CN102516236B - 抗精神分裂症药物伊潘立酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种新的伊潘立酮制备方法，该方法包括使6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙酮在非离子表面活性剂的水溶液中，以无机碱为缚酸剂，以碘化钾为催化剂下反应得到伊潘立酮。该工艺收率高、纯度高、产品外观好、操作简便、成本低，对环境没有不利影响，非常适于工业化大生产。
Description
技术领域：
本发明涉及一种抗精神分裂症药物伊潘立酮即1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲基苯基]乙酮的一种制备方法，属于医药化工领域。
背景技术：
伊潘立酮，结构式如式(I)，化学名称为1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧苯基]乙酮。
伊潘立酮(Iloperidon)是混合型多巴胺D2/5-羟色胺5HT2A受体阻断剂，对5-羟色胺5HT2A和多巴胺D2、D3受体高亲和性，对多巴胺D4和5-羟色胺5HT6、5HT7和去甲肾上腺素NEα1受体中度亲和性，对5HT1A、多巴胺D1和组胺H1受体低亲和性，对胆碱能蕈毒碱受体无可检测的亲和性。伊潘立酮通过对多巴胺D2、D3、5-羟色胺5HT1A和去甲肾上腺素NEα1/α2c受体阻断发挥作用，属非典型抗精神病药物。
制备伊潘立酮的化学方法有多种，其中优选使用通式(II)1-[4-(3-取代丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮与式(III)6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑进行反应而得(I)。
其中X为卤素原子。
美国专利US5776963中按上述方法，在碳酸钾存在下，在二甲基甲酰胺(DMF)中加热到90℃反应16小时，经后处理(包括用乙醇重结晶两次)，而得到符合药物规格的伊潘立酮。该方法使用毒性较大[LD50(大鼠经口)7.60mg/kg。能致胎儿损害，有刺激性和致癌]的二甲基甲酰胺作为溶剂，二甲基甲酰胺对碳酸钾基本不溶，反应体系完全处于非均相状态，不利于6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐快速游离与反应，且反应完毕产生的废液会造成环境问题，需要进行特别处理；反应后处理需要乙酸乙酯萃取，然后水洗，工艺繁琐；反应时间16小时，周期长，且制出的精制品伊潘立酮收率是58％，收率低，成本高。
中国专利CN 101768154对上述专利进行了改进，其关键技术是以水代替了DMF作为反应溶剂，虽然提高了伊潘立酮粗品的收率(收率为91％～92.20％)，但精制要用甲苯重结晶和活性炭脱色，精制品纯度为99.50％；操作麻烦，且增加了活性炭废渣的处理。甲苯的沸点较高(110.62℃/101.30Kpa)，给成品去除溶剂残留带来难度。反应体系虽然是液相，然而参加反应的中间体与反应介质乃是油水两相，反应产物不溶于水，在反应过程中生成的伊潘立酮结晶不断析出，容易成团结块，随着反应的进行，搅拌棒和搅拌叶上粘结大量团块，露出液面部分颜色变黄，变棕，造成结晶包裹未反应完全的中间体或杂质，给后处理过滤洗涤带来不便，粗产品质量波动，使重结晶精制难度增大，工业化大生产操作很麻烦。因此，中国专利CN101768154所述方法也有不足之处。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种更为环保、操作简便、合成和精制收率高、终产品纯度高、杂质少的伊潘立酮的制备方法，使反应在成本，质量和环境方面更适合工业化生产。
为了达到以上目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供制备如式(I)的伊潘立酮-化学名称为1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧苯基]乙酮的制备方法，
其特征在于：使用如式(V)的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐
与如式(IV)的1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮为原料
在非离子表面活性剂的水溶液反应介质中，在无机缚酸剂和催化剂碘化钾存在下反应制备如式(I)的伊潘立酮。
本发明所述伊潘立酮的制备方法，所用式(V)6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与所用式(IV)1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮的摩尔数比为1∶1.0～2.0；优选为1∶1.1。
本发明所述伊潘立酮的制备方法，所述的无机缚酸剂为碱金属碳酸盐、或碱金属碳酸氢盐，优先碱金属碳酸盐。所述无机缚酸剂可采用无水化合物或水合物形式，优选采用无水化合物。
具体的，所述的碱金属碳酸盐为碳酸钠或无水碳酸钠、碳酸钾或无水碳酸钾或者它们的混合物，优选为碳酸钾或无水碳酸钾。
本发明所述伊潘立酮的制备方法，所述的式(V)6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与无机缚酸剂的摩尔数比为1∶1.0～4.0，优选为1∶3.0。
本发明所述伊潘立酮的制备方法，所述的非离子表面活性剂的水溶液，所用的非离子表面活性剂为吐温(Tween)系列，包括Tween20、Tween21、Tween40、Tween60、Tween61、Tween65、Tween80、Tween81和Tween85；优选为吐温80(Tween80)。其水溶液中吐温的含量在0.01％～4％(质量分数)，优选0.03％～0.08％。水溶液的水用量相对于1g式(V)水的使用量在10～20ml，优选10～15ml。
本发明所述伊潘立酮的制备方法，加入催化剂则反应效果更佳。所述催化剂为碘化钾，碘化钾的使用量相对于1g式(V)的使用量为0～0.2g；优选的碘化钾使用量为相对于1g式(V)的使用量为0.090～0.100g。
本发明所述伊潘立酮的制备方法，所述的反应温度范围为60～100℃；优选反应温度为70～85℃。
本发明所述伊潘立酮的制备方法，所述反应时间为1～8小时，优选的反应时间为3～5小时。
本发明所述的伊潘立酮的制备方法，其中式(IV)1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮是由原料4-羟基-3-甲氧基苯乙酮制备得到的。即将4-羟基-3-甲氧基苯乙酮在溶剂丙酮中和碳酸钾存在下与1-溴-3-氯丙烷反应得粗品，粗品用异丙醚精制而得到(IV)。
本发明所述的伊潘立酮的制备方法，制备得到伊潘立酮(I)粗品后，通过用甲醇一次重结晶步骤制得99.50％以上纯度的伊潘立酮。
本发明制备伊潘立酮的方法，在非离子表面活性剂水溶液中，用无水碳酸钾(或K2CO3，投料应折扣去水分)作缚酸剂和催化剂碘化钾存在下反应，避免了有毒溶剂的使用，参入反应的中间体与反应介质(非离子表面活性剂水溶液)在搅拌下乳化成纳米级乳化粒子，形成良好“水包油”的乳液体系，利于分子之间的传热传质，使其进行均匀高效的反应。反应过程逐步生成精细的伊潘立酮晶体粒子，不发生成团结块。能避免晶体包裹未反应的中间体和其他杂质，反应时间缩短，收率(粗品伊潘立酮收率)可达96％以上，粗品伊潘立酮的纯度(经HPLC归一化法鉴定)在98.8％以上。使用本发明方法得到的伊潘立酮粗品省去了活性炭脱色，通过简单重结晶步骤精制得到99.60％以上纯度和单个最大杂质低于0.1％的伊潘立酮，而且该方法收率高(重结晶收率大于90％)，成本低，对操作人员和环境没有不利影响，非常适合于工业化生产。
具体实施方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
将4-羟基-3-甲氧基苯乙酮在溶剂丙酮中和碳酸钾存在下与1-溴-3-氯丙烷反应得粗品，粗品用异丙醚精制而得到1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮。
将26.670g(0.110mol)反应物1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮与25.650g(0.100mol)反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐置入1000ml反应瓶中，加入无水碳酸钾41.400g(0.300mol)、碘化钾2.490g(0.015mol)与含质量分数0.05％吐温80的水溶液320.200g配制的溶液，搅拌混合，加热至70～85℃，搅拌反应3～5小时。自然冷却至室温，再降温至15±5℃，保持1小时。抽滤，用150ml水洗涤滤饼2次，再用50ml冷无水甲醇洗涤，抽滤至干，50℃下真空干燥，得伊潘立酮粗品41.07g，粗品纯度99.22％，收率96.30％。粗品经甲醇重结晶得伊潘立酮37.70g，纯度99.76％以上(HPLC归一化法)，熔点122～123℃，重结晶收率91.79％。
实施例2
将26.670g(0.110mol)反应物1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮与25.650g(0.100mol)反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐置入1000ml反应瓶中，加入无水碳酸钾41.400g(0.300mol)、碘化钾2.490g(0.015mol)与含质量分数0.05％吐温60的水溶液320.200g配制的溶液，搅拌混合，加热至70～85℃，搅拌反应3～5小时。自然冷却至室温，再降温至15±5℃，保持1小时。抽滤，用150ml水洗涤滤饼2次，再用50ml冷甲醇洗涤，抽滤至干，50℃下真空干燥，得伊潘立酮粗品40.00g，收率93.79％。粗品经甲醇重结晶得伊潘立酮37.01g，纯度99.5％以上(HPLC归一化法)，重结晶收率92.52％。
实施例3
将26.670g(0.110mol)反应物1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮与25.650g(0.100mol)反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐置入1000ml反应瓶中，加入无水碳酸钾41.400g(0.300mol)、碘化钾2.490g(0.015mol)与含质量分数0.05％吐温65的水溶液320.200g配制的溶液，搅拌混合，加热至70～85℃，搅拌反应3～5小时。自然冷却至室温，再降温至15±5℃，保持1小时。抽滤，用150ml水洗涤滤饼2次，再用50ml冷甲醇洗涤，抽滤至干，50℃下真空干燥，得伊潘立酮粗品39.40g，收率92.4％。粗品经甲醇重结晶得伊潘立酮36.25g，纯度99.5％以上(HPLC归一化法)，重结晶收率92.00％。
实施例4
将26.670g(0.110mol)反应物1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮与25.650g(0.100mol)反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐置入1000ml反应瓶中，加入无水碳酸钾41.400g(0.300mol)与含质量分数0.05％吐温80的水溶液320.200g配制的溶液，搅拌混合，加热至70～85℃，搅拌反应3～5小时。自然冷却至室温，再降温至15±5℃，保持1小时。抽滤，用150ml水洗涤滤饼2次，再用50ml冷甲醇洗涤，抽滤至干，50℃下真空干燥，得伊潘立酮粗品40.09g，收率94％。粗品经甲醇重结晶得伊潘立酮，纯度99.5％(HPLC归一化法)以上。
实施例5
将26.670g(0.110mol)反应物1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮与25.650g(0.100mol)反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐置入1000ml反应瓶中，加入无水碳酸钾25.670g(0.186mol)、碘化钾2.490g(0.015mol)与含质量分数0.05％吐温80的水溶液320.200g配制的溶液，搅拌混合，加热至70～85℃，搅拌反应3～5小时。自然冷却至室温，再降温至15±5℃，保持1小时。抽滤，用150ml水洗涤滤饼2次，再用冷甲醇50ml洗涤，抽滤至干，50℃下真空干燥，得伊潘立酮粗品40.30g，收率93.80％。粗品经甲醇重结晶得伊潘立酮，纯度99.5％以上(HPLC归一化法)。
实施例6
将26.670g(0.110mol)反应物1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮与25.650g(0.100mol)反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐置入1000ml反应瓶中，加入无水碳酸钾41.400g(0.300mol)、碘化钾2.490g(0.015mol)与含质量分数1％吐温80的水溶液320.200g配制的溶液，搅拌混合，加热至70～85℃，搅拌反应3～5小时。自然冷却至室温，再降温至15±5℃，保持1小时。抽滤，用250ml水洗涤滤饼2次，再用冷甲醇50ml洗涤，抽滤至干，50℃下真空干燥，得伊潘立酮粗品40.08g，收率94％。粗品经甲醇重结晶得伊潘立酮，纯度99.5％以上(HPLC归一化法)。
实施例7
将24.250g(0.100mol)反应物1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮与25.650g(0.100mol)反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐置入1000ml反应瓶中，加入无水碳酸钾41.400g(0.300mol)、碘化钾2.490g(0.015mol)与含质量分数0.05％吐温80的水溶液320.200g配制的溶液，搅拌混合，加热至70～85℃，搅拌反应3～5小时。自然冷却至室温，再降温至15±5℃，保持1小时。抽滤，用150ml水洗涤滤饼2次，再用冷甲醇50ml洗涤，抽滤至干，50℃下真空干燥，得伊潘立酮粗品40.47g，收率94.9％。粗品经甲醇重结晶得伊潘立酮，纯度99.7％以上(HPLC归一化法)，重结晶收率88.50％。
实施例8
将26.670g(0.110mol)反应物1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮与25.650g(0.100mol)反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐置入1000ml反应瓶中，加入无水碳酸钾41.400g(0.300mol)、碘化钾2.490g(0.015mol)与含质量分数0.05％吐温80的水溶液320.200g配制的溶液，搅拌混合，加热至65±2℃，搅拌反应3～5小时。自然冷却至室温，再降温至15±5℃，保持1小时。抽滤，用150ml水洗涤滤饼2次，再用冷甲醇50ml洗涤，抽滤至干，50℃下真空干燥，得伊潘立酮粗品39.02g，收率91.5％。粗品经甲醇重结晶得伊潘立酮，纯度≥99.5％(HPLC归一化法)，重结晶收率87.90％。
实施例9
将26.670g(0.110mol)反应物1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮与25.650g(0.100mol)反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐置入1000ml反应瓶中，加入无水碳酸钠31.800g(0.300mol)、碘化钾2.490g(0.015mol)与含质量分数0.05％吐温80的水溶液320.200g配制的溶液，搅拌混合，加热至70～85℃，搅拌反应3～5小时。自然冷却至室温，再降温至15±5℃，保持1小时。抽滤，用150ml水洗涤滤饼2次，再用冷甲醇50ml洗涤，抽滤至干，50℃下真空干燥，得伊潘立酮粗品40.00g，收率93.8％。粗品经甲醇重结晶得伊潘立酮，纯度99.5％以上(HPLC归一化法)，重结晶收率87.50％
实施例10
将48.500g(0.200mol)反应物1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮与25.650g(0.100mol)反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐置入1000ml反应瓶中，加入无水碳酸钾41.400g(0.300mol)，碘化钾2.490g(0.015mol)与含质量分数0.05％吐温80的水溶液320.200g配制的溶液，搅拌混合，加热至70～85℃，搅拌反应3～5小时。自然冷却至室温，再降温至15±5℃，保持1小时。抽滤，用150ml水洗涤滤饼2次，再用100ml冷无水甲醇洗涤，抽滤至干，50℃下真空干燥，得伊潘立酮粗品42.00g，粗品纯度98.58％，收率98.48％。粗品经甲醇重结晶得伊潘立酮36.50g，重结晶收率86.90％，总收率85.58％，纯度99.50％(HPLC归一化法)。
实施例11
将26.670g(0.110mol)反应物1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮与25.650g(0.100mol)反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐置入1000ml反应瓶中，加入碳酸钾(倍半水合物)49.572g(0.300mol)碘化钾2.490g(0.15mol)与含质量分数0.05％吐温80的水溶液320.200g配制的溶液，搅拌混合，加热至70～85℃，搅拌反应3～5小时。自然冷却至室温，再降温至15±5℃，保持1小时。抽滤，用150ml水洗涤滤饼2次，再用50ml冷无水甲醇洗涤，抽滤至干，50℃下真空干燥，得伊潘立酮粗品40.20g，粗品纯度98.98％，收率94.25％。粗品经甲醇重结晶得伊潘立酮36.50g，重结晶收率90.79％，精制品纯度99.5％以上(HPLC归一化法)。
实施例12
将26.670g(0.110mol)反应物1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮与25.650g(0.100mol)反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐置入1000ml反应瓶中，加入无水碳酸钾41.400g(0.300mol)、碘化钾2.490g(0.015mol)与含质量分数4％吐温80的水溶液320.200g配制的溶液，搅拌混合，加热至70～85℃，搅拌反应3～5小时。自然冷却至室温，再降温至15±5℃，保持1小时。抽滤，用450ml水洗涤滤饼2次，再用50ml冷无水甲醇洗涤，抽滤至干，50℃下真空干燥，得伊潘立酮粗品41.04g，粗品纯度99.10％，收率96.29％。粗品经甲醇重结晶得伊潘立酮37.65g，纯度99.7％以上(HPLC归一化法)，重结晶收率91.74％。
Claims (18)
1.一种制备如式（Ⅰ）的伊潘立酮—化学名称为1-[4-[3-[4-（6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧苯基]乙酮的方法，
其特征在于：使用如式（V）6-氟-3-（4-哌啶基）-1,2-苯并异噁唑盐酸盐
与如式(IV）1-[4-（3-氯丙氧基）-3-甲氧苯基]乙酮为原料
在非离子表面活性剂的水溶液反应介质中，在无机缚酸剂和催化剂碘化钾存在下反应制备如式（Ⅰ）的伊潘立酮；
其中，所用的非离子表面活性剂为吐温系列，选自吐温20、吐温21、吐温40、吐温60、吐温61、吐温65、吐温80、吐温81和吐温85；其水溶液中吐温的质量分数在0.01%～4%；水溶液的水用量相对于1g式（V）水的使用量在10～20ml。
2.根据权利要求1所述的制备方法，式（V）6-氟-3-（4-哌啶基）-1,2-苯并异噁唑盐酸盐与式（IV）1-[4-（3-氯丙氧基）-3-甲氧苯基]乙酮的摩尔数比为1：1.0～2.0。
3.根据权利要求2所述的制备方法，式（V）6-氟-3-（4-哌啶基）-1,2-苯并异噁唑盐酸盐与式（IV）1-[4-（3-氯丙氧基）-3-甲氧苯基]乙酮的摩尔数比为1：1.1。
4.根据权利要求1所述的伊潘立酮的制备方法，所述的无机缚酸剂为碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐。
5.根据权利要求4所述的伊潘立酮的制备方法，所述的无机缚酸剂为碱金属碳酸盐。
6.根据权利要求5所述的伊潘立酮的制备方法，所述的碱金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾或者它们的混合物。
7.根据权利要求6所述的伊潘立酮的制备方法，所述的碱金属碳酸盐为无水碳酸钠、无水碳酸钾或者它们的混合物。
8.根据权利要求1所述的制备方法：所述式（V）6-氟-3-（4-哌啶基）-1,2-苯并异噁唑盐酸盐与无机缚酸剂的摩尔数比为1：1.0～4.0。
9.根据权利要求8所述的制备方法：所述式（V）6-氟-3-（4-哌啶基）-1,2-苯并异噁唑盐酸盐与无机缚酸剂的摩尔数比为1：3.0。
10.根据权利要求1所述的制备方法，所述的非离子表面活性剂为吐温80；其水溶液中吐温的质量分数在0.03%～0.08%；水溶液的水用量相对于1g式（V）水的使用量在10～15ml。
11.根据权利要求1所述的制备方法，是向反应体系中加入催化剂碘化钾，所述碘化钾的使用量相对于1g式（V）的使用量为0.090～0.2g。
12.根据权利要求11所述的制备方法，是向反应体系中加入催化剂碘化钾，所述碘化钾的使用量相对于1g式（V）的使用量为0.090～0.100g。
13.根据权利要求1所述的制备方法，所述的反应温度范围为60～100℃。
14.根据权利要求13所述的制备方法，所述的反应温度范围为70～85℃。
15.根据权利要求1所述的制备方法，所述反应时间为1～8小时。
16.根据权利要求15所述的制备方法，所述反应时间为3～5小时。
17.根据权利要求1所述的制备方法，式（IV）1-[4-（3-氯丙氧基）-3-甲氧苯基]乙酮是由原料4-羟基-3-甲氧基苯乙酮制备得到的，是将4-羟基-3-甲氧基苯乙酮在溶剂丙酮中，和碳酸钾存在下与1-溴-3-氯丙烷反应，得到粗品，粗品用异丙醚精制而得到（IV）。
18.根据权利要求1所述的制备方法，进一步包括制备得到（I）粗品后用甲醇一次重结晶的步骤，制得99.50%以上纯度的伊潘立酮。
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| 伊潘立酮合成缩合反应的工艺改进;李陈;《辽宁化工》;20110831;第40卷(第8期);783-784 * |
| 李陈.伊潘立酮合成缩合反应的工艺改进.《辽宁化工》.2011,第40卷(第8期),783-784. |
| 王媛等.表面活性剂在制药工业中的应用.《精细化工》.2003,第20卷(第10期),596-600. |
| 表面活性剂在制药工业中的应用;王媛等;《精细化工》;20031031;第20卷(第10期);596-600 * |
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