CN113121495A - 一种地氯雷他定的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种地氯雷他定的制备方法,所述制备方法以氯雷他定为原料,在较为温和的温度下进行反应,反应时间短,特别是其产率可达98%以上,纯度更可高达99.90%以上。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成领域,更具体地,涉及一种地氯雷他定的制备方法。
背景技术
地氯雷他定,英文名称:Desloratadine,化学名称:8-氯-6,11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5,6]环庚基[1,2-b]吡啶,CAS号:100643-71-8,分子量:310.82,分子式:C19H19ClN2,其化学结构式如下所示:
地氯雷他定为氯雷他定(loratadine)在体内脱甲酸乙酯而得的活性代谢产物,属于非镇静性的三环长效型第三代组织胺拮抗剂,其抗过敏作用强,起效快且效力持久,毒副反应低,病人耐受性好。地氯雷他定对外周H1受体具有亲和力和选择性,对H1受体的亲和作用是氯雷他定的10~20倍,可有效抑制炎症介质的释放,是治疗季节性或常年过敏性鼻炎以及缓解慢性荨麻疹的一种新药,且其半衰期为21~24h,每天只需服用一次即可。目前研究证实地氯雷他定在改善过敏性鼻炎鼻塞症状等方面优于氯雷他定和其它抗组肢药,具有产生类似减充血剂效应。
现有技术中己开发出多种地氯雷他定的制备方法,以期控制产物的杂质,提高地氯雷他定的产率和纯度。由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外,有时与药品中存在的杂质也有很大关系,因而杂质的降低是药品合成中的一项重要内容。现有的方法通常是以醇类化合物作为溶剂,在氢氧化钠或氢氧化钾的存在下加热氯雷他定进行回流反应,之后采用乙酸乙酯进行萃取,以得到较为纯净的产物地氯雷他定。
中国专利ZL201410849605.8提供了一种地氯雷他定的制备方法,除了采用醇类溶剂和氢氧化钾进行加热回流反应之外,进一步设定了梯度变温程序以制备更高纯度的地氯雷他定,其纯度可以达到99%以上,平均纯度可达99.34%。
但是,上述制备地氯雷他定的方案对于温度控制的要求条件较高,过程较为复杂,反应时间也较长,因而仍有进一步改进的空间。
发明内容
[技术问题]
针对现有技术存在的不足,本发明的一个目的在于提供一种地氯雷他定的制备方法,所述制备方法以氯雷他定为原料,在较为温和的温度下进行反应,反应时间短,并且进一步提高了产物的收率和纯度。
[技术方案]
为实现上述目的,本发明的一个方面提供了一种地氯雷他定的制备方法,其包括以下步骤:
(1)将二乙胺和DBU与四氢呋喃(THF)混合以形成混合溶液,加热至40~50℃,在搅拌的同时向其中缓慢滴加氯雷他定的四氢呋喃溶液,滴加完成后保持温度继续反应4~5小时;
(2)将步骤(1)的所得物减压蒸馏,之后向其中加入5%~10%的乙醇水溶液,剧烈搅拌得到晶体,由此制得所述地氯雷他定。
根据本发明的地氯雷他定的制备方法的反应过程如下所示:
在本发明中,DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)是一种具有位阻的脒类化合物,其碱性较强,并且其环状结构也有利于接近氯雷他定,因而能够极大地促进氯雷他定的水解反应。
并且,相比于现有技术而言,本发明采用有机碱二乙胺(DEA)和DBU替代常用的氢氧化钾或氢氧化钠等无机碱来促进氯雷他定的水解反应,使得该反应可以在较低的温度(40~45℃)下平稳进行,无需加热至回流,并且反应时间也较短。此外,二乙胺和DBU,特别是二乙胺,除了在上述反应中作为碱促进水解之外,还能够与氯雷他定发生胺交换反应,夺取氯雷他定的乙氧甲酰基,进一步推动反应向产物地氯雷他定的方向进行。
此外,本发明将氯雷他定缓慢加入二乙胺和DBU中,使得氯雷他定能够充分与有机胺接触以进行反应,使得氯雷他定的反应更加完全,转化率更高。
此外,本发明采用四氢呋喃作为溶剂,其具有环状结构,与反应物和产物的贴合更加紧密,因而能够更好地溶剂化反应物与产物,进一步提高产率。
在所述步骤(1)中,包括二乙胺和DBU的有机胺的摩尔量与氯雷他定的摩尔量之比可以为10:1至12:1,优选10:1。
进一步地,二乙胺与DBU的摩尔比可以为3:1至4:1,优选3:1。
所述混合溶液中二乙胺与DBU等有机胺的总浓度可以为20~25mol/L,优选20mol/L。
所述氯雷他定的四氢呋喃溶液的浓度可以为1.5~2.5mol/L,优选2.0mol/L。
所述步骤(1)中的加热温度优选为45℃,反应时间优选为4.5小时。
在所述步骤(2)中,所述减压蒸馏的温度可以为约60~70℃,优选65℃。
步骤(1)的所得物经过减压蒸馏,能够将二乙胺、DBU以及溶剂四氢呋喃和其它杂质产物脱除,之后得到粘稠的乳白色液体,其在蒸馏结束后的自然冷却过程中会逐步结晶化,产生白色晶体,向其中加入所述5%~10%的乙醇水溶液并剧烈搅拌可以将晶体打散,并使得残留的杂质转移入乙醇水溶液中,进一步提高制得的地氯雷他定的纯度。
进一步地,所述5%~10%的乙醇水溶液可以为体积比(v/v)为5%~10%的乙醇水溶液,优选为5%的乙醇水溶液。
所述步骤(2)中的剧烈搅拌的转速可以为180~200转/分钟,优选200转/分钟,以及搅拌时间可以为5~7分钟,优选5分钟。在此搅拌条件下,能够生成均一的地氯雷他定晶体,并能够充分除去残留杂质。
[有益效果]
综上所述,本发明具有以下有益效果:
(1)根据本发明的地氯雷他定的制备方法条件温和,反应时间短,特别是其产率可达98%以上,纯度更可高达99.90%以上。
(2)本发明采用二乙胺和DBU等有机胺来促进氯雷他定的水解,并在后处理中可以通过减压蒸馏将这些有机胺以及溶剂和其它杂质产物除去,大大简化了后处理过程,并且,蒸馏除去的有机胺和溶剂还可以经回收处理后再次利用,减少了废液的产生,并节约了成本。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细说明。
原料来源
二乙胺,纯度>99%,购自国药集团化学试剂有限公司;
DBU,纯度>99%,购自国药集团化学试剂有限公司;
四氢呋喃,纯度>99%,购自国药集团化学试剂有限公司;
氯雷他定,纯度>99%,购自上海先灵葆雅制药有限公司。
<实施例>
实施例1
采用以下步骤来制备地氯雷他定:
(1)将10.971g(0.15mol)的二乙胺和7.612g(0.05mol)的DBU与四氢呋喃(THF)混合以形成有机胺浓度为20mol/L的混合溶液,加热至45℃,在搅拌的同时向其中缓慢滴加10mL的浓度为2.0mol/L的氯雷他定的四氢呋喃溶液,之后保持温度继续反应4.5小时;
(2)将步骤(1)的所得物在65℃下减压蒸馏,之后向其中加入5%的乙醇水溶液,在200转/分钟下剧烈搅拌5分钟以得到晶体,将其过滤,干燥,由此获得6.170g的地氯雷他定晶体,其纯度为99.98%,产率99.23%。
实施例2
采用以下步骤来制备地氯雷他定:
(1)将10.971g(0.15mol)的二乙胺和7.612g(0.05mol)的DBU与四氢呋喃(THF)混合以形成有机胺浓度为25mol/L的混合溶液,加热至50℃,在搅拌的同时向其中缓慢滴加8mL的浓度为2.5mol/L的氯雷他定的四氢呋喃溶液,之后保持温度继续反应4.0小时;
(2)将步骤(1)的所得物在65℃下减压蒸馏,之后向其中加入7%的乙醇水溶液,在180转/分钟下剧烈搅拌7分钟以得到晶体,将其过滤,干燥,由此获得6.153g的地氯雷他定晶体,其纯度为99.96%,产率98.94%。
实施例3
采用以下步骤来制备地氯雷他定:
(1)将13.165g(0.18mol)的二乙胺和9.134g(0.06mol)的DBU与四氢呋喃(THF)混合以形成有机胺浓度为20mol/L的混合溶液,加热至45℃,在搅拌的同时向其中缓慢滴加10mL的浓度为2.0mol/L的氯雷他定的四氢呋喃溶液,之后保持温度继续反应4.5小时;
(2)将步骤(1)的所得物在65℃下减压蒸馏,之后向其中加入5%的乙醇水溶液,在200转/分钟下剧烈搅拌5分钟以得到晶体,将其过滤,干燥,由此获得6.137g的地氯雷他定晶体,其纯度为99.97%,产率98.69%。
实施例4
采用以下步骤来制备地氯雷他定:
(1)将14.628g(0.20mol)的二乙胺和7.612g(0.05mol)的DBU与四氢呋喃(THF)混合以形成有机胺浓度为20mol/L的混合溶液,加热至40℃,在搅拌的同时向其中缓慢滴加12.5mL的浓度为1.6mol/L的氯雷他定的四氢呋喃溶液,之后保持温度继续反应5.0小时;
(2)将步骤(1)的所得物在70℃下减压蒸馏,之后向其中加入10%的乙醇水溶液,在190转/分钟下剧烈搅拌6分钟以得到晶体,将其过滤,干燥,由此获得6.170g的地氯雷他定晶体,其纯度为99.92%,产率99.17%。
实施例5
采用以下步骤来制备地氯雷他定:
(1)将13.165g(0.18mol)的二乙胺和9.134g(0.06mol)的DBU与四氢呋喃(THF)混合以形成有机胺浓度为20mol/L的混合溶液,加热至50℃,在搅拌的同时向其中缓慢滴加10mL的浓度为2.0mol/L的氯雷他定的四氢呋喃溶液,之后保持温度继续反应4.0小时;
(2)将步骤(1)的所得物在60℃下减压蒸馏,之后向其中加入10%的乙醇水溶液,在180转/分钟下剧烈搅拌7分钟以得到晶体,将其过滤,干燥,由此获得6.177g的地氯雷他定晶体,其纯度为99.93%,产率99.30%。
实施例6
采用以下步骤来制备地氯雷他定:
(1)将14.628g(0.20mol)的二乙胺和7.612g(0.05mol)的DBU与四氢呋喃(THF)混合以形成有机胺浓度为20mol/L的混合溶液,加热至50℃,在搅拌的同时向其中缓慢滴加10mL的浓度为2.0mol/L的氯雷他定的四氢呋喃溶液,之后保持温度继续反应4.0小时;
(2)将步骤(1)的所得物在60℃下减压蒸馏,之后向其中加入5%的乙醇水溶液,在200转/分钟下剧烈搅拌5分钟以得到晶体,将其过滤,干燥,由此获得6.185g的地氯雷他定晶体,其纯度为99.91%,产率99.40%。
实施例7
采用以下步骤来制备地氯雷他定:
(1)将10.971g(0.15mol)的二乙胺和7.612g(0.05mol)的DBU与四氢呋喃(THF)混合以形成有机胺浓度为22mol/L的混合溶液,加热至40℃,在搅拌的同时向其中缓慢滴加12.5mL的浓度为1.6mol/L的氯雷他定的四氢呋喃溶液,之后保持温度继续反应5.0小时;
(2)将步骤(1)的所得物在70℃下减压蒸馏,之后向其中加入10%的乙醇水溶液,在200转/分钟下剧烈搅拌5分钟以得到晶体,将其过滤,干燥,由此获得6.148g的地氯雷他定晶体,其纯度为99.96%,产率98.86%。
实施例8
采用以下步骤来制备地氯雷他定:
(1)将13.165g(0.18mol)的二乙胺和9.134g(0.06mol)的DBU与四氢呋喃(THF)混合以形成有机胺浓度为20mol/L的混合溶液,加热至40℃,在搅拌的同时向其中缓慢滴加12.5mL的浓度为1.6mol/L的氯雷他定的四氢呋喃溶液,之后保持温度继续反应4.5小时;
(2)将步骤(1)的所得物在70℃下减压蒸馏,之后向其中加入7%的乙醇水溶液,在190转/分钟下剧烈搅拌6分钟以得到晶体,将其过滤,干燥,由此获得6.181g的地氯雷他定晶体,其纯度为99.91%,产率99.34%。
实施例9
采用以下步骤来制备地氯雷他定:
(1)将14.628g(0.20mol)的二乙胺和7.612g(0.05mol)的DBU与四氢呋喃(THF)混合以形成有机胺浓度为20mol/L的混合溶液,加热至45℃,在搅拌的同时向其中缓慢滴加12.5mL的浓度为1.6mol/L的氯雷他定的四氢呋喃溶液,之后保持温度继续反应4.5小时;
(2)将步骤(1)的所得物在65℃下减压蒸馏,之后向其中加入7%的乙醇水溶液,在180转/分钟下剧烈搅拌7分钟以得到晶体,将其过滤,干燥,由此获得6.165g的地氯雷他定晶体,其纯度为99.94%,产率99.11%。
对比实施例1
除了采用7.314g(0.10mol)的二乙胺和15.224g(0.10mol)的DBU之外,采用与实施例1相同的方式获得了6.061g的地氯雷他定晶体,其纯度为98.62%,产率96.15%。
对比实施例2
除了采用14.628g(0.2mol)的二乙胺和3.045g(0.02mol)的DBU之外,采用与实施例1相同的方式获得了6.088g的地氯雷他定晶体,其纯度为96.21%,产率94.22%。
对比实施例3
除了采用5.486g(0.075mol)的二乙胺和3.806g(0.025mol)的DBU之外,采用与实施例1相同的方式获得了5.972g的地氯雷他定晶体,其纯度为96.47%,产率92.68%。
对比实施例4
除了采用17.554g(0.24mol)的二乙胺和12.179g(0.08mol)的DBU之外,采用与实施例1相同的方式获得了6.076g的地氯雷他定晶体,其纯度为96.71%,产率94.52%。
对比实施例5
除了将步骤(2)的5%的乙醇水溶液替换为纯水之外,采用与实施例1相同的方式获得了6.143g的地氯雷他定晶体,其纯度为97.84%,产率96.68%。
对比实施例6
除了将步骤(2)的5%的乙醇水溶液替换为15%的乙醇水溶液之外,采用与实施例1相同的方式获得了5.921g的地氯雷他定晶体,其纯度为98.12%,产率93.46%。
对比实施例7
除了将步骤(2)的剧烈搅拌的转速设定为150转/分钟之外,采用与实施例1相同的方式获得了6.148g的地氯雷他定晶体,其纯度为97.33%,产率96.26%。
对比实施例8
除了将步骤(2)的剧烈搅拌的转速设定为250转/分钟之外,采用与实施例1相同的方式获得了6.257g的地氯雷他定晶体,其纯度为96.89%,产率97.53%。
由此可见,根据本发明实施例1至9的制备方法获得的地氯雷他定的产率可达98%以上,纯度更可高达99.90%以上,表明根据本发明的制备方法能够促进反应物氯雷他定几乎完全转化为产物地氯雷他定,并且无需复杂的提纯操作而能够获得纯度极高的产品。
相比之下,对比实施例1至8由于某些物料配比或参数在本发明所限定的范围之外,因而难以实现本发明的优异的产率和纯度。
本具体实施例仅仅是对本发明的解释,其并不是对本发明的限制,本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改,但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (10)
1.一种地氯雷他定的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括以下步骤:
(1)将二乙胺和DBU与四氢呋喃(THF)混合以形成混合溶液,加热至40~50℃,在搅拌的同时向其中缓慢滴加氯雷他定的四氢呋喃溶液,滴加完成后保持温度继续反应4~5小时;
(2)将步骤(1)的所得物减压蒸馏,之后向其中加入5%~10%的乙醇水溶液,剧烈搅拌得到晶体,由此制得所述地氯雷他定。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在所述步骤(1)中,包括二乙胺和DBU的有机胺的摩尔量与氯雷他定的摩尔量之比为10:1至12:1。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在所述步骤(1)中,二乙胺与DBU的摩尔比为3:1至4:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在所述步骤(1)中,所述混合溶液中二乙胺与DBU的总浓度为20~25mol/L。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在所述步骤(1)中,所述氯雷他定的四氢呋喃溶液的浓度为1.5~2.5mol/L。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中的加热温度为45℃,反应时间为4.5小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在所述步骤(2)中,所述减压蒸馏的温度为60~70℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在所述步骤(2)中,所述5%~10%的乙醇水溶液为体积比为5%~10%的乙醇水溶液。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中的剧烈搅拌的转速为180~200转/分钟。
10.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中的剧烈搅拌的时间为5~7分钟。
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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