H)、8.22(s、1H)、7.73−7.55(m、3H)、7.48−7.36(m、4H)、7.35−7.26(m、1H)、4.72−4.58(m、1H)、4.40−4.35(m、2H)、3.62−3.53(m、5H)、2.42−2.29(m、1H)、2.11−1.92(m、6H)、1.57−1.37(m、3H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて2−クロロ−6−フルオロフェニルアセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.51(bs、1H)、8.22(s、1H)、7.73−7.55(m、3H)、7.48−7.36(m、4H)、7.35−7.26(m、1H)、4.72−4.58(m、1H)、4.40−4.35(m、2H)、3.62−3.53(m、5H)、2.42−2.29(m、1H)、2.11−1.92(m、6H)、1.57−1.37(m、3H)。
(実施例63A)
4−ブロモインドール(400mg)のDMF(5mL)溶液に0℃で、60%オイル中水素化ナトリウム(88mg)を加えた。混合物を攪拌し5分間、昇温させて室温とし、10分間攪拌し、氷浴で冷却し、2−クロロベンジルブロマイドで処理し、室温で16時間攪拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、濃縮した。
4−ブロモインドール(400mg)のDMF(5mL)溶液に0℃で、60%オイル中水素化ナトリウム(88mg)を加えた。混合物を攪拌し5分間、昇温させて室温とし、10分間攪拌し、氷浴で冷却し、2−クロロベンジルブロマイドで処理し、室温で16時間攪拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、濃縮した。
(実施例63B)
実施例63A(640mg)、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)パラジウム(II)−塩化メチレン(44mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.52g)および酢酸カリウム(980mg)のDMF(8mL)中混合物を100℃で16時間攪拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、5%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例63A(640mg)、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)パラジウム(II)−塩化メチレン(44mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.52g)および酢酸カリウム(980mg)のDMF(8mL)中混合物を100℃で16時間攪拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、5%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例63C)
実施例63B(138mg)、WO05/074603に記載の方法に従って製造したシス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(0.11g)、炭酸ナトリウム(53mg)およびテトラキス(Ph3P)パラジウム(0)(17mg)の1:1 1,2−ジメトキシエタン:水(2mL)中混合物を130℃で、マイクロ波リアクター中にて20分間攪拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物をHPLC(カラム:フェノメネックス、00F−4253−U0、10ミクロン、C−18、150×30mm;溶媒A:100%水/0.1%TFA、溶媒B:100%アセトニトリル/0.1%TFA;勾配:25分間かけて20%から60%B)によって精製した。生成物を含む分画を凍結乾燥した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.63(bs、1H)、8.33(s、1H)、7.52−7.58(m、3H)、7.22−7.36(m、4H)、6.76(dd、1H)、6.65(d、1H)、5.61(s、2H)、4.77−4.88(m、1H)、4.00−4.08(m、3H)、3.41−3.52(m、4H)、3.10−3.24(m、3H)、2.22−2.33(m、2H)、2.09−2.21(m、3H)、1.70−1.84(m、2H)。
実施例63B(138mg)、WO05/074603に記載の方法に従って製造したシス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(0.11g)、炭酸ナトリウム(53mg)およびテトラキス(Ph3P)パラジウム(0)(17mg)の1:1 1,2−ジメトキシエタン:水(2mL)中混合物を130℃で、マイクロ波リアクター中にて20分間攪拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物をHPLC(カラム:フェノメネックス、00F−4253−U0、10ミクロン、C−18、150×30mm;溶媒A:100%水/0.1%TFA、溶媒B:100%アセトニトリル/0.1%TFA;勾配:25分間かけて20%から60%B)によって精製した。生成物を含む分画を凍結乾燥した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.63(bs、1H)、8.33(s、1H)、7.52−7.58(m、3H)、7.22−7.36(m、4H)、6.76(dd、1H)、6.65(d、1H)、5.61(s、2H)、4.77−4.88(m、1H)、4.00−4.08(m、3H)、3.41−3.52(m、4H)、3.10−3.24(m、3H)、2.22−2.33(m、2H)、2.09−2.21(m、3H)、1.70−1.84(m、2H)。
(実施例64)
実施例63Aにおいて4−ブロモインドールに代えて6−ブロモインドールを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.83(bs、1H)、8.36(s、1H)、7.78(d、1H)、7.65(s、1H)、7.59(d、1H)、7.51(dd、1H)、7.22−7.38(m、3H)、6.73(dd、1H)、6.66(d、1H)、5.59(s、2H)、4.73−4.82(m、1H)、4.00−4.08(m、3H)、3.66−3.75(m、2H)、3.37−3.50(m、3H)、3.17(brm、2H)、2.22−2.28(m、2H)、2.07−2.16(m、3H)、1.70−1.81(m、2H)。
実施例63Aにおいて4−ブロモインドールに代えて6−ブロモインドールを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.83(bs、1H)、8.36(s、1H)、7.78(d、1H)、7.65(s、1H)、7.59(d、1H)、7.51(dd、1H)、7.22−7.38(m、3H)、6.73(dd、1H)、6.66(d、1H)、5.59(s、2H)、4.73−4.82(m、1H)、4.00−4.08(m、3H)、3.66−3.75(m、2H)、3.37−3.50(m、3H)、3.17(brm、2H)、2.22−2.28(m、2H)、2.07−2.16(m、3H)、1.70−1.81(m、2H)。
(実施例65)
実施例63Aにおいて4−ブロモインドールに代えて5−ブロモインドールを用いることで、本実施例を製造した。
実施例63Aにおいて4−ブロモインドールに代えて5−ブロモインドールを用いることで、本実施例を製造した。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.86(bs、1H)、8.38(s、1H)、7.88(d、1H)、7.56−7.63(m、2H)、7.54(dd、1H)、7.42(dd、1H)、7.31−7.36(m、1H)、7.24−7.28(m、1H)、6.81(dd、1H)、6.67(d、1H)、5.59(s、2H)、4.74−4.83(m、1H)、4.00−4.08(m、3H)、3.66−3.76(m、2H)、3.39−3.49(m、2H)、3.11−3.22(brm、2H)、3.01−3.07(t、1H)、2.22−2.29(m、2H)、2.09−2.18(m、3H)、1.72−1.82(m、2H)。
(実施例66)
実施例53Aにおいて4−ブロモインドールおよび2−クロロベンジルブロマイドに代えてそれぞれ、5−ブロモインドールおよび3−クロロベンジルブロマイドを用いることで本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.71(bs、1H)、8.34(s、1H)、7.85(d、1H)、7.64−7.69(m、2H)、7.31−7.44(m、4H)、7.20−7.25(m、1H)、6.81(dd、1H)、6.65(d、1H)、5.51(s、2H)、4.72−4.83(m、1H)、4.00−4.08(m、3H)、3.70(t、2H)、3.38−3.49(m、2H)、3.10−3.22(brm、2H)、3.01−3.07(t、1H)、2.22−2.29(m、2H)、2.06−2.17(m、3H)、1.69−1.82(m、2H)。
実施例53Aにおいて4−ブロモインドールおよび2−クロロベンジルブロマイドに代えてそれぞれ、5−ブロモインドールおよび3−クロロベンジルブロマイドを用いることで本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.71(bs、1H)、8.34(s、1H)、7.85(d、1H)、7.64−7.69(m、2H)、7.31−7.44(m、4H)、7.20−7.25(m、1H)、6.81(dd、1H)、6.65(d、1H)、5.51(s、2H)、4.72−4.83(m、1H)、4.00−4.08(m、3H)、3.70(t、2H)、3.38−3.49(m、2H)、3.10−3.22(brm、2H)、3.01−3.07(t、1H)、2.22−2.29(m、2H)、2.06−2.17(m、3H)、1.69−1.82(m、2H)。
(実施例67A)
2−アミノ−4−クロロフェノール(1.44g)、トリエチルアミン(1.74mL)およびフェニルアセチルクロライド(1.32mL)の塩化メチレン(30mL)中混合物を、16時間攪拌し、酢酸エチルおよびブラインで処理した。抽出液を水、ブライン、10%重炭酸ナトリウム、ブライン、10%硫酸水素カリウムおよびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルから再結晶した。
2−アミノ−4−クロロフェノール(1.44g)、トリエチルアミン(1.74mL)およびフェニルアセチルクロライド(1.32mL)の塩化メチレン(30mL)中混合物を、16時間攪拌し、酢酸エチルおよびブラインで処理した。抽出液を水、ブライン、10%重炭酸ナトリウム、ブライン、10%硫酸水素カリウムおよびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルから再結晶した。
(実施例67B)
実施例67A(0.65g)、トリフェニルホスフィン(980mg)およびジエチルアゾジカルボキシレート(0.59mL)のTHF(15mL)溶液を、16時間攪拌し、濃縮した。濃縮物について、20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例67A(0.65g)、トリフェニルホスフィン(980mg)およびジエチルアゾジカルボキシレート(0.59mL)のTHF(15mL)溶液を、16時間攪拌し、濃縮した。濃縮物について、20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例67C)
実施例67B(244mg)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(16.3mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(20mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(383mg)および酢酸カリウム(150mg)のジオキサン(4mL)中混合物を、130℃で50分間にわたって2回加熱し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、5%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例67B(244mg)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(16.3mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(20mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(383mg)および酢酸カリウム(150mg)のジオキサン(4mL)中混合物を、130℃で50分間にわたって2回加熱し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、5%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例67D)
実施例53CにおいてN−(2−クロロベンジル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル(1,3,2)ジオキサボロラン−2−イル)インドールに代えて実施例67Cを用いることで、本実施例を製造した。
実施例53CにおいてN−(2−クロロベンジル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル(1,3,2)ジオキサボロラン−2−イル)インドールに代えて実施例67Cを用いることで、本実施例を製造した。
(実施例68A)
6−ブロモ−1H−インダゾール(1g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.87g)、酢酸カリウム(2.49g)、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)(112mg)のDMF(20mL)中混合物を、100℃で18時間攪拌し、冷却し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、15%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを2回行った。
6−ブロモ−1H−インダゾール(1g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.87g)、酢酸カリウム(2.49g)、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)(112mg)のDMF(20mL)中混合物を、100℃で18時間攪拌し、冷却し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、15%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを2回行った。
(実施例68B)
実施例68A(122mg)、炭酸カリウム(415mg)および2−クロロベンジルブロマイド(0.136mL)のアセトン(10mL)中混合物を還流下に、2日間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、5%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例68A(122mg)、炭酸カリウム(415mg)および2−クロロベンジルブロマイド(0.136mL)のアセトン(10mL)中混合物を還流下に、2日間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、5%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例68C)
実施例63CにおいてN−(2−クロロベンジル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル(1,3,2)ジオキサボロラン−2−イル)インドールに代えて実施例68Bを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.70(bs、1H)、8.33(s、1H)、8.26(d、1H)、7.98(d、1H)、7.91(s、1H)、7.45−7.52(m、2H)、7.23−7.36(m、2H)、6.88(dd、1H)、5.80(s、2H)、4.74−4.84(m、1H)、4.00−4.08(m、3H)、3.70(t、2H)、3.39−3.49(m、2H)、3.10−3.22(brm、2H)、2.20−2.29(m、2H)、2.08−2.17(m、3H)、1.792−1.82(m、2H)。
実施例63CにおいてN−(2−クロロベンジル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル(1,3,2)ジオキサボロラン−2−イル)インドールに代えて実施例68Bを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.70(bs、1H)、8.33(s、1H)、8.26(d、1H)、7.98(d、1H)、7.91(s、1H)、7.45−7.52(m、2H)、7.23−7.36(m、2H)、6.88(dd、1H)、5.80(s、2H)、4.74−4.84(m、1H)、4.00−4.08(m、3H)、3.70(t、2H)、3.39−3.49(m、2H)、3.10−3.22(brm、2H)、2.20−2.29(m、2H)、2.08−2.17(m、3H)、1.792−1.82(m、2H)。
(実施例69A)
実施例68Bにおいて2−クロロベンジルブロマイドに代えて3−クロロベンジルブロマイドを用いることで、本実施例を製造した。
実施例68Bにおいて2−クロロベンジルブロマイドに代えて3−クロロベンジルブロマイドを用いることで、本実施例を製造した。
(実施例69B)
実施例63CにおいてN−(2−クロロベンジル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル(1,3,2)ジオキサボロラン−2−イル)インドールに代えて実施例69Aを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.68(bs、1H)、8.33(s、1H)、8.25(d、1H)、7.94−7.97(m、2H)、7.43(dd、1H)、7.32−7.37(m、3H)、7.17−7.23(m、1H)、5.74(s、2H)、4.74−4.84(m、1H)、4.00−4.08(m、3H)、3.66−3.76(m、2H)、3.39−3.50(m、2H)、3.11−3.22(brm、2H)、2.22−2.29(m、2H)、2.08−2.18(m、3H)、1.69−1.82(m、2H)。
実施例63CにおいてN−(2−クロロベンジル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル(1,3,2)ジオキサボロラン−2−イル)インドールに代えて実施例69Aを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.68(bs、1H)、8.33(s、1H)、8.25(d、1H)、7.94−7.97(m、2H)、7.43(dd、1H)、7.32−7.37(m、3H)、7.17−7.23(m、1H)、5.74(s、2H)、4.74−4.84(m、1H)、4.00−4.08(m、3H)、3.66−3.76(m、2H)、3.39−3.50(m、2H)、3.11−3.22(brm、2H)、2.22−2.29(m、2H)、2.08−2.18(m、3H)、1.69−1.82(m、2H)。
(実施例70)
実施例67Aにおいて2−アミノ−4−クロロフェノールに代えて2−アミノ−5−クロロフェノールを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.64(bs、1H)、8.29(s、1H)、7.82−7.87(m、1H)、7.25−7.32(m、5H)、7.15(d、1H)、7.05(dd、1H)、4.39(s、2H)、4.70−4.81(m、1H)、4.00−4.08(m、3H)、3.66−3.76(m、2H)、3.39−3.49(m、2H)、3.08−3.24(brm、2H)、2.18−2.29(m、2H)、2.03−2.18(m、3H)、1.67−1.82(m、2H)。
実施例67Aにおいて2−アミノ−4−クロロフェノールに代えて2−アミノ−5−クロロフェノールを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.64(bs、1H)、8.29(s、1H)、7.82−7.87(m、1H)、7.25−7.32(m、5H)、7.15(d、1H)、7.05(dd、1H)、4.39(s、2H)、4.70−4.81(m、1H)、4.00−4.08(m、3H)、3.66−3.76(m、2H)、3.39−3.49(m、2H)、3.08−3.24(brm、2H)、2.18−2.29(m、2H)、2.03−2.18(m、3H)、1.67−1.82(m、2H)。
(実施例71A)
実施例68A(73mg)、WO05/074603に記載の方法に従って製造したシス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(0.11g)、炭酸ナトリウム(53mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17mg)の1:1 1,2−ジメトキシエタン:水(2mL)中混合物を130℃で、マイクロ波リアクター中にて20分間攪拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。生成物をHPLC(カラム:フェノメネックス、00F−4253−U0、10ミクロン、C−18、150×30mm;溶媒A:100%水/0.1%TFA、溶媒B:100%アセトニトリル/0.1%TFA;勾配:25分間かけて0%から50%B)によって精製した。生成物を含む分画を凍結乾燥した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)13.24(br、1H)、9.66(bs、1H)、8.32(s、1H)、8.17(d、1H)、7.93(dd、1H)、7.77(d、1H)、7.43(dd、1H)、4.73−4.84(m、1H)、4.00−4.08(m、3H)、3.70(t、2H)、3.40−3.52(m、3H)、3.07−3.23(m、2H)、2.21−2.27(m、2H)、2.09−2.19(m、3H)、1.70−1.84(m、2H)。
実施例68A(73mg)、WO05/074603に記載の方法に従って製造したシス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(0.11g)、炭酸ナトリウム(53mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17mg)の1:1 1,2−ジメトキシエタン:水(2mL)中混合物を130℃で、マイクロ波リアクター中にて20分間攪拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。生成物をHPLC(カラム:フェノメネックス、00F−4253−U0、10ミクロン、C−18、150×30mm;溶媒A:100%水/0.1%TFA、溶媒B:100%アセトニトリル/0.1%TFA;勾配:25分間かけて0%から50%B)によって精製した。生成物を含む分画を凍結乾燥した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)13.24(br、1H)、9.66(bs、1H)、8.32(s、1H)、8.17(d、1H)、7.93(dd、1H)、7.77(d、1H)、7.43(dd、1H)、4.73−4.84(m、1H)、4.00−4.08(m、3H)、3.70(t、2H)、3.40−3.52(m、3H)、3.07−3.23(m、2H)、2.21−2.27(m、2H)、2.09−2.19(m、3H)、1.70−1.84(m、2H)。
(実施例71B)
実施例71A(20mg)、3−フルオロベンジルブロマイド(0.0072mL)および炭酸カリウム(27mg)のアセトン(5mL)中混合物を、還流下に2日間攪拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物をHPLC(カラム:フェノメネックス、00F−4253−U0、10ミクロン、C−18、150×30mm;溶媒A:100%水/0.1%TFA、溶媒B:100%アセトニトリル/0.1%TFA;勾配:25分間かけて15%から70%B)によって精製した。生成物を含む分画を凍結乾燥した。
実施例71A(20mg)、3−フルオロベンジルブロマイド(0.0072mL)および炭酸カリウム(27mg)のアセトン(5mL)中混合物を、還流下に2日間攪拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物をHPLC(カラム:フェノメネックス、00F−4253−U0、10ミクロン、C−18、150×30mm;溶媒A:100%水/0.1%TFA、溶媒B:100%アセトニトリル/0.1%TFA;勾配:25分間かけて15%から70%B)によって精製した。生成物を含む分画を凍結乾燥した。
(実施例72A)
実施例43B(0.057g)、メタンスルホニルクロライド(0.015mL)およびジイソプロピルエチルアミン(0.13mL)の塩化メチレン(3mL)溶液を16時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。抽出液を脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物をジエチルエーテルから再結晶した。
実施例43B(0.057g)、メタンスルホニルクロライド(0.015mL)およびジイソプロピルエチルアミン(0.13mL)の塩化メチレン(3mL)溶液を16時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。抽出液を脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物をジエチルエーテルから再結晶した。
(実施例72B)
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えて実施例72Aを用いることで、本実施例を製造した。
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えて実施例72Aを用いることで、本実施例を製造した。
(実施例72C)
実施例43Eにおいて2−(4−(4−アミノ−3−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)アセトアミドに代えて実施例72Bを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.91(s、1H)、7.85(d、1H)、7.72(d、1H)、7.43−7.33(m、5H)、4.89(m、1H)、4.49(s、2H)、3.71(m、2H)、3.04(m、2H)、2.94(s、3H)、2.24(m、2H)、2.08(m、2H)。
実施例43Eにおいて2−(4−(4−アミノ−3−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)アセトアミドに代えて実施例72Bを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.91(s、1H)、7.85(d、1H)、7.72(d、1H)、7.43−7.33(m、5H)、4.89(m、1H)、4.49(s、2H)、3.71(m、2H)、3.04(m、2H)、2.94(s、3H)、2.24(m、2H)、2.08(m、2H)。
(実施例73A)
文献(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(0.12g)およびNaH(0.02g)のDMF(5mL)中混合物を室温で30分間攪拌し、4−ニトロ−ベンゼンスルホン酸オキシラニルメチルエステル(0.11g)で処理し、16時間攪拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を、流量20mL/分で25分間かけて0.15%TFA含有5%から45%アセトニトリル/水を用いるフェノミネックス・ルナ10ミクロンC18(2)100 150×30mmカラムでの島津LC10 HPLCシステムを用いる逆相HPLCによって精製した。
文献(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(0.12g)およびNaH(0.02g)のDMF(5mL)中混合物を室温で30分間攪拌し、4−ニトロ−ベンゼンスルホン酸オキシラニルメチルエステル(0.11g)で処理し、16時間攪拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を、流量20mL/分で25分間かけて0.15%TFA含有5%から45%アセトニトリル/水を用いるフェノミネックス・ルナ10ミクロンC18(2)100 150×30mmカラムでの島津LC10 HPLCシステムを用いる逆相HPLCによって精製した。
(実施例73B)
実施例73A(0.04g)およびモルホリン(0.06mL)のエタノール(3mL)中混合物を90℃で18時間攪拌し、冷却し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。
実施例73A(0.04g)およびモルホリン(0.06mL)のエタノール(3mL)中混合物を90℃で18時間攪拌し、冷却し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。
(実施例73C)
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えて実施例73Bを用いることで、本実施例を製造した。
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えて実施例73Bを用いることで、本実施例を製造した。
(実施例73D)
実施例43Eにおいて2−(4−(4−アミノ−3−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)アセトアミドに代えて実施例73Cを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.73(brs、1H)、8.32(s、1H)、7.88(s、1H)、7.82(d、1H)、7.68(d、1H)、7.42−7.32(m、5H)、6.02(brs、1H)、4.49(m、2H)、4.45(s、2H)、4.38(m、1H)、3.91(m、4H)、3.76(m、1H)、3.31(m、4H)、3.16(m、1H)。
実施例43Eにおいて2−(4−(4−アミノ−3−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)アセトアミドに代えて実施例73Cを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.73(brs、1H)、8.32(s、1H)、7.88(s、1H)、7.82(d、1H)、7.68(d、1H)、7.42−7.32(m、5H)、6.02(brs、1H)、4.49(m、2H)、4.45(s、2H)、4.38(m、1H)、3.91(m、4H)、3.76(m、1H)、3.31(m、4H)、3.16(m、1H)。
(実施例74)
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(2,6−ジフルオロフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.52(d、1H)、8.22(s、1H)、7.72−7.56(m、2H)、7.46−7.39(m、2H)、7.16(t、2H)、4.71−4.59(m、1H)、4.27(s、2H)、3.61−3.55(brs、4H)、2.44−2.46(m、1H)、2.10−1.94(m、6H)、1.54−1.37(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(2,6−ジフルオロフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.52(d、1H)、8.22(s、1H)、7.72−7.56(m、2H)、7.46−7.39(m、2H)、7.16(t、2H)、4.71−4.59(m、1H)、4.27(s、2H)、3.61−3.55(brs、4H)、2.44−2.46(m、1H)、2.10−1.94(m、6H)、1.54−1.37(m、2H)。
(実施例75)
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(3−トリフルオロメチルフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.52(bs、1H)、8.22(s、1H)、7.78−7.75(m、21H)、7.71−7.55(m、5H)、7.46−7.41(m、1H)、4.71−4.59(m、1H)、4.35(s、2H)、3.59−3.56(brs、4H)、2.43−2.27(m、1H)、2.08−1.943(m、6H)、1.54−1.41(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(3−トリフルオロメチルフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.52(bs、1H)、8.22(s、1H)、7.78−7.75(m、21H)、7.71−7.55(m、5H)、7.46−7.41(m、1H)、4.71−4.59(m、1H)、4.35(s、2H)、3.59−3.56(brs、4H)、2.43−2.27(m、1H)、2.08−1.943(m、6H)、1.54−1.41(m、2H)。
(実施例76A)
2,4−ジメチルアニリン(0.51g)、ピリジン(1g)および4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライド(1g)の塩化メチレン(9mL)中混合物を18時間振盪し、1N HClで反応停止し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶した。
2,4−ジメチルアニリン(0.51g)、ピリジン(1g)および4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライド(1g)の塩化メチレン(9mL)中混合物を18時間振盪し、1N HClで反応停止し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶した。
(実施例76B)
マイルストン・マイクロシンス(Milestone Microsynth)マイクロ波容器に、PCl5(0.92g)、実施例76A(1.25g)およびトルエン(21mL)を加えた。容器を密閉し、10分間の昇温時間および15分間の保持時間にて150℃で加熱し、冷却し、濃縮した。濃縮物を直ちにTHF(20mL)に溶かし、ヒドラジン(1.35g)のTHF(20mL)溶液に加えた。この混合物を3日間攪拌し、酢酸エチルで処理し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、塩化メチレン/メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
マイルストン・マイクロシンス(Milestone Microsynth)マイクロ波容器に、PCl5(0.92g)、実施例76A(1.25g)およびトルエン(21mL)を加えた。容器を密閉し、10分間の昇温時間および15分間の保持時間にて150℃で加熱し、冷却し、濃縮した。濃縮物を直ちにTHF(20mL)に溶かし、ヒドラジン(1.35g)のTHF(20mL)溶液に加えた。この混合物を3日間攪拌し、酢酸エチルで処理し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、塩化メチレン/メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例76C)
マイクロ波容器に入った実施例76B(1.3g)およびTEA(1.3g、12.6mL)のアセトニトリル(42mL)中混合物を、マイルストン・マイクロシンスマイクロ波装置で10分間の昇温時間および30分間の保持時間にて170℃で攪拌し、冷却し、濃縮した。濃縮物を、塩化メチレン/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶出液を濃縮し、濃縮物を、CH3CN/水/0.15%TFAを用いる逆相HPLCによって精製した。
マイクロ波容器に入った実施例76B(1.3g)およびTEA(1.3g、12.6mL)のアセトニトリル(42mL)中混合物を、マイルストン・マイクロシンスマイクロ波装置で10分間の昇温時間および30分間の保持時間にて170℃で攪拌し、冷却し、濃縮した。濃縮物を、塩化メチレン/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶出液を濃縮し、濃縮物を、CH3CN/水/0.15%TFAを用いる逆相HPLCによって精製した。
(実施例76D)
ビス(ピナコラト)ジボロン(0.87g)、酢酸カリウム(0.84g)、PdCl2(dppf)−塩化メチレン(0.038g)および実施例76C(0.54g)のDMF(3.5mL)中混合物を、100℃で1から3日間攪拌した。混合物を、酢酸エチルを用いてシリカゲル層で濾過した。濃縮物について、塩化メチレン/メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
ビス(ピナコラト)ジボロン(0.87g)、酢酸カリウム(0.84g)、PdCl2(dppf)−塩化メチレン(0.038g)および実施例76C(0.54g)のDMF(3.5mL)中混合物を、100℃で1から3日間攪拌した。混合物を、酢酸エチルを用いてシリカゲル層で濾過した。濃縮物について、塩化メチレン/メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(実施例76E)
WO05/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(0.05g)、実施例76D(0.055g)、Na2CO3(0.025g)、PdCl2(PPh3)2(0.005g)およびDME/水(0.34mL/0.17mL)の混合物。その混合物を密閉し、パーソナル・ケミストリー・スミス・シンセサイザー(Personal Chemistry Smith Synthesizer)で150℃にて20分間攪拌し、冷却し、濃縮した。濃縮物を、酢酸エチルを用いてシリカゲル層で濾過した。溶出液を濃縮し、濃縮物を、CH3CN/水/0.15%TFAを用いる逆相HPLCによって精製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.16(s、1H)、9.64(s、1H)、8.30(s、1H)、7.88(d、1H)、7.60(s、1H)、7.58(s、1H)、7.47(d、1H)、7.28(dd、1H)、6.98(s、1H)、6.90(dd、1H)、4.72−4.87(m、1H)、4.04(d、2H)、3.64−3.76(m、2H)、3.46(d、1H)、3.09−3.24(m、2H)、2.30(s、3H)、2.27(d、2H)、2.23(s、3H)、2.14(t、4H)、1.66−1.85(m、2H)。
WO05/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(0.05g)、実施例76D(0.055g)、Na2CO3(0.025g)、PdCl2(PPh3)2(0.005g)およびDME/水(0.34mL/0.17mL)の混合物。その混合物を密閉し、パーソナル・ケミストリー・スミス・シンセサイザー(Personal Chemistry Smith Synthesizer)で150℃にて20分間攪拌し、冷却し、濃縮した。濃縮物を、酢酸エチルを用いてシリカゲル層で濾過した。溶出液を濃縮し、濃縮物を、CH3CN/水/0.15%TFAを用いる逆相HPLCによって精製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.16(s、1H)、9.64(s、1H)、8.30(s、1H)、7.88(d、1H)、7.60(s、1H)、7.58(s、1H)、7.47(d、1H)、7.28(dd、1H)、6.98(s、1H)、6.90(dd、1H)、4.72−4.87(m、1H)、4.04(d、2H)、3.64−3.76(m、2H)、3.46(d、1H)、3.09−3.24(m、2H)、2.30(s、3H)、2.27(d、2H)、2.23(s、3H)、2.14(t、4H)、1.66−1.85(m、2H)。
(実施例77)
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンおよび4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドに代えてそれぞれ、2−クロロアニリンおよび5−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.58(s、1H)、9.76(s、1H)、8.32(s、1H)、8.03(d、2H)、7.83(dd、1H)、7.60−7.64(m、2H)、7.42(dd、1H)、7.16−7.28(m、1H)、6.86(td、1H)、4.78(dt、2H)、4.04(d、2H)、3.70(t、2H)、3.43(t、3H)、3.06−3.26(m、2H)、2.24(d、2H)、2.13(t、3H)、1.66−1.86(m、2H)。
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンおよび4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドに代えてそれぞれ、2−クロロアニリンおよび5−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.58(s、1H)、9.76(s、1H)、8.32(s、1H)、8.03(d、2H)、7.83(dd、1H)、7.60−7.64(m、2H)、7.42(dd、1H)、7.16−7.28(m、1H)、6.86(td、1H)、4.78(dt、2H)、4.04(d、2H)、3.70(t、2H)、3.43(t、3H)、3.06−3.26(m、2H)、2.24(d、2H)、2.13(t、3H)、1.66−1.86(m、2H)。
(実施例78)
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンおよび4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドに代えてそれぞれ、3−クロロアニリンおよび5−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドを用いることで本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.34(s、1H)、9.79(s、1H)、9.29(s、1H)、8.33(s、1H)、8.29(s、1H)、7.99(t、1H)、7.58−7.64(m、1H)、7.57(s、1H)、7.51−7.56(m、1H)、7.29(t、1H)、6.85(dd、1.70Hz、1H)、4.79(dt、1H)、4.04(d、2H)、3.64−3.76(m、2H)、3.47(t、3H)、3.09−3.26(m、2H)、2.20−2.32(m、2H)、2.09−2.20(m、4H)、1.64−1.89(m、2H)。
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンおよび4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドに代えてそれぞれ、3−クロロアニリンおよび5−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドを用いることで本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.34(s、1H)、9.79(s、1H)、9.29(s、1H)、8.33(s、1H)、8.29(s、1H)、7.99(t、1H)、7.58−7.64(m、1H)、7.57(s、1H)、7.51−7.56(m、1H)、7.29(t、1H)、6.85(dd、1.70Hz、1H)、4.79(dt、1H)、4.04(d、2H)、3.64−3.76(m、2H)、3.47(t、3H)、3.09−3.26(m、2H)、2.20−2.32(m、2H)、2.09−2.20(m、4H)、1.64−1.89(m、2H)。
(実施例79)
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンおよび4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドに代えてそれぞれ、2−フルオロアニリンおよび5−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドを用いることで本実施例を製造した。1HNMR(300MHz、DMSO−d6)12.34(s、1H)、9.85(s、1H)、9.31(s、1H)、8.35(s、1H)、8.30(s、1H)、7.74(ddd、1H)、7.52−7.63(m、2H)、7.39(dt、1H)、7.22−7.34(m、1H)、6.53−6.68(m、1H)、4.71−4.87(m、1H)、4.04(d、2H)、3.71(t、2H)、3.35−3.54(m、3H)、3.07−3.28(m、2H)、2.26(d、2H)、2.08−2.20(m、4H)、1.69−1.86(m、2H)。
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンおよび4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドに代えてそれぞれ、2−フルオロアニリンおよび5−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドを用いることで本実施例を製造した。1HNMR(300MHz、DMSO−d6)12.34(s、1H)、9.85(s、1H)、9.31(s、1H)、8.35(s、1H)、8.30(s、1H)、7.74(ddd、1H)、7.52−7.63(m、2H)、7.39(dt、1H)、7.22−7.34(m、1H)、6.53−6.68(m、1H)、4.71−4.87(m、1H)、4.04(d、2H)、3.71(t、2H)、3.35−3.54(m、3H)、3.07−3.28(m、2H)、2.26(d、2H)、2.08−2.20(m、4H)、1.69−1.86(m、2H)。
(実施例80)
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンおよび4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドに代えてそれぞれ、3−ニトロアニリンおよび5−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドを用いることで本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.47(s、1H)、9.67(s、2H)、8.81(t、1H)、8.31(s、1H)、8.29(s、1H)、8.03(ddd、1H)、7.51−7.72(m、4H)、4.71−4.86(m、1H)、4.05(d、2H)、3.69−3.76(m、2H)、3.39−3.48(m、3H)、3.12−3.25(m、2H)、2.25(ddd、2H)、2.15(t、4H)、1.69−1.86(m、2H)。
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンおよび4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドに代えてそれぞれ、3−ニトロアニリンおよび5−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドを用いることで本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.47(s、1H)、9.67(s、2H)、8.81(t、1H)、8.31(s、1H)、8.29(s、1H)、8.03(ddd、1H)、7.51−7.72(m、4H)、4.71−4.86(m、1H)、4.05(d、2H)、3.69−3.76(m、2H)、3.39−3.48(m、3H)、3.12−3.25(m、2H)、2.25(ddd、2H)、2.15(t、4H)、1.69−1.86(m、2H)。
(実施例81)
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンおよび4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドに代えてそれぞれ、オルトアニシジンおよび5−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.32(s、1H)、9.62(s、1H)、8.31(s、1H)、8.16(s、1H)、8.08(dd、1H)、7.79(s、1H)、7.60(dd、1H)、7.55(d、1H)、7.00(dd、1H)、6.90(td、1H)、6.82(td、1H)、4.70−4.87(m、1H)、4.04(d、2H)、3.90(s、3H)、3.63−3.75(m、2H)、3.44(t、3H)、3.16(q、2H)、2.19−2.31(m、2H)、2.15(t、4H)、1.66−1.86(m、2H)。
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンおよび4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドに代えてそれぞれ、オルトアニシジンおよび5−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.32(s、1H)、9.62(s、1H)、8.31(s、1H)、8.16(s、1H)、8.08(dd、1H)、7.79(s、1H)、7.60(dd、1H)、7.55(d、1H)、7.00(dd、1H)、6.90(td、1H)、6.82(td、1H)、4.70−4.87(m、1H)、4.04(d、2H)、3.90(s、3H)、3.63−3.75(m、2H)、3.44(t、3H)、3.16(q、2H)、2.19−2.31(m、2H)、2.15(t、4H)、1.66−1.86(m、2H)。
(実施例82)
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンおよび4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドに代えてそれぞれ、3−アミノ−6−(トリフルオロメチル)ピリジンおよび5−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.55(s、1H)、9.85(s、1H)、9.61(s、1H)、8.92(d、1H)、8.42−8.49(m、1H)、8.30(s、2H)、7.82(d、1H)、7.64(dd、1H)、7.59(ddd、1H)、4.79(ddd、1H)、4.04(d、2H)、3.65−3.75(m、2H)、3.46(d、3H)、3.12−3.25(m、2H)、2.20−2.30(m、2H)、2.08−2.20(m、4H)、1.69−1.85(m、2H)。
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンおよび4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドに代えてそれぞれ、3−アミノ−6−(トリフルオロメチル)ピリジンおよび5−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.55(s、1H)、9.85(s、1H)、9.61(s、1H)、8.92(d、1H)、8.42−8.49(m、1H)、8.30(s、2H)、7.82(d、1H)、7.64(dd、1H)、7.59(ddd、1H)、4.79(ddd、1H)、4.04(d、2H)、3.65−3.75(m、2H)、3.46(d、3H)、3.12−3.25(m、2H)、2.20−2.30(m、2H)、2.08−2.20(m、4H)、1.69−1.85(m、2H)。
(実施例83)
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンに代えてベンジルアミンを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.64(s、1H)、9.62(s、2H)、9.31(s、1H)、8.93(d、1H)、7.39−7.48(m、3H)、7.28−7.36(m、2H)、7.17−7.27(m、2H)、4.70−4.85(m、1H)、4.51(s、2H)、4.02(d、2H)、3.63−3.76(m、2H)、3.45(d、3H)、3.08−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.09−2.19(m、4H)、1.65−1.85(m、2H)。
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンに代えてベンジルアミンを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.64(s、1H)、9.62(s、2H)、9.31(s、1H)、8.93(d、1H)、7.39−7.48(m、3H)、7.28−7.36(m、2H)、7.17−7.27(m、2H)、4.70−4.85(m、1H)、4.51(s、2H)、4.02(d、2H)、3.63−3.76(m、2H)、3.45(d、3H)、3.08−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.09−2.19(m、4H)、1.65−1.85(m、2H)。
(実施例84)
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンおよび4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドに代えてそれぞれ、4−(トリフルオロメチル)アニリンおよび5−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.43(s、1H)、9.72(s、2H)、9.52(s、1H)、8.30(s、1H)、8.29(s、1H)、7.86(d、2H)、7.57−7.65(m、4H)、4.72−4.86(m、1H)、4.04(d、2H)、3.64−3.78(m、2H)、3.39−3.47(m、3H)、3.08−3.26(m、2H)、2.21−2.31(m、2H)、2.09−2.21(m、4H)、1.66−1.87(m、2H)。
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンおよび4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドに代えてそれぞれ、4−(トリフルオロメチル)アニリンおよび5−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.43(s、1H)、9.72(s、2H)、9.52(s、1H)、8.30(s、1H)、8.29(s、1H)、7.86(d、2H)、7.57−7.65(m、4H)、4.72−4.86(m、1H)、4.04(d、2H)、3.64−3.78(m、2H)、3.39−3.47(m、3H)、3.08−3.26(m、2H)、2.21−2.31(m、2H)、2.09−2.21(m、4H)、1.66−1.87(m、2H)。
(実施例85)
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンおよび4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドに代えてそれぞれ、4−tert−ブチルアニリンおよび5−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.14(s、1H)、9.68(s、1H)、8.90(s、1H)、8.31(s、1H)、8.29(s、1H)、7.60−7.68(m、2H)、7.54−7.60(m、1H)、7.48−7.54(m、1H)、7.25−7.34(m、2H)、4.79(dt、1H)、4.04(d、2H)、3.64−3.76(m、2H)、3.36−3.50(m、3H)、3.09−3.24(m、2H)、2.20−2.31(m、2H)、2.10−2.20(m、4H)、1.68−1.86(m、2H)、1.27(s、9H)。
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンおよび4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドに代えてそれぞれ、4−tert−ブチルアニリンおよび5−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.14(s、1H)、9.68(s、1H)、8.90(s、1H)、8.31(s、1H)、8.29(s、1H)、7.60−7.68(m、2H)、7.54−7.60(m、1H)、7.48−7.54(m、1H)、7.25−7.34(m、2H)、4.79(dt、1H)、4.04(d、2H)、3.64−3.76(m、2H)、3.36−3.50(m、3H)、3.09−3.24(m、2H)、2.20−2.31(m、2H)、2.10−2.20(m、4H)、1.68−1.86(m、2H)、1.27(s、9H)。
(実施例86)
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンおよび4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドに代えてそれぞれ、3−アミノフェノールおよび5−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.16(s、1H)、9.63(s、1H)、9.16(s、1H)、8.85(s、1H)、8.28(s、2H)、7.54−7.62(m、1H)、7.48−7.54(m、1H)、7.27−7.31(m、1H)、7.00−7.05(m、1H)、6.23(dt、1H)、4.70−4.85(m、1H)、4.04(d、2H)、3.70(t、2H)、3.40−3.45(m、3H)、3.10−3.25(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.09−2.20(m、4H)、1.64−1.86(m、2H)。
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンおよび4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドに代えてそれぞれ、3−アミノフェノールおよび5−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.16(s、1H)、9.63(s、1H)、9.16(s、1H)、8.85(s、1H)、8.28(s、2H)、7.54−7.62(m、1H)、7.48−7.54(m、1H)、7.27−7.31(m、1H)、7.00−7.05(m、1H)、6.23(dt、1H)、4.70−4.85(m、1H)、4.04(d、2H)、3.70(t、2H)、3.40−3.45(m、3H)、3.10−3.25(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.09−2.20(m、4H)、1.64−1.86(m、2H)。
(実施例87)
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンに代えて2−フルオロ−5−メチルアニリンを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.34(s、1H)、9.63(s、1H)、8.44(s、1H)、8.31(s、1H)、8.14(d、1H)、7.93(dd、1H)、7.62(s、1H)、7.33(dd、1H)、7.08。
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンに代えて2−フルオロ−5−メチルアニリンを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.34(s、1H)、9.63(s、1H)、8.44(s、1H)、8.31(s、1H)、8.14(d、1H)、7.93(dd、1H)、7.62(s、1H)、7.33(dd、1H)、7.08。
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンに代えて2,5−ジフルオロアニリンを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.50(s、1H)、9.63(s、1H)、8.89(s、1H)、8.31(s、1H)、8.21(d、1H)、8.06(ddd、1H)、7.64(s、1H)、7.36(dd、1H)、7.25(ddd、1H)、6.59−6.69(m、1H)、4.72−4.88(m、1H)、4.04(d、2H)、3.65−3.76(m、2H)、3.46(d、3H)、3.08−3.25(m、2H)、2.25(dd、2H)、2.15(t、4H)、1.67−1.89(m、2H)。
(実施例90)
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンに代えて4−フルオロ−2−メチルアニリンを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.18(s、1H)、9.65(s、1H)、8.31(s、1H)、7.91(d、1H)、7.72(s、1H)、7.56−7.64(m、2H)、7.30(dd、1H)、7.05(dd、1H)、6.94(td、1H)、4.71−4.89(m、1H)、4.04(d、2H)、3.69−3.84(m、2H)、3.48(m、3H)、3.08−3.25(m、2H)、2.35(s、3H)、2.20−2.31(m、2H)、2.07−2.20(m、4H)、1.67−1.89(m、2H)。
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンに代えて4−フルオロ−2−メチルアニリンを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.18(s、1H)、9.65(s、1H)、8.31(s、1H)、7.91(d、1H)、7.72(s、1H)、7.56−7.64(m、2H)、7.30(dd、1H)、7.05(dd、1H)、6.94(td、1H)、4.71−4.89(m、1H)、4.04(d、2H)、3.69−3.84(m、2H)、3.48(m、3H)、3.08−3.25(m、2H)、2.35(s、3H)、2.20−2.31(m、2H)、2.07−2.20(m、4H)、1.67−1.89(m、2H)。
(実施例91A)
4−ブロモ−オルト−フェニレンジアミン(1g)および炭酸ナトリウム(0.28g)の酢酸エチル(5.5mL)溶液を、1,1−ジクロロ−1,1−ジフェノキシメタン(1.44g)の酢酸エチル(2.7mL)溶液で処理した。混合物を5時間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、濃縮物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶した。
4−ブロモ−オルト−フェニレンジアミン(1g)および炭酸ナトリウム(0.28g)の酢酸エチル(5.5mL)溶液を、1,1−ジクロロ−1,1−ジフェノキシメタン(1.44g)の酢酸エチル(2.7mL)溶液で処理した。混合物を5時間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、濃縮物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶した。
(実施例91B)
実施例76Dにおいて6−ブロモ−1H−インダゾール−3−イル−(2,4−ジメチルフェニル)アミンに代えて実施例91Aを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)(s、1H)、9.65(s、1H)、8.29(s、1H)、7.60(d、1H)、7.53(d、1H)、7.46−7.52(m、3H)、7.38−7.44(m、3H)、7.31(tt、1H)、4.77(ddd、1H)、4.04(d、2H)、3.64−3.75(m、2H)、3.44(t、3H)、3.08−3.24(m、2H)、2.19−2.32(m、2H)、2.08−2.IS(m、4H)、1.65−1.84(m、2H)。
実施例76Dにおいて6−ブロモ−1H−インダゾール−3−イル−(2,4−ジメチルフェニル)アミンに代えて実施例91Aを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)(s、1H)、9.65(s、1H)、8.29(s、1H)、7.60(d、1H)、7.53(d、1H)、7.46−7.52(m、3H)、7.38−7.44(m、3H)、7.31(tt、1H)、4.77(ddd、1H)、4.04(d、2H)、3.64−3.75(m、2H)、3.44(t、3H)、3.08−3.24(m、2H)、2.19−2.32(m、2H)、2.08−2.IS(m、4H)、1.65−1.84(m、2H)。
(実施例92)
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例92A)
実施例43Cにおいてヨードアセトアミドに代えてメタンスルホニルクロライドを用いることで、この化合物を製造した。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例92A)
実施例43Cにおいてヨードアセトアミドに代えてメタンスルホニルクロライドを用いることで、この化合物を製造した。
(実施例92B)
実施例2Bにおいて(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−メチル−ピペラジン−2−オンに代えて実施例92Aを用いることで、この化合物を製造した。
実施例2Bにおいて(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−メチル−ピペラジン−2−オンに代えて実施例92Aを用いることで、この化合物を製造した。
(実施例92C)
実施例43Eにおいて実施例43Dに代えて実施例92Bを用いることで、この化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.91(s、1H)、7.85(d、1H)、7.72(d、1H)、7.43−7.33(m、5H)、4.89(m、1H)、4.49(s、2H)、3.71(m、2H)、3.04(m、2H)、2.94(s、3H)、2.24(m、2H)、2.08(m、2H)。
実施例43Eにおいて実施例43Dに代えて実施例92Bを用いることで、この化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.91(s、1H)、7.85(d、1H)、7.72(d、1H)、7.43−7.33(m、5H)、4.89(m、1H)、4.49(s、2H)、3.71(m、2H)、3.04(m、2H)、2.94(s、3H)、2.24(m、2H)、2.08(m、2H)。
(実施例93)
(トランス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例93A)
実施例63Aにおいて4−ブロモインドールに代えて5−ブロモ−インドールを用いることで、実施例63Aおよび63Bに記載の方法に従って、所望の生成物を合成した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)7.99(s、1H)、7.17−7.52(m、6H)、6.59(m、2H)、5.53(s、2H)、1.30(s、12H)。
(トランス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例93A)
実施例63Aにおいて4−ブロモインドールに代えて5−ブロモ−インドールを用いることで、実施例63Aおよび63Bに記載の方法に従って、所望の生成物を合成した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)7.99(s、1H)、7.17−7.52(m、6H)、6.59(m、2H)、5.53(s、2H)、1.30(s、12H)。
(実施例93B)
PTC特許出願WO2005/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(224mg、0.5mmol)、実施例93A(220mg、0.5mmol)、炭酸ナトリウム(106mg、1mmol)およびPd((PPh3)4)(34mg)をマイクロ波管に入れ、DME:水(1:1)4mLを加えた。それを130℃で20分間マイクロ波処理した。酢酸エチルとブラインとの間で分配した後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し(3回)、脱水し、HPLCによって精製して、標題化合物360mgを得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.67(brs、1H)、8.33(s、1H)、7.88(brs、1H)、7.25−7.43(m、3H)、7.46(dd、1H)、7.23−7.36(m、2H)、6.79(dd、1H)、6.66(d、1H)、5.59(s、2H)、4.78(brm、1H)、4.04(brd、2H)、3.70(brt、2H)、3.46(s、3H)、3.17(brm、2H)、2.24(m、2H)、2.08−2.17(brm、4H)、1.66−1.84(brm、2H)。
PTC特許出願WO2005/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(224mg、0.5mmol)、実施例93A(220mg、0.5mmol)、炭酸ナトリウム(106mg、1mmol)およびPd((PPh3)4)(34mg)をマイクロ波管に入れ、DME:水(1:1)4mLを加えた。それを130℃で20分間マイクロ波処理した。酢酸エチルとブラインとの間で分配した後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し(3回)、脱水し、HPLCによって精製して、標題化合物360mgを得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.67(brs、1H)、8.33(s、1H)、7.88(brs、1H)、7.25−7.43(m、3H)、7.46(dd、1H)、7.23−7.36(m、2H)、6.79(dd、1H)、6.66(d、1H)、5.59(s、2H)、4.78(brm、1H)、4.04(brd、2H)、3.70(brt、2H)、3.46(s、3H)、3.17(brm、2H)、2.24(m、2H)、2.08−2.17(brm、4H)、1.66−1.84(brm、2H)。
(実施例94)
(トランス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例94A)
実施例121Bにおいて2−クロロベンジルブロマイドに代えて3−フルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(トランス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例94A)
実施例121Bにおいて2−クロロベンジルブロマイドに代えて3−フルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例94B)
実施例121Cにおいて実施例121Bに代えて実施例94Aを用いることで、所望の生成物を合成した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.76(brs、1H)、8.38(s、1H)、8.27(s、1H)、8.05(d、1H)、7.93(d、1H)、7.69(dd、1H)、7.35−7.42(m、1H)、7.08−7.14(m、3H)、5.76(s、2H)、4.80(m、1H)、3.98−4.09(m、2H)、3.64−3.76(brt、2H)、3.35−3.50(m、3H)、3.08−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.17(brm、4H)、1.68−1.83(brm、2H)。
実施例121Cにおいて実施例121Bに代えて実施例94Aを用いることで、所望の生成物を合成した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.76(brs、1H)、8.38(s、1H)、8.27(s、1H)、8.05(d、1H)、7.93(d、1H)、7.69(dd、1H)、7.35−7.42(m、1H)、7.08−7.14(m、3H)、5.76(s、2H)、4.80(m、1H)、3.98−4.09(m、2H)、3.64−3.76(brt、2H)、3.35−3.50(m、3H)、3.08−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.17(brm、4H)、1.68−1.83(brm、2H)。
(実施例95)
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例95A)
実施例52Aにおいて3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルに代えてN−(2−ヒドロキシ−エチル)モルホリンを用いることで、この化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)8.20(s、1H);438(t、2H);3.47(m、4H);2.72(t、2H);2.40(m、4H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例95A)
実施例52Aにおいて3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルに代えてN−(2−ヒドロキシ−エチル)モルホリンを用いることで、この化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)8.20(s、1H);438(t、2H);3.47(m、4H);2.72(t、2H);2.40(m、4H)。
(実施例95B)
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例95A(93mg、0.25mmol)、実施例188C(85mg、0.15mmol)およびCsF(113mg、0.75mmol)を、DME(3mL)およびMeOH(2mL)と混合した。混合物をアルゴンでパージし、Pd(PPh3)4(15mg)を加えた。密閉容器をパーソナル・ケミストリーマイクロ波装置上にて150℃で5分間加熱した。反応混合物に水(10mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc溶液を脱水し、濾過し、濃縮し、残留物を1N HCl(20mL)に取り、EtOAcで洗浄した。得られた水溶液を、飽和NaOH水溶液で中和してpH約13とし、EtOAcで抽出した。EtOAc溶液を脱水し、濾過し、溶媒留去して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)12.45(s、1H);8.23(s、1H);7.66(d、1H);7.44(d、1H);7.29−7.36(m、6H)、4.45(t、2H);4.20(s、2H)、3.49(m、4H);280(t、2H);2.44(m、4H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例95A(93mg、0.25mmol)、実施例188C(85mg、0.15mmol)およびCsF(113mg、0.75mmol)を、DME(3mL)およびMeOH(2mL)と混合した。混合物をアルゴンでパージし、Pd(PPh3)4(15mg)を加えた。密閉容器をパーソナル・ケミストリーマイクロ波装置上にて150℃で5分間加熱した。反応混合物に水(10mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc溶液を脱水し、濾過し、濃縮し、残留物を1N HCl(20mL)に取り、EtOAcで洗浄した。得られた水溶液を、飽和NaOH水溶液で中和してpH約13とし、EtOAcで抽出した。EtOAc溶液を脱水し、濾過し、溶媒留去して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)12.45(s、1H);8.23(s、1H);7.66(d、1H);7.44(d、1H);7.29−7.36(m、6H)、4.45(t、2H);4.20(s、2H)、3.49(m、4H);280(t、2H);2.44(m、4H)。
(実施例96)
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1−ピリミジン−2−イルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例96A)
実施例52Aにおいて3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルに代えてN−(2−ピリミジニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジンを用いることで、この化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)8.38(d、2H);8.20(s、1H);6.65(t、1H);496(m、1H);4.77(m、2H)、3.14(m、2H);1.94−1.99(m、4H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1−ピリミジン−2−イルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例96A)
実施例52Aにおいて3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルに代えてN−(2−ピリミジニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジンを用いることで、この化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)8.38(d、2H);8.20(s、1H);6.65(t、1H);496(m、1H);4.77(m、2H)、3.14(m、2H);1.94−1.99(m、4H)。
(実施例96B)
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1−ピリミジン−2−イルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例96A(105mg、0.25mmol)、実施例188C(85mg、0.15mmol)およびCsF(113mg、0.75mmol)をDME(3mL)およびMeOH(2mL)と混合した。混合物をアルゴンでパージし、Pd(PPh3)4(15mg)を加えた。密閉した容器を、パーソナル・ケミストリー・マイクロ波装置で150℃にて5分間加熱した。反応混合物について水系後処理を行い、粗生成物を、TFA緩衝移動相を用いる逆相HPLCによって精製して、標題化合物のTFA塩を白色固体として得た。111mg、収率85%。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)8.42(s、1H);8.40(d、2H);7.94(s、1H);7.87(d、1H);7.75(dd、1H);7.40−7.45(m、5H);5.09−5.15(m、1H);4.82(m、2H);3.16−3.23(m、2H);2.05−2.11(m、4H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1−ピリミジン−2−イルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例96A(105mg、0.25mmol)、実施例188C(85mg、0.15mmol)およびCsF(113mg、0.75mmol)をDME(3mL)およびMeOH(2mL)と混合した。混合物をアルゴンでパージし、Pd(PPh3)4(15mg)を加えた。密閉した容器を、パーソナル・ケミストリー・マイクロ波装置で150℃にて5分間加熱した。反応混合物について水系後処理を行い、粗生成物を、TFA緩衝移動相を用いる逆相HPLCによって精製して、標題化合物のTFA塩を白色固体として得た。111mg、収率85%。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)8.42(s、1H);8.40(d、2H);7.94(s、1H);7.87(d、1H);7.75(dd、1H);7.40−7.45(m、5H);5.09−5.15(m、1H);4.82(m、2H);3.16−3.23(m、2H);2.05−2.11(m、4H)。
(実施例97)
(トランス)−3−(2−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて2,3−ジフルオロフェニルアセトアルデヒドを用いることで、実施例7に記載の方法に従って本実施例を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO)(s、1H)、8.23(s、1H)、7.67−7.19(m、8H)、4.65(m、1H)、4.32(s、2H)、3.60(bs、4H)、2.51(bs、4H)、2.00(m、7H)、1.50(m、2H)。
(トランス)−3−(2−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて2,3−ジフルオロフェニルアセトアルデヒドを用いることで、実施例7に記載の方法に従って本実施例を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO)(s、1H)、8.23(s、1H)、7.67−7.19(m、8H)、4.65(m、1H)、4.32(s、2H)、3.60(bs、4H)、2.51(bs、4H)、2.00(m、7H)、1.50(m、2H)。
(実施例98)
(トランス)−3−(2−[3,4−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて3,4−ジフルオロフェニルアセトアルデヒドを用いることで、実施例7に記載の方法に従って本実施例を製造した。MS((+)−ESI)545.3m/z(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO)(s、1H)、8.22(s、1H)、7.49−7.21(m、8H)、4.65(m、1H)、4.24(s、2H)、3.58(bs、4H)、1.99(m、7H)、1.47(m、2H)。
(トランス)−3−(2−[3,4−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて3,4−ジフルオロフェニルアセトアルデヒドを用いることで、実施例7に記載の方法に従って本実施例を製造した。MS((+)−ESI)545.3m/z(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO)(s、1H)、8.22(s、1H)、7.49−7.21(m、8H)、4.65(m、1H)、4.24(s、2H)、3.58(bs、4H)、1.99(m、7H)、1.47(m、2H)。
(実施例99)
(トランス)−3−(2−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて3,5−ジフルオロフェニルアセトアルデヒドを用いることで、実施例7に記載の方法に従って本実施例を製造した。MS((+)−ESI)545.4m/z(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO)(bs、1H)、8.23(s、1H)、7.72−7.10(m、8H)、4.65(m、1H)、4.28(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.00(m、7H)、1.47(m、2H)。
(トランス)−3−(2−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて3,5−ジフルオロフェニルアセトアルデヒドを用いることで、実施例7に記載の方法に従って本実施例を製造した。MS((+)−ESI)545.4m/z(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO)(bs、1H)、8.23(s、1H)、7.72−7.10(m、8H)、4.65(m、1H)、4.28(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.00(m、7H)、1.47(m、2H)。
(実施例100)
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−{(2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ}シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例31において3−ヒドロキシプロリンに代えて2−(メタンスルホニル)エチルアミンを用いることで、本実施例を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI)m/e545(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.74(bs、2H)、8.29(s、1H)、7.85(s、1H)、7.81(d、1H)、7.64(d、1H)、7.41−7.33(m、5H)、4.76(m、1H)、4.44(s、2H)、3.51(m、2H)、3.42(m、2H)、3.32(m、1H)、3.16(s、3H)、2.22(m、2H)、2.10(m、4H)、1.64(m、2H)。
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−{(2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ}シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例31において3−ヒドロキシプロリンに代えて2−(メタンスルホニル)エチルアミンを用いることで、本実施例を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI)m/e545(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.74(bs、2H)、8.29(s、1H)、7.85(s、1H)、7.81(d、1H)、7.64(d、1H)、7.41−7.33(m、5H)、4.76(m、1H)、4.44(s、2H)、3.51(m、2H)、3.42(m、2H)、3.32(m、1H)、3.16(s、3H)、2.22(m、2H)、2.10(m、4H)、1.64(m、2H)。
(実施例101)
(シス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−{(2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ}シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
この化合物は、実施例100での遅く溶出するジアステレオマーとして得た。MS(ESI)m/e545(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.61(bs、2H)、8.29(s、1H)、7.86(s、1H)、7.78(d、1H)、7.64(d、1H)、7.40−7.32(m、5H)、4.90(m、1H)、4.39(s、2H)、3.50(m、2H)、3.41(m、3H)、3.13(s、3H)、2.33(m、3H)、1.98(m、5H)。
(シス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−{(2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ}シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
この化合物は、実施例100での遅く溶出するジアステレオマーとして得た。MS(ESI)m/e545(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.61(bs、2H)、8.29(s、1H)、7.86(s、1H)、7.78(d、1H)、7.64(d、1H)、7.40−7.32(m、5H)、4.90(m、1H)、4.39(s、2H)、3.50(m、2H)、3.41(m、3H)、3.13(s、3H)、2.33(m、3H)、1.98(m、5H)。
(実施例102)
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
この実施例は、実施例31において3−ヒドロキシプロリンに代えてジオキソチオモルホリンを用いることでジアステレオマーの混合物として製造した。MS(ESI)m/e557(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.32(s、1H)、7.91(s、1H)、7.86(m、1H)、7.71(m、1H)、7.43−7.33(m、5H)、4.95&4.73(m、1H)、4.49(s、2H)、3.37(m、9H)、2.32(m、2H)、2.07(m、3H)、1.85−1.71(m、3H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
この実施例は、実施例31において3−ヒドロキシプロリンに代えてジオキソチオモルホリンを用いることでジアステレオマーの混合物として製造した。MS(ESI)m/e557(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.32(s、1H)、7.91(s、1H)、7.86(m、1H)、7.71(m、1H)、7.43−7.33(m、5H)、4.95&4.73(m、1H)、4.49(s、2H)、3.37(m、9H)、2.32(m、2H)、2.07(m、3H)、1.85−1.71(m、3H)。
(実施例103)
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−({(2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ}メチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例103A)
実施例48Bにおいてモルホリンに代えて2−(メタンスルホニル)エチルアミンを用いることで、本実施例を製造した。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−({(2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ}メチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例103A)
実施例48Bにおいてモルホリンに代えて2−(メタンスルホニル)エチルアミンを用いることで、本実施例を製造した。
(実施例103B)
実施例2Bにおいて(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−メチル−ピペラジン−2−オンに代えて実施例103Aを用いることで、本実施例を製造した。
実施例2Bにおいて(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−メチル−ピペラジン−2−オンに代えて実施例103Aを用いることで、本実施例を製造した。
(実施例103C)
実施例48Dにおいて実施例48Cに代えて実施例103Bを用いることで、本実施例を製造した。MS(ESI)m/e553(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.06(bs、2H)、8.41(s、1H)、8.36(d、2H)、7.95(s、1H)、7.82(d、1H)、7.71(m、3H)、7.41−7.33(m、5H)、4.42(s、2H)、4.30(m、2H)、3.43(m、4H)、3.15(s、3H)。
実施例48Dにおいて実施例48Cに代えて実施例103Bを用いることで、本実施例を製造した。MS(ESI)m/e553(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.06(bs、2H)、8.41(s、1H)、8.36(d、2H)、7.95(s、1H)、7.82(d、1H)、7.71(m、3H)、7.41−7.33(m、5H)、4.42(s、2H)、4.30(m、2H)、3.43(m、4H)、3.15(s、3H)。
(実施例104)
(トランス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
(実施例104A)
実施例7Bにおいて実施例7Aおよびベンズアルデヒドに代えてそれぞれ、実施例31Aおよび2−フルオロフェニルアセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。
(トランス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
(実施例104A)
実施例7Bにおいて実施例7Aおよびベンズアルデヒドに代えてそれぞれ、実施例31Aおよび2−フルオロフェニルアセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。
(実施例104B)
実施例31において実施例31Bおよび3−ヒドロキシピロリジンに代えてそれぞれ、実施例104Aおよび1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを用いることで、本実施例を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS(ESI)m/e570(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.30(s、1H)、7.82(s、1H)、7.76(d、1H)、7.60(d、1H)、7.49(m、1H)、7.39(m、1H)、7.26(m、2H)、4.77(m、1H)、4.45(s、2H)73.71−3.61(m、8H)、3.11(m、5H)、2.11(m、6H)、1.70(m、2H)。
実施例31において実施例31Bおよび3−ヒドロキシピロリジンに代えてそれぞれ、実施例104Aおよび1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを用いることで、本実施例を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS(ESI)m/e570(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.30(s、1H)、7.82(s、1H)、7.76(d、1H)、7.60(d、1H)、7.49(m、1H)、7.39(m、1H)、7.26(m、2H)、4.77(m、1H)、4.45(s、2H)73.71−3.61(m、8H)、3.11(m、5H)、2.11(m、6H)、1.70(m、2H)。
(実施例105)
(シス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
本実施例は、実施例104における遅く溶出した異性体である。MS(ESI)m/e570(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.30(s、1H)、7.81(s、1H)、7.74(d、1H)、7.58(d、1H)、7.47(m、1H)、7.39(m、1H)、7.25(m、2H)、4.91(m、1H)、4.41(s、2H)、3.71−3.56(m、8H)、3.10(m、5H)、2.35(m、2H)、2.07(m、3H)、1.85(m、3H)。
(シス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
本実施例は、実施例104における遅く溶出した異性体である。MS(ESI)m/e570(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.30(s、1H)、7.81(s、1H)、7.74(d、1H)、7.58(d、1H)、7.47(m、1H)、7.39(m、1H)、7.25(m、2H)、4.91(m、1H)、4.41(s、2H)、3.71−3.56(m、8H)、3.10(m、5H)、2.35(m、2H)、2.07(m、3H)、1.85(m、3H)。
(実施例106)
(トランス)−3−(2−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて2−クロロ−3−フルオロベンズアルデヒドを用いることで、実施例7に記載の方法に従って本実施例を製造した。(ESI(+))m/e547(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.98(bs、1H);8.24(s、1H);7.88−7.85(bm、1H);7.83−7.78(m、2H);7.63−7.54(m、3H);4.67(m、1H);3.60−3.57(bm、5H);2.45−2.34(m、2H);2.09−1.96(m、8H);1.53−1.44(m、2H)。
(トランス)−3−(2−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて2−クロロ−3−フルオロベンズアルデヒドを用いることで、実施例7に記載の方法に従って本実施例を製造した。(ESI(+))m/e547(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.98(bs、1H);8.24(s、1H);7.88−7.85(bm、1H);7.83−7.78(m、2H);7.63−7.54(m、3H);4.67(m、1H);3.60−3.57(bm、5H);2.45−2.34(m、2H);2.09−1.96(m、8H);1.53−1.44(m、2H)。
(実施例107)
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−{2−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアルデヒドを用いることで、実施例7に記載の方法に従って本実施例を製造した。(ESI(+))m/e577(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.52(s、1H);8.22(s、1H);7.76(s、1H);7.70−7.56(m、5H);7.43(d、1H);4.65(m、1H);4.35(s、2H);3.57(m、4H);2.43−2.31(m、2H);2.08−1.95(m、7H);1.50−1.41(m、2H)。
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−{2−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアルデヒドを用いることで、実施例7に記載の方法に従って本実施例を製造した。(ESI(+))m/e577(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.52(s、1H);8.22(s、1H);7.76(s、1H);7.70−7.56(m、5H);7.43(d、1H);4.65(m、1H);4.35(s、2H);3.57(m、4H);2.43−2.31(m、2H);2.08−1.95(m、7H);1.50−1.41(m、2H)。
(実施例108)
N−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル}メタンスルホンアミド
(実施例108A)
実施例31において、実施例31Bに代えて実施例31Aを用い、3−ヒドロキシピロリジンに代えて酢酸アンモニウムを用いることで、この化合物を製造した。MS(ESI)m/e359(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.21(s、1H)、7.84(m、4H)、4.74&4.60(m、1H)、3.36&3.17(m、1H)、2.23(m、1H)、2.02(m、4H)、1.87(m、2H)、1.54(m、1H)。
N−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル}メタンスルホンアミド
(実施例108A)
実施例31において、実施例31Bに代えて実施例31Aを用い、3−ヒドロキシピロリジンに代えて酢酸アンモニウムを用いることで、この化合物を製造した。MS(ESI)m/e359(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.21(s、1H)、7.84(m、4H)、4.74&4.60(m、1H)、3.36&3.17(m、1H)、2.23(m、1H)、2.02(m、4H)、1.87(m、2H)、1.54(m、1H)。
(実施例108B)
実施例72Aにおいて実施例43Bに代えて実施例108Aを用いることで、この化合物を製造した。MS(ESI)m/e437(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.19(s、1H)、7.08(m、1H)、4.68−4.52(m、1H)、3.35&3.25(m、1H)、2.93&2.94(s、3H)、2.25(m、1H)、2.02(m、2H)、1.91(m、2H)、1.72(m、1H)、1.46(m、1H)、1.16(m、1H)。
実施例72Aにおいて実施例43Bに代えて実施例108Aを用いることで、この化合物を製造した。MS(ESI)m/e437(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.19(s、1H)、7.08(m、1H)、4.68−4.52(m、1H)、3.35&3.25(m、1H)、2.93&2.94(s、3H)、2.25(m、1H)、2.02(m、2H)、1.91(m、2H)、1.72(m、1H)、1.46(m、1H)、1.16(m、1H)。
(実施例108C)
実施例63Cにおいて、それぞれ実施例63Bに代えて実施例188Cを用い、(シス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例108Bを用いることで、本実施例を製造した。MS(ESI)m/e517(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.30(s、1H)、7.89(s、1H)、7.84(d、1H)、7.70(d、1H)、7.43−7.33(m、5H)、7.11(d、1H)、4.68(m、1H)、4.48(s、2H)、3.17(m、1H)、2.95(s、3H)、2.15−1.95(m、6H)、1.51(m、2H)。
実施例63Cにおいて、それぞれ実施例63Bに代えて実施例188Cを用い、(シス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例108Bを用いることで、本実施例を製造した。MS(ESI)m/e517(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.30(s、1H)、7.89(s、1H)、7.84(d、1H)、7.70(d、1H)、7.43−7.33(m、5H)、7.11(d、1H)、4.68(m、1H)、4.48(s、2H)、3.17(m、1H)、2.95(s、3H)、2.15−1.95(m、6H)、1.51(m、2H)。
(実施例109)
エチル4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシルカーバメート
(実施例109A)
実施例72Aにおいて、実施例43Bに代えて実施例108Aを用い、メタンスルホニルクロライにド代えてクロルギ酸エチルを用いることで、この化合物を製造した。
エチル4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシルカーバメート
(実施例109A)
実施例72Aにおいて、実施例43Bに代えて実施例108Aを用い、メタンスルホニルクロライにド代えてクロルギ酸エチルを用いることで、この化合物を製造した。
(実施例109B)
実施例63Cにおいてそれぞれ、実施例63Bに代えて実施例188Cを用い、(シス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例109Aを用いることで、本実施例を製造した。MS(ESI)m/e511(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.30(s、1H)、7.90(s、1H)、7.84(d、1H)、7.71(m、2H)、7.42−7.33(m、5H)、4.71(m、1H)、4.49(s、2H)、3.98(m、2H)、2.0(m、5H)、1.78(m、2H)、1.40(m、1H)、1.15(m、3H)。
実施例63Cにおいてそれぞれ、実施例63Bに代えて実施例188Cを用い、(シス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例109Aを用いることで、本実施例を製造した。MS(ESI)m/e511(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.30(s、1H)、7.90(s、1H)、7.84(d、1H)、7.71(m、2H)、7.42−7.33(m、5H)、4.71(m、1H)、4.49(s、2H)、3.98(m、2H)、2.0(m、5H)、1.78(m、2H)、1.40(m、1H)、1.15(m、3H)。
(実施例110)
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピロリジン−3−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例110A)
実施例52Cにおいてヨードアセトアミドに代えてメチルビニルスルホンを用いることで、この化合物を製造した。MS(ESI)m/e437(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)d8.20(s、1H)、5.31(m、1H)、3.28(m、2H)、3.06(s、3H)、2.98(m、1H)、2.85(m、4H)、2.68(m、1H)、2.34−2.19(m、2H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピロリジン−3−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例110A)
実施例52Cにおいてヨードアセトアミドに代えてメチルビニルスルホンを用いることで、この化合物を製造した。MS(ESI)m/e437(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)d8.20(s、1H)、5.31(m、1H)、3.28(m、2H)、3.06(s、3H)、2.98(m、1H)、2.85(m、4H)、2.68(m、1H)、2.34−2.19(m、2H)。
(実施例110B)
実施例2Bにおいて(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−メチル−ピペラジン−2−オンに代えて実施例110Aを用いることで、この化合物を製造した。
実施例2Bにおいて(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−メチル−ピペラジン−2−オンに代えて実施例110Aを用いることで、この化合物を製造した。
(実施例110C)
実施例52Eにおいて実施例52Dに代えて実施例110Bを用いることで、この化合物を製造した。MS(ESI)m/e517(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.32(s、1H)、7.89(s、1H)、7.84(d、1H)、7.68(d、2H)、7.40−7.31(m、5H)、5.71(m、1H)、4.42(s、2H)、3.71−3.43(m、8H)、3.12(s、3H)、2.57(m、2H)。
実施例52Eにおいて実施例52Dに代えて実施例110Bを用いることで、この化合物を製造した。MS(ESI)m/e517(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.32(s、1H)、7.89(s、1H)、7.84(d、1H)、7.68(d、2H)、7.40−7.31(m、5H)、5.71(m、1H)、4.42(s、2H)、3.71−3.43(m、8H)、3.12(s、3H)、2.57(m、2H)。
(実施例111)
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピロリジン−3−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例52Eにおいて、実施例52Dに代えて実施例110Bを用い、フェニルアセトアルデヒドに代えて2−フルオロフェニルアセトアルデヒドを用いることで、この化合物を製造した。MS(ESI)m/e535(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.32(s、1H)、7.85(s、1H)、7.75(d、1H)、7.63(d、2H)、7.48(m、1H)、7.40(m、1H)、7.25(m、2H)、5.72(m、1H)、4.42(s、2H)、3.70−3.51(m、8H)、3.12(s、3H)、2.57(m、2H)。
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピロリジン−3−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例52Eにおいて、実施例52Dに代えて実施例110Bを用い、フェニルアセトアルデヒドに代えて2−フルオロフェニルアセトアルデヒドを用いることで、この化合物を製造した。MS(ESI)m/e535(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.32(s、1H)、7.85(s、1H)、7.75(d、1H)、7.63(d、2H)、7.48(m、1H)、7.40(m、1H)、7.25(m、2H)、5.72(m、1H)、4.42(s、2H)、3.70−3.51(m、8H)、3.12(s、3H)、2.57(m、2H)。
(実施例112)
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用いることで実施例31に記載の方法に従って製造した先に溶出したジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e580(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.28(s、1H)、7.84(s、1H)、7.79(d、1H)、7.64(d、1H)、7.41−7.33(m、5H)、4.75(m、1H)、4.43(s、2H)、3.52−3.36(m、6H)、3.25(s、3H)、2.98−2.85(m、6H)、2.09(m、6H)、1.83(m、2H)、1.66(m、2H)。
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用いることで実施例31に記載の方法に従って製造した先に溶出したジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e580(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.28(s、1H)、7.84(s、1H)、7.79(d、1H)、7.64(d、1H)、7.41−7.33(m、5H)、4.75(m、1H)、4.43(s、2H)、3.52−3.36(m、6H)、3.25(s、3H)、2.98−2.85(m、6H)、2.09(m、6H)、1.83(m、2H)、1.66(m、2H)。
(実施例113)
(シス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
本実施例は、実施例112での遅く溶出するジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e580(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.30(s、1H)、7.86(s、1H)、7.80(d、1H)、7.65(d、1H)、7.41−7.33(m、5H)、4.90(m、1H)、4.43(s、2H)、3.52−3.36(m、6H)、3.23(s、3H)、2.98−2.85(m、6H)、2.34(m、2H)、2.07(m、3H)、1.84(m、5H)。
(シス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
本実施例は、実施例112での遅く溶出するジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e580(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.30(s、1H)、7.86(s、1H)、7.80(d、1H)、7.65(d、1H)、7.41−7.33(m、5H)、4.90(m、1H)、4.43(s、2H)、3.52−3.36(m、6H)、3.23(s、3H)、2.98−2.85(m、6H)、2.34(m、2H)、2.07(m、3H)、1.84(m、5H)。
(実施例114)
(トランス)−3−(1−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例114A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えてベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(トランス)−3−(1−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例114A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えてベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例114B)
PTC特許出願WO2005/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(112mg、0.25mmol)、実施例114A(126mg、0.3mmol)、炭酸ナトリウム(53mg、0.5mmol)およびPd((PPh3)4(17mg、0.0007mmol)をマイクロ波管に入れ、DME:水(1:1)2mLを加えた。それを、130℃で20分間マイクロ波処理した。酢酸エチルとブラインとの間で分配した後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し(3回)、脱水し、HPLC法によって精製した。標題化合物60mgを得た。MS:ESI(+)m/e508.3(M+H)+;1H NMR(300MHz3DMSO−d6)9.60(brs、1H)、8.28(s、1H)、7.83(brs、1H)、7.62−7.66(m、2H)、7.25−7.41(m、6H)、6.62(d、1H)、5.59(s、2H)、4.76(brm、1H)、4.03(brd、2H)、3.46(brm、2H)、3.07−3.24(m、3H)、2.19−2.29(m、2H)、2.06−2.17(brm、4H)、1.66−1.83(brm、2H)。
PTC特許出願WO2005/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(112mg、0.25mmol)、実施例114A(126mg、0.3mmol)、炭酸ナトリウム(53mg、0.5mmol)およびPd((PPh3)4(17mg、0.0007mmol)をマイクロ波管に入れ、DME:水(1:1)2mLを加えた。それを、130℃で20分間マイクロ波処理した。酢酸エチルとブラインとの間で分配した後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し(3回)、脱水し、HPLC法によって精製した。標題化合物60mgを得た。MS:ESI(+)m/e508.3(M+H)+;1H NMR(300MHz3DMSO−d6)9.60(brs、1H)、8.28(s、1H)、7.83(brs、1H)、7.62−7.66(m、2H)、7.25−7.41(m、6H)、6.62(d、1H)、5.59(s、2H)、4.76(brm、1H)、4.03(brd、2H)、3.46(brm、2H)、3.07−3.24(m、3H)、2.19−2.29(m、2H)、2.06−2.17(brm、4H)、1.66−1.83(brm、2H)。
(実施例115)
(トランス)−3−(1−(2−メチルベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例115A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて2−メチルベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(トランス)−3−(1−(2−メチルベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例115A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて2−メチルベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例115B)
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例115Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e522.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.68(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.54−7.67(m、3H)、7.45(d、1H)、7.40(dd、1H)、7.15−7.26(m、2H)、7.10(t、1H)、6.65(d、1H)、6.61(d、1H)、5.44(s、2H)、4.78(brm、1H)、4.04(brd、2H)、3.70(brm、2H)、3.45(m、3H)、3.16(br、2H)、2.36(s、3H)、2.19−2.30(m、)、2.08−2.19(brm、4H)、1.69−1.84(brm、2H)。
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例115Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e522.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.68(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.54−7.67(m、3H)、7.45(d、1H)、7.40(dd、1H)、7.15−7.26(m、2H)、7.10(t、1H)、6.65(d、1H)、6.61(d、1H)、5.44(s、2H)、4.78(brm、1H)、4.04(brd、2H)、3.70(brm、2H)、3.45(m、3H)、3.16(br、2H)、2.36(s、3H)、2.19−2.30(m、)、2.08−2.19(brm、4H)、1.69−1.84(brm、2H)。
(実施例116)
(トランス)−3−(1−(3−メチルベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例116A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて3−メチルベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(トランス)−3−(1−(3−メチルベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例116A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて3−メチルベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例116B)
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例116Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e522.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.69(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.84(brs、1H)、7.61−7.66(m、2H)、7.40(m、1H)、7.21(t、1H)、7.03−7.12(m、3H)、6.62(d、1H)、5.44(s、2H)、4.76(brm、1H)、4.04(brd、2H)、3.70(brm、2H)、3.09−3.24(m、3H)、2.19−2.30(m、5H;2.26、s、3Hを含む)、2.08−2.18(brm、4H)、1.69−1.85(brm、2H)。
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例116Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e522.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.69(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.84(brs、1H)、7.61−7.66(m、2H)、7.40(m、1H)、7.21(t、1H)、7.03−7.12(m、3H)、6.62(d、1H)、5.44(s、2H)、4.76(brm、1H)、4.04(brd、2H)、3.70(brm、2H)、3.09−3.24(m、3H)、2.19−2.30(m、5H;2.26、s、3Hを含む)、2.08−2.18(brm、4H)、1.69−1.85(brm、2H)。
(実施例117)
(トランス)−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例210Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e526.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.61(brs、1H)、8.29(s、1H)、7.84(d、1H)、7.67(d、1H)、7.58(d、1H)、7.42(dd、1H)、7.31−7.37(m、1H)、7.24(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.62(d、1H)、5.54(s、2H)、4.76(brm、1H)、4.04(brd、2H)、3.69(brm、2H)、3.09−3.25(br、2H)、2.36(s、3H)、2.19−2.29(m、)、2.07−2.17(brm、4H)、1.67−1.83(brm、2H)。
(トランス)−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例210Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e526.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.61(brs、1H)、8.29(s、1H)、7.84(d、1H)、7.67(d、1H)、7.58(d、1H)、7.42(dd、1H)、7.31−7.37(m、1H)、7.24(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.62(d、1H)、5.54(s、2H)、4.76(brm、1H)、4.04(brd、2H)、3.69(brm、2H)、3.09−3.25(br、2H)、2.36(s、3H)、2.19−2.29(m、)、2.07−2.17(brm、4H)、1.67−1.83(brm、2H)。
(実施例118)
(トランス)−3−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例118A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて3−フルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(トランス)−3−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例118A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて3−フルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例118B)
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例118Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e526.3(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.66(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.85(d、1H)、7.63−7.67(m、2H)、7.34−7.43(m、2H)、7.21(t、1H)、7.06−7.13(m、3H)、6.64(d、1H)、5.52(s、2H)、4.76(brm、1H)、4.04(brd、2H)、3.69(brm、2H)、3.08−3.24(m、3H)、2.19−2.30(m、2H)、2.07−2.18(brm、4H)、1.67−1.84(brm、2H)。
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例118Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e526.3(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.66(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.85(d、1H)、7.63−7.67(m、2H)、7.34−7.43(m、2H)、7.21(t、1H)、7.06−7.13(m、3H)、6.64(d、1H)、5.52(s、2H)、4.76(brm、1H)、4.04(brd、2H)、3.69(brm、2H)、3.08−3.24(m、3H)、2.19−2.30(m、2H)、2.07−2.18(brm、4H)、1.67−1.84(brm、2H)。
(実施例119)
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−{1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例119A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて3−フルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−{1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例119A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて3−フルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例119B)
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例119Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e576.3(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.66(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.90(s、1H)、7.82−7.85(m、1H)、7.59(d、1H)、7.51−7.54(m、2H)、7.24(s、2H)、6.71(d、1H)、6.59(d、1H)、5.71(s、2H)、4.77(brm、1H)、4.04(brd、2H)、3.69(brm、2H)、3.36−3.51(m、3H)、3.08−3.24(m、2H)、2.19−2.29(m、2H)、2.07−2.17(brm、4H)、1.69−1.83(brm、2H)。
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例119Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e576.3(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.66(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.90(s、1H)、7.82−7.85(m、1H)、7.59(d、1H)、7.51−7.54(m、2H)、7.24(s、2H)、6.71(d、1H)、6.59(d、1H)、5.71(s、2H)、4.77(brm、1H)、4.04(brd、2H)、3.69(brm、2H)、3.36−3.51(m、3H)、3.08−3.24(m、2H)、2.19−2.29(m、2H)、2.07−2.17(brm、4H)、1.69−1.83(brm、2H)。
(実施例120)
(トランス)−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例120A)
実施例121Bにおいて2−クロロベンジルブロマイドに代えて2−フルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(トランス)−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例120A)
実施例121Bにおいて2−クロロベンジルブロマイドに代えて2−フルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例120B)
実施例121Cにおいて実施例121Bに代えて実施例120Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e527.4(M+H)+;ESI(+)m/e525.6(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.69(brs、1H)、8.33(s、1H)、8.24(s、1H)、8.03(d、1H)、7.89(d、1H)、7.70(dd、1H)、7.55−7.66(m、1H)、7.34−7.41(m、1H)、6.93(dd、1H)、5.77(s、2H)、4.79(m、1H)、3.35−3.50(m、4H)、3.07−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.17(brm、4H)、1.68−1.83(brm、2H)。
実施例121Cにおいて実施例121Bに代えて実施例120Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e527.4(M+H)+;ESI(+)m/e525.6(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.69(brs、1H)、8.33(s、1H)、8.24(s、1H)、8.03(d、1H)、7.89(d、1H)、7.70(dd、1H)、7.55−7.66(m、1H)、7.34−7.41(m、1H)、6.93(dd、1H)、5.77(s、2H)、4.79(m、1H)、3.35−3.50(m、4H)、3.07−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.17(brm、4H)、1.68−1.83(brm、2H)。
(実施例121)
(トランス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例121A)
5−ブロモ−1H−インダゾール(1.00g、5.08mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.87g、15.24mmol)、酢酸カリウム(KOAc、2.49g、25.40mmol)およびPdCl2(dppf)(112mg、0.152mmol)のDMF(20mL)溶液を、100℃で16時間攪拌した。EtOAcを加え、有機層をブラインで洗浄し(4回)、MgSO4で脱水した。溶媒留去して乾固させた後、残留物を、10%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、1.2gを得た。MS:DCI(+)m/e245.0(M+H)+;m/e262.1(M+NH4)+。
(トランス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例121A)
5−ブロモ−1H−インダゾール(1.00g、5.08mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.87g、15.24mmol)、酢酸カリウム(KOAc、2.49g、25.40mmol)およびPdCl2(dppf)(112mg、0.152mmol)のDMF(20mL)溶液を、100℃で16時間攪拌した。EtOAcを加え、有機層をブラインで洗浄し(4回)、MgSO4で脱水した。溶媒留去して乾固させた後、残留物を、10%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、1.2gを得た。MS:DCI(+)m/e245.0(M+H)+;m/e262.1(M+NH4)+。
(実施例121B)
実施例121A(122mg、0.5mmol)および炭酸カリウム(415mg、3mmol)をアセトン10mLに加えた。2−クロロベンジルブロマイド(130L、1mmol)を加え、混合物を60℃で3日間攪拌した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を乾燥させた。
実施例121A(122mg、0.5mmol)および炭酸カリウム(415mg、3mmol)をアセトン10mLに加えた。2−クロロベンジルブロマイド(130L、1mmol)を加え、混合物を60℃で3日間攪拌した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を乾燥させた。
(実施例121C)
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例121Bを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e543.3(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.69(brs、1H)、8.34(s、1H)、8.28(s、1H)、8.05(d、1H)、7.87(d、1H)、7.70(dd、1H)、7.52(dd、1H)、7.25−7.38(m、2H)、6.93(dd、1H)、5.81(s、2H)、4.79(m、1H)、3.64−3.77(brt、4H)、3.35−3.50(m、4H)、3.07−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.17(brm、4H)、1.67−1.83(brm、2H)。
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例121Bを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e543.3(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.69(brs、1H)、8.34(s、1H)、8.28(s、1H)、8.05(d、1H)、7.87(d、1H)、7.70(dd、1H)、7.52(dd、1H)、7.25−7.38(m、2H)、6.93(dd、1H)、5.81(s、2H)、4.79(m、1H)、3.64−3.77(brt、4H)、3.35−3.50(m、4H)、3.07−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.17(brm、4H)、1.67−1.83(brm、2H)。
(実施例122)
(トランス)−3−(1−(3−クロロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例122A)
実施例121Bにおいて2−クロロベンジルブロマイドに代えて3−クロロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(トランス)−3−(1−(3−クロロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例122A)
実施例121Bにおいて2−クロロベンジルブロマイドに代えて3−クロロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例122B)
実施例121Cにおいて実施例121Bに代えて実施例122Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e543.3(M+H)+;ESI(−)m/e541.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.70(brs、1H)、8.35(s、1H)、8.27(s、1H)、8.04(d、1H)、7.94(d、1H)、7.69(dd、1H)、7.36−7.37(m、3H)、7.22−7.27(m、1H)、5.75(s、2H)、4.79(m、1H)、4.00−4.09(m、2H)、3.64−3.76(brt、2H)、3.35−3.50(m、3H)、3.08−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.17(brm、4H)、1.68−1.83(brm、2H)。
実施例121Cにおいて実施例121Bに代えて実施例122Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e543.3(M+H)+;ESI(−)m/e541.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.70(brs、1H)、8.35(s、1H)、8.27(s、1H)、8.04(d、1H)、7.94(d、1H)、7.69(dd、1H)、7.36−7.37(m、3H)、7.22−7.27(m、1H)、5.75(s、2H)、4.79(m、1H)、4.00−4.09(m、2H)、3.64−3.76(brt、2H)、3.35−3.50(m、3H)、3.08−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.17(brm、4H)、1.68−1.83(brm、2H)。
(実施例123)
(トランス)−3−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例123A)
実施例121Bにおいて2−クロロベンジルブロマイドに代えてベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(トランス)−3−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例123A)
実施例121Bにおいて2−クロロベンジルブロマイドに代えてベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例123B)
実施例121Cにおいて実施例121Bに代えて実施例123Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e509.3(M+H)+;ESI(+)m/e507.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.64(brs、1H)、8.32(s、1H)、8.24(s、1H)、8.03(d、1H)、7.90(d、1H)、7.68(dd、1H)、7.55−7.64(m、1H)、7.21−7.36(m、4H)、5.72(s、2H)、4.79(m、1H)、4.00−4.08(m、2H)、3.37−3.50(m、3H)、3.10−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.17(brm、4H)、1.68−1.83(brm、2H)。
実施例121Cにおいて実施例121Bに代えて実施例123Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e509.3(M+H)+;ESI(+)m/e507.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.64(brs、1H)、8.32(s、1H)、8.24(s、1H)、8.03(d、1H)、7.90(d、1H)、7.68(dd、1H)、7.55−7.64(m、1H)、7.21−7.36(m、4H)、5.72(s、2H)、4.79(m、1H)、4.00−4.08(m、2H)、3.37−3.50(m、3H)、3.10−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.17(brm、4H)、1.68−1.83(brm、2H)。
(実施例124)
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例124A)
実施例43Cにおいてヨードアセトアミドに代えてメチルビニルスルホンを用いることで、この化合物を製造した。MS(ESI)m/e451(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)d8.19(s、1H)、4.60(m、1H)、3.28(m、2H)、3.06(s、3H)、3.01(m、2H)、2.76(t、2H)、2.21−2.02(m、4H)、1.86(m、2H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例124A)
実施例43Cにおいてヨードアセトアミドに代えてメチルビニルスルホンを用いることで、この化合物を製造した。MS(ESI)m/e451(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)d8.19(s、1H)、4.60(m、1H)、3.28(m、2H)、3.06(s、3H)、3.01(m、2H)、2.76(t、2H)、2.21−2.02(m、4H)、1.86(m、2H)。
(実施例124B)
実施例2Bにおいて(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−メチル−ピペラジン−2−オンに代えて実施例124Aを用いることで、この化合物を製造した。
実施例2Bにおいて(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−メチル−ピペラジン−2−オンに代えて実施例124Aを用いることで、この化合物を製造した。
(実施例124C)
実施例43Eにおいて実施例43Dに代えて実施例92Bを用いることで、この化合物を製造した。MS(ESI)m/e531(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.65(m、1H)、8.30(s、1H)、7.82(s、1H)、7.77(d、1H)、7.60(d、1H)、7.40−7.31(m、5H)、5.04(m、1H)、4.38(s、2H)、3.68(m、4H)、3.39(m、4H)、3.14(s、3H)、2.25(m、4H)。
実施例43Eにおいて実施例43Dに代えて実施例92Bを用いることで、この化合物を製造した。MS(ESI)m/e531(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.65(m、1H)、8.30(s、1H)、7.82(s、1H)、7.77(d、1H)、7.60(d、1H)、7.40−7.31(m、5H)、5.04(m、1H)、4.38(s、2H)、3.68(m、4H)、3.39(m、4H)、3.14(s、3H)、2.25(m、4H)。
(実施例125)
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例43Eにおいて実施例43Dに代えて実施例92Bを用い、フェニルアセトアルデヒドに代えて2−フルオロフェニルアセトアルデヒドを用いることで、この化合物を製造した。MS(ESI)m/e549(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.67(m、1H)、8.30(s、1H)、7.81(s、1H)、7.75(d、1H)、7.59(d、1H)、7.48(m、1H)、7.39(m、1H)、7.23(m、2H)、5.05(m、1H)、4.42(s、2H)、3.68(m、4H)、3.39(m、4H)、3.14(s、3H)、2.25(m、4H)。
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例43Eにおいて実施例43Dに代えて実施例92Bを用い、フェニルアセトアルデヒドに代えて2−フルオロフェニルアセトアルデヒドを用いることで、この化合物を製造した。MS(ESI)m/e549(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.67(m、1H)、8.30(s、1H)、7.81(s、1H)、7.75(d、1H)、7.59(d、1H)、7.48(m、1H)、7.39(m、1H)、7.23(m、2H)、5.05(m、1H)、4.42(s、2H)、3.68(m、4H)、3.39(m、4H)、3.14(s、3H)、2.25(m、4H)。
(実施例126)
(トランス)−3−(1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例126A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えてブロモメチルシクロヘキサンを用いることで、所望の生成物を合成した。
(トランス)−3−(1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例126A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えてブロモメチルシクロヘキサンを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例126B)
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例126Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e514.4(M+H)+;ESI(−)m/e512.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.66(brs、1H)、8.32(s、1H)、7.82(d、1H)、7.66(d、1H)、7.35−7.52(m、4H)、6.71(d、1H)、6.54(d、1H)、4.77(brm、1H)、4.02−4.08(m、4H)、3.05−3.26(m、3H)、2.20−2.30(m、2H)、2.07−2.18(brm、4H)、1.51−1.89(m、7H)、0.97−1.22(m、4H)。
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例126Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e514.4(M+H)+;ESI(−)m/e512.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.66(brs、1H)、8.32(s、1H)、7.82(d、1H)、7.66(d、1H)、7.35−7.52(m、4H)、6.71(d、1H)、6.54(d、1H)、4.77(brm、1H)、4.02−4.08(m、4H)、3.05−3.26(m、3H)、2.20−2.30(m、2H)、2.07−2.18(brm、4H)、1.51−1.89(m、7H)、0.97−1.22(m、4H)。
(実施例127)
(トランス)−3−(1−シクロペンチル−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例127A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えてブロモシクロペンタンを用いることで、所望の生成物を合成した。
(トランス)−3−(1−シクロペンチル−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例127A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えてブロモシクロペンタンを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例127B)
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例127Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e486.3(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.66(brs、1H)、8.32(s、1H)、7.82(d、1H)、7.71(d、1H)、7.57(d、1H)、7.42(dd、1H)、6.58(d、1H)、4.96(m、1H)、4.78(m、1H)、4.04(m、2H)、3.07−3.25(m、2H)、2.08−2.31(m、8H)、1.67−1.95(m、8H)。
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例127Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e486.3(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.66(brs、1H)、8.32(s、1H)、7.82(d、1H)、7.71(d、1H)、7.57(d、1H)、7.42(dd、1H)、6.58(d、1H)、4.96(m、1H)、4.78(m、1H)、4.04(m、2H)、3.07−3.25(m、2H)、2.08−2.31(m、8H)、1.67−1.95(m、8H)。
(実施例128)
(トランス)−3−(1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例128A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて2,3−ジフルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(トランス)−3−(1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例128A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて2,3−ジフルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例128B)
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例128Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e544.4(M+H)+;ESI(−)m/e542.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.69(brs、1H)、8.32(s、1H)、7.85(d、1H)、7.68(d、1H)、7.59(d、1H)、7.43(dd、1H)、7.34−7.40(m、1H)、7.12−7.20(m、1H)、6.91−6.97(m、1H)、6.64(d、1H)、5.61(s、2H)、4.77(m、1H)、4.04(m、2H)、3.46(m、3H)、3.09−3.24(m、2H)、2.19−2.29(m、2H)、2.07−2.18(m、4H)、1.67−1.84(m、2H)。
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例128Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e544.4(M+H)+;ESI(−)m/e542.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.69(brs、1H)、8.32(s、1H)、7.85(d、1H)、7.68(d、1H)、7.59(d、1H)、7.43(dd、1H)、7.34−7.40(m、1H)、7.12−7.20(m、1H)、6.91−6.97(m、1H)、6.64(d、1H)、5.61(s、2H)、4.77(m、1H)、4.04(m、2H)、3.46(m、3H)、3.09−3.24(m、2H)、2.19−2.29(m、2H)、2.07−2.18(m、4H)、1.67−1.84(m、2H)。
(実施例129)
(トランス)−3−(1−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例129A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて2,5−ジフルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(トランス)−3−(1−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例129A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて2,5−ジフルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例129B)
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例129Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e544.4(M+H)+;ESI(−)m/e542.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.74(brs、1H)、8.34(s、1H)、7.86(d、1H)、7.69(d、1H)、7.59(d、1H)、7.44(dd、1H)、7.29−7.36(m、1H)、7.16−7.24(m、1H)、6.93−6.99(m、1H)、6.64(d、1H)、5.64(s、2H)、4.78(m、1H)、4.04(m、)、3.70(m、2H)、3.46(m、3H)、3.08−3.24(m、2H)、2.20−2.29(m、2H)、2.07−2.18(m、4H)、1.67−1.84(m、2H)。
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例129Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e544.4(M+H)+;ESI(−)m/e542.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.74(brs、1H)、8.34(s、1H)、7.86(d、1H)、7.69(d、1H)、7.59(d、1H)、7.44(dd、1H)、7.29−7.36(m、1H)、7.16−7.24(m、1H)、6.93−6.99(m、1H)、6.64(d、1H)、5.64(s、2H)、4.78(m、1H)、4.04(m、)、3.70(m、2H)、3.46(m、3H)、3.08−3.24(m、2H)、2.20−2.29(m、2H)、2.07−2.18(m、4H)、1.67−1.84(m、2H)。
(実施例130)
(トランス)−3−(1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例130A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて2,6−ジフルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(トランス)−3−(1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例130A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて2,6−ジフルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例130B)
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例130Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e544.4(M+H)+;ESI(−)m/e542.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.69(brs、1H)、8.32(s、1H)、7.82(d、1H)、7.68(d、1H)、7.42−7.52(m、3H)、7.13−7.22(m、2H)、6.59(d、1H)、5.53(s、2H)、4.77(m、1H)、4.04(m、)、3.70(m、2H)、3.46(m、3H)、3.08−3.26(m、2H)、2.19−2.29(m、2H)、2.07−2.18(m、4H)、1.70−1.84(m、2H)。
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例130Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e544.4(M+H)+;ESI(−)m/e542.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.69(brs、1H)、8.32(s、1H)、7.82(d、1H)、7.68(d、1H)、7.42−7.52(m、3H)、7.13−7.22(m、2H)、6.59(d、1H)、5.53(s、2H)、4.77(m、1H)、4.04(m、)、3.70(m、2H)、3.46(m、3H)、3.08−3.26(m、2H)、2.19−2.29(m、2H)、2.07−2.18(m、4H)、1.70−1.84(m、2H)。
(実施例131)
(トランス)−3−(1−(2,5−ジクロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例131A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて2,5−ジクロロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(トランス)−3−(1−(2,5−ジクロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例131A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて2,5−ジクロロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例131B)
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例131Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e576.4(M+H)+;ESI(−)m/e574.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.70(brs、1H)、8.33(s、1H)、7.89(d、1H)、7.58−7.63(m、2H)、7.34−7.53(m、3H)、6.77(d、1H)、6.68(d、1H)、5.59(s、2H)、4.78(m、1H)、4.04(m、)、3.70(m、2H)、3.46(m、3H)、3.08−3.76(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.18(m、4H)、1.69−1.84(m、2H)。
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例131Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e576.4(M+H)+;ESI(−)m/e574.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.70(brs、1H)、8.33(s、1H)、7.89(d、1H)、7.58−7.63(m、2H)、7.34−7.53(m、3H)、6.77(d、1H)、6.68(d、1H)、5.59(s、2H)、4.78(m、1H)、4.04(m、)、3.70(m、2H)、3.46(m、3H)、3.08−3.76(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.18(m、4H)、1.69−1.84(m、2H)。
(実施例132)
(トランス)−3−(1−(2,6−ジクロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例132A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて2,6−ジクロロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(トランス)−3−(1−(2,6−ジクロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例132A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて2,6−ジクロロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例132B)
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例132Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e576.3(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.67(brs、1H)、8.32(s、1H)、7.84(s、1H)、7.77(d、1H)、7.61−7.64(m、2H)、7.46−7.53(m、2H)、7.11(d、1H)、6.58(d、1H)、5.63(s、2H)、4.78(m、1H)、4.04(m、)、3.70(m、)、3.46(m、3H)、3.09−3.26(m、2H)、2.19−2.31(m、2H)、2.07−2.18(m、4H)、1.66−1.84(m、2H)。
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例132Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e576.3(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.67(brs、1H)、8.32(s、1H)、7.84(s、1H)、7.77(d、1H)、7.61−7.64(m、2H)、7.46−7.53(m、2H)、7.11(d、1H)、6.58(d、1H)、5.63(s、2H)、4.78(m、1H)、4.04(m、)、3.70(m、)、3.46(m、3H)、3.09−3.26(m、2H)、2.19−2.31(m、2H)、2.07−2.18(m、4H)、1.66−1.84(m、2H)。
(実施例133)
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(フェニルスルホニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例133A)
5−ブロモ−2−クロロ−1H−ベンゾ(d)イミダゾール
1リットルフラスコに、2−クロロベンズイミダゾール(25.7g、0.169mol)およびDMF(0.8リットル)を加えた。その攪拌溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(33.0g、0.185mol)をゆっくり加え、反応液を終夜攪拌した。反応混合物に、酢酸エチル1リットルを加え、有機層を水0.5リットルずつで2回洗浄した。有機分画をブライン0.5リットルで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に減量して、所望の生成物を白色固体として得た。(DCI(+))m/e231、233(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)13.47(bs、1H)、7.73(s、1H)、7.48(d、1H)、7.37(dd、1H)。
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(フェニルスルホニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例133A)
5−ブロモ−2−クロロ−1H−ベンゾ(d)イミダゾール
1リットルフラスコに、2−クロロベンズイミダゾール(25.7g、0.169mol)およびDMF(0.8リットル)を加えた。その攪拌溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(33.0g、0.185mol)をゆっくり加え、反応液を終夜攪拌した。反応混合物に、酢酸エチル1リットルを加え、有機層を水0.5リットルずつで2回洗浄した。有機分画をブライン0.5リットルで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に減量して、所望の生成物を白色固体として得た。(DCI(+))m/e231、233(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)13.47(bs、1H)、7.73(s、1H)、7.48(d、1H)、7.37(dd、1H)。
(実施例133B)
5−ブロモ−2−(フェニルスルホニル)−1H−ベンゾ(d)イミダゾール
実施例133A(0.5g、2.16mmol)、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩(0.71g、4.32mmol)およびDMF(2.2mL)を、マイクロ波リアクター中にて加熱して170℃として20分間経過させた。その反応混合物に、酢酸エチルを加え、有機層を水およびブラインで2回洗浄した。有機分画を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に減量した。残留物を逆相HPLCを用いて精製し、凍結乾燥して、所望の生成物を白色固体として得た。(ESI(+))m/e337、339(M+H)+;(ESI(−))m/e335、337(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)14.36(bs、1H)、8.11−8.00(m、2H)、7.85−7.65(m、4H)、7.63(bs、1H)、7.51(d、1H)。
5−ブロモ−2−(フェニルスルホニル)−1H−ベンゾ(d)イミダゾール
実施例133A(0.5g、2.16mmol)、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩(0.71g、4.32mmol)およびDMF(2.2mL)を、マイクロ波リアクター中にて加熱して170℃として20分間経過させた。その反応混合物に、酢酸エチルを加え、有機層を水およびブラインで2回洗浄した。有機分画を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に減量した。残留物を逆相HPLCを用いて精製し、凍結乾燥して、所望の生成物を白色固体として得た。(ESI(+))m/e337、339(M+H)+;(ESI(−))m/e335、337(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)14.36(bs、1H)、8.11−8.00(m、2H)、7.85−7.65(m、4H)、7.63(bs、1H)、7.51(d、1H)。
(実施例133C)
2−(フェニルスルホニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ(d)イミダゾール
20mLバイアルに、実施例133B(0.328g、0.97mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.493g、1.94mmol)、酢酸カリウム(0.476g、4.85mmol)、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)塩化メチレン付加物(0.042g、0.058mmol)およびDMF(2mL)を入れた。LCMSによって反応が完結するまで、反応液を100℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた有機層を水と次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に減量した。残留物を逆相HPLCを用いて精製し、凍結乾燥して、所望の生成物を白色固体として得た。(ESI(+))m/e385(M+H)+。
2−(フェニルスルホニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ(d)イミダゾール
20mLバイアルに、実施例133B(0.328g、0.97mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.493g、1.94mmol)、酢酸カリウム(0.476g、4.85mmol)、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)塩化メチレン付加物(0.042g、0.058mmol)およびDMF(2mL)を入れた。LCMSによって反応が完結するまで、反応液を100℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた有機層を水と次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に減量した。残留物を逆相HPLCを用いて精製し、凍結乾燥して、所望の生成物を白色固体として得た。(ESI(+))m/e385(M+H)+。
(実施例133D)
1−((1r,4r)−4−モルホリノシクロヘキシル)−3−(2−(フェニルスルホニル)−1H−ベンゾ(d)イミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
マイクロ波バイアルに、3−ヨード−1−((1r,4r)−4−モルホリノシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.075g、0.175mmol)、実施例133C(0.037g、0.35mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.006g、0.009mmol)、DME(11.4mL)および水(0.7mL)を入れた。混合物を、マイクロ波オーブン中にて130℃で20分間照射を行ってから放冷した。溶媒を減圧下に減量し、残留物を逆相HPLCを用いて精製し、凍結乾燥して、所望の生成物を白色固体として得た。(ESI(+))m/e559(M+H)+;(EST(−))m/e557(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.62(bs、1H)、8.29(d、1H)、8.12−8.06(m、2H)、7.89−7.77(m、3H)、7.76−7.69(m、2H)、7.64(d、1H)、4.85−4.70(m、1H)、4.03(dd、2H)、3.76−3.67(m、2H)、3.45(d、2H)、3.24−3.08(m、3H)、2.29−2.18(m、2H)、2.13(m、4H)、1.75(s、2H)。
1−((1r,4r)−4−モルホリノシクロヘキシル)−3−(2−(フェニルスルホニル)−1H−ベンゾ(d)イミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
マイクロ波バイアルに、3−ヨード−1−((1r,4r)−4−モルホリノシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.075g、0.175mmol)、実施例133C(0.037g、0.35mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.006g、0.009mmol)、DME(11.4mL)および水(0.7mL)を入れた。混合物を、マイクロ波オーブン中にて130℃で20分間照射を行ってから放冷した。溶媒を減圧下に減量し、残留物を逆相HPLCを用いて精製し、凍結乾燥して、所望の生成物を白色固体として得た。(ESI(+))m/e559(M+H)+;(EST(−))m/e557(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.62(bs、1H)、8.29(d、1H)、8.12−8.06(m、2H)、7.89−7.77(m、3H)、7.76−7.69(m、2H)、7.64(d、1H)、4.85−4.70(m、1H)、4.03(dd、2H)、3.76−3.67(m、2H)、3.45(d、2H)、3.24−3.08(m、3H)、2.29−2.18(m、2H)、2.13(m、4H)、1.75(s、2H)。
(実施例134)
(トランス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
(実施例134A)
文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(178.5mg、0.5mmol)、実施例93A(220mg、0.6mmol)、炭酸ナトリウム(106mg、1mmol)およびPd(PPh3)4(34mg、0.0015mmol)を、DME:水(1:1)4mL中で混合し、130℃で20分間にわたってマイクロ波加熱した。EtOAcとブラインの間で分配後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し(3回)、MgSO4で脱水した。濾過後、濾液を溶媒留去して乾固させて、標題化合物140mgを得た。
(トランス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
(実施例134A)
文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(178.5mg、0.5mmol)、実施例93A(220mg、0.6mmol)、炭酸ナトリウム(106mg、1mmol)およびPd(PPh3)4(34mg、0.0015mmol)を、DME:水(1:1)4mL中で混合し、130℃で20分間にわたってマイクロ波加熱した。EtOAcとブラインの間で分配後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し(3回)、MgSO4で脱水した。濾過後、濾液を溶媒留去して乾固させて、標題化合物140mgを得た。
(実施例134B)
実施例134A(47mg、0.1mmol)および1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(123L、1mmol)を、メタノール2mLおよび酢酸0.2mL中にて室温で30分間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム(31mg、0.5mmol)を加え、70℃で1時間攪拌した。EtOAcと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し(3回)、MgSO4で脱水した。濾過後、濾液を溶媒留去して乾固させ、HPLCによって精製した。先に溶出したジアステレオマーを単離して、標題化合物4mgを得た。MS:ESI(+)m/e585.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.27(s、1H)、7.87(s、1H)、7.52−7.60(m、3H)、7.41(dd、1H)、7.31−7.38(dt、1H)、7.23−7.28(m、1H)、6.78(dd、1H)、6.67(dd、1H)、5.59(s、2H)、4.74(m、1H)、4.04(m、)、2.73(m、2H)、2.57−2.61(m、2H)、2.41−2.25(m、1H)、2.25−2.28(m、1H)、2.02−2.15(m、8H)。
実施例134A(47mg、0.1mmol)および1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(123L、1mmol)を、メタノール2mLおよび酢酸0.2mL中にて室温で30分間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム(31mg、0.5mmol)を加え、70℃で1時間攪拌した。EtOAcと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し(3回)、MgSO4で脱水した。濾過後、濾液を溶媒留去して乾固させ、HPLCによって精製した。先に溶出したジアステレオマーを単離して、標題化合物4mgを得た。MS:ESI(+)m/e585.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.27(s、1H)、7.87(s、1H)、7.52−7.60(m、3H)、7.41(dd、1H)、7.31−7.38(dt、1H)、7.23−7.28(m、1H)、6.78(dd、1H)、6.67(dd、1H)、5.59(s、2H)、4.74(m、1H)、4.04(m、)、2.73(m、2H)、2.57−2.61(m、2H)、2.41−2.25(m、1H)、2.25−2.28(m、1H)、2.02−2.15(m、8H)。
(実施例135)
(トランス)−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例135A)
実施例121Aにおいて5−ブロモ−1H−インダゾールに代えて6−ブロモ−1H−インダゾールを用いることで、所望の生成物を合成した。
(トランス)−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例135A)
実施例121Aにおいて5−ブロモ−1H−インダゾールに代えて6−ブロモ−1H−インダゾールを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例135B)
実施例121Bにおいて、実施例121Aに代えて実施例135Aを用い、2−クロロベンジルブロマイドに代えて2−フルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例121Bにおいて、実施例121Aに代えて実施例135Aを用い、2−クロロベンジルブロマイドに代えて2−フルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例135C)
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例135Aを用いることで、所望の生成物を合成した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.53(brs、1H)、8.57(s、1H)、8.27(s、1H)、7.86(m、1H)、7.59(m、1H)、7.40−7.35(m、3H)、7.24(m、1H)、5.75(s、2H)、4.79(m、1H)、3.35−3.50(m、4H)、3.07−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.17(brm、4H)、1.68−1.83(brm、2H)。
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例135Aを用いることで、所望の生成物を合成した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.53(brs、1H)、8.57(s、1H)、8.27(s、1H)、7.86(m、1H)、7.59(m、1H)、7.40−7.35(m、3H)、7.24(m、1H)、5.75(s、2H)、4.79(m、1H)、3.35−3.50(m、4H)、3.07−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.17(brm、4H)、1.68−1.83(brm、2H)。
(941297実施例136Megumi Kawai)
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(2−エトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例134Bにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて1−(2−エトキシエチル)ピペラジンを用いることで、ジアステレオマーの混合物として所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e613.4(M+H)+;ESI(−)m/e611.4(M−H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.29(s、0.6H)、8.28(s、0.4H)、7.84−7.89(m、1H)、7.51−7.60(m、3H)、7.38−7.44(m、1H)、7.30−7.36(dt、1H)、7.22−7.28(m、1H)、6.78(d、1H)、6.66(d、1H)、5.59(s、2H)、4.91(m、0.6H)、4.73(m、0.4H)、3.76(t、3H)、3.07−3.17(m)、2.73(m、2H)、2.57−2.61(m、2H)、2.41−2.25(m、1H)、2.25−2.28(m、1H)、2.02−2.15(m、6H)、1.62−1.95(m、2H)、1.09−1.17(m、3H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(2−エトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例134Bにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて1−(2−エトキシエチル)ピペラジンを用いることで、ジアステレオマーの混合物として所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e613.4(M+H)+;ESI(−)m/e611.4(M−H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.29(s、0.6H)、8.28(s、0.4H)、7.84−7.89(m、1H)、7.51−7.60(m、3H)、7.38−7.44(m、1H)、7.30−7.36(dt、1H)、7.22−7.28(m、1H)、6.78(d、1H)、6.66(d、1H)、5.59(s、2H)、4.91(m、0.6H)、4.73(m、0.4H)、3.76(t、3H)、3.07−3.17(m)、2.73(m、2H)、2.57−2.61(m、2H)、2.41−2.25(m、1H)、2.25−2.28(m、1H)、2.02−2.15(m、6H)、1.62−1.95(m、2H)、1.09−1.17(m、3H)。
(941303実施例137Megumi Kawai)
(シス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
本実施例は、実施例134Bでの遅く溶出するジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e585.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.29(s、1H)、7.87(s、1H)、7.52−7.60(m、3H)、7.41(dd、1H)、7.31−7.38(dt、1H)、7.23−7.28(m、1H)、6.78(dd、1H)、6.67(dd、1H)、5.59(s、2H)、4.91(m、1H)、3.68(m、)、2.73(m、2H)、2.25−2.40(m、4H)、2.02−2.15(m、2H)、1.71−1.95(m、6H)。
(シス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
本実施例は、実施例134Bでの遅く溶出するジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e585.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.29(s、1H)、7.87(s、1H)、7.52−7.60(m、3H)、7.41(dd、1H)、7.31−7.38(dt、1H)、7.23−7.28(m、1H)、6.78(dd、1H)、6.67(dd、1H)、5.59(s、2H)、4.91(m、1H)、3.68(m、)、2.73(m、2H)、2.25−2.40(m、4H)、2.02−2.15(m、2H)、1.71−1.95(m、6H)。
(実施例138)
4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキサノール
実施例134A(47mg、0.1mmol)および水素化ホウ素シアノナトリウム(31mg、0.5mmol)を、70℃で1時間にわたりメタノール2mLおよび酢酸0.2mL中で攪拌した。EtOAcと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し(3回)、MgSO4で脱水した。濾過後、濾液を溶媒留去して乾固させ、HPLCによって精製した。MS:ESI(+)m/e473.2(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.87(s、1H)、7.52−7.59(m、3H)、7.41(dd、1H)、7.31−7.38(dt、1H)、7.23−7.28(m、1H)、6.77(dd、1H)、6.66(dd、1H)、5.59(s、2H)、4.69(m、1H)、1.92−2.08(m、6H)。
4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキサノール
実施例134A(47mg、0.1mmol)および水素化ホウ素シアノナトリウム(31mg、0.5mmol)を、70℃で1時間にわたりメタノール2mLおよび酢酸0.2mL中で攪拌した。EtOAcと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し(3回)、MgSO4で脱水した。濾過後、濾液を溶媒留去して乾固させ、HPLCによって精製した。MS:ESI(+)m/e473.2(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.87(s、1H)、7.52−7.59(m、3H)、7.41(dd、1H)、7.31−7.38(dt、1H)、7.23−7.28(m、1H)、6.77(dd、1H)、6.66(dd、1H)、5.59(s、2H)、4.69(m、1H)、1.92−2.08(m、6H)。
(実施例139)
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(3−ピリジン−3−イルプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例139A)
3−ヨード−1−(3−(ピリジン−3−イル)プロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(0.392g、1.5mmol)、3−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール(0.388mL、3mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.983g、3.75mmol)のTHF(10mL)懸濁液を不活性雰囲気下に氷浴で冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.581mL、3mmol)を滴下し、反応液を室温で72時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を1M HClで酸性とし、EtOAcで洗浄した。水層を固体Na2CO3で塩基性とし、EtOAcで抽出した。EtOAcをNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、0%から20%MeOH/CH2Cl2で溶離を行うISCOコンパニオン(Companion)クロマトグラフィーシステムを用いてシリカゲルで精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た(310mg、54%)。MS(ES1(+))m/e381(M+H)+、(ESI(−))m/e379(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.39(m、2H)、8.20(s、1H)、7.61(dd、1H)、7.28(m、1H)、4.19(t、2H)、2.60(m、2H)、2.17(m、2H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(3−ピリジン−3−イルプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例139A)
3−ヨード−1−(3−(ピリジン−3−イル)プロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(0.392g、1.5mmol)、3−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール(0.388mL、3mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.983g、3.75mmol)のTHF(10mL)懸濁液を不活性雰囲気下に氷浴で冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.581mL、3mmol)を滴下し、反応液を室温で72時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を1M HClで酸性とし、EtOAcで洗浄した。水層を固体Na2CO3で塩基性とし、EtOAcで抽出した。EtOAcをNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、0%から20%MeOH/CH2Cl2で溶離を行うISCOコンパニオン(Companion)クロマトグラフィーシステムを用いてシリカゲルで精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た(310mg、54%)。MS(ES1(+))m/e381(M+H)+、(ESI(−))m/e379(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.39(m、2H)、8.20(s、1H)、7.61(dd、1H)、7.28(m、1H)、4.19(t、2H)、2.60(m、2H)、2.17(m、2H)。
(実施例139B)
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(3−ピリジン−3−イルプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139A(57mg、0.15mmol)、実施例188C(55mg、0.165mmol)、フッ化セシウム(68mg、0.45mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(9mg、0.0075mmol)のDME(3mL)およびMeOH(1.5mL)混合物中の懸濁液を、アルゴン下にマイクロ波バイアル中で密閉し、150℃で6分間マイクロ波加熱した。反応混合物をブラインとEtOAcとの間で分配した。EtOAcを脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相分取HPLCによって精製して、標題化合物を白色固体として得た(54mg、78%)。MS(ESI(+))m/e461(M+H)+、(ESI(−))m/e459(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.65(d、1H)、8.54(dd、1H)、8.33(s、1H)、8.14(d、1H)、7.90(s、1H)、7.86(d、1H)、7.71(d、1H)、7.67(m、1H)、7.42(m、4H)、7.34(m、1H)、4.50(s、2H)、4.43(t、2H)、3.95(vbrs、3H)、2.79(t、2H)、2.27(dt、2H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(3−ピリジン−3−イルプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139A(57mg、0.15mmol)、実施例188C(55mg、0.165mmol)、フッ化セシウム(68mg、0.45mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(9mg、0.0075mmol)のDME(3mL)およびMeOH(1.5mL)混合物中の懸濁液を、アルゴン下にマイクロ波バイアル中で密閉し、150℃で6分間マイクロ波加熱した。反応混合物をブラインとEtOAcとの間で分配した。EtOAcを脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相分取HPLCによって精製して、標題化合物を白色固体として得た(54mg、78%)。MS(ESI(+))m/e461(M+H)+、(ESI(−))m/e459(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.65(d、1H)、8.54(dd、1H)、8.33(s、1H)、8.14(d、1H)、7.90(s、1H)、7.86(d、1H)、7.71(d、1H)、7.67(m、1H)、7.42(m、4H)、7.34(m、1H)、4.50(s、2H)、4.43(t、2H)、3.95(vbrs、3H)、2.79(t、2H)、2.27(dt、2H)。
(実施例140)
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139Aにおいて3−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールに代えて1−ベンジルピペリジン−4−オールを用いて、実施例139に記載の方法に従って標題化合物を白色固体として製造した。MS(ESI(+))m/e515(M+H)+、(ESI(−))m/e513(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.78(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.85(d、1H)、7.82(d、1H)、7.64(d、1H)、7.52(m、5H)、7.41(m、4H)、7.35(m、1H)、5.06(m、1H)、4.52(s、2H)、4.45(s、2H)、4.37(m、2H)、4.02(vbrs、2H)、3.54(m、2H)、3.30(m、2H)、2.20(m、2H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139Aにおいて3−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールに代えて1−ベンジルピペリジン−4−オールを用いて、実施例139に記載の方法に従って標題化合物を白色固体として製造した。MS(ESI(+))m/e515(M+H)+、(ESI(−))m/e513(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.78(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.85(d、1H)、7.82(d、1H)、7.64(d、1H)、7.52(m、5H)、7.41(m、4H)、7.35(m、1H)、5.06(m、1H)、4.52(s、2H)、4.45(s、2H)、4.37(m、2H)、4.02(vbrs、2H)、3.54(m、2H)、3.30(m、2H)、2.20(m、2H)。
(実施例141)
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(2−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139Aにおいて3−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールに代えて2−(4−メチルチアゾール−5−イル)エタノールを用いて、実施例139に記載の方法に従って標題化合物を白色固体として製造した。MS(ESI(+))m/e467(M+H)+、(ESI(−))m/e465(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.75(s、1H)、8.26(s、1H)、7.89(m、1H)、7.87(d、1H)、7.70(d、1H)、7.42(m、4H)、7.35(m、1H)、4.58(t、2H)、4.51(s、2H)、4.22(vbrs、3H)、3.41(t、2H)、2.15(s、3H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(2−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139Aにおいて3−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールに代えて2−(4−メチルチアゾール−5−イル)エタノールを用いて、実施例139に記載の方法に従って標題化合物を白色固体として製造した。MS(ESI(+))m/e467(M+H)+、(ESI(−))m/e465(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.75(s、1H)、8.26(s、1H)、7.89(m、1H)、7.87(d、1H)、7.70(d、1H)、7.42(m、4H)、7.35(m、1H)、4.58(t、2H)、4.51(s、2H)、4.22(vbrs、3H)、3.41(t、2H)、2.15(s、3H)。
(実施例142)
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139Aにおいて3−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールに代えて1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例139に記載の方法に従って標題化合物を黄色固体として製造した。MS(ESI(+))m/e537(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.37(s、1H)、7.92(s、1H)、7.86(d、1H)、7.73(d、1H)、7.56(d、1H)、7.49(d、1H)、7.41(m、4H)、7.35(m、1H)、5.18(m、1H)、4.53(s、2H)、4.50(m、2H)、3.85(vbrs、3H)、3.27(t、2H)、2.16(m、2H)、2.07(m、2H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139Aにおいて3−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールに代えて1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例139に記載の方法に従って標題化合物を黄色固体として製造した。MS(ESI(+))m/e537(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.37(s、1H)、7.92(s、1H)、7.86(d、1H)、7.73(d、1H)、7.56(d、1H)、7.49(d、1H)、7.41(m、4H)、7.35(m、1H)、5.18(m、1H)、4.53(s、2H)、4.50(m、2H)、3.85(vbrs、3H)、3.27(t、2H)、2.16(m、2H)、2.07(m、2H)。
(実施例143)
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例143A)
1−(4−クロロブト−2−インイル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリジン−4−アミン
3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルに代えて4−クロロ−ブト−2−イン−1−オールを用いて、実施例52Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。標題化合物を、約70%純度でトリフェニルホスフィンオキサイドとの混合物として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)8.24(s、1H);5.24(s、2H);4.47(s、2H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例143A)
1−(4−クロロブト−2−インイル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリジン−4−アミン
3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルに代えて4−クロロ−ブト−2−イン−1−オールを用いて、実施例52Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。標題化合物を、約70%純度でトリフェニルホスフィンオキサイドとの混合物として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)8.24(s、1H);5.24(s、2H);4.47(s、2H)。
(実施例143B)
3−ヨード−1−(4−モルホリノブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例143A(0.4g)およびモルホリン(0.4mL、過剰)の脱水DMF(5mL)溶液を、70℃で5時間攪拌した。混合物を溶媒留去して乾固させ、残留物を1N HCl(25mL)に取り、EtOAcで洗浄した。得られた水溶液を塩基性とし(約pH13)、EtOAcで抽出した。EtOAc溶液を脱水し、濾過し、溶媒留去して、標題化合物を白色固体として得た(140mg)。MS(DCI)m/e399(M+H)+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H);5.23(s、2H);3.61(m、4H);3.31(s、2H);2.44(m、4H)。
3−ヨード−1−(4−モルホリノブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例143A(0.4g)およびモルホリン(0.4mL、過剰)の脱水DMF(5mL)溶液を、70℃で5時間攪拌した。混合物を溶媒留去して乾固させ、残留物を1N HCl(25mL)に取り、EtOAcで洗浄した。得られた水溶液を塩基性とし(約pH13)、EtOAcで抽出した。EtOAc溶液を脱水し、濾過し、溶媒留去して、標題化合物を白色固体として得た(140mg)。MS(DCI)m/e399(M+H)+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H);5.23(s、2H);3.61(m、4H);3.31(s、2H);2.44(m、4H)。
(実施例143C)
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139Aに代えて実施例143Bを用いて、実施例139Bに記載の方法に従って標題化合物を黄褐色固体として製造した。MS(ESI(+))m/e479(M+H)+;(ESI(−))m/e477(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.33(s、1H)、7.89(s、1H)、7.84(d、1H)、7.68(d、1H)、7.41(m、4H)、7.33(m、1H)、5.39(s、2H)、4.47(s、2H)、4.11(s、2H)、3.99(brs、3H)、3.77(m、4H)、3.19(m、4H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139Aに代えて実施例143Bを用いて、実施例139Bに記載の方法に従って標題化合物を黄褐色固体として製造した。MS(ESI(+))m/e479(M+H)+;(ESI(−))m/e477(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.33(s、1H)、7.89(s、1H)、7.84(d、1H)、7.68(d、1H)、7.41(m、4H)、7.33(m、1H)、5.39(s、2H)、4.47(s、2H)、4.11(s、2H)、3.99(brs、3H)、3.77(m、4H)、3.19(m、4H)。
(実施例144)
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−{4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例143Bにおいてモルホリンに代えて4−エチルスルホニル−ピペリジンを用いて、実施例143に記載の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e570(M+H)+;(ESI(−))m/e568(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.34(s、1H)、7.91(s、1H)、7.86(d、1H)、7.71(d、1H)、7.41(m、4H)、7.34(m、1H)、5.36(s、2H)、4.47(s、2H)、4.09(brs、3H)、3.96(s、2H)、3.89(m、2H)、3.32(m、4H)、3.10(q、2H)、3.00(m、2H)、1.19(t、3H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−{4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例143Bにおいてモルホリンに代えて4−エチルスルホニル−ピペリジンを用いて、実施例143に記載の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e570(M+H)+;(ESI(−))m/e568(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.34(s、1H)、7.91(s、1H)、7.86(d、1H)、7.71(d、1H)、7.41(m、4H)、7.34(m、1H)、5.36(s、2H)、4.47(s、2H)、4.09(brs、3H)、3.96(s、2H)、3.89(m、2H)、3.32(m、4H)、3.10(q、2H)、3.00(m、2H)、1.19(t、3H)。
(実施例145)
(シス)−5−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン
実施例6Bにおいてベンズアルデヒドに代えて2−クロロフェニルアセトアルデヒドを用いることで、実施例6に記載の方法に従って本実施例を製造した。MS((+)−ESI)555.4m/z(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO)8.13(s、1H)、7.55−6.53(m、9H)、6.05(bs、1H)、4.67(m、1H)、4.33(s、2H)、2.37−1.99(m、16H)、1.74−1.48(m、4H)。
(シス)−5−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン
実施例6Bにおいてベンズアルデヒドに代えて2−クロロフェニルアセトアルデヒドを用いることで、実施例6に記載の方法に従って本実施例を製造した。MS((+)−ESI)555.4m/z(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO)8.13(s、1H)、7.55−6.53(m、9H)、6.05(bs、1H)、4.67(m、1H)、4.33(s、2H)、2.37−1.99(m、16H)、1.74−1.48(m、4H)。
(実施例146)
(トランス)−3−(4−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル}ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジンを用いることで実施例31に記載の方法に従って製造した先に溶出したジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e566(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.29(s、1H)、7.85(s、1H)、7.80(d、1H)、7.64(d、1H)、7.41−7.33(m、5H)、4.74(m、1H)、4.44(s、2H)、3.52−3.36(m、6H)、3.05−2.85(m、6H)、2.09(m、6H)、1.80−1.60(m、4H)。
(トランス)−3−(4−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル}ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジンを用いることで実施例31に記載の方法に従って製造した先に溶出したジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e566(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.29(s、1H)、7.85(s、1H)、7.80(d、1H)、7.64(d、1H)、7.41−7.33(m、5H)、4.74(m、1H)、4.44(s、2H)、3.52−3.36(m、6H)、3.05−2.85(m、6H)、2.09(m、6H)、1.80−1.60(m、4H)。
(実施例147)
(シス)−3−(4−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル}ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジンを用いることで実施例31に記載の方法に従って製造した遅く溶出したジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e566(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.31(s、1H)、7.87(s、1H)、7.81(d、1H)、7.65(d、1H)、7.42−7.33(m、5H)、4.86(m、1H)、4.44(s、2H)、3.84(m、6H)、3.47(t、2H)、3.10−2.90(m、5H)、2.35(m、2H)、2.07(m、4H)、1.85(m、2H)、1.75(m、2H)。
(シス)−3−(4−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル}ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジンを用いることで実施例31に記載の方法に従って製造した遅く溶出したジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e566(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.31(s、1H)、7.87(s、1H)、7.81(d、1H)、7.65(d、1H)、7.42−7.33(m、5H)、4.86(m、1H)、4.44(s、2H)、3.84(m、6H)、3.47(t、2H)、3.10−2.90(m、5H)、2.35(m、2H)、2.07(m、4H)、1.85(m、2H)、1.75(m、2H)。
(実施例148)
(シス)−3−(4−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
実施例134Bにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えてヒドロキシプロピルピペラジンを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e599.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.87(d、1H)、7.52−7.59(m、3H)、7.42(dd、1H)、7.34(dt、1H)、7.25(dt、1H)、6.77(dd、1H)、6.67(d、1H)、5.59(s、1H)、4.90(m、1H)、3.42−3.53(m、4H:3.46、t、2Hを含む)、2.90−3.16(m、4H)、2.24−2.43(m、2H)、2.01−2.15(m、2H)、1.67−1.94(m、4H)。
(シス)−3−(4−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
実施例134Bにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えてヒドロキシプロピルピペラジンを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e599.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.87(d、1H)、7.52−7.59(m、3H)、7.42(dd、1H)、7.34(dt、1H)、7.25(dt、1H)、6.77(dd、1H)、6.67(d、1H)、5.59(s、1H)、4.90(m、1H)、3.42−3.53(m、4H:3.46、t、2Hを含む)、2.90−3.16(m、4H)、2.24−2.43(m、2H)、2.01−2.15(m、2H)、1.67−1.94(m、4H)。
(実施例149)
(トランス)−3−(4−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
本実施例は、実施例148での遅く溶出するジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e599.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.29(s、1H)、7.87(d、1H)、7.52−7.59(m、3H)、7.42(dd、1H)、7.34(dt、1H)、7.25(dt、1H)、6.78(dd、1H)、6.67(d、1H)、5.59(s、1H)、4.73(m、1H)、3.42−3.53(m、4H;3.48、t、2Hを含む)、2.90−3.16(m、4H)、2.02−2.17(m、6H)、1.61−1.84(m、4H)。
(トランス)−3−(4−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
本実施例は、実施例148での遅く溶出するジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e599.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.29(s、1H)、7.87(d、1H)、7.52−7.59(m、3H)、7.42(dd、1H)、7.34(dt、1H)、7.25(dt、1H)、6.78(dd、1H)、6.67(d、1H)、5.59(s、1H)、4.73(m、1H)、3.42−3.53(m、4H;3.48、t、2Hを含む)、2.90−3.16(m、4H)、2.02−2.17(m、6H)、1.61−1.84(m、4H)。
(実施例150)
(シス)−2−(1−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)エタノール
本実施例は、実施例148で生成したジアステレオマーの未分割混合物であった。
(シス)−2−(1−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)エタノール
本実施例は、実施例148で生成したジアステレオマーの未分割混合物であった。
(実施例151)
(トランス)−2−(1−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)エタノール
実施例134Bにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて4−ピペリジニルエタノールを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e584.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.27(s、1H)、7.87(d、1H)、7.52−7.60(m、3H)、7.39(dt、1H)、7.32(dt、1H)、7.25(dt、1H)、6.75(dd、1H)、6.65(dd、1H)、5.58(s、1H)、4.75(m、1H)、2.98−3.08(m、4H)、2.06−2.20(m、4H)、1.63−2.00(m)、1.32−1.43(m、2H)。
(トランス)−2−(1−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)エタノール
実施例134Bにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて4−ピペリジニルエタノールを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e584.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.27(s、1H)、7.87(d、1H)、7.52−7.60(m、3H)、7.39(dt、1H)、7.32(dt、1H)、7.25(dt、1H)、6.75(dd、1H)、6.65(dd、1H)、5.58(s、1H)、4.75(m、1H)、2.98−3.08(m、4H)、2.06−2.20(m、4H)、1.63−2.00(m)、1.32−1.43(m、2H)。
(実施例152)
(シス)−(1−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)メタノール
実施例134Bにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて4−ピペリジニルメタノールを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e584.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.75(br、1H)、8.28(s、1H)、7.90(d、1H)、7.52−7.60(m、3H)、7.43(dt、1H)、7.33(dt、1H)、7.25(dt、1H)、6.80(dd、1H)、6.66(dd、1H)、5.58(s、1H)、4.96(m、1H)。
(シス)−(1−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)メタノール
実施例134Bにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて4−ピペリジニルメタノールを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e584.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.75(br、1H)、8.28(s、1H)、7.90(d、1H)、7.52−7.60(m、3H)、7.43(dt、1H)、7.33(dt、1H)、7.25(dt、1H)、6.80(dd、1H)、6.66(dd、1H)、5.58(s、1H)、4.96(m、1H)。
(実施例153)
(トランス)−(1−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)メタノール
本実施例は、実施例152での遅く溶出するジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e570.4(M+H)+。
(トランス)−(1−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)メタノール
本実施例は、実施例152での遅く溶出するジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e570.4(M+H)+。
(実施例154)
(シス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例134Bにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e613.5(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H)、7.88(s、1H)、7.52−7.59(m、3H)、7.42(dd、1H)、7.34(dt、1H)、7.25(dt、1H)、6.76(dd、1H)、6.66(d、1H)、5.59(s、1H)、4.90(m、1H)、3.42−3.53(m、4H;3.36、t、2Hを含む)、3.23(s、3H)、2.90−3.16(m、4H)、2.25−2.45(m、2H)、2.01−2.14(m、2H)、1.67−1.92(m、4H)。
(シス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例134Bにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e613.5(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H)、7.88(s、1H)、7.52−7.59(m、3H)、7.42(dd、1H)、7.34(dt、1H)、7.25(dt、1H)、6.76(dd、1H)、6.66(d、1H)、5.59(s、1H)、4.90(m、1H)、3.42−3.53(m、4H;3.36、t、2Hを含む)、3.23(s、3H)、2.90−3.16(m、4H)、2.25−2.45(m、2H)、2.01−2.14(m、2H)、1.67−1.92(m、4H)。
(実施例155)
(トランス)−3−(I−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
本実施例は、実施例154での遅く溶出するジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e613.5(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H)、7.87(d、1H)、7.52−7.60(m、3H)、7.41(dd、1H)、7.33(dt、1H)、7.25(dt、1H)、6.78(dd、1H)、6.66(d、1H)、5.59(s、1H)、4.74(m、1H)、3.42−3.53(m、4H;3.39、t、2Hを含む)、3.25(s、3H)、2.90−3.16(m、4H)、2.04−2.17(m、6H)、1.78−1.90(m、2H)、1.60−1.74(m、2H)。
(トランス)−3−(I−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
本実施例は、実施例154での遅く溶出するジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e613.5(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H)、7.87(d、1H)、7.52−7.60(m、3H)、7.41(dd、1H)、7.33(dt、1H)、7.25(dt、1H)、6.78(dd、1H)、6.66(d、1H)、5.59(s、1H)、4.74(m、1H)、3.42−3.53(m、4H;3.39、t、2Hを含む)、3.25(s、3H)、2.90−3.16(m、4H)、2.04−2.17(m、6H)、1.78−1.90(m、2H)、1.60−1.74(m、2H)。
(実施例156)
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−ピロリジン−1−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例134Bにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えてピロリジンを用いることで、所望の生成物をジアステレオマーの混合物として合成した。MS:ESI(+)m/e526.3(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.59(br、0.4H)、9.33(br、0.6H)、8.32(s、0.6H)、8.31(s、0.4H)、7.88(dd、1H)、7.52−7.60(m、3H)、7.43(dt、1H)、7.34(dt、1H)、7.25(dt、1H)、6.77(dd、1H)、6.66−6.67(m、1H)、5.59(s、1H)、4.94(m、0.6H)、4.77(m、0.4H)、3.50−3.67(m、2H)、3.25−3.36(m、1H)、3.01−3.20(m、2H)、2.31−2.46(m、1H)、2.19−2.30(m、1H)、1.93−2.16(m、6H)、1.80−1.93(m、3H)、1.61−1.76(m、1H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−ピロリジン−1−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例134Bにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えてピロリジンを用いることで、所望の生成物をジアステレオマーの混合物として合成した。MS:ESI(+)m/e526.3(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.59(br、0.4H)、9.33(br、0.6H)、8.32(s、0.6H)、8.31(s、0.4H)、7.88(dd、1H)、7.52−7.60(m、3H)、7.43(dt、1H)、7.34(dt、1H)、7.25(dt、1H)、6.77(dd、1H)、6.66−6.67(m、1H)、5.59(s、1H)、4.94(m、0.6H)、4.77(m、0.4H)、3.50−3.67(m、2H)、3.25−3.36(m、1H)、3.01−3.20(m、2H)、2.31−2.46(m、1H)、2.19−2.30(m、1H)、1.93−2.16(m、6H)、1.80−1.93(m、3H)、1.61−1.76(m、1H)。
(実施例157)
3−(4−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル
実施例134Bにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて3−ピペラジンプロピオニトリルを用いることで、所望の生成物を合成した。標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。MS:ESI(+)m/e594.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.28(br、0.4H)、9.06(br、0.6H)、8.33(s、0.6H)、8.33(s、0.4H)、7.88(dd、1H)、7.52−7.60(m、3H)、7.43(dt、1H)、7.34(dt、1H)、7.26(dt、1H)、6.78(dd、1H)、6.66−6.67(m、1H)、5.59(s、1H)、4.98(m、0.6H)、4.74(m、0.4H)、3.48−3.61(m、2H)、3.25−3.36(m、1H)、3.32−3.45(m、1H)、2.98−3.18(m、4H)、2.63−2.77(m、4H)、2.34−2.44(m、2H)、2.19−2.30(m、1H)、1.90−2.16(m、4H)、1.69−1.84(m、1H)。
3−(4−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル
実施例134Bにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて3−ピペラジンプロピオニトリルを用いることで、所望の生成物を合成した。標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。MS:ESI(+)m/e594.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.28(br、0.4H)、9.06(br、0.6H)、8.33(s、0.6H)、8.33(s、0.4H)、7.88(dd、1H)、7.52−7.60(m、3H)、7.43(dt、1H)、7.34(dt、1H)、7.26(dt、1H)、6.78(dd、1H)、6.66−6.67(m、1H)、5.59(s、1H)、4.98(m、0.6H)、4.74(m、0.4H)、3.48−3.61(m、2H)、3.25−3.36(m、1H)、3.32−3.45(m、1H)、2.98−3.18(m、4H)、2.63−2.77(m、4H)、2.34−2.44(m、2H)、2.19−2.30(m、1H)、1.90−2.16(m、4H)、1.69−1.84(m、1H)。
(実施例158)
3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を合成した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、0.6H)、8.30(s、0.4H)、7.84(br、1H)、7.66(d、1H)、7.57−7.59(m、1H)、7.33−7.44(m、2H)、7.26(d、1H)、7.14−7.17(m、2H)、6.63(s、1H)、5.55(s、2H)、4.90(brm、0.5H)、4.74(brm、0.5H)、4.14(s、2H)、3.42−3.53(m、4H;3.38、t、2Hを含む)、3.25(s、1.5H)、3.23(s、1.5H)、2.80−3.16(m、4H)、2.02−2.18(m、4H)、1.60−1.94(m、4H)。
3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を合成した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、0.6H)、8.30(s、0.4H)、7.84(br、1H)、7.66(d、1H)、7.57−7.59(m、1H)、7.33−7.44(m、2H)、7.26(d、1H)、7.14−7.17(m、2H)、6.63(s、1H)、5.55(s、2H)、4.90(brm、0.5H)、4.74(brm、0.5H)、4.14(s、2H)、3.42−3.53(m、4H;3.38、t、2Hを含む)、3.25(s、1.5H)、3.23(s、1.5H)、2.80−3.16(m、4H)、2.02−2.18(m、4H)、1.60−1.94(m、4H)。
(実施例159)
1−{4−(4−(2−エトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて1−(2−エトキシエチル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e597.5(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、0.6H)、8.31(s、0.4H)、7.84−7.85(br、1H)、7.66(d、1H)、7.54−7.67(m、3H)、7.40−7.45(m、1H)、7.32−7.37(m、1H)、7.26(d、1H)、7.12−7.16(m、2H)、6.63(s、0.4H)、6.62(s、0.6H)、5.55(s、2H)、4.92(brm、0.6H)、4.75(brm、0.4H)、3.42−3.53(m、4H)、3.00−3.20(m、3H)、2.28−2.40(m、2H)、2.02−2.18(m、4H)、1.78−1.94(m、2H)、1.60−1.76(m、2H)、1.10−1.17(m、3H)。
1−{4−(4−(2−エトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて1−(2−エトキシエチル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e597.5(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、0.6H)、8.31(s、0.4H)、7.84−7.85(br、1H)、7.66(d、1H)、7.54−7.67(m、3H)、7.40−7.45(m、1H)、7.32−7.37(m、1H)、7.26(d、1H)、7.12−7.16(m、2H)、6.63(s、0.4H)、6.62(s、0.6H)、5.55(s、2H)、4.92(brm、0.6H)、4.75(brm、0.4H)、3.42−3.53(m、4H)、3.00−3.20(m、3H)、2.28−2.40(m、2H)、2.02−2.18(m、4H)、1.78−1.94(m、2H)、1.60−1.76(m、2H)、1.10−1.17(m、3H)。
(実施例160)
(シス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e569.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H)、7.85(d、1H)、7.66(d、1H)、7.60(d、1H)、7.43(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.26(d、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.63(d、1H)、5.55(s、2H)、4.91(brm、1H)、3.68−3.71(m、2H)、3.42−3.6(m、2H)、2.95−3.20(m、4H)、2.26−2.40(m、2H)、2.02−2.18(m、2H)、1.77−1.96(m、4H)。
(シス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e569.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H)、7.85(d、1H)、7.66(d、1H)、7.60(d、1H)、7.43(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.26(d、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.63(d、1H)、5.55(s、2H)、4.91(brm、1H)、3.68−3.71(m、2H)、3.42−3.6(m、2H)、2.95−3.20(m、4H)、2.26−2.40(m、2H)、2.02−2.18(m、2H)、1.77−1.96(m、4H)。
(実施例161)
(トランス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
本実施例は、実施例160での遅く溶出するジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e569.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H)、7.84(d、1H)、7.66(d、1H)、7.58(d、1H)、7.43(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.24(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.63(d、1H)、5.55(s、2H)、4.74(brm、1H)、3.68−3.73(m、2H)、3.42−3.6(m、2H,)、2.95−3.20(m、4H)、2.26−2.40(m、2H)、2.04−2.20(m、4H)、1.60−1.78(m、2H)。
(トランス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
本実施例は、実施例160での遅く溶出するジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e569.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H)、7.84(d、1H)、7.66(d、1H)、7.58(d、1H)、7.43(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.24(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.63(d、1H)、5.55(s、2H)、4.74(brm、1H)、3.68−3.73(m、2H)、3.42−3.6(m、2H,)、2.95−3.20(m、4H)、2.26−2.40(m、2H)、2.04−2.20(m、4H)、1.60−1.78(m、2H)。
(実施例162)
(シス)−3−(4−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e583.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H)、7.85(d、1H)、7.66(d、1H)、7.60(d、1H)、7.43(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.26(d、1H)、7.13−7.16(m、52H)、6.63(d、1H)、5.55(s、2H)、4.91(brm、1H)、3.36−3.58(m、4H,)、2.84−3.12(m、4H)、2.26−2.40(m、2H)、2.00−2.15(m、2H)、1.68−1.95(m、4H)。
(シス)−3−(4−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e583.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H)、7.85(d、1H)、7.66(d、1H)、7.60(d、1H)、7.43(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.26(d、1H)、7.13−7.16(m、52H)、6.63(d、1H)、5.55(s、2H)、4.91(brm、1H)、3.36−3.58(m、4H,)、2.84−3.12(m、4H)、2.26−2.40(m、2H)、2.00−2.15(m、2H)、1.68−1.95(m、4H)。
(実施例163)
(トランス)−3−(4−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
本実施例は、実施例162での遅く溶出するジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e583.5(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H)、7.84(d、1H)、7.66(d、1H)、7.58(d、1H)、7.43(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.24(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.63(d、1H)、5.54(s、2H)、4.74(brm、1H)、3.68−3.73(m、2H)、3.42−3.6(m、2H,)、2.85−3.15(m、4H)、2.02−2.18(m、6H)、1.60−1.78(m、4H)。
(トランス)−3−(4−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
本実施例は、実施例162での遅く溶出するジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e583.5(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H)、7.84(d、1H)、7.66(d、1H)、7.58(d、1H)、7.43(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.24(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.63(d、1H)、5.54(s、2H)、4.74(brm、1H)、3.68−3.73(m、2H)、3.42−3.6(m、2H,)、2.85−3.15(m、4H)、2.02−2.18(m、6H)、1.60−1.78(m、4H)。
(実施例164)
3−(4−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3、4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて1−(2−シアノエチル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e578.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.33(s、0.6H)、8.33(s、0.4H)、7.86(dd、1H)、7.67(d、1H)、7.57−7.60(m、1H)、7.41−7.48(m、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.14−7.17(m、2H)、6.62−6.64(d、1H)、5.55(s、2H)、4.96(brm、0.6H)、4.76(m、0.4H)、3.326−3.60(m、’4H,)、2.95−3.17(m、2H)、2.62−2.78(m、2H)、2.33−2.48(m、2H)、2.19−2.29(m、2H)、2.20−2.29(m、1H)、1.88−2.16(m、3H)、1.68−1.55(m、1H)。
3−(4−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3、4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて1−(2−シアノエチル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e578.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.33(s、0.6H)、8.33(s、0.4H)、7.86(dd、1H)、7.67(d、1H)、7.57−7.60(m、1H)、7.41−7.48(m、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.14−7.17(m、2H)、6.62−6.64(d、1H)、5.55(s、2H)、4.96(brm、0.6H)、4.76(m、0.4H)、3.326−3.60(m、’4H,)、2.95−3.17(m、2H)、2.62−2.78(m、2H)、2.33−2.48(m、2H)、2.19−2.29(m、2H)、2.20−2.29(m、1H)、1.88−2.16(m、3H)、1.68−1.55(m、1H)。
(実施例165)
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−((2−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139Aにおいて3−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールに代えて(2−(ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)メタノールを用いて、実施例139に記載の方法に従って、標題化合物をオフホワイト固体として製造した。MS(ESI+)m/e516(M+H)+;(ESI(−))m/e514(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.08(d、1H)、8.66(dd、1H)、8.37(s、1H)、8.25(m、1H)、7.94(s、1H)、7.86(d、1H)、7.74(dd、1H)、7.59(s、1H)、7.53(dd、1H)、7.41(m、4H)、7.33(m、1H)、5.77(s、2H)、4.50(s、2H)、3.88(brs、3H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−((2−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139Aにおいて3−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールに代えて(2−(ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)メタノールを用いて、実施例139に記載の方法に従って、標題化合物をオフホワイト固体として製造した。MS(ESI+)m/e516(M+H)+;(ESI(−))m/e514(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.08(d、1H)、8.66(dd、1H)、8.37(s、1H)、8.25(m、1H)、7.94(s、1H)、7.86(d、1H)、7.74(dd、1H)、7.59(s、1H)、7.53(dd、1H)、7.41(m、4H)、7.33(m、1H)、5.77(s、2H)、4.50(s、2H)、3.88(brs、3H)。
(実施例166)
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−((4−ベンジルモルホリン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139Aにおいて3−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールに代えて(4−ベンジルモルホリン−2−イル)メタノールを用いて、実施例139に記載の方法に従って、標題化合物を白色固体として製造した。MS(ESI(+))m/e531(M+H)+;(ESI(−))m/e529(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.36(s、1H)、7.87(s、1H)、7.85(d、1H)、7.64(d、1H)、7.46(m、5H)、7.42(m、4H)、7.34(m、1H)、4.51(s、2H)、4.47(s、2H)、4.36(s、2H)、4.25(vbrs、3H)、3.99(m、2H)、3.66(m、1H)、3.41(m、1H)、3.16(m、1H)、3.06(m、2H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−((4−ベンジルモルホリン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139Aにおいて3−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールに代えて(4−ベンジルモルホリン−2−イル)メタノールを用いて、実施例139に記載の方法に従って、標題化合物を白色固体として製造した。MS(ESI(+))m/e531(M+H)+;(ESI(−))m/e529(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.36(s、1H)、7.87(s、1H)、7.85(d、1H)、7.64(d、1H)、7.46(m、5H)、7.42(m、4H)、7.34(m、1H)、4.51(s、2H)、4.47(s、2H)、4.36(s、2H)、4.25(vbrs、3H)、3.99(m、2H)、3.66(m、1H)、3.41(m、1H)、3.16(m、1H)、3.06(m、2H)。
(実施例167)
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(3−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)プロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139に記載の方法に従って実施例139Aにおいて3−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールに代えて3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)−1−プロパノールを用い、実施例139Bにおいて実施例188Cに代えて実施例63Bを用いて、標題化合物を赤みを帯びた白色固体として製造した。MS(ESI+)m/e550(M+H)+;(ESI(−))m/e548(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.37(s、1H)、7.89(d、1H)、7.58(m、2H)、7.53(d、1H)、7.43(d、1H)、7.34(m、1H)、7.25(m、1H)、6.79(dd、1H)、6.67(d、1H)、5.59(s、2H)、4.86(vbrs、2H)、4.44(t、2H)、3.28(brs、8H)、2.97(m、2H)、2.18(m、2H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(3−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)プロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139に記載の方法に従って実施例139Aにおいて3−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールに代えて3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)−1−プロパノールを用い、実施例139Bにおいて実施例188Cに代えて実施例63Bを用いて、標題化合物を赤みを帯びた白色固体として製造した。MS(ESI+)m/e550(M+H)+;(ESI(−))m/e548(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.37(s、1H)、7.89(d、1H)、7.58(m、2H)、7.53(d、1H)、7.43(d、1H)、7.34(m、1H)、7.25(m、1H)、6.79(dd、1H)、6.67(d、1H)、5.59(s、2H)、4.86(vbrs、2H)、4.44(t、2H)、3.28(brs、8H)、2.97(m、2H)、2.18(m、2H)。
(実施例168)
1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例143Bにおいてモルホリンに代えて1−(ピペラジン−1−イル)エタノンを用いて実施例143に記載の方法に従って、標題化合物を白色固体として製造した。MS(ESI+)m/e520(M+H)+;(ESI(−))m/e518(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.34(s、1H)、7.91(s、1H)、7.86(d、1H)、7.69(d、1H)、7.42(m、4H),7.38(m、1H)、5.38(s、2H)、4.48(s、2H)、4.06(s、2H)、3.97(brs、3H)、3.62(m、4H)、3.17(m、4H)、2.01(s、3H)。
1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例143Bにおいてモルホリンに代えて1−(ピペラジン−1−イル)エタノンを用いて実施例143に記載の方法に従って、標題化合物を白色固体として製造した。MS(ESI+)m/e520(M+H)+;(ESI(−))m/e518(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.34(s、1H)、7.91(s、1H)、7.86(d、1H)、7.69(d、1H)、7.42(m、4H),7.38(m、1H)、5.38(s、2H)、4.48(s、2H)、4.06(s、2H)、3.97(brs、3H)、3.62(m、4H)、3.17(m、4H)、2.01(s、3H)。
(実施例169)
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−{4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例143Bにおいてモルホリンに代えて1−(2−メトキシエチル)ピペラジンを用いて、実施例143に記載の方法に従って、標題化合物を黄色−黄褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e536(M+H)+;(ESI(−))m/e534(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.34(s、1H)、7.91(s、1H)、7.86(d、1H)、7.70(d、1H)、7.42(m、4H),7.34(m、1H)、5.29(s、2H)、4.66(brs、3H)、4.49(s、2H)、3.62(t、2H)、3.44(s、4H)、3.29(s、3H)、3.24(m、2H)、3.02(m、2H)、2.88(m、2H)、2.57(m、2H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−{4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例143Bにおいてモルホリンに代えて1−(2−メトキシエチル)ピペラジンを用いて、実施例143に記載の方法に従って、標題化合物を黄色−黄褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e536(M+H)+;(ESI(−))m/e534(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.34(s、1H)、7.91(s、1H)、7.86(d、1H)、7.70(d、1H)、7.42(m、4H),7.34(m、1H)、5.29(s、2H)、4.66(brs、3H)、4.49(s、2H)、3.62(t、2H)、3.44(s、4H)、3.29(s、3H)、3.24(m、2H)、3.02(m、2H)、2.88(m、2H)、2.57(m、2H)。
(実施例170)
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)ブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例170A)
3−ヨード−1−(4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)ブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例143Bにおいてモルホリンに代えてチオモルホリン1,1−ジオキシドを用いて実施例143に記載の方法に従って、標題化合物を白色固体として製造した。MS(ESI(+))m/e447(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.24(s、1H)、6.85(vbrs、2H)、5.19(s、2H)、3.45(s、2H)、3.11(m、4H)、2.89(m、4H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)ブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例170A)
3−ヨード−1−(4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)ブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例143Bにおいてモルホリンに代えてチオモルホリン1,1−ジオキシドを用いて実施例143に記載の方法に従って、標題化合物を白色固体として製造した。MS(ESI(+))m/e447(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.24(s、1H)、6.85(vbrs、2H)、5.19(s、2H)、3.45(s、2H)、3.11(m、4H)、2.89(m、4H)。
(実施例170B)
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)ブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139Aに代えて実施例170Aを用い、実施例188Cに代えて実施例63Bを用いて、実施例139Bに記載の方法に従って、標題化合物を白色固体として製造した。MS(ESI+)m/e560(M+H)+;(ESI(−))m/e558(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.34(s、1H)、7.91(s、1H)、7.57(m、3H)、7.44(d、1H)、7.33(m、1H)、7.25(m、1H)、6.78(d、2H)、6.67(d、1H)、5.60(s、2H)、5.27(s、2H)、2.59(brs、2H)、2.50(s、2H)、3.10(m、4H)、2.91(m、4H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)ブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139Aに代えて実施例170Aを用い、実施例188Cに代えて実施例63Bを用いて、実施例139Bに記載の方法に従って、標題化合物を白色固体として製造した。MS(ESI+)m/e560(M+H)+;(ESI(−))m/e558(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.34(s、1H)、7.91(s、1H)、7.57(m、3H)、7.44(d、1H)、7.33(m、1H)、7.25(m、1H)、6.78(d、2H)、6.67(d、1H)、5.60(s、2H)、5.27(s、2H)、2.59(brs、2H)、2.50(s、2H)、3.10(m、4H)、2.91(m、4H)。
(実施例171)
1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例171A)
1−(4−(4−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ブト−2−インイル)ピペラジン−1−イル)エタノン
実施例143Bにおいてモルホリンに代えて1−(ピペラジン−1−イル)エタノンを用いて、実施例143に記載の方法に従って標題化合物を白色固体として製造した。MS(ESI(+))m/e440(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.23(s、1H)、6.95(vbrs、2H)、5.16(s、2H)、3.40(m、4H)、3.28(s、2H)、2.39(m、2H)、2.33(m、2H)、1.97(s、3H)。
1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例171A)
1−(4−(4−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ブト−2−インイル)ピペラジン−1−イル)エタノン
実施例143Bにおいてモルホリンに代えて1−(ピペラジン−1−イル)エタノンを用いて、実施例143に記載の方法に従って標題化合物を白色固体として製造した。MS(ESI(+))m/e440(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.23(s、1H)、6.95(vbrs、2H)、5.16(s、2H)、3.40(m、4H)、3.28(s、2H)、2.39(m、2H)、2.33(m、2H)、1.97(s、3H)。
(実施例171B)
1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139Aに代えて実施例171Aを用い、実施例188Cに代えて実施例63Bを用いて、実施例139Bに記載の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e553(M+H)+;(ESI(−))m/e551(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.33(s、1H)、7.89(s、1H)、7.60(m、2H)、7.54(d、1H)、7.44(d、1H),7.34(m、1H)、7.26(m、1H)、6.79(d、1H)、6.68(d、1H)、5.60(s、2H)、5.37(s、2H)、4.10(s、2H)、3.99(brs、2H)、3.64(m、4H)、3.16(m、4H)、2.00(s、3H)。
1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139Aに代えて実施例171Aを用い、実施例188Cに代えて実施例63Bを用いて、実施例139Bに記載の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e553(M+H)+;(ESI(−))m/e551(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.33(s、1H)、7.89(s、1H)、7.60(m、2H)、7.54(d、1H)、7.44(d、1H),7.34(m、1H)、7.26(m、1H)、6.79(d、1H)、6.68(d、1H)、5.60(s、2H)、5.37(s、2H)、4.10(s、2H)、3.99(brs、2H)、3.64(m、4H)、3.16(m、4H)、2.00(s、3H)。
(実施例172)
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例172A)
3−ヨード−1−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例143Bにおいてモルホリンに代えて1−(2−メトキシエチル)ピペラジンを用いて、実施例143に記載の方法に従って標題化合物を黄褐色固体として製造した。MS(ESI(+))m/e456(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.23(s、1H)、6.56(vbrs、2H)、5.16(s、2H)、3.40(t、2H)、3.23(s、2H)、3.21(s、3H)、2.48−2.24(m、10H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例172A)
3−ヨード−1−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例143Bにおいてモルホリンに代えて1−(2−メトキシエチル)ピペラジンを用いて、実施例143に記載の方法に従って標題化合物を黄褐色固体として製造した。MS(ESI(+))m/e456(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.23(s、1H)、6.56(vbrs、2H)、5.16(s、2H)、3.40(t、2H)、3.23(s、2H)、3.21(s、3H)、2.48−2.24(m、10H)。
(実施例172B)
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139Aに代えて実施例172Aを用い、実施例188Cに代えて実施例63Bを用いて、実施例139Bに記載の方法に従って、標題化合物をオフホワイト固体として製造した。MS(ESI+)m/e569(M+H)+;(ESI(−))m/e567(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.33(s、1H)、7.89(s、1H)、7.58(m、2H)、7.54(d、1H)、7.43(d、1H),7.33(m、1H)、7.25(m、1H)、6.79(d、1H)、6.68(d、1H)、5.59(s、2H)、5.28(s、2H)、4.00(vbrs、2H)、3.62(t、2H)、3.44(s、2H)、3.41(m、2H)、3.28(s、3H)、3.24(m、2H)、3.02(m、2H)、2.89(m、2H)、2.57(m、2H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139Aに代えて実施例172Aを用い、実施例188Cに代えて実施例63Bを用いて、実施例139Bに記載の方法に従って、標題化合物をオフホワイト固体として製造した。MS(ESI+)m/e569(M+H)+;(ESI(−))m/e567(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.33(s、1H)、7.89(s、1H)、7.58(m、2H)、7.54(d、1H)、7.43(d、1H),7.33(m、1H)、7.25(m、1H)、6.79(d、1H)、6.68(d、1H)、5.59(s、2H)、5.28(s、2H)、4.00(vbrs、2H)、3.62(t、2H)、3.44(s、2H)、3.41(m、2H)、3.28(s、3H)、3.24(m、2H)、3.02(m、2H)、2.89(m、2H)、2.57(m、2H)。
(実施例173)
1−((4−ベンジルモルホリン−2−イル)メチル)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139Aにおいて3−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールに代えて(4−ベンジルモルホリン−2−イル)メタノールを用い、実施例139Bにおいて実施例188Cに代えて実施例63Bを用いて、実施例139に記載の方法に従って、標題化合物を赤みがかった白色固体として製造した。MS(ESI+)m/e564(M+H)+;(ESI(−))m/e562(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.86(d、1H)、7.59(m、2H)、7.54(d、1H)、7.45(m、5H)、7.39(d、1H)、7.34(m、1H)、7.26(m、1H)、6.81(dd、1H)、6.68(d、1H)、5.59(s、2H)、4.48(m、1H)、4.37(s、2H)、4.14(vbrs、2H)、4.00(m、2H)、3.66(m、2H)、3.43(m、1H)、3.27(m、1H)、3.07(m、2H)。
1−((4−ベンジルモルホリン−2−イル)メチル)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139Aにおいて3−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールに代えて(4−ベンジルモルホリン−2−イル)メタノールを用い、実施例139Bにおいて実施例188Cに代えて実施例63Bを用いて、実施例139に記載の方法に従って、標題化合物を赤みがかった白色固体として製造した。MS(ESI+)m/e564(M+H)+;(ESI(−))m/e562(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.86(d、1H)、7.59(m、2H)、7.54(d、1H)、7.45(m、5H)、7.39(d、1H)、7.34(m、1H)、7.26(m、1H)、6.81(dd、1H)、6.68(d、1H)、5.59(s、2H)、4.48(m、1H)、4.37(s、2H)、4.14(vbrs、2H)、4.00(m、2H)、3.66(m、2H)、3.43(m、1H)、3.27(m、1H)、3.07(m、2H)。
(実施例174)
(トランス)−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例174A)
3−ヨード−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例318Aにおいて1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジンに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用いることで、ジアステレオマーの混合物として所望の生成物を合成した。
(トランス)−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例174A)
3−ヨード−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例318Aにおいて1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジンに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用いることで、ジアステレオマーの混合物として所望の生成物を合成した。
(実施例174B)
3−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例174A(0.3g、0.6mmol)、実施例2A(0.32g、1.24mmol)(Ph3P)2PdCl2(0.021g、0.03mmol)および2M Na2CO3水溶液(0.62mL、1,24mmol)の混合物。そのスラリーをマイクロ波リアクター中にて加熱して130℃として20分間経過させた。反応液をセライト(登録商標)層で濾過し、CH2Cl2で洗浄した。有機層を、シリカ上で直接減圧下に減量した。反応液をインテリフラッシュ−280精製システム(CH2Cl2/[MeOH/NH4OH])によって精製して、所望のトランス−ジアステレオマー生成物を得た。
3−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例174A(0.3g、0.6mmol)、実施例2A(0.32g、1.24mmol)(Ph3P)2PdCl2(0.021g、0.03mmol)および2M Na2CO3水溶液(0.62mL、1,24mmol)の混合物。そのスラリーをマイクロ波リアクター中にて加熱して130℃として20分間経過させた。反応液をセライト(登録商標)層で濾過し、CH2Cl2で洗浄した。有機層を、シリカ上で直接減圧下に減量した。反応液をインテリフラッシュ−280精製システム(CH2Cl2/[MeOH/NH4OH])によって精製して、所望のトランス−ジアステレオマー生成物を得た。
(実施例174C)
実施例174B(?)(0.12g、0.23mmol)、2−(2−クロロフェニル)アセトアルデヒド(0.036g、0.23mmol)、1M Na2S2O4(0.7mL、0.70mmol)およびEtOH(1mL)のスラリーをマイクロ波リアクター中に入れ、加熱して130℃として20分間経過させた。5M NH4OHを加えることで反応を停止し、CH2Cl2/IPA(4/1体積比)で希釈した。有機層をCH2Cl2で抽出した(10mLで3回)。有機抽出液を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に減量した。取得物を、[0.15%TFA/CH3CN]/[0.15%/H2O]というカラム条件を用いる逆相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。(ESI(+))m/e614(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H);7.82(s、1H);7.77(d、1H);7.60(d、1H);7.55−7.51(m、2H);7.42−7.39(m、2H);4.75(m、1H);4.54(s、2H);3.39(m、2H);3.25(s、3H);2.58(m、1H);2.14−2.06(m、5H);1.88−1.80(m、2H);1.175−1.62(m、2H)。
実施例174B(?)(0.12g、0.23mmol)、2−(2−クロロフェニル)アセトアルデヒド(0.036g、0.23mmol)、1M Na2S2O4(0.7mL、0.70mmol)およびEtOH(1mL)のスラリーをマイクロ波リアクター中に入れ、加熱して130℃として20分間経過させた。5M NH4OHを加えることで反応を停止し、CH2Cl2/IPA(4/1体積比)で希釈した。有機層をCH2Cl2で抽出した(10mLで3回)。有機抽出液を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に減量した。取得物を、[0.15%TFA/CH3CN]/[0.15%/H2O]というカラム条件を用いる逆相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。(ESI(+))m/e614(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H);7.82(s、1H);7.77(d、1H);7.60(d、1H);7.55−7.51(m、2H);7.42−7.39(m、2H);4.75(m、1H);4.54(s、2H);3.39(m、2H);3.25(s、3H);2.58(m、1H);2.14−2.06(m、5H);1.88−1.80(m、2H);1.175−1.62(m、2H)。
(実施例175)
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−(3−メトキシプロピル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例175A)
実施例52B(0.3g、0.82mmol)、1−ブロモ−3−メトキシプロパン(0.25g、1.64mmol)およびK2CO3(0.56g、4.1mmol)のCH3CN(10mL)中混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。粗取得物をエーテルから再結晶して、取得物0.22gを収率68%で得た。MS(ESI)m/e403(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.19(s、1H)、5.28(m、1H)、3.35(m、2H)、3.22(s、3H)、3.03(m、1H)、2.68(m、4H)、2.30−2.16(m、3H)、1.67(m、2H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−(3−メトキシプロピル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例175A)
実施例52B(0.3g、0.82mmol)、1−ブロモ−3−メトキシプロパン(0.25g、1.64mmol)およびK2CO3(0.56g、4.1mmol)のCH3CN(10mL)中混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。粗取得物をエーテルから再結晶して、取得物0.22gを収率68%で得た。MS(ESI)m/e403(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.19(s、1H)、5.28(m、1H)、3.35(m、2H)、3.22(s、3H)、3.03(m、1H)、2.68(m、4H)、2.30−2.16(m、3H)、1.67(m、2H)。
(実施例175B)
実施例2Bにおいて(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1メチル−ピペラジン−2−オンに代えて実施例175Aを用いることで、この化合物を製造した。
実施例2Bにおいて(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1メチル−ピペラジン−2−オンに代えて実施例175Aを用いることで、この化合物を製造した。
(実施例175C)
実施例52Eにおいて実施例52Dに代えて実施例175Bを用いることで、この化合物を製造した。MS(ESI)m/e483(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.86(br、1H)、8.32(s、1H)、7.88(s、1H)、7.80(d、1H)、7.67(d、2H)、7.41−7.33(m、5H).5.71(m、1H)、4.42(s、2H)、4.14−4.02(m、2H)、3.42−3.32(m、6H)、3.23(d、3H)、2.45(m、2H)、1.92(m、2H)。
実施例52Eにおいて実施例52Dに代えて実施例175Bを用いることで、この化合物を製造した。MS(ESI)m/e483(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.86(br、1H)、8.32(s、1H)、7.88(s、1H)、7.80(d、1H)、7.67(d、2H)、7.41−7.33(m、5H).5.71(m、1H)、4.42(s、2H)、4.14−4.02(m、2H)、3.42−3.32(m、6H)、3.23(d、3H)、2.45(m、2H)、1.92(m、2H)。
(実施例176)
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−{4−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル}シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて1−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジンを用いることで、実施例31に記載の方法に従って製造した先に溶出したジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e608(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.29(s、1H)、7.85(s、1H)、7.81(d、1H)、7.65(d、1H)、7.42−7.33(m、5H)、4.88(t、1H)、4.74(m、1H)、4.45(s、2H)、3.91(m、2H)、3.79(m、2H)、3.39(m、5H)、2.89(m、6H)、2.10(m、6H)、1.92(m、2H)、1.69(m、2H)。
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−{4−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル}シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて1−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジンを用いることで、実施例31に記載の方法に従って製造した先に溶出したジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e608(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.29(s、1H)、7.85(s、1H)、7.81(d、1H)、7.65(d、1H)、7.42−7.33(m、5H)、4.88(t、1H)、4.74(m、1H)、4.45(s、2H)、3.91(m、2H)、3.79(m、2H)、3.39(m、5H)、2.89(m、6H)、2.10(m、6H)、1.92(m、2H)、1.69(m、2H)。
(実施例177)
(シス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−{4−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル}シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて1−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジンを用いることで実施例31に記載の方法に従って製造した遅く溶出したジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e608(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.31(s、1H)、7.88(s、1H)、7.82(d、1H)、7.68(d、1H)、7.42−7.33(m、5H)、4.92(m、1H)、4.87(t、1H)、4.46(s、2H)、3.90(m、2H)、3.79(m、2H)、3.41(m、5H)、2.98(m、6H)、2.35(m、2H)、2.06(m、2H)、1.91(m、6H)。
(シス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−{4−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル}シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて1−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジンを用いることで実施例31に記載の方法に従って製造した遅く溶出したジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e608(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.31(s、1H)、7.88(s、1H)、7.82(d、1H)、7.68(d、1H)、7.42−7.33(m、5H)、4.92(m、1H)、4.87(t、1H)、4.46(s、2H)、3.90(m、2H)、3.79(m、2H)、3.41(m、5H)、2.98(m、6H)、2.35(m、2H)、2.06(m、2H)、1.91(m、6H)。
(実施例178)
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例178A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて2−(ブロモメチル)テトラヒドロ−2H−ピランを用いることで、所望の生成物を合成した。
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例178A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて2−(ブロモメチル)テトラヒドロ−2H−ピランを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例178B)
実施例93Bにおいて実施例93Aに代えて実施例178Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e516.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.64(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.81(d、1H)、7.67(d、1H)、7.39−7.44(m、2H)、6.55(d、1H)、4.78(brm、1H)、4.23(t、2H)、4.04(brd、2H)、3.46(brm、2H)、3.10−3.32(m、4H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.18(brm、4H)、1.70−1.84(brm、3H)、1.57−1.64(m、1H)、1.38−1.50(m、3H)、1.15−1.30(m、1H)。
実施例93Bにおいて実施例93Aに代えて実施例178Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e516.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.64(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.81(d、1H)、7.67(d、1H)、7.39−7.44(m、2H)、6.55(d、1H)、4.78(brm、1H)、4.23(t、2H)、4.04(brd、2H)、3.46(brm、2H)、3.10−3.32(m、4H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.18(brm、4H)、1.70−1.84(brm、3H)、1.57−1.64(m、1H)、1.38−1.50(m、3H)、1.15−1.30(m、1H)。
(実施例179)
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例179A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて3−(ブロモメチル)ピリジンを用いることで、所望の生成物を合成した。
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例179A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて3−(ブロモメチル)ピリジンを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例179B)
実施例93Bにおいて実施例93Aに代えて実施例179Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e509.3(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.74(brs、1H)、8.65(d、1H)、8.54−8.58(m、2H)、8.37(s、1H)、7.86(d、1H)、7.76−7.82(d、1H)、7.69−7.71(m、1H)、7.47−7.51(m、1H)、7.39−7.44(m、1H)、6.55(d、1H)、5.59(s、2H)、4.78(brm、1H)、3.99−4.09(m、2H)、3.65−3.77(m、2H)、3.37−3.51(m、3H)、3.11−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.18(m、4H)、1.68−1.84(m、2H)。
実施例93Bにおいて実施例93Aに代えて実施例179Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e509.3(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.74(brs、1H)、8.65(d、1H)、8.54−8.58(m、2H)、8.37(s、1H)、7.86(d、1H)、7.76−7.82(d、1H)、7.69−7.71(m、1H)、7.47−7.51(m、1H)、7.39−7.44(m、1H)、6.55(d、1H)、5.59(s、2H)、4.78(brm、1H)、3.99−4.09(m、2H)、3.65−3.77(m、2H)、3.37−3.51(m、3H)、3.11−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.18(m、4H)、1.68−1.84(m、2H)。
(実施例180)
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例180A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて2−(ブロモメチル)ピリジンを用いることで、所望の生成物を合成した。
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例180A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて2−(ブロモメチル)ピリジンを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例180B)
実施例93Bにおいて実施例93Aに代えて実施例180Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e509.3(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.72(brs、1H)、8.56(m、1H)、8.36(s、1H)、7.85(d、1H)、7.76(dt、1H)、7.62−7.65(m、2H)、7.40(dd、1H)、7.29−7.33(m、1H)、7.11(d、1H)、6.64(d、1H)、5.58(s、2H)、4.78(brm、1H)、4.00−4.09(m、2H)、3.645−3.76(m、2H)、3.37−3.51(m、3H)、3.11−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.18(m、4H)、1.70−1.84(m、2H)。
実施例93Bにおいて実施例93Aに代えて実施例180Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e509.3(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.72(brs、1H)、8.56(m、1H)、8.36(s、1H)、7.85(d、1H)、7.76(dt、1H)、7.62−7.65(m、2H)、7.40(dd、1H)、7.29−7.33(m、1H)、7.11(d、1H)、6.64(d、1H)、5.58(s、2H)、4.78(brm、1H)、4.00−4.09(m、2H)、3.645−3.76(m、2H)、3.37−3.51(m、3H)、3.11−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.18(m、4H)、1.70−1.84(m、2H)。
(実施例181)
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
マイクロ波反応容器に、US特許出願US20060025383に記載の方法に従って製造した3−ブロモ−1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(0.047g、0.18mmol)、実施例188C(0.063g、0.19mmol)、K2CO3(0.069g、0.50mmol)、Pd(PPh3)4(0.005g、0.004mmol)および2:1DME−H2O(3.3mL:1.7mL)を加えた。反応容器を密閉し、パーソナル・ケミストリー・スミス・シンセサイザー上での温度制御下に合計20分間にわたって指定温度150℃で加熱した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、有機層をNaHCO3水溶液、ブラインの順に洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、CH3CN/水/0.15%TFAを用いる逆相HPLCによって精製して、標題化合物のTFA塩を白色固体として得た(0.030g)。MS(ESI(+))m/e39S(M−HH)+;(ESI(−))m/e396(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H);7.88(d、1H);7.83(s、1H);7.70(m、1H);7.42(m、3H);7.36(m、2H);4.49(s、2H);1.77(s、9H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
マイクロ波反応容器に、US特許出願US20060025383に記載の方法に従って製造した3−ブロモ−1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(0.047g、0.18mmol)、実施例188C(0.063g、0.19mmol)、K2CO3(0.069g、0.50mmol)、Pd(PPh3)4(0.005g、0.004mmol)および2:1DME−H2O(3.3mL:1.7mL)を加えた。反応容器を密閉し、パーソナル・ケミストリー・スミス・シンセサイザー上での温度制御下に合計20分間にわたって指定温度150℃で加熱した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、有機層をNaHCO3水溶液、ブラインの順に洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、CH3CN/水/0.15%TFAを用いる逆相HPLCによって精製して、標題化合物のTFA塩を白色固体として得た(0.030g)。MS(ESI(+))m/e39S(M−HH)+;(ESI(−))m/e396(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H);7.88(d、1H);7.83(s、1H);7.70(m、1H);7.42(m、3H);7.36(m、2H);4.49(s、2H);1.77(s、9H)。
(実施例182)
5−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−tert−ブチル−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン
実施例181において3−ブロモ−1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えてUS特許出願US20060025383に記載の方法に従って製造した7−tert−ブチル−5ヨード−7H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.39(s、1H);7.76(d、1H);7.72(m、1H);7.64(s、1H);7.52(m、1H);7.41(m、3H);7.34(m、2H);4.44(s、2H);1.77(s、9H)。
5−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−tert−ブチル−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン
実施例181において3−ブロモ−1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えてUS特許出願US20060025383に記載の方法に従って製造した7−tert−ブチル−5ヨード−7H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.39(s、1H);7.76(d、1H);7.72(m、1H);7.64(s、1H);7.52(m、1H);7.41(m、3H);7.34(m、2H);4.44(s、2H);1.77(s、9H)。
(実施例183)
5−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン
実施例181において3−ブロモ−1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1−(4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いて、所望の生成物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.40(s、1H);7.78(m、2H);7.71(s、1H);7.62(s、1H);7.48(m、1H);7.41(m、3H);7.35(m、1H);4.86−4.79(m、1H);4.44(s、2H);2.48−2.20(m、8H);2.14(s、3H);2.09−2.04(m、1H);1.76−1.56(m、4H)。
5−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン
実施例181において3−ブロモ−1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1−(4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いて、所望の生成物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.40(s、1H);7.78(m、2H);7.71(s、1H);7.62(s、1H);7.48(m、1H);7.41(m、3H);7.35(m、1H);4.86−4.79(m、1H);4.44(s、2H);2.48−2.20(m、8H);2.14(s、3H);2.09−2.04(m、1H);1.76−1.56(m、4H)。
(実施例184)
(トランス)−3−(1−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例184A)
4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(2.46mL、20mmol)を室温でアセトニトリル20mLに溶かした。ベンジルアミン(2.28mL、21mmol)およびトリエチルアミン(4.18mL、30mmol)を混合物に加え、50℃で16時間攪拌した。EtOAc、次に水を加え、有機層をブラインで洗浄し(4回)、Na2SO4で脱水し、溶媒留去して乾固させた。標題化合物6.16gを得た。
(トランス)−3−(1−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例184A)
4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(2.46mL、20mmol)を室温でアセトニトリル20mLに溶かした。ベンジルアミン(2.28mL、21mmol)およびトリエチルアミン(4.18mL、30mmol)を混合物に加え、50℃で16時間攪拌した。EtOAc、次に水を加え、有機層をブラインで洗浄し(4回)、Na2SO4で脱水し、溶媒留去して乾固させた。標題化合物6.16gを得た。
(実施例184B)
実施例185Bにおいて実施例185Aに代えて実施例184Aを用いることで、所望の化合物を合成した。
実施例185Bにおいて実施例185Aに代えて実施例184Aを用いることで、所望の化合物を合成した。
(実施例184C)
実施例185Cにおいて実施例185Bに代えて実施例184Bを用いることで、所望の化合物を合成した。
実施例185Cにおいて実施例185Bに代えて実施例184Bを用いることで、所望の化合物を合成した。
(実施例184D)
実施例185Dにおいて実施例185Cに代えて実施例184Cを用いることで、所望の化合物を合成した。MS:DCI(+)m/e335.4(M+H)+。
実施例185Dにおいて実施例185Cに代えて実施例184Cを用いることで、所望の化合物を合成した。MS:DCI(+)m/e335.4(M+H)+。
(実施例184E)
実施例185Eにおいて実施例185Dに代えて実施例184Dを用いることで、所望の化合物を合成した。MS:ESI(+)m/e509.3(M+H)+;ESI(−)m/e507.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.62(br、1H)、8.88(s、1H)、8.30(s、1H)、7.94(d、1H)、7.82(d、1H)、7.61(dd、1H)、7.32−7.44(m、5H)、5.63(s、2H)、4.77(m、1H)、4.04(m、)、3.36−3.49(m、3H)、3.09−3.23(m、2H)、2.19−2.29(m、2H)、2.07−2.18(m、4H)、1.67−1.83(m、2H)。
実施例185Eにおいて実施例185Dに代えて実施例184Dを用いることで、所望の化合物を合成した。MS:ESI(+)m/e509.3(M+H)+;ESI(−)m/e507.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.62(br、1H)、8.88(s、1H)、8.30(s、1H)、7.94(d、1H)、7.82(d、1H)、7.61(dd、1H)、7.32−7.44(m、5H)、5.63(s、2H)、4.77(m、1H)、4.04(m、)、3.36−3.49(m、3H)、3.09−3.23(m、2H)、2.19−2.29(m、2H)、2.07−2.18(m、4H)、1.67−1.83(m、2H)。
(実施例185)
(トランス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例185A)
4−ブロモ−2−ニトロアニリン(2.17g、10mmol)を室温でDMFに溶かした。水素化ナトリウム(0.44g、11mmol)を加えた。室温で30分間攪拌後、2−クロロベンジルブロマイド(1.43mL、11mmol)を加え、50℃で16時間攪拌した。EtOAc、次にブラインを加え、EtOAc層をブラインで洗浄し(4回)、MgSO4で脱水し、溶媒留去して乾固させた。粗生成物を、5%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、1.54gを得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.70(t、1H)、8.21(d、1H)、7.61(dd、1H)、7.50(m、1H)、7.27−7.34(m、3H)、6.77(d、1H)、4.69(d、2H)。
(トランス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例185A)
4−ブロモ−2−ニトロアニリン(2.17g、10mmol)を室温でDMFに溶かした。水素化ナトリウム(0.44g、11mmol)を加えた。室温で30分間攪拌後、2−クロロベンジルブロマイド(1.43mL、11mmol)を加え、50℃で16時間攪拌した。EtOAc、次にブラインを加え、EtOAc層をブラインで洗浄し(4回)、MgSO4で脱水し、溶媒留去して乾固させた。粗生成物を、5%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、1.54gを得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.70(t、1H)、8.21(d、1H)、7.61(dd、1H)、7.50(m、1H)、7.27−7.34(m、3H)、6.77(d、1H)、4.69(d、2H)。
(実施例185B)
実施例185A(680mg、2mmol)をEtOH:水(4:1)15mLに懸濁させ、鉄(680mg)を加えた。それを90℃で2.5時間緩やかに還流させた。EtOAc、次にブラインを加え、EtOAc層をブラインで洗浄し(4回)、MgSO4で脱水し、溶媒留去して乾固させて、標題化合物620mgを得た。MS:DCI(+)m/e312.6(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)7.43−7.46(m、1H)、7.26−7.38(m、3H)、6.72(d、1H)、6.51(dd、1H)、6.11(d、1H)、5.32(t、1H)、4.93(s、2H)、4.34(d、2H)。
実施例185A(680mg、2mmol)をEtOH:水(4:1)15mLに懸濁させ、鉄(680mg)を加えた。それを90℃で2.5時間緩やかに還流させた。EtOAc、次にブラインを加え、EtOAc層をブラインで洗浄し(4回)、MgSO4で脱水し、溶媒留去して乾固させて、標題化合物620mgを得た。MS:DCI(+)m/e312.6(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)7.43−7.46(m、1H)、7.26−7.38(m、3H)、6.72(d、1H)、6.51(dd、1H)、6.11(d、1H)、5.32(t、1H)、4.93(s、2H)、4.34(d、2H)。
(実施例185C)
実施例185B(620mg、2mmol)を塩化メチレン2mLに溶かした。オルトギ酸トリエチル(1.66mL、10mmol)、次にトリフルオロ酢酸(77L、1mmol)を加えた。それを室温で2時間攪拌した。EtOAc、次に10%重炭酸ナトリウムを加え、有機層をブラインで洗浄し(4回)、MgSO4で脱水し、溶媒留去して乾固させて、標題化合物620mgを得た。MS:DCI(+)m/e288.9(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.47(s、1H)、7.86(d、1H)、7.49(s、1H)、7.26−7.38(m、5H)、6.72(d、1H)、5.51(s、2H)。
実施例185B(620mg、2mmol)を塩化メチレン2mLに溶かした。オルトギ酸トリエチル(1.66mL、10mmol)、次にトリフルオロ酢酸(77L、1mmol)を加えた。それを室温で2時間攪拌した。EtOAc、次に10%重炭酸ナトリウムを加え、有機層をブラインで洗浄し(4回)、MgSO4で脱水し、溶媒留去して乾固させて、標題化合物620mgを得た。MS:DCI(+)m/e288.9(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.47(s、1H)、7.86(d、1H)、7.49(s、1H)、7.26−7.38(m、5H)、6.72(d、1H)、5.51(s、2H)。
(実施例185D)
ジオキサン10mLに、実施例185C(610mg、1.9mmol)、酢酸カリウム(0.56g、5.7mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.58g、2.28mmol)、dppf(31mg、0.057mmol)およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2錯体(47mg、0.057mmol)を加えた。混合物を95℃で4時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を、2%メタノール/塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィー.によって直接精製した。化合物610mgを得た。MS:DCI(+)m/e369.4(M+H)+。
ジオキサン10mLに、実施例185C(610mg、1.9mmol)、酢酸カリウム(0.56g、5.7mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.58g、2.28mmol)、dppf(31mg、0.057mmol)およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2錯体(47mg、0.057mmol)を加えた。混合物を95℃で4時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を、2%メタノール/塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィー.によって直接精製した。化合物610mgを得た。MS:DCI(+)m/e369.4(M+H)+。
(実施例185E)
PTC特許出願WO2005/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(86mg、0.2mmol)、実施例185D(88.5mg、0.24mmol)、炭酸ナトリウム(42mg、0.4mmol)およびPd(PPh3)4(14mg、0.0006mmol)をDME:水(1:1)2mLに溶かし、130℃で20分間マイクロ波処理した。酢酸エチルとブラインの間で分配した後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し(3回)、脱水し、粗生成物をHPLCによって精製して、標題化合物60mgを得た。MS:ESI(+)m/e543.3(M+H)+;ESI(−)m/e541.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.66(br、1H)、8.74(s、1H)、8.32(s、1H)、7.95(d、1H)、7.75(d、1H)、7.55−7.61(m、2H)、7.32−7.43(m、2H)、7.21(dd、1H)、5.72(s、2H)、4.78(m、1H)、4.04(m)、3.70(m、3H)、3.36−3.49(m、3H)、3.09−3.23(m、2H)、2.19−2.29(m、2H)、2.05−2.17(m、4H)、1.68−1.82(m、2H)。
PTC特許出願WO2005/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(86mg、0.2mmol)、実施例185D(88.5mg、0.24mmol)、炭酸ナトリウム(42mg、0.4mmol)およびPd(PPh3)4(14mg、0.0006mmol)をDME:水(1:1)2mLに溶かし、130℃で20分間マイクロ波処理した。酢酸エチルとブラインの間で分配した後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し(3回)、脱水し、粗生成物をHPLCによって精製して、標題化合物60mgを得た。MS:ESI(+)m/e543.3(M+H)+;ESI(−)m/e541.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.66(br、1H)、8.74(s、1H)、8.32(s、1H)、7.95(d、1H)、7.75(d、1H)、7.55−7.61(m、2H)、7.32−7.43(m、2H)、7.21(dd、1H)、5.72(s、2H)、4.78(m、1H)、4.04(m)、3.70(m、3H)、3.36−3.49(m、3H)、3.09−3.23(m、2H)、2.19−2.29(m、2H)、2.05−2.17(m、4H)、1.68−1.82(m、2H)。
(実施例186)
(トランス)−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例186A)
4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(2.46mL、20mmol)を室温でアセトニトリル20mLに溶かした。その混合物に2−フルオロベンジルアミン(2.40mL、21mmol)およびトリエチルアミン(4.18mL、30mmol)を加え、50℃で16時間攪拌した。EtOAc、次に水を加え、EtOAc層をブラインで洗浄し(4回)、Na2SO4で脱水し、溶媒留去して乾固させた。標題化合物6.48gを得た。
(トランス)−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例186A)
4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(2.46mL、20mmol)を室温でアセトニトリル20mLに溶かした。その混合物に2−フルオロベンジルアミン(2.40mL、21mmol)およびトリエチルアミン(4.18mL、30mmol)を加え、50℃で16時間攪拌した。EtOAc、次に水を加え、EtOAc層をブラインで洗浄し(4回)、Na2SO4で脱水し、溶媒留去して乾固させた。標題化合物6.48gを得た。
(実施例186B)
実施例185Bにおいて実施例185Aに代えて実施例186Aを用いることで、所望の化合物を合成した
(実施例186C)
実施例185Cにおいて実施例185Bに代えて実施例186Bを用いることで、所望の化合物を合成した。
実施例185Bにおいて実施例185Aに代えて実施例186Aを用いることで、所望の化合物を合成した
(実施例186C)
実施例185Cにおいて実施例185Bに代えて実施例186Bを用いることで、所望の化合物を合成した。
(実施例186D)
実施例185Dにおいて実施例185Cに代えて実施例186Cを用いることで、所望の化合物を合成した。MS:DCI(+)m/e353.2(M+H)+。
実施例185Dにおいて実施例185Cに代えて実施例186Cを用いることで、所望の化合物を合成した。MS:DCI(+)m/e353.2(M+H)+。
(実施例186E)
PTC特許出願WO2005/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(86mg、0.2mmol)、実施例186D(100mg、0.24mmol)、炭酸ナトリウム(42mg、0.4mmol)およびPd(PPh3)4(14mg、0.0006mmol)をDME:水(1:1)2mLに溶かし、130℃で20分間マイクロ波処理した。酢酸エチルとブラインとの間で分配した後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し(3回)、脱水し、粗生成物をHPLCによって精製して、標題化合物55mgを得た。MS:ESI(+)m/e527.4(M+H)+;ESI(−)m/e525.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.65(br、1H)、8.74(s、1H)、8.31(s、1H)、7.93(d、1H)、7.78(d、1H)、7.60(dd、1H)、7.38−7.46(m、2H)、7.20−7.38(m、2H)、5.68(s、2H)、4.78(m、1H)、4.03(m、)、3.70(m、3H)、3.36−3.48(m、3H)、3.09−3.23(m、2H)、2.19−2.29(m、2H)、2.07−2.17(m、4H)、1.68−1.83(m、2H)。
PTC特許出願WO2005/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(86mg、0.2mmol)、実施例186D(100mg、0.24mmol)、炭酸ナトリウム(42mg、0.4mmol)およびPd(PPh3)4(14mg、0.0006mmol)をDME:水(1:1)2mLに溶かし、130℃で20分間マイクロ波処理した。酢酸エチルとブラインとの間で分配した後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し(3回)、脱水し、粗生成物をHPLCによって精製して、標題化合物55mgを得た。MS:ESI(+)m/e527.4(M+H)+;ESI(−)m/e525.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.65(br、1H)、8.74(s、1H)、8.31(s、1H)、7.93(d、1H)、7.78(d、1H)、7.60(dd、1H)、7.38−7.46(m、2H)、7.20−7.38(m、2H)、5.68(s、2H)、4.78(m、1H)、4.03(m、)、3.70(m、3H)、3.36−3.48(m、3H)、3.09−3.23(m、2H)、2.19−2.29(m、2H)、2.07−2.17(m、4H)、1.68−1.83(m、2H)。
(実施例187)
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例63Cにおいて(シス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例190Aを用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e459(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.39(s、1H)、7.90(d、1H)、7.60(d、1H)、7.57(d、1H)、7.53(dd、1H)、7.43(dd、1H)、7.33(td、1H)、7.25(td、1H)、6.79(dd、1H)、6.67(d、1H)、5.59(s、2H)、4.98(m、1H)、4.01(dd、2H)、3.56(td、2H)、2.22(m、2H)、1.92(dd、2H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例63Cにおいて(シス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例190Aを用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e459(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.39(s、1H)、7.90(d、1H)、7.60(d、1H)、7.57(d、1H)、7.53(dd、1H)、7.43(dd、1H)、7.33(td、1H)、7.25(td、1H)、6.79(dd、1H)、6.67(d、1H)、5.59(s、2H)、4.98(m、1H)、4.01(dd、2H)、3.56(td、2H)、2.22(m、2H)、1.92(dd、2H)。
(実施例188)
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例188A)
文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(0.500g、1.9mmol)、3−メトキシプロパノール(0.55mL、5.7mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.01g、3.8mmol)のTHF(24mL)溶液に、DIAD(0.75mL、3.8mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。追加のトリフェニルホスフィン(0.500g)およびDIAD(0.37mL)を加え、反応混合物を終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、フラッシュマスター・ソロ(Flashmaster Solo)精製システム(CH2Cl2/MeOH)を介してシリカで精製して、標題化合物492.3mgを得た。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例188A)
文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(0.500g、1.9mmol)、3−メトキシプロパノール(0.55mL、5.7mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.01g、3.8mmol)のTHF(24mL)溶液に、DIAD(0.75mL、3.8mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。追加のトリフェニルホスフィン(0.500g)およびDIAD(0.37mL)を加え、反応混合物を終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、フラッシュマスター・ソロ(Flashmaster Solo)精製システム(CH2Cl2/MeOH)を介してシリカで精製して、標題化合物492.3mgを得た。
(実施例188B)
2−フェニルアセトニトリル(40g、341mmol)のEtOH(22mL)溶液を冷却して0℃とし、次にHClガスを10分間反応混合物に吹き込んだ。反応液を昇温させて室温とし、終夜放置した。エーテルを加え、溶媒を減圧下に除去した。得られた固体をエーテルで処理し、濾過した。フィルターケーキをエーテルで洗浄し、NaOH/P2O5で終夜真空乾燥させて、所望の化合物58gを白色固体として得た。
2−フェニルアセトニトリル(40g、341mmol)のEtOH(22mL)溶液を冷却して0℃とし、次にHClガスを10分間反応混合物に吹き込んだ。反応液を昇温させて室温とし、終夜放置した。エーテルを加え、溶媒を減圧下に除去した。得られた固体をエーテルで処理し、濾過した。フィルターケーキをエーテルで洗浄し、NaOH/P2O5で終夜真空乾燥させて、所望の化合物58gを白色固体として得た。
(実施例188C)
実施例280A(6.9g、29.6mmol)のMeOH(150mL)溶液に、実施例188B(6.40g、32.5mmol)を加え、得られた反応液を1.5時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、CH2Cl2を加えた。得られた混合物を濾過し、濾液をシリカゲル上で濃縮した。反応液を、インテリフラッシュ−280精製システム(EtOAc/ヘキサン)を介してシリカで精製して、所望の生成物(6.50g)を白色固体として得た。
実施例280A(6.9g、29.6mmol)のMeOH(150mL)溶液に、実施例188B(6.40g、32.5mmol)を加え、得られた反応液を1.5時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、CH2Cl2を加えた。得られた混合物を濾過し、濾液をシリカゲル上で濃縮した。反応液を、インテリフラッシュ−280精製システム(EtOAc/ヘキサン)を介してシリカで精製して、所望の生成物(6.50g)を白色固体として得た。
(実施例188D)
実施例63Cにおいてそれぞれ、実施例63Bに代えて実施例188Cを用い、(シス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例188Aを用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e414(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.34(s、1H)、7.92(s、1H)、7.86(d、1H)、7.72(m、1H)、7.42(m、4H)、7.34(m、1H)、4.50(s、2H)、4.43(t、2H)、3.36(t、2H)、3.22(s、3H)、2.08(m、2H)。
実施例63Cにおいてそれぞれ、実施例63Bに代えて実施例188Cを用い、(シス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例188Aを用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e414(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.34(s、1H)、7.92(s、1H)、7.86(d、1H)、7.72(m、1H)、7.42(m、4H)、7.34(m、1H)、4.50(s、2H)、4.43(t、2H)、3.36(t、2H)、3.22(s、3H)、2.08(m、2H)。
(実施例189)
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例63Cにおいてそれぞれ、実施例63Bに代えて実施例93Cを用い、(シス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例188Aを用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e414(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.38(s、1H)、7.89(s、1H)、7.58(m、2H)、7.54(d、1H)、7.44(d、1H)、7.33(m、1H)、7.25(m、1H),6.80(m、1H)、6.66(m、1H)、5.59(s、2H)、4.43(t、2H)、3.37(t、2H)、3.22(s、3H)、2.09(m、2H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例63Cにおいてそれぞれ、実施例63Bに代えて実施例93Cを用い、(シス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例188Aを用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e414(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.38(s、1H)、7.89(s、1H)、7.58(m、2H)、7.54(d、1H)、7.44(d、1H)、7.33(m、1H)、7.25(m、1H),6.80(m、1H)、6.66(m、1H)、5.59(s、2H)、4.43(t、2H)、3.37(t、2H)、3.22(s、3H)、2.09(m、2H)。
(実施例190)
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例190A)
実施例188Aにおいて3−メトキシプロパノールに代えてテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールを用いることで、本実施例を製造した。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例190A)
実施例188Aにおいて3−メトキシプロパノールに代えてテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールを用いることで、本実施例を製造した。
(実施例190B)
実施例63Cにおいてそれぞれ、実施例63Bに代えて実施例188Cを用い、(シス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例190Aを用いることで、本実施例を製造した。(ESI(+))m/e426(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H)、7.90(s、1H)、7.84(d、1H)、7.71(d、1H)、7.42(m、4H)、7.35(m、1H)、4.97(m、1H)、4.48(s、2H)、4.01(m、2H)、3.56(m、2H)、2.22(m、2H)、1.91(m、2H)。
実施例63Cにおいてそれぞれ、実施例63Bに代えて実施例188Cを用い、(シス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例190Aを用いることで、本実施例を製造した。(ESI(+))m/e426(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H)、7.90(s、1H)、7.84(d、1H)、7.71(d、1H)、7.42(m、4H)、7.35(m、1H)、4.97(m、1H)、4.48(s、2H)、4.01(m、2H)、3.56(m、2H)、2.22(m、2H)、1.91(m、2H)。
(実施例191)
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例191A)
実施例188Aにおいて3−メトキシプロパノールに代えて1−メチルピペリジン−4−オールを用いることで、本実施例を製造した。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例191A)
実施例188Aにおいて3−メトキシプロパノールに代えて1−メチルピペリジン−4−オールを用いることで、本実施例を製造した。
(実施例191B)
実施例63Cにおいてそれぞれ、実施例63Bに代えて実施例188Cを用い、(シス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例191Aを用いることで、本実施例を製造した。(ESI(+))m/e439(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H)、7.84(s、1H)、7.80(d、1H)、7.62(d、1H)、7.40(m、4H)、7.32(m、1H)、5.03(m、1H)、4.42(s、2H)、3.60(m、2H)、3.28(m、2H)、2.84(d、2H)、2.44(m、2H)、2.21(m、2H)。
実施例63Cにおいてそれぞれ、実施例63Bに代えて実施例188Cを用い、(シス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例191Aを用いることで、本実施例を製造した。(ESI(+))m/e439(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H)、7.84(s、1H)、7.80(d、1H)、7.62(d、1H)、7.40(m、4H)、7.32(m、1H)、5.03(m、1H)、4.42(s、2H)、3.60(m、2H)、3.28(m、2H)、2.84(d、2H)、2.44(m、2H)、2.21(m、2H)。
(実施例192)
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例63Cにおいて(シス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例192Aを用いることで、本実施例を製造した。(ESI(+))m/e472(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.45(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.87(d、1H)、7.59(d、1H)、7.57(d、1H)、7.52(dd、1H)、7.41(dd、1H)、7.33(td、1H)、7.25(td、1H)、6.78(d、1H)、6.67(d、1H)、5.59(s、2H)、5.02(m、1H)、3.61(m、2H)、3.28(m、2H)2.84(d、2H)、2.42(m、2H)、2.20(m、2H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例63Cにおいて(シス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例192Aを用いることで、本実施例を製造した。(ESI(+))m/e472(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.45(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.87(d、1H)、7.59(d、1H)、7.57(d、1H)、7.52(dd、1H)、7.41(dd、1H)、7.33(td、1H)、7.25(td、1H)、6.78(d、1H)、6.67(d、1H)、5.59(s、2H)、5.02(m、1H)、3.61(m、2H)、3.28(m、2H)2.84(d、2H)、2.42(m、2H)、2.20(m、2H)。
(実施例193)
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例193A)
実施例188Aにおいて3−メトキシプロパノールに代えて3−(ジメチルアミノ)プロパン−1−オールを用いることで、本実施例を製造した。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例193A)
実施例188Aにおいて3−メトキシプロパノールに代えて3−(ジメチルアミノ)プロパン−1−オールを用いることで、本実施例を製造した。
(実施例193B)
実施例63Cにおいてそれぞれ、実施例63Bに代えて実施例188Cを用い、(シス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例193Aを用いることで、本実施例を製造した。(ESI(+))m/e427(M+H)+;(ESI(−))m/e425(M−H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.37(brs、1H)、8.32(s、1H)、7.87(s、1H)、7.82(d、1H)、7.68(d、1H)、7.41(m、4H)、7.33(m、1H)、4.45(m、4H)、3.14(m、2H)、2.78(s、3H)、2.77(s、3H)、2.24(m、2H)。
実施例63Cにおいてそれぞれ、実施例63Bに代えて実施例188Cを用い、(シス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例193Aを用いることで、本実施例を製造した。(ESI(+))m/e427(M+H)+;(ESI(−))m/e425(M−H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.37(brs、1H)、8.32(s、1H)、7.87(s、1H)、7.82(d、1H)、7.68(d、1H)、7.41(m、4H)、7.33(m、1H)、4.45(m、4H)、3.14(m、2H)、2.78(s、3H)、2.77(s、3H)、2.24(m、2H)。
(実施例194)
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例63Cにおいて(シス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例193Aを用いることで、本実施例を製造した。(ESI(+))m/e460(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.32(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.89(d、1H)、7.59(d、1H)、7.57(d、1H)、7.53(dd、1H)、7.43(dd、1H)、7.33(td、1H)、7.25(td、1H)、6.80(dd、1H)、6.66(d、1H)、5.59(s、2H)、4.44(t、2H)、3.14(m、2H)、2.78(s、3H)、2.77(s、3H)、2.24(m、2H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例63Cにおいて(シス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例193Aを用いることで、本実施例を製造した。(ESI(+))m/e460(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.32(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.89(d、1H)、7.59(d、1H)、7.57(d、1H)、7.53(dd、1H)、7.43(dd、1H)、7.33(td、1H)、7.25(td、1H)、6.80(dd、1H)、6.66(d、1H)、5.59(s、2H)、4.44(t、2H)、3.14(m、2H)、2.78(s、3H)、2.77(s、3H)、2.24(m、2H)。
(実施例195)
(トランス)−3−(2−(2−ブロモベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(2−ブロモ−フェニル)−アセトアルデヒドを用いることで実施例7に記載の方法に従って、本実施例を製造した。MS(ESI)m/e587(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.63(bs、1H)、8.29(s、1H)、7.81(s、1H)、7.75(d、1H)、7.70(d、1H)、7.61(d、1H)、7.48(m、2H)、7.32(m、1H)、4.79(m、1H)、4.53(s、2H)、4.04(m、2H)、3.69(m、2H)、3.46(m、2H)、3.18(m、2H)、2.27(m、2H)、2.13(m、4H)、1.76(m、2H)。
(トランス)−3−(2−(2−ブロモベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(2−ブロモ−フェニル)−アセトアルデヒドを用いることで実施例7に記載の方法に従って、本実施例を製造した。MS(ESI)m/e587(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.63(bs、1H)、8.29(s、1H)、7.81(s、1H)、7.75(d、1H)、7.70(d、1H)、7.61(d、1H)、7.48(m、2H)、7.32(m、1H)、4.79(m、1H)、4.53(s、2H)、4.04(m、2H)、3.69(m、2H)、3.46(m、2H)、3.18(m、2H)、2.27(m、2H)、2.13(m、4H)、1.76(m、2H)。
(実施例196)
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(2−メトキシ−フェニル)−アセトアルデヒドを用いることで、実施例7に記載の方法に従って本実施例を製造した。MS(ESI)m/e539(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.74(bs、1H)、8.31(s、1H)、7.88(s、1H)、7.84(d、1H)、7.71(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.79(m、1H)、4.45(s、2H)、4.04(m、2H)、3.70(m、2H)、3.46(m、2H)、3.18(m、2H)、2.26(m、2H)、2.13(m、4H)、1.76(m、2H)。
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(2−メトキシ−フェニル)−アセトアルデヒドを用いることで、実施例7に記載の方法に従って本実施例を製造した。MS(ESI)m/e539(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.74(bs、1H)、8.31(s、1H)、7.88(s、1H)、7.84(d、1H)、7.71(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.79(m、1H)、4.45(s、2H)、4.04(m、2H)、3.70(m、2H)、3.46(m、2H)、3.18(m、2H)、2.26(m、2H)、2.13(m、4H)、1.76(m、2H)。
(実施例197)
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
本化合物は、実施例198において遅く溶出した異性体であった。MS(ESI)m/e610(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.31(s、1H)、7.88(s、1H)、7.83(d、1H)、7.72(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.92(m、1H)、4.44(s、2H)、3.78(s、3H)、3.47(m、5H)、3.37(t、2H)、3.24(s、3H)、3.00(m、5H)、2.34(m、3H)、2.06(m、3H)、1.86(m、4H)。
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
本化合物は、実施例198において遅く溶出した異性体であった。MS(ESI)m/e610(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.31(s、1H)、7.88(s、1H)、7.83(d、1H)、7.72(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.92(m、1H)、4.44(s、2H)、3.78(s、3H)、3.47(m、5H)、3.37(t、2H)、3.24(s、3H)、3.00(m、5H)、2.34(m、3H)、2.06(m、3H)、1.86(m、4H)。
(実施例198)
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI)m/e610(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.29(s、1H)、7.86(s、1H)、7.82(d、1H)、7.71(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.75(m、1H)、4.44(s、2H)、3.78(s、3H)、3.65(m、5H)、3.39(t、2H)、3.25(s、3H)、2.95(m、5H)、2.09(m、6H)、1.83(m、2H)、1.67(m、4H)。
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI)m/e610(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.29(s、1H)、7.86(s、1H)、7.82(d、1H)、7.71(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.75(m、1H)、4.44(s、2H)、3.78(s、3H)、3.65(m、5H)、3.39(t、2H)、3.25(s、3H)、2.95(m、5H)、2.09(m、6H)、1.83(m、2H)、1.67(m、4H)。
(実施例199)
(トランス)−3−(2−(2−ブロモベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例199A)
実施例7Bにおいて、実施例7Aおよびベンズアルデヒドに代えてそれぞれ、実施例31Aおよび2−ブロモフェニルアセトアルデヒドを用いることで所望の生成物を製造した。
(トランス)−3−(2−(2−ブロモベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例199A)
実施例7Bにおいて、実施例7Aおよびベンズアルデヒドに代えてそれぞれ、実施例31Aおよび2−ブロモフェニルアセトアルデヒドを用いることで所望の生成物を製造した。
(実施例199B)
実施例31において実施例31Bおよび3−ヒドロキシピロリジンに代えてそれぞれ、実施例199Aおよび1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS(ESI)m/e660(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.30(s、1H)、7.82(s、1H)、7.76(d、1H)、7.71(d、1H)、7.61(d、1H)、7.48(m、2H)、7.32(t、1H)、4.75(m、1H)、4.55(s、2H)、3.45(m、5H)、3.39(t、2H)、3.25(s、3H)、2.98(m、5H)、2.10(m、6H)、1.84(m、2H)、1.67(m、2H)。
実施例31において実施例31Bおよび3−ヒドロキシピロリジンに代えてそれぞれ、実施例199Aおよび1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS(ESI)m/e660(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.30(s、1H)、7.82(s、1H)、7.76(d、1H)、7.71(d、1H)、7.61(d、1H)、7.48(m、2H)、7.32(t、1H)、4.75(m、1H)、4.55(s、2H)、3.45(m、5H)、3.39(t、2H)、3.25(s、3H)、2.98(m、5H)、2.10(m、6H)、1.84(m、2H)、1.67(m、2H)。
(実施例200)
(シス)−3−(2−(2−ブロモベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例199Bにおける遅く溶出した異性体であった。MS(ESI)m/e660(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.29(s、1H)、7.81(s、1H)、7.74(d、1H)、7.70(d、1H)、7.59(d、1H)、7.45(m、2H)、7.31(t、1H)、4.90(m、1H)、4.50(s、2H)、3.62(m、5H)、3.37(t、2H)、3.23(s、3H)、2.98(m、5H)、2.33(m、2H)、2.06(m、3H)、1.84(m、5H)。
(シス)−3−(2−(2−ブロモベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例199Bにおける遅く溶出した異性体であった。MS(ESI)m/e660(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.29(s、1H)、7.81(s、1H)、7.74(d、1H)、7.70(d、1H)、7.59(d、1H)、7.45(m、2H)、7.31(t、1H)、4.90(m、1H)、4.50(s、2H)、3.62(m、5H)、3.37(t、2H)、3.23(s、3H)、2.98(m、5H)、2.33(m、2H)、2.06(m、3H)、1.84(m、5H)。
(実施例201)
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−メチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例201A)
4−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールに代えて4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを用いて実施例139Aに記載の方法に従って、標題化合物をオフホワイト固体として製造した。MS(ESI+)m/e445(M+H)+;(ESI(−))m/e443(M−H)’;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.20(s、1H)、7.77(vbrs、2H)、4.80(m、1H)、4.06(m、2H)、2.94(m、2H)、1.89(m、2H)、1.67(m、2H)、1.43(s、9H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−メチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例201A)
4−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールに代えて4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを用いて実施例139Aに記載の方法に従って、標題化合物をオフホワイト固体として製造した。MS(ESI+)m/e445(M+H)+;(ESI(−))m/e443(M−H)’;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.20(s、1H)、7.77(vbrs、2H)、4.80(m、1H)、4.06(m、2H)、2.94(m、2H)、1.89(m、2H)、1.67(m、2H)、1.43(s、9H)。
(実施例201B)
4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
精製を順相シリカゲルで行った以外は、実施例139Aに代えて実施例201Aを用い、実施例188Cに代えて実施例63Bを用いて、実施例139Bに記載の方法に従って、標題化合物を黄色固体泡状物として製造した。MS(ESI+)m/e558(M+H)+;(ESI(−))m/e556(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.24(s、1H)、7.88(s、1H)、7.56(m、3H)、7.42(d、1H)、7.37(m、1H)、7.24(m、1H)、6.75(dd、1H)、6.66(d、1H)、6.28(vbrs、2H)、5.58(s、2H)、4.90(m、1H)、4.10(m、2H)、2.97(m、2H)、2.05(m、2H)、1.95(m、2H)、1.42(s、9H)。
4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
精製を順相シリカゲルで行った以外は、実施例139Aに代えて実施例201Aを用い、実施例188Cに代えて実施例63Bを用いて、実施例139Bに記載の方法に従って、標題化合物を黄色固体泡状物として製造した。MS(ESI+)m/e558(M+H)+;(ESI(−))m/e556(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.24(s、1H)、7.88(s、1H)、7.56(m、3H)、7.42(d、1H)、7.37(m、1H)、7.24(m、1H)、6.75(dd、1H)、6.66(d、1H)、6.28(vbrs、2H)、5.58(s、2H)、4.90(m、1H)、4.10(m、2H)、2.97(m、2H)、2.05(m、2H)、1.95(m、2H)、1.42(s、9H)。
(実施例201C)
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例201B(1.28g、2.3mmol)の脱水CH2Cl2(30mL)溶液を氷浴で冷却し、不活性雰囲気下にTFA(7.5mL)を滴下した。15分間攪拌後、氷浴を外し、反応液を昇温させて室温としながら1時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を1M−HClに溶かした。溶液をEtOAcで洗浄し、1M−Na2CO3で塩基性とし(pH9−10)、5%MeOH/CH2Cl2で抽出した(100mLで3回)。合わせた抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、乾燥させて、標題化合物を黄褐色泡状物として得た(70%)。MS(ESI+)m/e458(M+H)+;1H NMR300MHz、DMSO−d6)8.22(s、1H)、7.88(s、1H)、7.55(m、3H)、7.42(d、1H)、7.33(m、1H)、7.25(m、1H)、6.74(dd、1H)、6.67(d、1H)、6.24(vbrs、3H)、5.59(s、2H)、4.73(m、1H)、3.07(m、2H)、2.63(m、2H)、2.04(m、2H)、1.82(m、2H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例201B(1.28g、2.3mmol)の脱水CH2Cl2(30mL)溶液を氷浴で冷却し、不活性雰囲気下にTFA(7.5mL)を滴下した。15分間攪拌後、氷浴を外し、反応液を昇温させて室温としながら1時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を1M−HClに溶かした。溶液をEtOAcで洗浄し、1M−Na2CO3で塩基性とし(pH9−10)、5%MeOH/CH2Cl2で抽出した(100mLで3回)。合わせた抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、乾燥させて、標題化合物を黄褐色泡状物として得た(70%)。MS(ESI+)m/e458(M+H)+;1H NMR300MHz、DMSO−d6)8.22(s、1H)、7.88(s、1H)、7.55(m、3H)、7.42(d、1H)、7.33(m、1H)、7.25(m、1H)、6.74(dd、1H)、6.67(d、1H)、6.24(vbrs、3H)、5.59(s、2H)、4.73(m、1H)、3.07(m、2H)、2.63(m、2H)、2.04(m、2H)、1.82(m、2H)。
(実施例201D)
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−メチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
20mLバイアルに、実施例201C(79mg、0.17mmol)、DMF(5mL)、ClCH2CH2Cl(5mL)、酢酸(40l、0.7mmol)および1−メチルピペリジン−4−オン(80l、0.7mmol)を入れた。バイアルをアルゴンでパージし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(110mg、0.5mmol)を5分間かけて少量ずつ加えた。バイアルを密閉し、混合物を18時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を逆相分取HPLCによって精製して、標題化合物を黄褐色固体として得た(89%)。MS(ESI+)m/e555(M+H)+;(ESI(−))m/e553(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.80(brs、2H)、8.30(s、1H)、7.88(s、1H)、7.57(m、3H)、7.43(d、1H)、7.34(m、1H)、7.26(m、1H)、6.81(dd、1H)、6.66(d、1H)、5.59(s、2H)、5.11(m、1H)、3.63(m、4H)、3.45(m、1H)、3.34(m、2H)、3.02(m、2H)、2.78(s、3H)、2.51(m、2H)、2.27(m、4H)、1.90(m、2H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−メチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
20mLバイアルに、実施例201C(79mg、0.17mmol)、DMF(5mL)、ClCH2CH2Cl(5mL)、酢酸(40l、0.7mmol)および1−メチルピペリジン−4−オン(80l、0.7mmol)を入れた。バイアルをアルゴンでパージし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(110mg、0.5mmol)を5分間かけて少量ずつ加えた。バイアルを密閉し、混合物を18時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を逆相分取HPLCによって精製して、標題化合物を黄褐色固体として得た(89%)。MS(ESI+)m/e555(M+H)+;(ESI(−))m/e553(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.80(brs、2H)、8.30(s、1H)、7.88(s、1H)、7.57(m、3H)、7.43(d、1H)、7.34(m、1H)、7.26(m、1H)、6.81(dd、1H)、6.66(d、1H)、5.59(s、2H)、5.11(m、1H)、3.63(m、4H)、3.45(m、1H)、3.34(m、2H)、3.02(m、2H)、2.78(s、3H)、2.51(m、2H)、2.27(m、4H)、1.90(m、2H)。
(実施例202)
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−エチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例201Dにおいて1−メチルピペリジン−4−オンに代えて1−エチルピペリジン−4−オンを用いて、実施例201に記載の方法に従って、標題化合物をオフホワイト固体として製造した。MS(ESI+)m/e569(M+H)+;(ESI(−))m/e567(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.82(brs、1H)、9.58(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.88(s、1H)、7.57(m、3H)、7.43(d、1H)、7.34(m、1H)、7.25(m、1H)、6.80(dd、1H)、6.67(d、1H)、5.59(s、2H)、5.11(m、1H)、3.66(m、4H)、3.48(m、1H)、3.35(m、2H)、3.12(m、2H)、2.96(m、2H)、2.54(m、2H)、2.29(m、4H)、1.93(m、2H)、1.23(t、3H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−エチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例201Dにおいて1−メチルピペリジン−4−オンに代えて1−エチルピペリジン−4−オンを用いて、実施例201に記載の方法に従って、標題化合物をオフホワイト固体として製造した。MS(ESI+)m/e569(M+H)+;(ESI(−))m/e567(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.82(brs、1H)、9.58(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.88(s、1H)、7.57(m、3H)、7.43(d、1H)、7.34(m、1H)、7.25(m、1H)、6.80(dd、1H)、6.67(d、1H)、5.59(s、2H)、5.11(m、1H)、3.66(m、4H)、3.48(m、1H)、3.35(m、2H)、3.12(m、2H)、2.96(m、2H)、2.54(m、2H)、2.29(m、4H)、1.93(m、2H)、1.23(t、3H)。
(実施例203)
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−プロピル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例201Dにおいて1−メチルピペリジン−4−オンに代えて1−プロピルピペリジン−4−オンを用いて、実施例201に記載の方法に従って、標題化合物をオフホワイト固体として製造した。MS(ESI+)m/e583(M+H)+;(ESI(−))m/e581(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.78(brs、1H)、9.57(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.89(s、1H)、7.57(m、3H)、7.43(d、1H)、7.34(m、1H)、7.26(m、1H)、6.80(dd、1H)、6.67(d、1H)、5.59(s、2H)、5.12(m、1H)、3.64(m、4H)、3.49(m、1H)、3.35(m、2H)、3.00(m、4H)、2.55(m、2H)、2.28(m、4H)、1.94(m、2H)、1.67(m、2H)、0.91(t、3H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−プロピル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例201Dにおいて1−メチルピペリジン−4−オンに代えて1−プロピルピペリジン−4−オンを用いて、実施例201に記載の方法に従って、標題化合物をオフホワイト固体として製造した。MS(ESI+)m/e583(M+H)+;(ESI(−))m/e581(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.78(brs、1H)、9.57(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.89(s、1H)、7.57(m、3H)、7.43(d、1H)、7.34(m、1H)、7.26(m、1H)、6.80(dd、1H)、6.67(d、1H)、5.59(s、2H)、5.12(m、1H)、3.64(m、4H)、3.49(m、1H)、3.35(m、2H)、3.00(m、4H)、2.55(m、2H)、2.28(m、4H)、1.94(m、2H)、1.67(m、2H)、0.91(t、3H)。
(実施例204)
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−イソプロピル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例201Dにおいて1−メチルピペリジン−4−オンに代えて1−イソプロピルピペリジン−4−オンを用いて、実施例201に記載の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として製造した。MS(EST+)m/e583(M+H)+;(ESI(−))m/e581(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.83(brs、1H).9.42(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.89(s、1H)、7.57(m、3H)、7.43(d、1H)、7.34(m、1H)、7.25(m、1H)、6.80(dd、1H)、6.66(d、1H)、5.58(s、2H)、5.13(m、1H)、3.56(m、6H)、3.36(m、2H)、3.04(m、2H)、2.54(m、2H)、2.29(m、4H)、1.97(m、2H)、1.25(d、6H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−イソプロピル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例201Dにおいて1−メチルピペリジン−4−オンに代えて1−イソプロピルピペリジン−4−オンを用いて、実施例201に記載の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として製造した。MS(EST+)m/e583(M+H)+;(ESI(−))m/e581(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.83(brs、1H).9.42(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.89(s、1H)、7.57(m、3H)、7.43(d、1H)、7.34(m、1H)、7.25(m、1H)、6.80(dd、1H)、6.66(d、1H)、5.58(s、2H)、5.13(m、1H)、3.56(m、6H)、3.36(m、2H)、3.04(m、2H)、2.54(m、2H)、2.29(m、4H)、1.97(m、2H)、1.25(d、6H)。
(実施例205)
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−イソブチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例201Dにおいて1−メチルピペリジン−4−オンに代えて1−イソブチルピペリジン−4−オンを用いて、実施例201に記載の方法に従って、標題化合物をオフホワイト固体として製造した。MS(ESI+)m/e597(M+H)+;(ESI(−))m/e595(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.82(brs、1H)、9.22(brs、1H)、8.29(s、1H)、7.88(s、1H)、7.57(m、3H)、7.43(d、1H)、7.35(m、1H)、7.25(m、1H)、6.80(dd、1H)、6.67(d、1H)、5.58(s、2H)、5.12(m、1H)、3.65(m、4H)、3.38(m、2H)、2.92(m、4H)、2.53(m、2H)、2.25(m、4H)、2.05(m、4H)、0.96(d、6H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−イソブチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例201Dにおいて1−メチルピペリジン−4−オンに代えて1−イソブチルピペリジン−4−オンを用いて、実施例201に記載の方法に従って、標題化合物をオフホワイト固体として製造した。MS(ESI+)m/e597(M+H)+;(ESI(−))m/e595(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.82(brs、1H)、9.22(brs、1H)、8.29(s、1H)、7.88(s、1H)、7.57(m、3H)、7.43(d、1H)、7.35(m、1H)、7.25(m、1H)、6.80(dd、1H)、6.67(d、1H)、5.58(s、2H)、5.12(m、1H)、3.65(m、4H)、3.38(m、2H)、2.92(m、4H)、2.53(m、2H)、2.25(m、4H)、2.05(m、4H)、0.96(d、6H)。
(実施例206)
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例206A)
5−ブロモインドール(1.96g、10mmol)をDMF20mLに溶かし、60%水素化ナトリウム(440mg、11mmol)を加えた。それを室温で30分間攪拌した。ベンジルブロマイド(1.31mL、11mmol)を加えた後、それを50℃で終夜攪拌した。EtOAc、次にブラインを加えた。EtOAc層を水(2回)、ブライン(3回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、溶媒留去して乾固させて、標題化合物2.82gを得た。MS:DCI(+)m/e287.9(M+H)+;ESI(−)m/e285.9(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)7.74(d、1H)、7.56(d、1H)、7.42(d、1H)、7.15−7.32(m、6H)、6.48(dd、1H)、5.43(s、2H)。
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例206A)
5−ブロモインドール(1.96g、10mmol)をDMF20mLに溶かし、60%水素化ナトリウム(440mg、11mmol)を加えた。それを室温で30分間攪拌した。ベンジルブロマイド(1.31mL、11mmol)を加えた後、それを50℃で終夜攪拌した。EtOAc、次にブラインを加えた。EtOAc層を水(2回)、ブライン(3回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、溶媒留去して乾固させて、標題化合物2.82gを得た。MS:DCI(+)m/e287.9(M+H)+;ESI(−)m/e285.9(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)7.74(d、1H)、7.56(d、1H)、7.42(d、1H)、7.15−7.32(m、6H)、6.48(dd、1H)、5.43(s、2H)。
(実施例206B)
実施例206A(140mg、0.5mmol)をポリリン酸(PPA)10mLに加え、90℃で16時間攪拌した。混合物を氷水に投入した。生成物をtert−ブチルメチルエーテルによって抽出し(3回)、有機層を10%重炭酸ナトリウム(3回)、ブライン(3回)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。それを溶媒留去して乾固させて、標題化合物120mgを得た。MS:DCI(+)m/e287.9(M+H)+;ESI(−)m/e285.9(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.14(br、1H)、7.59(d、1H)、7.22−7.34(m、7H)、7.09(dd、1H)、6.13(d、1H)、4.06(s、2H)。
実施例206A(140mg、0.5mmol)をポリリン酸(PPA)10mLに加え、90℃で16時間攪拌した。混合物を氷水に投入した。生成物をtert−ブチルメチルエーテルによって抽出し(3回)、有機層を10%重炭酸ナトリウム(3回)、ブライン(3回)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。それを溶媒留去して乾固させて、標題化合物120mgを得た。MS:DCI(+)m/e287.9(M+H)+;ESI(−)m/e285.9(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.14(br、1H)、7.59(d、1H)、7.22−7.34(m、7H)、7.09(dd、1H)、6.13(d、1H)、4.06(s、2H)。
(実施例206C)
実施例2Aにおいて4−ブロモ2−ニトロ−フェニルアミンに代えて実施例206Bを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:DCI(+)m/e333.7(M+H)+。
実施例2Aにおいて4−ブロモ2−ニトロ−フェニルアミンに代えて実施例206Bを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:DCI(+)m/e333.7(M+H)+。
(実施例206D)
実施例318Bにおいてそれぞれ、実施例318Aに代えてPTC特許出願WO2005/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用い、実施例217Cに代えて実施例206Cを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e508.3(M+H)+;ESI(−)m/e506.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.24(s、1H)、9.64(br、1H)、8.30(s、1H)、7.69(d、1H)、7.44(d、1H)、7.21−7.33(m、6H)、6.28(d、1H)、4.76(m、1H)、4.11(s、2H)、4.03(m、2H)、3.64−3.75(m、2H)、3.32−3.49(m、3H)、3.10−3.23(m、2H)、2.20−2.29(m、2H)、2.07−2.19(m、4H)、1.70−1.83(m、2H)。
実施例318Bにおいてそれぞれ、実施例318Aに代えてPTC特許出願WO2005/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用い、実施例217Cに代えて実施例206Cを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e508.3(M+H)+;ESI(−)m/e506.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.24(s、1H)、9.64(br、1H)、8.30(s、1H)、7.69(d、1H)、7.44(d、1H)、7.21−7.33(m、6H)、6.28(d、1H)、4.76(m、1H)、4.11(s、2H)、4.03(m、2H)、3.64−3.75(m、2H)、3.32−3.49(m、3H)、3.10−3.23(m、2H)、2.20−2.29(m、2H)、2.07−2.19(m、4H)、1.70−1.83(m、2H)。
(実施例207)
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−インドール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例207A)
実施例206Aにおいて5−ブロモインドールに代えて6−ブロモインドールを用いることで、所望の生成物を合成した。
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−インドール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例207A)
実施例206Aにおいて5−ブロモインドールに代えて6−ブロモインドールを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例207B)
実施例206Bにおいて実施例206Aに代えて実施例207Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:DCI(+)m/e287.8(M+H)+;ESI(−)m/e285.8(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.13(br、1H)、7.44(d、1H)、7.36(d、1H)、7.19−7.34(m、5H)、7.04(dd、1H)、6.16(d、1H)、4.06(s、2H)。
実施例206Bにおいて実施例206Aに代えて実施例207Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:DCI(+)m/e287.8(M+H)+;ESI(−)m/e285.8(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.13(br、1H)、7.44(d、1H)、7.36(d、1H)、7.19−7.34(m、5H)、7.04(dd、1H)、6.16(d、1H)、4.06(s、2H)。
(実施例207C)
実施例206Cにおいて実施例206Bに代えて実施例207Bを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:DCI(+)m/e334.3(M+H)+。
実施例206Cにおいて実施例206Bに代えて実施例207Bを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:DCI(+)m/e334.3(M+H)+。
(実施例207D)
実施例318Bにおいてそれぞれ、実施例318Aに代えてPTC特許出願WO2005/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用い、実施例217Cに代えて実施例207Cを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e508.3(M+H)+;ESI(−)m/e506.2(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.24(s、1H)、9.63(br、1H)、8.30(s、1H)、7.54−7.60(m、2H)、7.32−7.33(m、4H)、7.22−7.27(m、2H)、6.25(d、1H)、4.77(m、1H)、4.11(s、2H)、4.03(m、2H)、3.64−3.75(m、2H)、3.40−3.50(m、3H)、3.10−3.23(m、2H)、2.19−2.29(m、2H)、2.07−2.18(m、4H)、1.70−1.83(m、2H)。
実施例318Bにおいてそれぞれ、実施例318Aに代えてPTC特許出願WO2005/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用い、実施例217Cに代えて実施例207Cを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e508.3(M+H)+;ESI(−)m/e506.2(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.24(s、1H)、9.63(br、1H)、8.30(s、1H)、7.54−7.60(m、2H)、7.32−7.33(m、4H)、7.22−7.27(m、2H)、6.25(d、1H)、4.77(m、1H)、4.11(s、2H)、4.03(m、2H)、3.64−3.75(m、2H)、3.40−3.50(m、3H)、3.10−3.23(m、2H)、2.19−2.29(m、2H)、2.07−2.18(m、4H)、1.70−1.83(m、2H)。
(実施例208)
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−{(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例208A)
4−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ベンズアルデヒド
NaH(1.68g、42.1mmol、オイル中60%品)のDMF(300mL)中スラリーに室温で、3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(10g、38.3mmol)を45分間かけて固体添加漏斗を用いて加えた。アミンの添加が完了した後、4−フルオロベンズアルデヒド(5.0g、40.2mmol)を反応混合物に滴下した。反応液を加熱して100℃として24時間経過させ、追加のNaH(0.25当量)を加え、混合物を100℃でさらに24時間攪拌した。反応液を冷却して室温として2時間経過させたところ、冷却時に沈澱が生成した。反応混合物を濾過し、水と次にEt2Oの順で洗浄して、黄褐色固体6.5g(収率47%)を得た。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−{(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例208A)
4−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ベンズアルデヒド
NaH(1.68g、42.1mmol、オイル中60%品)のDMF(300mL)中スラリーに室温で、3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(10g、38.3mmol)を45分間かけて固体添加漏斗を用いて加えた。アミンの添加が完了した後、4−フルオロベンズアルデヒド(5.0g、40.2mmol)を反応混合物に滴下した。反応液を加熱して100℃として24時間経過させ、追加のNaH(0.25当量)を加え、混合物を100℃でさらに24時間攪拌した。反応液を冷却して室温として2時間経過させたところ、冷却時に沈澱が生成した。反応混合物を濾過し、水と次にEt2Oの順で洗浄して、黄褐色固体6.5g(収率47%)を得た。
(実施例208B)
3−ヨード−1−(4−((4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
1−(3−メトキシプロピル)ピペラジン(1.30g、8.22mmol)および実施例208A(1.0g、2.74mmol)の溶液をCH3OH/AcOH溶液(体積比9/1)14mLでスラリーとし、加熱して70℃として3時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、CH2Cl2/IPAの混合物(体積比4/1)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、シリカ上で直接減圧下に減量した。反応液をインテリフラッシュ−280精製システム(CH2Cl2/MeOH)によって精製して、白色固体0.45g(収率33%)を得た。
3−ヨード−1−(4−((4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
1−(3−メトキシプロピル)ピペラジン(1.30g、8.22mmol)および実施例208A(1.0g、2.74mmol)の溶液をCH3OH/AcOH溶液(体積比9/1)14mLでスラリーとし、加熱して70℃として3時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、CH2Cl2/IPAの混合物(体積比4/1)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、シリカ上で直接減圧下に減量した。反応液をインテリフラッシュ−280精製システム(CH2Cl2/MeOH)によって精製して、白色固体0.45g(収率33%)を得た。
(実施例208C)
実施例208B(0.2g、0.39mmol)および実施例93A(0.22g、0.59mmol)を0.3M DME/H2O溶液(体積比2/1)中で混合し、2M Na2CO3水溶液(0.39mL、0.39mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波リアクター中にて加熱して130℃として20分間経過させた。粗反応混合物をセライト(登録商標)で濾過した。その層をCH2Cl2、MeOHで洗浄し、濾液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に減量した。取得物を、インテリフラッシュ−280精製システム(CH2Cl2/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。(ESI(+))m/e621(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.37(s、1H);8.18(d、2H);7.98(s、1H);7.62−7.45(m、6H);7.34−7.24(m、2H);6.78(d、1H);6.70(d、1H);5.61(s、2H);3.51(s、2H);3.20(s、3H);2.39(bs、6H);2.29(t、3H);1.63(m、2H)。
実施例208B(0.2g、0.39mmol)および実施例93A(0.22g、0.59mmol)を0.3M DME/H2O溶液(体積比2/1)中で混合し、2M Na2CO3水溶液(0.39mL、0.39mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波リアクター中にて加熱して130℃として20分間経過させた。粗反応混合物をセライト(登録商標)で濾過した。その層をCH2Cl2、MeOHで洗浄し、濾液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に減量した。取得物を、インテリフラッシュ−280精製システム(CH2Cl2/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。(ESI(+))m/e621(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.37(s、1H);8.18(d、2H);7.98(s、1H);7.62−7.45(m、6H);7.34−7.24(m、2H);6.78(d、1H);6.70(d、1H);5.61(s、2H);3.51(s、2H);3.20(s、3H);2.39(bs、6H);2.29(t、3H);1.63(m、2H)。
(実施例209)
(トランス)−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例209A)
5−ブロモインドールに代えて6−ブロモインドールを用い、ベンジルブロマイドに代えて2−クロロベンジルブロマイドを用いることで、実施例206Aにおいて所望の生成物を合成した。
(トランス)−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例209A)
5−ブロモインドールに代えて6−ブロモインドールを用い、ベンジルブロマイドに代えて2−クロロベンジルブロマイドを用いることで、実施例206Aにおいて所望の生成物を合成した。
(実施例209B)
実施例206Bにおいて実施例206Aに代えて実施例209Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:DCI(+)m/e319.9(M+H)+;ESI(−)m/e317.9(M−H)。
実施例206Bにおいて実施例206Aに代えて実施例209Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:DCI(+)m/e319.9(M+H)+;ESI(−)m/e317.9(M−H)。
(実施例209C)
実施例2Aにおいて4−ブロモ−2−ニトロ−フェニルアミンに代えて実施例209Bを用いることで所望の生成物を合成した。MS:DCI(+)m/e368.3(M+H)+。
実施例2Aにおいて4−ブロモ−2−ニトロ−フェニルアミンに代えて実施例209Bを用いることで所望の生成物を合成した。MS:DCI(+)m/e368.3(M+H)+。
(実施例209D)
実施例318Bにおいて、実施例318Aに代えてPTC特許出願WO2005/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用い、実施例217Cに代えて実施例209Cを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e542.3(M+H)+;ESI(−)m/e540.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.29(s、1H)、9.72(br、1H)、8.33(s、1H)、7.57−7.60(m、2H)、7.47−7.75(m、2H)、7.25−7.41(m、4H)、6.16(s、1H)、4.78(m、1H)、4.24(s、2H)、4.04(m、2H)、3.64−3.75(m、2H)、3.40−3.50(m、3H)、3.10−3.23(m、2H)、2.19−2.29(m、2H)、2.07−2.18(m、4H)、1.70−1.83(m、2H)。
実施例318Bにおいて、実施例318Aに代えてPTC特許出願WO2005/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用い、実施例217Cに代えて実施例209Cを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e542.3(M+H)+;ESI(−)m/e540.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.29(s、1H)、9.72(br、1H)、8.33(s、1H)、7.57−7.60(m、2H)、7.47−7.75(m、2H)、7.25−7.41(m、4H)、6.16(s、1H)、4.78(m、1H)、4.24(s、2H)、4.04(m、2H)、3.64−3.75(m、2H)、3.40−3.50(m、3H)、3.10−3.23(m、2H)、2.19−2.29(m、2H)、2.07−2.18(m、4H)、1.70−1.83(m、2H)。
(実施例210)
{3−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)フェニル}メタノール
(実施例210A)
5−ブロモインドール(1.96g、10mmol)をDMF 20mLに溶かし、60%NaH(0.44g、11mmol)を加えた。それを30分間攪拌し、2−フルオロベンジルブロマイド(1.33mL、11mmol)を加えた。攪拌を50℃で5時間続けた。EtOAcで希釈した後、有機層をブラインで洗浄し(5回)、MgSO4で脱水した。溶媒留去して乾固させた後、それを高真空乾燥して、N−2−フルオロベンジル−5−ブロモインドールを定量的収率で得た。実施例2Aにおいて4−ブロモ−2−ニトロフェニルアミンに代えてN−2−フルオロベンジル−5−ブロモインドール(3.04g、10mmol)を用いることで、標題化合物を製造した。粗取得物を、2.5%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物2.18gを得た。MS:ESI(+)m/e352.1(M+H)+。
{3−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)フェニル}メタノール
(実施例210A)
5−ブロモインドール(1.96g、10mmol)をDMF 20mLに溶かし、60%NaH(0.44g、11mmol)を加えた。それを30分間攪拌し、2−フルオロベンジルブロマイド(1.33mL、11mmol)を加えた。攪拌を50℃で5時間続けた。EtOAcで希釈した後、有機層をブラインで洗浄し(5回)、MgSO4で脱水した。溶媒留去して乾固させた後、それを高真空乾燥して、N−2−フルオロベンジル−5−ブロモインドールを定量的収率で得た。実施例2Aにおいて4−ブロモ−2−ニトロフェニルアミンに代えてN−2−フルオロベンジル−5−ブロモインドール(3.04g、10mmol)を用いることで、標題化合物を製造した。粗取得物を、2.5%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物2.18gを得た。MS:ESI(+)m/e352.1(M+H)+。
(実施例210B)
文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(1.192g、3.34mmol)、実施例210A(1.29g、3.67mmol)、Na2CO3(708mg、6.68mmol)およびPd(PPh3)4(227mg、0.1mmol)を、マイクロ波反応管に入れ、DME:水(1:1)30mLを加えた。混合物を130℃で20分間マイクロ波処理した。EtOAc 50mLおよび水20mLを加えた、。沈澱固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物600mgを得た。MS:DCI(+)m/e455.07(M+H)+。
文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(1.192g、3.34mmol)、実施例210A(1.29g、3.67mmol)、Na2CO3(708mg、6.68mmol)およびPd(PPh3)4(227mg、0.1mmol)を、マイクロ波反応管に入れ、DME:水(1:1)30mLを加えた。混合物を130℃で20分間マイクロ波処理した。EtOAc 50mLおよび水20mLを加えた、。沈澱固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物600mgを得た。MS:DCI(+)m/e455.07(M+H)+。
(実施例210C)
実施例210B(45mg、0.1mmol)および3−アミノベンジルアルコール(123mg、1mmol)をメタノール2mLおよび酢酸0.2mLに溶かした。室温で30分間攪拌後、水素化ホウ素シアノナトリウム(31mg、0.5mmol)を加え、混合物を70℃で16時間攪拌した。混合物をEtOAcとブラインとの間で分配し、EtOAc層をブラインで洗浄し(3回)、MgSO4で脱水した。粗生成物を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって精製して、標題化合物46mgをジアステレオマーの混合物として得た。MS:ESI(+)m/e562.4(M+H)+;ESI(−)m/e560.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.40(s、0.6H)、8.38(s、0.4H)、7.87(m、1H)、7.68(d、1H)、7.59(t、1H)、7.45(m、1H)、7.34(m、1H)、7.26(m、1H)、7.07−7.19(m、3H)、6.64(m、1H)、5.56(s、2H)、4.44(s、0.4H)、4.41(s、0.6H)、3.62(br、0.6H)、3.40−3.51(m、0.4H)、2.26−2.43(m、1H)、1.95−2.18(m、3H)、1.77−1.91(m、2H)。
実施例210B(45mg、0.1mmol)および3−アミノベンジルアルコール(123mg、1mmol)をメタノール2mLおよび酢酸0.2mLに溶かした。室温で30分間攪拌後、水素化ホウ素シアノナトリウム(31mg、0.5mmol)を加え、混合物を70℃で16時間攪拌した。混合物をEtOAcとブラインとの間で分配し、EtOAc層をブラインで洗浄し(3回)、MgSO4で脱水した。粗生成物を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって精製して、標題化合物46mgをジアステレオマーの混合物として得た。MS:ESI(+)m/e562.4(M+H)+;ESI(−)m/e560.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.40(s、0.6H)、8.38(s、0.4H)、7.87(m、1H)、7.68(d、1H)、7.59(t、1H)、7.45(m、1H)、7.34(m、1H)、7.26(m、1H)、7.07−7.19(m、3H)、6.64(m、1H)、5.56(s、2H)、4.44(s、0.4H)、4.41(s、0.6H)、3.62(br、0.6H)、3.40−3.51(m、0.4H)、2.26−2.43(m、1H)、1.95−2.18(m、3H)、1.77−1.91(m、2H)。
(実施例211)
4−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)−3−メチルフェノール
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて4−アミノ−m−クレゾールを用いることで、所望の生成物をジアステレオマーの混合物として製造した。MS:ES1(+)m/e562.3(M+H)+;ESI(−)m/e560.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H)、7.91(m、1H)、7.22−7.71(m、5H)、7.07−7.18(m、3H)、6.61−6.76(m、3H)、5.57(s、2H)、4.92(br、1H)、3.52(br、1H)、2.31(s、3H)、1.92−2.13(m、6H)。
4−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)−3−メチルフェノール
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて4−アミノ−m−クレゾールを用いることで、所望の生成物をジアステレオマーの混合物として製造した。MS:ES1(+)m/e562.3(M+H)+;ESI(−)m/e560.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H)、7.91(m、1H)、7.22−7.71(m、5H)、7.07−7.18(m、3H)、6.61−6.76(m、3H)、5.57(s、2H)、4.92(br、1H)、3.52(br、1H)、2.31(s、3H)、1.92−2.13(m、6H)。
(実施例212)
3−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)フェノール
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて3−アミノフェノールを用いることで、ジアステレオマーの混合物として所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e548.3(M+H)+;ESI(−)m/e546.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.39(s、0.6H)、8.37(s、0.4H)、7.88(m、1H)、7.68(d、1H)、7.58(dd、1H)、7.42−7.47(m、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.14−7.17(m、2H)、6.86−7.06(brm、1H)、6.63−6.65(m、1H)、6.07−6.42(br、2H)、5.55(s、2H)、4.70−4.90(br、1H)、2.25−2.41(m、1H)、1.92−2.19(m、4H)、1.75−1.92(m、2H)、1.42−1.60(m、1H)。
3−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)フェノール
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて3−アミノフェノールを用いることで、ジアステレオマーの混合物として所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e548.3(M+H)+;ESI(−)m/e546.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.39(s、0.6H)、8.37(s、0.4H)、7.88(m、1H)、7.68(d、1H)、7.58(dd、1H)、7.42−7.47(m、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.14−7.17(m、2H)、6.86−7.06(brm、1H)、6.63−6.65(m、1H)、6.07−6.42(br、2H)、5.55(s、2H)、4.70−4.90(br、1H)、2.25−2.41(m、1H)、1.92−2.19(m、4H)、1.75−1.92(m、2H)、1.42−1.60(m、1H)。
(実施例213)
4−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)安息香酸エチル
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて4−アミノフェニル酢酸エチルエステルを用いることで、ジアステレオマーの混合物として所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e618.4(M+H)+;ESI(−)m/e616.6(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.40(s、0.6H)、8.39(s、0.4H)、7.88(m、1H)、7.68(d、1H)、7.58(d、1H)、7.43−7.47(m、1H)、7.32−7.39(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.14−7.17(m、2H)、7.02−7.04(br、1H)、6.74(br、1H)、6.64(d、1H)、5.55(s、2H)、4.78−4.89(br、1H)、4.01−4.09(m、2H)、3.42−3.61(m、3H)、2.26−2.43(m、1H)、1.92−2.21(m、4H)、1.76−1.91(m、3H)、1.15−1.20(m、3H)。
4−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)安息香酸エチル
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて4−アミノフェニル酢酸エチルエステルを用いることで、ジアステレオマーの混合物として所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e618.4(M+H)+;ESI(−)m/e616.6(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.40(s、0.6H)、8.39(s、0.4H)、7.88(m、1H)、7.68(d、1H)、7.58(d、1H)、7.43−7.47(m、1H)、7.32−7.39(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.14−7.17(m、2H)、7.02−7.04(br、1H)、6.74(br、1H)、6.64(d、1H)、5.55(s、2H)、4.78−4.89(br、1H)、4.01−4.09(m、2H)、3.42−3.61(m、3H)、2.26−2.43(m、1H)、1.92−2.21(m、4H)、1.76−1.91(m、3H)、1.15−1.20(m、3H)。
(実施例214)
(トランス)−3−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)安息香酸
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて4−アミノ安息香酸を用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e618.4(M+H)+;ESI(−)m/e616.6(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.40(s、0.6H)、8.39(s、0.4H)、7.88(m、1H)、7.68(d、1H)、7.58(d、1H)、7.43−7.47(m、1H)、7.32−7.39(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.14−7.17(m、2H)、7.02−7.04(br、1H)、6.74(br、1H)、6.64(d、1H)、5.55(s、2H)、4.78−4.89(br、1H)、4.01−4.09(m、2H)、3.42−3.61(m、3H)、2.26−2.43(m、1H)、1.92−2.21(m、4H)、1.76−1.91(m、3H)、1.15−1.20(m、3H)。
(トランス)−3−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)安息香酸
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて4−アミノ安息香酸を用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e618.4(M+H)+;ESI(−)m/e616.6(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.40(s、0.6H)、8.39(s、0.4H)、7.88(m、1H)、7.68(d、1H)、7.58(d、1H)、7.43−7.47(m、1H)、7.32−7.39(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.14−7.17(m、2H)、7.02−7.04(br、1H)、6.74(br、1H)、6.64(d、1H)、5.55(s、2H)、4.78−4.89(br、1H)、4.01−4.09(m、2H)、3.42−3.61(m、3H)、2.26−2.43(m、1H)、1.92−2.21(m、4H)、1.76−1.91(m、3H)、1.15−1.20(m、3H)。
(実施例215)
(シス)−3−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)安息香酸
所望の生成物は、実施例214において遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e576.3(M+H)+;ESI(−)m/e574.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.42(s、1H)7.88(d、1H)、7.69(d、1H)、7.58(d、1H)、7.46(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.09−7.28(m、6H)、6.89(dd、1H)、6.64(dd、1H)、5.55(s、2H)、4.84(br、1H)、3.62(m、1H)、2.28−2.42(m、2H)、1.93−2.05(m、2H)、1.78−1.92(m、4H)。
(シス)−3−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)安息香酸
所望の生成物は、実施例214において遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e576.3(M+H)+;ESI(−)m/e574.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.42(s、1H)7.88(d、1H)、7.69(d、1H)、7.58(d、1H)、7.46(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.09−7.28(m、6H)、6.89(dd、1H)、6.64(dd、1H)、5.55(s、2H)、4.84(br、1H)、3.62(m、1H)、2.28−2.42(m、2H)、1.93−2.05(m、2H)、1.78−1.92(m、4H)。
(実施例216)
(トランス)−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例216A)
実施例206Aにおいてベンジルブロマイドに代えて2−クロロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(トランス)−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例216A)
実施例206Aにおいてベンジルブロマイドに代えて2−クロロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例216B)
実施例206Bにおいて実施例206Aに代えて実施例216Aを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例206Bにおいて実施例206Aに代えて実施例216Aを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例216C)
実施例2Aにおいて4−ブロモ−2−ニトロ−フェニルアミンに代えて実施例216Bを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例2Aにおいて4−ブロモ−2−ニトロ−フェニルアミンに代えて実施例216Bを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例216D)
実施例318Bにおいて、実施例318Aに代えてPTC特許出願WO2005/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用い、実施例217Cに代えて実施例216Cを用いることで、所望の生成物を合成した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.30(s、1H)、9.64(br、1H)、8.30(s、1H)、7.68(d、1H)、7.46(d、1H)、7.32(m、3H)、7.29(m、2H)、6.19(s、1H)、4.76(m、1H)、4.23(s、2H)、4.02(m、2H)、3.44(m、3H)、3.17(m、2H)、2.26(m、2H)、2.13(m、4H)、1.75(m、2H)。
実施例318Bにおいて、実施例318Aに代えてPTC特許出願WO2005/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用い、実施例217Cに代えて実施例216Cを用いることで、所望の生成物を合成した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.30(s、1H)、9.64(br、1H)、8.30(s、1H)、7.68(d、1H)、7.46(d、1H)、7.32(m、3H)、7.29(m、2H)、6.19(s、1H)、4.76(m、1H)、4.23(s、2H)、4.02(m、2H)、3.44(m、3H)、3.17(m、2H)、2.26(m、2H)、2.13(m、4H)、1.75(m、2H)。
(実施例217)
(トランス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例217A)
実施例206Aにおいてベンジルブロマイドに代えて2−フルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(トランス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例217A)
実施例206Aにおいてベンジルブロマイドに代えて2−フルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例217B)
実施例206Bにおいて実施例206Aに代えて実施例217Aを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例206Bにおいて実施例206Aに代えて実施例217Aを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例217C)
実施例2Aにおいて4−ブロモ−2−ニトロ−フェニルアミンに代えて実施例217Bを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:DCI(+)m/e352.4(M+H)+。
実施例2Aにおいて4−ブロモ−2−ニトロ−フェニルアミンに代えて実施例217Bを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:DCI(+)m/e352.4(M+H)+。
(実施例217D)
実施例318Bにおいて、実施例318Aに代えてPTC特許出願WO2005/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用い、実施例217Cに代えて実施例217Cを用いることで、所望の生成物を合成した。それをHPLCによって精製して、標題化合物30mgを得た。MS:ESI(+)m/e526.4(M+H)+;ESI(−)m/e524.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.28(s、1H)、9.61(br、1H)、8.29(s、1H)、7.68(d、1H)、7.46(d、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(s、1H)、4.76(m、1H)、4.14(s、2H)、4.03(m、2H)、3.40−3.50(m、3H)、3.10−3.24(m、2H)、2.20−2.29(m、2H)、2.07−2.18(m、4H)、1.68−1.83(m、2H)。
実施例318Bにおいて、実施例318Aに代えてPTC特許出願WO2005/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用い、実施例217Cに代えて実施例217Cを用いることで、所望の生成物を合成した。それをHPLCによって精製して、標題化合物30mgを得た。MS:ESI(+)m/e526.4(M+H)+;ESI(−)m/e524.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.28(s、1H)、9.61(br、1H)、8.29(s、1H)、7.68(d、1H)、7.46(d、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(s、1H)、4.76(m、1H)、4.14(s、2H)、4.03(m、2H)、3.40−3.50(m、3H)、3.10−3.24(m、2H)、2.20−2.29(m、2H)、2.07−2.18(m、4H)、1.68−1.83(m、2H)。
(実施例218)
3−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)−4−クロロ安息香酸
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて3−アミノ−4−クロロ安息香酸を用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e610.5(M+H)+;ESI(−)m/e608.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.38(s、0.4H)、8.37(s、0.6H)、7.88(m、1H)、7.69(d、1H)、7.13−7.48(m、10H)、6.64(d、1H)、5.55(s、2H)、4.78−4.89(br、1H)、4.01−4.09(m、2H)、2.22−2.34(m、2H)、2.01−2.19(m、4H)、1.84−1.97(m、2H)。
3−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)−4−クロロ安息香酸
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて3−アミノ−4−クロロ安息香酸を用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e610.5(M+H)+;ESI(−)m/e608.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.38(s、0.4H)、8.37(s、0.6H)、7.88(m、1H)、7.69(d、1H)、7.13−7.48(m、10H)、6.64(d、1H)、5.55(s、2H)、4.78−4.89(br、1H)、4.01−4.09(m、2H)、2.22−2.34(m、2H)、2.01−2.19(m、4H)、1.84−1.97(m、2H)。
(実施例219)
(トランス)−3−(2−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例219A)
5−ブロモ−2−(p−トリルオキシ)−1H−ベンゾ(d)イミダゾール
マイクロ波バイアルに、p−クレゾール(0.326g、3.02mmol)、水素化ナトリウム60%分散品(0.12g、3.02mmol)、DMF(2.2mL)を加え、溶液を室温で30分間攪拌した。その反応混合物に、実施例133A(0.5g、2.16mmol)を加え、マイクロ波リアクター中にて加熱して170℃として20分間経過させた。その反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を水およびブラインで2回洗浄した。有機分画を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に減量した。残留物を、ヘキサン/酢酸エチル勾配溶媒を用いるLCを用いて精製し、減圧下に減量して、所望の生成物を白色固体として得た。(ESI(+))m/e303、305(M+H)+。
(トランス)−3−(2−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例219A)
5−ブロモ−2−(p−トリルオキシ)−1H−ベンゾ(d)イミダゾール
マイクロ波バイアルに、p−クレゾール(0.326g、3.02mmol)、水素化ナトリウム60%分散品(0.12g、3.02mmol)、DMF(2.2mL)を加え、溶液を室温で30分間攪拌した。その反応混合物に、実施例133A(0.5g、2.16mmol)を加え、マイクロ波リアクター中にて加熱して170℃として20分間経過させた。その反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を水およびブラインで2回洗浄した。有機分画を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に減量した。残留物を、ヘキサン/酢酸エチル勾配溶媒を用いるLCを用いて精製し、減圧下に減量して、所望の生成物を白色固体として得た。(ESI(+))m/e303、305(M+H)+。
(実施例219B)
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(p−トリルオキシ)−1H−ベンゾ(d)イミダゾール
実施例133Cにおいて実施例133Bに代えて実施例219Aを用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e351(M+H)+。
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(p−トリルオキシ)−1H−ベンゾ(d)イミダゾール
実施例133Cにおいて実施例133Bに代えて実施例219Aを用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e351(M+H)+。
(実施例219C)
1−((1r,4r)−4−モルホリノシクロヘキシル)−3−(2−(p−トリルオキシ)−1H−ベンゾ(d)イミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例133Dにおいて実施例133Cに代えて実施例219Bを用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e525(M+H)+;(ESI(−))m/e523(M−H)−;1H NMR(500MHz、アセトン−d6)10.96(bs、1H)、8.46(s、1H)、7.71(s、1H)、7.57−7.47(m、2H)、7.34−7.23(m、4H)、5.34(bs、2H)、4.93(ddd、1H)、4.03(bs、4H)、3.65−3.55(m、2H)、3.50(t、2H)、3.28(s、2H)、2.49(d、2H)、2.35(s、3H)、2.32−2.26(m、4H)、2.07(m、2H)。
1−((1r,4r)−4−モルホリノシクロヘキシル)−3−(2−(p−トリルオキシ)−1H−ベンゾ(d)イミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例133Dにおいて実施例133Cに代えて実施例219Bを用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e525(M+H)+;(ESI(−))m/e523(M−H)−;1H NMR(500MHz、アセトン−d6)10.96(bs、1H)、8.46(s、1H)、7.71(s、1H)、7.57−7.47(m、2H)、7.34−7.23(m、4H)、5.34(bs、2H)、4.93(ddd、1H)、4.03(bs、4H)、3.65−3.55(m、2H)、3.50(t、2H)、3.28(s、2H)、2.49(d、2H)、2.35(s、3H)、2.32−2.26(m、4H)、2.07(m、2H)。
(実施例220)
(トランス)−3−(2−(3−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例220A)
5−ブロモ−2−(m−トリルオキシ)−1H−ベンゾ(d)イミダゾール
実施例219Aにおいて5−ブロモ−2−(フェニルスルホニル)−1H−ベンゾ(d)イミダゾールに代えて5−ブロモ−2−(m−トリルオキシ)−1H−ベンゾ(d)イミダゾールを用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e351(M+H)+。
(トランス)−3−(2−(3−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例220A)
5−ブロモ−2−(m−トリルオキシ)−1H−ベンゾ(d)イミダゾール
実施例219Aにおいて5−ブロモ−2−(フェニルスルホニル)−1H−ベンゾ(d)イミダゾールに代えて5−ブロモ−2−(m−トリルオキシ)−1H−ベンゾ(d)イミダゾールを用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e351(M+H)+。
(実施例220B)
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(m−トリルオキシ)−1H−ベンゾ(d)イミダゾール
実施例133Cにおいて実施例133Bに代えて実施例220Aを用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e351(M+H)+。
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(m−トリルオキシ)−1H−ベンゾ(d)イミダゾール
実施例133Cにおいて実施例133Bに代えて実施例220Aを用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e351(M+H)+。
(実施例220C)
1−((1r,4r)−4−モルホリノシクロヘキシル)−3−(2−(m−トリルオキシ)−1H−ベンゾ(d)イミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例133Dにおいて実施例133Cに代えて実施例220Bを用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e525(M+H)+;(ESI(−))m/e523(M−H)−;1H NMR(500MHz、アセトン−d6)10.93(bs、1H)、8.47(s、1H)、7.74(d、1H)、7.58−7.55(m、1H)、7.53−7.49(m、1H)、7.35(t、1H)、7.27−7.23(m、2H)、7.12(d、1H)、4.98−4.88(m、1H)、4.03(bs、4H)、3.66−3.55(m、2H)、3.54−3.45(m、2H)、3.28(s、2H)、2.49(d、2H)、2.38(s、3H)、2.33−2.25(m、4H)、2.07(m、2H)。
1−((1r,4r)−4−モルホリノシクロヘキシル)−3−(2−(m−トリルオキシ)−1H−ベンゾ(d)イミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例133Dにおいて実施例133Cに代えて実施例220Bを用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e525(M+H)+;(ESI(−))m/e523(M−H)−;1H NMR(500MHz、アセトン−d6)10.93(bs、1H)、8.47(s、1H)、7.74(d、1H)、7.58−7.55(m、1H)、7.53−7.49(m、1H)、7.35(t、1H)、7.27−7.23(m、2H)、7.12(d、1H)、4.98−4.88(m、1H)、4.03(bs、4H)、3.66−3.55(m、2H)、3.54−3.45(m、2H)、3.28(s、2H)、2.49(d、2H)、2.38(s、3H)、2.33−2.25(m、4H)、2.07(m、2H)。
(実施例221)
3−(4−(4−{4−アミノ−3−(3−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
標題生成物を、実施例223での副生成物として単離した。MS:ESI(+)m/e583.4(M+H)+;ESI(−)m/e581.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.33−11.36(m、1H)、8.31(s、1H;8.30を含む)、7.43−7.47(m、1H)77.26−7.34(m、2H)、7.11−7.23(m、3H)、6.20(d、1H)、4.92(m、0.6H)、4.75(m、0.4H)、4.12(s、2H)、3.42−3.53(m、4H)、2.82−3.16(m、4H)、2.24−2.41(m、2H)、2.02−2.15(m、4H)、1.60−1.95(m、4H)。
3−(4−(4−{4−アミノ−3−(3−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
標題生成物を、実施例223での副生成物として単離した。MS:ESI(+)m/e583.4(M+H)+;ESI(−)m/e581.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.33−11.36(m、1H)、8.31(s、1H;8.30を含む)、7.43−7.47(m、1H)77.26−7.34(m、2H)、7.11−7.23(m、3H)、6.20(d、1H)、4.92(m、0.6H)、4.75(m、0.4H)、4.12(s、2H)、3.42−3.53(m、4H)、2.82−3.16(m、4H)、2.24−2.41(m、2H)、2.02−2.15(m、4H)、1.60−1.95(m、4H)。
(実施例222)
(シス)−3−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
所望の生成物は、実施例223における遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e583.4(M+H)+;ESI(−)m/e581.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.30(s、1H)、8.31(s、1H)、7.70(s、1H)、7.48(d、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(d、1H)、4.94(m、1H)、4.15(s、2H)、3.42−3.53(m、4H;3.46、t、2Hを含む)、2.89−3.16(m、4H)、2.24−2.41(m、2H)、2.02−2.14(m、2H)、1.68−1.94(m、4H)。
(シス)−3−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
所望の生成物は、実施例223における遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e583.4(M+H)+;ESI(−)m/e581.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.30(s、1H)、8.31(s、1H)、7.70(s、1H)、7.48(d、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(d、1H)、4.94(m、1H)、4.15(s、2H)、3.42−3.53(m、4H;3.46、t、2Hを含む)、2.89−3.16(m、4H)、2.24−2.41(m、2H)、2.02−2.14(m、2H)、1.68−1.94(m、4H)。
(実施例223)
(トランス)−3−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
(実施例223A)
実施例318Bにおいて実施例318Aに代えて文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e455.5(M+H)+。
(トランス)−3−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
(実施例223A)
実施例318Bにおいて実施例318Aに代えて文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e455.5(M+H)+。
(実施例223B)
実施例134Bにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e583.5(M+H)+;ESI(−)m/e581.6(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d5)11.25(s、1H)、8.27(s、1H)、7.68(d、1H)、7.47(d、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.16−7.25(m、2H)、6.22(d、1H)、4.72(m、1H)、4.14(s、2H)、3.42−3.53(m、4H;3.48、t、2Hを含む)、2.90−3.16(m、4H)、2.02−2.17(m、6H)、1.61−1.84(m、4H)。
実施例134Bにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e583.5(M+H)+;ESI(−)m/e581.6(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d5)11.25(s、1H)、8.27(s、1H)、7.68(d、1H)、7.47(d、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.16−7.25(m、2H)、6.22(d、1H)、4.72(m、1H)、4.14(s、2H)、3.42−3.53(m、4H;3.48、t、2Hを含む)、2.90−3.16(m、4H)、2.02−2.17(m、6H)、1.61−1.84(m、4H)。
(実施例224)
3−(3−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
標題生成物を、実施例225での副生成物として単離した。MS:ESI(+)m/e597.5(M+H)+;ESI(−)m/e595.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.31−11.36(m、1H)、8.30(s、0.6H)、8.29(s、0.4H)、7.43−7.47(m、1H)、7.25−7.34(m、2H)、7.13−7.22(m、3H)、6.20(d、1H)、4.92(m、0.6H)、4.78(m、0.4H)、4.12(s、2H)、3.33−3.41(m、4H)、3.25(s、1.3H)、3.22(s、1.7H)、2.82−3.16(m、4H)、2.24−2.41(m、2H)、2.02−2.15(m、4H)、1.60−1.95(m、4H)。
3−(3−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
標題生成物を、実施例225での副生成物として単離した。MS:ESI(+)m/e597.5(M+H)+;ESI(−)m/e595.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.31−11.36(m、1H)、8.30(s、0.6H)、8.29(s、0.4H)、7.43−7.47(m、1H)、7.25−7.34(m、2H)、7.13−7.22(m、3H)、6.20(d、1H)、4.92(m、0.6H)、4.78(m、0.4H)、4.12(s、2H)、3.33−3.41(m、4H)、3.25(s、1.3H)、3.22(s、1.7H)、2.82−3.16(m、4H)、2.24−2.41(m、2H)、2.02−2.15(m、4H)、1.60−1.95(m、4H)。
(実施例225)
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例134Bにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて1−(3−メトキシプロピル)−ピペラジンを用いることで、所望の生成物をジアステレオマーの混合物として合成した。MS:ESI(+)m/e597.4(M+H)+;ESI(−)m/e595.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.29(s、1H)、8.29(s、1H;8.30、sを含む)、7.69(brd、1H)、7.47(dd、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(s、1H)、4.94(brm、0.5H)、4.73(brm、0.5H)、4.14(s、2H)、3.42−3.53(m、4H;3.37、t、2Hを含む)、3.25(s、1.5H)、3.23(s、1.5H)、2.90−3.16(m、4H)、2.02−2.18(m、4H)、1.60−1.94(m、4H)。
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例134Bにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて1−(3−メトキシプロピル)−ピペラジンを用いることで、所望の生成物をジアステレオマーの混合物として合成した。MS:ESI(+)m/e597.4(M+H)+;ESI(−)m/e595.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.29(s、1H)、8.29(s、1H;8.30、sを含む)、7.69(brd、1H)、7.47(dd、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(s、1H)、4.94(brm、0.5H)、4.73(brm、0.5H)、4.14(s、2H)、3.42−3.53(m、4H;3.37、t、2Hを含む)、3.25(s、1.5H)、3.23(s、1.5H)、2.90−3.16(m、4H)、2.02−2.18(m、4H)、1.60−1.94(m、4H)。
(実施例226)
2−(4−(4−{4−アミノ−3−(3−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
標題生成物を実施例227での副生成物として単離した。MS:ESI(+)m/e569.4(M+H)+;ESI(−)m/e567.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.33−11.38(m、1H)、8.31(s、0.6H)、8.30(s、0.4H)、7.43−7.47(m、1H)、7.25−7.33(m、2H)、7.12−7.23(m、3H)、6.19(d、1H)、4.94(m、0.6H)、4.77(m、0.4H)、4.13(s、2H)、3.38−3.54(m、4H)、2.92−3.20(m、4H)、2.24−2.40(m、2H)、1.98−2.17(m、4H)、1.65−1.95(m、2H)。
2−(4−(4−{4−アミノ−3−(3−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
標題生成物を実施例227での副生成物として単離した。MS:ESI(+)m/e569.4(M+H)+;ESI(−)m/e567.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.33−11.38(m、1H)、8.31(s、0.6H)、8.30(s、0.4H)、7.43−7.47(m、1H)、7.25−7.33(m、2H)、7.12−7.23(m、3H)、6.19(d、1H)、4.94(m、0.6H)、4.77(m、0.4H)、4.13(s、2H)、3.38−3.54(m、4H)、2.92−3.20(m、4H)、2.24−2.40(m、2H)、1.98−2.17(m、4H)、1.65−1.95(m、2H)。
(実施例227)
(シス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
実施例134Bにおいて実施例134Aに代えて実施例223Aを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e569.4(M+H)+;ESI(−)m/e567.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.29(s、1H)、8.30(s、1H)、7.69(brd、1H)、7.47(dd、1H)、7.29−7.37(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(s、1H)、4.89(brm、1H)、4.15(s、2H)、3.42−3.53(m、4H;3.69、t、2Hを含む)、3.3.34−3.59(m、3H)、2.98−3.18(m、4H)、2.26−2.40(m、2H)、2.02−2.18(m、4H)、1.74−1.94(m、4H)。
(シス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
実施例134Bにおいて実施例134Aに代えて実施例223Aを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e569.4(M+H)+;ESI(−)m/e567.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.29(s、1H)、8.30(s、1H)、7.69(brd、1H)、7.47(dd、1H)、7.29−7.37(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(s、1H)、4.89(brm、1H)、4.15(s、2H)、3.42−3.53(m、4H;3.69、t、2Hを含む)、3.3.34−3.59(m、3H)、2.98−3.18(m、4H)、2.26−2.40(m、2H)、2.02−2.18(m、4H)、1.74−1.94(m、4H)。
(実施例228)
(トランス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
所望の生成物は、実施例227での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e569.4(M+H)+;ESI(−)m/e567.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.30(s、1H)、8.32(s、1H)、7.68(d、1H)、7.47(d、1H)、7.28−7.39(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(d、1H)、4.75(m、1H)、4.15(s、2H)、3.42−3.53(m、4H;3.72、t、2Hを含む)、3.01−3.19(m、4H)、2.04−2.20(m、4H)、1.52−1.64(m、2H)。
(トランス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
所望の生成物は、実施例227での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e569.4(M+H)+;ESI(−)m/e567.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.30(s、1H)、8.32(s、1H)、7.68(d、1H)、7.47(d、1H)、7.28−7.39(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(d、1H)、4.75(m、1H)、4.15(s、2H)、3.42−3.53(m、4H;3.72、t、2Hを含む)、3.01−3.19(m、4H)、2.04−2.20(m、4H)、1.52−1.64(m、2H)。
(実施例229)
(シス)−3−(4−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル}ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
(実施例229A)
実施例318Bにおいて、実施例318Aに代えて文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用い、実施例217Cに代えて実施例207Cを用いることによって、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e437.2。
(シス)−3−(4−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル}ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
(実施例229A)
実施例318Bにおいて、実施例318Aに代えて文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用い、実施例217Cに代えて実施例207Cを用いることによって、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e437.2。
(実施例229B)
実施例134Bにおいて実施例223Aに代えて実施例229Aを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e565.4(M+H)+;EST(−)m/e563.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.26(s、1H)、8.32(s、1H)、7.70(s、1H)、7.45(d、1H)、7.22−7.33(m、6H)、6.23(d、1H)、4.90(m、1H)、4.11(s、2H)、3.40−3.58(m、4H;3.47、t、2Hを含む)、2.26−2.40(m、1H)、2.09−3.13(m、3H)、2.24−2.41(m、1H)、2.03−2.16(m、2H)、1.68−1.94(m、4H)。
実施例134Bにおいて実施例223Aに代えて実施例229Aを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e565.4(M+H)+;EST(−)m/e563.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.26(s、1H)、8.32(s、1H)、7.70(s、1H)、7.45(d、1H)、7.22−7.33(m、6H)、6.23(d、1H)、4.90(m、1H)、4.11(s、2H)、3.40−3.58(m、4H;3.47、t、2Hを含む)、2.26−2.40(m、1H)、2.09−3.13(m、3H)、2.24−2.41(m、1H)、2.03−2.16(m、2H)、1.68−1.94(m、4H)。
(実施例230)
(トランス)−3−(4−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル}ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
本実施例は、実施例229での遅く溶出するジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e565.5(M+H)+;ESI(−)m/e563.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.26(s、1H)、8.34(s、1H)、7.69(d、1H)、7.46(d、1H)、7.21−7.33(m、6H)、6.28(d、1H)、4.76(m、1H)、4.11(s、2H)、3.41−3.65(m、4H;3.49、t、2Hを含む)、3.01−3.18(m、4H)、2.04−2.18(m、4H)、1.64−1.83(m、2H)。
(トランス)−3−(4−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル}ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
本実施例は、実施例229での遅く溶出するジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e565.5(M+H)+;ESI(−)m/e563.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.26(s、1H)、8.34(s、1H)、7.69(d、1H)、7.46(d、1H)、7.21−7.33(m、6H)、6.28(d、1H)、4.76(m、1H)、4.11(s、2H)、3.41−3.65(m、4H;3.49、t、2Hを含む)、3.01−3.18(m、4H)、2.04−2.18(m、4H)、1.64−1.83(m、2H)。
(実施例231)
3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例134Bにおいて、1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジンに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用い、実施例223Aに代えて実施例229Aを用いることで、所望の生成物をジアステレオマーの混合物として合成した。MS:ESI(+)m/e579.5(M+H)+;ESI(−)m/e577.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.26(s、1H)、8.31(s、0.6H)、8.30(s、0.4)、7.43−7.47(m、1H)、7.21−7.33(m、7H)、6.28(s、1H)、4.90(brm、0.6H)、4.74(brm、0.4H)、4.11(s、2H)、3.42−3.53(m、4H;3.38、q、2Hを含む)、3.25(s、1.5H)、3.23(s、1.5H)、2.82−3.12(m、4H)、2.26−2.40(m、2H)、2.02−2.18(m、4H)、1.60−1.94(m、4H)。
3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例134Bにおいて、1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジンに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用い、実施例223Aに代えて実施例229Aを用いることで、所望の生成物をジアステレオマーの混合物として合成した。MS:ESI(+)m/e579.5(M+H)+;ESI(−)m/e577.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.26(s、1H)、8.31(s、0.6H)、8.30(s、0.4)、7.43−7.47(m、1H)、7.21−7.33(m、7H)、6.28(s、1H)、4.90(brm、0.6H)、4.74(brm、0.4H)、4.11(s、2H)、3.42−3.53(m、4H;3.38、q、2Hを含む)、3.25(s、1.5H)、3.23(s、1.5H)、2.82−3.12(m、4H)、2.26−2.40(m、2H)、2.02−2.18(m、4H)、1.60−1.94(m、4H)。
(実施例232)
(シス)−2−(4−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル}ピペラジン−1−イル)エタノール
実施例134Bにおいて実施例134Aに代えて実施例229Aを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e551.5(M+H)+;ESI(−)m/e549.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.27(s、1H)、8.33(s、1H)、7.71(brd、1H)、7.46(dd、1H)、7.22−7.33(m、6H)、6.28(s、1H)、4.92(brm、1H)、4.11(s、2H)、3.70(t、2H)、3.42−3.61(m、2H)、3.05−3.20(m、4H)、2.30−2.41(m、1H)、2.02−2.18(m、2H)、1.80−1.94(m、2H)。
(シス)−2−(4−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル}ピペラジン−1−イル)エタノール
実施例134Bにおいて実施例134Aに代えて実施例229Aを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e551.5(M+H)+;ESI(−)m/e549.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.27(s、1H)、8.33(s、1H)、7.71(brd、1H)、7.46(dd、1H)、7.22−7.33(m、6H)、6.28(s、1H)、4.92(brm、1H)、4.11(s、2H)、3.70(t、2H)、3.42−3.61(m、2H)、3.05−3.20(m、4H)、2.30−2.41(m、1H)、2.02−2.18(m、2H)、1.80−1.94(m、2H)。
(実施例233)
(トランス)−2−(4−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル}ピペラジン−1−イル)エタノール
本実施例は、実施例232での遅く溶出するジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e551.4(M+H)+;ESI(−)m/e549.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.25(s、1H)、8.30(s、1H)、7.69(d、1H)、7.54−7.65(m、2H)、7.45(d、1H)、7.21−7.33(m、4H)、6.28(d、1H)、4.74(m、1H)、4.11(s、2H)、3.71(t、2H)、3.42−3.61(m、2H)、3.00−3.20(m、4H)、2.02−2.18(m、4H)、1.60−1.77(m、2H)。
(トランス)−2−(4−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル}ピペラジン−1−イル)エタノール
本実施例は、実施例232での遅く溶出するジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e551.4(M+H)+;ESI(−)m/e549.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.25(s、1H)、8.30(s、1H)、7.69(d、1H)、7.54−7.65(m、2H)、7.45(d、1H)、7.21−7.33(m、4H)、6.28(d、1H)、4.74(m、1H)、4.11(s、2H)、3.71(t、2H)、3.42−3.61(m、2H)、3.00−3.20(m、4H)、2.02−2.18(m、4H)、1.60−1.77(m、2H)。
(実施例234)
(シス)−4−(4−{4−アミノ−5−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−7−イル}シクロヘキシル)−1−イソプロピルピペラジン−2−オン
実施例210Bにおいて3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えてWO2005/074603に記載の方法に従って製造した(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−イソプロピル−ピペラジン−2−オンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS(ESI)m/e580(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.39(s、1H)、7.68(s、1H)、7.62(d、1H)、7.56(m、2H)、7.34(m、1H)、7.28(s、1H)、7.24(m、1H)、7.15(m、2H)、6.56(d、1H)、5.53(s、2H)、4.84(m、1H)、4.62(m、1H)、3.44(m、6H)、2.18(m、4H)、1.91(m、4H)、1.10(d、6H)。
(シス)−4−(4−{4−アミノ−5−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−7−イル}シクロヘキシル)−1−イソプロピルピペラジン−2−オン
実施例210Bにおいて3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えてWO2005/074603に記載の方法に従って製造した(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−イソプロピル−ピペラジン−2−オンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS(ESI)m/e580(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.39(s、1H)、7.68(s、1H)、7.62(d、1H)、7.56(m、2H)、7.34(m、1H)、7.28(s、1H)、7.24(m、1H)、7.15(m、2H)、6.56(d、1H)、5.53(s、2H)、4.84(m、1H)、4.62(m、1H)、3.44(m、6H)、2.18(m、4H)、1.91(m、4H)、1.10(d、6H)。
(実施例235)
(シス)−4−(4−{4−アミノ−5−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−7−イル}シクロヘキシル)−1−イソプロピルピペラジン−2−オン
実施例93Bにおいてトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えてWO2005/074603に記載の方法に従って製造した(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−イソプロピル−ピペラジン−2−オンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS(ESI)m/e596(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.40(s、1H)、7.71(s、1H)、7.56(m、4H)、7.33(t、1H)、7.26(m、2H)、6.77(d、1H)、6.59(d、1H)、5.57(s、2H)、4.85(m、1H)、4.62(m、1H)、3.45(m、6H)、2.18(m、4H)、1.91(m、4H)、1.10(d、6H)。
(シス)−4−(4−{4−アミノ−5−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−7−イル}シクロヘキシル)−1−イソプロピルピペラジン−2−オン
実施例93Bにおいてトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えてWO2005/074603に記載の方法に従って製造した(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−イソプロピル−ピペラジン−2−オンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS(ESI)m/e596(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.40(s、1H)、7.71(s、1H)、7.56(m、4H)、7.33(t、1H)、7.26(m、2H)、6.77(d、1H)、6.59(d、1H)、5.57(s、2H)、4.85(m、1H)、4.62(m、1H)、3.45(m、6H)、2.18(m、4H)、1.91(m、4H)、1.10(d、6H)。
(実施例236)
(シス)−4−(4−{4−アミノ−5−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−7−イル}シクロヘキシル)−1−エチルピペラジン−2−オン
実施例210Bにおいて3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えてWO2005/074603に記載の方法に従って製造した(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−エチル−ピペラジン−2−オンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS(ESI)m/e566(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.39(s、1H)、7.68(s、1H)、7.62(d、1H)、7.56(m、2H)、7.35(m、1H)、7.28(s、1H)、7.24(m、1H)、7.15(m、2H)、6.56(d、1H)、5.53(s、2H)、4.84(m、1H)、3.66(m、6H)、3.39(q、2H)、2.17(m、4H)、1.91(m、4H)、1.07(t、3H)。
(シス)−4−(4−{4−アミノ−5−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−7−イル}シクロヘキシル)−1−エチルピペラジン−2−オン
実施例210Bにおいて3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えてWO2005/074603に記載の方法に従って製造した(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−エチル−ピペラジン−2−オンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS(ESI)m/e566(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.39(s、1H)、7.68(s、1H)、7.62(d、1H)、7.56(m、2H)、7.35(m、1H)、7.28(s、1H)、7.24(m、1H)、7.15(m、2H)、6.56(d、1H)、5.53(s、2H)、4.84(m、1H)、3.66(m、6H)、3.39(q、2H)、2.17(m、4H)、1.91(m、4H)、1.07(t、3H)。
(実施例237)
(シス)−4−(4−{4−アミノ−5−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−7−イル}シクロヘキシル)−1−エチルピペラジン−2−オン
実施例93Bにおいてトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えてWO2005/074603に記載の方法に従って製造した(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−エチル−ピペラジン−2−オンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS(ESI)m/e582(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.39(s、1H)、7.71(s、1H)、7.54(m、4H)、7.34(t、1H)、7.27(m、2H)、6.78(d、1H)、6.59(d、1H)、5.57(s、2H)、4.85(m、1H)、3.66(m、6H)、3.39(q、2H)、2.17(m、4H)、1.91(m、4H)、1.07(t、3H)。
(シス)−4−(4−{4−アミノ−5−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−7−イル}シクロヘキシル)−1−エチルピペラジン−2−オン
実施例93Bにおいてトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えてWO2005/074603に記載の方法に従って製造した(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−エチル−ピペラジン−2−オンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS(ESI)m/e582(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.39(s、1H)、7.71(s、1H)、7.54(m、4H)、7.34(t、1H)、7.27(m、2H)、6.78(d、1H)、6.59(d、1H)、5.57(s、2H)、4.85(m、1H)、3.66(m、6H)、3.39(q、2H)、2.17(m、4H)、1.91(m、4H)、1.07(t、3H)。
(実施例238)
5−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン
実施例210Bにおいて3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1−(4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS(ESI)m/e538(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.42、8.41(s、1H)、7.67、7.68(s、1H)、7.62(d、1H)、7.56(m、2H)、7.35(m、1H)、7.27(m、2H)、7.15(m、2H)、6.56(d、1H)、5.53(s、2H)、4.80、4.67(m、1H)、3.42(m、4H)、3.25、3.07(m、4H)、2.77(s、3H)、2.04(m、4H)、1.91−1.59(m、4H)。
5−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン
実施例210Bにおいて3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1−(4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS(ESI)m/e538(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.42、8.41(s、1H)、7.67、7.68(s、1H)、7.62(d、1H)、7.56(m、2H)、7.35(m、1H)、7.27(m、2H)、7.15(m、2H)、6.56(d、1H)、5.53(s、2H)、4.80、4.67(m、1H)、3.42(m、4H)、3.25、3.07(m、4H)、2.77(s、3H)、2.04(m、4H)、1.91−1.59(m、4H)。
(実施例239)
5−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン
実施例93Bにおいてトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1−(4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS(ESI)m/e554(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.41、8.40(s、1H)、7.70(m、2H)、7.56(m、3H)、7.34(m、1H)、7.25(m、2H)、6.78(m、1H)、6.60(d、1H)、5.57(s、2H)、4.80、4.67(m、1H)、3.42(m、4H)、3.24、3.06(m、4H)、2.77(s、3H)、2.04(m、4H)、1.91−1.59(m、4H)。
5−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン
実施例93Bにおいてトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1−(4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS(ESI)m/e554(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.41、8.40(s、1H)、7.70(m、2H)、7.56(m、3H)、7.34(m、1H)、7.25(m、2H)、6.78(m、1H)、6.60(d、1H)、5.57(s、2H)、4.80、4.67(m、1H)、3.42(m、4H)、3.24、3.06(m、4H)、2.77(s、3H)、2.04(m、4H)、1.91−1.59(m、4H)。
(実施例240)
7−tert−ブチル−5−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン
実施例210Bにおいて3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えてUS特許出願US20060025383に記載の方法に従って製造した7−tert−ブチル−5−ヨード−7H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS(ESI)m/e414(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.40(s、1H)、7.68(s、1H)、7.62(d、1H)、7.55(m、2H)、7.35(m、1H)、7.26(m、2H)、7.15(m、2H)、6.56(d、1H)、5.53(s、2H)、1.76(s、9H)。
7−tert−ブチル−5−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン
実施例210Bにおいて3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えてUS特許出願US20060025383に記載の方法に従って製造した7−tert−ブチル−5−ヨード−7H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS(ESI)m/e414(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.40(s、1H)、7.68(s、1H)、7.62(d、1H)、7.55(m、2H)、7.35(m、1H)、7.26(m、2H)、7.15(m、2H)、6.56(d、1H)、5.53(s、2H)、1.76(s、9H)。
(実施例241)
7−tert−ブチル−5−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン
実施例93Bにおいてトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えてUS特許出願US20060025383に記載の方法に従って製造した7−tert−ブチル−5−ヨード−7H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS(ESI)m/e430(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.40(s、1H)、7.71(s、1H)、7.54(m、3H)、7.33(m、1H)、7.25(m、2H)、6.78(m、1H)、6.60(d、1H)、5.57(s、1H)、1.77(s、9H)。
7−tert−ブチル−5−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン
実施例93Bにおいてトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えてUS特許出願US20060025383に記載の方法に従って製造した7−tert−ブチル−5−ヨード−7H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS(ESI)m/e430(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.40(s、1H)、7.71(s、1H)、7.54(m、3H)、7.33(m、1H)、7.25(m、2H)、6.78(m、1H)、6.60(d、1H)、5.57(s、1H)、1.77(s、9H)。
(実施例242)
3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例210Bにおいて3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例48Bを用いることで、所望の生成物を合成した。MS(ESI)m/e534(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.83(bs、1H)、8.41(m、3H)、7.79(s、1H)、7.71(m、3H)、7.61(d、1H)、7.53(d、1H)、7.35(m、1H)、7.25(m、1H)、7.16(m、2H)、6.66(d、1H)、5.57(s、1H)、4.42(s、2H)、3.97(m、2H)、3.64(m、2H)、3.31(m、2H)、3.17(m、2H)。
3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例210Bにおいて3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例48Bを用いることで、所望の生成物を合成した。MS(ESI)m/e534(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.83(bs、1H)、8.41(m、3H)、7.79(s、1H)、7.71(m、3H)、7.61(d、1H)、7.53(d、1H)、7.35(m、1H)、7.25(m、1H)、7.16(m、2H)、6.66(d、1H)、5.57(s、1H)、4.42(s、2H)、3.97(m、2H)、3.64(m、2H)、3.31(m、2H)、3.17(m、2H)。
(実施例243)
(トランス)−4−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)安息香酸
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて4−アミノ安息香酸を用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e576.4(M+H)+;ESI(−)m/e574.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.39(s、1H)7.88(d、1H)、7.65−7.71(m、3H)、7.59(d、1H)、7.46(dd、1H)、7.31−7.40(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.12−7.20(m、2H)、6.62−6.65(m、3H)、5.55(s、2H)、4.78(br、1H)、3.46(m、1H)、2.10−2.28(m、4H)、1.97−2.08(m、2H)、1.39−1.55(m、2H)。
(トランス)−4−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)安息香酸
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて4−アミノ安息香酸を用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e576.4(M+H)+;ESI(−)m/e574.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.39(s、1H)7.88(d、1H)、7.65−7.71(m、3H)、7.59(d、1H)、7.46(dd、1H)、7.31−7.40(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.12−7.20(m、2H)、6.62−6.65(m、3H)、5.55(s、2H)、4.78(br、1H)、3.46(m、1H)、2.10−2.28(m、4H)、1.97−2.08(m、2H)、1.39−1.55(m、2H)。
(実施例244)
(シス)−4−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)安息香酸
所望の生成物は、実施例243での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e576.4(M+H)+;ESI(−)m/e574.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.40(s、1H)、7.88(d、1H)、7.65−7.70(m、3H)、7.59(d、1H)、7.45(dd、1H)、7.32−7.40(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.12−7.20(m、2H)、6.62−6.69(m、3H)、5.55(s、2H)、4.85(br、1H)、3.67(m、1H)、2.24−2.41(m、2H)、1.93−2.09(m、2H)、1.80−1.93(m、4H)。
(シス)−4−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)安息香酸
所望の生成物は、実施例243での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e576.4(M+H)+;ESI(−)m/e574.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.40(s、1H)、7.88(d、1H)、7.65−7.70(m、3H)、7.59(d、1H)、7.45(dd、1H)、7.32−7.40(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.12−7.20(m、2H)、6.62−6.69(m、3H)、5.55(s、2H)、4.85(br、1H)、3.67(m、1H)、2.24−2.41(m、2H)、1.93−2.09(m、2H)、1.80−1.93(m、4H)。
(実施例245)
3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例48Dにおいてフェニルアセトアルデヒドに代えて2−クロロフェニルアセトアルデヒドを用いることで、実施例48に記載の方法に従って所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e551(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.85(bs、1H)、8.41(m、3H)、7.92(s、1H)、7.78(d、1H)、7.69(m、3H)、7.53(m、2H)、7.40(m、2H)、4.51(s、2H)、4.43(s、2H)、4.00(m、2H)、3.64(m、2H)、3.32(m、2H)、3.18(m、2H)。
3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例48Dにおいてフェニルアセトアルデヒドに代えて2−クロロフェニルアセトアルデヒドを用いることで、実施例48に記載の方法に従って所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e551(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.85(bs、1H)、8.41(m、3H)、7.92(s、1H)、7.78(d、1H)、7.69(m、3H)、7.53(m、2H)、7.40(m、2H)、4.51(s、2H)、4.43(s、2H)、4.00(m、2H)、3.64(m、2H)、3.32(m、2H)、3.18(m、2H)。
(実施例246)
3−(2−(3−メチルベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例48Dにおいてフェニルアセトアルデヒドに代えて3−メチルフェニルアセトアルデヒドを用いることで、実施例48に記載の方法に従って、所望の生成物を製造した。MS(EST)m/e531(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.91(bs、1H)、8.42(s、1H)、8.38(d、2H)、7.97(s、1H)、7.86(d、1H)、7.75(d、1H)、7.70(d、2H)、7.24(m、3H)、7.14(d、1H)、4.43(s、2H)、4.40(s、2H)、3.98(m、2H)、3.64(m、2H)、3.32(m、2H)、3.17(m、2H)。
3−(2−(3−メチルベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例48Dにおいてフェニルアセトアルデヒドに代えて3−メチルフェニルアセトアルデヒドを用いることで、実施例48に記載の方法に従って、所望の生成物を製造した。MS(EST)m/e531(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.91(bs、1H)、8.42(s、1H)、8.38(d、2H)、7.97(s、1H)、7.86(d、1H)、7.75(d、1H)、7.70(d、2H)、7.24(m、3H)、7.14(d、1H)、4.43(s、2H)、4.40(s、2H)、3.98(m、2H)、3.64(m、2H)、3.32(m、2H)、3.17(m、2H)。
(実施例247)
3−(2−(2−ブロモベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例48Dにおいてフェニルアセトアルデヒドに代えて2−ブロモフェニルアセトアルデヒドを用いることで実施例48に記載の方法に従って、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e597(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.92(bs、1H)、8.42(s、1H)、8.38(d、2H)、7.95(s、1H)、7.81(d、1H)、7.72(m、4H)、7.50(m、2H)、7.32(m、1H)、4.56(s、2H)、4.43(s、2H)、3.98(m、2H)、3.64(m、2H)、3.32(m、2H)、3.17(m、2H)。
3−(2−(2−ブロモベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例48Dにおいてフェニルアセトアルデヒドに代えて2−ブロモフェニルアセトアルデヒドを用いることで実施例48に記載の方法に従って、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e597(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.92(bs、1H)、8.42(s、1H)、8.38(d、2H)、7.95(s、1H)、7.81(d、1H)、7.72(m、4H)、7.50(m、2H)、7.32(m、1H)、4.56(s、2H)、4.43(s、2H)、3.98(m、2H)、3.64(m、2H)、3.32(m、2H)、3.17(m、2H)。
(実施例248)
3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例48Dにおいてフェニルアセトアルデヒドに代えて2−メトキシフェニルアセトアルデヒドを用いることで実施例48に記載の方法に従って、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e547(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.86(bs、1H)、8.42(s、1H)、8.38(d、2H)、7.96(s、1H)、7.85(d、1H)、7.76(m、1H)、7.70(d、2H)、7.36(m、2H)、7.00(m、1H)、4.43(s、2H)、4.40(s、2H)、3.98(m、2H)、3.64(m、2H)、3.32(m、2H)、3.17(m、2H)。
3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例48Dにおいてフェニルアセトアルデヒドに代えて2−メトキシフェニルアセトアルデヒドを用いることで実施例48に記載の方法に従って、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e547(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.86(bs、1H)、8.42(s、1H)、8.38(d、2H)、7.96(s、1H)、7.85(d、1H)、7.76(m、1H)、7.70(d、2H)、7.36(m、2H)、7.00(m、1H)、4.43(s、2H)、4.40(s、2H)、3.98(m、2H)、3.64(m、2H)、3.32(m、2H)、3.17(m、2H)。
(実施例249)
(トランス)−4−(4−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル}ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール
所望の生成物は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ピペラジンを用いることで実施例31に記載の方法に従って製造した先に溶出したジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e594(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.30(s、1H)、7.86(s、1H)、7.81(d、1H)、7.67(d、1H)、7.42−7.34(m、5H)、4.75(m、1H)、4.45(s、2H)、3.56−3.36(m、4H)、3.11−2.97(m、6H)、2.10(m、6H)、1.69(m、4H)、1.15(s、6H)。
(トランス)−4−(4−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル}ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール
所望の生成物は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ピペラジンを用いることで実施例31に記載の方法に従って製造した先に溶出したジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e594(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.30(s、1H)、7.86(s、1H)、7.81(d、1H)、7.67(d、1H)、7.42−7.34(m、5H)、4.75(m、1H)、4.45(s、2H)、3.56−3.36(m、4H)、3.11−2.97(m、6H)、2.10(m、6H)、1.69(m、4H)、1.15(s、6H)。
(実施例250)
(シス)−4−(4−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル}ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール
所望の生成物は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ピペラジンを用いることで実施例31に記載の方法に従って製造した遅く溶出したジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e594(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.33(s、1H)、7.89(s、1H)、7.83(d、1H)、7.68(d、1H)、7.42−7.31(m、5H)、4.92(m、1H)、4.47(s、2H)、3.56(m、5H)、3.14(m、5H)、2.35(m、2H)、2.07(m、3H)、1.87(m、3H)、1.70(m、2H)、1.13(s、6H)。
(シス)−4−(4−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル}ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール
所望の生成物は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ピペラジンを用いることで実施例31に記載の方法に従って製造した遅く溶出したジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e594(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.33(s、1H)、7.89(s、1H)、7.83(d、1H)、7.68(d、1H)、7.42−7.31(m、5H)、4.92(m、1H)、4.47(s、2H)、3.56(m、5H)、3.14(m、5H)、2.35(m、2H)、2.07(m、3H)、1.87(m、3H)、1.70(m、2H)、1.13(s、6H)。
(実施例251)
(シス)−3−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)プロパン−1−オール
所望の生成物は、実施例252での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e514.3(M+H)+;ESI(−)m/e512.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H)、8.30(br、1H)、7.88(d、1H)、7.67(d、1H)、7.58(d、1H)、7.46(dd、1H)、7.33−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.13−7.18(m、2H)、6.63(d、1H)、5.55(s、2H)、4.91(br、1H)、3.49(t、1H)、3.29(br、1H)、3.03(br、2H)、2.28−2.40(m、2H)、2.18−2.24(m、6H)、1.71−1.81(m、2H)。
(シス)−3−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)プロパン−1−オール
所望の生成物は、実施例252での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e514.3(M+H)+;ESI(−)m/e512.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H)、8.30(br、1H)、7.88(d、1H)、7.67(d、1H)、7.58(d、1H)、7.46(dd、1H)、7.33−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.13−7.18(m、2H)、6.63(d、1H)、5.55(s、2H)、4.91(br、1H)、3.49(t、1H)、3.29(br、1H)、3.03(br、2H)、2.28−2.40(m、2H)、2.18−2.24(m、6H)、1.71−1.81(m、2H)。
(実施例252)
(トランス)−3−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)プロパン−1−オール
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて3−アミノ−1−プロパノールを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e514.3(M+H)+;ESI(−)m/e512.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.38(br、1H)、8.30(s、1H)7.84(d、1H)、7.67(d、1H)、7.58(d、1H)、7.42(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.21−7.28(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.62(d、1H)、5.54(s、2H)、4.73(br、1H)、3.51(t、1H)、3.24(br、1H)、3.03(br、2H)、2.18−2.20(m、2H)、2.02−2.16(m、3H)、1.90−2.01(br、1H)、1.70−1.81(m、2H)、1.53−1.67(brm、2H)。
(トランス)−3−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)プロパン−1−オール
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて3−アミノ−1−プロパノールを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e514.3(M+H)+;ESI(−)m/e512.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.38(br、1H)、8.30(s、1H)7.84(d、1H)、7.67(d、1H)、7.58(d、1H)、7.42(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.21−7.28(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.62(d、1H)、5.54(s、2H)、4.73(br、1H)、3.51(t、1H)、3.24(br、1H)、3.03(br、2H)、2.18−2.20(m、2H)、2.02−2.16(m、3H)、1.90−2.01(br、1H)、1.70−1.81(m、2H)、1.53−1.67(brm、2H)。
(実施例253)
2−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)エタノール
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて2−アミノ−1−エタノールを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e500.3(M+H)+;ESI(−)m/e498.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.50(br、1H)、8.40(br、1H)、8.33(s、1H)、7.86(d、1H)、7.67(d、1H)、7.58(t、1H)、7.32−7.49(m、2H)、7.22−7.28(m、1H)、7.14−7.18(m、2H)、6.63(m、1H)、5.55(s、2H)、4.91(br、0.5H)、4.71(br、0.5H)、3.28(br、1H)、3.05(br、2H)、2.31−2.41(m、1H)、2.16−2.27(m、1H)、1.89−2.12(m、6H)、1.56−1.70(brm、2H)。
2−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)エタノール
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて2−アミノ−1−エタノールを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e500.3(M+H)+;ESI(−)m/e498.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.50(br、1H)、8.40(br、1H)、8.33(s、1H)、7.86(d、1H)、7.67(d、1H)、7.58(t、1H)、7.32−7.49(m、2H)、7.22−7.28(m、1H)、7.14−7.18(m、2H)、6.63(m、1H)、5.55(s、2H)、4.91(br、0.5H)、4.71(br、0.5H)、3.28(br、1H)、3.05(br、2H)、2.31−2.41(m、1H)、2.16−2.27(m、1H)、1.89−2.12(m、6H)、1.56−1.70(brm、2H)。
(実施例254)
2−{2−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)エトキシ}エタノール
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて2−(2−アミノエトキシ)エタノールを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(H−)m/e544.4(M+H)+;ESI(−)m/e542.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.50(br、0.7H)、8.40(br、0.3H)、8.32(s、1H)、7.84−7.89(m、1H)、7.67(d、1H)、7.55−7.60(m、1H)、7.40−7.49(m、1H)、7.34−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.13−7.18(m、2H)、6.62(m、1H)、5.55(s、2H)、4.91(br、0.3H)、4.71(br、0.7H)、3.66−3.71(m、2H)、3.49−3.59(m、4H)、3.14−3.34(m、2H)、2.17−2.28(m、1H)、1.88−2.15(m、6H)、1.41−1.72(brm、2H)。
2−{2−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)エトキシ}エタノール
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて2−(2−アミノエトキシ)エタノールを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(H−)m/e544.4(M+H)+;ESI(−)m/e542.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.50(br、0.7H)、8.40(br、0.3H)、8.32(s、1H)、7.84−7.89(m、1H)、7.67(d、1H)、7.55−7.60(m、1H)、7.40−7.49(m、1H)、7.34−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.13−7.18(m、2H)、6.62(m、1H)、5.55(s、2H)、4.91(br、0.3H)、4.71(br、0.7H)、3.66−3.71(m、2H)、3.49−3.59(m、4H)、3.14−3.34(m、2H)、2.17−2.28(m、1H)、1.88−2.15(m、6H)、1.41−1.72(brm、2H)。
(実施例255)
(シス)−(2R)−3−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−
1−イル)シクロヘキシル)アミノ)プロパン−1,2−ジオール
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えてS−(−)−3−アミノ−1,2−プロパンジオールを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e530.4(M+H)+;ESI(−)m/e528.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.40(br、1H)、8.31(s、1H)、7.89(d、1H)、7.67(d、1H)、7.59(d、1H)、7.47(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.62(m、1H)、5.55(s、2H)、4.90(br、1H)、3.41−3.47(m、1H)、3.24−3.36(m、2H)、3.07−3.19(br、1H)、2.77−2.90(br、1H)、2.30−2.46(br、2H)、1.87−2.14(m、6H)。
(シス)−(2R)−3−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−
1−イル)シクロヘキシル)アミノ)プロパン−1,2−ジオール
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えてS−(−)−3−アミノ−1,2−プロパンジオールを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e530.4(M+H)+;ESI(−)m/e528.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.40(br、1H)、8.31(s、1H)、7.89(d、1H)、7.67(d、1H)、7.59(d、1H)、7.47(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.62(m、1H)、5.55(s、2H)、4.90(br、1H)、3.41−3.47(m、1H)、3.24−3.36(m、2H)、3.07−3.19(br、1H)、2.77−2.90(br、1H)、2.30−2.46(br、2H)、1.87−2.14(m、6H)。
(実施例256)
(トランス)−(2R)−3−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)プロパン−1,2−ジオール
所望の生成物は、実施例255での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e530.4(M+H)+;ESI(−)m/e528.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.47(br、1H)、8.33(s、1H)、7.84(d、1H)、7.67(d、1H)、7.57(d、1H)、7.42(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.62(m、1H)、5.55(s、2H)、4.70(br、1H)、3.80(br、1H)、3.43−3.49(m、1H)、3.31−3.37(m、1H)、3.19−3.29(br、1H)、3.06−3.17(br、1H)、2.81−2.94(br、1H)、2.14−2.30(br、2H)、1.89−2.13(m、5H)、1.54−1.77(brm、2H)。
(トランス)−(2R)−3−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)プロパン−1,2−ジオール
所望の生成物は、実施例255での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e530.4(M+H)+;ESI(−)m/e528.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.47(br、1H)、8.33(s、1H)、7.84(d、1H)、7.67(d、1H)、7.57(d、1H)、7.42(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.62(m、1H)、5.55(s、2H)、4.70(br、1H)、3.80(br、1H)、3.43−3.49(m、1H)、3.31−3.37(m、1H)、3.19−3.29(br、1H)、3.06−3.17(br、1H)、2.81−2.94(br、1H)、2.14−2.30(br、2H)、1.89−2.13(m、5H)、1.54−1.77(brm、2H)。
(実施例257)
2,2’−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシルアザネジイル)ジエタノール
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えてジエタノールアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ES1(+)m/e544.4(M+H)+;ESI(−)m/e542.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.68−8.83(br、1H)、8.32(s、1H)、7.87(d、1H)、7.67(d、1H)、7.57−7.59(m、1H)、7.41−7.49(m、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.14−7.18(m、2H)、6.62(m、1H)、5.55(s、2H)、5.04(br、0.6H)、4.91(br、0.4H)、3.76−3.80(m、4H)、3.28−3.36(m、4H)、1.81−2.35(m、8H)。
2,2’−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシルアザネジイル)ジエタノール
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えてジエタノールアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ES1(+)m/e544.4(M+H)+;ESI(−)m/e542.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.68−8.83(br、1H)、8.32(s、1H)、7.87(d、1H)、7.67(d、1H)、7.57−7.59(m、1H)、7.41−7.49(m、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.14−7.18(m、2H)、6.62(m、1H)、5.55(s、2H)、5.04(br、0.6H)、4.91(br、0.4H)、3.76−3.80(m、4H)、3.28−3.36(m、4H)、1.81−2.35(m、8H)。
(実施例258)
(シス)−N−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)−β−アラニン
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて−アラニンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e528.4(M+H)+;ESI(−)m/e526.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.34(br、1H)、8.30(s、1H)、7.87(s、1H)、7.67(d、1H)、7.58(d、1H)、7.46(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.62(m、1H)、5.55(s、2H)、4.90(br、1H)、3.15−3.24(br、3H)、2.64(t、2H)、2.24−2.39(m、2H)、1.88−2.08(m、6H)。
(シス)−N−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)−β−アラニン
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて−アラニンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e528.4(M+H)+;ESI(−)m/e526.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.34(br、1H)、8.30(s、1H)、7.87(s、1H)、7.67(d、1H)、7.58(d、1H)、7.46(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.62(m、1H)、5.55(s、2H)、4.90(br、1H)、3.15−3.24(br、3H)、2.64(t、2H)、2.24−2.39(m、2H)、1.88−2.08(m、6H)。
(実施例259)
(トランス)−N−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)−β−アラニン
所望の生成物は、実施例258での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e528.3(M+H)+;ESI(−)m/e526.4(M−H);1HMMR(300MHz、DMSO−d6)8.45(br、1H)、8.29(s、1H)、7.84(d、1H)、7.67(d、1H)、7.58(d、1H)、7.42(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.62(m、1H)、5.55(s、2H)、4.66−4.71(br、1H)、3.14−3.29(br、3H)、2.67(t、2H)、1.91−2.33(m、6H)、1.54−1.69(m、2H)。
(トランス)−N−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)−β−アラニン
所望の生成物は、実施例258での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e528.3(M+H)+;ESI(−)m/e526.4(M−H);1HMMR(300MHz、DMSO−d6)8.45(br、1H)、8.29(s、1H)、7.84(d、1H)、7.67(d、1H)、7.58(d、1H)、7.42(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.62(m、1H)、5.55(s、2H)、4.66−4.71(br、1H)、3.14−3.29(br、3H)、2.67(t、2H)、1.91−2.33(m、6H)、1.54−1.69(m、2H)。
(実施例260)
(トランス)−4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキサノール
実施例339C(0.13g、0.28mmol)の0.2M MeOH/AcOH(体積比9/1)溶液中溶液に、NaCNBH3(0.035、0.558mmol)を加えた。反応液を室温で1.5時間攪拌し、CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に減量し、逆相HPLCによって精製した。MS(ESI)m/e470(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.31(s、1H)、7.89(s、1H)、7.84(d、1H)、7.75(d、1H)、7.39(m、2H)、7.09(d、1H)、7.03(t、1H)、4.69(m、1H)、4.46(s、2H)、3.78(s、3H)、2.06−1.91(m、6H)、1.42(m、2H)。
(トランス)−4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキサノール
実施例339C(0.13g、0.28mmol)の0.2M MeOH/AcOH(体積比9/1)溶液中溶液に、NaCNBH3(0.035、0.558mmol)を加えた。反応液を室温で1.5時間攪拌し、CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に減量し、逆相HPLCによって精製した。MS(ESI)m/e470(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.31(s、1H)、7.89(s、1H)、7.84(d、1H)、7.75(d、1H)、7.39(m、2H)、7.09(d、1H)、7.03(t、1H)、4.69(m、1H)、4.46(s、2H)、3.78(s、3H)、2.06−1.91(m、6H)、1.42(m、2H)。
(実施例261)
N−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)−1−アラニン
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えてL−アラニンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e528.4(M+H)+;ESI(−)m/e526.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.93(br、1H)、8.81(br、1H)、8.34(br、1H)、8.30(s、1H)、7.86(s、1H)、7.67(d、1H)、7.57−7.59(m、1H)、7.41−7.49(m、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.62(m、1H)、5.55(s、2H)、4.89(br、0.4H)、4.69(m、0.6H)、4.17(m、1H)、3.30(br、2H)、2.35−2.46(brm、1H)、1.90−2.28(m、6H)、1.67−1.77(brm、1H)、1.47(m、3H)。
N−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)−1−アラニン
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えてL−アラニンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e528.4(M+H)+;ESI(−)m/e526.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.93(br、1H)、8.81(br、1H)、8.34(br、1H)、8.30(s、1H)、7.86(s、1H)、7.67(d、1H)、7.57−7.59(m、1H)、7.41−7.49(m、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.62(m、1H)、5.55(s、2H)、4.89(br、0.4H)、4.69(m、0.6H)、4.17(m、1H)、3.30(br、2H)、2.35−2.46(brm、1H)、1.90−2.28(m、6H)、1.67−1.77(brm、1H)、1.47(m、3H)。
(実施例262)
(シス)−N−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)−D−アラニン
実施例1011Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えてD−アラニンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e528.4(M+H)+;ESI(−)m/e526.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.82(br、2H)、8.30(s、1H)、7.88(s、1H)、7.67(d、1H)、7.58(d、1H)、7.48(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.13−7.15(m、2H)、6.62(m、1H)、5.55(s、2H)、4.89(br、1H)、4.16(m、1H)、3.31(br、2H)、2.33−2.47(brm、2H)、1.90−2.09(m、6H)、1.46(d、3H)。
(シス)−N−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)−D−アラニン
実施例1011Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えてD−アラニンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e528.4(M+H)+;ESI(−)m/e526.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.82(br、2H)、8.30(s、1H)、7.88(s、1H)、7.67(d、1H)、7.58(d、1H)、7.48(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.13−7.15(m、2H)、6.62(m、1H)、5.55(s、2H)、4.89(br、1H)、4.16(m、1H)、3.31(br、2H)、2.33−2.47(brm、2H)、1.90−2.09(m、6H)、1.46(d、3H)。
(実施例263)
(トランス)−N−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)−D−アラニン
所望の生成物は、実施例258での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e528.4(M+H)+;ESI(−)m/e526.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.92(br、2H)、8.29(s、1H)、7.84(s、1H)、7.67(d、1H)、7.56(d、1H)、7.44(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.21−7.28(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)76.62(m、1H)、5.55(s、2H)、4.69(br、1H)、4.18(m、1H)、1.89−2.27(m、8H)、1.55−1.75(m、2H)、1.48(d、3H)。
(トランス)−N−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)−D−アラニン
所望の生成物は、実施例258での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e528.4(M+H)+;ESI(−)m/e526.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.92(br、2H)、8.29(s、1H)、7.84(s、1H)、7.67(d、1H)、7.56(d、1H)、7.44(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.21−7.28(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)76.62(m、1H)、5.55(s、2H)、4.69(br、1H)、4.18(m、1H)、1.89−2.27(m、8H)、1.55−1.75(m、2H)、1.48(d、3H)。
(実施例264)
N−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)−N−メチルグリシン
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えてサルコシンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e528.4(M+H)+;ESI(−)m/e526.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.63(br、1H)、8.30(s、1H)、7.87(dd、1H)、7.67(d、1H)、7.57−7.59(m、1H)、7.40−7.49(m、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.21−7.28(m、1H)、7.12−7.18(m、2H)、6.62(m、1H)、5.55(s、2H)、5.00(br、0.4H)、4.78(m、0.6H)、4.15(m、1H)、3.49(br、2H)、2.85(s、2.82、sを含む、3H)、2.30−2.38(brm、1H)、2.06−2.22(m、4H)、1.91−2.04(m、2H)、1.76−1.90(brm、1H)。
N−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)−N−メチルグリシン
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えてサルコシンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e528.4(M+H)+;ESI(−)m/e526.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.63(br、1H)、8.30(s、1H)、7.87(dd、1H)、7.67(d、1H)、7.57−7.59(m、1H)、7.40−7.49(m、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.21−7.28(m、1H)、7.12−7.18(m、2H)、6.62(m、1H)、5.55(s、2H)、5.00(br、0.4H)、4.78(m、0.6H)、4.15(m、1H)、3.49(br、2H)、2.85(s、2.82、sを含む、3H)、2.30−2.38(brm、1H)、2.06−2.22(m、4H)、1.91−2.04(m、2H)、1.76−1.90(brm、1H)。
(実施例265)
(トランス)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−3−(2−(チエン−2−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例265A)
4−(4−アミノ−3−(2−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ベンゾ(d)イミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノン
実施例31A(0.88g、2.4mmol)、2−(チオフェン−2−イル)アセトアルデヒド(0.32g、2.5mmol)、1M Na2S2O4(7.2mL、7.2mmol)のEtOH(8mL)中スラリーをマイクロ波リアクター中に入れ、加熱して130℃として20分間経過させた。5M NH4OHを加えることで反応停止し、CH2Cl2/IPA(体積比4/1)で希釈した。得られた層を分離し、有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に減量して、所望の生成物を黄褐色固体として得た(0.2g、収率20%)。
(トランス)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−3−(2−(チエン−2−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例265A)
4−(4−アミノ−3−(2−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ベンゾ(d)イミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノン
実施例31A(0.88g、2.4mmol)、2−(チオフェン−2−イル)アセトアルデヒド(0.32g、2.5mmol)、1M Na2S2O4(7.2mL、7.2mmol)のEtOH(8mL)中スラリーをマイクロ波リアクター中に入れ、加熱して130℃として20分間経過させた。5M NH4OHを加えることで反応停止し、CH2Cl2/IPA(体積比4/1)で希釈した。得られた層を分離し、有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に減量して、所望の生成物を黄褐色固体として得た(0.2g、収率20%)。
(実施例265B)
実施例265A(0.22g、0.5mmol)および1−(3−メトキシプロピル)ピペラジン(0.39g、2,48mmol)の0.3MMeOH/AcOH溶液(体積比9/1)中の混合物に、NaCNBH3(0.094g、1.5mmol)を加えた。反応液を加熱して80℃とした。2時間加熱した後、反応液を冷却して室温とし、0.15%TFA/CH3CN/0.15%H2O溶液というカラム条件を用いる逆相HPLCによって直接精製して、所望の取得物55mgを得た。(ESI(+))m/e586(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H);7.85(s、1H);7.80(d、1H);7.63(d、1H);7.49(d、1H);7.13(m、1H);7.05(dd、1H);4.76(m、2H);4.66(s、2H);3.39(t、2H);3.25(s、3H);3.01(bm、3H);2.11(bm、5H);1.89−182(m、2H);1.75−1.65(m、2H)。
実施例265A(0.22g、0.5mmol)および1−(3−メトキシプロピル)ピペラジン(0.39g、2,48mmol)の0.3MMeOH/AcOH溶液(体積比9/1)中の混合物に、NaCNBH3(0.094g、1.5mmol)を加えた。反応液を加熱して80℃とした。2時間加熱した後、反応液を冷却して室温とし、0.15%TFA/CH3CN/0.15%H2O溶液というカラム条件を用いる逆相HPLCによって直接精製して、所望の取得物55mgを得た。(ESI(+))m/e586(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H);7.85(s、1H);7.80(d、1H);7.63(d、1H);7.49(d、1H);7.13(m、1H);7.05(dd、1H);4.76(m、2H);4.66(s、2H);3.39(t、2H);3.25(s、3H);3.01(bm、3H);2.11(bm、5H);1.89−182(m、2H);1.75−1.65(m、2H)。
(実施例266)
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1’−(3−メトキシプロピル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例266A)
精製を順相シリカゲルで行った以外は、実施例139Aに代えて実施例201Aを用いて実施例139Bに記載の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e525(M+H)+;(ESI(−))m/e523(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)1245(brs、1H)、8.24(s、1H)、7.70(m、2H)、7.33(m、6H)、4.90(m、1H)、4.21(s、2H)、4.09(m、2H)、3.00(m、2H)、1.96(m、4H)、1.43(s、9H)、1.25(m、2H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1’−(3−メトキシプロピル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例266A)
精製を順相シリカゲルで行った以外は、実施例139Aに代えて実施例201Aを用いて実施例139Bに記載の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e525(M+H)+;(ESI(−))m/e523(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)1245(brs、1H)、8.24(s、1H)、7.70(m、2H)、7.33(m、6H)、4.90(m、1H)、4.21(s、2H)、4.09(m、2H)、3.00(m、2H)、1.96(m、4H)、1.43(s、9H)、1.25(m、2H)。
(実施例266B)
3−(2−ベンジル−1H−ベンゾ(d)イミダゾール−6−イル)−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例201Bに代えて実施例266Aを用いて実施例201Cに記載の方法に従って、標題化合物を黄褐色泡状物として製造した。MS(ESI+)m/e425(M+H)+;(ESI(−))m/e423(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.78(m、1H)、8.47(m、1H)、8.34(s、1H)、7.91(s、1H)、7.87(d、1H)、7.70(d、1H)、7.42(m、4H)、7.33(m、1H)、5.09(m、1H)、4.87(vbrs、2H)、4.51(s、2H)、3.45(m、2H)、3.22(m、2H)、2.35(m、2H)、2.15(m、2H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンゾ(d)イミダゾール−6−イル)−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例201Bに代えて実施例266Aを用いて実施例201Cに記載の方法に従って、標題化合物を黄褐色泡状物として製造した。MS(ESI+)m/e425(M+H)+;(ESI(−))m/e423(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.78(m、1H)、8.47(m、1H)、8.34(s、1H)、7.91(s、1H)、7.87(d、1H)、7.70(d、1H)、7.42(m、4H)、7.33(m、1H)、5.09(m、1H)、4.87(vbrs、2H)、4.51(s、2H)、3.45(m、2H)、3.22(m、2H)、2.35(m、2H)、2.15(m、2H)。
(実施例266C)
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1’−(3−メトキシプロピル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例201Cに代えて実施例266Bを用い、1−メチルピペリジン−4−オンに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例201Dに記載の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e580(M+H)+;(ESI(−))m/e578(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.79(brs、1H)、9.48(brs、1H)、8.29(s、1H)、7.80(s、1H)、7.74(d、1H)、7.56(d、1H)、7.37(m、4H)、7.28(m、1H)、5.12(m、1H)、4.36(s、2H)、3.65(m、3H)、3.40(vbrs、1H)、3.25(s、3H)、3.12(m、4H)、2.99(m、4H)、2.28(m、6H)、1.90(m、6H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1’−(3−メトキシプロピル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例201Cに代えて実施例266Bを用い、1−メチルピペリジン−4−オンに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例201Dに記載の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e580(M+H)+;(ESI(−))m/e578(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.79(brs、1H)、9.48(brs、1H)、8.29(s、1H)、7.80(s、1H)、7.74(d、1H)、7.56(d、1H)、7.37(m、4H)、7.28(m、1H)、5.12(m、1H)、4.36(s、2H)、3.65(m、3H)、3.40(vbrs、1H)、3.25(s、3H)、3.12(m、4H)、2.99(m、4H)、2.28(m、6H)、1.90(m、6H)。
(実施例267)
(シス)−2−{4−(4−(4−アミノ−3−{1−(2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル}エタノール
(実施例267A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて2−(ジフルオロメトキシ)ベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(シス)−2−{4−(4−(4−アミノ−3−{1−(2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル}エタノール
(実施例267A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて2−(ジフルオロメトキシ)ベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例267B)
実施例210Bにおいて実施例210Aに代えて実施例267Aを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例210Bにおいて実施例210Aに代えて実施例267Aを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例267C)
実施例267B(75mg、0.15mmol)を室温でメタノール3mLおよび酢酸0.3mLに溶かした。1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(184L、1.5mmol)を加え、さらに30分間攪拌した。水素化ホウ素シアノ(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウム(4.2mmol/g、180mg、0.75mmol)を加え、混合物を16時間攪拌した。不溶物を除去した後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をHPLCによって精製した。先に溶出したジアステレオマーを単離して、標題生成物19mgを得た。MS:ESI(+)m/e617.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H)、7.86(d、1H)、7.57−7.61(m、2H)、7.35−7.43(m、2H)、7.25(dd、1H)、7.16(dt、1H)、6.93(dd、1H)、6.64(d、1H)、5.52(s、1H)、4.91(m、1H)、3.69(t、2H)、3.42−3.59(m、4H)、3.00−3.20(m、4H)、2.26−2.40(m、2H)、2.00−2.14(m、2H)、1.75−1.93(m、2H)。
実施例267B(75mg、0.15mmol)を室温でメタノール3mLおよび酢酸0.3mLに溶かした。1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(184L、1.5mmol)を加え、さらに30分間攪拌した。水素化ホウ素シアノ(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウム(4.2mmol/g、180mg、0.75mmol)を加え、混合物を16時間攪拌した。不溶物を除去した後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をHPLCによって精製した。先に溶出したジアステレオマーを単離して、標題生成物19mgを得た。MS:ESI(+)m/e617.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H)、7.86(d、1H)、7.57−7.61(m、2H)、7.35−7.43(m、2H)、7.25(dd、1H)、7.16(dt、1H)、6.93(dd、1H)、6.64(d、1H)、5.52(s、1H)、4.91(m、1H)、3.69(t、2H)、3.42−3.59(m、4H)、3.00−3.20(m、4H)、2.26−2.40(m、2H)、2.00−2.14(m、2H)、1.75−1.93(m、2H)。
(実施例268)
(トランス)−2−{4−(4−(4−アミノ−3−{1−(2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル}エタノール
所望の生成物は、実施例267での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e617.4(M+H)+;ESI(−)m/e615.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.85(d、1H)、7.55−7.62(m、2H)、7.34−7.43(m、2H)、7.26(d、1H)、7.16(dt、1H)、6.96(dd、1H)、6.64(d、1H)、5.51(s、1H)、4.75(m、1H)、3.72(t、2H)、3.42−3.59(m、4H)、3.00−3.20(m、4H)、2.04−2.20(m、6H)、1.60−1.78(m、2H)。
(トランス)−2−{4−(4−(4−アミノ−3−{1−(2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル}エタノール
所望の生成物は、実施例267での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e617.4(M+H)+;ESI(−)m/e615.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.85(d、1H)、7.55−7.62(m、2H)、7.34−7.43(m、2H)、7.26(d、1H)、7.16(dt、1H)、6.96(dd、1H)、6.64(d、1H)、5.51(s、1H)、4.75(m、1H)、3.72(t、2H)、3.42−3.59(m、4H)、3.00−3.20(m、4H)、2.04−2.20(m、6H)、1.60−1.78(m、2H)。
(実施例269)
(シス)−3−{4−(4−(4−アミノ−3−{1−(2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル}プロパン−1−オール
実施例268Cにおいてヒドロキシエチルピペラジンに代えて1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e631.5(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H)、7.86(d、1H)、7.57−7.61(m、2H)、7.35−7.43(m、2H)、7.26(dd、1H)、7.16(dt、1H)、6.95(dd、1H)、6.64(d、1H)、5.52(s、1H)、4.91(m、1H)、3.42−3.57(m、4H;3.47、t、2Hを含む)、3.00−3.20(m、4H)、2.26−2.40(m、2H)、2.00−2.14(m、2H)、1.75−1.96(m、4H)。
(シス)−3−{4−(4−(4−アミノ−3−{1−(2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル}プロパン−1−オール
実施例268Cにおいてヒドロキシエチルピペラジンに代えて1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e631.5(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H)、7.86(d、1H)、7.57−7.61(m、2H)、7.35−7.43(m、2H)、7.26(dd、1H)、7.16(dt、1H)、6.95(dd、1H)、6.64(d、1H)、5.52(s、1H)、4.91(m、1H)、3.42−3.57(m、4H;3.47、t、2Hを含む)、3.00−3.20(m、4H)、2.26−2.40(m、2H)、2.00−2.14(m、2H)、1.75−1.96(m、4H)。
(実施例270)
(トランス)−3−{4−(4−(4−アミノ−3−{1−(2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル}プロパン−1−オール
所望の生成物は、実施例269での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e631.4(M+H)+;ESI(−)m/e629.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.85(d、1H)、7.55−7.62(m、2H)、7.34−7.42(m、2H)、7.26(d、1H)、7.16(dt、1H)、6.96(dd、1H)、6.64(d、1H)、5.51(s、1H)、4.75(m、1H)、3.49(t、2H)、3.42−3.59(m、4H)、2.93−3.20(m、4H)、2.00−2.20(m、6H)、1.60−1.82(m、4H)。
(トランス)−3−{4−(4−(4−アミノ−3−{1−(2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル}プロパン−1−オール
所望の生成物は、実施例269での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e631.4(M+H)+;ESI(−)m/e629.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.85(d、1H)、7.55−7.62(m、2H)、7.34−7.42(m、2H)、7.26(d、1H)、7.16(dt、1H)、6.96(dd、1H)、6.64(d、1H)、5.51(s、1H)、4.75(m、1H)、3.49(t、2H)、3.42−3.59(m、4H)、2.93−3.20(m、4H)、2.00−2.20(m、6H)、1.60−1.82(m、4H)。
(実施例271)
3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例48Dにおいてフェニルアセトアルデヒドに代えて2,6−ジフルオロフェニルアセトアルデヒドを用いることで、実施例48に記載の方法に従って、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e553(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.84(bs、1H)、8.41(m、3H)、7.87(s、1H)、7.71(m、3H)、7.61(d、1H)、7.45(m、1H)、7.18(m、2H)、4.42(s、2H)、4.38(s、2H)、3.99(m、2H)、3.62(m、2H)、3.32(m、2H)、3.16(m、2H)。
3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例48Dにおいてフェニルアセトアルデヒドに代えて2,6−ジフルオロフェニルアセトアルデヒドを用いることで、実施例48に記載の方法に従って、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e553(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.84(bs、1H)、8.41(m、3H)、7.87(s、1H)、7.71(m、3H)、7.61(d、1H)、7.45(m、1H)、7.18(m、2H)、4.42(s、2H)、4.38(s、2H)、3.99(m、2H)、3.62(m、2H)、3.32(m、2H)、3.16(m、2H)。
(実施例272)
2−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−1,4’−ビピペリジン−1’−イル}エタノール
実施例266Cにおいて1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−オンに代えて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例266に記載の方法に従って、標題化合物を黄橙赤色固体として製造した。MS(ESI+)m/e552(M+H)+;(ESI(−))m/e550(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.79(brs、1H)、9.48(brs、1H)、8.28(s、1H)、7.78(s、1H)、7.71(d、1H)、7.52(d、1H)、7.36(m、4H)、7.28(m、1H)、5.42(brs、1H)、5.12(m、1H)、4.30(s、2H)、3.73(m、3H)、3.62(m、4H)、3.45(vbrs、3H)、3.17(m、4H)、3.03(m、4H)、2.26(m、4H)、2.00(m、2H)。
2−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−1,4’−ビピペリジン−1’−イル}エタノール
実施例266Cにおいて1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−オンに代えて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例266に記載の方法に従って、標題化合物を黄橙赤色固体として製造した。MS(ESI+)m/e552(M+H)+;(ESI(−))m/e550(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.79(brs、1H)、9.48(brs、1H)、8.28(s、1H)、7.78(s、1H)、7.71(d、1H)、7.52(d、1H)、7.36(m、4H)、7.28(m、1H)、5.42(brs、1H)、5.12(m、1H)、4.30(s、2H)、3.73(m、3H)、3.62(m、4H)、3.45(vbrs、3H)、3.17(m、4H)、3.03(m、4H)、2.26(m、4H)、2.00(m、2H)。
(実施例273)
3−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−1,4’−ビピペリジン−1’−イル}プロパン−1−オール
実施例266Cにおいて1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−オンに代えて1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例266に記載の方法に従って、標題化合物を黄色固体として製造した。MS(ESI+)m/e566(M+H)+;(ESI(−))m/e564(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.79(brs、1H)、9.48(brs、1H)、8.29(s、1H)、7.79(s、1H)、7.72(d、1H)、7.53(d、1H)、7.37(m、4H)、7.28(m、1H)、5.12(m、1H)、4.80(vbrs、1H)、4.32(s、2H)、3.65(m、6H)、3.49(m、3H)、3.39(vbrs、1H)、3.13(m、4H)、2.99(m、2H)、2.27(m、4H)、1.93(m、2H)、1.80(m、2H。
3−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−1,4’−ビピペリジン−1’−イル}プロパン−1−オール
実施例266Cにおいて1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−オンに代えて1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例266に記載の方法に従って、標題化合物を黄色固体として製造した。MS(ESI+)m/e566(M+H)+;(ESI(−))m/e564(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.79(brs、1H)、9.48(brs、1H)、8.29(s、1H)、7.79(s、1H)、7.72(d、1H)、7.53(d、1H)、7.37(m、4H)、7.28(m、1H)、5.12(m、1H)、4.80(vbrs、1H)、4.32(s、2H)、3.65(m、6H)、3.49(m、3H)、3.39(vbrs、1H)、3.13(m、4H)、2.99(m、2H)、2.27(m、4H)、1.93(m、2H)、1.80(m、2H。
(実施例274)
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1’−(2−メトキシエチル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例266Cにおいて1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−オンに代えて1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例266に記載の方法に従って、標題化合物をオフホワイト固体として製造した。MS(ESI+)m/e566(M+H)+;(ESI(−))m/e564(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.82(brs、1H)、9.67(brs、1H),8.28(s、1H)、7.78(s、1H)、7.71(d、1H)、7.52(d、1H)、7.37(m、4H)、7.29(m、1H)、5.12(m、1H)、4.30(s、2H)、3.66(m、6H)、3.46(vbrs、4H)、3.32(s、3H)、3.28(m、4H)、3.03(m、2H)、2.26(m、4H)、1.98(m、2H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1’−(2−メトキシエチル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例266Cにおいて1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−オンに代えて1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例266に記載の方法に従って、標題化合物をオフホワイト固体として製造した。MS(ESI+)m/e566(M+H)+;(ESI(−))m/e564(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.82(brs、1H)、9.67(brs、1H),8.28(s、1H)、7.78(s、1H)、7.71(d、1H)、7.52(d、1H)、7.37(m、4H)、7.29(m、1H)、5.12(m、1H)、4.30(s、2H)、3.66(m、6H)、3.46(vbrs、4H)、3.32(s、3H)、3.28(m、4H)、3.03(m、2H)、2.26(m、4H)、1.98(m、2H)。
(実施例275)
2−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エタノール
実施例201Dにおいて1−メチルピペリジン−4−オンに代えて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例201に記載の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e585(M+H)+;(EST(−))m/e583(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.74(brs、1H)、9.45(brs、1H)、8.28(s、1H)、7.87(s、1H)、7.58(m、3H)、7.43(d、1H)、7.33(m、1H)、7.25(m、1H)、6.79(dd、1H)、6.66(d、1H)、5.58(s、2H)、5.40(brs、1H)、5.11
(m、1H)、3.73(m、4H)、3.64(m、2H)、3.56(m、2H)、3.47(m、3H)、3.16(m、2H)、3.03(m、2H)、2.27(m、4H)、2.00(m、2H)。
2−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エタノール
実施例201Dにおいて1−メチルピペリジン−4−オンに代えて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例201に記載の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e585(M+H)+;(EST(−))m/e583(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.74(brs、1H)、9.45(brs、1H)、8.28(s、1H)、7.87(s、1H)、7.58(m、3H)、7.43(d、1H)、7.33(m、1H)、7.25(m、1H)、6.79(dd、1H)、6.66(d、1H)、5.58(s、2H)、5.40(brs、1H)、5.11
(m、1H)、3.73(m、4H)、3.64(m、2H)、3.56(m、2H)、3.47(m、3H)、3.16(m、2H)、3.03(m、2H)、2.27(m、4H)、2.00(m、2H)。
(実施例276)
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−(2−メトキシエチル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例201Dにおいて1−メチルピペリジン−4−オンに代えて1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例201に記載の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e599(M+H)+;(ESI(−))m/e597(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.80(brs、1H)、9.65(brs、1H)、8.28(s、1H)、7.88(s、1H)、7.57(m、3H)、7.43(d、1H)、7.33(m、1H)、7.25(m、1H)、6.80(dd、1H)、6.66(d、1H)、5.58(s、2H)、5.11(m、1H)、3.65(m、4H)、3.59(m、2H)、3.49(m、3H)、3.33(s、3H)、3.28(m、2H)、3.02(m、2H)、2.54(m、2H)、2.26(m、4H)、1.98(m、2H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−(2−メトキシエチル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例201Dにおいて1−メチルピペリジン−4−オンに代えて1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例201に記載の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e599(M+H)+;(ESI(−))m/e597(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.80(brs、1H)、9.65(brs、1H)、8.28(s、1H)、7.88(s、1H)、7.57(m、3H)、7.43(d、1H)、7.33(m、1H)、7.25(m、1H)、6.80(dd、1H)、6.66(d、1H)、5.58(s、2H)、5.11(m、1H)、3.65(m、4H)、3.59(m、2H)、3.49(m、3H)、3.33(s、3H)、3.28(m、2H)、3.02(m、2H)、2.54(m、2H)、2.26(m、4H)、1.98(m、2H)。
(実施例277)
3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて1−(2−ピリジル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS((+)−ESI)602.4m/z(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO)8.23(s、1H)、8.10(m、1H)、7.84(s、1H)、7.66−7.09(m、8H)、6.80(m、1H)、6.62(m、2H)、4.84−4.65(m、1H)、3.48(bs、4H)、2.70−2.60(m、3H)、2.32−1.52(m、10H)。
3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて1−(2−ピリジル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS((+)−ESI)602.4m/z(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO)8.23(s、1H)、8.10(m、1H)、7.84(s、1H)、7.66−7.09(m、8H)、6.80(m、1H)、6.62(m、2H)、4.84−4.65(m、1H)、3.48(bs、4H)、2.70−2.60(m、3H)、2.32−1.52(m、10H)。
(実施例278)
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例31において3−ヒドロキシプロリンに代えて1−(2−ピリジル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS((+)−ESI)585.4m/z(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO)8.23(s、1H)、8.11(m、1H)、7.71−7.23(m、11H)、6.81(m、1H)、6.62(m、1H)、4.67(m、1H)、4.22(s、2H)、3.46(m、4H)、2.63(m、4H)、2.09−1.99(m、6H)、1.53(m、2H)。
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例31において3−ヒドロキシプロリンに代えて1−(2−ピリジル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS((+)−ESI)585.4m/z(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO)8.23(s、1H)、8.11(m、1H)、7.71−7.23(m、11H)、6.81(m、1H)、6.62(m、1H)、4.67(m、1H)、4.22(s、2H)、3.46(m、4H)、2.63(m、4H)、2.09−1.99(m、6H)、1.53(m、2H)。
(実施例279)
(シス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
これは、実施例278の遅く溶出したジアステレオマーである。MS((+)−ESI)585.4m/z(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO)8.24(s、1H)、8.11(m、1H)、7.82−7.55(m、11H)、6.79(m、1H)、6.61(m、1H)、4.83(m、1H)、4.21(s、2H)、3.51(m、4H)、2.58(m、4H)、2.31(m、3H)、2.09(m、2H)、1.82−1.58(m、4H)。
(シス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
これは、実施例278の遅く溶出したジアステレオマーである。MS((+)−ESI)585.4m/z(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO)8.24(s、1H)、8.11(m、1H)、7.82−7.55(m、11H)、6.79(m、1H)、6.61(m、1H)、4.83(m、1H)、4.21(s、2H)、3.51(m、4H)、2.58(m、4H)、2.31(m、3H)、2.09(m、2H)、1.82−1.58(m、4H)。
(実施例280)
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例280A)
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン
実施例2A(5g、18.5mmol)をEtOAc100mLに溶かし、10%Pd/C(2g、1.89mmol)で処理した。混合物を、室温で18時間にわたり約0.41MPa(60psi)のH2下にパール水素化装置に入れた。反応液を濾過し、減圧下に減量した。生成物をEt2O/ヘキサンで磨砕し、それ以上精製せずに次に用いた。
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例280A)
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン
実施例2A(5g、18.5mmol)をEtOAc100mLに溶かし、10%Pd/C(2g、1.89mmol)で処理した。混合物を、室温で18時間にわたり約0.41MPa(60psi)のH2下にパール水素化装置に入れた。反応液を濾過し、減圧下に減量した。生成物をEt2O/ヘキサンで磨砕し、それ以上精製せずに次に用いた。
(実施例280B)
2−(ピリジン−2−イル)酢酸塩酸塩(0.81g、4.7mmol)をTHF(7mL)中で室温にてスラリーとし、Et3N(0.47mL、4.7mmol)を加えた。10分後、CDI(0.7g、4,48mmol)を加え、混合物を加熱して50℃とした。30分後、実施例280A(1g、4.2mmol)を加え、反応液を50℃で1時間攪拌した。反応液を冷却し、水で反応停止し、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、有機層をEtOAcで抽出した(30mLで2回)。有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、シリカ上で減圧下に減量した。反応液をインテリフラッシュ−280精製システム(ヘキサン/EtOAc)によって精製して、所望のアミド生成物の混合物を得た。
2−(ピリジン−2−イル)酢酸塩酸塩(0.81g、4.7mmol)をTHF(7mL)中で室温にてスラリーとし、Et3N(0.47mL、4.7mmol)を加えた。10分後、CDI(0.7g、4,48mmol)を加え、混合物を加熱して50℃とした。30分後、実施例280A(1g、4.2mmol)を加え、反応液を50℃で1時間攪拌した。反応液を冷却し、水で反応停止し、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、有機層をEtOAcで抽出した(30mLで2回)。有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、シリカ上で減圧下に減量した。反応液をインテリフラッシュ−280精製システム(ヘキサン/EtOAc)によって精製して、所望のアミド生成物の混合物を得た。
(実施例280C)
3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(0.27g、0.63mmol、WO2005/074603に記載の方法に従って製造)、実施例280B(0.45g、1.27mmol)、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)塩化メチレン付加物(0.022g、0.03mmol)の0.3M DME/水(体積比2/1)中スラリーに、2M Na2CO3水溶液(0.63mL、1.27mmol)を加えた。反応液をマイクロ波リアクター中にて130℃で20分間加熱した。反応液をセライトで濾過し、層をCH2Cl2で洗浄した。濾液をMgSO4で脱水し、濾過し、シリカ上で減圧下に減量した。反応液をインテリフラッシュ−280精製システム(CH2CI2/MeOH)で精製して、所望の生成物の混合物を得た。
3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(0.27g、0.63mmol、WO2005/074603に記載の方法に従って製造)、実施例280B(0.45g、1.27mmol)、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)塩化メチレン付加物(0.022g、0.03mmol)の0.3M DME/水(体積比2/1)中スラリーに、2M Na2CO3水溶液(0.63mL、1.27mmol)を加えた。反応液をマイクロ波リアクター中にて130℃で20分間加熱した。反応液をセライトで濾過し、層をCH2Cl2で洗浄した。濾液をMgSO4で脱水し、濾過し、シリカ上で減圧下に減量した。反応液をインテリフラッシュ−280精製システム(CH2CI2/MeOH)で精製して、所望の生成物の混合物を得た。
(実施例280D)
実施例280C(0.25g、0.47mmol)をAcOH(2mL)中でスラリーとし、加熱して100℃として1.5時間経過させた。内容物を冷却して室温とし、CH2Cl2/IPA(4/1)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に減量した。取得物を0.15%TFAのCH3CN溶液/0.15%H2O溶液というカラム条件を用いて逆相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。(ESI(H−))m/e510(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.49(s、1H);8.53−8.51(m、1H);8.22(s、1H);7.80−7.75(m、2H);7.68−7.75(m、1H);7.45−7.40(m、3H);7.30−7.26(m、1H);4.70−4.60(m、1H);4.39(s、2H);5.39−3.56(m、5H);2.41−2.31(m、2H);2.08−1.96(m、8H);1.53−1.40(m、3H)。
実施例280C(0.25g、0.47mmol)をAcOH(2mL)中でスラリーとし、加熱して100℃として1.5時間経過させた。内容物を冷却して室温とし、CH2Cl2/IPA(4/1)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に減量した。取得物を0.15%TFAのCH3CN溶液/0.15%H2O溶液というカラム条件を用いて逆相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。(ESI(H−))m/e510(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.49(s、1H);8.53−8.51(m、1H);8.22(s、1H);7.80−7.75(m、2H);7.68−7.75(m、1H);7.45−7.40(m、3H);7.30−7.26(m、1H);4.70−4.60(m、1H);4.39(s、2H);5.39−3.56(m、5H);2.41−2.31(m、2H);2.08−1.96(m、8H);1.53−1.40(m、3H)。
(実施例281)
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1’−イソブチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例266Cにおいて1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−オンに代えて1−イソブチルピペリジン−4−オンを用いて、実施例266に記載の方法に従って、標題化合物を白色固体として製造した。MS(ESI+)m/e564(M+H)+;(ESI(−))m/e562(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.85(brs、1H)、9.20(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.89(s、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.40(m、4H)、7.30(m、1H)、5.14(m、1H)、4.42(s、2H)、3.83(vbrs、2H)、3.63(m、4H)、3.39(m、2H)、2.97(m、4H)、2.54(m、2H)、2.26(m、4H)、2.06(m、2H)、0.97(d、6H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1’−イソブチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例266Cにおいて1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−オンに代えて1−イソブチルピペリジン−4−オンを用いて、実施例266に記載の方法に従って、標題化合物を白色固体として製造した。MS(ESI+)m/e564(M+H)+;(ESI(−))m/e562(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.85(brs、1H)、9.20(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.89(s、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.40(m、4H)、7.30(m、1H)、5.14(m、1H)、4.42(s、2H)、3.83(vbrs、2H)、3.63(m、4H)、3.39(m、2H)、2.97(m、4H)、2.54(m、2H)、2.26(m、4H)、2.06(m、2H)、0.97(d、6H)。
(実施例282)
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例282A)
実施例280Bにおいて2−(ピリジン−2−イル)酢酸塩酸塩に代えて2−(ピリジン−3−イル)酢酸塩酸塩を用いることで、所望の生成物を製造した。
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例282A)
実施例280Bにおいて2−(ピリジン−2−イル)酢酸塩酸塩に代えて2−(ピリジン−3−イル)酢酸塩酸塩を用いることで、所望の生成物を製造した。
(実施例282B)
実施例280Cにおいて実施例280Bに代えて実施例282Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例280Cにおいて実施例280Bに代えて実施例282Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
(実施例282D)
実施例280Dにおいて実施例280Cに代えて実施例282Bを用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e510(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.84(bs、1H);8.77(m、1H);8.66−8.64(m、1H);8.37(s、1H);8.07−8.04(m、1H);7.87−7.81(m、2H);7.66.7.60(m、2H);4.85−4,74(m、1H);4.57(s、2H);4.06−4.02(m、2H);3.75−3.67(t、2H);3.48−3.38(m、3H);3.22−3.11(m、2H);2.30−2.20(m、2H);2.16−2.07(m、2H);1.83−1.70(m、2H)。
実施例280Dにおいて実施例280Cに代えて実施例282Bを用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e510(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.84(bs、1H);8.77(m、1H);8.66−8.64(m、1H);8.37(s、1H);8.07−8.04(m、1H);7.87−7.81(m、2H);7.66.7.60(m、2H);4.85−4,74(m、1H);4.57(s、2H);4.06−4.02(m、2H);3.75−3.67(t、2H);3.48−3.38(m、3H);3.22−3.11(m、2H);2.30−2.20(m、2H);2.16−2.07(m、2H);1.83−1.70(m、2H)。
(実施例283)
(シス)−1−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロブチル)イミダゾ(1,5−a)ピラジン−8−アミン
(実施例283A)
(3−クロロピラジン−2−イル)メタンアミン・2塩酸塩
(3−クロロピラジン−2−イル)メタノール(B. Klein et al., J. Org. Chem. 1963, 28, 1682)(10.78g、74.6mmol)、フタルイミド(13.18g、89.7mmol)およびトリフェニルホスフィン(23.78g、90.8mmol)のTHF(350mL)溶液に、DIAD(17.8mL、90.8mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。中間体の2−((3−クロロピラジン−2−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオンをCH2Cl2(300mL)およびメタノール(450mL)に取り、脱水ヒドラジン(6.0mL、190mmol)で室温にて18時間処理した。混合物を濾過し、沈澱を廃棄した。濾液をロータリーエバポレータによって濃縮し、EtOAcに取り、再度濾過した。濾液を濃縮して乾固させ、EtOAc600mLに溶かし、4N HCl/ジオキサン40mLで処理した。沈澱固体を回収し、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、黄褐色固体12.53gを得た。
(シス)−1−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロブチル)イミダゾ(1,5−a)ピラジン−8−アミン
(実施例283A)
(3−クロロピラジン−2−イル)メタンアミン・2塩酸塩
(3−クロロピラジン−2−イル)メタノール(B. Klein et al., J. Org. Chem. 1963, 28, 1682)(10.78g、74.6mmol)、フタルイミド(13.18g、89.7mmol)およびトリフェニルホスフィン(23.78g、90.8mmol)のTHF(350mL)溶液に、DIAD(17.8mL、90.8mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。中間体の2−((3−クロロピラジン−2−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオンをCH2Cl2(300mL)およびメタノール(450mL)に取り、脱水ヒドラジン(6.0mL、190mmol)で室温にて18時間処理した。混合物を濾過し、沈澱を廃棄した。濾液をロータリーエバポレータによって濃縮し、EtOAcに取り、再度濾過した。濾液を濃縮して乾固させ、EtOAc600mLに溶かし、4N HCl/ジオキサン40mLで処理した。沈澱固体を回収し、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、黄褐色固体12.53gを得た。
(実施例283B)
N−((3−クロロピラジン−2−イル)メチル)−3−メチレンシクロブタンカルボキサミド
EDCI(13.47g、70mmol)、DMAP(1.19g、9.8mmol)および実施例283A(12.5g、58mmol)のCH2Cl2(300mL)溶液を、エチルジイソプロピルアミン(20mL、170mmol)および3−メチレン−シクロブタンカルボン酸(Caserio et al., J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 5507)(6.59g、59mmol)で処理した。室温で8時間後、追加のEDCI 2.88gを加え、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレータによって濃縮し、EtOAc(600mL)で希釈し、水(2回)、NaHCO3水溶液(2回)およびブライン(2回)の順で洗浄し、脱水した(Na2SO4)。溶媒除去によって赤褐色油状物を得て、それを0%から70%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物6.55gを得た。
N−((3−クロロピラジン−2−イル)メチル)−3−メチレンシクロブタンカルボキサミド
EDCI(13.47g、70mmol)、DMAP(1.19g、9.8mmol)および実施例283A(12.5g、58mmol)のCH2Cl2(300mL)溶液を、エチルジイソプロピルアミン(20mL、170mmol)および3−メチレン−シクロブタンカルボン酸(Caserio et al., J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 5507)(6.59g、59mmol)で処理した。室温で8時間後、追加のEDCI 2.88gを加え、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレータによって濃縮し、EtOAc(600mL)で希釈し、水(2回)、NaHCO3水溶液(2回)およびブライン(2回)の順で洗浄し、脱水した(Na2SO4)。溶媒除去によって赤褐色油状物を得て、それを0%から70%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物6.55gを得た。
(実施例283C)
8−クロロ−3−(3−メチレンシクロブチル)イミダゾ(1,5−a)ピラジン
実施例283B(6.55g、27.6mmol)のアセトニトリル(130mL)溶液を、DMF(0.3mL)およびPOCl3(13mL、138mmol)で処理し、混合物を55℃油浴で30分間攪拌した。混合物を冷却し、ロータリーエバポレータによって濃縮し、残留物をNa2CO3水溶液で処理し、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層を洗浄し、脱水した(Na2SO4)。粗生成物をセライトに吸着させ、0%から50%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物をオフホワイト固体として得た(4.36g)。
8−クロロ−3−(3−メチレンシクロブチル)イミダゾ(1,5−a)ピラジン
実施例283B(6.55g、27.6mmol)のアセトニトリル(130mL)溶液を、DMF(0.3mL)およびPOCl3(13mL、138mmol)で処理し、混合物を55℃油浴で30分間攪拌した。混合物を冷却し、ロータリーエバポレータによって濃縮し、残留物をNa2CO3水溶液で処理し、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層を洗浄し、脱水した(Na2SO4)。粗生成物をセライトに吸着させ、0%から50%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物をオフホワイト固体として得た(4.36g)。
(実施例283D)
3−(8−クロロイミダゾ(1,5−a)ピラジン−3−イル)−1−(ヒドロキシメチル)シクロブタノール
実施例283C(4.36g、19.8mmol)のTHF(240mL)および水(25mL)溶液を、NMMO(4.8mL、20mmol)およびオスミウム酸カリウム・2水和物(0.290g、0.87mmol)で処理し、混合物を室温で24時間高攪拌した。亜硫酸ナトリウム(11.5g)を加え、混合物を30分間高攪拌してから、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物をEtOAc(400mL)と水(250mL)との間で分配し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水系洗浄液をEtOAc 100mLで4回逆抽出し、合わせたEtOAc層をNa2SO4で脱水した。溶媒除去によって、生成物を白色泡状物として得た(2.55g)。
3−(8−クロロイミダゾ(1,5−a)ピラジン−3−イル)−1−(ヒドロキシメチル)シクロブタノール
実施例283C(4.36g、19.8mmol)のTHF(240mL)および水(25mL)溶液を、NMMO(4.8mL、20mmol)およびオスミウム酸カリウム・2水和物(0.290g、0.87mmol)で処理し、混合物を室温で24時間高攪拌した。亜硫酸ナトリウム(11.5g)を加え、混合物を30分間高攪拌してから、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物をEtOAc(400mL)と水(250mL)との間で分配し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水系洗浄液をEtOAc 100mLで4回逆抽出し、合わせたEtOAc層をNa2SO4で脱水した。溶媒除去によって、生成物を白色泡状物として得た(2.55g)。
(実施例283E)
3−(8−クロロ−1−ヨードイミダゾ(1,5−a)ピラジン−3−イル)−1−(ヒドロキシメチル)シクロブタノール
実施例283D(2.55g、10.1mmol)およびN−ヨード−コハク酸イミド(2.87g、12.8mmol)のDMF(25mL)溶液を、60℃で4.5時間攪拌した。混合物を真空乾燥し、残留物をセライトに吸着させ、0%から5%CH3OH/CH2Cl2で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物を明褐色ガム状物として得た(3.60g)。
3−(8−クロロ−1−ヨードイミダゾ(1,5−a)ピラジン−3−イル)−1−(ヒドロキシメチル)シクロブタノール
実施例283D(2.55g、10.1mmol)およびN−ヨード−コハク酸イミド(2.87g、12.8mmol)のDMF(25mL)溶液を、60℃で4.5時間攪拌した。混合物を真空乾燥し、残留物をセライトに吸着させ、0%から5%CH3OH/CH2Cl2で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物を明褐色ガム状物として得た(3.60g)。
(実施例283F)
3−(8−クロロ−1−ヨードイミダゾ(1,5−a)ピラジン−3−イル)シクロブタノン
実施例283E(3.60g、9.5mmol)のTHF(100mL)および水(25mL)溶液を氷浴で冷却して0℃とし、過ヨウ素酸ナトリウム(2.42g、11.3mmol)で処理した。氷浴を外し、混合物を3.5時間攪拌した。混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、ブラインで洗浄し(3回)、脱水した(MgSO4)。溶媒除去および減圧下での乾燥によって、生成物を黄褐色固体として得た(2.68g)。
3−(8−クロロ−1−ヨードイミダゾ(1,5−a)ピラジン−3−イル)シクロブタノン
実施例283E(3.60g、9.5mmol)のTHF(100mL)および水(25mL)溶液を氷浴で冷却して0℃とし、過ヨウ素酸ナトリウム(2.42g、11.3mmol)で処理した。氷浴を外し、混合物を3.5時間攪拌した。混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、ブラインで洗浄し(3回)、脱水した(MgSO4)。溶媒除去および減圧下での乾燥によって、生成物を黄褐色固体として得た(2.68g)。
(実施例283G)
8−クロロ−1−ヨード−3−((1s,3s)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロブチル)イミダゾ(1,5−a)ピラジン
実施例283F(2.68g、7.7mmol)、N−メチル−モルホリン(0.90mL、8.1mmol)およびNaBH(OAc)3(3.34g、15.8mmol)の1,2−ジクロロエタン(150mL)溶液を室温で4時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレータによって濃縮し、残留物をCH2Cl2とNaHCO3水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒除去によって、生成物を明黄色固体として得た(2.94g)。
8−クロロ−1−ヨード−3−((1s,3s)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロブチル)イミダゾ(1,5−a)ピラジン
実施例283F(2.68g、7.7mmol)、N−メチル−モルホリン(0.90mL、8.1mmol)およびNaBH(OAc)3(3.34g、15.8mmol)の1,2−ジクロロエタン(150mL)溶液を室温で4時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレータによって濃縮し、残留物をCH2Cl2とNaHCO3水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒除去によって、生成物を明黄色固体として得た(2.94g)。
(実施例283H)
1−ヨード−3−((1s,3s)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロブチル)イミダゾ(1,5−a)ピラジン−8−アミン
圧力ボンベに、実施例283G(2.94g、6.8mmol)、2N アンモニア/イソプロパノール(50mL)および無水アンモニア(20mL)を入れ、加熱して110℃として48時間経過させた。溶媒除去後、残留物を7%アンモニア飽和メタノール/CH2Cl2の混合物を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーによって精製して、生成物を黄色固体として得た(1.85g)。
1−ヨード−3−((1s,3s)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロブチル)イミダゾ(1,5−a)ピラジン−8−アミン
圧力ボンベに、実施例283G(2.94g、6.8mmol)、2N アンモニア/イソプロパノール(50mL)および無水アンモニア(20mL)を入れ、加熱して110℃として48時間経過させた。溶媒除去後、残留物を7%アンモニア飽和メタノール/CH2Cl2の混合物を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーによって精製して、生成物を黄色固体として得た(1.85g)。
(実施例283I)
(シス)−1−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロブチル)イミダゾ(1,5−a)ピラジン−8−アミン
マイクロ波反応容器に、実施例283H(0.049g、0.12mmol)、実施例93A(0.096g、0.26mmol)、K2CO3(0.078g、0.56mmol)、Pd(PPh3)4(0.015g、0.012mmol)および2:1DME:H2O(2mL:1mL)を入れた。反応容器を密閉し、150℃の設定温度で合計20分間にわたり、パーソナル・ケミストリー・スミス・シンセサイザーでの温度制御下に加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層をNa2CO3水溶液(2回)、ブラインの順で洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をCH3CN/水/0.15%TFAを用いる逆相HPLCによって精製して、標題化合物のTFA塩を白色固体として得た(0.040g)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ7.88(d、1H);7.75(d、1H);7.60(d、1H);7.59(s、1H);7.54(m、1H);7.42(dd、1H);7.34(td、1H);7.26(td、1H);7.07(d、1H)、6.81(d、1H);6.66(d、1H);5.60(s、2H);3.80−3.60(m、8H);3.46(m、1H);3.00(m、1H);2.76(s、3H);2.65−2.58(m、2H);2.29−2.25(m、2H)。
(シス)−1−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロブチル)イミダゾ(1,5−a)ピラジン−8−アミン
マイクロ波反応容器に、実施例283H(0.049g、0.12mmol)、実施例93A(0.096g、0.26mmol)、K2CO3(0.078g、0.56mmol)、Pd(PPh3)4(0.015g、0.012mmol)および2:1DME:H2O(2mL:1mL)を入れた。反応容器を密閉し、150℃の設定温度で合計20分間にわたり、パーソナル・ケミストリー・スミス・シンセサイザーでの温度制御下に加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層をNa2CO3水溶液(2回)、ブラインの順で洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をCH3CN/水/0.15%TFAを用いる逆相HPLCによって精製して、標題化合物のTFA塩を白色固体として得た(0.040g)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ7.88(d、1H);7.75(d、1H);7.60(d、1H);7.59(s、1H);7.54(m、1H);7.42(dd、1H);7.34(td、1H);7.26(td、1H);7.07(d、1H)、6.81(d、1H);6.66(d、1H);5.60(s、2H);3.80−3.60(m、8H);3.46(m、1H);3.00(m、1H);2.76(s、3H);2.65−2.58(m、2H);2.29−2.25(m、2H)。
(実施例284)
(シス)−1−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロブチル)イミダゾ(1,5−a)ピラジン−8−アミン
実施例283Iにおいて実施例93Aに代えて実施例206Cを用いることで、所望の生成物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ11.31(s、1H);7.74(d、1H);7.70(s、1H);7.45(d、1H);7.34(s、2H);7.32(m、2H);7.28(dd、1H);7.23(m、1H)、7.06(d、1H);6.28(s、1H);4.11(s、2H);3.80−3.60(m、8H);3.46(m、1H);3.00(m、1H);2.76(s、3H);2.65−2.58(m、2H);2.29−2.25(m、2H)。
(シス)−1−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロブチル)イミダゾ(1,5−a)ピラジン−8−アミン
実施例283Iにおいて実施例93Aに代えて実施例206Cを用いることで、所望の生成物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ11.31(s、1H);7.74(d、1H);7.70(s、1H);7.45(d、1H);7.34(s、2H);7.32(m、2H);7.28(dd、1H);7.23(m、1H)、7.06(d、1H);6.28(s、1H);4.11(s、2H);3.80−3.60(m、8H);3.46(m、1H);3.00(m、1H);2.76(s、3H);2.65−2.58(m、2H);2.29−2.25(m、2H)。
(実施例285)
(シス)−1−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロブチル)イミダゾ(1,5−a)ピラジン−8−アミン
実施例283Iにおいて実施例93Aに代えて実施例188Cを用いることで、所望の生成物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ7.86(d、1H);7.81(d、1H);7.78(d、1H);7.61(dd、1H);7.45−7.36(m、4H);7.32(m、1H);7.13(d、1H);4.11(s、2H);3.80−3.60(m、8H);3.46(m、1H);3.00(m、1H);2.77(s、3H);2.65−2.58(m、2H);2.29−2.25(m、2H)。
(シス)−1−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロブチル)イミダゾ(1,5−a)ピラジン−8−アミン
実施例283Iにおいて実施例93Aに代えて実施例188Cを用いることで、所望の生成物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ7.86(d、1H);7.81(d、1H);7.78(d、1H);7.61(dd、1H);7.45−7.36(m、4H);7.32(m、1H);7.13(d、1H);4.11(s、2H);3.80−3.60(m、8H);3.46(m、1H);3.00(m、1H);2.77(s、3H);2.65−2.58(m、2H);2.29−2.25(m、2H)。
(実施例286)
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(チエン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例286A)
実施例7A(2.9g、6.62mmol)のTHF/MeOH(30mL/30mL)中スラリーに、Pd/C(0.6g、0.05重量%Pd)を加えた。そのサンプルをH2でパージし、排気した(3回)。反応液を、約0.41MPa(60psi)のH2下に1.5時間にわたってパールの水素化装置に乗せた。反応液をテフロン(登録商標)フィルターで濾過し、THFで洗浄した。有機洗浄液を合わせ、シリカ上で減圧下に減量した。インテリフラッシュ−280精製システム(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)で精製することで、所望の中間体の黄褐色固体を得た(2g、収率75%)。
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(チエン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例286A)
実施例7A(2.9g、6.62mmol)のTHF/MeOH(30mL/30mL)中スラリーに、Pd/C(0.6g、0.05重量%Pd)を加えた。そのサンプルをH2でパージし、排気した(3回)。反応液を、約0.41MPa(60psi)のH2下に1.5時間にわたってパールの水素化装置に乗せた。反応液をテフロン(登録商標)フィルターで濾過し、THFで洗浄した。有機洗浄液を合わせ、シリカ上で減圧下に減量した。インテリフラッシュ−280精製システム(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)で精製することで、所望の中間体の黄褐色固体を得た(2g、収率75%)。
(実施例286B)
2−(チオフェン−3−イル)酢酸(0.057g、0.4mmol)およびCDI(0.062g、0.38mmol)をNMP 1mLに溶かし、反応液を直ちに昇温させて50℃として30分間経過させた。実施例286A(0.15g、0.36mmol)を加え、混合物を50℃で1.5時間攪拌した。その粗反応混合物に、AcOH(1mL)を加え、反応液を加熱して90℃として12時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、CH2Cl2/IPA(体積比4/1)で希釈し、1M NaOHで反応停止した。得られた層を分離し、水層をCH2Cl2/IPAで抽出した(25mLで2回)。有機抽出液を蓄積し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に減量した。粗反応混合物を、0.15%TFAのCH3CN溶液/0.15%H2O溶液の条件を用いる逆相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。(ESI(+))m/e515(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.42(bs、1H);8.22(s、1H);7.73−7.68(m、1H);7.67−7.60(m、1H);7,51−7.49(m、1H);7.44−7.41(dd、1H);7.44(d、1H);7.11(dd、1H);4.65(m、1H);4.22(s、2H);3.59−3.56(m、5H);2.40−2.32(bm、1H);2.08−1.96(m、8H);1.53−1.41(m、3H)。
2−(チオフェン−3−イル)酢酸(0.057g、0.4mmol)およびCDI(0.062g、0.38mmol)をNMP 1mLに溶かし、反応液を直ちに昇温させて50℃として30分間経過させた。実施例286A(0.15g、0.36mmol)を加え、混合物を50℃で1.5時間攪拌した。その粗反応混合物に、AcOH(1mL)を加え、反応液を加熱して90℃として12時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、CH2Cl2/IPA(体積比4/1)で希釈し、1M NaOHで反応停止した。得られた層を分離し、水層をCH2Cl2/IPAで抽出した(25mLで2回)。有機抽出液を蓄積し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に減量した。粗反応混合物を、0.15%TFAのCH3CN溶液/0.15%H2O溶液の条件を用いる逆相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。(ESI(+))m/e515(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.42(bs、1H);8.22(s、1H);7.73−7.68(m、1H);7.67−7.60(m、1H);7,51−7.49(m、1H);7.44−7.41(dd、1H);7.44(d、1H);7.11(dd、1H);4.65(m、1H);4.22(s、2H);3.59−3.56(m、5H);2.40−2.32(bm、1H);2.08−1.96(m、8H);1.53−1.41(m、3H)。
(実施例287)
(トランス)−3−(2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例286Bにおいて2−(チオフェン−3−イル)酢酸に代えて2−(ベンゾ(d)(1,3)ジオキソール−5−イル)酢酸を用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e553(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.38(d、1H);8.22(s、1H);7.68−7.64(m、1H);7.42(m、1H);6.93(m、1H);6.88−6.83(m、3H);5.98(s、2H);4.65(m、1H);2.48(s、2H);3.58(m、5H);2.41−2.29(m、2H);2.08−1.93(m、8H);1.53−1.40(m、3H)。
(トランス)−3−(2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例286Bにおいて2−(チオフェン−3−イル)酢酸に代えて2−(ベンゾ(d)(1,3)ジオキソール−5−イル)酢酸を用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e553(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.38(d、1H);8.22(s、1H);7.68−7.64(m、1H);7.42(m、1H);6.93(m、1H);6.88−6.83(m、3H);5.98(s、2H);4.65(m、1H);2.48(s、2H);3.58(m、5H);2.41−2.29(m、2H);2.08−1.93(m、8H);1.53−1.40(m、3H)。
(実施例288)
(トランス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例318Dにおいて2−(2−エトキシエトキシ)エチルブロマイドに代えて1−ブロモ−3−メトキシプロパンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e613.5(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.29(s、1H)、8.31(s、1H)、7.68(brs、1H)、7.46(d、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(s、1H)、4.74(brm、1H)、4.14(s、2H)、3.39(brm、2H)、3.25(s、3H)、3.01(brm、4H)、2.05−2.16(m、6H)、1.77−1.90(brm、2H)、1.60−1.78(brm、2H)。
(トランス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例318Dにおいて2−(2−エトキシエトキシ)エチルブロマイドに代えて1−ブロモ−3−メトキシプロパンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e613.5(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.29(s、1H)、8.31(s、1H)、7.68(brs、1H)、7.46(d、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(s、1H)、4.74(brm、1H)、4.14(s、2H)、3.39(brm、2H)、3.25(s、3H)、3.01(brm、4H)、2.05−2.16(m、6H)、1.77−1.90(brm、2H)、1.60−1.78(brm、2H)。
(実施例289)
(シス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例289A)
実施例318Aで生成したシス異性体(1.25g、2.37mmol)、実施例217C(1.0g、2.84mmol)、炭酸ナトリウム(0.5g、4.71mmol)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(82mg、0.07mmol)を、DME:水(1:1)30mLに懸濁させた。これを、130℃で20分間マイクロ波処理した。酢酸エチルとブラインとの間で分配後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し(3回)、脱水し、7%メタノール/酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
(シス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例289A)
実施例318Aで生成したシス異性体(1.25g、2.37mmol)、実施例217C(1.0g、2.84mmol)、炭酸ナトリウム(0.5g、4.71mmol)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(82mg、0.07mmol)を、DME:水(1:1)30mLに懸濁させた。これを、130℃で20分間マイクロ波処理した。酢酸エチルとブラインとの間で分配後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し(3回)、脱水し、7%メタノール/酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
(実施例289B)
実施例382Cにおいて実施例382Bに代えて実施例289Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e597.5(M+H)+;ESI(−)m/e595.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.31(s、1H)、8.33(s、1H)、7.70(brs、1H)、7.47(d、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.21(s、1H)、4.91(brm、1H)、4.15(s、2H)、3.40−3.60(brm、4H)、3.24(s、3H)、2.90−3.10(m、4H)、2.28−2.41(m、2H)、2.00−2.15(m、2H)、1.79−1.95(m、4H).2.19−2.07(m、6H)、1.79−1.64(brm、2H)。
実施例382Cにおいて実施例382Bに代えて実施例289Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e597.5(M+H)+;ESI(−)m/e595.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.31(s、1H)、8.33(s、1H)、7.70(brs、1H)、7.47(d、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.21(s、1H)、4.91(brm、1H)、4.15(s、2H)、3.40−3.60(brm、4H)、3.24(s、3H)、2.90−3.10(m、4H)、2.28−2.41(m、2H)、2.00−2.15(m、2H)、1.79−1.95(m、4H).2.19−2.07(m、6H)、1.79−1.64(brm、2H)。
(実施例290)
(トランス)−4−(4−アミノ−3−{2−(2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノール
(実施例290A)
実施例118Bにおいてフェニルメチルアセトニトリルに代えて2−トリフルオロメトキシフェニルアセトニトリルを用いることで、所望の生成物を製造した。
(トランス)−4−(4−アミノ−3−{2−(2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノール
(実施例290A)
実施例118Bにおいてフェニルメチルアセトニトリルに代えて2−トリフルオロメトキシフェニルアセトニトリルを用いることで、所望の生成物を製造した。
(実施例290B)
実施例339Bにおいて実施例339Aに代えて実施例290Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例339Bにおいて実施例339Aに代えて実施例290Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
(実施例290C)
実施例339Cにおいて実施例339Bに代えて実施例290Bを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例339Cにおいて実施例339Bに代えて実施例290Bを用いることで、所望の生成物を製造した。
(実施例290D)
実施例260において実施例339Cに代えて実施例290Cを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e524(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.32(s、1H)、7.84(s、1H)、7.78(d、1H)、7.64(d、1H)、7.54(m、1H)、7.46(m、3H)、4.68(m、1H)、4.50(s、2H)、2.08−1.91(m、6H)、1.42(m、2H)。
実施例260において実施例339Cに代えて実施例290Cを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e524(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.32(s、1H)、7.84(s、1H)、7.78(d、1H)、7.64(d、1H)、7.54(m、1H)、7.46(m、3H)、4.68(m、1H)、4.50(s、2H)、2.08−1.91(m、6H)、1.42(m、2H)。
(実施例291)
(トランス)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−3−{2−(2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例265Bにおいて実施例265Aに代えて実施例290Cを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS(ESI)m/e664(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.30(s、1H)、7.80(s、1H)、7.74(d、1H)、7.57(d、1H)、7.53(d、1H)、7.45(m、3H)、4.75(m、1H)、4.45(s、2H)、3.66(m、5H)、3.39(t、2H)、3.25(s、3H)、2.98(m、5H)、2.09(m、6H)、1.84(m、2H)、1.67(m、2H)。
(トランス)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−3−{2−(2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例265Bにおいて実施例265Aに代えて実施例290Cを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS(ESI)m/e664(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.30(s、1H)、7.80(s、1H)、7.74(d、1H)、7.57(d、1H)、7.53(d、1H)、7.45(m、3H)、4.75(m、1H)、4.45(s、2H)、3.66(m、5H)、3.39(t、2H)、3.25(s、3H)、2.98(m、5H)、2.09(m、6H)、1.84(m、2H)、1.67(m、2H)。
(実施例292)
(シス)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−3−{2−(2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
本化合物は、実施例291での先に溶出したジアステレオマーである。MS(ESI)m/e664(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.31(s、1H)、7.82(s、1H)、7.74(d、1H)、7.58(d、1H)、7.54(d、1H)、7.46(m、3H)、4.91(m、1H)、4.44(s、2H)、3.47(m、5H)、3.39(t、2H)、3.24(s、3H)、3.00(m、5H)、2.35(m、3H)、2.05(m、3H)、1.85(m、4H)。
(シス)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−3−{2−(2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
本化合物は、実施例291での先に溶出したジアステレオマーである。MS(ESI)m/e664(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.31(s、1H)、7.82(s、1H)、7.74(d、1H)、7.58(d、1H)、7.54(d、1H)、7.46(m、3H)、4.91(m、1H)、4.44(s、2H)、3.47(m、5H)、3.39(t、2H)、3.24(s、3H)、3.00(m、5H)、2.35(m、3H)、2.05(m、3H)、1.85(m、4H)。
(実施例293)
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(2−ナフチルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例286Bにおいて2−(チオフェン−3−イル)酢酸に代えて2−(ナフタレン−2−イル)酢酸を用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e559(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.48(s、1H);8.22(s、1H);7.90−7.87(m、4H);7.67−7.65(m、1H);7.55−7.41(m、5H);4.65(m、1H);4.40(s、2H);3.59−3.56(m、5H);2.40−2.20(m、2H);1.99−1.96(m、8H);1.56−1.48(m、2H)。
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(2−ナフチルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例286Bにおいて2−(チオフェン−3−イル)酢酸に代えて2−(ナフタレン−2−イル)酢酸を用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e559(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.48(s、1H);8.22(s、1H);7.90−7.87(m、4H);7.67−7.65(m、1H);7.55−7.41(m、5H);4.65(m、1H);4.40(s、2H);3.59−3.56(m、5H);2.40−2.20(m、2H);1.99−1.96(m、8H);1.56−1.48(m、2H)。
(実施例294)
(トランス)−3−(2−(2、6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例294A)
実施例118Bにおいてフェニルメチルアセトニトリルに代えて2,6−ジフルオロフェニルアセトニトリルを用いることで、所望の生成物を製造した。
(トランス)−3−(2−(2、6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例294A)
実施例118Bにおいてフェニルメチルアセトニトリルに代えて2,6−ジフルオロフェニルアセトニトリルを用いることで、所望の生成物を製造した。
(実施例294B)
実施例339Bにおいて実施例339Aに代えて実施例294Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例339Bにおいて実施例339Aに代えて実施例294Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
(実施例294C)
実施例339Cにおいて実施例339Bに代えて実施例294Bを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例339Cにおいて実施例339Bに代えて実施例294Bを用いることで、所望の生成物を製造した。
(実施例294D)
実施例265Bにおいて実施例265Aに代えて実施例294Cを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS(ESI)m/e616(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.30(s、1H)、7.77(s、1H)、7.71(d、1H)、7.54(d、1H)、7.47(m、1H)、7.19(m、2H)、4.76(m、1H)、4.40(s、2H)、3.42(m、5H)、3.39(t、2H)、3.25(s、3H)、2.98(m、5H)、2.10(m、6H)、1.84(m、2H)、1.68(m、2H)。
実施例265Bにおいて実施例265Aに代えて実施例294Cを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS(ESI)m/e616(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.30(s、1H)、7.77(s、1H)、7.71(d、1H)、7.54(d、1H)、7.47(m、1H)、7.19(m、2H)、4.76(m、1H)、4.40(s、2H)、3.42(m、5H)、3.39(t、2H)、3.25(s、3H)、2.98(m、5H)、2.10(m、6H)、1.84(m、2H)、1.68(m、2H)。
(実施例295)
(シス)−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
この化合物は、実施例294での遅く溶出したジアステレオマーである。MS(ESI)m/e616(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.31(s、1H)、7.78(s、1H)、7.70(d、1H)、7.53(d、1H)、7.46(m、1H)、7.18(m、2H)、4.92(m、1H)、4.38(s、2H)、3.70(m、5H)、3.37(t、2H)、3.24(s、3H)、3.00(m、5H)、2.34(m、2H)、2.07(m、3H)、1.86(m、5H)。
(シス)−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
この化合物は、実施例294での遅く溶出したジアステレオマーである。MS(ESI)m/e616(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.31(s、1H)、7.78(s、1H)、7.70(d、1H)、7.53(d、1H)、7.46(m、1H)、7.18(m、2H)、4.92(m、1H)、4.38(s、2H)、3.70(m、5H)、3.37(t、2H)、3.24(s、3H)、3.00(m、5H)、2.34(m、2H)、2.07(m、3H)、1.86(m、5H)。
(実施例296)
(トランス)−2−({6−(4−アミノ−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}メチル)フェノール
実施例286Bにおいて2−(チオフェン−3−イル)酢酸に代えて2−(2−ヒドロキシフェニル)酢酸を用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e525(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.28(s、1H);7.85−7.79(m、2H);7.70−7.63(m、1H);7.31−7.28(m、1H);7.22−7.17(m、1H);6.90−6.84(m、2H);4.77(m、1H);4.38(s、2H);4.08−3.99(m、2H);3.74−3.64(m、1H);2.28−2.20(m、3H);2.16−2.08(m、7H);1.81−1.68(m、3H)。
(トランス)−2−({6−(4−アミノ−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}メチル)フェノール
実施例286Bにおいて2−(チオフェン−3−イル)酢酸に代えて2−(2−ヒドロキシフェニル)酢酸を用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e525(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.28(s、1H);7.85−7.79(m、2H);7.70−7.63(m、1H);7.31−7.28(m、1H);7.22−7.17(m、1H);6.90−6.84(m、2H);4.77(m、1H);4.38(s、2H);4.08−3.99(m、2H);3.74−3.64(m、1H);2.28−2.20(m、3H);2.16−2.08(m、7H);1.81−1.68(m、3H)。
(実施例297)
3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−{(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)メチル}フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例297A)
実施例48Bにおいてモルホリンに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。
3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−{(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)メチル}フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例297A)
実施例48Bにおいてモルホリンに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。
(実施例297B)
実施例2Bにおいて(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−メチル−ピペラジン−2−オンに代えて実施例297Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例2Bにおいて(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−メチル−ピペラジン−2−オンに代えて実施例297Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
(実施例297C)
実施例48Dにおいて、実施例48Cに代えて実施例297Bを用い、フェニルアセトアルデヒドに代えて2−メトキシフェニルアセトアルデヒドを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e618(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.40(s、1H)、8.21(d、2H)、7.98(s、1H)、7.88(d、1H)、7.81(d、1H)、7.54(d、2H)、7.39(m、2H)、7.09(d、1H)、7.03(t、1H)、4.45(s、2H)、3.79(s、3H)、3.46(m、4H)、3.38(m、2H)、3.24(s、3H)、3.06(m、8H)、1.85(m、2H)。
実施例48Dにおいて、実施例48Cに代えて実施例297Bを用い、フェニルアセトアルデヒドに代えて2−メトキシフェニルアセトアルデヒドを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e618(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.40(s、1H)、8.21(d、2H)、7.98(s、1H)、7.88(d、1H)、7.81(d、1H)、7.54(d、2H)、7.39(m、2H)、7.09(d、1H)、7.03(t、1H)、4.45(s、2H)、3.79(s、3H)、3.46(m、4H)、3.38(m、2H)、3.24(s、3H)、3.06(m、8H)、1.85(m、2H)。
(実施例298)
1−(4−({4−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル}メチル)フェニル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例298A)
実施例48Bにおいてモルホリンに代えて1−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。
1−(4−({4−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル}メチル)フェニル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例298A)
実施例48Bにおいてモルホリンに代えて1−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。
(実施例298B)
実施例2Bにおいて(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−メチル−ピペラジン−2−オンに代えて実施例298Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例2Bにおいて(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−メチル−ピペラジン−2−オンに代えて実施例298Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
(実施例298C)
実施例48Dにおいて、実施例48Cに代えて実施例298Bを用い、フェニルアセトアルデヒドに代えて2−メトキシフェニルアセトアルデヒドを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e646(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)68.41(s、1H)、8.23(d、2H)、8.00(s、1H)、7.87(m、2H)、7.56(d、2H)、7.40(m、2H)、7.09(d、1H)、7.03(t、1H)、4.89(t、1H)、4.48(s、2H)、3.90(m、4H)、3.80(m、2H)、3.79(s、3H)、3.10(m、10H)、1.99(m、2H)。
実施例48Dにおいて、実施例48Cに代えて実施例298Bを用い、フェニルアセトアルデヒドに代えて2−メトキシフェニルアセトアルデヒドを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e646(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)68.41(s、1H)、8.23(d、2H)、8.00(s、1H)、7.87(m、2H)、7.56(d、2H)、7.40(m、2H)、7.09(d、1H)、7.03(t、1H)、4.89(t、1H)、4.48(s、2H)、3.90(m、4H)、3.80(m、2H)、3.79(s、3H)、3.10(m、10H)、1.99(m、2H)。
(実施例299)
(トランス)−3−{2−((2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例286Bにおいて2−(チオフェン−3−イル)酢酸に代えて2−(2−メチルチアゾール−4−イル)酢酸を用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e530(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.44(s、1H);8.23(s、1H);7.73−7.61(m、2H);7.45−7.41(m、1H);7.31(s、1H);4.70−4.61(m、1H);4.30(s、2H);3.59−3.56(m、5H);2.40−2.31(m、1H);2.07−1.96(m、6H);1.53−1.42(m、2H)。
(トランス)−3−{2−((2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例286Bにおいて2−(チオフェン−3−イル)酢酸に代えて2−(2−メチルチアゾール−4−イル)酢酸を用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e530(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.44(s、1H);8.23(s、1H);7.73−7.61(m、2H);7.45−7.41(m、1H);7.31(s、1H);4.70−4.61(m、1H);4.30(s、2H);3.59−3.56(m、5H);2.40−2.31(m、1H);2.07−1.96(m、6H);1.53−1.42(m、2H)。
(実施例300)
3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−{(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例300A)
実施例48Bにおいてモルホリンに代えて1−(メタンスルホニル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。
3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−{(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例300A)
実施例48Bにおいてモルホリンに代えて1−(メタンスルホニル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。
(実施例300B)
実施例2Bにおいて(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−メチル−ピペラジン−2−オンに代えて実施例300Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例2Bにおいて(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−メチル−ピペラジン−2−オンに代えて実施例300Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
(実施例300C)
実施例48Dにおいて実施例48Cに代えて実施例300Bを用い、フェニルアセトアルデヒドに代えて2−メトキシフェニルアセトアルデヒドを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e624(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.43(s、1H)、8.37(d、2H)、8.01(s、1H)、7.86(m、2H)、7.69(d、2H)、7.40(m、2H)、7.09(d、1H)、7.03(t、1H)、4.48(s、2H)、4.45(s、2H)、3.79(s、3H)、3.24(m、8H)、3.02(s、3H)。
実施例48Dにおいて実施例48Cに代えて実施例300Bを用い、フェニルアセトアルデヒドに代えて2−メトキシフェニルアセトアルデヒドを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e624(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.43(s、1H)、8.37(d、2H)、8.01(s、1H)、7.86(m、2H)、7.69(d、2H)、7.40(m、2H)、7.09(d、1H)、7.03(t、1H)、4.48(s、2H)、4.45(s、2H)、3.79(s、3H)、3.24(m、8H)、3.02(s、3H)。
(実施例301)
2−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エタノール
(実施例301A)
4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
精製を順相シリカゲルで行った以外は、実施例139Aに代えて実施例201Aを用い、実施例188Cに代えて実施例217Cを用いて、実施例139Bに記載の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体泡状物として製造した。MS(ESI+)m/e542(M+H)+;(ESI(−))m/e540(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.26(s、1H)、8.22(s、1H)、7.68(s、1H)、7.45(d、1H)、7.32(m、3H)、7.19(m、2H)、6.21(s、1H)、4.89(m、1H)、4.13(s、2H)、4.10(m、2H)、3.32(s、2H)、3.00(m、2H)、2.04(m、2H)、1.94(m、2H)、1.43(s、9H)。
2−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エタノール
(実施例301A)
4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
精製を順相シリカゲルで行った以外は、実施例139Aに代えて実施例201Aを用い、実施例188Cに代えて実施例217Cを用いて、実施例139Bに記載の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体泡状物として製造した。MS(ESI+)m/e542(M+H)+;(ESI(−))m/e540(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.26(s、1H)、8.22(s、1H)、7.68(s、1H)、7.45(d、1H)、7.32(m、3H)、7.19(m、2H)、6.21(s、1H)、4.89(m、1H)、4.13(s、2H)、4.10(m、2H)、3.32(s、2H)、3.00(m、2H)、2.04(m、2H)、1.94(m、2H)、1.43(s、9H)。
(実施例301B)
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例201Bに代えて実施例301Aを用いて、実施例201Cに記載の方法に従って、標題化合物を紫色がかった白色固体として製造した。MS(ESI+)m/e442(M+H)+;(ESI(−))m/e440(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.32(s、1H)、8.77(m、1H)、8.43(m、1H)、8.14(s、1H)、7.70(s、1H)、7.48(d、1H)、7.32(m、3H)、7.19(m、2H)、6.23(s、1H)、5.08(m、1H)、4.24(vbrs、1H)、4.15(s、2H)、3.47(m、2H)、3.22(m、2H)、2.37(m、2H)、2.14(m、2H)。
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例201Bに代えて実施例301Aを用いて、実施例201Cに記載の方法に従って、標題化合物を紫色がかった白色固体として製造した。MS(ESI+)m/e442(M+H)+;(ESI(−))m/e440(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.32(s、1H)、8.77(m、1H)、8.43(m、1H)、8.14(s、1H)、7.70(s、1H)、7.48(d、1H)、7.32(m、3H)、7.19(m、2H)、6.23(s、1H)、5.08(m、1H)、4.24(vbrs、1H)、4.15(s、2H)、3.47(m、2H)、3.22(m、2H)、2.37(m、2H)、2.14(m、2H)。
(実施例301C)
2−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エタノール
実施例201Cに代えて実施例301Bを用い、1−メチルピペリジン−4−オンに代えて1−(2−ヒドロキシエチル)−ピペリジン−4−オンを用いて、実施例201Dに記載の方法に従って、標題化合物を褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e569(M+H)+;(ESI(−))m/e567(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.32(s、1H)、9.75(m、1H)、9.46(m、1H)、8.31(s、1H)、7.70(s、1H)、7.48(d、1H)、7.34(m、3H)、7.19(m、2H)、6.22(s、1H)、5.12(m、1H)、4.15(s、2H)、3.75(m、4H)、3.56(vbrs、2H)、3.36(m、4H)、3.28(m、2H)、3.03(m、2H)、2.56(m、2H)、2.28(m、4H)、2.00(m、2H)。
2−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エタノール
実施例201Cに代えて実施例301Bを用い、1−メチルピペリジン−4−オンに代えて1−(2−ヒドロキシエチル)−ピペリジン−4−オンを用いて、実施例201Dに記載の方法に従って、標題化合物を褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e569(M+H)+;(ESI(−))m/e567(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.32(s、1H)、9.75(m、1H)、9.46(m、1H)、8.31(s、1H)、7.70(s、1H)、7.48(d、1H)、7.34(m、3H)、7.19(m、2H)、6.22(s、1H)、5.12(m、1H)、4.15(s、2H)、3.75(m、4H)、3.56(vbrs、2H)、3.36(m、4H)、3.28(m、2H)、3.03(m、2H)、2.56(m、2H)、2.28(m、4H)、2.00(m、2H)。
(実施例302)
3−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)プロパン−1−オール
実施例301Cにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)−ピペリジン−4−オンに代えて1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例301に記載の方法に従って、標題化合物を褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e583(M+H)+;(ESI(−))m/e581(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.32(s、1H)、9.74(m、1H)、9.43(m、1H)、8.32(s、1H)、7.70(s、1H)、7.47(d、1H)、7.33(m、3H)、7.19(m、2H)、6.22(s、1H)、5.12(m、1H)、4.14(s、2H)、3.75(m、4H)、3.60(vbrs、2H)、3.34(m、4H)、3.13(m、2H)、3.00(m、2H)、2.53(m、2H)、2.29(m、4H)、1.93(m、2H)、1.80(m、2H)。
3−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)プロパン−1−オール
実施例301Cにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)−ピペリジン−4−オンに代えて1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例301に記載の方法に従って、標題化合物を褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e583(M+H)+;(ESI(−))m/e581(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.32(s、1H)、9.74(m、1H)、9.43(m、1H)、8.32(s、1H)、7.70(s、1H)、7.47(d、1H)、7.33(m、3H)、7.19(m、2H)、6.22(s、1H)、5.12(m、1H)、4.14(s、2H)、3.75(m、4H)、3.60(vbrs、2H)、3.34(m、4H)、3.13(m、2H)、3.00(m、2H)、2.53(m、2H)、2.29(m、4H)、1.93(m、2H)、1.80(m、2H)。
(実施例303)
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−(2−メトキシエチル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例301Cにおいて、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピペリジン−4−オンに代えて1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例301に記載の方法に従って、標題化合物を褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e583(M+H)+;(ESI(−))m/e581(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.32(s、1H)、9.78(m、1H)、9.62(m、1H)、8.32(s、1H)、7.69(s、1H)、7.47(d、1H)、7.32(m、3H)、7.19(m、2H)、6.21(s、1H)、5.12(m、1H)、4.14(s、2H)、4.00(vbrs、5H)、3.65(m、4H)、3.33(s、3H)、3.30(m、2H)、3.03(m、2H)、2.53(m、2H)、2.27(m、4H)、2.00(m、2H)。
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−(2−メトキシエチル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例301Cにおいて、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピペリジン−4−オンに代えて1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例301に記載の方法に従って、標題化合物を褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e583(M+H)+;(ESI(−))m/e581(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.32(s、1H)、9.78(m、1H)、9.62(m、1H)、8.32(s、1H)、7.69(s、1H)、7.47(d、1H)、7.32(m、3H)、7.19(m、2H)、6.21(s、1H)、5.12(m、1H)、4.14(s、2H)、4.00(vbrs、5H)、3.65(m、4H)、3.33(s、3H)、3.30(m、2H)、3.03(m、2H)、2.53(m、2H)、2.27(m、4H)、2.00(m、2H)。
(実施例304)
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−(3−メトキシプロピル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例301Cにおいて、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピペリジン−4−オンに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例301に記載の方法に従って、標題化合物を褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e597(M+H)+;(ES1(−))m/e595(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.30(s、1H)、9.74(m、1H)、9.53(m、1H)、8.31(s、1H)、7.69(s、1H)、7.47(d、1H)、7.31(m、3H)、7.19(m、2H)、6.21(s、1H)、5.12(m、1H)、4.14(s、2H)、3.86(vbrs、3H)、3.66(m、4H)、3.39(m、2H)、3.24(s、3H)、3.13(m、2H)、3.00(m、2H)、2.55(m、2H)、2.26(m、4H)、1.89(m、4H)。
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−(3−メトキシプロピル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例301Cにおいて、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピペリジン−4−オンに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例301に記載の方法に従って、標題化合物を褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e597(M+H)+;(ES1(−))m/e595(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.30(s、1H)、9.74(m、1H)、9.53(m、1H)、8.31(s、1H)、7.69(s、1H)、7.47(d、1H)、7.31(m、3H)、7.19(m、2H)、6.21(s、1H)、5.12(m、1H)、4.14(s、2H)、3.86(vbrs、3H)、3.66(m、4H)、3.39(m、2H)、3.24(s、3H)、3.13(m、2H)、3.00(m、2H)、2.55(m、2H)、2.26(m、4H)、1.89(m、4H)。
(実施例305)
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−イソブチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例301Cにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)−ピペリジン−4−オンに代えて1−イソブチルピペリジン−4−オンを用いて、実施例301に記載の方法に従って、標題化合物を褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e581(M+H)+;(ESI(−))m/e579(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.30(s、1H)、9.76(m、1H)、9.15(m、1H)、8.37(s、1H)、7.70(s、1H)、7.47(d、1H)、7.33(m、3H)、7.20(m、2H)、6.22(s、1H)、5.12(m、1H)、4.15(s、2H)、3.80(vbrs、2H)、3.65(m、4H)、3.37(m、2H)、2.93(m、2H)、2.56(m、2H)、2.25(m、4H)、2.06(m、4H)、0.96(d、6H)。
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−イソブチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例301Cにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)−ピペリジン−4−オンに代えて1−イソブチルピペリジン−4−オンを用いて、実施例301に記載の方法に従って、標題化合物を褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e581(M+H)+;(ESI(−))m/e579(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.30(s、1H)、9.76(m、1H)、9.15(m、1H)、8.37(s、1H)、7.70(s、1H)、7.47(d、1H)、7.33(m、3H)、7.20(m、2H)、6.22(s、1H)、5.12(m、1H)、4.15(s、2H)、3.80(vbrs、2H)、3.65(m、4H)、3.37(m、2H)、2.93(m、2H)、2.56(m、2H)、2.25(m、4H)、2.06(m、4H)、0.96(d、6H)。
(実施例306)
2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
(実施例306A)
実施例206Aにおいてベンジルブロマイドに代えて2,5−ジフルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
(実施例306A)
実施例206Aにおいてベンジルブロマイドに代えて2,5−ジフルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例306B)
実施例206Bにおいて実施例206Aに代えて実施例306Aを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例206Bにおいて実施例206Aに代えて実施例306Aを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例306C)
実施例2Aにおいて4−ブロモ2−ニトロ−フェニルアミンに代えて実施例306Bを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例2Aにおいて4−ブロモ2−ニトロ−フェニルアミンに代えて実施例306Bを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例306D)
実施例318Bにおいて、実施例318Aに代えて文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用い、実施例217Cに代えて実施例306Cを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例318Bにおいて、実施例318Aに代えて文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用い、実施例217Cに代えて実施例306Cを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例306E)
実施例267Cにおいて実施例267Bに代えて実施例306Dを用いることで、所望の生成物を合成した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.37(s、1H)、8.35(s、1H)、7.47(m、1H)、7.28−7.10(m、5H)、6.23(d、1H)、4.95(m、1H)、4.13(s、2H)、3.42−3.58(m、4H)、2.89−3.19(m、4H)、2.24−2.41(m、2H)、2.02−2.14(m、2H)、1.68−1.94(m、4H)。
実施例267Cにおいて実施例267Bに代えて実施例306Dを用いることで、所望の生成物を合成した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.37(s、1H)、8.35(s、1H)、7.47(m、1H)、7.28−7.10(m、5H)、6.23(d、1H)、4.95(m、1H)、4.13(s、2H)、3.42−3.58(m、4H)、2.89−3.19(m、4H)、2.24−2.41(m、2H)、2.02−2.14(m、2H)、1.68−1.94(m、4H)。
(実施例307)
3−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
所望の生成物は、実施例223で生成したジアステレオマーの混合物であった。MS:ESI(+)m/e583.4(M+H)+;ESI(−)m/e581.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.29(s、1H)、8.32(s、1H)、7.69(s、1H)、7.46(d、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(d、1H)、4.90(m、1H)、4.15(s、2H)、3.42−3.53(m、4H;3.46、t、2Hを含む)、2.89−3.16(m、4H)、2.24−2.41(m、2H)、2.02−2.14(m、2H)、1.68−1.94(m、4H)。
3−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
所望の生成物は、実施例223で生成したジアステレオマーの混合物であった。MS:ESI(+)m/e583.4(M+H)+;ESI(−)m/e581.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.29(s、1H)、8.32(s、1H)、7.69(s、1H)、7.46(d、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(d、1H)、4.90(m、1H)、4.15(s、2H)、3.42−3.53(m、4H;3.46、t、2Hを含む)、2.89−3.16(m、4H)、2.24−2.41(m、2H)、2.02−2.14(m、2H)、1.68−1.94(m、4H)。
(実施例308)
(シス)−1−(4−({2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル}アミノ)シクロヘキシル)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例223Bにおいて1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジンに代えて2,2’−(エチレンジオキシ)ビス(エチルアミン)を用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e587.4(M+H)+;ESI(−)m/e585.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.30(s、1H)、8.51(br、1H)、8.31(s、1H)、7.80(br、2H)、7.73(brs、1H)、7.47(d、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(s、1H)、4.90(brm、1H)、4.14(s、2H)、3.68(t、2H)、3.58((t、2H)、3.26−3.36(brm、1H)、3.12−3.21(m、2H)、2.93−3.02(m、2H)、2.32−2.44(m、2H)、1.87−2.13(m、6H)。
(シス)−1−(4−({2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル}アミノ)シクロヘキシル)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例223Bにおいて1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジンに代えて2,2’−(エチレンジオキシ)ビス(エチルアミン)を用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e587.4(M+H)+;ESI(−)m/e585.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.30(s、1H)、8.51(br、1H)、8.31(s、1H)、7.80(br、2H)、7.73(brs、1H)、7.47(d、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(s、1H)、4.90(brm、1H)、4.14(s、2H)、3.68(t、2H)、3.58((t、2H)、3.26−3.36(brm、1H)、3.12−3.21(m、2H)、2.93−3.02(m、2H)、2.32−2.44(m、2H)、1.87−2.13(m、6H)。
(実施例309)
1−(4−({2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル}アミノ)シクロヘキシル)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例308で分離されたジアステレオマーの未分割混合物であった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.29(s、1H)、8.57−8.48(br、1H)、8.29(s、1H)、7.78−7.70(br、2H)、7.67(brs、1H)、7.46(d、1H)、7.27−7.37(m、3H)、7.14−7.23(m、2H)、6.22(s、1H)、4.89−4.70(brm、1H)、4.14(s、2H)、3.24−3.36(brm、3H)、2.94−3.04(m、2H)、2.17−2.28(m、2H)、2.03−2.16(m、6H)、1.57−1.73(m、2H)。
1−(4−({2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル}アミノ)シクロヘキシル)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例308で分離されたジアステレオマーの未分割混合物であった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.29(s、1H)、8.57−8.48(br、1H)、8.29(s、1H)、7.78−7.70(br、2H)、7.67(brs、1H)、7.46(d、1H)、7.27−7.37(m、3H)、7.14−7.23(m、2H)、6.22(s、1H)、4.89−4.70(brm、1H)、4.14(s、2H)、3.24−3.36(brm、3H)、2.94−3.04(m、2H)、2.17−2.28(m、2H)、2.03−2.16(m、6H)、1.57−1.73(m、2H)。
(実施例310)
(トランス)−1−(4−({2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル}アミノ)シクロヘキシル)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例308での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e587.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.28(s、1H)、8.57(br、1H)、8.28(s、1H)、7.78(br、2H)、7.67(brs、1H)、7.46(d、1H)、7.27−7.37(m、3H)、7.14−7.23(m、2H)、6.21(s、1H)、4.70(brm、1H)、4.14(s、2H)、3.24−3.36(brm、3H)、2.94−3.04(m、2H)、2.17−2.28(m、2H)、2.03−2.16(m、6H)、1.57−1.73(m、2H)。
(トランス)−1−(4−({2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル}アミノ)シクロヘキシル)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例308での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e587.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.28(s、1H)、8.57(br、1H)、8.28(s、1H)、7.78(br、2H)、7.67(brs、1H)、7.46(d、1H)、7.27−7.37(m、3H)、7.14−7.23(m、2H)、6.21(s、1H)、4.70(brm、1H)、4.14(s、2H)、3.24−3.36(brm、3H)、2.94−3.04(m、2H)、2.17−2.28(m、2H)、2.03−2.16(m、6H)、1.57−1.73(m、2H)。
(実施例311)
2−{2−((4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)エトキシ)エタノール
実施例223Bにおいて1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジンに代えて2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルアミンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e544.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.31(s、1H)、8.53(br、1H)、8.44(br、1H)、8.34(s、1H)、7.74(d、0.5H)、7.69(s、0.5H)、7.54−7.65(m、1H)、7.45−7.49(m、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(s、1H)、4.90(brm、0.5H)、4.71(m、0.5H)、4.14(s、2H)、3.66−3.71(m、2H)、3.48−3.59(m、4H)、3.12−3.36(m、3H)、2.31−2.41(m、1H)、2.16−2.28(m、2H)、1.87−2.14(m、6H)、1.55−1.70(m、1H)。
2−{2−((4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)エトキシ)エタノール
実施例223Bにおいて1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジンに代えて2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルアミンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e544.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.31(s、1H)、8.53(br、1H)、8.44(br、1H)、8.34(s、1H)、7.74(d、0.5H)、7.69(s、0.5H)、7.54−7.65(m、1H)、7.45−7.49(m、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(s、1H)、4.90(brm、0.5H)、4.71(m、0.5H)、4.14(s、2H)、3.66−3.71(m、2H)、3.48−3.59(m、4H)、3.12−3.36(m、3H)、2.31−2.41(m、1H)、2.16−2.28(m、2H)、1.87−2.14(m、6H)、1.55−1.70(m、1H)。
(実施例312)
2−(1−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)エタノール
実施例267Cにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e568.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.31(s、1H)、8.99(br、0.5H)、8.84(br、0.5H)、8.33(s、1H)、7.73(d、0.5H)、7.68(s、0.5H)、7.45−7.50(m、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(s、1H)、4.98(brm、0.5H)、4.76(m、0.5H)、4.14(s、2H)、3.37−3.52(m、3H)、3.15−3.36(m、3H)、2.89−3.05(m、2H)、2.31−2.43(m、1H)、2.15−2.22(m、3H)、1.58−2.44(m、6H)、130−1.45(m、3H)。
2−(1−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)エタノール
実施例267Cにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e568.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.31(s、1H)、8.99(br、0.5H)、8.84(br、0.5H)、8.33(s、1H)、7.73(d、0.5H)、7.68(s、0.5H)、7.45−7.50(m、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(s、1H)、4.98(brm、0.5H)、4.76(m、0.5H)、4.14(s、2H)、3.37−3.52(m、3H)、3.15−3.36(m、3H)、2.89−3.05(m、2H)、2.31−2.43(m、1H)、2.15−2.22(m、3H)、1.58−2.44(m、6H)、130−1.45(m、3H)。
(実施例313)
(1−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)メタノール
実施例267Cにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて4−ヒドロキシメチルピペリジンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e554.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.33(s、1H)、8.95(br、0.5H)、8.82(br、0.5H)、8.33(s、1H)、7.73(d、0.5H)、7.69(s、0.5H)、7.45−7.50(m、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)76.22(s、1H)、4.98(brm、0.5H)、4.76(m、0.5H)、4.15(s、2H)、3.22−3.54(m、8H)、2.90−3.07(m、2H)、2.07−2.23(m、2H)、1.78−2.05(m、6H)、1.56−1.71(m、1H)、1.33−1.52(m、1H)。
(1−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)メタノール
実施例267Cにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて4−ヒドロキシメチルピペリジンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e554.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.33(s、1H)、8.95(br、0.5H)、8.82(br、0.5H)、8.33(s、1H)、7.73(d、0.5H)、7.69(s、0.5H)、7.45−7.50(m、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)76.22(s、1H)、4.98(brm、0.5H)、4.76(m、0.5H)、4.15(s、2H)、3.22−3.54(m、8H)、2.90−3.07(m、2H)、2.07−2.23(m、2H)、1.78−2.05(m、6H)、1.56−1.71(m、1H)、1.33−1.52(m、1H)。
(実施例314)
(トランス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−{4−(2−(2−メトキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル}シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例318Dにおいて2−(2−エトキシエトキシ)エチルブロマイドに代えて1−ブロモ−2−(2−メトキシエチルオキシ)エタンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e627.5(M+H)+;ESI(−)m/e625.6(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.30(s、1H)、8.33(s、1H)、7.68(brs、1H)、7.46(d、1H)、7.39−7.28(m、3H)、7.24−7.15(m、2H)、6.22(s、1H)、4.79−4.67(brm、1H)、4.61(s、3H)、4.14(s、2H)、3.69(brt、2H)、3.59−3.55(m、2H)、3.50−3.46(m、2H)、3.15(brm、1H)、2.19−2.07(m、6H)、1.79−1.64(brm、2H)。
(トランス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−{4−(2−(2−メトキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル}シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例318Dにおいて2−(2−エトキシエトキシ)エチルブロマイドに代えて1−ブロモ−2−(2−メトキシエチルオキシ)エタンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e627.5(M+H)+;ESI(−)m/e625.6(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.30(s、1H)、8.33(s、1H)、7.68(brs、1H)、7.46(d、1H)、7.39−7.28(m、3H)、7.24−7.15(m、2H)、6.22(s、1H)、4.79−4.67(brm、1H)、4.61(s、3H)、4.14(s、2H)、3.69(brt、2H)、3.59−3.55(m、2H)、3.50−3.46(m、2H)、3.15(brm、1H)、2.19−2.07(m、6H)、1.79−1.64(brm、2H)。
(実施例315)
(トランス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−{4−(2−(メトキシメトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル}シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例318Dにおいて2−(2−エトキシエトキシ)エチルブロマイドに代えて2−ブロモエチルメトキシメチルエーテルを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e613.5(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.28(s、1H)、8.31(s、1H)、7.68(brs、1H)、7.46(d、1H)、7.38−7.28(m、3H)、7.24−7.15(m、2H)、6.22(s、1H)、4.79−4.67(brm、1H)、4.61(s、3H)、4.14(s、2H)、3.75(brm)、3.15−3.00(brm、1H)、2.19−2.05(m、6H)、1.79−1.62(brm、2H)。
(トランス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−{4−(2−(メトキシメトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル}シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例318Dにおいて2−(2−エトキシエトキシ)エチルブロマイドに代えて2−ブロモエチルメトキシメチルエーテルを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e613.5(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.28(s、1H)、8.31(s、1H)、7.68(brs、1H)、7.46(d、1H)、7.38−7.28(m、3H)、7.24−7.15(m、2H)、6.22(s、1H)、4.79−4.67(brm、1H)、4.61(s、3H)、4.14(s、2H)、3.75(brm)、3.15−3.00(brm、1H)、2.19−2.05(m、6H)、1.79−1.62(brm、2H)。
(実施例316)
3−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
実施例267Cにおいて実施例267Bに代えて実施例306Dを用い、1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を合成した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.37(s、1H)、8.36(s、1H)、7.47(m、1H)、7.28−7.10(m、5H)、6.24(d、1H)、4.95(m、1H)、4.13(s、2H)、3.42−3.53(m、4H;3.46、t、2Hを含む)、3.01−3.17(m、4H)、2.24−2.41(m、2H)、2.02−2.14(m、2H)、1.68−1.94(m、4H)。
3−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
実施例267Cにおいて実施例267Bに代えて実施例306Dを用い、1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を合成した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.37(s、1H)、8.36(s、1H)、7.47(m、1H)、7.28−7.10(m、5H)、6.24(d、1H)、4.95(m、1H)、4.13(s、2H)、3.42−3.53(m、4H;3.46、t、2Hを含む)、3.01−3.17(m、4H)、2.24−2.41(m、2H)、2.02−2.14(m、2H)、1.68−1.94(m、4H)。
(実施例317)
2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
所望の生成物は、実施例227で生成したジアステレオマーの混合物であった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.29(s、1H)、8.33(s、1H)、7.70(s、1H)、7.46(d、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(d、1H)、4.91(m、1H)、4.14(s、2H)、3.42−3.58(m、4H)、2.89−3.19(m、4H)、2.24−2.41(m、2H)、2.02−2.14(m、2H)、1.68−1.94(m、4H)。
2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
所望の生成物は、実施例227で生成したジアステレオマーの混合物であった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.29(s、1H)、8.33(s、1H)、7.70(s、1H)、7.46(d、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(d、1H)、4.91(m、1H)、4.14(s、2H)、3.42−3.58(m、4H)、2.89−3.19(m、4H)、2.24−2.41(m、2H)、2.02−2.14(m、2H)、1.68−1.94(m、4H)。
(実施例318)
(トランス)−1−(4−{4−(2−(2−エトキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル}シクロヘキシル)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例318A)
文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(1.785g、5mmol)および1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(4.65g、25mmol)を、メタノール70mLおよび酢酸7mLに懸濁させ、室温で20分間攪拌した。水素化ホウ素シアノ(ポリスチリル)トリメチルアンモニウム樹脂(4.2mmol/g、4.5g)を加え、混合物を70℃で16時間攪拌した。樹脂を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を7%メタノール/酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、トランスジアステレオマーを得た(1.08g)。
(トランス)−1−(4−{4−(2−(2−エトキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル}シクロヘキシル)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例318A)
文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(1.785g、5mmol)および1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(4.65g、25mmol)を、メタノール70mLおよび酢酸7mLに懸濁させ、室温で20分間攪拌した。水素化ホウ素シアノ(ポリスチリル)トリメチルアンモニウム樹脂(4.2mmol/g、4.5g)を加え、混合物を70℃で16時間攪拌した。樹脂を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を7%メタノール/酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、トランスジアステレオマーを得た(1.08g)。
(実施例318B)
実施例318A(1.25g、2.37mmol)、実施例217C、(1.0g、2.84mmol)、炭酸ナトリウム(0.5g、4.71mmol)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(82mg、0.07mmol)をDME:水(1:1)30mLに懸濁させた。これを130℃で20分間マイクロ波処理した。酢酸エチルとブラインとの間で分配した後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し(3回)、脱水し、7%メタノール/酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物720mgを得た。
実施例318A(1.25g、2.37mmol)、実施例217C、(1.0g、2.84mmol)、炭酸ナトリウム(0.5g、4.71mmol)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(82mg、0.07mmol)をDME:水(1:1)30mLに懸濁させた。これを130℃で20分間マイクロ波処理した。酢酸エチルとブラインとの間で分配した後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し(3回)、脱水し、7%メタノール/酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物720mgを得た。
(実施例318C)
実施例318B(312mg、0.5mmol)を、トリフルオロ酢酸(TFA)1.25mLおよび塩化メチレン5mLで1時間処理した。溶媒を除去し、残留物をエーテルで磨砕し、高真空下に乾燥させて、標題化合物を定量的収率で得た。
実施例318B(312mg、0.5mmol)を、トリフルオロ酢酸(TFA)1.25mLおよび塩化メチレン5mLで1時間処理した。溶媒を除去し、残留物をエーテルで磨砕し、高真空下に乾燥させて、標題化合物を定量的収率で得た。
(実施例318D)
実施例318C(94mg、0.15mmol)、2−(2−エトキシエトキシ)エチルブロマイド(44mg、0.225mmol)、ヨウ化ナトリウム(56mg、0.375mmol)および炭酸カリウム(104mg、0.75mmol)をアセトニトリル5mL中で混合した。溶液を65℃で16時間攪拌した。不溶物を濾去し、HPLCによって精製した。54mgを得た。MS:ESI(+)m/e641.5(M+H)+;ESI(−)m/e639.6(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.28(s、1H)、8.30(s、1H)、7.68(brs、1H)、7.46(d、1H)、7.38−7.28(m、3H)、7.24−7.15(m、2H)、6.22(s、1H)、4.80−4.67(brm、1H)、4.14(s、2H)、3.58−3.49(m、8H)、3.45(q、2H)、3.15−3.00(brm、1H)、2.18−2.05(m、6H)、1.76−1.61(brm、2H)、1.11(t、3H)。
実施例318C(94mg、0.15mmol)、2−(2−エトキシエトキシ)エチルブロマイド(44mg、0.225mmol)、ヨウ化ナトリウム(56mg、0.375mmol)および炭酸カリウム(104mg、0.75mmol)をアセトニトリル5mL中で混合した。溶液を65℃で16時間攪拌した。不溶物を濾去し、HPLCによって精製した。54mgを得た。MS:ESI(+)m/e641.5(M+H)+;ESI(−)m/e639.6(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.28(s、1H)、8.30(s、1H)、7.68(brs、1H)、7.46(d、1H)、7.38−7.28(m、3H)、7.24−7.15(m、2H)、6.22(s、1H)、4.80−4.67(brm、1H)、4.14(s、2H)、3.58−3.49(m、8H)、3.45(q、2H)、3.15−3.00(brm、1H)、2.18−2.05(m、6H)、1.76−1.61(brm、2H)、1.11(t、3H)。
(実施例319)
1−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−オール
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて4−ヒドロキシピペリジンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e553(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.0(bs、1H)、8.32(s、1H)、7.92(s、1H)、7.85(d、1H)、7.77(d、1H)、7.39(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、5.00(m、1H)、4.45(s、2H)、3.78(s、3H)、3.42(m、2H)、3.30(m、1H)、3.18(m、1H)、3.04(m、1H)、2.40(m、2H)、2.11−1.96(m、7H)、1.79(m、2H)、1.58(m、1H)。
1−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−オール
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて4−ヒドロキシピペリジンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e553(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.0(bs、1H)、8.32(s、1H)、7.92(s、1H)、7.85(d、1H)、7.77(d、1H)、7.39(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、5.00(m、1H)、4.45(s、2H)、3.78(s、3H)、3.42(m、2H)、3.30(m、1H)、3.18(m、1H)、3.04(m、1H)、2.40(m、2H)、2.11−1.96(m、7H)、1.79(m、2H)、1.58(m、1H)。
(実施例320)
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(4−メトキシフェニル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI)m/e644(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.46(bs、1H)、8.30(s、1H)、7.87(s、1H)、7.83(d、1H)、7.72(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.00(m、3H)、6.87(d、2H)、4.80(m、1H)、4.44(s、2H)、3.78(s、3H)、3.70(s、3H)、3.28(m、4H)、2.92(m、4H)、2.27(m、2H)、2.14(m、4H)、1.82(m、2H)。
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(4−メトキシフェニル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI)m/e644(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.46(bs、1H)、8.30(s、1H)、7.87(s、1H)、7.83(d、1H)、7.72(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.00(m、3H)、6.87(d、2H)、4.80(m、1H)、4.44(s、2H)、3.78(s、3H)、3.70(s、3H)、3.28(m、4H)、2.92(m、4H)、2.27(m、2H)、2.14(m、4H)、1.82(m、2H)。
(実施例321)
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3:,4−d]ピリミジン−4−アミン
この化合物は、実施例320での遅く溶出したジアステレオマーである。MS(ESI)m/e644(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.30(bs、1H)、8.32(s、1H)、7.91(s、1H)、7.84(d、1H)、7.77(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、6.95(d、2H)、6.86(d、2H)、5.00(m、1H)、4.43(s、2H)、3.78(s、3H)、3.70(s、3H)、3.23(m、4H)、2.90(m、4H)、2.08(m、8H)。
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3:,4−d]ピリミジン−4−アミン
この化合物は、実施例320での遅く溶出したジアステレオマーである。MS(ESI)m/e644(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.30(bs、1H)、8.32(s、1H)、7.91(s、1H)、7.84(d、1H)、7.77(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、6.95(d、2H)、6.86(d、2H)、5.00(m、1H)、4.43(s、2H)、3.78(s、3H)、3.70(s、3H)、3.23(m、4H)、2.90(m、4H)、2.08(m、8H)。
(実施例322)
(トランス)−4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−2−オン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて2−オキソピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI)m/e552(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.49(bs、1H)、8.31(s、1H)、7.88(s、1H)、7.84(d、1H)、7.72(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.80(m、1H)、4.45(s、2H)、3.87(m、2H)、3.78(s、3H)、3.45(m、4H)、2.12(m、6H)、1.83(m、2H)。
(トランス)−4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−2−オン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて2−オキソピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI)m/e552(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.49(bs、1H)、8.31(s、1H)、7.88(s、1H)、7.84(d、1H)、7.72(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.80(m、1H)、4.45(s、2H)、3.87(m、2H)、3.78(s、3H)、3.45(m、4H)、2.12(m、6H)、1.83(m、2H)。
(実施例323)
(シス)−4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−2−オン
この化合物は、実施例322での遅く溶出したジアステレオマーである。MS(ESI)m/e552(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.46(bs、1H)、8.31(s、1H)、7.90(s、1H)、7.82(d、1H)、7.75(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.97(m、1H)、4.43(s、2H)、3.84(m、2H)、3.78(s、3H)、3.40(m、4H)、2.36(m、2H)、2.12(m、3H)、1.97(m、3H)。
(シス)−4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−2−オン
この化合物は、実施例322での遅く溶出したジアステレオマーである。MS(ESI)m/e552(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.46(bs、1H)、8.31(s、1H)、7.90(s、1H)、7.82(d、1H)、7.75(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.97(m、1H)、4.43(s、2H)、3.84(m、2H)、3.78(s、3H)、3.40(m、4H)、2.36(m、2H)、2.12(m、3H)、1.97(m、3H)。
(実施例324)
(トランス)−5−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン
(実施例324A)
実施例339Cにおいて4−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノンに代えてWO2005/074603に記載の方法に従って製造した4−(4−アミノ−5−ヨード−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−7−イル)−シクロヘキサノンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e467(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.17(bs、1H)、8.16(s、1H)、7.57(m、1H)、7.43(m、2H)、7.23(m、3H)、7.02(m、1H)、6.91(m、1H)、5.18(m、1H)、4.14(s、2H)、3.81(s、3H)、2.76(m、2H)、2.34(m、4H)、2.22(m、2H)。
(トランス)−5−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン
(実施例324A)
実施例339Cにおいて4−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノンに代えてWO2005/074603に記載の方法に従って製造した4−(4−アミノ−5−ヨード−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−7−イル)−シクロヘキサノンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e467(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.17(bs、1H)、8.16(s、1H)、7.57(m、1H)、7.43(m、2H)、7.23(m、3H)、7.02(m、1H)、6.91(m、1H)、5.18(m、1H)、4.14(s、2H)、3.81(s、3H)、2.76(m、2H)、2.34(m、4H)、2.22(m、2H)。
(実施例324B)
実施例338において、2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用い、実施例339Cに代えて実施例324Aを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI)m/e609(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.40(s、1H)、7.79(m、2H)、7.72(s、1H)、7.54(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.68(m、1H)、4.44(s、2H)、3.78(s、3H)、3.67(m、5H)、3.39(t、2H)、3.25(s、3H)、2.99(m、5H)、2.07(m、6H)、1.85(m、2H)、1.67(m、2H)。
実施例338において、2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用い、実施例339Cに代えて実施例324Aを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI)m/e609(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.40(s、1H)、7.79(m、2H)、7.72(s、1H)、7.54(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.68(m、1H)、4.44(s、2H)、3.78(s、3H)、3.67(m、5H)、3.39(t、2H)、3.25(s、3H)、2.99(m、5H)、2.07(m、6H)、1.85(m、2H)、1.67(m、2H)。
(実施例325)
(シス)−5−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例324Bでの遅く溶出した異性体である。MS(ESI)m/e609(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.42(s、1H)、7.78(d、1H)、7.72(s、1H)、7.65(s、1H)、7.54(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.80(m、1H)、4.44(s、2H)、3.78(s、3H)、3.68(m、5H)、3.38(t、2H)、3.24(s、3H)、3.06(m、5H)、2.18−2.07(m、4H)、1.86−1.76(m、6H)。
(シス)−5−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例324Bでの遅く溶出した異性体である。MS(ESI)m/e609(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.42(s、1H)、7.78(d、1H)、7.72(s、1H)、7.65(s、1H)、7.54(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.80(m、1H)、4.44(s、2H)、3.78(s、3H)、3.68(m、5H)、3.38(t、2H)、3.24(s、3H)、3.06(m、5H)、2.18−2.07(m、4H)、1.86−1.76(m、6H)。
(実施例326)
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(シクロペント−2−イルメチル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI)m/e622(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.29(s、1H)、7.87(s、1H)、7.81(d、1H)、7.70(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.77(m、1H)、4.44(s、2H)、4.12(m、1H)、3.80(m、2H)、3.78(s、3H)、3.71(m、6H)、3.02(m、5H)、2.11(m、6H)、2.01(m、1H)、1.84(m、2H)、1.70(m、2H)1.50(m、1H)。
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(シクロペント−2−イルメチル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI)m/e622(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.29(s、1H)、7.87(s、1H)、7.81(d、1H)、7.70(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.77(m、1H)、4.44(s、2H)、4.12(m、1H)、3.80(m、2H)、3.78(s、3H)、3.71(m、6H)、3.02(m、5H)、2.11(m、6H)、2.01(m、1H)、1.84(m、2H)、1.70(m、2H)1.50(m、1H)。
(実施例327)
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
この化合物は、実施例326での遅く溶出したジアステレオマーである。MS(ESI)m/e622(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.33(s、1H)、7.90(s、1H)、7.84(d、1H)、7.75(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.93(m、1H)、4.45(s、2H)、4.15(m、1H)、3.81(m、2H)、3.78(s、3H)、3.71(m、2H)、3.48(m、4H)、3.05(m、4H)、2.37(m、2H)、2.02(m、4H)、1.86(m、5H)、1.49(m、1H)。
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
この化合物は、実施例326での遅く溶出したジアステレオマーである。MS(ESI)m/e622(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.33(s、1H)、7.90(s、1H)、7.84(d、1H)、7.75(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.93(m、1H)、4.45(s、2H)、4.15(m、1H)、3.81(m、2H)、3.78(s、3H)、3.71(m、2H)、3.48(m、4H)、3.05(m、4H)、2.37(m、2H)、2.02(m、4H)、1.86(m、5H)、1.49(m、1H)。
(実施例328)
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(シクロペント−2−オイル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI)m/e636(M+H)−:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.80(bs、1H)、8.31(s、1H)、7.88(s、1H)、7.84(d、1H)、7.72(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.79(m、1H)、4.72(m、2H)、4.45(s、2H)、4.23(m、2H)、3.78(s、3H)、3.74(m、2H)、3.49(m、4H)、3.04(m、2H)、2.19(m、2H)、2.13(m、4H)、2.02(m、2H)、1.84(m、2H)1.79(m、2H)。
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(シクロペント−2−オイル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI)m/e636(M+H)−:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.80(bs、1H)、8.31(s、1H)、7.88(s、1H)、7.84(d、1H)、7.72(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.79(m、1H)、4.72(m、2H)、4.45(s、2H)、4.23(m、2H)、3.78(s、3H)、3.74(m、2H)、3.49(m、4H)、3.04(m、2H)、2.19(m、2H)、2.13(m、4H)、2.02(m、2H)、1.84(m、2H)1.79(m、2H)。
(実施例329)
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
この化合物は、実施例328での遅く溶出したジアステレオマーである。MS(ESI)m/e636(M+H)−;1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.60(bs、1H)、8.32(s、1H)、7.91(s、1H)、7.84(d、1H)、7.77(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.98(m、1H)、4.69(m、2H)、4.45(s、2H)、4.18(m、2H)、3.78(s、3H)、3.74(m、2H)、3.54(m、2H)、3.42(m、2H)、3.01(m、2H)、2.42(m、2H)、2.03(m、8H)、1.83(m、2H)。
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
この化合物は、実施例328での遅く溶出したジアステレオマーである。MS(ESI)m/e636(M+H)−;1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.60(bs、1H)、8.32(s、1H)、7.91(s、1H)、7.84(d、1H)、7.77(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.98(m、1H)、4.69(m、2H)、4.45(s、2H)、4.18(m、2H)、3.78(s、3H)、3.74(m、2H)、3.54(m、2H)、3.42(m、2H)、3.01(m、2H)、2.42(m、2H)、2.03(m、8H)、1.83(m、2H)。
(実施例330)
(シス)−2−{2−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)エトキシ}エタノール
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルアミンを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e544.3(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.41(br、1H)、8.32(s、1H)、7.78(d、1H)、7.67(d、1H)、7.58(d、1H)、7.47(dd、1H)、7.31−7.38(m、1H)、7.21−7.28(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.63(s、1H)、5.55(s、2H)、4.91(brm、1H)、4.15(s、2H)、3.48−3.56(m、6H)、3.24−3.36(m、2H)、3.13−3.23(m、2H)、2.28−2.43(m、3H)、1.86−2.09(m、6H)。
(シス)−2−{2−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)エトキシ}エタノール
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルアミンを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e544.3(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.41(br、1H)、8.32(s、1H)、7.78(d、1H)、7.67(d、1H)、7.58(d、1H)、7.47(dd、1H)、7.31−7.38(m、1H)、7.21−7.28(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.63(s、1H)、5.55(s、2H)、4.91(brm、1H)、4.15(s、2H)、3.48−3.56(m、6H)、3.24−3.36(m、2H)、3.13−3.23(m、2H)、2.28−2.43(m、3H)、1.86−2.09(m、6H)。
(実施例331)
(トランス)−2−{2−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)エトキシ}エタノール
所望の生成物は、実施例330での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e544.3(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.52(br、1H)、8.33(s、1H)、7.84(d、1H)、7.67(d、1H)、7.58(d、1H)、7.42(dd、1H)、7.31−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.63(s、1H)、5.55(s、2H)、4.71(brm、1H)、3.69(t、2H)、3.51−3.58(m、4H)、3.13−3.23(m、4H)、2.13−2.28(m、2H)、2.03−2.14(m、4H)、1.56−1.71(m、2H)。
(トランス)−2−{2−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)エトキシ}エタノール
所望の生成物は、実施例330での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e544.3(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.52(br、1H)、8.33(s、1H)、7.84(d、1H)、7.67(d、1H)、7.58(d、1H)、7.42(dd、1H)、7.31−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.63(s、1H)、5.55(s、2H)、4.71(brm、1H)、3.69(t、2H)、3.51−3.58(m、4H)、3.13−3.23(m、4H)、2.13−2.28(m、2H)、2.03−2.14(m、4H)、1.56−1.71(m、2H)。
(実施例332)
(トランス)−3−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
実施例318Dにおいて2−(2−エトキシエトキシ)エチルブロマイドに代えて3−ブロモ−1−プロパノールを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e583.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.28(s、1H)、8.30(s、1H)、7.58(d、1H)、7.56(s、1H)、7.28−7.38(m、2H)、7.15−7.27(m、3H)、6.19(s、1H)、4.75(brm、1H)、4.15(s、2H)、2.90−3.17(m、3H)、2.02−2.20(brm、6H)、1.58−1.83(brm、4H)。
(トランス)−3−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
実施例318Dにおいて2−(2−エトキシエトキシ)エチルブロマイドに代えて3−ブロモ−1−プロパノールを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e583.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.28(s、1H)、8.30(s、1H)、7.58(d、1H)、7.56(s、1H)、7.28−7.38(m、2H)、7.15−7.27(m、3H)、6.19(s、1H)、4.75(brm、1H)、4.15(s、2H)、2.90−3.17(m、3H)、2.02−2.20(brm、6H)、1.58−1.83(brm、4H)。
(実施例333)
(トランス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例318Dにおいて2−(2−エトキシエトキシ)エチルブロマイドに代えて1−ブロモ−3−メトキシプロパンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e597.5(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.27(s、1H)、8.30(s、1H)、7.58(d、1H)、7.56(s、1H)、7.28−7.38(m、2H)、7.15−7.27(m、3H)、6.19(s、1H)、4.74(brm、1H)、4.15(s、2H)、3.25(s、3H)、2.90−3.17(m、3H)、2.02−2.20(brm、6H)、1.78−1.90(m、2H)、1.58−1.75(brm、2H)。
(トランス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例318Dにおいて2−(2−エトキシエトキシ)エチルブロマイドに代えて1−ブロモ−3−メトキシプロパンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e597.5(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.27(s、1H)、8.30(s、1H)、7.58(d、1H)、7.56(s、1H)、7.28−7.38(m、2H)、7.15−7.27(m、3H)、6.19(s、1H)、4.74(brm、1H)、4.15(s、2H)、3.25(s、3H)、2.90−3.17(m、3H)、2.02−2.20(brm、6H)、1.78−1.90(m、2H)、1.58−1.75(brm、2H)。
(実施例334)
(トランス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
(実施例334A)
実施例341Aにおいて、5−ブロモインドールに代えて6−ブロモインドールを用い、2−メトキシベンジルブロマイドに代えて2−フルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を製造した。
(トランス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
(実施例334A)
実施例341Aにおいて、5−ブロモインドールに代えて6−ブロモインドールを用い、2−メトキシベンジルブロマイドに代えて2−フルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を製造した。
(実施例334B)
実施例341Bにおいて実施例341Aに代えて実施例334Aを用いることで、標題生成物を製造した。
実施例341Bにおいて実施例341Aに代えて実施例334Aを用いることで、標題生成物を製造した。
(実施例334C)
実施例382Bにおいて実施例382Aに代えて実施例334Bを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例382Bにおいて実施例382Aに代えて実施例334Bを用いることで、所望の生成物を製造した。
(実施例334D)
実施例341Dにおいて実施例341Cに代えて実施例334Cを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e569.4(M+H)+;ESI(−)m/e567.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.29(s、1H)、8.32(s、1H)、7.58(d、1H)、7.56(s、1H)、7.28−7.38(m、2H)、7.15−7.27(m、3H)、6.19(s、1H)、4.76(brm、1H)、4.15(s、2H)、3.72(brt、2H)、3.10−3.20(m、3H)、2.07−2.22(br、4H)、1.64−1.82(brm、2H)。
実施例341Dにおいて実施例341Cに代えて実施例334Cを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e569.4(M+H)+;ESI(−)m/e567.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.29(s、1H)、8.32(s、1H)、7.58(d、1H)、7.56(s、1H)、7.28−7.38(m、2H)、7.15−7.27(m、3H)、6.19(s、1H)、4.76(brm、1H)、4.15(s、2H)、3.72(brt、2H)、3.10−3.20(m、3H)、2.07−2.22(br、4H)、1.64−1.82(brm、2H)。
(実施例335)
(トランス)−1−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペリジン−4−オール
実施例267Cにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて4−ヒドロキシピペリジンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e540.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.28(s、1H)、9.00(br、0.4H)、8.84(br、0.6H)、8.29(s、0.4H)、8.28(s、0.6H)、7.72(d、0.6H)、7.68(s、0.4H)、7.45−7.49(m、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.14−7.24(m、2H)、6.22(s、1H)、4.97(brm、0.6H)、4.76(m、0.4H)、4.14(s、2H)、3.00−3.14(m、2H)、2.34−2.45(m、1H)、2.06−2.23(m、3H)、1.92−2.04(m、3H)、1.72−1.89(m、3H)、1.72−1.88(m、2H)、1.50−1.48(m、1H)。
(トランス)−1−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペリジン−4−オール
実施例267Cにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて4−ヒドロキシピペリジンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e540.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.28(s、1H)、9.00(br、0.4H)、8.84(br、0.6H)、8.29(s、0.4H)、8.28(s、0.6H)、7.72(d、0.6H)、7.68(s、0.4H)、7.45−7.49(m、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.14−7.24(m、2H)、6.22(s、1H)、4.97(brm、0.6H)、4.76(m、0.4H)、4.14(s、2H)、3.00−3.14(m、2H)、2.34−2.45(m、1H)、2.06−2.23(m、3H)、1.92−2.04(m、3H)、1.72−1.89(m、3H)、1.72−1.88(m、2H)、1.50−1.48(m、1H)。
(実施例336)
(トランス)−1−(4−{4−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル}シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI)m/e638(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.29(s、1H)、7.87(s、1H)、7.82(d、1H)、7.70(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.89(t、1H)、4.75(m、1H)、4.44(s、2H)、3.91(m、2H)、3.80(m、2H)、3.78(s、3H)、2.92(m、10H)、2.10(m、6H)、1.91(m、2H)、1.68(m、2H)。
(トランス)−1−(4−{4−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル}シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI)m/e638(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.29(s、1H)、7.87(s、1H)、7.82(d、1H)、7.70(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.89(t、1H)、4.75(m、1H)、4.44(s、2H)、3.91(m、2H)、3.80(m、2H)、3.78(s、3H)、2.92(m、10H)、2.10(m、6H)、1.91(m、2H)、1.68(m、2H)。
(実施例337)
(シス)−1−(4−{4−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル}シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
この化合物は、実施例336での遅く溶出したジアステレオマーである。MS(ESI)m/e638(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.32(s、1H)、7.89(s、1H)、7.84(d、1H)、7.73(d、1H)、7.38(m、2H)、7.09(d、1H)、7.02(t、1H)、4.92(m、1H)、4.88(t、1H)、4.45(s、2H)、3.91(m、2H)、3.80(m、2H)、3.78(s、3H)、2.98(m、10H)、2.36(m、2H)、2.06(m、2H)、1.93(m、6H)。
(シス)−1−(4−{4−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル}シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
この化合物は、実施例336での遅く溶出したジアステレオマーである。MS(ESI)m/e638(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.32(s、1H)、7.89(s、1H)、7.84(d、1H)、7.73(d、1H)、7.38(m、2H)、7.09(d、1H)、7.02(t、1H)、4.92(m、1H)、4.88(t、1H)、4.45(s、2H)、3.91(m、2H)、3.80(m、2H)、3.78(s、3H)、2.98(m、10H)、2.36(m、2H)、2.06(m、2H)、1.93(m、6H)。
(実施例338)
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−{4−(2−(トリフルオロメチル)−5、6−ジヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジン−7(8H)−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例339C(0.13g、0.28mmol)および2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジン(0.16g、0.83mmol)の混合物に、0.2M MeOH/AcOH溶液(体積比9/1)を加えた。混合物を15分間攪拌し、NaCNBH3(0.035、0.558mmol)を加えた。反応液を室温で1.5時間攪拌した。反応液をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に減量し、逆相HPLCによって精製した。先に溶出した異性体を単離した。(ESI(+))m/e643(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.26(bs、1H);8.23(s、1H);7.70(s、2H);7.64−7.61(m、1H);7.41(m、1H);7.29−7.24(m、1H);7.20−7.18(1H、m);7.02(d、1H);6.91(t、1H);4.71(bm、1H);4.17(s、2H);4.01(bm、2H);3.81(bs、5H);3.00(m、2H);2.73(m、1H);2.05(m、6H);1.67−1.55(m、2H)。
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−{4−(2−(トリフルオロメチル)−5、6−ジヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジン−7(8H)−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例339C(0.13g、0.28mmol)および2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジン(0.16g、0.83mmol)の混合物に、0.2M MeOH/AcOH溶液(体積比9/1)を加えた。混合物を15分間攪拌し、NaCNBH3(0.035、0.558mmol)を加えた。反応液を室温で1.5時間攪拌した。反応液をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に減量し、逆相HPLCによって精製した。先に溶出した異性体を単離した。(ESI(+))m/e643(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.26(bs、1H);8.23(s、1H);7.70(s、2H);7.64−7.61(m、1H);7.41(m、1H);7.29−7.24(m、1H);7.20−7.18(1H、m);7.02(d、1H);6.91(t、1H);4.71(bm、1H);4.17(s、2H);4.01(bm、2H);3.81(bs、5H);3.00(m、2H);2.73(m、1H);2.05(m、6H);1.67−1.55(m、2H)。
(実施例339)
4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキサノン
(実施例339A)
実施例118Bにおいてフェニルアセトニトリルに代えて2−メトキシフェニルアセトニトリルを用いることで、所望の生成物を合成した。
4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキサノン
(実施例339A)
実施例118Bにおいてフェニルアセトニトリルに代えて2−メトキシフェニルアセトニトリルを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例339B)
実施例280A(3.0g、12.76mmol)および実施例339A(3.21g、14.04mmol)の混合物に、MeOH(63mL)を加え、得られた溶液を室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下に減量し、EtOAcに再溶解させ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。得られた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、シリカ上で減圧下に減量した。反応液を、インテリフラッシュ−280精製システム(ヘキサン/EtOAc)によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。2.7g。
実施例280A(3.0g、12.76mmol)および実施例339A(3.21g、14.04mmol)の混合物に、MeOH(63mL)を加え、得られた溶液を室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下に減量し、EtOAcに再溶解させ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。得られた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、シリカ上で減圧下に減量した。反応液を、インテリフラッシュ−280精製システム(ヘキサン/EtOAc)によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。2.7g。
(実施例339C)
実施例339B(2g、5.49mmol)および文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した4−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノン(1.63g、4.57mmol)および(Ph3P)2PdCl2(0.16g、0.228mmol)の0.3M DME/H2O溶液(体積比2/1)中スラリーに、2M Na2CO3(4.5mL、9.14mmol)を加えた。反応液をマイクロ波リアクター中にて130℃で20分間加熱した。反応液をセライトで濾過し、層をCH2Cl2で洗浄した。濾液MgSO4で脱水し、濾過し、シリカ上で減圧下に減量した。反応液を、インテリフラッシュ−280精製システム(EtOAc/MeOH)によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。1.1g、収率80%。(ESI(+))m/e468(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.35(bs、1H);8.26(s、1H);7.76−7.55(bm、2H);7.44−7.41(m、1H);7.29−7.17(m、2H);7.04−7.00(m、1H);6.94−6.88(m、1H);5.25(m、1H);4.17(s、2H);3.81(s、3H);2.72−2.70(m、2H);2.45−2.36(m、4H);2.29−2.24(m、2H)。
実施例339B(2g、5.49mmol)および文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した4−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノン(1.63g、4.57mmol)および(Ph3P)2PdCl2(0.16g、0.228mmol)の0.3M DME/H2O溶液(体積比2/1)中スラリーに、2M Na2CO3(4.5mL、9.14mmol)を加えた。反応液をマイクロ波リアクター中にて130℃で20分間加熱した。反応液をセライトで濾過し、層をCH2Cl2で洗浄した。濾液MgSO4で脱水し、濾過し、シリカ上で減圧下に減量した。反応液を、インテリフラッシュ−280精製システム(EtOAc/MeOH)によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。1.1g、収率80%。(ESI(+))m/e468(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.35(bs、1H);8.26(s、1H);7.76−7.55(bm、2H);7.44−7.41(m、1H);7.29−7.17(m、2H);7.04−7.00(m、1H);6.94−6.88(m、1H);5.25(m、1H);4.17(s、2H);3.81(s、3H);2.72−2.70(m、2H);2.45−2.36(m、4H);2.29−2.24(m、2H)。
(実施例340)
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−{4−(2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジン−7(8H)−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例338での遅く溶出した異性体である。(ESI(+))m/e643(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.19(bs、1H);8.23(s、1H);7.70(s、2H);7.67−7.63(m、1H);7.40(d、1H);7.24(d、1H);7.18(m、1H);7.01(m、1H);6.90(t、1H);4.85(m、1H);4.16(s、2H);4.04(m、2H);3.80(s、3H);3.75(m、2H);2.98−2.96(m、2H);2.74−2.72(m、2H);.2.28−2.26(m、2H);2.22−2.13(m、2H);1.81−1.66(m、3H)。
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−{4−(2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジン−7(8H)−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例338での遅く溶出した異性体である。(ESI(+))m/e643(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.19(bs、1H);8.23(s、1H);7.70(s、2H);7.67−7.63(m、1H);7.40(d、1H);7.24(d、1H);7.18(m、1H);7.01(m、1H);6.90(t、1H);4.85(m、1H);4.16(s、2H);4.04(m、2H);3.80(s、3H);3.75(m、2H);2.98−2.96(m、2H);2.74−2.72(m、2H);.2.28−2.26(m、2H);2.22−2.13(m、2H);1.81−1.66(m、3H)。
(実施例341)
(トランス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
(実施例341A)
5−ブロモインドール(1.96g、10mmol)および2−メトキシベンジルクロライド(1.53mL、11mmol)を、DMF 20mLに溶かした。60%水素化ナトリウム(0.44g、11mmol)を混合物に加えた。それを60℃で16時間攪拌した。EtOAc 150mLおよびブライン50mLを加え、EtOAc層をブラインで洗浄し(3回)、MgSO4で脱水し、溶媒留去して乾固させて、N−(2−メトキシ)ベンジルインドールを定量的収率で得た。これを、93℃で16時間にわたってポリリン酸50mLに懸濁させた。冷却して室温とした後、混合物を氷水に投入した。生成物をtert−ブチルメチルエーテル(TBME)で抽出した。有機層を10%NaHCO3で洗浄し(3回)、MgSO4で脱水し、溶媒留去して乾固させて、標題化合物3.12gを得た。
(トランス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
(実施例341A)
5−ブロモインドール(1.96g、10mmol)および2−メトキシベンジルクロライド(1.53mL、11mmol)を、DMF 20mLに溶かした。60%水素化ナトリウム(0.44g、11mmol)を混合物に加えた。それを60℃で16時間攪拌した。EtOAc 150mLおよびブライン50mLを加え、EtOAc層をブラインで洗浄し(3回)、MgSO4で脱水し、溶媒留去して乾固させて、N−(2−メトキシ)ベンジルインドールを定量的収率で得た。これを、93℃で16時間にわたってポリリン酸50mLに懸濁させた。冷却して室温とした後、混合物を氷水に投入した。生成物をtert−ブチルメチルエーテル(TBME)で抽出した。有機層を10%NaHCO3で洗浄し(3回)、MgSO4で脱水し、溶媒留去して乾固させて、標題化合物3.12gを得た。
(実施例341B)
実施例2Aにおいて4−ブロモ−2−ニトロ−フェニルアミンに代えて実施例341A(3.16g、10.0mmol)を用いることで、標題生成物を製造した。MS:DCI(+)m/e364.44(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)10.99(s、1H)、7.79(s、1H)、7.19−34(m、3H)、7.09(dd、1H)、7.00(dd、1H)、6.87(dt、1H)、6.09(s、1H)、4.01(s、2H)、3.81(s、3H)、1.30(s、12H)。
実施例2Aにおいて4−ブロモ−2−ニトロ−フェニルアミンに代えて実施例341A(3.16g、10.0mmol)を用いることで、標題生成物を製造した。MS:DCI(+)m/e364.44(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)10.99(s、1H)、7.79(s、1H)、7.19−34(m、3H)、7.09(dd、1H)、7.00(dd、1H)、6.87(dt、1H)、6.09(s、1H)、4.01(s、2H)、3.81(s、3H)、1.30(s、12H)。
(実施例341C)
実施例382Bにおいて実施例382Aに代えて実施例341Bを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:DCI(+)m/e637.50(M+H)+
(実施例341D)
実施例341C(90mg、0.15mmol)を、室温で1時間にわたり、CH2Cl2 2mLおよびTFA 0.6mLで処理した。それを溶媒留去して乾固させた。取得物をMeCN 5mLに溶かした。ヨウ化ナトリウム(56mg、0.375mmol)、K2CO3(104mg、0.75mmol)およびブロモエタノール(32L、0.45mmol)を加え、混合物を50℃で16時間攪拌した。反応混合物を、EtOAcとブラインとの間で分配し、EtOAc層をブラインで洗浄し(3回)、MgSO4で脱水した。粗生成物を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって精製して、標題化合物48.3mgを得た。MS:ESI(+)m/e581.4(M+H)+;ESI(−)m/e579.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.16(s、1H)、8.32(s、1H)、7.67(s、1H)、7.46(d、1H)、7.28(dd、1H)、7.23(dd、1H)、7.14(dd、1H)、7.02(d、1H)、6.89(dt、1H)、6.18(s、1H)、4.75(brm、1H)、4.06(s、2H)、3.83(s、3H)、3.72(m、2H)、3.14(brm、2H)、2.11(br、6H)、1.71(m、2H)。
実施例382Bにおいて実施例382Aに代えて実施例341Bを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:DCI(+)m/e637.50(M+H)+
(実施例341D)
実施例341C(90mg、0.15mmol)を、室温で1時間にわたり、CH2Cl2 2mLおよびTFA 0.6mLで処理した。それを溶媒留去して乾固させた。取得物をMeCN 5mLに溶かした。ヨウ化ナトリウム(56mg、0.375mmol)、K2CO3(104mg、0.75mmol)およびブロモエタノール(32L、0.45mmol)を加え、混合物を50℃で16時間攪拌した。反応混合物を、EtOAcとブラインとの間で分配し、EtOAc層をブラインで洗浄し(3回)、MgSO4で脱水した。粗生成物を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって精製して、標題化合物48.3mgを得た。MS:ESI(+)m/e581.4(M+H)+;ESI(−)m/e579.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.16(s、1H)、8.32(s、1H)、7.67(s、1H)、7.46(d、1H)、7.28(dd、1H)、7.23(dd、1H)、7.14(dd、1H)、7.02(d、1H)、6.89(dt、1H)、6.18(s、1H)、4.75(brm、1H)、4.06(s、2H)、3.83(s、3H)、3.72(m、2H)、3.14(brm、2H)、2.11(br、6H)、1.71(m、2H)。
(実施例342)
(トランス)−3−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
実施例341Dにおいてブロモエタノールに代えて3−ブロモ−1−プロパノールを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e581.4(M+H)+;ESI(−)m/e579.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.16(s、1H)、8.32(s、1H)、7.67(s、1H)、7.46(d、1H)、7.28(dd、1H)、7.23(dd、1H)、7.14(dd、1H)、7.02(d、1H)、6.89(dt、1H)、6.19(s、1H)、4.75(brm、1H)、4.06(s、21H)、3.83(s、3H)、3.49(t、2H)、3.7(brm、2H)、2.11(br、6H)、1.69−1.82(m、4H)。
(トランス)−3−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
実施例341Dにおいてブロモエタノールに代えて3−ブロモ−1−プロパノールを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e581.4(M+H)+;ESI(−)m/e579.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.16(s、1H)、8.32(s、1H)、7.67(s、1H)、7.46(d、1H)、7.28(dd、1H)、7.23(dd、1H)、7.14(dd、1H)、7.02(d、1H)、6.89(dt、1H)、6.19(s、1H)、4.75(brm、1H)、4.06(s、21H)、3.83(s、3H)、3.49(t、2H)、3.7(brm、2H)、2.11(br、6H)、1.69−1.82(m、4H)。
(実施例343)
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例341Dにおいてブロモエタノールに代えて1−ブロモ−3−メトキシプロパンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e609.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.16(s、1H)、8.31(s、1H)、7.67(s、1H)、7.46(d、1H)、7.28(dd、1H)、7.23(dd、1H)、7.14(dd、1H)、7.02(d、1H)、6.89(dt、1H)、6.18(s、1H)、4.74(brm、1H)、4.06(s、2H)、3.83(s、3H)、3.39(t、2H)、3.25(s、3H)、2.10(br、6H)、1.84(brm、2H)、1.69(br、2H)。
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例341Dにおいてブロモエタノールに代えて1−ブロモ−3−メトキシプロパンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e609.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.16(s、1H)、8.31(s、1H)、7.67(s、1H)、7.46(d、1H)、7.28(dd、1H)、7.23(dd、1H)、7.14(dd、1H)、7.02(d、1H)、6.89(dt、1H)、6.18(s、1H)、4.74(brm、1H)、4.06(s、2H)、3.83(s、3H)、3.39(t、2H)、3.25(s、3H)、2.10(br、6H)、1.84(brm、2H)、1.69(br、2H)。
(実施例344)
(トランス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
(実施例344A)
実施例341Aにおいて5−ブロモインドールに代えて6−ブロモインドールを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:DCI(+)m/e317.43(M+H)+。
(トランス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
(実施例344A)
実施例341Aにおいて5−ブロモインドールに代えて6−ブロモインドールを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:DCI(+)m/e317.43(M+H)+。
(実施例344B)
実施例341Bにおいて実施例341Aに代えて実施例344Aを用いることで、標題生成物を製造した。MS:DCI(+)m/e364.44(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)10.97(s、1H)、7.65(s、1H)、7.37(d、1H)、7.20−7.26(m、2H)、7.09(dd、1H)、7.00(dd、1H)、6.87(dt、1H)、6.05(s、1H)、4.04(s、2H)、3.81(s、3H)、1.29(s、12H)。
実施例341Bにおいて実施例341Aに代えて実施例344Aを用いることで、標題生成物を製造した。MS:DCI(+)m/e364.44(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)10.97(s、1H)、7.65(s、1H)、7.37(d、1H)、7.20−7.26(m、2H)、7.09(dd、1H)、7.00(dd、1H)、6.87(dt、1H)、6.05(s、1H)、4.04(s、2H)、3.81(s、3H)、1.29(s、12H)。
(実施例344C)
実施例382Bにおいて実施例382Aに代えて実施例344Bを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:DCI(+)m/e637.13(M+H)+。
実施例382Bにおいて実施例382Aに代えて実施例344Bを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:DCI(+)m/e637.13(M+H)+。
(実施例344D)
実施例341Dにおいて実施例341Cに代えて実施例344Cを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e581.4(M+H)+;ESI(−)m/e579.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.14(s、1H)、8.33(s、1H)、7.55−7.58(m、2H)、7.22−7.27(m、2H)、7.15(dd、1H)、7.02(d、1H)、6.89(dt、1H)、6.15(s、1H)、4.75(brm、1H)、4.06(s、2H)、3.82(s、3H)、3.73(brt、2H)、3.17(m、2H)、2.07−2.19(br、4H)、1.66−1.78(brm、2H)。
実施例341Dにおいて実施例341Cに代えて実施例344Cを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e581.4(M+H)+;ESI(−)m/e579.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.14(s、1H)、8.33(s、1H)、7.55−7.58(m、2H)、7.22−7.27(m、2H)、7.15(dd、1H)、7.02(d、1H)、6.89(dt、1H)、6.15(s、1H)、4.75(brm、1H)、4.06(s、2H)、3.82(s、3H)、3.73(brt、2H)、3.17(m、2H)、2.07−2.19(br、4H)、1.66−1.78(brm、2H)。
(実施例345)
(トランス)−3−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
実施例341Dにおいてそれぞれ、ブロモエタノールに代えて3−ブロモ−1−プロパノールを用い、実施例341Cに代えて実施例344Cを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e595.4(M+H)+;ESI(−)m/e593.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.14(s、1H)、8.30(s、1H)、7.55−7.57(m、2H)、7.22−7.27(m、2H)、7.15(dd、1H)、7.02(d、1H)、6.90(dt、1H)、6.15(s、1H)、4.75(brm、1H)、4.06(s、2H)、3.83(s、3H)、3.49(m、2H)、2.05−2.16(br、6H)、1.61−1.81(brm、4H)。
(トランス)−3−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
実施例341Dにおいてそれぞれ、ブロモエタノールに代えて3−ブロモ−1−プロパノールを用い、実施例341Cに代えて実施例344Cを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e595.4(M+H)+;ESI(−)m/e593.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.14(s、1H)、8.30(s、1H)、7.55−7.57(m、2H)、7.22−7.27(m、2H)、7.15(dd、1H)、7.02(d、1H)、6.90(dt、1H)、6.15(s、1H)、4.75(brm、1H)、4.06(s、2H)、3.83(s、3H)、3.49(m、2H)、2.05−2.16(br、6H)、1.61−1.81(brm、4H)。
(実施例346)
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例341Dにおいてそれぞれ、ブロモエタノールに代えて1−ブロモ−3−メトキシプロパンを用い、実施例341Cに代えて実施例344Cを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e609.5(M+H)+;ESI(−)m/e607.5(M−H);1H NMR(300MHz3DMSO−d6)11.14(s、1H)、8.31(s、1H)、7.55−7.57(m、2H)、7.22−7.27(m、2H)、7.15(dd、1H)、7.02(d、1H)、6.90(dt、1H)、6.15(s、1H)、4.75(brm、1H)、4.06(s、2H)、3.82(s、3H)、3.39(t、2H)、3.25(S33H)、2.05−2.16(br、6H)、1.84(brm、2H)、1.69(br、2H)。
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例341Dにおいてそれぞれ、ブロモエタノールに代えて1−ブロモ−3−メトキシプロパンを用い、実施例341Cに代えて実施例344Cを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e609.5(M+H)+;ESI(−)m/e607.5(M−H);1H NMR(300MHz3DMSO−d6)11.14(s、1H)、8.31(s、1H)、7.55−7.57(m、2H)、7.22−7.27(m、2H)、7.15(dd、1H)、7.02(d、1H)、6.90(dt、1H)、6.15(s、1H)、4.75(brm、1H)、4.06(s、2H)、3.82(s、3H)、3.39(t、2H)、3.25(S33H)、2.05−2.16(br、6H)、1.84(brm、2H)、1.69(br、2H)。
(実施例347)
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−ピペラジン−1−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例347A)
実施例318A(2.91g、5.52mmol)をCH2Cl2(60mL)に溶かし、冷却して0℃として15分間経過させた。TFA(23g、201mmol)を0℃で滴下し、添加完了後に直ちに反応液を昇温させて室温とした。反応液を室温で3時間攪拌した。その反応で原料が消費されていた時点で、反応液をCH2Cl2/DPA(体積比4/1)と3M NaOHとの間で分配した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2/EPAで抽出した(50mLで3回)。有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に減量して、所望の生成物1.97gを白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−ピペラジン−1−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例347A)
実施例318A(2.91g、5.52mmol)をCH2Cl2(60mL)に溶かし、冷却して0℃として15分間経過させた。TFA(23g、201mmol)を0℃で滴下し、添加完了後に直ちに反応液を昇温させて室温とした。反応液を室温で3時間攪拌した。その反応で原料が消費されていた時点で、反応液をCH2Cl2/DPA(体積比4/1)と3M NaOHとの間で分配した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2/EPAで抽出した(50mLで3回)。有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に減量して、所望の生成物1.97gを白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
(実施例347B)
実施例347A(0.1g、0.23mmol)、実施例339B(0.10g、0.28mmol)、(Ph3P)2PdCl2(0.008g、0.011mmol)の0.3M DME/H2O溶液(体積比2/1)中混合物に、2M Na2CO3水溶液(0.23mL、0.46mmol)を加えた。内容物を、マイクロ波リアクター中にて130℃で20分間加熱した。反応液をセライトで濾過し、層をCH2Cl2およびMeOHで洗浄した。濾液を減圧下に減量し、逆相HPLC(CH3CN/[0.05%NH4OH/水])によって直接精製して、所望の生成物を得た。(ESI(+))m/e538(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.25(d、1H);8.22(s、1H);7.74(m、0.5H);7.65−7.63(m、1H);7.57(d、0.5H);7.43−7.39(m、1H);7.29−7.24(m、1H);7.21−7.17(m、1H);7.02(d、1H);6.91(t、1H);4.64(m、1H);4.17(s、2H);3.81(s、3H);2.73(bm、5H);2.06−1.90(m、7H);1.54−1.45(m、2H)。
実施例347A(0.1g、0.23mmol)、実施例339B(0.10g、0.28mmol)、(Ph3P)2PdCl2(0.008g、0.011mmol)の0.3M DME/H2O溶液(体積比2/1)中混合物に、2M Na2CO3水溶液(0.23mL、0.46mmol)を加えた。内容物を、マイクロ波リアクター中にて130℃で20分間加熱した。反応液をセライトで濾過し、層をCH2Cl2およびMeOHで洗浄した。濾液を減圧下に減量し、逆相HPLC(CH3CN/[0.05%NH4OH/水])によって直接精製して、所望の生成物を得た。(ESI(+))m/e538(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.25(d、1H);8.22(s、1H);7.74(m、0.5H);7.65−7.63(m、1H);7.57(d、0.5H);7.43−7.39(m、1H);7.29−7.24(m、1H);7.21−7.17(m、1H);7.02(d、1H);6.91(t、1H);4.64(m、1H);4.17(s、2H);3.81(s、3H);2.73(bm、5H);2.06−1.90(m、7H);1.54−1.45(m、2H)。
(実施例348)
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した(トランス)−3−ヨード−1−(4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(0.1g、0.23mmol)、実施例339B(0.098g、0.27mmol)、(Ph3P)2PdCl2(0.008g、0.011mmol)の0.3M DME/H2O溶液(体積比2/1)中混合物に、2M Na2CO3水溶液(0.23mL、0.46mmol)を加えた。内容物をマイクロ波リアクター中にて130℃で20分間加熱した。反応液をセライトで濾過し、その層をCH2Cl2およびMeOHで洗浄した。濾液を減圧下に減量し、逆相HPLC(CH3CN/[0.05%NH4OH/水])で直接精製して、所望の生成物を得た。(ESI(+))m/e551(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.15(d、1H);8.12(s、1H);7.60−7.58(m、1H);7.51−7.46(m、1H);7.28−7.16(m、5H);7.04−7.01(m、1H);6.93−6.88(m、1H);6.05−5.97(m、2H);4.69(m、1H);4.15(s、2H);3.81(s、4H);2.45−2.32(m、7H);2.18(m、1H);2.14(s、3H);2.11−2.03(m、4H);1.75−1.67(m、2H);1.63−1.51(m、2H)。
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した(トランス)−3−ヨード−1−(4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(0.1g、0.23mmol)、実施例339B(0.098g、0.27mmol)、(Ph3P)2PdCl2(0.008g、0.011mmol)の0.3M DME/H2O溶液(体積比2/1)中混合物に、2M Na2CO3水溶液(0.23mL、0.46mmol)を加えた。内容物をマイクロ波リアクター中にて130℃で20分間加熱した。反応液をセライトで濾過し、その層をCH2Cl2およびMeOHで洗浄した。濾液を減圧下に減量し、逆相HPLC(CH3CN/[0.05%NH4OH/水])で直接精製して、所望の生成物を得た。(ESI(+))m/e551(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.15(d、1H);8.12(s、1H);7.60−7.58(m、1H);7.51−7.46(m、1H);7.28−7.16(m、5H);7.04−7.01(m、1H);6.93−6.88(m、1H);6.05−5.97(m、2H);4.69(m、1H);4.15(s、2H);3.81(s、4H);2.45−2.32(m、7H);2.18(m、1H);2.14(s、3H);2.11−2.03(m、4H);1.75−1.67(m、2H);1.63−1.51(m、2H)。
(実施例349)
(トランス)−{5−(4−アミノ−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−1−ベンゾフラン−2−イル}(フェニル)メタノン
(実施例349A)
フェニル(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)メタノン
インドファイン・ケミカルズ(Indofine Chemicals)から購入した5−ブロモ−2−ベンゾイル−ベンゾフラン(0.251g、0.83mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.33g、1.3mmol)、酢酸カリウム(0.26g、2.7mmol)、1,3−ビス(ジイソプロピルフェニル)イミダゾリウムクロライド(0.032g、0.075mmol)および酢酸パラジウム(II)(0.011g、0.05mmol)のTHF(4mL)中混合物を、マイクロ波リアクター中にて125℃で20分間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層をブラインで順次洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を10%から50%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
(トランス)−{5−(4−アミノ−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−1−ベンゾフラン−2−イル}(フェニル)メタノン
(実施例349A)
フェニル(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)メタノン
インドファイン・ケミカルズ(Indofine Chemicals)から購入した5−ブロモ−2−ベンゾイル−ベンゾフラン(0.251g、0.83mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.33g、1.3mmol)、酢酸カリウム(0.26g、2.7mmol)、1,3−ビス(ジイソプロピルフェニル)イミダゾリウムクロライド(0.032g、0.075mmol)および酢酸パラジウム(II)(0.011g、0.05mmol)のTHF(4mL)中混合物を、マイクロ波リアクター中にて125℃で20分間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層をブラインで順次洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を10%から50%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
(実施例349B)
(トランス)−{5−(4−アミノ−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−1−ベンゾフラン−2−イル}(フェニル)メタノン
実施例181において、3−ブロモ−1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えてWO2005/074603に記載の方法に従って製造した(トランス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用い、実施例188Cに代えて実施例349Aを用いることで、所望の生成物を製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)8.38(s、1H)、8.14(s、1H)、8.09(m、2H)、7.88(s、2H);7.80(s、1H);7.72(m、1H);7.61(m、2H);4.95(m、1H);4.12(m、2H)、3.80(m、2H);3.58−3.38(m、4H);2.44−2.38(m、2H);2.38−2.25(m、4H);1.94−1.82(m、2H)。
(トランス)−{5−(4−アミノ−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−1−ベンゾフラン−2−イル}(フェニル)メタノン
実施例181において、3−ブロモ−1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えてWO2005/074603に記載の方法に従って製造した(トランス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用い、実施例188Cに代えて実施例349Aを用いることで、所望の生成物を製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)8.38(s、1H)、8.14(s、1H)、8.09(m、2H)、7.88(s、2H);7.80(s、1H);7.72(m、1H);7.61(m、2H);4.95(m、1H);4.12(m、2H)、3.80(m、2H);3.58−3.38(m、4H);2.44−2.38(m、2H);2.38−2.25(m、4H);1.94−1.82(m、2H)。
(実施例350)
(トランス)−3−(2−ベンジル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例350A)
(トランス)−3−(2−ベンジル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例350A)
2−ベンジル−5−クロロベンゾ(d)チアゾール
ディーン−スタークトラップを取り付けた丸底フラスコに、4−クロロ−2−アミノベンゼンチオール(3.47g、21.7mmol)およびフェナシルクロライド(3.0mL、22.7mmol)のベンゼン(40mL)溶液を入れ、混合物を80℃油浴で18時間加熱した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、有機層をNa2CO3水溶液、ブラインの順で洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を35%から100%CH2Cl2/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た(1.94g)。
ディーン−スタークトラップを取り付けた丸底フラスコに、4−クロロ−2−アミノベンゼンチオール(3.47g、21.7mmol)およびフェナシルクロライド(3.0mL、22.7mmol)のベンゼン(40mL)溶液を入れ、混合物を80℃油浴で18時間加熱した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、有機層をNa2CO3水溶液、ブラインの順で洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を35%から100%CH2Cl2/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た(1.94g)。
(実施例350B)
2−ベンジル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ(d)チアゾール
実施例349Bにおいて5−ブロモ−2−ベンゾイル−ベンゾフランに代えて実施例350Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
2−ベンジル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ(d)チアゾール
実施例349Bにおいて5−ブロモ−2−ベンゾイル−ベンゾフランに代えて実施例350Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
(実施例350C)
(トランス)−3−(2−ベンジル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例181において、3−ブロモ−1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えてWO2005/074603に記載の方法に従って製造した(トランス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用い、実施例188Cに代えて実施例350Bを用いることで、所望の生成物を製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)8.40(s、1H)、8.23(d、1H)、8.12(d、1H)、7.72(dd、1H);7.43−7.30(m、5H);4.95(m、1H);4.51(s、2H);4.12(m、2H);3.80(m、2H);3.58−3.38(m、4H);2.44−2.38(m、2H);2.38−2.25(m、4H);1.94−1.82(m、2H)。
(トランス)−3−(2−ベンジル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例181において、3−ブロモ−1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えてWO2005/074603に記載の方法に従って製造した(トランス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用い、実施例188Cに代えて実施例350Bを用いることで、所望の生成物を製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)8.40(s、1H)、8.23(d、1H)、8.12(d、1H)、7.72(dd、1H);7.43−7.30(m、5H);4.95(m、1H);4.51(s、2H);4.12(m、2H);3.80(m、2H);3.58−3.38(m、4H);2.44−2.38(m、2H);2.38−2.25(m、4H);1.94−1.82(m、2H)。
(実施例351)
(トランス)−3−ジベンゾ(b,d)チエン−3−イル−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例181において、3−ブロモ−1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えてWO2005/074603に記載の方法に従って製造した(トランス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用い、実施例188Cに代えてジベンゾ(b,d)チオフェン−3−イルボロン酸(メイブリッジ・ケミカルズ(Maybridge Chemicals)から購入)を用いることで、所望の生成物を製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)8.56(d、1H)、8.40(s、1H)、8.34(m、1H)、8.12(d、1H);7.96(m、1H);7.80(d、1H);7.54(m、2H);4.95(m、1H);4.12(m、2H);3.80(m、2H);3.58−3.38(m、4H);2.44−2.38(m、2H);2.38−2.25(m、4H);1.94−1.82(m、2H)。
(トランス)−3−ジベンゾ(b,d)チエン−3−イル−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例181において、3−ブロモ−1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えてWO2005/074603に記載の方法に従って製造した(トランス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用い、実施例188Cに代えてジベンゾ(b,d)チオフェン−3−イルボロン酸(メイブリッジ・ケミカルズ(Maybridge Chemicals)から購入)を用いることで、所望の生成物を製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)8.56(d、1H)、8.40(s、1H)、8.34(m、1H)、8.12(d、1H);7.96(m、1H);7.80(d、1H);7.54(m、2H);4.95(m、1H);4.12(m、2H);3.80(m、2H);3.58−3.38(m、4H);2.44−2.38(m、2H);2.38−2.25(m、4H);1.94−1.82(m、2H)。
(実施例352)
(トランス)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−エチルピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。(ESI(+))m/e566(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H);7.88−7.83(m、2H);7.73−7.70(m、1H);7.40−7.36(m、2H);7.10−7.07(m、1H);7.02(t、1H);4.76(m、1H);4.45(s、2H);3.78(s、3H);3.14−3.05(m、5H);2.14−2.05(m、7H);1.74−1.63(m、3H);1.21(t、3H)。
(トランス)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−エチルピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。(ESI(+))m/e566(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H);7.88−7.83(m、2H);7.73−7.70(m、1H);7.40−7.36(m、2H);7.10−7.07(m、1H);7.02(t、1H);4.76(m、1H);4.45(s、2H);3.78(s、3H);3.14−3.05(m、5H);2.14−2.05(m、7H);1.74−1.63(m、3H);1.21(t、3H)。
(実施例353)
(シス)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例352での遅く溶出した異性体である。(ESI(+))m/e566(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H):7.88−7.81(m、2H);7.73−7.70(m、1H);7.40−7.35(m、2H);7.10−7.07(m、1H);7.04−6.99(m、1H);4.91(m、1H);4.43(s、2H);3.78(s、3H);3.14−3.04(m、3H);2.40−2.25(m、2H);2.14−1.99(m、2H);1.94−1.76(m、3H);1.19(t、3H)。
(シス)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例352での遅く溶出した異性体である。(ESI(+))m/e566(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H):7.88−7.81(m、2H);7.73−7.70(m、1H);7.40−7.35(m、2H);7.10−7.07(m、1H);7.04−6.99(m、1H);4.91(m、1H);4.43(s、2H);3.78(s、3H);3.14−3.04(m、3H);2.40−2.25(m、2H);2.14−1.99(m、2H);1.94−1.76(m、3H);1.19(t、3H)。
(実施例354)
(トランス)−5−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−(4−(2−メトキシエトキシ)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン
実施例339Cにおいて、4−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノンに代えてWO2005/074603に記載の方法に従って製造した(トランス)−3−ヨード−1−(4−(2−メトキシ−エトキシ)−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e527(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.39(s、1H)、7.80(d、1H)、7.77(s、1H)、7.71(s、1H)、7.54(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.01(t、1H)、4.66(m、1H)、4.43(s、2H)、3.78(s、3H)、3.58(m、2H)、3.45(m、2H)、3.26(s、3H)、2.12(m、2H)、1.97(m、4H)、1.40(m、2H)。
(トランス)−5−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−(4−(2−メトキシエトキシ)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン
実施例339Cにおいて、4−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノンに代えてWO2005/074603に記載の方法に従って製造した(トランス)−3−ヨード−1−(4−(2−メトキシ−エトキシ)−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e527(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.39(s、1H)、7.80(d、1H)、7.77(s、1H)、7.71(s、1H)、7.54(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.01(t、1H)、4.66(m、1H)、4.43(s、2H)、3.78(s、3H)、3.58(m、2H)、3.45(m、2H)、3.26(s、3H)、2.12(m、2H)、1.97(m、4H)、1.40(m、2H)。
(実施例355)
(トランス)−1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(3−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−アセチルピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS:(ESI(+))m/e580(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.67(bs、1H);8.30(s、1H);7.87−7.82(m、2H);7.72−7.69(m、1H);7.40−7.36(m、2H);7.10−6.99(m、2H);4.79(m、1H);4.53−4.48(m、1H);4.44(m、2H);4.10−4.01(m、1H);3.78(s、3H);3.20−3.14(m、3H);3.05−2.87(m、3H);2.26−2.09(m、7H);2.06(m、3H);1.87−1.73(m、2H)。
(トランス)−1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(3−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−アセチルピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS:(ESI(+))m/e580(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.67(bs、1H);8.30(s、1H);7.87−7.82(m、2H);7.72−7.69(m、1H);7.40−7.36(m、2H);7.10−6.99(m、2H);4.79(m、1H);4.53−4.48(m、1H);4.44(m、2H);4.10−4.01(m、1H);3.78(s、3H);3.20−3.14(m、3H);3.05−2.87(m、3H);2.26−2.09(m、7H);2.06(m、3H);1.87−1.73(m、2H)。
(実施例356)
(トランス)−4−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて2−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ブタン−2−オールを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI(+))m/e624(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.29(s、1H);7.86−7.81(m、2H);7.72−7.69(m、1H);7.40−7.35(m、2H);7.10−7.07(m、1H);7.01(t、1H);4.75(m、1H);4.44(s、2H);3.78(s、3H);3.13−3.08(m、3H);2.97−2.88(m、2H);2.12−2.04(m、5H);1.74−1.68(m、4H);1.15(s、6H)。
(トランス)−4−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて2−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ブタン−2−オールを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI(+))m/e624(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.29(s、1H);7.86−7.81(m、2H);7.72−7.69(m、1H);7.40−7.35(m、2H);7.10−7.07(m、1H);7.01(t、1H);4.75(m、1H);4.44(s、2H);3.78(s、3H);3.13−3.08(m、3H);2.97−2.88(m、2H);2.12−2.04(m、5H);1.74−1.68(m、4H);1.15(s、6H)。
(実施例357)
(シス)−4−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(3−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール
所望の生成物は、実施例356での遅く溶出した異性体である。(ESI(+))m/e624(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H);7.88−7.81(m、2H);7.73−7.70(m、1H);7.40−7.35(m、2H);7.10−7.07(m、1H);7.01(t、1H);4.91(m、1H);4.43(s、2H);3.78(s、3H);3.15−3.09(m、3H);3.02−2.91(m、2H);2.35(m、1H);2.11−2.02(m、2H);1.90−1.81(m、3H);1.73−1.67(m、2H);1.13(s、6H)。
(シス)−4−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(3−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール
所望の生成物は、実施例356での遅く溶出した異性体である。(ESI(+))m/e624(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H);7.88−7.81(m、2H);7.73−7.70(m、1H);7.40−7.35(m、2H);7.10−7.07(m、1H);7.01(t、1H);4.91(m、1H);4.43(s、2H);3.78(s、3H);3.15−3.09(m、3H);3.02−2.91(m、2H);2.35(m、1H);2.11−2.02(m、2H);1.90−1.81(m、3H);1.73−1.67(m、2H);1.13(s、6H)。
(実施例358)
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(2−ピリジニル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。遅く溶出した異性体を単離した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.31(s、1H)、8.23(s、1H)、7.91(s、1H)、7.84(d、1H)、7.65(d、1H)、7.40(d、1H)、7.25(d、1H)、7.17(d、1H)、7.03(t、1H)、6.90(d、2H)、5.00(m、1H)、4.43(s、2H)、3.78(s、3H)、3.23(m、4H)、2.90(m、4H)、2.08(m、8H)。
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(2−ピリジニル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。遅く溶出した異性体を単離した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.31(s、1H)、8.23(s、1H)、7.91(s、1H)、7.84(d、1H)、7.65(d、1H)、7.40(d、1H)、7.25(d、1H)、7.17(d、1H)、7.03(t、1H)、6.90(d、2H)、5.00(m、1H)、4.43(s、2H)、3.78(s、3H)、3.23(m、4H)、2.90(m、4H)、2.08(m、8H)。
(実施例359)
(シス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
所望の生成物は、実施例360での遅く溶出した異性体である。MS(ESI(+))m/e582(M+H)+、1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H);7.88(s、1H);7.82(d、1H);7.72(d、1H);7.40−7.35(m、2H);7.08(d、1H);7.01(t、1H);4.92(bm、1H);4.43(s、2H);3.78(s、3H);3.70(m、5H);3.06(m、3H);2.41−2.29(m、2H);2.14−2.00(m、2H);1.95−1.81(m、3H)。
(シス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
所望の生成物は、実施例360での遅く溶出した異性体である。MS(ESI(+))m/e582(M+H)+、1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H);7.88(s、1H);7.82(d、1H);7.72(d、1H);7.40−7.35(m、2H);7.08(d、1H);7.01(t、1H);4.92(bm、1H);4.43(s、2H);3.78(s、3H);3.70(m、5H);3.06(m、3H);2.41−2.29(m、2H);2.14−2.00(m、2H);1.95−1.81(m、3H)。
(実施例360)
(トランス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−ヒドロキシエチルピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI(+))m/e582(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.23(s、1H);8.22(s、1H);7.73−7.54(m、2H);7.43−7.40(m、1H);7.30−7.24(m、1H);7.21−7.18(m、1H);7.04−7.01(m、1H);6.91(t、1H);4.64(bm、1H);4.33(t、1H);4.14(s、2H);3.81(s、3H);3.51−3.45(m、2H);2.41−2.33(m、8H);2.07−1.93(m、6H);1.53−1.39(m、2H)。
(トランス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−ヒドロキシエチルピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI(+))m/e582(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.23(s、1H);8.22(s、1H);7.73−7.54(m、2H);7.43−7.40(m、1H);7.30−7.24(m、1H);7.21−7.18(m、1H);7.04−7.01(m、1H);6.91(t、1H);4.64(bm、1H);4.33(t、1H);4.14(s、2H);3.81(s、3H);3.51−3.45(m、2H);2.41−2.33(m、8H);2.07−1.93(m、6H);1.53−1.39(m、2H)。
(実施例361)
(トランス)−4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えてN,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミドを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI(+))m/e609(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.53(bs、1H);8.29(s、1H);7.86−7.81(m、2H);7.72−7.69(m、1H);7.41−7.36(m、2H);7.10(d、1H);7.02(t、1H);4.78(m、1H);4.44(s、2H);3.78(s、3H);3.13−3.03(m、5H);2.80(m、7H);2.27(m、2H);2.16−2.07(m、4H);1.85−1.71(m、2H)。
(トランス)−4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えてN,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミドを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI(+))m/e609(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.53(bs、1H);8.29(s、1H);7.86−7.81(m、2H);7.72−7.69(m、1H);7.41−7.36(m、2H);7.10(d、1H);7.02(t、1H);4.78(m、1H);4.44(s、2H);3.78(s、3H);3.13−3.03(m、5H);2.80(m、7H);2.27(m、2H);2.16−2.07(m、4H);1.85−1.71(m、2H)。
(実施例362)
(シス)−4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド
所望の生成物は、実施例361での遅く溶出した異性体である。MS(ESI(+))m/e609(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.38(m、1H);8.31(s、1H);7.90(s、1H);7.82−7.85(m、1H);7.75(d、1H);7.41−7.35(m、2H);7.08(d、1H);7.02(t、1H);4.98(m、1H);4.44(s、2H);3.78(s、3H);3.11−3.00(m、5H);2.77(m、7H);2.14−1.96(m、6H)。
(シス)−4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド
所望の生成物は、実施例361での遅く溶出した異性体である。MS(ESI(+))m/e609(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.38(m、1H);8.31(s、1H);7.90(s、1H);7.82−7.85(m、1H);7.75(d、1H);7.41−7.35(m、2H);7.08(d、1H);7.02(t、1H);4.98(m、1H);4.44(s、2H);3.78(s、3H);3.11−3.00(m、5H);2.77(m、7H);2.14−1.96(m、6H)。
(実施例363)
(トランス)−4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−カルボン酸エチル
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えてピペラジン−1−カルボン酸エチルを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI(+))m/e610(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.24(bs、1H);8.22(s、1H);7.70−7.56(m、2H);7.42−7.39(m、1H);7.29−7.24(m、1H);7.20−7.17(m、1H);7.02(d、1H);6.91(t、1H);4.64(m、1H);4.17(s、2H);4.03(q、2H);3.81(s、3H);3.36−3.34(m、5H);2.09−1.90(m、6H);1.55−1.41(m、2H);1.18(t、3H)。
(トランス)−4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−カルボン酸エチル
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えてピペラジン−1−カルボン酸エチルを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI(+))m/e610(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.24(bs、1H);8.22(s、1H);7.70−7.56(m、2H);7.42−7.39(m、1H);7.29−7.24(m、1H);7.20−7.17(m、1H);7.02(d、1H);6.91(t、1H);4.64(m、1H);4.17(s、2H);4.03(q、2H);3.81(s、3H);3.36−3.34(m、5H);2.09−1.90(m、6H);1.55−1.41(m、2H);1.18(t、3H)。
(実施例364)
(シス)−4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−カルボン酸エチル
所望の生成物は、実施例363での遅く溶出した異性体である。MS(ESI(+))m/e610(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.24(m、1H);8.22(s、1H);7.70−7.59(m、2H);7.41−7.39(m、1H);7.29−7.24(m、1H);7’.20−7’.17(m、1H);7.04−7.01(m、.1H);6.90(t、1H);4.82(m、1H);4.17(s、2H);4.02(q、2H);3.81(s、3H);3.40−3.35(m、4H);2.46−2.40(m、6H);2.31−2.21(m、4H);2.13−2.02(m、2H);1.78−1.68(m、2H);1.67−1.55(m、2H);1.17(t、3H)。
(シス)−4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−カルボン酸エチル
所望の生成物は、実施例363での遅く溶出した異性体である。MS(ESI(+))m/e610(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.24(m、1H);8.22(s、1H);7.70−7.59(m、2H);7.41−7.39(m、1H);7.29−7.24(m、1H);7’.20−7’.17(m、1H);7.04−7.01(m、.1H);6.90(t、1H);4.82(m、1H);4.17(s、2H);4.02(q、2H);3.81(s、3H);3.40−3.35(m、4H);2.46−2.40(m、6H);2.31−2.21(m、4H);2.13−2.02(m、2H);1.78−1.68(m、2H);1.67−1.55(m、2H);1.17(t、3H)。
(実施例365)
(シス)−3−(7−クロロ−2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例365A)
実施例31A(0.3g、0.8mmol)およびNCS(0.11g、0.8mmol)のDMF(3mL)中混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水と次にブラインで洗浄した。粗取得物を、EtOAcで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.15g)。MS(ESI)m/e402(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.90.(s、2H)、9.11(s、1H)、8.48(s、1H)、7.94(s、1H)、7.48(s、2H)、5.19(m、1H)、2.69(m、2H)、2.38(m、4H)、2.24(m、2H)。
(シス)−3−(7−クロロ−2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例365A)
実施例31A(0.3g、0.8mmol)およびNCS(0.11g、0.8mmol)のDMF(3mL)中混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水と次にブラインで洗浄した。粗取得物を、EtOAcで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.15g)。MS(ESI)m/e402(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.90.(s、2H)、9.11(s、1H)、8.48(s、1H)、7.94(s、1H)、7.48(s、2H)、5.19(m、1H)、2.69(m、2H)、2.38(m、4H)、2.24(m、2H)。
(実施例365B)
実施例7Bにおいてそれぞれ、実施例7Aおよびベンズアルデヒドに代えて実施例365Aおよび2−メトキシフェニルアセトアルデヒドを用いることで、実施例7に記載の方法に従って所望の生成物を製造した。
実施例7Bにおいてそれぞれ、実施例7Aおよびベンズアルデヒドに代えて実施例365Aおよび2−メトキシフェニルアセトアルデヒドを用いることで、実施例7に記載の方法に従って所望の生成物を製造した。
(実施例365C)
実施例338において、2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用い、実施例339Cに代えて実施例365Bを用いることで、所望の生成物を製造した。遅く溶出した異性体を単離した。MS(ESI)m/e644(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.35(s、1H)、7.67(s、1H)、7.52(s、1H)、7.29(t、1H)、7.21(d、1H)、7.04(d、1H)、6.93(t、1H)、4.93(m、1H)、4.24(s、2H)、3.81(s、3H)、3.56(m、5H)、3.38(t、2H)、3.24(s、3H)、3.06(m、5H)、2.35(m、2H)、2.07(m、3H)、1.86(m、5H)。
実施例338において、2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用い、実施例339Cに代えて実施例365Bを用いることで、所望の生成物を製造した。遅く溶出した異性体を単離した。MS(ESI)m/e644(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.35(s、1H)、7.67(s、1H)、7.52(s、1H)、7.29(t、1H)、7.21(d、1H)、7.04(d、1H)、6.93(t、1H)、4.93(m、1H)、4.24(s、2H)、3.81(s、3H)、3.56(m、5H)、3.38(t、2H)、3.24(s、3H)、3.06(m、5H)、2.35(m、2H)、2.07(m、3H)、1.86(m、5H)。
(実施例366)
(トランス)−1−{4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−エタンスルホニルピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI(+))m/e630(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.25(m、1H);8.22(s、1H);7.74−7.55(m、2H);7.43−7.40(m、1H);7.30−7.24(m、1H);7.21−7.18(m、1H);7.04−7.02(m、1H);6.91(m、1H);4.66(bm、1H);4.17(s、2H);3.81(s、3H);3.19−3.15(m、6H);2.64−2.56(m、4H);2.10−1.89(m、7H);1.57−1.44(m、2H);1.22(t、3H)。
(トランス)−1−{4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−エタンスルホニルピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI(+))m/e630(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.25(m、1H);8.22(s、1H);7.74−7.55(m、2H);7.43−7.40(m、1H);7.30−7.24(m、1H);7.21−7.18(m、1H);7.04−7.02(m、1H);6.91(m、1H);4.66(bm、1H);4.17(s、2H);3.81(s、3H);3.19−3.15(m、6H);2.64−2.56(m、4H);2.10−1.89(m、7H);1.57−1.44(m、2H);1.22(t、3H)。
(実施例367)
(シス)−1−{4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例366での遅く溶出した異性体である。MS(ESI(+))m/e610(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.27(m、1H);8.23(s、1H);7.73−7.57(m、2H);7.43−7.39(m、1H);7.29−7.25(m、1H);7.20−7.18(m、1H);7.04−7.02(m、1H);6.94−6.89(m、1H);4.82(m、1H);4.17(s、2H);3.81(s、3H);3.22−3.17(m、6H);3.03(q、2H);2.73−2.71(m、1H);2.34−2.24(m、4H);2.15−2.04(m、2H);1.79−1.59(m、4H);1.20(t、3H)。
(シス)−1−{4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例366での遅く溶出した異性体である。MS(ESI(+))m/e610(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.27(m、1H);8.23(s、1H);7.73−7.57(m、2H);7.43−7.39(m、1H);7.29−7.25(m、1H);7.20−7.18(m、1H);7.04−7.02(m、1H);6.94−6.89(m、1H);4.82(m、1H);4.17(s、2H);3.81(s、3H);3.22−3.17(m、6H);3.03(q、2H);2.73−2.71(m、1H);2.34−2.24(m、4H);2.15−2.04(m、2H);1.79−1.59(m、4H);1.20(t、3H)。
(実施例368)
(トランス)−3−(7−クロロ−2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用い、実施例339Cに代えて実施例365Bを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI)m/e644(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.29(s、1H)、7.65(s、1H)、7.50(s、1H)、7.30(t、1H)、7.21(d、1H)、7.05(d、1H)、6.94(t、1H)、4.76(m、1H)、4.23(s、2H)、3.81(s、3H);3.73(m、5H)、3.39(t、2H)、3.25(s、3H)、2.98(m、5H)、2.11(m、6H)、1.85(m、2H)、1.69(m、2H)。
(トランス)−3−(7−クロロ−2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用い、実施例339Cに代えて実施例365Bを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI)m/e644(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.29(s、1H)、7.65(s、1H)、7.50(s、1H)、7.30(t、1H)、7.21(d、1H)、7.05(d、1H)、6.94(t、1H)、4.76(m、1H)、4.23(s、2H)、3.81(s、3H);3.73(m、5H)、3.39(t、2H)、3.25(s、3H)、2.98(m、5H)、2.11(m、6H)、1.85(m、2H)、1.69(m、2H)。
(実施例369)
(トランス)−1−(4−(4−{2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル}ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(2−(2−(2−アミノエチル)エトキシ)エトキシ)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.34(s、1H)、7.90(s、1H)、7.85(s、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.78(m、1H)、4.47(s、2H)、3.78(s、3H)、3.70(m、6H)、3.59(m、6H)、3.12(m、4H)、2.98(m、3H)、2.12(m、6H)、1.74(m、4H)。
(トランス)−1−(4−(4−{2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル}ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(2−(2−(2−アミノエチル)エトキシ)エトキシ)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.34(s、1H)、7.90(s、1H)、7.85(s、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.78(m、1H)、4.47(s、2H)、3.78(s、3H)、3.70(m、6H)、3.59(m、6H)、3.12(m、4H)、2.98(m、3H)、2.12(m、6H)、1.74(m、4H)。
(実施例370)
(トランス)−1−{4−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−シクロプロピルメチルピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI(+))m/e592(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H);7.89−7.84(m、2H);7.74−7.72(m、1H);7.41−7.36(m、2H);7.10−7.07(m、1H);7.05−7.00(m、1H);4.78(m、1H);4.47(s、2H);3.78(s、3H);3.69−3.45(m、6H);3.05−2.97(m、4H);2.17−2.07(m、7H);1.79−1.62(m、2H);1.09−1.02(m、1H);0.68−0.62(m、2H);0.38−0.34(m、2H)。
(トランス)−1−{4−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−シクロプロピルメチルピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI(+))m/e592(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H);7.89−7.84(m、2H);7.74−7.72(m、1H);7.41−7.36(m、2H);7.10−7.07(m、1H);7.05−7.00(m、1H);4.78(m、1H);4.47(s、2H);3.78(s、3H);3.69−3.45(m、6H);3.05−2.97(m、4H);2.17−2.07(m、7H);1.79−1.62(m、2H);1.09−1.02(m、1H);0.68−0.62(m、2H);0.38−0.34(m、2H)。
(実施例371)
(シス)−1−{4−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例370での遅く溶出した異性体である。MS(ESI(+))m/e592(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.34(s、1H);7.90−7.83(m、2H);7.76−7.73(m、1H);7.41−7.36(m、2H);7.10−7.04(m、1H);7.02−7.00(m、1H);4.93(m、1H);4.46(m、2H);3.78(s、3H);3.61−3A3(m、3H);3.01−2.99(m、2H);2.41−2.30(m、2H);2.14−2.03(m、2H);1.96−1.82(m、3H);1.03(m、1H);0.66−0.60(m、2H);0.36−0.32(m、2H)。
(シス)−1−{4−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例370での遅く溶出した異性体である。MS(ESI(+))m/e592(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.34(s、1H);7.90−7.83(m、2H);7.76−7.73(m、1H);7.41−7.36(m、2H);7.10−7.04(m、1H);7.02−7.00(m、1H);4.93(m、1H);4.46(m、2H);3.78(s、3H);3.61−3A3(m、3H);3.01−2.99(m、2H);2.41−2.30(m、2H);2.14−2.03(m、2H);1.96−1.82(m、3H);1.03(m、1H);0.66−0.60(m、2H);0.36−0.32(m、2H)。
(実施例372)
(トランス)−4−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール
実施例265Bにおいて、実施例265Aに代えて実施例294Cを用い、1−(3メトキシプロピル)ピペラジンに代えて1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS(ESI)m/e630(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.33(s、1H)、7.78(s、1H)、7.72(d、1H)、7.57(d、1H)、7.48(m、1H)、7.19(m、2H)、4.77(m、1H)、4.43(s、2H)、3.63(m、6H)、3.17(m、4H)、2.11(m、6H)、1.72(m、4H)、1.15(s、6H)。
(トランス)−4−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール
実施例265Bにおいて、実施例265Aに代えて実施例294Cを用い、1−(3メトキシプロピル)ピペラジンに代えて1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS(ESI)m/e630(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.33(s、1H)、7.78(s、1H)、7.72(d、1H)、7.57(d、1H)、7.48(m、1H)、7.19(m、2H)、4.77(m、1H)、4.43(s、2H)、3.63(m、6H)、3.17(m、4H)、2.11(m、6H)、1.72(m、4H)、1.15(s、6H)。
(実施例373)
(シス)−4−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール
この生成物は、実施例372での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e630(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.33(s、1H)、7.80(s、1H)、7.71(d、1H)、7.57(d、1H)、7.47(m、1H)、7.18(m、2H)、4.92(m、1H)、4.41(s、2H)、3.56(m、6H)、3.15(m、4H)、2.36(m、sH)、2.07(m、2H)、1.88(m、4H)、1.71(m、2H)、1.13(s、6H)。
(シス)−4−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール
この生成物は、実施例372での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e630(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.33(s、1H)、7.80(s、1H)、7.71(d、1H)、7.57(d、1H)、7.47(m、1H)、7.18(m、2H)、4.92(m、1H)、4.41(s、2H)、3.56(m、6H)、3.15(m、4H)、2.36(m、sH)、2.07(m、2H)、1.88(m、4H)、1.71(m、2H)、1.13(s、6H)。
(実施例374)
(トランス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
実施例265Bにおいて、実施例265Aに代えて実施例294Cを用い、1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンに代えて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS(ESI)m/e588(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.34(s、1H)、7.80(s、1H)、7.74(d、1H)、7.58(d、1H)、7.48(m、1H)、7.19(m、2H)、4.78(m、1H)、4.45(s、2H)、3.75(t、2H)、3.5−3.3(m、6H)、3.19(m、4H)、2.12(m、6H)、1.74(m、2H)。
(トランス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
実施例265Bにおいて、実施例265Aに代えて実施例294Cを用い、1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンに代えて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS(ESI)m/e588(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.34(s、1H)、7.80(s、1H)、7.74(d、1H)、7.58(d、1H)、7.48(m、1H)、7.19(m、2H)、4.78(m、1H)、4.45(s、2H)、3.75(t、2H)、3.5−3.3(m、6H)、3.19(m、4H)、2.12(m、6H)、1.74(m、2H)。
(実施例375)
(シス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
この生成物は、実施例374での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e588(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.34(s、1H)、7.81(s、1H)、7.72(d、1H)、7.57(d、1H)、7.47(m、1H)、7.19(m、2H)、4.93(m、1H)、4.41(s、2H)、3.71(t、2H)、3.56(m、6H)、3.17(m、4H)、2.36(m、2H)、2.07(m、2H)、1.91(m、4H)。
(シス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
この生成物は、実施例374での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e588(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.34(s、1H)、7.81(s、1H)、7.72(d、1H)、7.57(d、1H)、7.47(m、1H)、7.19(m、2H)、4.93(m、1H)、4.41(s、2H)、3.71(t、2H)、3.56(m、6H)、3.17(m、4H)、2.36(m、2H)、2.07(m、2H)、1.91(m、4H)。
(実施例376)
(トランス)−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例265Bにおいて、実施例265Aに代えて実施例294Cを用い、1−(3メトキシプロピル)ピペラジンに代えて1−エチルピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS(ESI)m/e572(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.33(s、1H)、7.79(s、1H)、7.73(d、1H)、7.56(d、1H)、7.48(m、1H)、7.19(m、2H)、4.77(m、1H)、4.43(s、2H)、3.61(m、6H)、3.12(m、4H)、2.11(m、6H)、1.71(m、2H)、1.22(t、3H)。
(トランス)−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例265Bにおいて、実施例265Aに代えて実施例294Cを用い、1−(3メトキシプロピル)ピペラジンに代えて1−エチルピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS(ESI)m/e572(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.33(s、1H)、7.79(s、1H)、7.73(d、1H)、7.56(d、1H)、7.48(m、1H)、7.19(m、2H)、4.77(m、1H)、4.43(s、2H)、3.61(m、6H)、3.12(m、4H)、2.11(m、6H)、1.71(m、2H)、1.22(t、3H)。
(実施例377)
(シス)−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
この生成物は、実施例376での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e572(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.35(s、1H)、7.81(s、1H)、7.73(d、1H)、7.58(d、1H)、7.48(m、1H)、7.19(m、2H)、4.93(m、1H)、4.42(s、2H)、3.55(m、6H)、3.12(m、4H)、2.34(m、2H)、2.07(m、2H)、1.89(m、4H)、1.20(t、3H)。
(シス)−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
この生成物は、実施例376での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e572(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.35(s、1H)、7.81(s、1H)、7.73(d、1H)、7.58(d、1H)、7.48(m、1H)、7.19(m、2H)、4.93(m、1H)、4.42(s、2H)、3.55(m、6H)、3.12(m、4H)、2.34(m、2H)、2.07(m、2H)、1.89(m、4H)、1.20(t、3H)。
(実施例378)
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−{4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(2−メトキシエチル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI(+))m/e596(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H);7.88−7.83(m、1H);1.74−7.71(m、1H);7.41−7.35(m、1H);7.10−7.07(m、1H);7.05−6.99(m、1H);4.77(m、1H);4.46(s、2H);3.78(s、3H);3.63−3.60(m、2H);3.30(s、3H);3.18−3.11(m、2H);2.19−2.06(m、4H);1.78−1.66(m、1H)。
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−{4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(2−メトキシエチル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI(+))m/e596(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H);7.88−7.83(m、1H);1.74−7.71(m、1H);7.41−7.35(m、1H);7.10−7.07(m、1H);7.05−6.99(m、1H);4.77(m、1H);4.46(s、2H);3.78(s、3H);3.63−3.60(m、2H);3.30(s、3H);3.18−3.11(m、2H);2.19−2.06(m、4H);1.78−1.66(m、1H)。
(実施例379)
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−{4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例378での遅く溶出した異性体である。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.33(s、1H);7.90−7.83(m、2H);7.77−7.74(m、1H);7.40−7.35(m、2H);7.10−7.07(m、1H);7.02−6.99(m、1H);4.93(m、1H);4.45(m、2H);3.78(s、3H);3.62−3.59(m、2H);3.52−3.37(m、3H);3.21−3.13(m、2H);2.40−2.31(m、2H);2.13−1.98(m、2H);1.95−1.85(m、3H)。
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−{4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例378での遅く溶出した異性体である。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.33(s、1H);7.90−7.83(m、2H);7.77−7.74(m、1H);7.40−7.35(m、2H);7.10−7.07(m、1H);7.02−6.99(m、1H);4.93(m、1H);4.45(m、2H);3.78(s、3H);3.62−3.59(m、2H);3.52−3.37(m、3H);3.21−3.13(m、2H);2.40−2.31(m、2H);2.13−1.98(m、2H);1.95−1.85(m、3H)。
(実施例380)
(トランス)−1−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(イソプロピル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H);7.88−7.83(m、2H);7.73−7.70(m、1H);7.41−7.36(m、2H);7.10−7.04(m、1H);7.04−7.00(m、1H);4.77(m、1H);4.45(m、2H);3.78(s、3H);3.59−3.42(m、5H);3.28−2.98(m、5H);2.19−2.06(m、6H);1.78−1.64(m、2H);1.25(d、6H)。
(トランス)−1−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(イソプロピル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H);7.88−7.83(m、2H);7.73−7.70(m、1H);7.41−7.36(m、2H);7.10−7.04(m、1H);7.04−7.00(m、1H);4.77(m、1H);4.45(m、2H);3.78(s、3H);3.59−3.42(m、5H);3.28−2.98(m、5H);2.19−2.06(m、6H);1.78−1.64(m、2H);1.25(d、6H)。
(実施例381)
(シス)−1−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例380での遅く溶出した異性体である。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H);7.89−7.82(m、2H);7.75−7.72(m、1H);7.40−7.36(m、2H);7.10−7.07(m、1H);7.04−6.99(m、1H);4.93(m、1H);4.45(s、2H);3.78(s、3H);3.54−3.40(m、5H);3.16−3.00(m、3H);2.39−2.28(m、2H);2.12−2.03(m、2H);1.95−1.82(m、4H);1.23(d、6H)。
(シス)−1−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例380での遅く溶出した異性体である。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H);7.89−7.82(m、2H);7.75−7.72(m、1H);7.40−7.36(m、2H);7.10−7.07(m、1H);7.04−6.99(m、1H);4.93(m、1H);4.45(s、2H);3.78(s、3H);3.54−3.40(m、5H);3.16−3.00(m、3H);2.39−2.28(m、2H);2.12−2.03(m、2H);1.95−1.82(m、4H);1.23(d、6H)。
(実施例382)
(実施例382A)
シクロヘキシル酢酸(313mg、2.2mmol)をTHF(3mL)に溶かし、N,N’−カルボニルジイミダゾール(340mg、2.1mmol)を加えた。それを50℃で30分間攪拌した。実施例280A(470mg、2mmol)を加え、混合物を続けて50℃で攪拌した。2時間後、氷酢酸3mLを反応混合物に加え、それを攪拌しながら90℃で終夜加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(3回)、ブライン(2回)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水した。得られた粗生成物を、40%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、標題化合物270mgを得た。
(実施例382A)
シクロヘキシル酢酸(313mg、2.2mmol)をTHF(3mL)に溶かし、N,N’−カルボニルジイミダゾール(340mg、2.1mmol)を加えた。それを50℃で30分間攪拌した。実施例280A(470mg、2mmol)を加え、混合物を続けて50℃で攪拌した。2時間後、氷酢酸3mLを反応混合物に加え、それを攪拌しながら90℃で終夜加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(3回)、ブライン(2回)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水した。得られた粗生成物を、40%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、標題化合物270mgを得た。
(実施例382B)
実施例382A(100mg、0.3mmol)、実施例318A(132mg、0.25mmol)、炭酸ナトリウム(53mg、0.5mmol)およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(15mg、0.0125mmol)を、ジメトキシエタン:水(1:1)4mL中で混合し、130℃で20分間マイクロ波処理した。酢酸エチルとブラインの間で分配した後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し(3回)、脱水し、7%メタノール/酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物150mgを得た。
実施例382A(100mg、0.3mmol)、実施例318A(132mg、0.25mmol)、炭酸ナトリウム(53mg、0.5mmol)およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(15mg、0.0125mmol)を、ジメトキシエタン:水(1:1)4mL中で混合し、130℃で20分間マイクロ波処理した。酢酸エチルとブラインの間で分配した後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し(3回)、脱水し、7%メタノール/酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物150mgを得た。
(実施例382C)
実施例382B(150mg、0.244mmol)を、25%トリフルオロ酢酸(TFA)の塩化メチレン(CH2Cl2)溶液5mLで1時間処理し、溶媒留去して乾固させた。残留物をアセトニトリル(MeCN)5mLに溶かした。ヨウ化ナトリウム(NaI、93mg、0.625mmol)、炭酸カリウム(K2CO3、173mg、1.25mmol)および(メトキシ)プロピルブロマイド(57L、0.375mmol)を上記溶液に加えた。混合物を50℃で16時間攪拌した。EtOAcとブラインとの間で分配し、EtOAc層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって精製した。標題化合物81mgを得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.33(s、1H)、7.89−7.93(m、2H)、7.75(dd、1H)、4.76(brm、1H)、3.39(t、2H)、3.25(s、3H)、3.04(br、4H)、2.11(br、6H)、1.81−1.95(m、3H)、1.60−1.76(brm、6H)、1.01−1.30(m、4H)。
実施例382B(150mg、0.244mmol)を、25%トリフルオロ酢酸(TFA)の塩化メチレン(CH2Cl2)溶液5mLで1時間処理し、溶媒留去して乾固させた。残留物をアセトニトリル(MeCN)5mLに溶かした。ヨウ化ナトリウム(NaI、93mg、0.625mmol)、炭酸カリウム(K2CO3、173mg、1.25mmol)および(メトキシ)プロピルブロマイド(57L、0.375mmol)を上記溶液に加えた。混合物を50℃で16時間攪拌した。EtOAcとブラインとの間で分配し、EtOAc層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって精製した。標題化合物81mgを得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.33(s、1H)、7.89−7.93(m、2H)、7.75(dd、1H)、4.76(brm、1H)、3.39(t、2H)、3.25(s、3H)、3.04(br、4H)、2.11(br、6H)、1.81−1.95(m、3H)、1.60−1.76(brm、6H)、1.01−1.30(m、4H)。
(実施例383)
(実施例383A)
実施例382Aにおいてシクロヘキシル酢酸に代えてシクロペンチル酢酸を用いることで、所望の生成物を製造した。
(実施例383A)
実施例382Aにおいてシクロヘキシル酢酸に代えてシクロペンチル酢酸を用いることで、所望の生成物を製造した。
(実施例383B)
実施例382Bにおいて実施例382Aに代えて実施例383Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例382Bにおいて実施例382Aに代えて実施例383Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
(実施例383C)
実施例382Cにおいて実施例382Bに代えて実施例383Bを用いることで、所望の生成物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.88−7.93(m、2H)、7.75(dd、1H)、4.77(brm、1H)、3.39(t、2H)、3.26(s、3H)、3.13(d、2H)、3.00(br、2H)、2.39−2.44(m、2H)、2.11(br、6H)、1.54−1.88(m、6H)、1.26−1.34(m、2H)。
実施例382Cにおいて実施例382Bに代えて実施例383Bを用いることで、所望の生成物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.88−7.93(m、2H)、7.75(dd、1H)、4.77(brm、1H)、3.39(t、2H)、3.26(s、3H)、3.13(d、2H)、3.00(br、2H)、2.39−2.44(m、2H)、2.11(br、6H)、1.54−1.88(m、6H)、1.26−1.34(m、2H)。
(実施例384)
(実施例384A)
実施例121Bにおいて2−クロロベンジルブロマイドに代えて3−フルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例384A)
実施例121Bにおいて2−クロロベンジルブロマイドに代えて3−フルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例384B)
実施例121Cにおいて実施例121Bに代えて実施例384Aを用いることで、所望の生成物を合成した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.76(brs、1H)、8.38(s、1H)、8.27(s、1H)、8.05(d、1H)、7.93(d、1H)、7.69(dd、1H)、7.35−7.42(m、1H)、7.08−7.14(m、3H)、5.76(s、2H)、4.80(m、1H)、3.98−4.09(m、2H)、3.64−3.76(brt、2H)73.35−3.50(m、3H)、3.08−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.17(brm、4H)、1.68−1.83(brm、2H)。
実施例121Cにおいて実施例121Bに代えて実施例384Aを用いることで、所望の生成物を合成した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.76(brs、1H)、8.38(s、1H)、8.27(s、1H)、8.05(d、1H)、7.93(d、1H)、7.69(dd、1H)、7.35−7.42(m、1H)、7.08−7.14(m、3H)、5.76(s、2H)、4.80(m、1H)、3.98−4.09(m、2H)、3.64−3.76(brt、2H)73.35−3.50(m、3H)、3.08−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.17(brm、4H)、1.68−1.83(brm、2H)。
(実施例385)
(実施例385A)
実施例121Bにおいて2−クロロベンジルブロマイドに代えて2−メチルベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例385A)
実施例121Bにおいて2−クロロベンジルブロマイドに代えて2−メチルベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例385B)
実施例121Cにおいて実施例121Bに代えてを実施例385A用いることで、所望の生成物を合成した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.67(brs、1H)、8.34(s、1H)、8.25(s、1H)、8.05(d、1H)、7.83(d、1H)、7.67(dd、1H)、7.55−7.64(m、3H)、7.22−7.27(m、1H)、5.72(s、2H)、4.79(m、1H)、3.64−3.76(br、t、2H)、3.35−3.50(m、3H)、3.08−3.24(m、2H)、2.39(s、3H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.17(brm、4H)、1.68−1.84(brm、2H)。
実施例121Cにおいて実施例121Bに代えてを実施例385A用いることで、所望の生成物を合成した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.67(brs、1H)、8.34(s、1H)、8.25(s、1H)、8.05(d、1H)、7.83(d、1H)、7.67(dd、1H)、7.55−7.64(m、3H)、7.22−7.27(m、1H)、5.72(s、2H)、4.79(m、1H)、3.64−3.76(br、t、2H)、3.35−3.50(m、3H)、3.08−3.24(m、2H)、2.39(s、3H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.17(brm、4H)、1.68−1.84(brm、2H)。
(実施例386)
(実施例386A)
実施例121Bにおいて2−クロロベンジルブロマイドに代えて3−メチルベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例386A)
実施例121Bにおいて2−クロロベンジルブロマイドに代えて3−メチルベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
(実施例386B)
実施例121Cにおいて実施例121Bに代えて実施例386Aを用いることで、所望の生成物を合成した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.66(brs、1H)、8.33(s、1H)、8.23(s、1H)、8.02(d、1H)、7.89(d、1H)、7.67(dd、1H)、7.07−7.21(m、4H)、5.67(s、2H)、4.78(m、1H)、3.64−3.75(brt、2H)、3.35−3.50(m、3H)、3.08−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、5H;2.26、s、3Hを含む)、2.06−2.17(brm、4H)、1.68−1.84(brm、2H)。
実施例121Cにおいて実施例121Bに代えて実施例386Aを用いることで、所望の生成物を合成した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.66(brs、1H)、8.33(s、1H)、8.23(s、1H)、8.02(d、1H)、7.89(d、1H)、7.67(dd、1H)、7.07−7.21(m、4H)、5.67(s、2H)、4.78(m、1H)、3.64−3.75(brt、2H)、3.35−3.50(m、3H)、3.08−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、5H;2.26、s、3Hを含む)、2.06−2.17(brm、4H)、1.68−1.84(brm、2H)。
(実施例387)
(トランス)−1−(4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−フェニルピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.25(bm、1H);8.23(s、1H);7.73−7.56(m、2H);7.43−7.41(m、1H);7.30−7.18(m、5H);7.04−7.01(m、1H);6.95−6.89(m、4H);6.79−6.74(m、1H);4.67(m、1H);4.17(s、2H);3.81(m、3H);3.14−3.11(m、4H);2.70−2.67(m、4H);2.07−1.97(m、5H);1.60−1.47(m、2H)。
(トランス)−1−(4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−フェニルピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.25(bm、1H);8.23(s、1H);7.73−7.56(m、2H);7.43−7.41(m、1H);7.30−7.18(m、5H);7.04−7.01(m、1H);6.95−6.89(m、4H);6.79−6.74(m、1H);4.67(m、1H);4.17(s、2H);3.81(m、3H);3.14−3.11(m、4H);2.70−2.67(m、4H);2.07−1.97(m、5H);1.60−1.47(m、2H)。
(実施例388)
(シス)−1−(4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例387での遅く溶出した異性体である。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.23(m、1H);8.23(s、1H);7.73−7.54(m、2H);7.42−7.39(m、1H);7.26−7.16(m、5H);7.03−7.00(m、1H);6.93−6.88(m、4H);6.75(t、1H);4.83(m、1H);4.16(s、2H);3.79(s、3H);3.17−3.14(m、4H);2.63−2.59(m、3H);2.33−2.26(m、3H);2.17−2.07(m、2H);1.76−1.60(m、3H)。
(シス)−1−(4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例387での遅く溶出した異性体である。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.23(m、1H);8.23(s、1H);7.73−7.54(m、2H);7.42−7.39(m、1H);7.26−7.16(m、5H);7.03−7.00(m、1H);6.93−6.88(m、4H);6.75(t、1H);4.83(m、1H);4.16(s、2H);3.79(s、3H);3.17−3.14(m、4H);2.63−2.59(m、3H);2.33−2.26(m、3H);2.17−2.07(m、2H);1.76−1.60(m、3H)。
(実施例389)
(トランス)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例389A)
実施例118Bにおいてフェニルメチルアセトニトリルに代えて2−クロロフェニルアセトニトリルを用いることで、所望の生成物を製造した。
(トランス)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例389A)
実施例118Bにおいてフェニルメチルアセトニトリルに代えて2−クロロフェニルアセトニトリルを用いることで、所望の生成物を製造した。
(実施例389B)
実施例339Bにおいて実施例339Aに代えて実施例389Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例339Bにおいて実施例339Aに代えて実施例389Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
(実施例389C)
実施例339Cにおいて実施例339Bに代えて実施例389Bを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例339Cにおいて実施例339Bに代えて実施例389Bを用いることで、所望の生成物を製造した。
(実施例389D)
実施例389C(0.10g、0.21mmol)およびN−エチルピペラジン(0.12g、1.06mmol)の混合物に、0.2M MeOH/AcOH溶液(体積比9/1)を加えた。混合物を15分間攪拌し、NaCNBH3(0.040、0.639mmol)を加え、反応液を室温で1.5時間攪拌した。反応液をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に減量し、逆相HPLCによって精製した。先に溶出した異性体を単離した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H);7.83−7.77(m、2H);7.64−7.61(m、1H);7.56−7.52(m、2H);7.43−7.40(m、2H);4.76(m、1H);4.56(s、2H);3.64−3.50(m、4H);3.14−3.05(m、3H);3.03−2.90(m、3H);2.15−2.05(m、6H);1.74−1.61(m、2H);1.21(t、3H)。
実施例389C(0.10g、0.21mmol)およびN−エチルピペラジン(0.12g、1.06mmol)の混合物に、0.2M MeOH/AcOH溶液(体積比9/1)を加えた。混合物を15分間攪拌し、NaCNBH3(0.040、0.639mmol)を加え、反応液を室温で1.5時間攪拌した。反応液をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に減量し、逆相HPLCによって精製した。先に溶出した異性体を単離した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H);7.83−7.77(m、2H);7.64−7.61(m、1H);7.56−7.52(m、2H);7.43−7.40(m、2H);4.76(m、1H);4.56(s、2H);3.64−3.50(m、4H);3.14−3.05(m、3H);3.03−2.90(m、3H);2.15−2.05(m、6H);1.74−1.61(m、2H);1.21(t、3H)。
(実施例390)
(シス)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例389での遅く溶出した異性体である。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H);7.84(bm、1H);7.76(d、1H);7.62(dd、1H);7.55−7.51(m、2H);7.42−7.39(m、2H);4.92(m、1H);4.54(bs、2H);3.59−3.40(bm、5H);3.14−3.05(m、3H);2.40−2.26(m、2H);2.12−2.01(m、2H);1.91−1.78(m、3H);1.19(t、3H)。
(シス)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例389での遅く溶出した異性体である。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H);7.84(bm、1H);7.76(d、1H);7.62(dd、1H);7.55−7.51(m、2H);7.42−7.39(m、2H);4.92(m、1H);4.54(bs、2H);3.59−3.40(bm、5H);3.14−3.05(m、3H);2.40−2.26(m、2H);2.12−2.01(m、2H);1.91−1.78(m、3H);1.19(t、3H)。
(実施例391)
(トランス)−1−(4−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例389Dにおいて1−エチルピペラジンに代えて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H);7.82(bm、1H);7.76(d、1H);7.63(dd、1H);7.55−7.51(m、2H);7.42−7.39(m、2H);4.76(m、1H);4.55(bs、2H);3.75(m、7H);3.16−3.07(m、6H);2.17−2.04(m、7H);1.29−1.62(m、2H)。
(トランス)−1−(4−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例389Dにおいて1−エチルピペラジンに代えて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H);7.82(bm、1H);7.76(d、1H);7.63(dd、1H);7.55−7.51(m、2H);7.42−7.39(m、2H);4.76(m、1H);4.55(bs、2H);3.75(m、7H);3.16−3.07(m、6H);2.17−2.04(m、7H);1.29−1.62(m、2H)。
(実施例392)
(シス)−1−(4−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例391での遅く溶出した異性体である。1NMR(300MHz、DMSO−d6)8.34(s、1H);7.85(bs、1H);7.78(d、1H);7.66−7.63(dd、1H);7.56−7.52(m、2H);7.43−7.40(m、2H);4.93(m、1H);4.56(bs、2H);3.71(m、3H);3.61−3.46(m、4H);3.19−3.13(m、3H);2.42−2.31(m、2H);2.13−2.02(m、2H);1.97−1.85(m、3H)。
(シス)−1−(4−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例391での遅く溶出した異性体である。1NMR(300MHz、DMSO−d6)8.34(s、1H);7.85(bs、1H);7.78(d、1H);7.66−7.63(dd、1H);7.56−7.52(m、2H);7.43−7.40(m、2H);4.93(m、1H);4.56(bs、2H);3.71(m、3H);3.61−3.46(m、4H);3.19−3.13(m、3H);2.42−2.31(m、2H);2.13−2.02(m、2H);1.97−1.85(m、3H)。
以上は、本発明を説明するものであって、本発明を限定するものではない。当業者には明らかである変形形態および変更は、特許請求の範囲で定義される本発明の範囲に含まれるものとする。
Claims (3)
- 下記式Iを有する化合物または該化合物の塩。
X1またはX2のうちの一方はCであり、他方はCまたはNであり;
X3は、C(H)、C(C1−C4−アルキル)またはNであり;
X4は、NまたはCであり;X5は、C(H)またはNであり;X6は、C(H)またはNであり;
A1は、R1またはR2であり;
R1は、フェニルであり、前記フェニルは、ベンゼン、ヘテロアレーンまたは複素環アルカンであって未縮合のもの若しくはベンゼンと縮合しているもの、と縮合しており;
R2は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ベンゼンまたはヘテロアレーンと縮合しており;
B1は、R3、R4、R5またはW1であり;
R3は、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR3Aと縮合しており;R3Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R4は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR4Aと縮合しており;R4Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R5は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであって、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR5Aと縮合しており;R5Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
W1は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それらのそれぞれが未置換であるか、または独立にW2、W3、W4、OH、OW5、SW5、S(O)W5、SO2W5、NH2、NHW5、N(W5)2、C(O)NH2、C(O)NHW5、C(O)N(W5)2、NHC(O)W5若しくはNW5C(O)W5から選択される、1個または2個で置換されており;
W2は、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはW2Aと縮合しており;W2Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
W3は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはW3Aと縮合しており;W3Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
W4は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはW5Aと縮合しており;W5Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
W5は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
A1、B1、W2、W3およびW4によって表される部分は独立に未置換であるか、または独立に選択されるR6、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHSO2R6、NR6SO2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2N(R6)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)N(R6)2、C(N)NH2、C(N)NHR6、C(N)N(R6)2、NHC(N)NH2、NHC(N)NHR6、NHC(N)N(R6)2、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、NO2、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIのうちの1もしくは2もしくは3もしくは4個で置換されており、;
R6は、R7、R8、R9またはR10であり;
R7は、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR7Aと縮合しており;R7Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R8は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR8Aと縮合しており;R8Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R9は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR9Aと縮合しており;R9Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R10は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それらのそれぞれが未置換であるか、または独立にR11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)N(R11)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIから選択される1個もしくは2個で置換されており;
R11は、アルキル、アルケニル、アルキニル、R12、R13、R14またはT1であり;
R12は、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR12Aと縮合しており;R12Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R13は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR13Aと縮合しており;R13Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R14は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR14Aと縮合しており;R14Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
T1は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それらのそれぞれは、それぞれ独立に選択されるOH、OT2、ST2、S(O)T2、NH2、NHT2またはN(T2)2のうちの1個もしくは2個で置換されており;
T2は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
R7、R8、R9およびR11によって表される部分は独立に未置換であるか、または独立に選択されるR15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、C(O)(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIのうちの1もしくは2もしくは3もしくは4個で置換されており;
R15は、アルキル、アルケニル、アルキニルであり、それらのそれぞれが、未置換であるかまたはフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環アルキル、OH、OR16、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2で置換されており;
R16は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
R15のフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環アルキルは未置換であるかまたはO(アルキル)で置換されている。
別の実施形態は、
X1またはX2のうちの一方がCであり、他方がCまたはNであり;
X3が、C(H)またはNであり;X4がNまたはCであり;X5がNであり;X6がC(H)であり;
A1がR1またはR2であり;
R1が、フェニルであり、前記フェニルは、ベンゼン、ヘテロアレーンまたは複素環アルカンであって未縮合のもの若しくはベンゼンと縮合しているもの、と縮合しており;
R2が、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ベンゼンまたはヘテロアレーンと縮合しており;
B1が、R3、R4、R5またはW1であり;
R3が、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
R4が、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
R5が、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであって、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
W1が、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それらのそれぞれが未置換であるか、W2、W3、W4、OH、OW5、SW5、S(O)W5、SO2W5、NH2、NHW5、N(W5)2、C(O)NH2、C(O)NHW5、C(O)N(W5)2、NHC(O)W5またはNW5C(O)W5で置換されており;
W2が、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
W3が、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
W4が、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
W5が、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
A1、B1、W2、W3およびW4によって表される部分が独立に未置換であるか、または独立に選択されるR6、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHSO2R6、NR6SO2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2N(R6)2、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、NO2、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIのうちの1もしくは2もしくは3もしくは4個で置換されており;
R6が、R7、R8、R9またはR10であり;
R7が、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
R8が、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
R9が、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それらのそれぞれが、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
R10が、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それらのそれぞれが未置換であるか、または独立にR11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIから選択される1個もしくは2個で置換されており;
R11が、アルキル、アルケニル、アルキニル、R12、R13、R14またはT1であり;
R12が、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
R13が、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
R14が、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
T1が、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それらのそれぞれが独立に選択されるOH、OT2、ST2、S(O)T2、NH2、NHT2またはN(T2)2のうちの1個もしくは2個で置換されており;
T2が、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
R7、R8、R9およびR11によって表される部分は独立に未置換であるか、または独立に選択されるR15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、C(O)(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIのうちの1もしくは2もしくは3もしくは4個で置換されており;
R15が、アルキル、アルケニル、アルキニルであり、それらのそれぞれが、未置換であるかまたはフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環アルキル、OH、OR16、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2で置換されており;
R16が、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
R15のフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環アルキルが未置換であるかO(アルキル)で置換されている式Iを有する化合物に関するものである。] - 賦形剤および治療上有効量の請求項1に記載の化合物を含む組成物。
- 哺乳動物に対して治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮体癌、食道癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌または甲状腺癌の哺乳動物の治療方法。
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