ES2619829T3 - Agonistas del receptor muscarínico M1 - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (1):**Fórmula** o una sal del mismo, en la que: n es 1 o 2; p es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es un grupo hidrocarburo no aromático C1-10 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden estar sustituidos opcionalmente por un heteroátomo seleccionados entre O, N y S y sus formas oxidadas; R2 es hidrógeno o un grupo hidrocarburo no aromático C1-10; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico no aromático de cuatro a nueve miembros de anillo, en el que el anillo heterocíclico puede contener opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado a partir de O, N y S y sus formas oxidadas; y en el que el anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo C1-2; flúor; y ciano; R3 se selecciona de hidrógeno; halógeno; ciano; hidroxi; alcoxi C1-3; y un hidrocarburo no aromático C1-5 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en el que uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden estar sustituidos opcionalmente por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S; R4 es un grupo hidrocarburo no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden estar sustituidos opcionalmente por un heteroátomo seleccionados entre O, N y S y sus formas oxidadas; R5 está ausente o es flúor; y R6 está ausente o es flúor.
Description
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DESCRIPCION
Agonistas del receptor muscarmico M1 Campo de la invencion.
Esta invencion se refiere a compuestos que son agonistas del receptor M1 muscarmico y que son utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por receptores muscarrnicos Ml.Tambien se proporcionan composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos y los usos terapeuticos de los compuestos.
Antecedentes de la invencion
Los receptores de acetilcolina muscarrnicos (mAChR) son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a protema G que median las acciones del neurotransmisor acetilcolina en el sistema nervioso central y periferico. Se han clonado cinco subtipos de mAChR, Mi a M5. El mAChR M1 se expresa, con predominancia, postsinapticamente en la corteza, hipocampo, cuerpo estriado y talamo; los mAChRs M2 se localizan predominantemente en el tronco encefalico y el talamo, aunque tambien en la corteza, hipocampo y cuerpo estriado donde residen en las terminales sinapticas colinergicas (Langmead et al., 2008 Br J Pharmacol). Sin embargo, los mAChRs M2 tambien se expresan perifericamente en el tejido cardfaco (donde median la inervacion vagal del corazon) y en el musculo liso y las glandulas exocrinas. Los mAChR de M3 se expresan a niveles relativamente bajos en el SNC, pero se expresan ampliamente en musculos lisos y tejidos glandulares tales como sudor y glandulas salivales (Langmead et al., 2008, Br J Pharmacon).
Los receptores muscarrnicos en el sistema nervioso central, especialmente el mAChR Mi, juegan un papel cntico en la mediacion del procesamiento cognitivo superior. Las enfermedades asociadas con alteraciones cognitivas, como la enfermedad de Alzheimer, estan acompanadas por la perdida de neuronas colinergicas en el cerebro anterior basal (Whitehouse et al., 1982 Science). En la esquizofrenia, que tambien tiene deterioro cognitivo como un componente importante del cuadro clmico, la densidad de mAChR se reduce en la corteza prefrontal, hipocampo y putamen caudado de sujetos esquizofrenicos (Dean et al., 2002, Mol Psychiatry). Ademas, en modelos animales, el bloqueo o dano a las vfas centrales colinergicas resulta en deficits cognitivos profundos y se ha demostrado que los antagonistas de los mAChR no selectivos inducen efectos psicotomimeticos en pacientes psiquiatricos. La terapia de reemplazo colinergico se ha basado en gran medida en el uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa para prevenir la degradacion de la acetilcolina endogena. Estos compuestos han demostrado eficacia frente a la disminucion cognitiva sintomatica en la clmica, pero dan lugar a efectos adversos limitantes de la dosis que resultan de la estimulacion de mAChRs M2 y M3 perifericos, incluyendo motilidad gastrointestinal perturbada, bradicardia, nauseas y vomitos. Com/pro/donepezil.html;
http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html).
http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html).
Otros esfuerzos de descubrimiento han dirigido la identificacion de agonistas de MAChR Mi directos con el objetivo de inducir mejoras selectivas en la funcion cognitiva con un perfil de efectos adversos favorable. Tales esfuerzos resultaron en la identificacion de una gama de agonistas, ejemplificados por compuestos tales como xanomelina, AF267B, sabcomelina, milamelina y cevimelina. Muchos de estos compuestos han demostrado ser altamente efectivos en modelos preclmicos de cognicion en roedores y/o primates no humanos. La Milamelina ha demostrado eficacia frente a deficit inducido por escopolamina en el trabajo y la memoria espacial en roedores; la Sabcomelina mostro eficacia en una tarea de discriminacion de objetos visuales en titfes y la xanomelina invirtio anomalfas inducidas por antagonistas de mAChR en el desempeno cognitivo en un paradigma de evitacion pasiva. La enfermedad de Alzheimer (EA) es el trastorno neurodegenerativo mas comun (26,6 millones de personas en todo el mundo en 2006) que afecta a los ancianos, lo que resulta en perdida profunda de memoria y disfuncion cognitiva. La etiologfa de la enfermedad es compleja, pero se caracteriza por dos patologfas cerebrales caractensticas: agregados de placas amiloides, compuestos en gran parte de peptido p-amiloide (Ap) y enredos neurofibrilares, formados por protemas tau hiperfosforiladas. Se cree que la acumulacion de Ap es la caractenstica central en la progresion de la AD y, como tal, muchas terapias putativas para el tratamiento de la Ad estan actualmente dirigidas a la inhibicion de la produccion de Ap. El Ap se deriva de la escision proteolttica de la protema precursora amiloide unida a la membrana (APP). La APP es procesada por dos rutas, no amiloidea y amiloidea. La escision de APP por Y-secretasa es comun a ambas vfas, pero en el APP anterior se escinde por una a-secretasa para producir APPa soluble. Sin embargo, en la ruta amiloidogenica, la APP se escinde por p- secretasa para producir APPU soluble y tambien Ap. Los estudios in vitro han demostrado que los agonistas de mAChR pueden promover el procesamiento de la APP hacia la via soluble no amiloidogenica. Los estudios in vivo demostraron que el agonista mAChR, AF267B, altero una patologfa similar a la enfermedad en el raton transgenico 3xTgAD, un modelo de los diferentes componentes de la enfermedad de Alzheimer (Caccamo et al., 2006 Neuron). Se ha demostrado que el agonista mAChR cevimelina produce una reduccion pequena pero significativa en los niveles de Ap en el lfquido cefalorraqrndeo en pacientes con Alzheimer, lo que demuestra una eficacia potencial modificadora de la enfermedad (Nitsch et al., 2000 Neurol).
Estudios preclmicos han sugerido que los agonistas de mAChR muestran un perfil de tipo antipsicotico atfpico en una gama de paradigmas preclmicos. El agonista de mAChR, xanomelina, invierte una serie de comportamientos mediados por la dopamina, incluyendo la locomocion inducida por anfetamina en ratas, la apomorfina indujo el deseo de trepar en
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ratones, giros impulsados por agonistas dopaminergicos en ratas lesionadas 6-OH-DA unilaterales e agitacion motora inducida por anfetamina en monos (sin carga EPS). Tambien se ha demostrado que inhibe A10, pero no A9, la eliminacion de celulas de dopamina y la evitacion condicionada e induce la expresion de c-fos en la corteza prefrontal y el nucleo accumbens, pero no en el cuerpo estriado en ratas. Estos datos son todos sugerentes de un perfil de tipo antipsicotico atipico (Mirza et al., 1999 CNS Drug Rev.).
La Xanomelina, la sabcomelina, la milamelina y la cevimelina han avanzado en diversas etapas de desarrollo clmico para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y/o esquizofrenia. Los estudios clmicos de fase II con xanomelina demostraron su eficacia frente a diversos dominios de smtomas cognitivos, incluyendo alteraciones del comportamiento y alucinaciones asociadas con la enfermedad de Alzheimer (Bodick et al., 1997 Arch Neurol). Este compuesto tambien se evaluo en un pequeno estudio de Fase II de esquizofrenicos y dio una reduccion significativa en los smtomas positivos y negativos en comparacion con el control de placebo (Shekhar et al., 2008 Am J Psych). Sin embargo, en todos los estudios clmicos, la xanomelina y otros agonistas de mAChR relacionados han mostrado un margen de seguridad inaceptable con respecto a los eventos adversos colinergicos, incluyendo nauseas, dolor gastrointestinal, diaforrea, diaforesis (sudoracion excesiva), hipersalivacion (salivacion excesiva), smcope y bradicardia.
Los receptores muscarmicos estan implicados en el dolor central y periferico. El dolor puede dividirse en tres tipos diferentes: agudo, inflamatorio y neuropatico. El dolor agudo desempena una funcion protectora importante para mantener al organismo a salvo de los estimulos que pueden producir danos en los tejidos; sin embargo, se requiere el manejo del dolor postquirurgico. El dolor inflamatorio puede ocurrir por muchas razones, incluyendo dano en los tejidos, respuesta autoinmune e invasion de patogenos, y se desencadena por la accion de mediadores inflamatorios tales como neuropeptidos y prostaglandinas que dan como resultado inflamacion neuronal y dolor. El dolor neuropatico se asocia con sensaciones dolorosas anormales a estfmulos no dolorosos. El dolor neuropatico se asocia con una serie de enfermedades/traumas como lesion de la medula espinal, esclerosis multiple, diabetes (neuropatfa diabetica), infeccion viral (como el VIH o el herpes). Tambien es comun en el cancer, tanto como resultado de la enfermedad o un efecto secundario de la quimioterapia. Se ha demostrado que la activacion de receptores muscarmicos es analgesica a traves de una serie de estados de dolor a traves de la activacion de receptores en la medula espinal y centros de dolor mas altos en el cerebro. El aumento de los niveles endogenos de acetilcolina a traves de los inhibidores de la acetilcolinesterasa, la activacion directa de los receptores muscarmicos con agonistas o moduladores alostericos ha demostrado tener actividad analgesica. En contraste, el bloqueo de los receptores muscarmicos con antagonistas o el uso de ratones bloqueados geneticamente aumenta la sensibilidad al dolor. La evidencia del papel del receptor M1 en el dolor es revisada por D. F. Fiorino y M. Garcia-Guzman, 2012.
Mas recientemente, se ha identificado un pequeno numero de compuestos que muestran una selectividad mejorada para el subtipo MAChR Mi sobre los subtipos mAChR expresados perifericamente (Bridges et al., 2008 Bioorg Med Chem Lett, Johnson et al., 2010 Bioorg Med Chem Lett; Budzik y col., 2010 ACS Med Chem Lett). A pesar de los niveles incrementados de selectividad frente al subtipo MAChR de M3, algunos de estos compuestos retienen una actividad agonista significativa tanto en este subtipo como en el subtipo MAChR de M2. Adicionalmente, los documentos W02007/076070, WO2009/034380, WO99/32479 y EP1647553 son documentos que definen el estado general de la tecnica. En el presente documento se describe una serie de compuestos que inesperadamente muestran altos niveles de selectividad para el M1 mAChR sobre los subtipos de receptor M2 y M3.
Resumen de la invencion
La presente invencion proporciona compuestos que tienen actividad como agonistas del receptor M1 muscarmico. Mas particularmente, la invencion proporciona compuestos que exhiben selectividad para el receptor M1 con relacion a los subtipos de receptor M2, M3 y M4.
Por consiguiente, en una primera realizacion (Realizacion 1.1), la invencion proporciona un compuesto de la formula (1):
o una sal del mismo, en donde: n es 1 o 2; p es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2;
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R1 es un grupo hidrocarburo no aromatico C1-10 que esta opcionalmente sustituido con uno a seis atomos de fluor y en el que uno o dos, pero no todos los atomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden estar opcionalmente sustituidos por un heteroatomo seleccionado entre O, N y S y sus formas oxidadas;
R2 es hidrogeno o un grupo hidrocarburo no aromatico C1-10;
o R1 y R2 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un grupo heterodclico no aromatico de cuatro a nueve miembros de anillo, en donde el anillo heterodclico puede contener opcionalmente un segundo heteroatomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos; y en el que el anillo heterodclico puede estar opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo C1-2fluor; y ciano;
R3 se selecciona de hidrogeno; halogeno; ciano; hidroxi; alcoxi C1-3; y un grupo hidrocarburo no aromatico C1-5 que esta opcionalmente sustituido con uno a seis atomos de fluor y en el que uno o dos, pero no todos los atomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden estar sustituidos opcionalmente por un heteroatomo seleccionado entre O, N y S ;
R4 es un grupo hidrocarburo no aromatico C1-6 que esta opcionalmente sustituido con uno a seis atomos de fluor y en el que uno o dos, pero no todos los atomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden estar opcionalmente sustituidos por un heteroatomo seleccionado entre O, N y S y sus formas oxidadas;
R5 esta ausente o es fluor; y
R6 esta ausente o es fluor.
Figuras
Las Figuras 1-4 muestran la eficacia de los compuestos de la invencion. Las Figuras 1-3 se refieren al ensayo de evitacion pasiva descrito en la parte B. Los estudios se llevaron a cabo como se describio anteriormente por Foley et al., (2004) Neuropsychopharmacology. En la tarea de evitacion pasiva la administracion de escopolamina (1 mg/kg, i.p.) a las 6 horas despues del entrenamiento hizo a los animales amnesicos del paradigma. Se examino un intervalo de dosis de 3, 10 y 30 mg/kg (po) de base libre, administrado 90 minutos antes del penodo de entrenamiento a traves de sonda oral.
La Figura 1 muestra que se encontro que el Ejemplo 27 invierte la amnesia inducida por escopolamina del paradigma de una manera dependiente de la dosificacion, con una ED50 aproximada de 10 mg/kg (po). El efecto de 30 mg/kg fue similar al producido por el inhibidor de la colinesterasa donepezil (0,1 mg/kg, ip) que sirvio como control positivo.
La Figura 2 muestra que se encontro que el Ejemplo 65 invierte la amnesia inducida por escopolamina del paradigma de una manera dependiente de la dosis, con efectos significativos observados despues de la administracion aguda de 10 y 30 mg/kg (p <0,05; prueba post hoc de Bonferroni). El efecto a 10 y 30 mg/kg no fue significativamente diferente al producido por el inhibidor de la colinesterasa donepezil (0,1 mg/kg, i.p.), que sirvio como control positivo.
La Figura 3 muestra que se encontro que el Ejemplo 65 invierte la amnesia inducida por escopolamina de una manera dependiente de la dosis, con efectos significativos observados despues de la administracion aguda de 10 mg/kg (po) (p <0,05; prueba post hoc de Bonferroni). El efecto a 10 mg/kg no fue significativamente diferente al producido por el inhibidor de la colinesterasa donepezil (0,1 mg/kg, i.p.), que sirvio como control positivo. La combinacion del Ejemplo 65 y donepezil no produjo como resultado una perdida de actividad, sino que la combinacion tuvo un efecto aditivo en cada combinacion de dosis segun se analizo mediante la prueba u de Mann Whitney.
La Figura 4 muestra los efectos del Ejemplo 65 en un ensayo de reconocimiento de objetos por el roedor descrito en el Ejemplo D. El analisis estadfstico determino que el tratamiento con 10 y 30 mg/kg para el Ejemplo 65 y 3 mg/kg de la galantamina de control positivo mejoro significativamente la memoria de reconocimiento de objetos nuevos en comparacion con los controles tratados con vehfculo (p <0,05). El donepezil (0,1 mg/kg) no tuvo efecto sobre el reconocimiento de objetos nuevos. Durante el penodo de entrenamiento de 10 minutos en el aparato, se puntuaron los animales por comportamiento exploratorio. No hubo diferencias en cuanto a la exploracion de cualquier objeto o entre los controles tratados con vetnculo y cualquier grupo de tratamiento con farmacos.
Descripcion detallada
La presente invencion proporciona compuestos que tienen actividad como agonistas de los receptores muscannicos M1. Mas particularmente, la invencion proporciona compuestos que exhiben selectividad para el receptor M1 con relacion a los subtipos de receptor M2, M3 y M4.
Por consiguiente, en una primera realizacion (Realizacion 1.1), la invencion proporciona un compuesto de la formula (1):
o una sal del mismo, en la que: n es 1 o 2; p es 0, 1 o 2;
5 q es 0, 1 o 2;
R1 es un grupo hidrocarburo no aromatico C1-10 que esta opcionalmente sustituido con uno a seis atomos de fluor y en el que uno o dos, pero no todos los atomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden estar opcionalmente sustituidos por un heteroatomo seleccionado entre O, N y S y sus formas oxidadas;
R2 es hidrogeno o un grupo hidrocarburo no aromatico C1-10;
10 o R1 y R2 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un grupo heterodclico no aromatico de cuatro a nueve miembros de anillo, en donde el anillo heterodclico puede contener opcionalmente un segundo heteroatomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos; y en el que el anillo heterodclico puede estar opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo C1-2; fluor; y ciano;
R3 se selecciona de hidrogeno; halogeno; ciano; hidroxi; alcoxi C1-3; y un grupo hidrocarburo no aromatico C1-5 que esta 15 opcionalmente sustituido con uno a seis atomos de fluor y en el que uno o dos, pero no todos los atomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden estar sustituidos opcionalmente por un heteroatomo seleccionado entre O, N y S ;
R4 es un grupo hidrocarburo no aromatico C1-6 que esta opcionalmente sustituido con uno a seis atomos de fluor y en el que uno o dos, pero no todos los atomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden estar opcionalmente sustituidos por un heteroatomo seleccionado entre O, N y S y sus formas oxidadas;
20 R5 esta ausente o es fluor; y
R6 esta ausente o es fluor.
Los compuestos particulares y preferidos de la formula (1) son como se definen en las siguientes Realizaciones 1.2 a 1.53:
1.2 Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 1.1 en la que n es 1 25 1.3 Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 1.1 en la que n es 2.
1.4 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.3 en el que R1 es un grupo hidrocarburo no aromatico C1-10 que esta opcionalmente sustituido con uno a seis atomos de fluor y en el que uno o dos, pero no todos, los atomos de carbono del grupo hidrocarburo puede estar opcionalmente sustituido por un heteroatomo seleccionado entre O, N y S y sus formas oxidadas; El grupo hidrocarburo no aromatico C1-10 que contiene 0, 1 o 2 enlaces multiples
30 carbono-carbono.
1.5 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.4 en el que R1 se selecciona entre alquilo C1-6; Alquenilo C2-6; Alquinilo C 2-6; y grupos hidrocarburo no aromaticos C 1-10 que consisten en o contienen un grupo cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C5-6; cada uno de dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y grupos hidrocarbonados no aromaticos esta opcionalmente sustituido con uno a seis atomos de fluor; y en el que uno o dos, pero no todos, los
35 atomos de carbono de cada uno de los grupos hidrocarburo alquilo, alquenilo, alquinilo y no aromaticos pueden estar sustituidos opcionalmente por un heteroatomo seleccionado entre O, N y S y sus formas oxidadas.
1.6 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.5, en el que R1 se selecciona de:
• alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 6 atomos de fluor;
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• metoxi-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 6 atomos de fluor;
• alcoxi C1-6;
• alquenilo C2-6;
• alquinilo C2-6;
• cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo;
• cicloalquilo C4-5-CH2-en el que la unidad estructural cicloalquilo C4-5 esta opcionalmente sustituida con un grupo alquilo C1-2 y en el que un atomo de carbono de la unidad estructural cicloalquilo C4-5 puede estar opcionalmente sustituido por un atomo de oxfgeno;
• ciclopropil-alquilo C1-3;
• ciclopentenilo; y
• metilbiciclo [2.2.2] octanilo.
1.7 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.5 en el que R1 se selecciona de:
• alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 6 atomos de fluor;
• cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo;
• cicloalquilo C4-5-CH2- en el que la unidad estructural cicloalquilo C4-5 esta opcionalmente sustituida con un grupo alquilo C1-2 y en el que un atomo de carbono de la unidad estructural cicloalquilo C4-5 puede estar opcionalmente sustituido por un atomo de oxfgeno;
• ciclopropil-alquilo C1-3; y
• metilbiciclo [2.2.2] octanilo.
1.8 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.5 en el que R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 6 atomos de fluor.
1.9 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.5 en el que R1 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo.
1.10 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.5, en el que R1 es cicloalquilo C4-5-CH2 en el que la unidad estructural cicloalquilo C4-5 esta opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-2 y en el que un atomo de carbono del cicloalquilo C4-5 puede estar sustituido opcionalmente por un atomo de oxigeno.
1.11 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.5, en el que R1 es ciclopropil-alquilo C1-
3.
1.12 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.5, en el que R1 es metilbiciclo [2.2.2] octanilo.
1.13 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.5 en el que R1 se selecciona de los grupos A a AS siguientes:
2-ciclopropMpropan-2-ilo
ciclobutilo
1 -ciclopropil-propan-2-ilo
metoxi
isopropoxi
butilo
1,1,-trifluoro-2-metil-propan-2-ilo
1 -metilciclopropilo
1 -metilciclobutilmetilo
1 -trifluorometilciclobutilo
2-metilciclopentilo
3-metildeneciclobutilo
3-metilciclobutilo
1 -etilciclobutilo
(2H3)metil (2H6)propilo
1-fluoro-2-metil-propan-2-ilo
2-metilpentan-2-ilo
prop-2-in-1 -ilo
donde el asterisco denota el punto de union del grupo al atomo de nitrogeno de la amida.
1.14 Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 1.13 en el que R1 se selecciona entre los grupos A, B, D, E, F, G, L, M, N, O, Q, R, T, V, W, Y, AA, AB, AC , AJ, AK, AO, AP y AR (en la que R1 se selecciona de 2-metilpropilo, tert-butilo, 2-
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metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-metilbut-2-ilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, isopropilo, 1- metilciclohexilo, 1-metilciclopentilmetilo, 2-ciclopropilpropilo, 1-metilciclobutilo, ciclopentilo, 2,3-dimetilbutan-2-ilo, 1- etilciclobutilmetilo, 1-metilciclopentilo, 2-ciclopropilpropan-2-ilo, ciclobutilo, 1-metilciclobutilmetilo, 1 -(trifluorometil) ciclobutilo, 1 -etilciclobutilo, (2H3)metilo (2H6) propilo y 2-metilpentan-2-ilo).
1.15 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.6 en el que R1 se selecciona entre 2- metilpropilo; 2,2-dimetilpropilo; tert-butilo; 2-metil-but-2-ilo; 2,3-dimetilbut-2-ilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; ciclopentilo; ciclopentilmetilo; 1-metilciclobutilo; 1-metilciclopentilo; 1 metilciclohexilo; 1-metilciclopentilmetilo; Ciclopropilprop-2-ilo; y grupos 1 -etil-ciclobutilmetilo.
1.15a Un compuesto de acuerdo con 1.14 en el que R1 se selecciona entre los grupos A, F, G, O, R, T, V, W, Y, AA, AB, AJ, AO y AP (en donde R' se selecciona entre 2 metilpropil , 2-metilbut-2-ilo, ciclobutilmetilo, 1-metilciclohexilo, 2- ciclopropilpropilo, 1-metilciclobutilo, ciclopentilo, 2,3-dimetilbutan-2-ilo, 1 -etilciclobutilmetilo, 1-metilciclopentilo, 2- ciclopropilpropan-2-, 1-metilciclobutilmetilo y 1 -etilciclobutilo y (2H3)metilo (2H6) propilo).
1.16 Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 1.15 o 1.15a en la que R1 se selecciona entre 2-metilpropilo y 1- metilciclobutilo.
1.17 Un compuesto segun la Realizacion 1.16 en el que R1 es 2-metilpropilo.
1.18 Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 1.16 en la que R1 es 1-metilciclobutilo.
1.19 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.18 en el que R2 se selecciona de hidrogeno
y alquilo C1-6.
1.20 Un compuesto segun la Realizacion 1.19 en el que R2 se selecciona entre hidrogeno, metilo, etilo e isopropilo.
1.21 Un compuesto segun la Realizacion 1.20 en el que R2 es hidrogeno.
1.22 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.21 en el que R3 se selecciona entre hidrogeno, halogeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-3 y alquilo C1-4.
1.23 Un compuesto segun la Realizacion 1.22 en el que R3 se selecciona de hidrogeno, fluor y metilo, ciano y metoxi.
1.23a Un compuesto segun la Realizacion 1.22 en el que R3 se selecciona de hidrogeno, fluor y metilo, ciano y metoxi y R1 es 1-metilciclobutilo.
1.24 Un compuesto segun la Realizacion 1.23 o 1.23a en el que R3 se selecciona entre hidrogeno y fluor.
1.25 Un compuesto segun la Realizacion 1.24 en el que R3 es hidrogeno.
1.26 Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 1.24 en el que R3 es fluor.
1.27 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.26 en el que R4 es un grupo hidrocarburo C1-6 adclico.
1.28 Un compuesto segun la Realizacion 1.27 en el que R4 es un grupo hidrocarburo C1-3 adclico.
1.29 Un compuesto segun la Realizacion 1.20 en el que R4 es un grupo alquilo C1-3 o un grupo alquinilo C2-3.
1.30 Un compuesto segun la Realizacion 1.29 en el que R4 se selecciona entre metilo, etilo, etinilo y 1 -propinilo.
1.31 Un compuesto segun la Realizacion 1.30 en el que R4 es metilo.
1.32 Un compuesto segun cualquiera de las realizaciones 1.1 a 1.31 en el que R5 es fluor.
1.33 Un compuesto segun una cualquiera de las realizaciones 1.1 a 1.32 en el que p es 0 o 1.
1.34 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1.1 a 1.31 en el que p es 0.
1.35 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1.1 a 1.32 en el que p es 1.
5
1.36 Un compuesto de acuerdo
1.37 Un compuesto de acuerdo
1.38 Un compuesto de acuerdo
1.39 Un compuesto de acuerdo
1.40 Un compuesto de acuerdo
con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.35 en el que R6 es fluor. con una cualquiera de las realizaciones 1.1 a 1.36 en el que q es 0 o 1. con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.35 en donde q es 0. con una cualquiera de las realizaciones 1.1 a 1.36 en el que q es 1. con la Realizacion 1.1 que tiene la formula (2):
en donde R1, R3, R4, R5, R6, p y q son como se han definido en una cualquiera de las Realizaciones 1.1 y 1.3 a 1.39.
1.41 Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 1.40 que tiene la formula (3):
10
en la que R1, R3, R4, R5, R6, p y q son como se han definido en una cualquiera de las Realizaciones 1.1 y 1.3 a 1.39.
1.42 Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 1.40 que tiene la formula (4):
en la que R1, R3, R4, R5, R6, p y q son como se han definido en una cualquiera de las Realizaciones 1.1 y 1.3 a 1.39.
1.43 Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 1.1 que es como se define en uno cualquiera de los Ejemplos 1 a 64.
15 1.43a Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 1.1 que es como se define en uno cualquiera de los Ejemplos 65 a
82.
1.43b Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 1.1 que es como se define en uno cualquiera de los Ejemplos 1 a 82.
1.44 Un compuesto segun la Realizacion 1.43 que se selecciona entre los compuestos de los Ejemplos 6, 7, 8, 9, 10, 11, 15, 16, 17, 18, 27, 30, 31, 37, 39, 40, 41, 42. , 43, 44, 45, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 63 y 64 y sus sales
20 o un compuesto de acuerdo con la Realizacion 1.43a que se selecciona entre el Compuestos de los Ejemplos 65, 66, 67, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 80, 81 y 82 y sus sales.
1.45 Un compuesto segun la Realizacion 1.44 que es 4-(4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo o una sal del mismo.
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1.46 Un compuesto segun la Realizacion 1.45 que es (4S)-4-[4-((2-metilpropil)metilcarbamoil)piperidin-1-il]azepano-1- carboxilato de etilo o una sal del mismo.
1.47 Un compuesto segun la Realizacion 1.45 que es (4R)-4-[4-((2-metilpropil)metilcarbamoil)piperidin-1-il]azepano-1- carboxilato de etilo o una sal del mismo.
1.48 Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 1.44 que es 4-(4-((1-metilciclobutil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1- carboxilato de etilo o una sal del mismo.
1.48a Un compuesto segun la Realizacion 1.48 que es (4S)-4-[4-[(1-metilciclobutil)carbamoil]-1-piperidil]azepano-1- carboxilato de etilo o una sal del mismo.
1.49 Un compuesto segun cualquiera de las realizaciones 1.1 a 1.48a que tiene un peso molecular inferior a 550, por ejemplo inferior a 500 o inferior a 450.
1.50 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.49 que esta en forma de una sal.
1.51 Un compuesto segun la Realizacion 1.50 en el que la sal es una sal de adicion de acido.
1.52 Un compuesto segun la Realizacion 1.50 o la Realizacion 1.51 en el que la sal es una sal farmaceuticamente aceptable.
Definiciones
En esta solicitud, se aplican las siguientes definiciones, a menos que se indique otra cosa. El termino "tratamiento" en relacion con los usos de los compuestos de la formula (1) se utiliza para describir cualquier forma de intervencion en la que un compuesto se administra a un sujeto que sufre o corre riesgo de sufrir de, o potencialmente en riesgo de padecer la enfermedad o trastorno en cuestion. Por lo tanto, el termino "tratamiento" abarca tanto el tratamiento preventivo (profilactico) como el tratamiento cuando se muestran smtomas mensurables o detectables de la enfermedad o trastorno.
El termino "grupo hidrocarburo no aromatico" (como en "grupo hidrocarburo no aromatico C1-10" o "grupo hidrocarburo no aromatico C1-5 adclico") se refiere a un grupo que consiste en atomos de carbono e hidrogeno y que no contiene anillos aromaticos. El grupo hidrocarburo puede estar totalmente saturado o puede contener uno o mas enlaces dobles carbono- carbono o triples enlaces carbono-carbono, o mezclas de enlaces dobles y triples. El grupo hidrocarbonado puede ser un grupo de cadena lineal o de cadena ramificada o puede consistir en o contener un grupo dclico.
El termino "cicloalquilo" tal como se usa en este documento, donde el numero especificado de atomos de carbono lo permite, incluye tanto grupos cicloalquilo monodclicos como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo y grupos bidclico y tridclico. Los grupos cicloalquilo bidclicos incluyen sistemas de anillos puenteados tales como bicicloheptano, biciclooctano y adamantano.
Sales
Muchos compuestos de la formula (1) pueden existir en forma de sales, por ejemplo sales de adicion acida o, en ciertos casos, sales de bases organicas e inorganicas tales como sales de carboxilato, sulfonato y fosfato. Todas estas sales estan dentro del alcance de esta invencion, y las referencias a los compuestos de la formula (1) incluyen las formas de sal de los compuestos como se definen en las Realizaciones 1.50 a 1.53.
Las sales son tipicamente sales de adicion acida.
Las sales de la presente invencion se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene la unidad estructural basica o acida mediante metodos qmmicos convencionales tales como metodos descritos en Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de acido o de base libres de estos compuestos con la base o acido apropiado en agua o en un solvente organico, o en una mezcla de los dos; generalmente se utilizan medios no acuosos tales como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.
Las sales de adicion acida (como se define en la Realizacion 1.51) pueden formarse con una amplia variedad de acidos, tanto inorganicos como organicos. Ejemplos de sales de adicion acida que caen dentro de la Realizacion 1.51 incluyen mono- o di-sales formadas con un acido seleccionado del grupo que consiste en acido acetico, 2,2-dicloroacetico, adfpico, algmico, ascorbico (por ejemplo L-ascorbico), L-aspartico, bencenosulfonico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+) canforico, canforsulfonico, (+)-(1S)-canfor-10-sulfonico, caprico, caproico, capnlico, cinamico, dtrico, ciclamico, dodecilsulfurico, etano-2-disulfonico, etanosulfonico, 2-hidroxietanosulfonico, formico, fumarico, galactarico, gentfsico,
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glucoheptonico, D-gluconico, glucuronico (por ejemplo D-glucuronico), glutamico (por ejemplo, L-glutamico), a- oxoglutarico, glicolico, hipurico, (6) -DL-lactico), lactobionicos, acetilleucina, maleico, malico, (-)-L-malico, malonico, lacticos (por ejemplo, (±)-DL-mandelico, metanosulfonico, naftaleno-2-sulfonico, naftaleno-1,5-disulfonico, 1 -hidroxi-2- naftoico, nicoffnico, mtrico, oleico, orotico, oxalico, palmftico, pamoico, fosforico, propionico, (-)-D-tartarico, (-)- dibenzoiltartarico, tiocianico, p-toluenosulfonico, salidlico, 4-amino-salidlico, sebacico, estearico, succmico, sulfurico, tanico (+)-undecilenico y valerico, as^ como aminoacidos acilados y resinas de intercambio cationico.
Cuando los compuestos de la formula (1) contienen una funcion amina, estos pueden formar sales de amonio cuaternario, por ejemplo por reaccion con un agente alquilante segun metodos bien conocidos por el experto en la materia. Tales compuestos de amonio cuaternario estan dentro del alcance de la formula (1).
Los compuestos de la invencion pueden existir como mono- o di-sales dependiendo del pKa del acido del que se forma la sal.
Las formas de sal de los compuestos de la invencion son ffpicamente sales farmaceuticamente aceptables, y ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables se discuten en Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., Vol. 66, pags. 1-19. Sin embargo, las sales que no son farmaceuticamente aceptables tambien pueden prepararse como formas intermedias que pueden ser luego convertidas en sales farmaceuticamente aceptables. Tales formas de sales no farmaceuticamente aceptables, que pueden ser utiles, por ejemplo, en la purificacion o separacion de los compuestos de la invencion, tambien forman parte de la invencion.
Estereoisomeros
Los estereoisomeros son moleculas isomericas que tienen la misma formula molecular y la misma secuencia de atomos unidos, pero que solo difieren en las orientaciones tridimensionales de sus atomos en el espacio. Los estereoisomeros pueden ser, por ejemplo, isomeros geometricos o isomeros opticos.
Isomeros geometricos
Con los isomeros geometricos, el isomerismo se debe a las diferentes orientaciones de un atomo o grupo alrededor de un doble enlace, como en isomerismo cis y trans (Z y E) alrededor de un doble enlace carbono-carbono o isomeros cis y trans alrededor de un enlace amida, o isomero sin y anti sobre un enlace doble nitrogeno carbono (por ejemplo, en una oxima), o isomerismo de rotacion alrededor de un enlace donde hay rotacion restringida o isomerismo cis y trans respecto a un anillo tal como un anillo de cicloalcano.
Por consiguiente, en otra realizacion (forma de realizacion 1.53a), la invencion proporciona un isomero geometrico de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.53.
Isomeros opticos
Cuando los compuestos de la formula contienen uno o mas centros quirales y pueden existir en forma de dos o mas isomeros opticos, las referencias a los compuestos incluyen todas sus formas isomericas opticas (por ejemplo, enantiomeros, epfmeros y diastereoisomeros), ya sea como Isomeros opticos individuales o mezclas (por ejemplo, mezclas racemicas) o dos o mas isomeros opticos, a menos que el contexto lo requiera de otro modo.
Por consiguiente, en otra realizacion (realizacion 1.54) la invencion proporciona un compuesto segun cualquiera de las realizaciones 1.1 a 1.53 que contiene un centro quiral.
Los isomeros opticos pueden caracterizarse e identificarse por su actividad optica (es decir, como isomeros + y - o isomeros d y l) o pueden caracterizarse en terminos de su estereoqmmica absoluta usando la nomenclatura R y S desarrollada por Cahn, Ingold y Prelog, vease Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4a Edicion, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992, paginas 109-114, y tambien Cahn, Ingold & Prelog, Anger. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385415. Los isomeros opticos se pueden separar mediante una serie de tecnicas que incluyen cromatograffa quiral (cromatograffa sobre un soporte quiral) y tales tecnicas son bien conocidas por el experto en la tecnica. Como alternativa a la cromatograffa quiral, los isomeros opticos pueden separarse formando sales diastereoisomericas con acidos quirales tales como acido (+)-tartarico, acido (-)-tartarico, acetil leucina, acido (-)-piroglutamico, acido (-)-di (+)-mandelico, acido (- )-malico y (-)-canforsulfonico, separando los diastereoisomeros por cristalizacion preferencial y disociando despues las sales para dar el enantiomero individual de la base libre .
Cuando los compuestos de la invencion existen como dos o mas formas isomericas opticas, un enantiomero en un par de enantiomeros puede presentar ventajas sobre el otro enantiomero, por ejemplo, en terminos de actividad biologica. Por lo tanto, en ciertas circunstancias, puede ser deseable utilizar como agente terapeutico solo uno de un par de enantiomeros, o solo uno de una pluralidad de diastereoisomeros.
Por consiguiente, en otra realizacion (realizacion 1.55), la invencion proporciona composiciones que contienen un compuesto de acuerdo con la realizacion 1.54 que tiene uno o mas centros quirales, en donde al menos 55% (por ejemplo, al menos 60%, 65%, 70%, 75 %, 80%, 85%, 90% o 95%) del compuesto de la Realizacion 1.54 esta presente como un unico isomero optico (por ejemplo enantiomero o diastereoisomero).
5 En una realizacion general (Realizacion 1.56), el 99% o mas (por ejemplo, sustancialmente todos) de la cantidad total del compuesto (o compuesto para uso) de la Realizacion 1.54 esta presente como un isomero optico unico.
Por ejemplo, en una realizacion (realizacion 1.57) el compuesto esta presente como un enantiomero individual.
En otra realizacion (realizacion 1.58), el compuesto esta presente como un unico diastereomero.
La invencion tambien proporciona mezclas de isomeros opticos, que pueden ser racemicos o no racemicos. Por lo tanto, 10 la invencion proporciona:
1.59 Un compuesto segun la Realizacion 1.54 que esta en forma de una mezcla racemica de isomeros opticos.
1.60 Un compuesto segun la Realizacion 1.54 que esta en forma de una mezcla no racemica de isomeros opticos. Isotopos
Los compuestos de la invencion tal como se definen en cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.60 pueden contener una 15 o mas sustituciones isotopicas y una referencia a un elemento particular incluye dentro de su alcance todos los isotopos del elemento. Por ejemplo, una referencia al hidrogeno incluye dentro de su ambito 1H, 2H (D) y 3H (T). De forma similar, las referencias a carbono y oxfgeno incluyen dentro de su alcance, respectivamente, 12C, 13C y 14C y 16O y 18O.
De una manera analoga, una referencia a un grupo funcional particular tambien incluye dentro de su alcance variaciones isotopicas, a menos que el contexto indique lo contrario. Por ejemplo, una referencia a un grupo alquilo tal como un grupo 20 etilo tambien cubre variaciones en las cuales uno o mas de los atomos de hidrogeno en el grupo esta en la forma de un isotopo de deuterio o de tritio, v.g. como en un grupo etilo en el que los cinco atomos de hidrogeno estan en la forma isotopica de deuterio (un grupo perdeuteroetilo).
Los isotopos pueden ser radioactivos o no radioactivos. En una realizacion de la invencion (Realizacion 1.61), el compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.60 no contiene isotopos radiactivos. Tales compuestos son 25 preferidos para uso terapeutico. Sin embargo, en otra realizacion (realizacion 1.62), el compuesto de cualquiera de las realizaciones 1.1 a 1.60 puede contener uno o mas radioisotopos. Los compuestos que contienen tales radioisotopos pueden ser utiles en un contexto de diagnostico.
Solvatos
Los compuestos de la formula (1) tal como se definen en una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.62 pueden formar 30 solvatos. Los solvatos preferidos son solvatos formados por la incorporacion en la estructura de estado solido (por ejemplo, estructura cristalina) de los compuestos de la invencion de moleculas de un solvente no toxico farmaceuticamente aceptable (denominado a continuacion solvente solvatante). Ejemplos de tales solventes incluyen agua, alcoholes (tales como etanol, isopropanol y butanol) y dimetilsulfoxido. Los solvatos se pueden preparar recristalizando los compuestos de la invencion con un solvente o mezcla de solventes que contienen el solvente solvatante. Se puede determinar si se 35 ha formado un solvato en cualquier caso dado sometiendo cristales del compuesto a analisis usando tecnicas bien conocidas y estandar tales como analisis termogravimetrico (TGE), calorimetna diferencial de barrido (DSC) y cristalograffa de rayos X. Los solvatos pueden ser solvatos estequiometricos o no estequiometricos. Los solvatos particularmente preferidos son hidratos, y ejemplos de hidratos incluyen hemihidratos, monohidratos y dihidratos.
Por consiguiente, en las realizaciones adicionales 1.63 y 1.64, la invencion proporciona:
40 1.63 Un compuesto segun cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.62 en forma de un solvato.
1.64 Un compuesto segun la Realizacion 1.63 en el que el solvato es un hidrato. Para una discusion mas detallada de los solvatos y los metodos usados para prepararlos y caracterizarlos, vease Bryn et al., Chemistry of Drugs, Solid State, publicado por SSCI, Inc. de West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0 -967-06710-3. Alternativamente, en lugar de existir como un hidrato, el compuesto de la invencion puede ser anhidro. Por lo tanto, en otra realizacion (realizacion 1.65), la 45 invencion proporciona un compuesto como se define en una cualquiera de las realizaciones 1.1 a 1.62 en forma anhidra (por ejemplo, forma cristalina anhidra).
Formas cristalinas y amorfas
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Los compuestos de cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.65 pueden existir en un estado cristalino o no cristalino (por ejemplo, amorfo). La existencia o no de un compuesto en un estado cristalino puede determinate facilmente mediante tecnicas estandar tales como la difraccion de rayos X en polvo (XRPD). Los cristales y sus estructuras cristalinas pueden caracterizarse usando una serie de tecnicas que incluyen cristalizacion de rayos X de cristal unico, difraccion de rayos X en polvo (XRPD), calorimetna de barrido diferencial (DSC) y espectroscopfa infrarroja, por ejemplo, espectroscopfa de infrarrojo por transformada de Fourier (FTIR). El comportamiento de los cristales bajo condiciones de humedad variable puede ser analizado por estudios gravimetricos de sorcion de vapor y tambien por XRPD. La determinacion de la estructura cristalina de un compuesto se puede realizar por cristalograffa de rayos X que puede llevarse a cabo de acuerdo con metodos convencionales tales como los descritos aqu y como se describe en Fundamentals of Crystallography, C. Giacovazzo, HL Monaco, D. Viterbo, F Scordari, G. Gilli, G. Zanotti y M. Catti, (Union Internacional de Cristalograffa/Oxford University Press, 1992 ISBN 78-4 (p/b), 9-2 (h/segundo)). Esta tecnica implica el analisis e interpretacion de la difraccion de rayos X de un solo cristal. En un solido amorfo, no existe la estructura tridimensional que existe normalmente en forma cristalina y las posiciones de las moleculas relativas entre sf en la forma amorfa son esencialmente aleatorias, vease por ejemplo Hancock et al. J. Pharm. Sci. (1997), 86, 1).
Por consiguiente, en otras realizaciones, la invencion proporciona:
1.66 Un compuesto segun una cualquiera de las realizaciones 1.1 a 1.65 en forma cristalina.
1.67 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1.1 a 1.65 que es:
(a) de 50% a 100% cristalino, y mas particularmente al menos 50% cristalino, o al menos 60% cristalino, o al menos 70% cristalino o al menos 80% cristalino o al menos 90% cristalino o al menos 95% cristalino, o al menos 98% cristalino, o al menos 99% cristalino, o al menos 99,5% cristalino, o al menos 99,9% cristalino, por ejemplo 100% cristalino.
1.68 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.65 que esta en forma amorfa. Profarmacos
Los compuestos de la formula (1) como se define en una cualquiera de las realizaciones 1.1 a 1.62 pueden presentarse en forma de un profarmaco. Por "profarmacos" se entiende por ejemplo cualquier compuesto que se convierte in vivo en un compuesto biologicamente activo de la formula (1), como se define en cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.62.
Por ejemplo, algunos profarmacos son esteres del compuesto activo (por ejemplo, un ester metabolicamente aceptable fisiologicamente aceptable). Durante el metabolismo, el grupo ester (-C(=O)OR) se escinde para producir el farmaco activo. Tales esteres pueden formarse por esterificacion, por ejemplo, de cualquier grupo hidroxilo presente en el compuesto precursor con, cuando sea apropiado, proteccion previa de cualquier otro grupo reactivo presente en el compuesto progenitor, seguido de desproteccion si se requiere.
Ademas, algunos profarmacos se activan enzimaticamente para producir el compuesto activo, o un compuesto que, despues de una reaccion qmmica adicional, produce el compuesto activo (por ejemplo, como en ADEPT, GDEPT, LIDEPT, etc.). Por ejemplo, el profarmaco puede ser un derivado de azucar u otro conjugado de glicosido, o puede ser un derivado de ester de aminoacido.
Por consiguiente, en otra realizacion (realizacion 1.69), la descripcion proporciona un profarmaco de un compuesto como se define en cualquiera de las realizaciones 1.1 a 1.62 en el que el compuesto contiene un grupo funcional que es convertible en condiciones fisiologicas para formar un grupo hidroxilo o grupo amino.
Complejos y clatratos
Tambien estan comprendidos en la formula (1) en las realizaciones 1.1 a 1.69 complejos (por ejemplo complejos de inclusion o clatratos con compuestos tales como ciclodextrinas, o complejos con metales) de los compuestos de las Realizaciones 1.1 a 1.69.
Por consiguiente, en otra realizacion (Realizacion 1.70), la invencion proporciona un compuesto segun una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.69 en forma de un complejo o clatrato.
Actividad biologica y usos terapeuticos
Los compuestos de la presente invencion tienen actividad como agonistas de los receptores muscarmicos M1. La actividad muscarmica de los compuestos se puede determinar usando el ensayo Phospho-ERK1/2 descrito en el Ejemplo A siguiente.
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Una ventaja significativa de los compuestos de la invencion es que tienen selectividad para el receptor M1 con respecto a los subtipos de los receptores M2 y M3. Por ejemplo, mientras que los compuestos de la invencion tfpicamente tienen valores de pEC50 de al menos 6 (preferiblemente al menos 6,5) y valores de Emax superiores a 80 (preferiblemente mayores que 100) contra el receptor M1 en el ensayo funcional descrito en el Ejemplo A, pueden tener valores de pEC50 inferiores a 6 (y usualmente inferiores a 5) y valores de Emax inferiores a 50% cuando se prueban contra los subtipos M2 y M3 en el ensayo funcional del Ejemplo A. Por consiguiente, se describen las realizaciones 2.1 a 2.9:
2.1 Un compuesto segun una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.70 para su uso en medicina.
2.2 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.70 para su uso como un agonista del receptor M1 muscarmico.
2.3 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.70 que es un agonista de receptor M1 muscarmico que tiene un pEC50 en el rango de 6.0 a 7.9 y un Emax de al menos 90 contra el receptor M1 en el ensayo del Ejemplo A de este documento o un ensayo sustancialmente similar al mismo.
2.4 Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 2.3 que es un agonista del receptor M1 muscarmico que tiene un pEC50 en el intervalo de 6.5 a 7.5.
2.4a Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 2.3 que es un agonista del receptor M1 muscarmico que tiene un pEC50 en el intervalo de 6.8 a 7.9
2.4b Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 2.3 que es un agonista del receptor M1 muscarmico que tiene un pEC50 en el intervalo de 7.1 a 7.9.
2.5 Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 2.3, Realizacion 2.4, Realizacion 2.4a o Realizacion 2.4b que tiene un Emax de al menos 100 contra el receptor M1.
2.6 Un compuesto segun cualquiera de las Realizaciones 2,3 a 2,5 que es selectivo para el receptor M1 en comparacion con los receptores muscarmicos M2 y M3.
2.7 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2,3 a 2,6 que tiene un pEC50 de menos de 5 y un Emax de menos de 50 frente a los subtipos de los receptores M2 y M3 muscarmicos.
2.8 Un compuesto segun la Realizacion 2.7 que tiene un pEC50 de menos de 4,5 y/o un Emax de menos de 30 frente a los subtipos de los receptores M2 y M3 muscarmicos.
2.9 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1.1 a 1.70 y las realizaciones 2.3 a 2.8 para uso en el tratamiento de una enfermedad o condicion mediada por el receptor M1 muscarmico.
En virtud de su actividad agonista de receptor muscarmico M1, los compuestos de la invencion pueden usarse en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y otros trastornos psicoticos, trastornos cognitivos y otras enfermedades mediadas por el receptor M1 muscarmico.
En consecuencia, las realizaciones 2.10 a 2.13 proporcionan:
2.10 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.70 para su uso en el tratamiento de un trastorno cognitivo o trastorno psicotico.
2.11 Un compuesto para uso de acuerdo con la Realizacion 2.10 en el que el trastorno cognitivo o trastorno psicotico comprende, se origina o esta asociado con una condicion seleccionada de deterioro cognitivo, deterioro cognitivo leve, demencia frontotemporal, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy, demencia presenil, demencia senil, ataxia de Friedrich, smdrome de Down, smdrome de Tourette, enfermedad de Alzheimer, paralisis supranuclear progresiva, deterioro de las funciones cognitivas incluyendo atencion, orientacion, trastornos del aprendizaje, memoria (es decir, trastornos de la memoria, amnesia, trastornos amnesicos, smdrome de amnesia global y deterioro de la memoria asociado a la edad) y la funcion del lenguaje; deterioro cognitivo como resultado del accidente cerebrovascular, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, demencia relacionada con el SIDA u otros estados de demencia tales como demencia multiinfarto, demencia alcoholica, demencia relacionada con hipotiroidismo y demencia asociada con otros trastornos degenerativos como atrofia cerebelosa y esclerosis lateral amiotropica ; otras afecciones agudas o subagudas que pueden causar deterioro cognitivo como el delirio o la depresion (estados de pseudodemencia), traumatismo craneal, deterioro cognitivo relacionado con la edad, accidente cerebrovascular, neurodegeneracion, estados inducidos por farmacos, agentes neurotoxicos, deterioro cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo, smdrome de Down, deficit cognitivo relacionado con la psicosis y trastornos cognitivos relacionados con el tratamiento post-electroconvulsivo; (ADHD) y
trastornos discineticos tales como la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo inducido por neurolepticos y las discinesias ta^as, la esquizofrenia, las enfermedades esquizofreniformes, la depresion psicotica, la hipertension, mama, mama aguda, trastornos paranoicos, alucinogenos y delirantes, trastornos de la personalidad, trastornos obsesivos compulsivos, trastornos esquizotfpicos, trastornos delirantes, psicosis debida a malignidad, trastorno metabolico, 5 enfermedad endocrina o narcolepsia, psicosis por abuso de drogas o abstinencia de drogas, trastornos bipolares y trastorno esquizoafectivo.
2.12 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1.1 a 1.70 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
2.13 Un compuesto segun una cualquiera de las realizaciones 1.1 a 1.70 para uso en el tratamiento de la esquizofrenia.
10 2.14 Se describe un metodo de tratamiento de un trastorno cognitivo en un sujeto (por ejemplo, un paciente mairnfero tal
como un humano, por ejemplo, un ser humano que necesita tal tratamiento), metodo que comprende la administracion de una dosis terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquier de las Realizaciones 1.1 a 1.70.
2.15 Se describe adicionalmente un metodo segun la Realizacion 2.14 en el que el trastorno cognitivo comprende, se origina o esta asociado con una condicion como se define en la Realizacion 2.11.
15 2.16 Tambien se describe un metodo segun la Realizacion 2.15 en el que el trastorno cognitivo surge o esta asociado con
la enfermedad de Alzheimer.
2.17 Tambien se describe un metodo segun la Realizacion 2.16 en el que el trastorno cognitivo es la esquizofrenia.
2.18 Tambien se describe el uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.70 para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de un trastorno cognitivo.
20 2.19 Tambien se describe el uso de acuerdo con la Realizacion 2.10 en el que el trastorno cognitivo comprende, se origina
o esta asociado con una condicion como se define en la Realizacion 2.11.
2.20 Tambien se describe el uso de acuerdo con la Realizacion 2.19 en el que el trastorno cognitivo surge o esta asociado con la enfermedad de Alzheimer.
2.21 Tambien se describe un uso segun la Realizacion 2.19 en el que el trastorno cognitivo es la esquizofrenia.
25 2.22 Tambien se describe un compuesto segun una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.70 para el tratamiento o
disminucion de la gravedad del dolor agudo, cronico, neuropatico o inflamatorio, artritis, migrana, cefaleas en racimos, neuralgia del trigemino, neuralgia herpetica, neuralgias generales, dolor de la osteoartritis, neuralgia postherpetica, neuropatfa diabetica, dolor radicular, ciatica, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor de avance, dolor posquirurgico o dolor de cancer.
30 2.23 Tambien se describe un metodo de tratamiento o disminucion de la gravedad del dolor agudo, cronico, neuropatico
o inflamatorio, artritis, migrana, cefaleas en racimos, neuralgia del trigemino, neuralgia herpetica, neuralgias generales, dolor visceral, dolor de osteoartritis, neuralgia postherpetica, neuropatfa diabetica, dolor radicular, ciatica, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor de avance, dolor posquirurgico o dolor de cancer, metodo que comprende la administracion de una dosis terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo 35 con cualquiera de las formas de realizacion 1.1 a 1.70.
2.24 Tambien se describe un compuesto segun una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.70 para el tratamiento de trastornos perifericos tales como la reduccion de la presion intraocular en el glaucoma y el tratamiento de los ojos secos y la boca seca incluyendo el smdrome de Sjogren.
2.25 Tambien se describe un metodo de tratamiento de trastornos perifericos tales como reduccion de la presion 40 intraocular en el glaucoma y tratamiento de ojos secos y boca seca incluyendo smdrome de Sjogren, metodo que
comprende la administracion de una dosis terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1.1 a 1.70.
2.26 Tambien se describe el uso de un compuesto segun una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.70 para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o disminucion de la gravedad del dolor agudo, cronico, neuropatico o inflamatorio,
45 artritis, migrana, dolores de cabeza en racimos, neuralgia, neuralgia herpetica, neuralgias generales, dolor visceral, dolor de osteoartritis, neuralgia postherpetica, neuropatfa diabetica, dolor radicular, ciatica, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor de avance, dolor posquirurgico o dolor de cancer o para el tratamiento de trastornos perifericos tales como la reduccion de la presion intraocular en el glaucoma y el tratamiento de
los ojos secos y la boca seca incluyendo el smdrome de Sjogren.
Metodos para la preparacion de compuestos de la Formula (1)
Los compuestos de la formula (1) se pueden preparar de acuerdo con metodos sinteticos bien conocidos por el experto en la materia y como se describe en el presente documento.
5 Por consiguiente, en otra realizacion (realizacion 3,1), la descripcion proporciona un procedimiento para la preparacion de un compuesto como se define en una cualquiera de las realizaciones 1.1 a 1.70, cuyo proceso comprende:
(A) la reaccion de un compuesto de la formula (10)
en la que R3, R4, R5y R6son como se definen en una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.70 con un compuesto de la 10 formula R1R2NH bajo condiciones de formacion de amida; o
(B) la reaccion de un compuesto de la formula (11):
con un compuesto de la formula Cl-C (= O) O-CH2-R4, en presencia de una base; y opcionalmente:
15 (C) convertir un compuesto de formula (1) en otro compuesto de formula (1).
en la variante del procedimiento (A), la reaccion puede llevarse a cabo en presencia de un reactivo del tipo comunmente utilizado en la formacion de enlaces amida. Ejemplos de tales reactivos incluyen 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (Sheehan et al., J. Amer. Chem Soc. 1955, 77, 1067), 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimida como EDC o EdAC) (Sheehan et al, J. Org. Chem., 1961, 26, 2525), agentes de acoplamiento basados en uronio tales como O-(7- 20 azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU) y agentes de acoplamiento basados en fosfonio tales como hexafluorofosfato de 1-benzo-triazoliloxitris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP) (Castro et al., Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205). Los agentes de acoplamiento basados en carbodiimida se usan ventajosamente en combinacion con 1- hidroxi-7-azabenzotriazol (HO Carp) (LA Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1993, 115, 4397) o 1 hidroxibenzotriazol (HOBt), Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034). Un agente de acoplamiento de amida preferido es hAtU.
25 La reaccion de acoplamiento se lleva a cabo tfpicamente en un solvente no acuoso, no protico tal como acetonitrilo, dioxano, dimetilsulfoxido, diclorometano, dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, o en un solvente acuoso opcionalmente junto con uno o mas cosolventes. La reaccion puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o, cuando los reactivos son menos reactivos a una temperatura apropiadamente elevada, por ejemplo, una temperatura de hasta aproximadamente 100°C, por ejemplo, 50-80°C. La reaccion puede realizarse opcionalmente en presencia de una base no interferente, por 30 ejemplo una amina terciaria tal como trietilamina o N, N-diisopropiletilamina.
Como alternativa, un derivado reactivo del acido carboxflico, por ejemplo, un anhfdrido o cloruro de acido. El cloruro de acido se hace reaccionar tfpicamente con el compuesto de formula R1R2NH en presencia de una base tal como bicarbonato sodico o hidroxido sodico. El cloruro de acido puede prepararse usando metodos estandar, por ejemplo por tratamiento del acido con cloruro de oxalilo en presencia de una cantidad catalftica de dimetilformamida.
35 La variante de procedimiento (B) se lleva a cabo tfpicamente en un solvente aprotico tal como diclorometano o dicloroetano en presencia de una base no interferente tal como trietilamina. La reaccion puede llevarse a cabo a temperatura ambiente.
Los compuestos intermedios de la formula (10) se pueden preparar por la serie de reacciones mostradas en el Esquema 1 a continuacion.
Esquema 1
En el Esquema de reaccion 1, el acido piperidinocarbox^lico (12) se hace reaccionar con la cetona sustituida (13) en condiciones de aminacion reductora. La reaccion de aminacion reductora se lleva a cabo tipicamente con calentamiento 5 suave (por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 70°C usando un agente reductor borohidruro tal como triacetoxiborohidruro sodico en un solventetal como diclorometano o dicloroetano que contiene acido acetico. En una secuencia alternativa de reacciones, se hace reaccionar un ester (por ejemplo, el ester etflico) del acido piperidina carboxflico (12) con la piperidona (13) en presencia de cianoborohidruro sodico en combinacion con cloruro de zinc o triacetoxiborohidruro sodico en combinacion con titanio isopropoxido para dar un compuesto ester intermedio (no 10 mostrado) que se hidroliza entonces selectivamente en condiciones suaves usando hidroxido de litio o hidroxido sodico para dar el compuesto (10). Los compuestos de formula (11) se pueden preparar por la secuencia de reacciones mostrada en el Esquema 2 a continuacion.
Esquema 2
15 En el Esquema 2, el ester de piperidina (14, R" = etilo) se hace reaccionar con la cetona (15) en condiciones de aminacion reductora del tipo descrito anteriormente para dar un ester intermedio (no mostrado) que despues se hidroliza selectivamente usando hidroxido de litio para producir el acido carboxflico 16. El acido carboxflico (16) se hace reaccionar a continuacion con una amina HNR1R2 en condiciones de formacion de amida (vease mas arriba) para dar un compuesto amida intermedio (no mostrado) que se desprotege a continuacion por eliminacion de el grupo Boc por tratamiento con 20 acido (por ejemplo acido trifluoroacetico en diclorometano) para dar el compuesto (11).
En la formula (1) y las formulas mostradas en los Esquemas de reaccion 1 y 2 anteriores, cuando "n" es 2, el anillo heterodclico de la derecha es un anillo de azepina y puede existir un centro quiral en el atomo de carbono de la azepina anillo que esta unido al anillo de piperidina. Aunque los isomeros opticos individuales pueden aislarse y purificarse por metodos estandar al final de la secuencia de reaccion, tambien es posible preparar compuestos de la formula (1) en la 25 que n es 2 que tiene una estereoqmmica deseada en el atomo de carbono quiral usando intermedios quirales de la formula (16).
Una ruta sintetica que proporciona compuestos intermedios quirales de formula (16) en la que n es 2 y R5 esta ausente, se muestra en el Esquema 3 a continuacion.
5
10
15
20
25
Esquema 3
El material de partida para la secuencia de reaccion mostrada en el Esquema 3 es el derivado protegido (4S)-4- aminoazepina (17) en el que el nitrogeno del anillo de la azepina esta protegido por un grupo Boc y la unidad estructural 4-amino esta protegida como un grupo (1R)-1-fenetilamino. El primer paso de la secuencia de reaccion implica la eliminacion del grupo protector fenetilamina usando hidroxido de paladio sobre carbono y formiato de amonio en metanol con calentamiento para dar la 4-aminoazepina (18). La 4-aminoazepina (18) se hace reaccionar a continuacion con dialdetndo (20) (que puede generarse in situ sometiendo al ciclopent-3-eno-1-carboxilato de metilo a ozonolisis) en condiciones de aminacion reductora como se ha descrito anteriormente (por ejemplo utilizando triacetoxiborohidruro sodico) para dar la piperidinil-azepina (21). La hidrolisis del grupo ester carboxflico de piperidina utilizando hidroxido sodico proporciona el isomero optico (S) del acido N-protegido-azepinilpiperidinil carbox^lico (16).
Con el fin de obtener el correspondiente isomero optico (R) del compuesto (16), se puede usar el correspondiente isomero (4R) -4-aminoazepina del compuesto (17) como material de partida.
Una vez formado, un compuesto de la formula (1), o un derivado protegido del mismo, se puede convertir en otro compuesto de formula (1) por metodos bien conocidos por el experto en la materia. Ejemplos de procedimientos sinteticos para convertir un grupo funcional en otro grupo funcional se exponen en textos estandar tales como Advanced Organic Chemistry y Organic Syntheses (vease las referencias anteriores) o Fiesers 'Reagents for Organic Synthesis, volumenes 1-17, John Wiley, editado por Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2).
En muchas de las reacciones descritas anteriormente, puede ser necesario proteger uno o mas grupos para evitar que la reaccion tenga lugar en una posicion indeseable en la molecula. Ejemplos de grupos protectores y metodos de proteccion y desproteccion de grupos funcionales se pueden encontrar en Protective Groups in Organic Synthesis (T. Greene y P. Wuts, 3a Edicion, John Wiley and Sons, 1999).
Los compuestos preparados por los metodos anteriores pueden aislarse y purificarse mediante cualquiera de una variedad de metodos bien conocidos por los expertos en la tecnica y ejemplos de tales metodos incluyen recristalizacion y tecnicas cromatograficas tales como cromatograffa en columna (por ejemplo, cromatograffa ultrarrapida) y HPLC .
Formulaciones Farmaceuticas
Aunque es posible administrar el compuesto activo solo, es preferible presentarlo como una composicion farmaceutica (por ejemplo, formulacion).
5
10
15
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25
30
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45
50
De acuerdo con esto, en otra realizacion (Realizacion 4.1) de la descripcion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto de la formula (1) como se define en una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.70 junto con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion (realizacion 4.2), la composicion es una composicion en comprimido.
En otra realizacion (realizacion 4.3), la composicion es una composicion en capsula.
Los excipientes farmaceuticamente aceptables se pueden seleccionar, por ejemplo, de vehnculos (por ejemplo, un vehfculo solido, lfquido o semisolido), adyuvantes, diluyentes (por ejemplo, diluyentes solidos tales como cargas o agentes de carga y diluyentes lfquidos tales como solventes y cosolventes), agentes de granulacion, aglutinantes, agentes auxiliares de flujo, agentes de recubrimiento, agentes de control de la liberacion (por ejemplo, retardantes de liberacion o retardacion de polfmeros o ceras), agentes aglutinantes, desintegrantes, agentes reguladores, lubricantes, conservantes, antifungicos y antibacterianos, antioxidantes, agentes reguladores, agentes de ajuste de la tonicidad, agentes espesantes, agentes aromatizantes, edulcorantes, pigmentos, plastificantes, agentes de enmascaramiento del sabor, estabilizadores o cualquier otro excipiente utilizado convencionalmente en composiciones farmaceuticas.
El termino "farmaceuticamente aceptable" tal como se usa en el presente documento significa compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificacion que son, dentro del alcance del juicio medico sano, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de un sujeto (por ejemplo, un sujeto humano) sin toxicidad excesiva, irritacion, respuesta alergica, u otro problema o complicacion, proporcional a una razonable relacion beneficio/riesgo. Cada excipiente debe ser tambien "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulacion.
Las composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de la formula (1) pueden formularse de acuerdo con tecnicas conocidas, vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, EE.UU.
Las composiciones farmaceuticas pueden estar en cualquier forma adecuada para administracion oral, parenteral, topica, intranasal, intrabronquial, sublingual, oftalmica, otica, rectal, intravaginal o transdermica.
Las formas de dosificacion farmaceuticas adecuadas para administracion oral incluyen comprimidos (recubiertos o no revestidos), capsulas (caparazon duro o blando), comprimidos, pfldoras, pastillas, jarabes, soluciones, polvos, granulos, elfxires y suspensiones, pastillas sublinguales, obleas o parches tales como parches bucales.
Las composiciones en tabletas pueden contener una dosificacion unitaria de compuesto activo junto con un diluyente o vehfculo inerte tal como un azucar o alcohol de azucar, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol o manitol; y/o un diluyente no azucarado tal como carbonato de sodio, fosfato de calcio, carbonato de calcio o una celulosa o derivado de la misma tal como celulosa microcristalina (MCC), metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y almidones tales como almidon de mafz. Los comprimidos pueden contener tambien ingredientes estandar tales como agentes de union y granulacion tales como polivinilpirrolidona, desintegrantes (por ejemplo, polfmeros reticulados hinchables tales como carboximetilcelulosa reticulada), agentes lubricantes (por ejemplo, estearatos), conservantes (por ejemplo, parabenos), antioxidantes (por ejemplo BHT) por ejemplo reguladores de fosfato o citrato), y agentes efervescentes tales como mezclas de citrato/bicarbonato. Tales excipientes son bien conocidos y no necesitan ser discutidos en detalle aqrn.
Los comprimidos pueden estar disenados para liberar el farmaco al contacto con fluidos estomacales (comprimidos de liberacion inmediata) o para liberacion de forma controlada (comprimidos de liberacion controlada) durante un penodo de tiempo prolongado o con una region espedfica del tracto GI.
Las composiciones farmaceuticas comprenden tfpicamente desde aproximadamente un 1% (p/p) a aproximadamente un 95%, preferiblemente un % (p/p) de ingrediente activo y de un 99% (p/p) a un 5% (p/p) un excipiente farmaceuticamente aceptable (por ejemplo como se ha definido anteriormente) o una combinacion de tales excipientes. Preferiblemente, las composiciones comprenden de aproximadamente un 20% (p/p) a aproximadamente un 90% (p/p) de ingrediente activo y de un 80% (p/p) a un 10% de un excipiente o combinacion de excipientes farmaceuticamente. Las composiciones farmaceuticas comprenden de aproximadamente 1% a aproximadamente 95%, preferiblemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% de ingrediente activo. Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion pueden estar, por ejemplo, en forma de dosis unitaria, tal como en forma de ampollas, viales, supositorios, jeringas precargadas, grageas, polvos, comprimidos o capsulas.
Los comprimidos y las capsulas pueden contener, por ejemplo, 0-20% de desintegrantes, 0-5% de lubricantes, 0-5% de agentes auxiliares de flujo y/o 0-99% (p/p) de relleno/dosis de farmaco). Tambien pueden contener 0-10% (p/p) de aglutinantes polimericos, 0-5% (p/p) de antioxidantes, 0-5% (p/p) de pigmentos. Las tabletas de liberacion lenta, ademas, tfpicamente contienen 0-99% (p/p) de polfmeros que controlan la liberacion (por ejemplo retardantes) (dependiendo de la dosis). Las capas de pelfcula de la tableta o capsula contienen tfpicamente polfmeros de 0-10% (peso/peso), pigmentos de 0-3% (peso/peso) y/o plastificantes de 0-2% (peso/peso).
Las formulaciones parenterales contienen tfpicamente 0-20% (p/p) reguladores, 0-50% (p/p) de cosolventes, y/o 0-99% (p/p) de agua para inyeccion (WFI) (dependiendo de la dosis y si se liofiliza). Las formulaciones para depositos intramusculares tambien pueden contener 0-99% (p/p) de aceites.
Las formulaciones farmaceuticas pueden presentarse a un paciente en "paquetes para paciente" que contienen un curso 5 de tratamiento completo en un solo envase, habitualmente un envase bister. Los compuestos de la formula (1) se presentaran generalmente en forma de dosificacion unitaria y, como tales, contendran tfpicamente un compuesto suficiente para proporcionar un nivel deseado de actividad biologica. Por ejemplo, una formulacion puede contener de 1 nanogramo a 2 gramos de ingrediente activo, por ejemplo de 1 nanogramo a 2 miligramos de ingrediente activo. Dentro de estos rangos, subrangos particulares del compuesto son 0,1 miligramos a 2 gramos de ingrediente activo (mas 10 usualmente de 10 miligramos a 1 gramo, por ejemplo 50 miligramos a 500 miligramos), o de 1 microgramo a 20 miligramos (por ejemplo 1 microgramo a 10 miligramos, por ejemplo, 0,1 miligramos a 2 miligramos de ingrediente activo).
Para composiciones orales, una forma de dosificacion unitaria puede contener de 1 miligramo a 2 gramos, mas tfpicamente de 10 miligramos a 1 gramo, por ejemplo de 50 miligramos a 1 gramo, por ejemplo 100 miligramos a 1 gramo, de compuesto activo.
15 El compuesto activo se administrara a un paciente que lo necesite (por ejemplo un paciente humano o animal) en una cantidad suficiente para conseguir el efecto terapeutico deseado (cantidad efectiva). Las cantidades exactas de compuesto administrado pueden ser determinadas por un medico supervisor de acuerdo con procedimientos estandar.
Ejemplos
La invencion sera ilustrara ahora, pero no limitada, haciendo referencia a las realizaciones espedficas descritas en los 20 siguientes ejemplos.
Ejemplos 1 A 82
Se han preparado los compuestos de los Ejemplos 1 a 82 mostrados en la Tabla 1 siguiente. Sus propiedades por NMR y LCMS y los metodos usados para prepararlos se exponen en la Tabla 2.
Tabla 1
- VCKK ^—NH '---' N—'
- VOCK F \XX>f V-NH '—' '—'
- Ejemplo 1
- Ejemplo 2 Ejemplo 3
- O /—\ /—\ ° \ i H /N^ /K \__Unh '—' \
- otKKK, ^rO-Oy^ o
- Ejemplo 4
- Ejemplo 5 Ejemplo 6
- vnIJrCN“0Y°'-' ' ' o
- jhd*- M, ° 2rCN-0Yo^. \ °
- Ejemplo 7
- Ejemplo 8 Ejemplo 9
- 6 ° KX)v- ’ / 0
- Ejemplo 10
- Ejemplo 11 Ejemplo 12
r
N.__,0^/
Y
0
Ejemplo 13
o
X'>—< N
-NH
II 0
Ejemplo 14
NH
V'"
o
Ejemplo 15
6
o
(^j- NH
o
9.,
Ejemplo 16
Ejemplo 17
Ejemplo 18
I—NH
O
\
NH
Ejemplo 19
p Y
o-\fF o
Ejemplo 20
NH
V'"
o
Ejemplo 21
O-N / \
Ejemplo 22
O-NH Y^ny0^
o
Ejemplo 23
,—NH
"V
o
Ejemplo 24
-NH
nY°'/
o
o
-NH
O
Ejemplo 25
Ejemplo 26
Ejemplo 27
NH
o
0"NH
o
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o
Ejemplo 28
Ejemplo 29
Ejemplo 30
NH
o
_KX)v-
ny0^
0
Ejemplo 31
Ejemplo 32
Ejemplo 33
Ejemplo 34
Ejemplo 35
Ejemplo 36
- /■q 0 Ejemplo 37
- F F Ejemplo 38 Ejemplo 39
- KhXKV- ° o Ejemplo 40
- ^Hp^s/ ° o Ejemplo 41 0 0 Ejemplo 42
- 0 O Ejemplo 43
- ^„^GnXDy0^' ° o Ejemplo 44 hp-Pv- ° O Ejemplo 45
- ^OKV ° o Ejemplo 46
- ° 0 Ejemplo 47 oqc<y- o o Ejemplo 48
- ~CTaNh^CnHOny0^ ° o Ejemplo 49
- OQCKV- O O Ejemplo 50 0 o Ejemplo 51
- ° o Ejemplo 52
- ° o Ejemplo 53 ° o Ejemplo 54
- 0 o Ejemplo 55
- Hh^O'y0^' ° o Ejemplo 56 ..-nXXV'^ —\ ° Ejemplo 57
- V...^ —\ 0 Ejemplo 58
- °vCnhOy°^f \ ° Ejemplo 59 ynX'X'Y-^ —\ ° Ejemplo 60
- °2rC>-Oy^ —\ °
- \ ° YXn~Oy°^ "A °
- Ejemplo 61
- Ejemplo 62 Ejemplo 63
- —\ ° Ejemplo 64
- <^nK>-0Y°^ o Ejemplo 65 o^K>Oy°- o Ejemplo 66
- ' o Ejemplo 67
- v2r^N'"0Y°'/ x o Ejemplo 68 n?tO-Oyo^ “6 ° Ejemplo 69
- F Ejemplo 70
- ^2r^C"-0Yo^ o Ejemplo 71 /X O =< )—NH V----7 O Ejemplo 72
- o Ejemplo 73
- aK^N0Y^ --- o Ejemplo 74 vn'^n-Oy°^ d3c^( d o D CD3 Ejemplo 75
- j^rCKX^ Ejemplo 76
- Ejemplo 77 ^-^O-Oy0'/ o o Ejemplo 78
- / 9QOCV- ° O Ejemplo 79
- / o 0 Ejemplo 80 O o Ejemplo 81
- M\ <>000*- o o Ejemplo 82
Procedimientos generales
Cuando no se incluyen rutas preparativas, el intermedio relevante esta disponible comercialmente. Se utilizaron reactivos comerciales sin purificacion adicional. La temperatura ambiente (ta) se refiere a aproximadamente 20-27°C. Los espectros 5 de RMN 1H se registraron a 400 MHz en un instrumento Bruker o Jeol. Los valores de desplazamiento qmmico se expresan en partes por millon (ppm), es decir, valores (6). Las siguientes abreviaturas se utilizan para la multiplicidad de las senales de RMN: s = singlete, br = ancho, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, quint = quinteto, td = triplete de dobletes, tt =
5
10
15
20
25
30
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40
45
triplete de tripletes, qd = cuarteto de dobletes, ddd = doblete de doblete de dobletes, ddt = doblete de doblete de tripletes, m = multiplete. Las constantes de acoplamiento se listan como valores J, medidos en Hz. Los resultados de RMN y espectroscop^a de masas se corrigieron para tener en cuenta los picos de fondo. La cromatograffa se refiere a cromatograffa en columna realizada usando gel de sflice de malla 60-120 y ejecutada bajo condiciones de presion de nitrogeno (cromatograffa instantanea). La TLC para las reacciones de monitorizacion se refiere a la activacion por TLC usando la fase movil especificada y el gel de sflice F254 como una fase estacionaria, de Merck. Las reacciones mediadas por microondas se realizaron en los reactores de microondas Biotage Initiator o CEM Discover.
La espectroscopfa de masas se llevo a cabo en espectrometros API Shimadzu LC-2010 EV, Waters ZQ-2000, UPLC- Mass SQD-3100 o Applied Biosystem API-2000 usando condiciones de electroaspersion como se especifica para cada compuesto en la seccion experimental detallada.
La HPLC preparativa se llevo a cabo ffpicamente bajo las siguientes condiciones, (Waters HPLC): Columna: XSelect CSH Prep C-18, 19 x 50 mm, 5 pm; Fase movil: gradientes de agua y MeCN (cada uno contiene 0,1% de acido formico); Gradiente 5% de MeCN en 0,1 HCOOH en agua (30 s), 5% a 40% (mas de 7 min) y despues 95% de MeCN en 0,1 HCOOH en agua (1 min) y despues 5% de MeCN en 0,1 HCOOH en agua (1,5 min) A 28 ml/min.
Los experimentos de LCMS se llevaron a cabo ffpicamente usando condiciones de electroaspersion segun se especifica para cada compuesto bajo las siguientes condiciones:
Metodo Ay B
Instrumentos: Waters Alliance 2795, detector de PDA Waters 2996, Micromass ZQ; Columna: Waters X-Bridge C-18, 2,5 micras, 2,1 x 20 mm o Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 micras, 2,0 x 30 mm; gradiente: [tiempo (min)/diluyente D en C (%)]: Metodo A 0,00/2, 0,10/2, 2,50/95, 3,50/95, 3,55/2, 4,00/2 o Metodo B: 0,00/2, 0,10/2, 8,40/95, 9,40/95, 9,50/2, 10,00/2; Solventes: solvente C = 2,5 L de H2O + 2,5 ml de solucion de amomaco; Solvente D = MeCN 2,5 l + 135 ml de H2O + 2,5 ml de solucion de amomaco); Volumen de inyeccion 3 uL; deteccion UV de 230 a 400 nM; temperatura de la columna de 45°C; rata de flujo 1,5 ml/min.
Metodo C
Instrumento: Agilent 1200 LCMS. Columna: Agilent Zorbax Extend RRHT, 1,8 pm, 4,6 x 30 mm. Longitud de onda de deteccion: 254 nm. Gradiente [tiempo (min)/solvente B en A (%), rata de flujo]: 0,005 (2,5 mL/min), 3,00/95 (2,5 mL/min), 3,01/95 (4,5 mL/min), 3,50 (3,5 ml/min), 3,90/95 (3,5 ml/min), 4,00/5 (2,5 ml/min) (solvente A: agua con acido formico al 0,1%, solvente B: MeCN con acido formico al 0,1%).
Metodo D
Instrumento: LCMS (Agilent 1200-6110) con detector UV y ELSD a 40°C utilizando agua X-Bridge C18 (4,6 mm * 50 mm,
3.5 pm) y utilizando agua (0,05% de TFA) y acetonitrilo (0,05% TFA) como la fase movil. El programa de gradiente de eluyente fue MECN (TFA al 0,05%) de 5% a 100% durante 1,6 min y MECN al 100% (TFA al 0,05%) durante 1,4 min. La rata de flujo fue de 2,0 ml/min.
Metodo E
Instrumento: LCMS (Agilent 1200-6110) con detector UV y ELSD a 40°C usando agua X-Bridge C18 (4,6 mm * 50 mm,
3.5 pm) y utilizando agua (0,05% de TFA) y acetonitrilo (0,05% TFA) como la fase movil. El programa de gradiente de eluyente fue MECN (TFA al 0,05%) de 5% a 100% durante 5 min y 100% de MeCN (TFA al 0,05%) durante 1,0 min. La rata de flujo fue de 2,0 ml/min.
Los datos de LCMS en la seccion experimental se dan en el formato: ion de masa, tiempo de retencion, pureza aproximada.
Abreviaturas
D = dfa (s)
DCE = dicloroetano
DCM = diclorometano
DMF = dimetilformamida
5
10
15
20
25
30
DMSO = dimetilsulfoxido
ESI = ionizacion por electroaspersion
EtOAc = acetato de etilo
h = hora (s)
HATU = hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HPLC = cromatograffa l^quida de alto rendimiento
LC = cromatograffa l^quida
MeCN = acetonitrilo
min = minuto (s)
EM = espectrometna de masas RMN = resonancia magnetica nuclear Rt = temperatura ambiente sat. = saturado sol. = solucion
STAB = triacetoxiborohidruro sodico
THF = tetrahidrofurano
TLC = cromatograffa de capa fina
Los prefijos n-, s-, i-, t-y tert-tienen sus significados habituales: normal, secundario, iso y terciario. Smtesis de intermedios:
Intermedio 1
Preparacion de acido 1'-(etoxicarbonil)-1,4'-bipiperidina-4-carbox^lico
Se trato una solucion de acido isonipecotico (8,0 g, 61,0 mmol) en DCE (80 ml) con acido acetico (10,7 ml, 185 mmol) y 1-carbetoxi-4-piperidona (12,7 g, 74,3 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a 40°C. Despues se anadio STAB (29,2 g, 92,8 mmol), la mezcla de reaccion se agito a 70°C durante 6h, se enfrio a temperatura ambiente y el solvente se elimino bajo vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gradiente de 0% a 50% de MeOH en CHCl3) para dar el acido 1'-(etoxicarbonil)-1,4'-bipiperidina-4-carboxflico (16,0 g, 92,2%), Intermedio 1, como Un solido blanco.
Espectroscopfa de masas: (ESI + ve) 285,1 [M + H]+
RMN 1H: (400 MHz, CD3OD) 6: 1.26 (t, J = 7.1, 3H), 1.61 (qd, J = 12.3, 8.0, 2H), 1.83-2.17 (m, 5H), 2.32-2.44 (m, 1 H), 2.75-3.14 (m, 4H), 3.23-3.28 (m, 2H), 3.35-3.50 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.1,2H), 4.26-4.30 (m, 2H), OH proton no observado.
Intermedio 2
5
10
15
20
25
Preparacion de acido 1-(1-(etoxicarboml)azepan-4-il)piperidina-4-carboxflico
Intermedio 2
Se disolvieron isonipecotato de etilo (2,54 g, 2,50 ml, 16,2 mmol) y ester etflico del acido 4-oxoazepano-1-carboxflico (3,00 g, 16,2 mmol) en DCM (100 ml) a temperature ambiente e isopropoxido de titanio (5,07 g, 5,40 ml, 17,8 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1h. Se anadieron STAB (13,7 g, 32,4 mmol) y acido acetico (0,5 ml) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche bajo nitrogeno. La mezcla de reaccion se inactivo con la adicion de agua (5 ml) y se agito durante 5 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y se filtro a traves de una almohadilla de celite. El filtrado se lavo con solucion saturada de NaHCO3 Solucion saturada de NaCl y se seco sobre MgSO4. Los solventes se eliminaron bajo vado y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 50 g, 40-63 pm, 60 A, 50 ml por minuto, gradiente 2% a 4% de MeOH en DCM]) para dar 4-[4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-carboxilato de etilo (2,56 g, 48%) en forma de un aceite amarillo palido.
LCMS (Metodo A): m/z 327 (M + H) + (ES +), a 1,68 min, inactivo en UV
RMN 1H: (400MHz, DMSO-d6) 6: 1.17 (t, J = 7.0, 6 H), 1.49-1.55 (m, 6H), 1.75-1.78 (m, 5H), 2.14-2.23 (m, 1 H), 2.37 (t, J = 9.1, 1H), 2.64-2.72 (m, 2H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.41-3.44 (m, 2H), 3.61-3.70 (m, 1 H), 3.99-4.08 (m, 4H)
se disolvio 4-[4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de etilo (1,10 g, 3,4 mmol) en THF (60 ml) a temperatura ambiente y solucion 1 M de LiOH (10 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 dfas. El pH se ajusto cuidadosamente a pH 6 mediante la adicion de acido clorlddrico concentrado, se eliminaron los solventes bajo vado, para dar 1,5 g de acido 1-(1-(etoxicarbonil)azepan-4-carboxflico (1,5 g) aceite amarillo palido viscoso, Intermedio 2, que se uso crudo en reacciones posteriores.
LCMS (Metodo A): m/z 299 (M + H)+ (ES+), a 0,12 min, inactivo con UV
RMN 1H: (400MHz, CD3OD) 6: 1.22-1.32 (m, 3H), 1.60-2.38 (m, 11 H), 2.08-2.22 (m, 1H), 3.13-3.26 (m, 2H), 3.33-3.51 (m, 2H), 3.52-3.76 (m, 2H), 4.08-4.18 (m, 2H), no se observo proton OH.
Intermedio 3
Preparacion de acido 1-[1-(etoxicarbonil)azepan-4-il]-4-fluoropiperidin-4-carboxflico
5
10
15
20
25
30
35
Intermedio 3
Se disolvio clorhidrato de 4-fluoropiperidina-4-carboxilato de etilo (3,00 g, 14,2 mmol) en metanol (20 ml) y se trato con K2CO3 (1,95 g, 14,2 mmol) en un mmimo de agua para desalar. La mezcla de reaccion se concentro bajo vado y se sometio a destilacion azeotropica hasta sequedad con tolueno. El residuo y el ester efflico del acido 4-oxoazepano-1- carbox^lico (2,62 g, 14,2 mmol) se disolvieron en metanol (50 ml) y se anadio cloruro de zinc (7,23 g, 56,7 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 50°C, bajo una atmosfera de nitrogeno, durante 2h y despues se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio NaCNBH4 (1,78 g, 28,4 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 50°C durante la noche bajo nitrogeno. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y los solventes se eliminaron bajo vado, el residuo se diluyo con DCM y se trato con solucion saturada de NaHCO3, la mezcla heterogenea resultante se filtro a traves de una almohadilla de celite y el filtrado se lavo con solucion saturada de HaHCO3, solucion saturada de NaCl y se seco sobre MgSO4. Los solventes se eliminaron bajo vado y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 50 g, 40-63 pm, 60 A, 50 ml por minuto, gradiente de 0% a 4% de MeOH en DCM]) para dar 4-[4-fluoro-4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de etilo (2,26 g, 46%) en forma de un aceite incoloro.
LCMS (Metodo A): m/z 331 (M + H) + (ES +), a 1,84 min, inactivo en UV
RMN 1H: (400MHz, CDCl3) 6: 1.24-1.31 (m, 6H), 1.43-1.59 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.86-2.15 (m, 7H), 2.54-2.67 (m, 4H), 3.32-3.32 (m, 2H), 3.48-3.61 (m, 2H), 4.12 (q, J = 6.8, 2H), 4.22 (q, J = 7.2, 2H)
Se disolvio 4-[4-fluoro-4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de etilo (2,26 g, 6,85 mmol) en THF (60 ml) a temperatura ambiente (6,5 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. El pH se ajusto cuidadosamente a pH 6 mediante la adicion de acido clortffdrico concentrado, se eliminaron los solventes bajo vado, para dar acido 1-[1-(etoxicarbonil)azepan-4-il]-4-fluoropiperidina-4-carboxflico (3,21 g) como un solido ceroso blanco, intermedio 3, que se uso crudo en reacciones posteriores.
LCMS (Metodo A): m/z 317 (M + H)+ (ES+), a 0,24 min, inactivo en UV
Intermedio 4
Preparacion de acido 1-[1-(etoxicarbonil)azepan-4-il]-4-metilpiperidina-4-carboxflico
Intermedio 4
Se disolvio hidrocloruro de etil-4-metilpiperidina-4-carboxilato (0,50 g, 2,42 mmol) en metanol (10 mL) y se trato con K2CO3 (0,33 g, 2,42 mmol) en un mmimo de agua para desalar. La mezcla de reaccion se concentro bajo vado y se sometio a destilacion azeotropica hasta sequedad con tolueno. El residuo y ester efflico del acido 4-oxoazepano-1-carboxflico (0,45 g, 2,42 mmol) se disolvieron en DCM (20 ml) a temperatura ambiente y se anadio isopropoxido de titanio (0,76 g, 0,8 ml, 2,66 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5h. Se anadieron STAB (2,05 g, 9,66 mmol) y acido acetico (0,3 ml) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche bajo nitrogeno. La mezcla de reaccion se inactivo con la adicion de agua (5 ml) y se agito durante 5 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y se filtro a traves de una almohadilla de celite. El filtrado se lavo con solucion saturada de HaHCO3, solucion saturada de NaCl y se seco sobre MgSO4. Los solventes se eliminaron bajo vado y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25 g, 40-63 pm, 60 A, 25 ml por minuto, gradiente de 0% a 4% de MeOH en DCM]) para dar 4-[4-metil-4 (etoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de etilo (0,37 g, 45,0%) en forma de un aceite amarillo palido.
LCMS (Metodo A): m/z 341 (M + H)+ (ES+), a 1,73 min, inactivo en UV
RMN 1H: (400MHz, CDCI3) 5: 1.16 (s, 3H), 1.23-1.27 (t, J = 7.2, 6H), 1.40-1.89 (m, 5H), 1.92-1.93 (m, 4H), 2.11-2.62 (m, 6H), 3.25-3.51 (m, 4H), 4.09-4.17 (m, 4H).
Se disolvio 4-[4-metil-4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de etilo (0,37 g, 1,09 mmol) en THF (10 ml) a temperature ambiente y se agrego solucion 1 M de LiOH (3,3 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente 5 durante una noche. El pH se ajusto cuidadosamente a pH 6 mediante la adicion de acido clortffdrico concentrado, se eliminaron los solventes bajo vado, para dar acido 1-[1-(etoxicarbonil)azepan-4-il]-4-metilpiperidina-4-carboxflico (0,66 g) como un aceite viscoso incoloro, Intermedio 4, que se uso crudo en reacciones posteriores.
LCMS (Metodo A): m/z 317 (M + H) + (ES +), a 0,24 min, inactivo en UV
Intermedio 5
10 Preparacion de sal de TFA 1-(azepan-4-il) -N-(2-metilpropil)piperidina-4-carboxamida
Se disolvieron isonipecotato de etilo (2,28 g, 2,25 ml, 14,5 mmol) y ester tert-bufflico del acido 4-oxoazepano-1-carboxflico (3,00 g, 14,5 mmol) en DCM (60 ml) a temperatura ambiente y se agrego isopropoxido de titanio (4,12 G, 4,40 ml, 14,5 15 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1h. Se anadieron STAB (13,74 g, 32,4 mmol) y acido acetico (0,5 ml) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche bajo nitrogeno. La mezcla de reaccion se inactivo con la adicion de agua (5 ml) y se agito durante 5 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y se filtro a traves de una almohadilla de celite. El filtrado se lavo con solucion saturada de NaHCO3, solucion saturada de NaCl y se seco sobre MgSO4. Los solventes se eliminaron bajo vado y el residuo se purifico por cromatograffa 20 en columna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 50 g, 40-63 pm, 60 A, 50 ml por minuto, gradiente de 0% a 4% de MeOH en DCM]) para proporcionar 4-[4-(tert-butoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de etilo (2,61 g, 50,8%) en forma de un aceite amarillo palido.
LCMS (Metodo A) m/z 355 (M + H)+ (ES+), a 1,93 min, inactivo en UV
4-[4-(tert-butoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de etilo G, 7,4 mmol) en THF (60 ml) a temperatura ambiente 25 y solucion 1 M de LiOH (10 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. Los solventes se eliminaron bajo vado, para dar el acido 1-(1-(tert-butoxicarbonii)azepan-4-il)piperidina-4-carboxflico que se uso en crudo en la reaccion subsiguiente.
LCMS (Metodo A) m/z 327 (M + H)+ (ES+), a 0,15 min, UV inactivo
El residuo se disolvio en DMF (30 ml) e isobutilamina (0,81 g, 1,1 ml, 11,0 mmol), HATU 4,20 g, 11,0 mmol) y DIPEA (4,76 30 g, 6,41 mL, 36,8 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 48h bajo nitrogeno. Los solventes se eliminaron bajo vado, y el residuo se repartio entre DCM y NaHCO sat. NaHCO3 sol., La capa organica se lavo con solucion saturada de NaHCO3, solucion saturada de NaCl y se seco sobre MgSO4. Los solventes se eliminaron bajo vado y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 50 g, 40-63 mp, 60 A, 50 ml por minuto, gradiente de 0% a 10% de MeOH en DCM]) para dar 4-(4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1- 35 il)azepano-1-carboxilato de tert-butilo (1,95 g, 69,4%) como un aceite amarillo palido.
LCMS (Metodo A): m/z 382 (M + H)+ (ES+), a 1,76 min, inactivo en UV
Se disolvio 4-(4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de tert-butilo (1,95 g, 5,1 mmol) en DCM (16 mL) y se anadio TFA (4 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2h bajo nitrogeno, despues se eliminaron los solventes bajo vado, para dar 2,02 g de sal de TFA de 1-(azepan-4-il)-N-(2-metilpropil)piperidina-4- 40 carboxamida, intermedio 5, como un aceite amarillo oscuro que se uso directamente sin purificacion adicional.
5
10
15
20
25
LCMS (Metodo A): m/z 282 (M + H)+ (ES+), a 1,34 min, inactivo en UV El intermedio 6- (R) y 6- (S)
Se agito una mezcla de ester tert-butnico del acido 4-oxoazepano-1-carbox^lico (90 g, 422 mmol) y (R) -1-feniletanamina (56,4 g, 465 mmol) en THF (1000 ml) durante 15 min y se anadio STAB (107,4 g, 510 mmol). La mezcla se enfrio a 0°C en un bano de hielo, despues se anadio acido acetico (26,7 g, 450 mmol). La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente, luego se concentro bajo vado, el residuo se disolvio en DCM (800 ml) y se lavo con solucion saturada de NaHCO3 (2 x 300 ml), se seco (Na2SO4). Los solventes se eliminaron bajo vado y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (gradiente de 0% a 3% de MeOH en DCM) para dar 4-{[(1R)-1-feniletil] aminolazepano-1- carboxilato de tert-butilo (90 G, 67,0%) como una mezcla de dos diastereoisomeros.
LCMS (Metodo D): m/z 319 (M + H)+ (ES+), a 1,25 min, 95% de 70 g de esta mezcla se separaron por preparacion quiral. HPLC [Instrumento: Waters Thar-SFC 200 con detector UV GILSON UV-1 (-151/152/155/156) a 35°C usando CHIRALPAK AY-H (2,0 cm de ID x 25 cm de L. 5um) y usando (Acetonitrilo/Isopropanol) (0,2% DEA)/CO2 = 1,2/4,8/94 (V/VV) como la fase movil. El rata de flujo fue de 120 ml/min (todos los solventes eran de grado HPLC). La contrapresion del sistema fue de 100 bar. El sistema SFC se monitorizo a 214 nm] para proporcionar (4S)-4-{[(1R) -1-feniletil]amino azepano-1-carboxilato de tert-butilo (26 g, rendimiento 24,9%) como un aceite amarillo y (4R)-4-{[(1R)-1-feniletil]amino azepano-1-carboxilato de tert-butilo (30 g, 28,6% de rendimiento) como un aceite amarillo.
(4S)-4-{[(1R)-1-feniletil] amino azepano-1-carboxilato de etilo
RMN 1H: (400MHz, CDCl3) 6: 1.26 (d, J = 7.1, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.34-1.43 (m, 3H), 1.72-1.97 (m, 3H), 2.34-2.39 (m, 1 H),
3.01- 3.45 (m, 4H), 3.80 (q, J = 7.2, 1 H), 7.15-7.25 (m, 5H), no se observo el proton NH
[a]D20 =+ 57.0 (c = 0.5 en MeOH)
La configuracion absoluta se determino por analisis de rayos X de la sal de p-bromobenzoato de (4S)-4-{[(1R) -1-feniletil] amino azepano-1-carboxilato de tert-butilo. (A. Alker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 20 (2010) 4521-4525)
(4R) -4-{[(1R) -1-feniletil]amino azepano-1-carboxilato de tert-butilo
RMN 1H: (400MHz, CDCl3) 6: 1.27 (d, J = 7.0, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.34-1.42 (m, 3H), 1.74-1.96 (m, 3H), 2.35-2.41 (m, 1H),
3.02- 3.45 (m, 4H), 3.81 (q, J = 7.1, 1H), 7.16-7.26 (m, 5H), Proton NH no observado
[a]D20 =-31.8 (c = 0.5 in MeOH)
El intermedio 6- (S)
Preparacion de (4S)-4-[4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de tert-butilo
5
10
15
20
25
30
Intermedio 6-(S)
Una suspension de (4S)-4-{[(1R)-1-feniletil] amino azepano-1-carboxilato de Pd (OH)2/C (10%, 550 mg) (5,5 g, 17,3 mmol) y HCOONH4 (3,3 g, 51,9 mmol) en MeOH (80 ml) se calento a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro, los solventes del filtrado se eliminaron bajo vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gradiente de 0% a 10% de MeOH en DCM) para dar (4s)-4-aminoazepano-1-carboxilato de tert-butilo (3,2 g, 87,3%).
LCMS (Metodo E): m/z 215 (M+H)+ (ES+), a 1.53 min, inactivo con UV
RMN 1H: (400MHz, CDCla) 6: 1.34-1.42 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.45-1.53 (m, 2H), 1.60-1.86 (m, 3H), 2.80-2.90 (m, 1 H), 3.08-3.53 (m, 4H)
[a]D20 =+ 21.3 (c = 1.0 in MeOH)
Se disolvio ciclopent-3-eno-1-carboxilato de metilo (4,42 g, 35 mmol) en DCM/MeOH (160 ml, 3: 1) y se enfrio a -78°C. Se paso ozono a traves de la solucion hasta que persistio un color azul. El ozono en exceso se purgo de la mezcla de reaccion con N2 seco. Se anadio sulfuro de dimetilo (10 ml) y la mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente, el solvente se elimino bajo vado. El residuo se anadio a una solucion de (4S)-4-aminoazepano-1-carboxilato de tert-butilo (7,5 g, 35 mmol), STAB (18,57 g, 87,6 mmol), NEt3 (4,26 g, 42,1 mmol) y acido acetico (1,8 ml) en DCE (200 ml). La mezcla se agito durante 3 horas a temperatura ambiente y despues se vertio en solucion acuosa de Na2CO3. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml), la fase organica se lavo con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se seco sobre Na2SO4. El solvente se elimino bajo vado y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (gradiente 0% a 25% de EtOAc en eter de petroleo) para dar (4S) -4-[4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de etilo (7,7 g, rendimiento 64,6%) en forma de un aceite amarillo.
LCMS (Metodo D): m/z 341 (M + H)+ (ES+), a 1,49 min inactivo con UV,
(4S)-4-[4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1 Carboxilato de etilo (7,7 g, 22,7 mmol) en THF y agua (60 ml, 1: 1) y se enfrio a 0°C. Se anadio NaOH (1,0 g, 24,5 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3h. Los solventes organicos se eliminaron bajo vado, y la fase acuosa se acidifico con acido acetico a pH = 3 ~ 4, luego se concentro hasta sequedad. El residuo se suspendio en CHCl3 (40 ml) y se filtro para eliminar las sales inorganicas. El filtrado se evaporo hasta sequedad para dar el acido 1-{(4S)-1-[(tert-butoxicarbonil)carbonil]azepan-4-ilpiperidina-4- carboxflico (6,2 g, rendimiento 84%) como un aceite amarillo.
LCMS (Metodo D): m/z 327 (M+H)+ (ES+), a 1.35 min, inactivo con UV
RMN 1H: (400MHz, DMSO-d6) 6: 1.38 (s, 9H), 1.45-1.53 (m, 6H), 1.70-1.78 (m, 4H), 2.08-2.20 (m, 3H), 2.35-2.42 (m, 1 H), 2.65-2.69 (m, 2H), 3.12-3.19 (m, 2H), 3.30-3.41 (m, 2H), 8.32 (br. s, 1 H) [a]D 20 = + 11.0 (c = 1.8 en MeOH)
El intermedio 6- (R)
Preparacion de (4R)-4-[4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de tert-butilo
5
10
15
20
25
Intermedio 6-(R)
El compuesto del t^tulo (6,1 g, 18,7 mmoles) se prepare a partir de (4R)-4-{[(1R)-1 feniletil]amino azepano-1-carboxilato de tert-butilo (5,5 g, 17,3 mmol) usando el descrito anteriormente para el Intermedio 6- (S).
LCMS (Metodo D): m/z 327 (M + H)+ (ES+), a 1,35 min, inactivo en UV
RMN 1H: (400MHz, DMSO-da) 6: 1.39 (s, 9H), 1.45-1.53 (m, 6H), 1.70-1.78 (m, 4H), 2.08-2.20 (m, 3H), 2.35-2.41 (m, 1 H), 2.64-2.69 (m, 2H), 3.12-3.19 (m, 2H), 3.30-3.41 (m, 2H), 8.32 (br. s, 1 H) [a]D 20 =-10.7 (c = 2.0 in MeOH).
Intermedio 7
Preparacion de sal TFA de 1-(azepan-4-il)-4-metoxi-N-(1-metilciclobutil)piperidina-4-carboxamida
Se disolvio clorhidrato del ester metilico del acido 4-metoxipiperidina-4-carboxflico (0,50 g, 2,38 mmol) en metanol (10 ml) y se trato con K2CO3 (0,328 g, 2,38 mmol) en un mrnimo de agua para desalar. La mezcla de reaccion se concentre bajo vado y se sometio a destilacion azeotropica hasta sequedad con tolueno. El residuo y ester tert-butilico del acido 4- oxoazepano-1-carboxflico (0,745 g, 2,38 mmol) se disolvieron en metanol (20 ml) a temperatura ambiente y se trataron con cloruro de zinc (0,975 g, 7,15 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 50°C durante 3h. La solucion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio cianoborohidruro sodico (0,299 g, 4,77 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 50°C durante la noche bajo nitrogeno. Los solventes se eliminaron bajo vado, y el residuo se repartio entre DCM y solucion saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Los compuestos organicos se combinaron, se lavaron con solucion saturada de NaCl y se secaron por paso a traves de un cartucho Biotage Phase Separator. Los solventes se eliminaron bajo vado y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25 g, 40-63 pm, 60 A, 50 ml por minuto, gradiente 1% a 10% de MeOH en DCM ]) para dar 4-[4-metoxi-4- (metoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de tert-butilo (0,163 g, 15,5%) en forma de un aceite incoloro.
LCMS (Metodo A): m/z 371 (M + H) + (ES +), a 1,72 min, inactivo en UV
4-[4-metoxi-4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de tert-butilo (0,06 g, 0,17 mmol) en THF (5 ml) a la temperatura ambiente (0,35 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 8 dfas. El pH se ajusto cuidadosamente a pH 6 mediante la adicion de acido clorlddrico concentrado, se eliminaron los solventes bajo vado, para
dar el acido 1-[1-(tert-butoxicarbonil)azepan-4-il]-4-metoxipiperidina-4-carboxilico que se utilizo crudo en la reaccion posterior.
LCMS (Metodo A): m/z 357 (M + H) + (ES +), a 0,24 min inactivo en UV,
Se disolvio acido 1-[1-(tert-butoxicarboml)azepan-4-il]-4-metoxipiperidina-4-carboxflico (0,163 g, 0,44 mmol) se anadieron 5 DMF (5 ml) y clorhidrato de (1-metil) ciclobutilamina (0,08 g, 0,66 mmol), HATU (0,25 g, 0,66 mmol) y DIPEA (0,284 g, 0,38 ml, 2,20 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche bajo nitrogeno. Los solventes se eliminaron bajo vado, y el residuo se repartio entre DCM y solucion saturada de NaHCO3, la capa organica se lavo con solucion saturada de NaCl y se seco sobre MgSO4. Los solventes se eliminaron bajo vado y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25 g, 40-63 pm, 60 A, 50 ml por 10 minuto, gradiente 1% a 6% de MeOH en DCM]) para dar 4-{4-metoxi-4-[(1-metilciclobutil)carbamoil]piperidin-1-1- il}azepano-1-carboxilato de tert-butilo (0,025 g, 13,4%) como un aceite amarillo palido.
LCMS (Metodo A) m/z 424 (M + H)+ (ES+), a 1,88 min inactivo en UV,
4-{4-metoxi-4-[(1-metilciclobutil)carbamoil]piperidin-1-il}azepano-1-carboxilato de metilo (0,25 g, 0,06 mmol) en DCM (4 ml) y se anadio TFA (1 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche bajo nitrogeno, 15 despues se eliminaron los solventes bajo vado, para producir sal de TFA 1(azepan-4-il)-4-metoxi-N-(1- metilciclobutil)piperidina-4-carboxamida 0,26 g), intermedio 7, como un aceite amarillo oscuro que se uso directamente sin purificacion adicional.
LCMS (Metodo A): m/z 324 (M + H) + (ES +), a 0,18 min, inactivo en UV Intermedio 8
20 Preparacion de acido 1-[1-(etoxicarbonil)azepan-4-il] -4-metoxipiperidina-4-carboxflico
Se disolvio clorhidrato del ester mefflico del acido 4-metoxipiperidina-4-carboxflico (0,50 g, 2,38 mmol) en metanol (10 mL) y se trato con K2CO3 (0,328 g, 2,38 mmol) en un mmimo de agua para desalar. La mezcla de reaccion se concentro 25 bajo vado y se sometio a destilacion azeotropica hasta sequedad con tolueno. El residuo y el ester etnico del acido 4-
oxoazepano-1-carboxflico (0,441 g, 2,38 mmol) se disolvieron en metanol (20 ml) a temperatura ambiente y se trataron con cloruro de zinc (0,975 g, 7,15 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 50°C durante 2h. La solucion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio cianoborohidruro sodico (0,299 g, 4,77 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 50°C durante la noche bajo nitrogeno. Los solventes se eliminaron bajo vado, y el residuo se suspendio en DCM y solucion 30 saturada de NaHCO3. La mezcla turbia se hizo pasar a traves de una almohadilla de celite que se lavo con DCM. Las capas organicas se combinaron, se lavaron con solucion saturada de NaCl y se seco por paso a traves de un cartucho Biotage Phase Separator. Los solventes se eliminaron bajo vado y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25 g, 40-63 pm, 60 A, 50 ml por minuto, gradiente 1% a 6% de MeOH en DCM]) para dar 4-[4-metoxi-4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de etilo (0,136 g, 16,4%) en forma de 35 un aceite incoloro.
LCMS (Metodo A): m/z 343 (M+H)+ (ES+), a 1.46 min, inactivo en UV.
4-[4-metoxi-4-\ (metoxicarbonilo)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de etilo (0,136 g, 0,39 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente y se agrego solucion 1 M de LiOH. (0,4 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 dfas. El pH se ajusto cuidadosamente a pH 6 mediante la adicion de acido clorddrico concentrado, se eliminaron 40 los solventes bajo vado, para dar acido 1-[1-(etoxicarbonil)azepan-4-il] -4-metoxipiperidina-4-carboxflico (0,131 g), Intermedio 8, como un aceite amarillo que se uso directamente sin purificacion adicional.
LCMS (Metodo A): m/z 329 (M + H)+ (ES+), a 0,13 min, inactivo en UV
Intermedio 9
Preparacion de acido 4-ciano-1-[1-(etoxicarbonil)azepan-4-il]piperidin-4-carboxflico
5
10
15
20
25
30
Se disolvio 4-cianopiperidina(0,40 g, 3,62 mmol)en MeOH (15 ml), se anadieron ester efflico del acido 4-oxoazepano-1- carbox^lico (0,672 g, 3,62 mmol) y cloruro de zinc (1,98 g, 14,48 mmol). La mezcla de reaccion se calento durante 2h a 50°C. La solucion se enfrio entonces sobre hielo y se trato en porciones con cianoborohidruro sodico (0,456 g, 7,24 mmol) y se recalento a 50°C durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro bajo vado para dar un solido blanco. Se disolvio en solucion saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con solucion saturada de NaCl, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro bajo vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25 g, 40-63 pm, 60 A, 50 ml por minuto, gradiente 0% a 4% MeOH en DCM]) para dar 4-(4-cianopiperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de metilo como un aceite (0,090 g, 8,9%).
LCMS (Metodo A): m/z 280 (M + H)+ (ES+), a 1,67 min, inactivo en UV
Se anadio bis(trimetilsilil) amida de litio 1.0 M (4,48 ml, 7,17 mmol) a THF anhidro (20 ml) bajo nitrogeno y se enfrio a - 78°C. La solucion se trato gota a gota con 4-(4-cianopiperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo (0,400 g, 1,43 mmol) como una solucion en THF anhidro (2 ml). La solucion se agito a -78°C bajo nitrogeno durante 1 h, se anadio gota a gota cloroformiato de etilo (0,17 g, 1,57 mmol). La solucion se agito a -78°C durante 2h adicionales y despues se dejo calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se inactivo con la adicion de agua y los solventes se eliminaron bajo vado. El residuo se repartio entre DCM y solucion saturada de NaHCO3. La capa organica se lavo con solucion saturada de NaCl y se seco por paso a traves de un cartucho Biotage Phase Separator. Los solventes se eliminaron bajo vado y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 10 g, 40-63 pm, 60 A, 50 ml por minuto, gradiente de 2% a 4% de MeOH en DCM) para dar 4-[4-ciano-4- (etoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de etilo (0,067 g, 12,7%) como un aceite de color ambar.
LCMS (Metodo A): m/z 352 (M + H)+ (ES+), a 1,70 min, inactivo en UV
Se disolvio 4-[4-ciano-4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de etilo (0,067 g, 0,182 mmol) en metanol (4 mL) a temperatura ambiente y se agrego solucion 1 M de LiOH (0,2 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1,5h. El pH se ajusto cuidadosamente a pH 6 mediante la adicion de acido clorhffdrico concentrado, se eliminaron los solventes bajo vado, para dar acido 4-ciano-1-[1-(etoxicarbonil)azepan-4-il]piperidin-4-carboxflico 0,62 g), intermedio 9, como un aceite amarillo que se uso directamente sin purificacion adicional.
LCMS (Metodo A): m/z 324 (M + H)+ (ES+), a 0,10 min, inactivo en UV
Ruta a
Procedimiento ffpico para la preparacion de amidas por reaccion de Schotten-Baumann, como se ejemplifica por la preparacion del ejemplo 1, 4-(2-metilpropil)-carbamoil)-1,4'-bipiperidina-1'-carboxilato de etilo
Ejemplo 1
Se disolvio acido 1'-(etoxicarbonil)-1,4'-bipiperidina-4-carbox^lico (0,60 g, 2,11 mmol) en DCM (30 ml), la mezcla de reaccion se enfrio a 0°C y se anadio cloruro de oxalilo (0,27 Ml, 3,17 mmol) y DMF (0,1 ml). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 2h y luego se concentro bajo vado. Se disolvio una parte del residuo (0,53 mmol) en DCM 5 (5 ml) y se anadio isobutilamina (0,06 g, 0,08 ml, 0,79 mmoles) y solucion saturada de NaHCO3 (5 ml). La mezcla de
reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche y despues se repartio entre DCM y solucion saturada de NaHCO3. La capa organica se lavo con solucion saturada de NaCl y se seco (MgSO4) y el solvente se elimino bajo vado. El residuo se purifico por trituracion en eter dieftlico para dar 4-(2-metilpropil)carbamoil)-1,4'-bipiperidina-1'-carboxilato de etilo (0,01 g, 9%) en forma de un solido blanco.
10 Datos de la Tabla 2
Ruta b
Procedimiento ftpico para la preparacion de amidas mediante acoplamiento HATU, como se ejemplifica por la preparacion del ejemplo 6,4-(4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo
15 Se disolvio acido 1-(1-(etoxicarbonil)azepan-4-il)piperidina-4-carboxflico (0,26 g asumido 0,89 mmol) en DMF (4 ml) e isobutilamina (0,81 g, 1,1 ml, 11,0 mmol) , se anadieron HATU (0,51 g, 1,34 mmol) y DIPEA (0,46 g, 0,62 ml, 3,56 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche y los solventes se eliminaron bajo vado. El residuo se repartio entre DCM y solucion saturada de NaHCO3, la capa organica se lavo con solucion saturada de NaCl y se seco (MgSO4). Los solventes se eliminaron bajo vado y el residuo se purifico por cromatografta en columna (fase 20 normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25 g, 40-63 pm, 60 A, 25 ml por minuto, gradiente 0% a 3% de MeOH en DCM]) para dar 4-(4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo (17 mg, 2%) en forma de una goma amarilla palida.
Datos de la Tabla 2
Los Ejemplos 7-16, 19 y 20 se purificaron mediante HPLC preparativa.
25 Ruta c
Procedimiento ftpico para la preparacion de amidas mediante el acoplamiento de cloruro de acido, como se ejemplifica por la preparacion del ejemplo 27, 4-(4-((1-metilciclobutil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo
Se anadio cloruro de tionilo (5 ml) a acido 1-(1-(etoxicarbonil)azepan-4-il)piperidina-4-carboxflico (0,2 g, suponiendo 0,34 30 mmol) y la reaccion se agito a 90°C para 3h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro bajo vado. El residuo se disolvio en DCM (5 ml) y se anadio (1-metilciclobutil)amina.HCl (60,1 mg, 0,50 mmol) y DIPEA (0,23 ml, 1,34 mmol), la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 48 horas. Los solventes se eliminaron al vado y el residuo se purifico por HPLC preparativa, el producto resultante se cargo en una columna SCX (1 g) en AcOH al 5% en MeOH. La columna se lavo con MeOH y despues el producto se eluyo con amoniaco 0,7 M en MeOH para dar 35 el compuesto del tftulo (26 mg, 21%) como un solido blanco.
Un procedimiento de elaboracion alternativo sena: la mezcla de reaccion se repartio entre DCM y solucion saturada de NaHCO3, la capa organica se lavo con solucion saturada de NaCl y se seco sobre MgSO4. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25 g, 40-63 pm, 60 A, 12 ml por minuto, gradiente 0% a 6% MeOH en DCM]) para dar el compuesto del tftulo.
Datos de la Tabla 2 Ruta d
Procedimiento ffpico para la preparacion de amidas mediante el acoplamiento de cloruro de acido, como se ejemplifica por la preparacion del ejemplo 43, 4-(4-fluoro-4-((tert-butil)carbamoil)piperidil-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo
5
Se anadio cloruro de tionilo (4 ml) a una solucion de 1,24 g (suponer 3,92 mmol) de acido 1-[1-(etoxicarbonil)azepan-4-il]- 4-fluoropiperidina-4-carboxflico y la reaccion se agito a 90°C durante 3h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro bajo vado. Se anadio DCM (4 ml) a una porcion del residuo (0,65 mmol) seguido de tert- butilamina (0,14 ml, 1,31 mmol) y DIPEA (0,57 ml, 3,27 mmol), la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente
10 durante 48h. Los solventes se separaron bajo vado y el residuo se repartio entre DCM (50 ml) y solucion saturada de NaHCO3 (25 ml), se lavo la capa organica con solucion saturada de NaCl (25 ml) y se seco sobre MgSO4. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25 g, 40-63 pm, 60 A, 25 ml por minuto, gradiente 0% a 7% MeOH en DCM]) para dar 4-(4-fluoro-4-((tert-butil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1- carboxilato de metilo (0,11 g, 46,8%) en forma de un aceite amarillo.
15 Datos de la Tabla 2 Ruta e
Procedimiento ffpico para la preparacion de carbamatos mediante acoplamiento de cloroformiato, como se ejemplifica por la preparacion del ejemplo 57, prop-2-in-1-il-4-(4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato
20 Se disolvio sal de TFA de 1-(azepan-4-il) -N- (2-metilpropil)piperidina-4-carboxamida (0,15 g, 0,38 mmol) en DCM (8 ml) a temperatura ambiente. Se anadieron NEt3 (0,16 ml, 1,14 mmol) y cloroformiato de propargilo (0,06 ml, 0,57 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2h bajo nitrogeno. Los solventes se eliminaron bajo vado, y el residuo se repartio entre DCM y solucion saturada de NaHCO3, se lavo la capa organica con solucion saturada de NaCl y se seco sobre MgSO4. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP- 25 sil 10 g, 40-63 pm, 60 A, 12 ml por minuto, gradiente 0% a 10% MeoH en DCM]) para dar prop-2-1-il-4-(4-((2 metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de metilo (0,04 g, 31%) en forma de una goma amarilla.
Datos de la Tabla 2
Ruta f
Procedimiento ffpico para la preparacion de derivados quirales, como se ejemplifica por la preparacion del ejemplo 63, 30 (4S) -4-[4-((2-metilpropil)metilcarbamoil)-piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de etilo
(4S)-4-[4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de tert-butilo (0,3 g, 0,92 mmol) fue disuelto en DMF (4 ml) y se agregaron isobutilamina (0,14 g, 0,18 ml, 1,84 mmol), HATU (0,53 g, 1,38 mmol) y DIPEA (0,36 g, 0,48 ml, 2,76 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 48 horas y los solventes se eliminaron bajo vado.
5 El residuo se repartio entre DCM y solucion saturada de NaHCO3, la capa organica se lavo con solucion saturada de NaCl y se seco (MgSO4). Los solventes se eliminaron bajo vado y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 10 g, 40-63 pm, 60 A, 12 ml por minuto, gradiente de 0% a 10% de MeOH en DCM]) para dar (4S) -4-[4-((2-metilpropil)metilcarbamoil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de tert-butilo (0,12 g, 35%) en forma de una goma amarilla palida.
10 LCMS (Metodo A): m/z 382 (M + H) A {+ (ES +), a 1,72 min, inactivo con UV 1-[(4S)-azepan-4-il]-N-(2-metilpropil)piperidina-4-carboxamida
Se disolvio el residuo en DCM (4 ml) y se anadio TFA (1 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2h bajo nitrogeno, luego los solventes se eliminaron bajo vado. El residuo se disolvio en DCM (8 ml) a temperatura ambiente. Se anadieron NEt3 (0,13 ml, 0,96 mmol) y cloroformiato de etilo (0,05 ml, 0,48 mmol) y la mezcla de reaccion
15 se agito a temperatura ambiente durante la noche bajo nitrogeno. Los solventes se eliminaron bajo vado, y el residuo se repartio entre DCM y solucion saturada de NaHCO3, se lavo la capa organica con solucion saturada de NaCl y se seco sobre MgSO4. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 10 g, 4063 pm, 60 A, 12 ml por minuto, gradiente 0% a 10% MeoH en DCM]) para dar )-4-[4-((2- metilpropil)metilcarbamoil)piperidin-1-il]azepano-1 carboxilato de metilo (0,24 g, 21%) en forma de una goma amarilla.
20
Datos en la Tabla 2
- Tabla 2
- • o HI Z
- Nombre Intermedio Metodo sintetico RMN 1H Metodo LCMS Datos LCMS
- 1
- etil 4-(2- metilpropil)carbam oil)-1,4'- bipiperidina-1'- carboxilato 1 a (400MHz, DMSO-d6) 5: 0,80 (d, J = 6,5, 6H), 1,16 (t, J = 7,0,3H), 1,25 - 1,29 (m, 2H), 1,50 - 1,76 (m, 7H), 1,94- 2,20 (m 3H), 2,64 -2,67 (m, 1 H), 2,83 (t, J = 6,3, 3H), 3,14 - 3,18 (m, 1 H), 3,28 - 3,30 (m, 2H), 3,93 - 3,99 (m, 2H), 4,00 (q, J =7,0, 2H), 7,68 (br, s, 1H) B m/z 340 (M+H)+ (ES+) , a 1,21 min, Inactivo en UV
- 2
- etil 4-((3,3- difluoropirrolidin -1- il)carbamoil)- 1,4'- bipiperidina-1'- carboxilato, 1 a (400MHz, CDCl3) 5: 1,26 (t, J = 7,1, 3H), 1,38 - 1,50 (m, 1 H), 1,63 - 1,89 (m, 5H), 2,15 - 2,51 (m, 9H), 2,65 - 2,78 (m, 2H), 2,91 - 3,05 (m, 2H), 3,68 - 3,83 (m, 5H), 4,12 (q, J = 7,2, 2H) B m/z 374 (M+H)+ (ES+) , a 3,91 min, Inactivo en UV
- 3
- etil 4-(2,3- dimetilbutan-2- il)carbamoil)- 1,4'- bipiperidina-1'- carboxilato 1 a (400MHz, DMSO-d6) 5: 0,75 (d, J = 6,8, 6H), 1,09 (s, 6H), 1,13 (d, J = 7,2, 3H), 1,21 - 2,32 (m, 12H), 2,69 - 3,10 (m, 5H), 3,94 - 4,01 (m, 4H), 7,09 (br, s, 1 H) B m/z 368 (M+H)+ (ES+), a 3,78 min, Inactivo en UV
- 4
- etil 4-(1,1- dimetilpropil)c arbamoil)-1,4'- bipiperidina- 1'-carboxilato 1 a (400MHz, DMSO-d6) 5: 0,69 (t, J = 7,1, 3H), 1,121,15 (m, 9H), 1,26 - 2,36 (m, 13H), 2,60 -2,93 (m, 5H), 3,94 - 4,01 (4H), 7,07 (br, s, 1 H) B m/z 354 (M+H)+ (ES+), a 3,46 min, Inactivo en UV
- 5
- etil 4-(1- metilciclobutil)carba moi l)-1,4'- bipiperidina-1'- carboxilato 1 a (400MHz, DMSO-d6) 5: 1,13 (t, J = 7,1, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,20 - 2,30 (m, 17H), 2,69 - 2,85 (m, 5H), 3,94-4,01 (m 4H), 7,66 (br, s, 1 H) B m/z 352 (M+H)+ (ES+), a 3,14 min, Inactivo en UV
- 6
- etil 4-(4-((2- metilpropil)carbam oil)pi peridin-1- il)azepano-1- carboxilato 2 b (400MHz, DMSO-d6) 5: 0,92 (d, J = 6,5, 6H), 1,20 (m, 3H), 1,25 - 2,05 (m, 14H), 2,55 - 2,88 (m, 3H), 2,80 -2,90 (m, 2H), 3,20 - 3,29 (m, 2H), 3,40 - 3,48 (m, 2H), 4,02 - 4,07 (m, 2H), 7,96 (br, s, 1 H) B m/z 354 (M+H)+ (ES+), a 2,90 min, Inactivo en UV
- 7
- etil 4-(4-((1,1- dimetiletil)carbamoi l)pi peridin-1- il)azepano-1- carboxilato 2 b (400MHz, DMSO-d6) 5: 1,17 (td, J = 7,1, 2,1, 3H), 1,22 (s, 9H), 1,30 - 1,56 (m, 7H), 1,68 - 1,83 (m, 3H), 1,93 - 2,16 (m, 3H), 2,34 -2,40 (m, 1 H), 2,68 -2,75 (m, 2H), 3,12 -3,27 (m, 2H), 3,38-3,47 (m, 2H), 4,02 (qd, J = 7,0, 3,2, 2H), 7,26 (br, s, 1 H) C m/z 354 (M+H)+ (ES+), a 2,88 min, Inactivo en UV
- 8
- etil 4-(4-((2- metilbutil)carbam oil)pipe ridin-1- il)azepano-1- carboxilato 2 b (400MHz, DMSO-d6)5: 0,79 (d,J = 6,6, 3H), 0,83 (t, J = 7,4, 3H), 0,95 - 1,08 (m, 1 H), 1,17 (td, J = 7,0, 2,0, 3H), 1,27 - 1,62 (m, 8H), 1,68 - 1,85 (m, 3H), 2,07 -2,17 (m, 3H), 2,322,42 (m, 1 H), 2,68-2,76 (m, 2H), 2,77 - 2,87 (m, 1 H), 2,88 - 2,99 (m, 2H), 3,15 - 3,28 (m, 2H), 3,44 - 3,51 (m, 2H), 4,02 (qd, J = 7,1, 3,0, 2H), 7,67 (t, J = 6,1, 1H) C m/z 368 (M+H)+ (ES+), a 3,07 min, Inactivo en UV
- 9
- etil 4-(4-((2,2- dimetilpropil)carbamo il) piperidin- 1- il)azepano-1- carboxilato 2 b (400MHz, DMSO-d6) 5: 0,81 (s, 9H), 1,17 (td, J = 7,0, 2,3, 3H), 1,30 - 1,65 (m, 6H), 1,70 - 1,85 (m, 3H), 2,05 - 2,21 (m, 3H), 2,32 -2,46 (m, 1 H), 2,65 - 2,79 (m, 2H), 2,82 - 3,03 (m, 3H), 3,12 - 3,27 (m, 2H), 3,44 - 3,49 (m, 2H), 4,07 (qd, J = 7,0, 3,0, 2H), 7,63 (t, J = 6,2, 1 H) C m/z 368 (M+H)+ (ES+) , a 1,82 min, Inactivo en UV
- 10
- etil 4-(4-((1,1- dimetilpropil)carba moil) piperidin- 1- il)azepano-1- carboxilato 2 b (400MHz, DMSO-d6) 5: 0,72 (t, J = 7,4, 3H), 1,10 - 1,22 (m, 9H), 1,30 - 1,65 (m, 9H), 1,70 - 1,85 (m, 3H), 2,00 - 2,19 (m, 3H), 2,32 -2,46 (m, 1 H), 2,65 - 2,76 (m, 2H), 3,12 - 3,27 (m, 2H), 3,39-3,48 (m, 2H), 4,02 (qd, J = 6,9, 3,1, 2H), 7,11 (br, s, 1 H) C m/z 368 (M+H)+ (ES+), a 1,87 min, Inactivo en UV
- 11
- etil 4-(4- ((ciclobutilmetil)ca rbamo il)piperidin- 1-il)azepano-1- carboxilato 2 b (400MHz, DMSO-d6) 5: 1,18 (t, J = 6,8, 3H), 1,30 - 1,68 (m, 8H), 1,70 - 1,86 (m, 5H), 1,89 - 2,18 (m, 5H), 2,32 - 2,46 (m, 3H), 2,67 -2,76 (m, 2H), 3,02 - 3,09 (m, 2H), 3,16 - 3,23 (m, 2H), 3,40-3,50(m, 2H), 4,03(q, J =6,9, 2H), 7,62 (br, s, 1 H) C m/z 366 (M+H)+ (ES+), a 1,77 min, Inactivo en UV
- 12
- etil 4-(4- ((dietil)carbamoil)pi peridi n-1- il)azepano-1- carboxilato 2 b (400MHz, DMSO-d6) 5: 0,98 (t, J = 7,0, 3H), 1,10 (t, J = 7,0, 3H), 1,17 (td, J = 7,0, 2,0, 3H), 1,30 - 1,65 (m, 7H), 1,70 - 1,85 (m, 3H), 2,17 - 2,22 (m, 2H), 2,37 -2,45 (m, 2H), 2,672,78 (m, 2H), 3,16 - 3,29 (m, 6H), 3,41 - 3,45 (m, 2H), 4,02 (dq, J = 7,0, 2,2, 2H) C m/z 354 (M+H) (ES+), a 1,888 min, Inactivo en UV
- 13
- etil 4-(4- ((etil(propan-2- il)carbamoil)piperid in-1-il)azepano-1- carboxilato 2 b (400MHz, DMSO-d6)5: 1,00 (t, J = 6,9, 3H), 1,05 (d, J = 6,8, 3H), 1,10 - 1,20 (m, 6H), 1,27 - 1,48 (m, 2H), 1,48 - 1,65 (m, 5H), 1,70 - 1,86 (m, 3H), 2,14 -2,28 (m, 2H), 2,30 - 2,42 (m, 2H), 2,65 - 2,77 (m, 2H), 3,09 - 3,28 (m, 4H), 3,40 - 3,49 (m, 2H), 4,03 (qd, J = 7,0, 2,0, 2H), 4,10 (quint,, J = 6,8, 0,5H), 4,50 (quint,, J = 6,8, 0,5H) C m/z 368 (M+H)+ (ES+) , a 3,56 min, Inactivo en UV
- 14
- etil 4-(4-((3-metoxi- 2- metilpropil)carbam oil)pi peridin-1- il)azepano-1- carboxilato 2 b (400MHz, CDCl3) 5: 0,90 (d, J = 7,0, 3H), 1,26 (td, J = 7,1, 2,3, 3H), 1,391,72 (m, 5H), 1,75-2,00 (m, 6H), 2,01-2,09 (m, 1 H), 2,15 - 2,34 (m, 2H), 2,44 -2,52 (m, 1 H), 2,74 -2,89 (m, 2H), 3,06 (ddd, J = 13,2, 8,4, 4,3,1 H), 3,19 - 3,32 (m, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,38 - 3,55 (m, 3H), 3,56 - 3,66 (m, 1H), 4,13 (qd, J = 7,0, 1,6, 2H), 6,32 (br, s, 1H) C m/z 384 (M+H)+ (ES+), a 1,73 min, Inactivo en UV
- 15
- etil 4-(4- ((ciclopropilmetil)car ba 2 b (400MHz, CDCl3)5: 0,17- 0,23(m, 2H), 0,47-0,52 (m,2H), 0,88 - 0,97 (m, 1H), 1,26 (td, J = 7,1, 2,1, 3H), 1,35 - C m/z 352 (M+H)+ (ES+), a 1,71 min,
- moil)piperidin -1- il)azepano-1- carboxilato 1,78 (m, 5H), 1,80 - 2,15 (m, 6H), 2,18 - 2,35 (m, 2H), 2,44-2,53 (m, 1 H), 2,75-2,90(m, 2H), 3,083,13 (m, 2H), 3,22-3,32 (m, 2H), 3,48 - 3,63 (m, 2H), 4,10 - 4,16 (m, 2H), 5,64 (br, s, 1 H) Inactivo en UV
- 16
- etil 4-(4- ((ciclopentilmetil)c arbam oN)piperidin-1- il)azepano-1- carboxilato 2 b (400MHz, CDCl3) 5: 1,13 - 1,21 (m, 2H), 1,26 (td, J = 7,1, 2,0, 3H), 1,36-2,50 (m, 21H), 2,75-2,92(m, 2H), 3,15-3,35 (m, 4H), 3,45 - 3,65 (m, 2H), 4,10 - 4,18 (m, 2H), 5,55 (br, s, 1 H) C m/z 380 (M+H)+ (ES+), a 2,03 min, Inactivo en UV
- 17
- etil 4-(4- ((1- metilcicloh exil)carba mo il)piperidin -1- il)azepano -1- carboxilat o 2 b (400MHz, DMSO-d6) 5: 1,11 - 1,20 (m, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,21 - 1,24 (m, 9H), 1,33 - 1,84 (m, 14H), 1,97 -2,06 (m, 2H), 3,05 - 3,28 (m, 3H), 3,40 - 3,67 (m, 2H), 4,00 - 4,08 (m, 2H), 7,10 (br, s, 1 H) B m/z 394 (M+H)+ (ES+), a 3,94 min, Inactivo en UV
- 18
- etil 4-(4-(([1- metilciclopentil]m etil)c arbamoil)piperidin -1-il)azepano-1- carboxilato 2 b (400MHz, DMSO-d6) 5: 0,89 (s, 3H), 1,14 - 1,30 (m, 6H), 1,38 - 1,87 (m, 21 H), 2,96 (d, J = 6,3, 2H), 3,17 - 3,28 (m, 2H), 3,40-3,52 (m, 2H), 4,04 (q, J =6,8, 2H), 7,70(br, s, 1 H) B m/z 394 (M+H)+ (ES+) , a 3,87 min, Inactivo en UV
- 19
- etil 4-(4-((2,2,2- trifluoroetil)carba moil)piperidin-1- il)azepano-1- carboxilato 2 b (400MHz, DMSO-d6) 5: 1,17 (td, J = 7,1, 2,3, 3H), 1,30 - 1,82 (m, 10H), 2,07 -2,19 (m, 2H), 2,32 -2,43 (m, 2H), 2,66-2,77 (m, 2H), 3,19 - 3,27 (m, 2H), 3,43 -3,46 (m, 2H), 3,823,91 (m, 2H), 4,03(qd, J = 6,9, 2,6, 2H), 8,42 (t, J = 6,2, 1 H) C m/z 380 (M+H)+ (ES+), a 2,72 min, Inactivo en UV
- 20
- etil 4-(4-((3,3,3- trifluoro-2- metoxipropil)carba moil) piperidin-1- il)azepano-1- carboxilato 2 b (400MHz, DMSO-d6) 5: 1,17 (td, J = 7,0, 2,0, 3H), 1,30 -1,85 (m, 10H), 2,03 -2,19 (m, 2H), 2,35 -2,45 (m, 2H), 2,66- 2,77 (m, 2H), 3,10 - 3,27 (m, 3H), 3,37 - 3,45 (m, 2H), 3,47(s, 3H), 3,84 - 3,92 (m, 2H), 4,03 (qd, J = 7,0, 2,5, 2H), 8,05 C m/z 424 (M+H)+ (ES+) , a 1,89 min, Inactivo con UV
- 21
- etil 4-(4- ((tetrahidrofura n-3- ilmetil)carbam oil)piperidi n-1- il)azepano-1- carboxilato 2 b (t, J = 5,7, 1 H) B m/z 382 (M+H)+ (ES+), a 2,49 min, Inactivo en UV
- 22
- etil 4-(4- ((metoxi(metil))car bam oil)piperidin-1- il)azepano-1- carboxilato 2 b (400MHz, DMSO-d6) 5: 1,13 - 1,23 (m, 3H), 1,40 - 2,30 (m,13H), 2,38 - 2,45 (m, 1 H), 2,65 -2,82 (m, 2H), 3,10 (s, 3H),3,20 - 3,29 (m, 2H), 3,40 - 3,52 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,04 (q, J = 6,7, 2H) B m/z 342 (M+H)+ (ES+), a 2,84 min, Inactivo en UV
- 23
- etil 4-(4- ((propan-2- iloxi))carba moil)piperidi n-1- il)azepano- 1- carboxilato 2 b (400MHz, DMSO-d6) 5: 1,11 (d, J = 6,3, 6H), 1,18 (td, J = 7,0, 3,1, 3H), 1,22 -2,30 (m, 13H), 2,55 - 3,00 (m, 3H), 3,15-3,29 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 2H), 3,89 - 3,98 (m, 1 H), 4,04 (m, 2H), 10,80 (br, s, 1 H) B m/z 356 (M+H)+ (ES+), a 2,58 min, Inactivo en UV
- 24
- etil 4-(4-((2- metilallil)carbamoil )piper idin-1- il)azepano-1- carboxilato 2 C (400MHz, CD3OD) 5: 1,28 (td, J = 7,1, 3,2, 3H), 1,42 - 1,88 (m, 11 H), 1,88 -2,09 (m, 3H), 2,20 - 2,31 (m, 1 H), 2,32 - 2,48 (m, 2H), 2,57 (t, J = 9,8, 1 H), 2,85 - 2,98 (m, 2H), 3,27 - 3,41 (m, 2H), 3,51 - 3,64 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 4,14 (qd, J = 7,1, 3,2, 2H), 4,83 (d, J = 1,3, 2H) C m/z 352 (M+H)+ (ES+), a 0,81 min, Inactivo en UV
- 25
- etil 4-(4- (butilcarbamoil)pip eridin- 1- il)azepano-1- carboxilato 2 C (400MHz, CD3OD) 5: 0,95 (t, J = 7,3, 3H), 1,28 (td, J = 7,1,3,2, 3H), 1,321,42 (m,2H), 1,42-1,84 (m, 8H), 1,86-2,07 (m, 3H), 2,18 (tt, J = 10,2, 4,9, 1 H), 2,30 - 2,44 (m, 2H), 2,55 (t, J = 9,2, 1 H), 2,84 -2,94 (m, 2H), 3,18 (t, J = 7,1,2H), 3,25 - 3,42 (m, 4H), 3,52 - 3,65 (m, 2H), 4,14 (qd, J = 7,1, 3,3, 2H), C m/z 354 (M+H)+ (ES+) , a 0,86 min, Inactivo en UV
- 26
- etil 4-(4- ((ciclopropilmetil)( etil)c arbamoil)piperidin -1-il)azepano-1- carboxilato 2 C (400MHz, CD3OD) 5: 0,21 - 0,26 (m, 1 H), 0,26 - 0,32 (m, 1 H), 0,47 (ddd, J = 8,0, 5,9, 4,3, 1 H), 0,59 (ddd, J = 8,0, 5,9, 4,6, 1H), 0,87 - 1,04 (m, 1H), 1,10 (t, J = 7,1, 2H), 1,17-1,32 (m, 5H), 1,352,08 (m, 10H), 2,30 - 2,66 (m, 4H), 2,78 - 2,93 (m, 2H), 3,20 - 3,38 (m, 3H), 3,41 - 3,62 (m, 4H), 4,11 (qd, J = 7,1, 3,5, 2H) C m/z 380 (M+H)+ (ES+), a 1,00 min, Inactivo en UV
- 27
- etil 4-(4- ((1- metilciclob util)carba moi l)piperidin- 1- il)azepano -1- carboxilat o 2 C (400MHz, CD3OD)5: 1,24 (td, J = 7,1,3,4, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,41 - 2,03 (m, 12H), 2,03 - 2,15 (m, 1 H), 2,17 - 2,28 (m, 2H), 2,28 -2,42 (m, 1 H), 2,44 - 2,60 (m, 1 H), 2,77 - 2,94 (m, 2H), 3,20 - 3,36 (m, 5H), 3,48 - 3,58 (m, 3H), 4,10 (qd, J = 7,1, 3,4, 2H) C m/z 366 (M+H)+ (ES+), a 0,96 min, Inactivo en UV
- 28
- etil 4-(4-((1- ciclopropilpropan- 2- il)carbamoil)piperid in-1-il)azepano-1- carboxilato 2 C (400MHz, CD3OD) 5: - 0,05 - 0,13 (m, 2H), 0,33 - 0,47 (m, 2H), 1,12 (d, J = 6,7, 3H), 1,24 (td, J = 7,1, 3,4, 3H), 1,27 - 1,37 (m, 2H), 1,37 - 1,79 (m, 8H), 1,81 -2,05 (m, 3H), 2,062,20 (m, 1 H), 2,25 - 2,42 (m, 2H), 2,45 - 2,57 (m, 1 H),2,78 - 2,92 (m, 2H), 3,22 - 3,37 (m, 3H), 3,47 - 3,59 (m, 2H), 3,85 - 4,00 (m, 1 H), 4,10 (qd, J = 7,1, 3,4, 2H), C m/z 380 (M+H)+ (ES+), a 0,98 min, Inactivo en UV
- 29
- etil 4-(4-(ciclopent- 3-en-1- ilcarbamoil)piperidi n-1-il)azepano- 1- carboxilato 2 C (400MHz, CD3OD) 5: 1,24 (td, J = 7,1, 3,3, 3H), 1,34 - 1,79 (m, 7H), 1,80 - 2,05 (m, 3H), 2,06-2,23 (m, 3H), 2,24 - 2,41 (m, 2H), 2,45 - 2,56 (m, 1 H), 2,67 (ddd, J = 16,7, 8,0, 2,1, 2H), 2,77 - 2,91 (m, 2H), 3,22 - 3,36 (m, 3H), 3,48 - C m/z 364 (M+H)+ (ES+), a 0,84 min, Inactivo en UV
- 3,60 (m, 2H), 4,10 (qd, J = 7,1, 3,4, 2H), 4,31 - 4,43 (m, 1 H), 5,62 - 5,74 (m, 2H)
- 30
- etil 4-(4- (ciclopentilcarbamoil )pipe ridin-1- il)azepano-1- carboxilato 2 C (400MHz, CD3OD) 5: 1,24 (td, J = 7,1, 3,4, 3H), 1,32 - 1,80(m, 13H), 1,82 -2,05 (m, 5H), 2,06 -2,21 (m, 1 H), 2,26 -2,44 (m, 2H), 2,48 - 2,62 (m, 1 H), 2,79 -2,98 (m, 2H), 3,203,41 (m, 3H), 3,48 - 3,60 (m, 2H), 3,96 - 4,18 (m, 3H), C m/z 366 (M+H)+ (ES+) , a 0,96 min, Inactivo en UV
- 31
- etil 4-(4-((2,3- dimetilbutan-2- il)carbamoil)piperi din-1-il)azepano- 1-carboxilato 2 C (400MHz, CD3OD)5: 0,85 (d, J = 6,9, 6H), 1,21 (s, 6H), 1,24 (td, J = 7,1, 3,5, 3H), 1,32 - 1,78 (m, 7H), 1,83 -2,05 (m, 3H), 2,09 - 2,22 (m, 1 H), 2,30 - 2,42 (m, 2H), 2,46 - 2,60 (m, 1 H), 2,80-2,95 (m, 2H), 3,22- 3,40 (m, 4H), 3,483,59 (m, 2H), 4,10 (qd, J = 7,1, 3,3, 2H) C m/z 382 (M+H)+ (ES+), a 1,18 min, Inactivo en UV
- 32
- 4-(4- (allilcarbamoil) piperidin-1- il)azepano-1- carboxilato 2 C (400MHz, CD3OD) 5: 1,24 (td, J = 7,1, 3,4, 3H), 1,36 - 2,07 (m, 10H), 2,16 -2,29 (m, 1 H), 2,33 - 2,52 (m, 2H), 2,53 - 2,66 (m, 1 H), 2,84 - 3,03 (m, 2H), 3,20 - 3,37 (m, 3H), 3,48-3,61 (m, 2H), 3,76 (dt, J = 5,4, 1,6, 2H), 4,10 (qd, J = 7,1, 3,3, 2H), 5,08 (ddt, J = 23,4, 1,6, 1,6, 1 H), 5,12 (ddt, J = 17,2, 1,6, 1,6, 1 H), 5,88 - 5,73 (m,1 H) C m/z 338 (M+H)+ (ES+), a 0,74 min, Inactivo en UV
- 33
- etil 4-(4-(2- metilpipendina-1- carbonil)piperidin -1-il)azepano-1- carboxilato 2 C (400MHz, CD3OD) 5: 1,13 (d, J = 7,0, 1,5H), 1,19 - 1,32 (m, 4,5H), 1,33 -2,05 (m, 14H), 2,29 -2, 92 (m, 7H), 3,14 - 3,37 (m, 3H), 3,48 - 3,60 (m, 2H), 3,72 - 3,85 (m, 1H), 4,10 (qd, J = 7,1, 3,4, 2H), 4,23 - 4,42 (m, 1 H), 4,73 -4,81 (m, 1 H) C m/z 380 (M+H)+ (ES+), a 1,10 min, Inactivo en UV
- 34
- etil 4-(4- (diisopropilcarbamo il)pipe ridin-1- il)azepano-1- carboxilato 2 C (400MHz, DMSO-d6 a 100°C) 5: 1,13 - 1,31 (m, 17H), 1,39-1,71 (m, 5H), 1,74 - 1,89 (m, 3H), 2,18 - 2,30 (m, 2H), 2,35-2,62 (m, 2H), 2,73 - 2,84 (m, 2H), 3,182 - 3,32 (m, 2H), 3,41 -3,54(m, 2H), 3,729- 3,89(m, 2H), 4,06(q, J = 7,0, 2H) C m/z 382 (M+H)+ (ES+), a 1,28 min, Inactivo en UV
- 35
- etil 4-(4-((2- metilbut-3-in-2- il)carbamoil)piperi din-1-il)azepano- 1-carboxilato 2 C (400MHz, CD3OD) 5: 1,28 (td, J = 7,1, 3,3, 3H), 1,32 - 1,55 (m, 2H), 1,57 (s, 6H), 1,60 - 1,83 (m, 5H), 1,87 - 2,09 (m, 3H), 2,13 -2,25 (m, 1 H), 2,33 -2,50 (m, 2H), 2,52 -2,65 (s, 2H), 2,87 - 2,99 (m, 2H), 3,26 - 3,44 (m, 3H), 3,52 - 3,62 (m, 2H), 4,14 (qd, J = 7,1, 3,1, 2H) C m/z 364 (M+H)+ (ES+) , a 1,19 min, Inactivo en UV
- 36
- etil 4-(4- (metil(prop-2-in-1- il)carbamoil)piperid in-1-il)azepano-1- carboxilato 2 C (400MHz, CD3OD) 5: 1,26 (td, J = 7,1, 3,3, 3H), 1,41 - 1,83 (m, 6H), 1,86 - 2,07 (m, 3H), 2,36 - 2,82 (m, 5H), 2,83 - 2,94 (m, 2H), 2,96 (s, 1 H), 3,15 - 3,18 (m, 2H), 3,24 - 3,28 (m, 1H), 3,33 - 3,42 (m, 2H), 3,50 - 3,62 (m, 2H), 4,12 (qd, J = 7,1, 3,1, 2H), 4,18 (d, J = 2,4, 1H), 4,24 (d, J = 2,4, 1H) C m/z 350 (M+H)+ (ES+), a 1,05 min, Inactivo en UV
- 37
- etil 4-(4-(((1- etilciclobutil)m etil)carb amoil)piperidin -1-il)azepano- 1- carboxilato 2 C (400MHz, CD3OD) 5: 0,86 (t, J = 7,4, 3H), 1,28 (td, J = 7,1, 3,3, 3H), 1,42 - 1,53 (m, 2H), 1,53 - 2,08 (m, 16H), 2,20 -2,31 (m, 1 H), 2,32 - 2,47 (m, 2H), 2,49 -2,62 (m, 1 H), 2,84 -2,96 (m, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,26 - 3,44 (m, 3H), 3,52 - 3,63 (m, 2H), 4,14 (qd, J = 7,1, 3,3, 2H) C m/z 394 (M+H)+ (ES+), a 1,25 min, Inactivo en UV
- 38
- etil 4-(4-((1,1,1 -trifl uoro-2- metilpropan-2- il))carbamoil)piperid in-1-il)azepano-1- carboxilato 2 C (400MHz, DMSO-d6) 5: 1,09 - 1,18 (m, 3H), 1,19 - 1,24 (m, 2H), 1,43 (s, 6H), 1,60 -2,30 (m, 10H), 2,39 -2,46 (m, 2H), 2,75 -3,00 (m, 2H), 3,13 - 3,29 (m, 2H), 3,34 - 3,61 (m, 2H), 3,97 -4,02 (m, 2H), 7,90 (br, s, 1 H) B m/z 408 (M+H)+ (ES+), a 3,52 min, Inactivo en UV
- 39
- etil 4-(4- ((2- ciclopropil propil)carb amo il)piperidin -1- il)azepano -1- carboxilat o 2 b (400MHz, CD3OD) 5: 0,09 - 0,02 (m, 1 H), 0,26 - 0,11 (m, 2H), 0,61 - 0,33 (m, 3H), 0,99 - 0,80 (m, 3H), 1,16 - 0,99 (m,2H), 1,34 - 1,20 (m, 3H), 1,79 - 1,55 (m, 2H), 2,16 - 1,81 (m, 6H), 2,28 - 2,18 (m, 1 H), 2,55 - 2,42 (m, 1H), 3,00 (s, 2H), 3,21 - 3,04 (m, 3H), 3,50 - 3,24 (m, 4H), 3,64 - 3,54 (m, 1H), 3,70 (dt, J = 14,5, 4,9 Hz, 1 H), 4,22 - 4,04 (m, 2H) C m/z 380 (M+H)+ (ES+), a 1,06 min, Inactivo en UV
- 40
- etil 4-(4-fluoro-4- ((2- metilpropil)carbam oil)pi peridin-1- il)azepano-1- carboxilato 3 b (400MHz, DMSO-d6) 5: 0,81 (d, J = 6,8, 6H), 1,14 - 1,20 (m,3H), 1,32 - 2,10 (m, 10H), 2,30 -2,45 (m, 2H), 2,55 - 2,67 (m, 2H), 2,87 -2,99 (m, 4H), 3,15 - 3,29 (m, 2H), 3,40 - 3,55 (m, 2H), 4,01 - 4,05 (m, 2H), 8,08 (br, s, 1 H) B m/z 372 (M+H)+ (ES+) , a 3,62 min, Inactivo en UV
- 41
- etil 4-(4-fluoro-4- ((1,1- dimetilpropil)carba moil) piperidin- 1- il)azepano-1- carboxilato 3 b (400MHz, DMSO-d6) 5: 0,71 (t, J = 7,4, 3H), 1,11 - 1,18 (m, 3H), 1,19 (s, 6H), 1,35 -2,49 (m, 15H), 3,07 - 3,25 (m, 4H), 3,35 - 3,60 (m, 2H), 4,00 (q, J = 6,8, 2H), 7,17 (br, s, 1H) B m/z 386 (M+H)+ (ES+), a 4,31 min, Inactivo en UV
- 42
- etil 4-(4-fluoro-4- ((ciclobutilmetil) carbamo il)piperidin-1- il)azepano-1- carboxilato 3 b (400MHz, DMSO-d6) 5: 1,12 - 1,30 (m, 5H), 1,33 - 2,45 (m, 18H), 3,06 - 3,14 (m, 2H), 3,20 - 3,29 (m, 2H), 3,35 - 3,50(m, 2H), 3,53 - 3,62 (m, 2H), 4,00 (q, J = 6,7, 2H), 8,16 (br, s, 1H) B m/z 384 (M+H)+ (ES+), a 3,96 min, Inactivo en UV
- 43
- etil 4-(4- fluoro-4- ((tert- butil)carba moil) piperidin-1- il)azepano- 1- carboxilato 3 d (400MHz, DMSO-d6) 5: 1,10 - 1,17 (m, 3H), 1,24 (s, 9H), 1,30 - 2,05 (m, 11 H), 2,24 - 2,43 (m, 2H), 2,53 -2,69 (m,2H), 3,10 - 3,29 (m, 2H), 3,32 - 3,45 (m, 2H), 3,96 - 4,02 (m, 2H), 7,06 (br, s, 1 H) B m/z 372 (M+H)+ (ES+), a 3,90 min, Inactivo en UV
- 44
- etil 4-(4-fluoro-4- ((2,3- dimetilbutan- 2- il)carbamoil)piperid in-1-il)azepano-1- carboxilato 3 d (400MHz, DMSO-d6) 5: 0,76 (d, J = 6,9, 6H), 1,11 - 1,19 (m,9H), 1,26 - 2,01 (m, 11 H), 2,25 -2,43 (m, 3H), 2,52 - 2,64(m, 2H), 3,10 - 3,24 (m, 2H), 3,343,45 (m, 2H), 3,95-4,02 (m, 2H), 6,82 (br, s, 1H) B m/z 400 (M+H)+ (ES+), a 4,47 min, Inactivo en UV
- 45
- etil 4-(4-fluoro-4- ((1- ciclopropilpropan- 2-il) carbamoil)piperidin -1-il)azepano- 1- carboxilato 3 d (400MHz, DMSO-d6) 5: - 0,09 --0,03 (m, 1H), 0,03 - 0,08 (m, 1H), 0,26 - 0,32 (m, 1H), 0,33 - 0,48 (m, 1H), 0,79 - 0,94 (m, 4H), 1,13 (t, J = 6,9, 3H), 1,26 -2,05 (m, 11 H), 2,25 - 2,43 (m, 3H), 2,52 - 2,65 (m, 2H), 2,90 - 3,00 (m, 1 H), 3,05-3,21 (m, 3H), 3,34 - 3,45 (m, 2H), 3,99 (qd, J = 6,9, 2,0, 2H), 7,95 (br, s, 1 H) B m/z 398 (M+H)+ (ES+), a 4,04 min, Inactivo en UV
- 46
- etil 4-(4-fluoro-4- ((2,2- dimetilpropil)carba moil) piperidin- 1- il)azepano-1- carboxilato 3 d (400MHz, DMSO-d6) 5: 0,78 (s, 9H), 1,13 (t, J = 6,9, 3H), 1,30 -2,05 (m, 10H), 2,26 - 2,44 (m, 3H), 2,53 -2,69 (m, 2H), 2,88 (d, J = 6,5, 2H), 3,11 - 3,24 (m, 2H), 3,33 - 3,46 (m, 2H), 3,99 (q, J = 6,9, 2H), 7,83 (br, s, 1 H) B m/z 386 (M+H) (ES+), a 4,01 min, Inactivo en UV
- 47
- etil 4-(4- fluoro-4- ((1- metilciclop ropil)carba mo il)piperidin -1- il)azepano -1- carboxilat o 3 d (400MHz, DMSO-dg) 5: 0,45 - 0,49 (m, 2H), 0,56 - 0,61 (m, 2H), 1,13 (t, J = 6,9, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,26 -2,00 (m, 10H), 2,24 -2,44 (m, 3H), 2,52 -2,65 (m, 2H), 3,10 - 3,22 (m, 2H), 3,33 - 3,46 (m, 2H), 3,99 (q, J = 6,9, 2H), 8,16 (br, s, 1 H) B m/z 370 (M+H)+ (ES+) , a 3,25 min, Inactivo en UV
- 48
- etil 4-(4- fluoro-4- ((1- metilciclop entil)carba mo il)piperidin -1- il)azepano -1- carboxilat o 3 d (400MHz, DMSO-d6) 5: 1,13 (t, J = 6,9, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,30 - 2,05 (m, 18H), 2,25 - 2,44 (m, 3H), 2,53 -2,65 (m, 2H), 3,10 - 3,23 (m, 2H), 3,33 - 3,45 (m, 2H), 3,95 - 4,02 (m, 2H), 7,23 (br, s, 1 H) B m/z 398 (M+H)+ (ES+), a 4,24 min, Inactivo en UV
- 49
- etil 4-(4- fluoro-4--(((1- etilciclobutil) metil)carb amoil)piperidi n-1- il)azepano-1- carboxilato 3 d (400MHz, DMSO-d6) 5: 0,75 (t, J = 7,3, 3H), 1,13 (t, J = 6,9, 3H), 1,25 - 2,05 (m, 18H), 2,26 -2,44 (m, 3H), 2,53 - 2,65 (m, 2H), 3,08 (d, J = 6,0, 2H), 3,10 - 3,25 (m, 2H), 3,34 - 3,46 (m, 2H), 3,96 - 4,02 (m, 2H), 7,85 (d, J = 2,7, 1H) B m/z 412 (M+H)+ (ES+), a 4,53 min, Inactivo en UV
- 50
- etil 4-(4- fluoro-4- ((1- metilcicl obutil)ca rbamoi l)piperidi n-1- il)azepan o-1- carboxila to 3 d (400MHz, DMSO-d6) 5: 1,13 (t, J = 6,9, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,34 -2,00 (m, 14H), 2,12 - 2,24 (m, 2H), 2,25 -2,44 (m, 3H), 2,53 - 2,62 (m, 2H), 3,10 - 3,23 (m, 2H), 3,32 - 3,45 (m, 2H), 3,99 (q, J = 6,7, 2H), 7,84 (br, s, 1 H) B m/z 384 (M+H)+ (ES+), a 3,37 min, Inactivo en UV
- 51
- etil 4-(4-fluoro- 4- ((ciclopentil)carba moil)piperidin- 1- il)azepano-1- carboxilato 3 d (400MHz, DMSO-d6) 5: 1,10 - 1,16 (m, 3H), 1,27 - 2,05 (m, 19H), 2,20 -2,44 (m, 3H), 2,53 - 2,65 (m, 2H), 3,10 - 3,25 (m, 2H), 3,33 - 3,45 (m, 2H), 3,93 - 4,02 (m, 2H), 7,86 (d, J = 2,3, 1H) B m/z 384 (M+H)+ (ES+), a 3,81 min, Inactivo en UV
- 52
- etil 4-(4-fluoro- 4- ((ciclopropil metil)carba moil)piperidi n-1- il)azepano- 1- carboxilato 3 d (400MHz, DMSO-d6) 5: 0,09 - 0,12 (m, 2H), 0,30 - 0,36 (m, 2H), 0,85 - 0,94 (m, 1 H), 1,13 (t, J = 7,1, 3H), 1,25 - 2,02 (m, 10H), 2,25 -2,44 (m, 3H), 2,53 - 2,65 (m, 2H), 2,92 (t, J = 6,2, 2H), 3,10 - 3,23 (m, 2H), 3,33 - 3,46 (m, 2H), 3,99 (q, J = 6,9, 2H), 8,10 (br, s, 1 H) B m/z 370 (M+H) (ES+), a 3,48 min, Inactivo en UV
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- 60
- 2-metoxietil-4-(4- ((2- metilpropil)carba moil)pi peridin-1- il)azepano-1- carboxilato 5 e (400MHz, CDCl3) 5: 0,90 (d, J = 6,8, 6H), 1,25 - 2,68 (m, 16H), 2,85 -2,98 (m, 1 H), 3,07 (t, J = 6,4, 2H), 3,22 - 3,35 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,47 - 3,68 (m, 4H), 4,20 - 4,27 (m, 2H), 5,60 (br, s, 1 H) B m/z 384 (M+H)+ (ES+), a 2,81 min, Inactivo en UV
- 61
- 2-propil-4-(4-((2- metilpropil)carba moil)pi peridin-1- il)azepano-1- carboxilato 5 e (400MHz, DMSO-d6) 5: 0,81 (d, J = 6,5, 6H), 0,89 (td, J = 7,3, 2,9, 3H), 1,30 - 1,91 (m, 12H), 2,00 - 2,25 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 2H), 2,70 - 2,80 (m, 2H), 2,84 (t, J = 6,2, 2H), 3,15-3,55 (m, 5H), 3,94 (td, J = 6,5, 2,7, 2H), 7,70 (br, s, 1H) B m/z 368 (M+H)+ (ES+), a 3,49 min, Inactivo en UV
- 62
- 2,2,2-trifluoroetil- 4-(4-((2- metilpropil)carba moil)pi peridin-1- il)azepano-1- carboxilato 5 e (400MHz, DMSO-d6) 5: 0,82 (d, J = 6,8, 6H), 1,30 -2,45 (m, 16H), 2,68 - 2,79 (m, 1 H), 2,85 (t, J = 5,8, 2H), 3,20 - 3,29 (m, 2H), 3,43-3,54 (m, 2H), 4,71 (qd, J = 9,0, 3,0, 2H), 7,70 (br, s, 1 H) B m/z 408 (M+H)+ (ES+), a 3,55 min, Inactivo en UV
- 63
- etil (4S)-4-[4-((2- metilpropil) metilcarba moil)piperidi n-1- il]azepano- 1- carboxilato 6-(S) f (400MHz, DMSO-d6) 5: 0,78 (d, J = 6,5, 6H), 1,14 (td, J = 7,0, 2,7, 3H), 1,25 -2,00 (m, 14H), 2,05 - 2,25 (m, 3H), 2,81 (t, J = 6,2, 2H), 3,10 - 3,29 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 2H), 4,00 (q, J = 6,9, 2H), 7,71 (br, s, 1 H) B m/z 354 (M+H)+ (ES+), a 3,10 min, Inactivo en UV
- 64
- etil (4R)-4-[4-((2- metilpropil) metilcarba moil)piperidi n-1- il]azepano- 1- carboxilato 6-(R) f (400MHz, DMSO-d6) 5:0,78 (d, J = 6,5, 6H), 1,12 - 1,18 (m, 3H), 1,32 - 2,00 (m, 14H), 2,05 - 2,30 (m, 3H), 2,83 (t, J 6,2, 2H), 3,02 - 3,29 (m, 2H), 3,40 - 3,50 (m, 2H), 4,00 (q, = 6,9, 2H), 7,87 (br, s, 1 H) J B m/z 354 (M+H)+ (ES+), a 3,30 min, Inactivo en UV
- 65
- etil (4S)-4-{4-[(1- metilcicl obutil)ca rbamoi l] piperidin -1 -il} azepano -1- carboxila to 6-(S) f (400MHz, DMSO-d6) 5: 1,13 (td, J = 7,1, 2,3, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,29-1,60 (m, 7H), 1,60 - 1,87 (m, 7H), 1,90 -1,99 (m, 1 H), 2,02 -2,24 (m, 4H), 2,32 - 2,40 (m, 1 H), 2,65 - 2,73 (m, 2H), 3,06 - 3,22 (m, 2H), 3,35 - 3,48 (m, 2H), 3,98 (qd, J = 7,0, 2,7, 2H), 7,68 (br, s, 1 H) B m/z 366 (M+H)+ (ES+) , a 3,28 min, Inactivo en UV
- 66
- etil (4R)-4-{4-[(1- metilcicl obutil)ca rbamoi l] piperidin -1-il} azepano -1- carboxila to 6-(R) f (400MHz, DMSO-d6) 5: 1,13 (td, J = 6,9, 1,8, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,30 - 1,59 (m, 7H), 1,61 - 1,85 (m, 7H), 1,85 - 1,98 (m, 1 H), 1.98 -2,21 (m, 4H), 2,30 - 2,40 (m, 1 H), 2,60 - 2,69 (m, 2H), 3,07 - 3,23 (m, 2H), 3,33 - 3,48 (m, 2H), 3.98 (qd, J=7,0, 2,7, 2H), 7,65 (br, s, 1 H) B m/z 366 (M+H)+ (ES+) , a 3,2 min, Inactivo en UV
- 67
- etil (4S)-4-[4- (tert- butilcarbamoil)pi peridin-1- il]azepano-1- carboxilato 6-(S) f (400MHz, DMSO-d6) 5: 1,11 - 1,19 (m, 3H), 1,21 (s, 9H), 1,27 - 1,51 (m, 4H), 1,54 (m, 3H), 1,65 - 1,80 (m, 3H), 1,95-2,12 (m, 3H), 2,33 - 2,40 (m, 1 H), 2,65 - 2,74 (m, 2H), 3,12-3,26 (m, 2H), 3,37 - 3,50 (m, 2H), 4,02 (qd, J = 6,9, 2,5, 2H), 7,23 (br, s, 1 H) B m/z 354 (M+H)+ (ES+), a 3,17 min, Inactivo en UV
- 68
- etil (4R)- 4-[4- (tert- butilcarb amoil)pip eridin-1- il]azepan o-1- carboxila to 6-(R) f (400MHz, DMSO-d6) 5: 1,11 - 1,20 (m, 3H), 1,22 (s, 9H), 1,27 - 1,52 (m, 4H), 1,52 - 1,63 (m, 3H), 1,67 - 1,90 (m, 3H), 1,93 - 2,15 (m, 3H), 2,35 - 2,41 (m, 1H), 2,65 - 2,74 (m, 2H), 3,11 - 3,28 (m, 2H), 3,37 - 3,50 (m, 2H), 4,03 (qd, J = 7,0, 2,5, 2H), 7,23 (br, s, 1 H) B m/z 354 (M+H)+ (ES+), a 3,17 min, Inactivo en UV
- 69
- etil 4-(4-{[(1- metilciclobutil)metil ]carbamoil} piperidin-1- il)azepano-1- carboxilato 2 C (400MHz, DMSO-d6) 5: 1,01 (s, 3H), 1,17 (td, J = 7,0, 2,4, 3H), 1,30 - 1,45 (m, 2H), 1,48 - 1,66 (m, 7H), 1,68 - 1,85 (m, 7H), 2,07 -2,18 (m, 2H), 2,31 - 2,41 (m, 2H), 2,61 - 2,88 (m, 2H), 3,02 (d, J = 6,3, 2H), 3,12 - 3,27 (m, 2H), 3,40 - 3,45 (m, 2H), 4,02 (qd, J = 7,0, 2,9, 2H), 7,71 (br, s, 1 H) B m/z 380 (M+H)+ (ES+), a 3,63 min, Inactivo en UV
- 70
- etil 4-(4-{[1- (trifluorometil)ciclobut il]c arbamoil}piperidm-1- il)azepano-1- carboxilato 2 b (300MHz, DMSO-d6) 5: 1,12 (t, J = 7,0, 3H), 1,22 - 1,52 (m, 4H), 1,52 - 1,60 (m, 2H), 1,64 - 1,94 (m, 5H), 1,94 - 2,18 (m, 3H), 2,25 -2,43 (m, 4H), 2,52 - 2,87 (m, 4H), 3,07 - 3,24 (m, 2H), 3,33-3,49(m, 2H), 3,99 (q, J = 7,0, 2H), 8,16 (br, s, 1 H) B m/z 420 (M+H)+ (ES+) , a 5,46 min, Inactivo en UV
- 71
- etil 4-{4- [(2- metilciclo pentil)car bamo il]piperidi n-1- il}azepan o-1 - carboxilat o 2 b (300MHz, DMSO-d6) 5: 0,71 (d, J = 6,9, 1 H), 0,81 - 0,88 (m, 2H), 0,98 - 1,18 (m, 3H), 1,19 - 1,48 (m, 5H), 1,48 - 1,85 (m, 11 H), 1,86 - 1,99 (m, 1 H), 2,01 - 2,23 (m, 3H), 2,30 -2,38 (m, 1 H), 2,59 -2,86 (m, 3H), 3,08 -3,25 (m, 2H), 3,35-3,56 (m, 2H), 3,92 - 4,04 (m, 2H), 7,39 - 7,55 (m, 1 H) B m/z 380 (M+H)+ (ES+), a 5,49 min, Inactivo en UV
- 72
- etil 4-{4-[(3- metilidenecic lobutil)carb amoil]piperidi n-1- il}azepano-1- carboxilato 2 b (400MHz, DMSO-d6) 5: 1,13 - 1,21 (m, 3H), 1,21 - 1,31 (m, 4H), 1,41 - 1,65 (m, 2H), 2,07-1,65 (m, 7H), 2,05 - 2,20 (m, 1 H), 2,25 -2,42 (m, 1 H), 2,57 -2,72 (m, 1 H), 2,82 - 2,95 (m, 2H), 2,97 - 3,05 (m, 1 H), 3,09 - 3,19 (m, 1 H), 3,19 - 3,30 (m, 2H), 3,46 - 3,72 (m, 2H), 4,05 (q, J = 6,8, 2H), 4,11 - 4,21 (m, 1 H), 4,82 (s, 2H), 8,22 - 8,44 (m, 1 H) B m/z 364 (M+H)+ (ES+), a 3,14 min, Inactivo en UV
- 73
- etil 4-{4- [(3- metilcicl obutil)ca rbamoi l]piperidi n-1- il}azepan o-1- carboxila to 2 b (400MHz, DMSO-d6) 5: 1,01 (d, J = 7,0, 2H), 1,09 (d, J = 7,0, 1H), 1,13-1,23 (m, 3H), 1,35- 1,65(m, 9H), 1,72-1,87 (m, 4H), 1,89 -2,05 (m, 2H), 2,09 - 2,37 (m, 4H), 2,70 - 2,79 (m, 2H), 3,07 - 3,27 (m, 2H), 3,41 - 3,47 (m, 2H), 3,94 - 4,12 (m, 2,5H), 4,26 -4,31 (m, 0,5H), 7,88-7,96 (m, 1 H) B m/z 366 (M+H)+ (ES+), a 3,37 min, Inactivo en UV
- 74
- etil 4-{4-[(1- etilciclobutil)carba moil] piperidin- 1- il}azepano-1- carboxilato 2 b (400MHz, DMSO-d6) 5: 0,71 (t, J = 7,3, 3H), 1,17 (td, J = 7,0, 2,8, 3H), 1,32 -1,49(m, 3H), 1,50-1,83 (m, 11 H), 1,84- 1,92 (m, 3H), 1,96 - 2,25 (m, 5H), 2,69 -2,79 (m, 2H), 3,153,27 (m, 2H), 3,39 - 3,56 (m, 2H), 4,02 (qd, J = 7,0, 2,6, 2H), 7,65 (br, s, 1 H) B m/z 380 (M+H)+ (ES+), a 3,54 min, Inactivo en UV
- 75
- etil 4-(4-{[2- (2H3)metil(2H6)prop il]carb 2 b (400MHz, DMSO-d6) 5: 1,11 - 1,16 (m, 3H) 1,23 - 1,55 (m, 7H), 1,65 - 1,80 (m, 3H), 1,92 - 2,22 (m, 3H), 2,23 - 2,41 B m/z 363 (M+H)+ (ES+), a 3,08 min,
- amoil}piperidm- 1-il)azepano-1- carboxilato (m, 1 H), 2,65-2,75 (m, 2H), 3,07 - 3,23 (m, 2H), 3,36-3,42 (m, 2H), 3,96 - 4,00 (m, 2H), 7,63 (br, s, 1H) Inactivo en UV
- 76
- etil 4-{4-[(1- fluoro-2- metilpropan- 2- il)carbamoil]piperi din-1-il} azepano- 1-carboxilato 2 b (400MHz, DMSO-d6) 5: 1,11 - 1,17 (m, 9H), 1,25 - 1,49 (m, 4H), 1,50 - 1,63 (m, 4H), 1,69 - 1,84 (m, 3H), 1,95 - 2,24 (m, 3H), 2,67 -2,75 (m, 2H), 3,09 - 3,23 (m, 2H), 3,34 - 3,55 (m, 2H), 3,98 (qd, J = 6,9, 2,5, 2H), 4,38 (d, J = 48, 2H), 7,41 (br, s, 1H) B m/z 372 (M+H)+ (ES+) , a 3,07 min, Inactivo en UV
- 77
- etil 4-{4-[(2- metilpentan-2- il)carbamoil]piperi din-1-il}azepano- 1-carboxilato 2 b (400MHz, DMSO-d6) 5: 0,79 (t, J = 7,3, 3H), 1,09 - 1,20 (m, 11 H), 1,28 - 1,63 (m, 9H), 1,65 - 1,85 (m, 4H), 1,91 - 2,18 (m, 3H), 2,64 -2,74 (m, 2H), 3,13 - 3,22 (m, 2H), 3,34 - 3,4, (m, 2H), 3,98 (qd, J = 6,9, 2,7, 2H), 7,10 (br, s, 1H) B m/z 382 (M+H)+ (ES+), a 3,97 min, Inactivo en UV
- 78
- etil 4-{4- metil-4- [(1- metilcicl obutil)ca rbamoi l]piperidi n-1- il}azepan o-1- carboxila to 4 b (400MHz, DMSO-d6) 5: 0,97 - 1,25 (m, 8H), 1,29 - 1,38 (m 3H), 1,40 - 1,60 (m, 3H), 1,62 - 1,75 (m, 3H), 1,77 - 1,96 (m, 4H), 1,99 -2,07 (m, 1 H), 2,09 -2,33 (m, 4H), 2,69 -2,89 (m, 2H), 3,07 - 3,20 (m, 4H), 3,40 - 3,56 (m, 2H), 3,82 - 4,12 (m, 2H), 7,21 - 7,56 (m, 1 H) B m/z 380 (M+H)+ (ES+), a 3,40 min, Inactivo en UV
- 79
- etil 4-{4- metoxi- 4-[(1- metilcicl obutil)ca rbamoi l]piperidi n-1- il}azepan o-1- carboxila to 7 e (400MHz, DMSO-d6) 5: 1,17 (td, J = 7,1, 2,1, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,36 - 1,50 (m, 2H), 1,50 - 1,64 (m, 1 H), 1,64 - 1,94 (m, 11 H), 2,09 -2,27 (m, 2H), 2,24 - 2,40 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,12 - 3,28 (m, 2H), 3,28 - 3,55 (m, 3H), 4,02 (qd, J = 7,0, 2,3, 2H), 7,70 (br, s, 1 H) B m/z 396 (M+H)+ (ES+), a 3,48 min, Inactivo en UV
- 80
- but-2-in-1-il 4- {4-metoxi-4- [(1- metilciclobutil) carbamoi l]piperidin-1- il}azepano-1- carboxilato 7 e (400MHz, DMSO-d6) 5: 1,35 (s, 3H), 1,37 - 1,53 (m, 2H), 1,54 - 1,64 (m, 1H), 1,66 - 1,84 (m, 12H), 1,85 - 1,92 (m, 3H), 2,13 - 2,26 (m, 2H), 2,30 - 2,42 (m, 4H), 3,08 (s, 3H) 3,14 - 3,28 (m, 2H), 3,40 - 3,63 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 7,66 (br, s, 1 H) B m/z 420 (M+H)+ (ES+), a 3,90 min, Inactivo en UV
- 81
- etil 4-(4-metoxi- 4-{[(1- metilciclobutil)metil ]carbamoil} piperidin-1- il)azepano-1- carboxilato 8 b (400MHz, DMSO-d6) 5: 1,04 (s, 3H), 1,10 - 1,23 (m, 3H), 1,32 - 1,46 (m, 2H), 1,48 - 1,64 (m, 4H), 1,64 - 1,94 (m, 11H), 2,28 -2,43 (m, 4H), 3,07 (d, J = 6,3, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,14 - 3,27 (m, 2H), 3,38 - 3,49 (m, 2H), 3,91 - 4,07 (m, 2H), 7,68 - 7,86 (m, 1 H) B m/z 410 (M+H)+ (ES+) , a 4,22 min, Inactivo en UV
- 82
- etil 4-{4- ciano-4- [(1- metilcicl obutil)ca rbamoi l]piperidi n-1- il}azepan o-1- carboxila to 9 b (400MHz, DMSO-d6) 5: 1,09 - 1,15 (m, 2H), 1,20 - 1,25 (m, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,36 -1,47 (m, 2H), 1,48 - 1,61 (m, 1 H), 1,67-1,90 (m, 7H), 1,93- 1,99(m, 1 H), 2,08 - 2,22 (m, 2H), 2,29 -2,45 (m, 3H), 2,56 - 2,83 (m, 2H), 3,07 - 3,24 (m, 2H), 3,36 - 3,43 (m, 2H), 3,53-3,61 (m, 1H), 3,94-4,02 (m, 2H), 8,13 (br, s, 1H) B m/z 391 (M+H)+ (ES+), a 3,54 min, Inactivo en UV
Actividad biologica Ejemplo A
Ensayos de fosfo-ERK-1/2
Los ensayos funcionales se realizaron utilizando el ensayo fosfato-ERK1/2 de Alphascreen Surefire (Crouch & Osmond, 5 Chem. Chem. High Throughput Screen, 2008). La fosforilacion de ERK1/2 es una consecuencia corriente abajo de la activacion de los receptores acoplados a la protema Gq/11 y Gi/o, haciendola muy adecuada para la evaluacion de los receptores M1, M3 (Gq/11 acoplado) y M2, M4 (Gi/, en lugar de utilizar diferentes formates de ensayo para diferentes subtipos de receptores. Las celulas CHO que expresaban de forma estable el receptor muscahnico humano M1, M2, M3 o M4 se sembraron (25 K/pocillo) en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos en MEM-alfa + FBS dializado al 10%. Una 10 vez adheridas, las celulas fueron privadas de suero durante la noche. La estimulacion agonista se realizo mediante la adicion de 5 pl de agonista a las celulas durante 5 min (37°C). El medio se retiro y se anadieron 50 ml de tampon de lisis. Despues de 15 minutos, se transfirio una muestra de 4 pl a una placa de 384 pocillos y se anadieron 7 pl de mezcla de deteccion. Las placas se incubaron durante 2h con agitacion suave en la oscuridad y luego se leyeron en un lector de placas PHERAstar.
15 Las cifras de pECsg y Emax se calcularon a partir de los datos resultantes para cada subtipo de receptor.
Los resultados se exponen en la Tabla 3 a continuacion.
- Tabla 3
- Actividad muscahnica
- Ex. No.
- pEC50 M1 (% Emax cf. ACh) pEC50 M2(%Emax cf. ACh) pEC50 M3 (%Emax cf. ACh) pEC50 M4 (%Emax cf. ACh)
- ACh
- 8,31 (103) 7,81 (104) 8,16(112) 8,08(110)
- 3
- 6,70(116) <4,7 (6) <4,7 (4) 6,25 (85)
- 6
- 7,07(113) <4,7(10) <4,7 (33) 5,98 (76)
- 7
- 7,09(111) <4,7 (2) <4,7 (14) 6,72 (80)
- 8
- 6,82 (93) <4,7 (3) <4,7 (2) 5,78 (55)
- 9
- 6,93 (125) <4,7 (6) 4,88 (23) 6,10 (41)
- 11
- 7,22(117) <4,7 (7) <4,7 (11) 6,37 (67)
- 15
- 6,95 (107) <4,7 (5) <4,7 (12) 6,26 (67)
- 17
- 7,21 (104) <4,7 (0) <4,7 (5) 6,14 (46)
- 18
- 7,08(101) <4,7 (7) <4,7 (4) 6,23 (39)
- 26
- 6,3 (95) <4,7 (7) <4,7 (0) 6,51 (51)
- 27
- 7,34(117) <4,7 (56) <4,7 (5) 6,37 (88)
- 30
- 7,24(132) <4,7 (3) <4,7 (33) 6,65 (104)
- 31
- 7,50(122) <4,7 (0) <4,7 (13) 6,91 (90)
- 37
- 7,86 (87) <4,7 (8) <4,7(10) 6,72 (75)
- 39
- 7,14 (96) <4,7 (2) <4,7 (8) <4,7 (13)
- 40
- 7,34(106) <4,7 (13) <4,7 (9) 6,07 (89)
- 41
- 7,40 (97) <4,7 (41) <4,7 (12) 6,59 (88)
- 44
- 7,50(104) <4,7(19) <4,7 (5) 6,38 (113)
- 45
- 6,95(101) <4,7 (29) <4,7 (1) 5,92 (59)
- 46
- 6,98 (90) <4,7 (9) <4,7 (1) 5,97 (63)
- 48
- 7,21 (88) <4,7 (12) <4,7 (12) 6,27 (73)
- 50
- 7,71 (102) <4,7 (17) <4,7 (2) 6,22 (90)
- 51
- 7,29(107) <4,7 (12) <4,7 (6) 6,15 (93)
- 52
- 6,64 (95) <4,7 (9) <4,7 (5) 6,30 (84)
- 53
- 7,01 (122) <4,7 (9) <4,7 (17) 6,01 (90)
- 54
- 7,31 (124) <4,7 (15) <4,7 (6) 6,64(114)
- 55
- 6,73 (75) <4,7 (17) <4,7 (0) 5,87 (69)
- 56
- 7,19(108) <4,7 (4) <4,7 (8) 5,87 (46)
- 57
- 7,03 (93) <4,7 (5) <4,7 (8) 6,3 (82)
- 63
- 7,16(107) <4,7 (5) <4,7 (5) 6,19 (89)
- 64
- 6,97(104) <4,7 (5) <4,7 (9) 5,49(81)
- 65
- 7,50(104) <4,7 (7) <4,7 (11) 6,65 (97)
- 66
- 6,56 (94) <4,7 (12) <4,7 (0) 5,61 (66)
- 67
- 6,90(114) <4,7 (48) <4,7 (4) 6,30 (104)
- 68
- 6,09 (94) NT NT 5,43 (64)
- 69
- 7,98 (120) <4,7 (12) <4,7 (14) 6,62 (78)
- 70
- 6,57(107) <4,7 (5) <4,7 (3) 6,10 (55)
- 74
- 7,28(132) <4,7 (19) <4,7 (4) 6,55 (97)
- 75
- 7,06(102) <4,7 (14) <4,7 (13) 6,10 (87)
- 78
- 7,37(115) <4,7 (5) <4,7 (0) 6,38(51)
- 79
- 7,01 (113) <4,7 (7) <4,7 (27) 6,06 (27)
- 80
- 7,43 (89) <4,7 (15) <4,7 (7) 6,28(71)
- 81
- 6,85(110) <4,7 (0) <4,7 (7) <4,7 (9)
- 82
- 7,26 (89) <4,7(16) <4,7 (2) 5,79(81)
- NT - No probado
Ejemplo B Evitacion pasiva
Los estudios se llevaron a cabo como se describe anteriormente por Foley et al., (2004) Neuropsychopharmacology. En 5 la tarea de evitacion pasiva la administracion de escopolamina (1 mg/kg, i.p.) a las 6 horas despues del entrenamiento hizo a los animales amnesicos del paradigma. Se examino un intervalo de dosis de 3, 10 y 30 mg/kg (po) de base libre, administradas 90 minutos antes del penodo de entrenamiento a traves de sonda oral.
Se encontro que el Ejemplo 27 invierte la amnesia inducida por escopolamina del paradigma de una manera dependiente de la dosis, con una ED50 de ca. 10 mg/kg (po). El efecto de 30 mg/kg fue similar al producido por el inhibidor de la 10 colinesterasa donepezil (0,1 mg/kg, ip) que sirvio como control positivo (Figura 1).
Se encontro en el Ejemplo 65 la reversion de la amnesia inducida por escopolamina del paradigma de una manera dependiente de la dosis, con efectos significativos observados despues de la administracion aguda de 10 y 30 mg/kg (p <0,05; prueba post hoc de Bonferroni). El efecto a 10 y 30 mg/kg no fue significativamente diferente al producido por el inhibidor de la colinesterasa donepezil (0,1 mg/kg, i.p.), que sirvio como control positivo (Figura 2).
15 Se encontro en el Ejemplo 65 la reversion de la amnesia inducida por escopolamina de una manera dependiente de la dosis, con efectos significativos observados despues de la administracion aguda de test post hoc de 10 mg/kg (po) (p <0,05). El efecto a 10 mg/kg no fue significativamente diferente al producido por el inhibidor de la colinesterasa donepezil (0,1 mg/kg, i.p.), que sirvio (continuacion) como control positivo. La combinacion del Ejemplo 65 y donepezil no dio como resultado una perdida de actividad, sino que la combinacion tuvo un efecto aditivo en cada combinacion de dosis segun 20 se analizo mediante la prueba u de Mann Whitney (Figura 3).
Ejemplo C
Perfil de Irwin
El metodo, que detecta los principales efectos de una sustancia de ensayo sobre el comportamiento y la funcion fisiologica, sigue el descrito por Irwin (1968) Psychopharmacologia. Los efectos secundarios colinergicos son potencialmente visibles 25 en la lectura del comportamiento del ensayo de Irwin, y la ausencia de estos efectos secundarios puede tomarse como una indicacion de que el agonismo de los receptores M2 y M3 no es significativo in vivo.
A las ratas se les administra la sustancia de ensayo o su vehfculo, y se observan en comparacion simultanea con un grupo de control. Las modificaciones del comportamiento, los smtomas fisiologicos y de neurotoxicidad, la temperatura rectal y el diametro de la pupila se registran de acuerdo con una cuadncula de observacion estandarizada derivada de la 30 de Irwin. La cuadncula contiene los siguientes elementos: muerte, convulsiones, temblor, cola de Straub, actividad alterada, salto, marcha anormal (rodante, puntillas), falta de coordinacion motora, alteracion del tono muscular abdominal, perdida de agarre, akinesia, catalepsia, perdida de traccion, perdida alteraciones de la respiracion, agresion, alteracion del miedo/sobresalto, alteracion de la reactividad al tacto, ptosis, exoftalirna, perdida del enderezamiento reflejo, perdida del reflejo corneal, analgesia, defecacion/diarrea, salivacion, lagrimeo, temperatura rectal (hipotermia/hipertermia) y 35 diametro pupilar (miosis/midriasis). Las observaciones se realizaron a los 15, 30, 60, 120, 180 minutos y 24 horas despues de la administracion del Ejemplo 27. No se observaron efectos sobre ningun parametro en ningun momento a dosis de 3, 10, 30 y 75 mg/kg (po) cuando se compara con el control del vehuculo.
Se llevaron a cabo observaciones 15, 30, 60, 120 y 180 minutos despues de la administracion del Ejemplo 65. No se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
observaron efectos significativos sobre ningun parametro en estos puntos de tiempo en dosis de 5, 10, 20 y 40 mg/kg cuando se compararon al control del vetnculo.
Ejemplo D
Reconocimiento de objetos novedosos
El nuevo paradigma de reconocimiento de objetos se basa en la mayor exploracion espontanea de un objeto novedoso, en comparacion con un objeto familiar, mostrado por los roedores (Ennaceury Delacour, 1988). El paradigma se considera un modelo de la memoria de trabajo y no implica el refuerzo primario tal como recompensa del alimento o estimulo nocivo, asf haciendolo analogo a las pruebas de memoria empleadas en los ensayos clmicos humanos. Se evaluaron ratas Wistar macho en cuanto a la capacidad cognitiva en un aparato de ensayo que comprendfa una arena de campo abierto colocada en una habitacion atenuada por sonido bajo iluminacion atenuada. Las imagenes del campo abierto fueron capturadas por una camara digital y vistas en un monitor en una habitacion contigua. Cada rata fue sometida al procedimiento por separado y se cuido de eliminar cualquier indicio olfativo/gustativo seguido por la limpieza de la arena y probando objetos con alcohol entre ensayos y ratas. Todas las pruebas son video ciego al tratamiento. Despues de un penodo de 10 minutos de periodo de habituacion, cada rata se coloco en el campo de ensayo en presencia de dos objetos identicos (formas de plastico). Cada rata se coloco frente a la misma direccion en la misma posicion en el escenario y se registro el tiempo dedicado a explorar los objetos durante un penodo de entrenamiento de 5 minutos (T1). La rata es devuelta a su jaula de origen entre las pruebas. Despues de 24 horas, cada rata se coloco nuevamente en el campo de ensayo durante 5 minutos (T2) en presencia de uno de los objetos familiares y un objeto nuevo, y el tiempo dedicado a explorar ambos objetos nuevamente grabados. El orden de presentacion y la posicion de los objetos (izquierda/derecha) fue asignado al azar entre ratas para evitar sesgos de orden o lugar de preferencia. Las dosis de 3, 10 o 30 mg/kg de compuesto de ensayo se administraron por sonda oral 90 minutos antes del entrenamiento (n = 8). Se administraron donepezil (0,1 mg/kg) y galantamina (3 mg/kg) mediante inyeccion intraperitoneal 60 minutos antes del entrenamiento. Los controles tratados con vetnculo se emplearon por comparacion.
El analisis estadfstico determino que el tratamiento con 10 y 30 mg/kg para el Ejemplo 65 y 3 mg/kg de control positivo de la galantamina mejoro significativamente la memoria de reconocimiento de nuevos objetos cuando se comparo con los controles tratados con vetnculo (p <0,05) (Figura 4). El Donepezil (0,1 mg/kg) no tuvo efecto sobre el reconocimiento de objetos nuevos. Durante el penodo de entrenamiento de 10 minutos en el aparato, se puntuaron los animales por comportamiento exploratorio. No hubo diferencias en cuanto a la exploracion de cualquier objeto o entre los controles tratados con vetnculo y cualquier grupo de tratamiento con farmacos.
Ejemplo E
Activacion de celulas CA1
Se cortaron secciones de hipocampo de rata de 400 pm de espesor en fluido cerebroespinal artificial enfriado (<4°C) (aCSF, composicion en mM: NaCl 127, KCl 1,6, KH2PO4 1,24, MgSO4 1,3, CaCl2, 2,4, NaHCO3 26 y D-glucosa 10) utilizando un vibratomo. Las secciones se mantuvieron en aCSF oxigenado (95% de 02/5% de CO2) a temperatura ambiente durante al menos 1 hora antes del registro electrofisiologico, despues de lo cual se transfirieron a una camara de interfaz y se perfundieron constantemente con aCSF oxigenada calentada (30°C) a un rata de flujo de 1,5-3 ml.min-1. Fueron estimulados los colaterales de Schaffer (1-20 V, 0,1 ms de ancho de pulso, 0,033 Hz) con un electrodo bipolar concentrico para evocar potenciales de campo de excitacion possinaptica (fEPSPs) registrados en el estrato radiatum de la region CA1. Se realizaron experimentos para examinar el efecto del compuesto en comparacion con 1 pM de carbacol (CCh), sobre la amplitud de fEPSPs en la region CA1 de rodajas de hipocampo de rata. Inicialmente se aplico CCh 1 pM hasta estado de equilibrio, seguido por lavado, antes de realizar una respuesta de concentracion acumulativa de cinco puntos al compuesto. Cada compuesto se ensayo en 6 secciones y se promediaron los resultados. Preparacion farmacologica; se disolvio el compuesto en DMSO al 100% a una concentracion madre de 30 mM y se diluyo de acuerdo con los requisitos, el cloruro de carbamoilcolina (CCh) se adquirio de Sigma (Cat # C4382) y se disolvio a una concentracion de 1 mM en ddH2O.
- Tabla 4
- Ej.No.
- Disparo de celula EC50 (mM)
- 6
- 4.10E-06 ± 0.2
- 27
- 1.21E-06 ± 0.08
- 40
- 9.40E-06 ± 0.09
- 65
- 2.05E-06 ± 0.06
Ejemplo F
Formulaciones farmaceuticas (I) Formulacion de tabletas
5 Se prepara una composicion de tableta que contiene un compuesto de formula (1) mezclando 50 mg del compuesto con 197 mg de lactosa (BP) como diluyente y 3 mg de estearato de magnesio como lubricante y comprimiendolo para formar un comprimido en una manera conocida.
(li) Formulacion de capsulas
Se prepara una formulacion de capsulas mezclando 100 mg de un compuesto de la formula (1) con 100 mg de lactosa y 10 opcionalmente 1% en peso de estearato de magnesio y llenando la mezcla resultante en capsulas de gelatina dura opaca estandar.
Claims (15)
- 51015202530Reivindicaciones1. Un compuesto de la formula (1):
imagen1 o una sal del mismo, en la que: n es 1 o 2; p es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2;R1 es un grupo hidrocarburo no aromatico C1-10 que esta opcionalmente sustituido con uno a seis atomos de fluor y en donde uno o dos, pero no todos, los atomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden estar sustituidos opcionalmente por un heteroatomo seleccionados entre O, N y S y sus formas oxidadas;R2 es hidrogeno o un grupo hidrocarburo no aromatico C1-10;o R1 y R2 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un grupo heterodclico no aromatico de cuatro a nueve miembros de anillo, en el que el anillo heterodclico puede contener opcionalmente un segundo heteroatomo seleccionado a partir de O, N y S y sus formas oxidadas; y en el que el anillo heterodclico puede estar opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo C1-2; fluor; y ciano;R3 se selecciona de hidrogeno; halogeno; ciano; hidroxi; alcoxi C1-3; y un hidrocarburo no aromatico C1-5 que esta opcionalmente sustituido con uno a seis atomos de fluor y en el que uno o dos, pero no todos, los atomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden estar sustituidos opcionalmente por un heteroatomo seleccionado entre O, N y S;R4 es un grupo hidrocarburo no aromatico C1-6 que esta opcionalmente sustituido con uno a seis atomos de fluor yen donde uno o dos, pero no todos, los atomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden estar sustituidos opcionalmente por un heteroatomo seleccionados entre O, N y S y sus formas oxidadas;R5 esta ausente o es fluor; yR6 esta ausente o es fluor. - 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde n es 2.
- 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que R1 se selecciona de:0 alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 6 atomos de fluor;0 metoxi-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 6 atomos de fluor;0 alcoxi C 1-6;0 alquenilo C 2-6;0 alquinilo C 2-6;0 cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo;0 C4-5-cicloalquil-CH2- en el que la unidad estructural cicloalquilo C4-5 esta opcionalmente sustituida con un grupo alquilo510152025Ci-2 en donde un atomo de carbono de la unidad estructural cicloalquilo C4-5 puede estar opcionalmente sustituido por un atomo de oxfgeno;o ciclopropil-alquilo C1-3; o ciclopentenilo; o adamantilo; y o metil-biciclo [2.2.2] octanilo.
- 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 se selecciona entre 2- metilpropilo, tert-butilo, 2-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-metilbut-2-ilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, Isopropilo, 1-metilciclohexilo, 1 -metilciclopentilmetilo, 2-ciclopropilpropilo, 1 -metilciclobutilo, ciclopentilo, 2,3-dimetilbutan- 2-ilo, 1 -etilciclobutilmetilo, 1 -metilciclopentilo, 2-ciclopropilpropan-2-ilo, ciclobutilo, metilciclobutilmetilo, 1- (trifluorometil)ciclobutilo, 1 -etilciclobutilo, (2H3)metil (2H6)propilo y 2-metilpentan-2-ilo.
- 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2 se selecciona de hidrogeno, metilo, etilo e isopropilo.
- 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R3 se selecciona entre hidrogeno, fluor, ciano, metoxi y metilo.
- 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R4 se selecciona entre metilo, etilo, etinilo y 1 -propinilo.
- 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde p es 0.
- 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde q es 0.
- 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que tiene la formula (2):
imagen2 en donde R1, R3, R4 R5, R6, p y q son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9. - 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que tiene la formula (3):
imagen3 en donde R1, R3, R4 R5, R6, p y q son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9. - 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en 4-(2-metilpropil)carbamoil)-1,4'-bipiperidina-1'-carboxilato de etilo;4-((3,3-difluoropirrolidin-1-il)carbamoil)-1,4'- bipiperidina-1'-carboxilato de etilo;510152025304-(2,3-dimetilbutan-2-il)carbamoil)-1,4'- bipiperidina-l'-carboxilato de etilo; 4-(1,1-dimetilpropil)carbamoil) -1,4'-bipiperidina-1'-carboxilato de etilo; 4-(1-metilciclobutil)carbamoil)-1,4 '- bipiperidina-l'-carboxilato de etilo; 4-(4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-((1,1-dimetiletil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-((2-metilbutil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-((2,2-dimetilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-((1,1-dimetilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo;4-(4 ((ciclobutilmetil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-((dietil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo;4-(4-((etil (propan-2-il)carbamoil)piperid-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-((3-metoxi-2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-((ciclopropilmetil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-((ciclopentilmetil)carbamoil)piperid-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-((1-metilciclohexil)carbamoil)piperid-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-(([1-metilciclopentil]metil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-((2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)piperid-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-((3,3,3-trifluoro-2-metoxipropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-((tetrahidrofuran-3-ilmetil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-((metoxi (metil))carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-((propan-2-iloxi))carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-((2-metilalil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-(butilcarbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo;4-(4-((ciclopropilmetil) (etil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-((1-metilciclobutil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-((1-ciclopropilpropan-2-il)carbamoil)piperid-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-(ciclopent-3-en-1-ilcarbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-(ciclopentilcarbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-((2,3-dimetilbutan-2-il)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-(alilcarbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-(2-metilpiperidina-1-carbonil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo;510152025304-(4-(diisopropilcarbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-((2-metilbut-3-in-2-il)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo;4-(4-(metil (prop-2-in-1-il)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-(((1-etilciclobutil)metil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il))carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-((2-ciclopropilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-fluoro-4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-fluoro-4-((1,1-dimetilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-fluoro-4-((ciclobutilmetil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-fluoro-4-((tert-butil)carbamoil)piperid-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-fluoro-4-((2,3-dimetilbutan-2-il)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-fluoro-4-((1-ciclopropilpropan-2-il)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-fluoro-4-((2,2-dimetilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo 4-(4-fluoro-4-((1-metilciclopropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo 4-(4-fluoro-4-((1-metilciclopentil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo 4-(4-fluoro-4-(((1-etilciclobutil)metil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo 4-(4-fluoro-4-((1-metilciclobutil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo 4-(4-fluoro-4-((ciclopentil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-fluoro-4-((ciclopropilmetil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-fluoro-4-((ciclopentilmetil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-fluoro-4-((2-ciclopropilpropan-2-il)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-fluoro-4-((ciclobutil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-metil-4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; prop-2-in-1-il-4-(4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato; but-2-in-1-il-4-(4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato; 2-fluoroetil-4-(4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato; 2-metoxietil-4-(4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato; 2-propil-4-(4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato; 2,2,2-trifluoroetil-4-(4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato; (4S)-4-[4-((2-metilpropil)metilcarbamoil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de etilo; (4R)-4-[4-((2-metilpropil)metilcarbamoil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de etilo;51015202530(4S)-4-{4-[(1-metilciclobutil)carbamoil]piperidin-1-il}azepano-1-carboxilato de etilo;(4R)-4-{4-[(1-metilciclobutil)carbamoil]piperidin-1-il}azepano-1-carboxilato de etilo; (4S)-4-[4-(tert-butilcarbamoil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de etilo; (4R)-4-[4-(tert-butilcarbamoil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-{[(1-metilciclobutil)metil]carbamoilpiperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-{[1-(trifluorometil)ciclobutil]carbamoilpiperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo;4- {4-[(2-metilciclopentil)carbamoil]piperidin-1-il}azepano-1-carboxilato de etilo;4- {4-[(3-metilidenaciclobutil)carbamoil]piperidin-1-il}azepano-1-carboxilato de etilo;4- {4-[(3-metilciclobutil)carbamoil]piperidin-1-il}azepano-1-carboxilato de etilo;4- {4-[(1-etilciclobutil)carbamoil]piperidin-1-il}azepano-1-carboxilato de etilo;4-(4-{[2- (2H3)metil(2H6) propil]carbamoilpiperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo;4- {4-[(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)carbamoil]piperidin-1-il}azepano-1-carboxilato de etilo;4- {4-[(2-metilpentan-2-il)carbamoil]piperidin-1-il}azepano-1-carboxilato de etilo;4- {4-metil-4-[(1-metilciclobutil)carbamoil]piperidin-1-il}azepano-1-carboxilato de etilo;4- {4-metoxi-4-[(1-metilciclobutil)carbamoil]piperidin-1-il}azepano-1-carboxilato de etilo; 4-{4-metoxi-4-[(1-metilciclobutil)carbamoil]piperidin-1-il}azepano-1-carboxilato de but-2-in-1-ilo; 4-(4-metoxi-4-{[(1-metilciclobutil)metil]carbamoilpiperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo;4- {4-ciano-4-[(1-metilciclobutil)carbamoil]piperidin-1-il}azepano-1-carboxilato de etilo; y sus sales.
- 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que se selecciona entre: 4-(4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; (4S)-4-[4-((2-metilpropil)metilcarbamoil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de etilo; (4R)-4-[4-((2-metilpropil)metilcarbamoil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de etilo; 4-(4-((1-metilciclobutil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etilo; (4S)-4-[4-[(1-metilciclobutil)carbamoil]-1-piperidil]azepano-1-carboxilato de etilo; y sus sales.
- 14. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
- 15. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 13 para uso en el tratamiento de un trastorno cognitivo o trastorno psicotico o para uso en el tratamiento o disminucion de la gravedad del dolor agudo, cronico, neuropatico o inflamatorio.
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