CN102643273B - 一种伊潘立酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
发明提供一种伊潘立酮的制备方法，该发明包括使1-[4-(3-取代丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮与6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐在脂和酰胺混合溶液中反应得到伊潘立酮。该方法收率高，杂质少，改善了产品色泽，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体的涉及一种伊潘立酮的制备方法。
背景技术
伊潘立酮，结构式如式(I)所示，化学名称为1-(4-(3-(4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基)乙基酮：
伊潘立酮是混合型多巴胺D2/5-羟色胺5HT2A受体阻断剂，对5-羟色胺5HT2A和多巴胺D2、D3受体具有高亲和性，对多巴胺D4和5-羟色胺5HT7、5HT7和去甲肾上腺素NEα1受体具有中度亲和性，对5HT1A、多巴胺D1和组胺H1受体具有低亲和性，对胆碱能蕈毒碱受体无可检测的亲和性。伊潘立酮通过对多巴胺D2、D3、5-羟色胺5HT1A和去甲肾上腺素NEα1/α2c受体阻断发挥作用，属非典型精神抑制药。
制备伊潘立酮的化学方法有很多，其中优选使用式(II)化合物1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮与式(III)化合物6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐进行合成，
美国专利USRE39198已经描述了一种合成伊潘立酮的方法，依照USRE39198说明书，伊潘立酮由6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐(所述式(III)化合物)与1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮(所述式(II)化合物)在碳酸钾存在的条件下，在反应溶剂二甲基甲酰胺(DMF)中加热到90℃反应16小时合成得到。该方法因使用DMF作为溶剂，会导致反应过程中产生的杂质较多，反应液颜色变黑，结晶产物亦是如此。并且收率低(约60％)，会造成生产成本大大增加。因此美国专利USRE39198中描述的伊潘立酮的制备方法需要改善。
发明内容
本发明的目的在于解决上述伊潘立酮制备方法中存在的技术问题，对现有技术进行改进，提供了一种伊潘立酮的制备方法，所述方法在反应过程中使用新的溶剂，减少了杂质，提高了产率。
为了实现上述发明目的，本发明提供一种伊潘立酮的制备方法，所述伊潘立酮的制备方法，包括使用式(II)化合物1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮和式(III)化合物6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐在混合溶剂中反应得到伊潘立酮。
所述混合溶剂为：脂类化合物和酰胺类化合物的混合溶剂。
反应式如下：
本发明所述的伊潘立酮的制备方法，所述脂类化合物选自：甲酸正丙酯，甲酸异丙酯，甲酸异丁酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯或者丙酸甲酯；优选为乙酸乙酯。
本发明所述的伊潘立酮的制备方法，所述酰胺类化合物选自：二甲基甲酰胺或者二甲基乙酰胺；优选为二甲基甲酰胺。
本发明所述的伊潘立酮的制备方法，所述脂类化合物和酰胺类化合物的摩尔数比为1∶(0.5-0.6)。
本发明所述的伊潘立酮的制备方法，1g的式(II)1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮，对应所述混合溶剂的使用量为8-12ml，优选为9-11ml。
本发明所述的伊潘立酮的制备方法，所述反应温度范围为70-90℃，优选为75-85℃；反应时间为40-60小时，优选为45-55小时。
本发明要提供一种伊潘立酮的制备方法，该方法采用了新的溶剂，进一步地说，采用了混合溶剂，使得杂质减少，改善产物色泽，由灰黑色变为白色，；并且产率得到了提高，由现有技术的60％提高至80％以上。适合工业化生产，经济价值极高。
具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
本发明提供一种伊潘立酮的制备方法，包括：
将1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮(化合物II)和6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐(化合物III)加入到脂类化合物和酰胺类化合物的混合溶剂中，在酸受体存在下，以碘化钾为催化剂，在氮气保护下反应得到伊潘立酮粗品；待反应完成，减压蒸馏，搅拌结晶得到精品产物。
实施例1
将40.00g1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮、42.31g6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐、56.94g碳酸钾、5.47g碘化钾、252g乙酸乙酯和113.69g二甲基甲酰胺加入到四口瓶中，在N2保护下，加热至80℃反应50小时，TLC检测原料基本反应完全。
冷却，减压蒸馏除去乙酸乙酯，加水析料，搅拌过滤后，用550ml异丙醇重结晶两次，并使用活性炭脱色，得白色晶型59.5g，产率84.65％。
实施例2
将40.00g1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮、42.31g6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐、56.94g碳酸钾、5.47g碘化钾、248甲酸异丙酯和102.88g二甲基甲酰胺加入到四口瓶中，在N2保护下，加热至90℃反应30小时，TLC检测原料基本反应完全。
冷却，减压蒸馏除去甲酸异丙酯，加水析料，搅拌过滤后，用550ml异丙醇重结晶两次，并使用活性炭脱色，得白色晶型58g，产率82.52％。
实施例3
将40.00g1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮、42.31g6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐、56.94g碳酸钾、5.47g碘化钾、300g乙酸异丙酯和128.84g二甲基甲酰胺加入到四口瓶中，在N2保护下，加热至70℃反应60小时，TLC检测原料基本反应完全。
冷却，减压蒸馏除去乙酸异丙酯，加水析料，搅拌过滤后，用550ml异丙醇重结晶两次，并使用活性炭脱色，得白色晶型58.7g，产率83.51％。
实施例4
将40.00g1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮、42.31g6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐、56.94g碳酸钾、5.47g碘化钾、248甲酸正丙酯和105g二甲基乙酰胺加入到四口瓶中，在N2保护下，加热至90℃反应60小时，TLC检测原料基本反应完全。
冷却，减压蒸馏除去甲酸正丙酯，加水析料，搅拌过滤后，用550ml异丙醇重结晶两次，并使用活性炭脱色，得白色晶型57.8g，产率82.23％。
实施例5
将40.00g1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮、42.31g6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐、56.94g碳酸钾、5.47g碘化钾、300g乙酸异丙酯和105g二甲基乙酰胺加入到四口瓶中，在N2保护下，加热至70℃反应40小时，TLC检测原料基本反应完全。
冷却，减压蒸馏除去甲酸正丙酯，加水析料，搅拌过滤后，用550ml异丙醇重结晶两次，并使用活性炭脱色，得白色晶型57.8g，产率82.23％。
本发明提供一种伊潘立酮的制备方法，以上对所述方法进行了详细介绍。本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (5)
1.一种伊潘立酮的制备方法，
使用如式(Ⅱ)1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮，
与如式(Ⅲ)6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐为原料，
在混和溶剂条件下反应制备得到伊潘立酮,
所述混合溶剂为酯类化合物与酰胺类化合物的混和溶剂,
所述酯类化合物，选自：甲酸正丙酯，甲酸异丙酯，甲酸异丁酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯或者丙酸甲酯；
所述酰胺类化合物，选自：二甲基甲酰胺或者二甲基乙酰胺。
2.根据权利要求1所述的伊潘立酮的制备方法，其特征在于所述酯类化合物与酰胺类化合物摩尔数比1：(0.5～0.6)。
3.根据权利要求1所述的伊潘立酮的制备方法，其特征在于：1g的式(Ⅱ)1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮，对应所述混合溶剂的使用量为8～12ml。
4.根据权利要求1所述的伊潘立酮的制备方法，其特征在于：反应温度范围为70-90℃。
5.根据权利要求1所述的伊潘立酮的制备方法，其特征在于：反应时间为40-60小时。
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