CN103319472B - 一种伊潘立酮的制备方法 - Google Patents

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本发明公开了一种伊潘立酮的制备方法，其将2,4-二氟苯基（4-哌啶基）甲酮肟或其盐、1-（4-（3-溴丙基）-3-甲氧基）苯乙酮和氢氧化锂在甲基异丙基甲酮溶剂中、催化剂的作用下反应1.5h～4h，即可合成伊潘立酮。本方法以氢氧化锂做碱，甲基异丙基甲酮作溶剂，以2,4-二氟苯基（4-哌啶基）甲酮肟与1-(4-(3-溴丙基)-3-甲氧基)苯乙酮为原料一步合成目标产物伊潘立酮，有效地缩短反应时间，同时产品纯度由原来的99.5%±0.1%升至99.8%以上；后处理简单，不需要其他相关试剂，避免对环境造成污染；采用甲基异丙基甲酮为溶剂，毒性较低。因此，本方法具有操作简单，收率高，路线短，产品质量高的特点。

Description

一种伊潘立酮的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药的合成方法，尤其是一种伊潘立酮的制备方法。
背景技术
伊潘立酮，结构如式（Ⅰ）所示，化学名称为1-[4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮。
（Ⅰ）
伊潘立酮是治疗精神分裂症的第一个靶向性药物，伊潘立酮进行了35个Ⅲ期临床研究，总数已超过3000人，Ⅲ期临床研究结果表明证实了伊潘立酮与5-羟色胺和多巴胺D2、D3受体具有较高的亲和性，能更好的控制精神分裂症状。与目前使用的抗精神病药物相比较，短期和长期的安全实验结果显示伊潘立酮的副作用较少，患者的锥体外系症状也比较少（无高催乳素作用、无静坐不能、嗜睡发生率下降、认知能力下降较少），患者体重增加幅度较小，并且使患者诱发产生2-型糖尿病的几率降低。因此此药的开发将带来良好的市场前景和经济效益。
现有制备伊潘立酮的方法有多种，其合成路线各不相同。例如文献（J.Med.Chem.1995,38,1119-1131)以及美国专利US5776963公开的伊潘立酮的制备方法，其合成路线如下：
在此方法中化合物（7）是由化合物（2）的盐酸盐2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟盐酸盐在强碱想条件下经过高温反应制得。在反应过程中邻位的氟原子与肟羟基环合得到化合物（7），但是同时对位的氟原子也参与反应得到如下结构式的化合物（8），由于此化合物的生成，使得反应总收率下降，同时此杂质难于除去，这些问题的存在使得此方法不适合工业化生产。
（8）。
胡文浩、徐勤耀等在CN101735208A中公开了另一种伊潘立酮的制备方法，其合成路线如下所示：
依照CN101735208A说明书，在制备伊潘立酮(1)中所用中间体（9）1-(4-(3-氯丙基)-3-甲氧基）苯乙酮是由香草酮（10）与1-溴-3氯丙烷以丙酮为溶剂，K2CO3为缚酸剂的条件下回流反应24小时得到。在此步操作过程中得到目的产物（9）的同时会有化合物（3）的生成，此物质通过结晶不能除去，影响最终产物的纯度。同时此专利在由化合物（2）制备化合物（4）时，所用条件同环合条件类似，所以不可避免的在制备（4）时，会有化合物（1）的生成，而在化合物（4）的制备过程中所用结晶条件更利于化合物（4）结晶，而不利于化合物（1）结晶，故导致此合成路线中收率较低。
专利申请CN102924439A公开了一种伊潘立酮的一步合成方法。依照CN101735208A说明书，在制备伊潘立酮时反应时间在15h～26h之间，耗时较长；后处理过程繁琐，相关试剂较多；采用乙腈（二类溶剂，药典规定限度为0.041%）为溶剂，毒性较大；在此合成路线中采用原料为1-(4-(3-氯丙基)-3-甲氧基）苯乙酮（9），通过气质联用仪(GC-MS)证明得到的产物为1-(4-(3-氯丙基)-3-甲氧基）苯乙酮（9）与1-(4-(3-溴丙基)-3-甲氧基)苯乙酮（3）的混合物。
由上述可知，先由伊潘立酮的制备方法多存在产率低、杂质难分离、耗时较长或反应路线繁琐等问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种无副产物生成、耗时较短的伊潘立酮的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：其将2,4-二氟苯基（4-哌啶基）甲酮肟（2）或其盐、1-（4-（3-溴丙基）-3-甲氧基)苯乙酮（3）和氢氧化锂在甲基异丙基甲酮溶剂中、催化剂的作用下反应1.5h～4h，即可合成伊潘立酮（1）；
（2）（3）
（1）。
本发明所述2,4-二氟苯基（4-哌啶基）甲酮肟与1-（4-（3-溴丙基）-3-甲氧基)苯乙酮的摩尔比为1:0.9～2.0。优选的2,4-二氟苯基（4-哌啶基）甲酮肟与1-（4-（3-溴丙基）-3-甲氧基)苯乙酮的摩尔比为1:0.9～1.2。
本发明所述2,4-二氟苯基（4-哌啶基）甲酮肟与氢氧化锂的摩尔比为1:2.5～4。优选的2,4-二氟苯基（4-哌啶基）甲酮肟与氢氧化锂的摩尔比为1:3。
本发明所述催化剂为碘化钾和/或碘化钠。
本发明所述反应温度为50～120℃。优选的反应温度为70～80℃。
本发明所述方法中还包括精制过程；所述的精制过程为：反应完成后除去溶剂，再将反应的固体产物水洗至中性、干燥，最后重结晶即可。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明以氢氧化锂做碱，甲基异丙基甲酮作溶剂，以2,4-二氟苯基（4-哌啶基）甲酮肟与1-(4-(3-溴丙基)-3-甲氧基)苯乙酮为原料一步合成目标产物伊潘立酮，有效地缩短反应时间，同时产品纯度由原来的99.5%±0.1%升至99.8%以上；后处理简单，不需要其他相关试剂，避免对环境造成污染；采用甲基异丙基甲酮（三类溶剂，药典规定限度为0.5%）为溶剂，毒性较低。因此，本发明具有操作简单，收率高，路线短，产品质量高的特点。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1－4：本发明伊潘立酮单晶分子立体结构投影图；
图5－6：本发明伊潘立酮单晶分子沿c轴方向的晶胞堆积图；
图7－12：实施例1－6对应伊潘立酮的HPLC图；
图13－21：对比例1－9对应伊潘立酮的HPLC图。
具体实施方式
实施例1：本伊潘立酮的制备方法采用下述具体的工艺步骤。
将0.50g（2.1mmol）2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟化合物，15ml甲基异丙基甲酮，0.21g（1.2mmol）碘化钾，0.26g（6.2mmol）氢氧化锂加入到50ml三口瓶中，最后加入0.57g（2.0mmol）1-(4-(3-溴丙基)-3-甲氧基)苯乙酮，加入4ml、50%（体积）乙醇水溶液，控温70℃，反应2h，TLC确定反应完成，旋蒸除去溶剂后向所得固体中加入50ml水，搅拌3h，抽滤，水洗至中性，干燥得淡黄色固体0.79g，收率为88.76%，乙醇重结晶一次，测得纯度为：99.83%；图1－4为本实施例得到的伊潘立酮单晶分子立体结构投影图；图5－6为本实施例伊潘立酮单晶分子沿c轴方向的晶胞堆积图；HPLC图见图7。1HNMR(500MHz,CDCl3,δppm)δH2.57(3H,s)，δH3.92(3H,s)，δH4.18-4.21(2H,t)，δH2.59-2.61(2H,t)，δH2.06-2.13(6H,m)，δH2.16-2.21(2H,m)，δH3.07-3.09(3H,m)，δH6.90-7.67(6H,m)。
实施例2：本伊潘立酮的制备方法采用下述具体的工艺步骤。
将2.00g（8.3mmol）2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟化合物，40ml甲基异丙基甲酮，0.83g（5.0mmol）碘化钾，1.05g（25.0mmol）氢氧化锂加入到100ml三口瓶中，最后加入2.27g（7.9mmol）1-(4-(3-溴丙基)-3-甲氧基)苯乙酮，加入8ml、50vol%乙醇水溶液，控温120℃，反应2h，TLC确定反应完成，旋蒸除去溶剂后向所得固体中加入100ml水，搅拌2h，抽滤，水洗至中性，干燥得淡黄色固体3.0g，收率为84.5%，乙醇重结晶一次，测得纯度为：99.94%，HPLC图见图8。
实施例3：本伊潘立酮的制备方法采用下述具体的工艺步骤。
将2.00g（8.3mmol）2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟化合物，40ml甲基异丙基甲酮，0.83g（5.0mmol）碘化钾，1.05g（25.0mmol）氢氧化锂加入到100ml三口瓶中，最后加入2.27g（7.9mmol）1-(4-(3-溴丙基)-3-甲氧基)苯乙酮，加入8ml、50vol%乙醇水溶液，控温50℃，反应3h，TLC确定反应完成，旋蒸除去溶剂后向所得固体中加入100ml水，搅拌2h，抽滤，水洗至中性，干燥得淡黄色固体3.12g，收率为87.79%，乙醇重结晶一次，测得纯度为：99.93%，HPLC图见图9。
实施例4：本伊潘立酮的制备方法采用下述具体的工艺步骤。
将0.50g（2.1mmol）2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟化合物，15ml甲基异丙基甲酮，0.21g（1.2mmol）碘化钾，0.22g（5.3mmol）氢氧化锂加入到50ml三口瓶中，最后加入0.54g（1.89mmol）1-(4-(3-溴丙基)-3-甲氧基)苯乙酮，加入4ml、50vol%乙醇水溶液，控温90℃，反应11h，TLC确定反应完成，旋蒸除去溶剂后向所得固体中加入50ml水，搅拌3h，抽滤，水洗至中性，干燥得淡黄色固体0.75g，收率为84.27%，乙醇重结晶一次，测得纯度为：99.85%，HPLC图见图10。
实施例5：本伊潘立酮的制备方法采用下述具体的工艺步骤。
将0.50g（2.1mmol）2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟化合物，13ml甲基异丙基甲酮，0.18g（1.2mmol）碘化钠，0.31g（7.4mmol）氢氧化锂加入到50ml三口瓶中，最后加入0.72g（2.53mmol）1-(4-(3-溴丙基)-3-甲氧基)苯乙酮，加入4ml、50vol%乙醇水溶液，控温50℃，反应4h，TLC确定反应完成，旋蒸除去溶剂后向所得固体中加入50ml水，搅拌3h，抽滤，水洗至中性，干燥得淡黄色固体0.77g，收率为86.52%，乙醇重结晶一次，测得纯度为：99.89%，HPLC图见图11。
实施例6：本伊潘立酮的制备方法采用下述具体的工艺步骤。
将0.50g（2.1mmol）2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟化合物，15ml甲基异丙基甲酮，0.21g（1.2mmol）碘化钾，0.35g（8.4mmol）氢氧化锂加入到50ml三口瓶中，最后加入1.2g（4.2mmol）1-(4-(3-溴丙基)-3-甲氧基)苯乙酮，加入4ml、50vol%乙醇水溶液，控温80℃，反应2h，TLC确定反应完成，旋蒸除去溶剂后向所得固体中加入50ml水，搅拌3h，抽滤，水洗至中性，干燥得淡黄色固体0.79g，收率为88.76%，乙醇重结晶一次，测得纯度为：99.07%，HPLC图见图12。
下述对比例用于进一步证明本伊潘立酮的有益效果：
对比例1：将0.50g2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟化合物（2），15ml四氢呋喃，5ml水，0.21g碘化钾,0.21g氢氧化锂加入50ml三口瓶，最后加入0.57g1-(4-(3-溴丙基)-3-甲氧基)苯乙酮（3），升温至回流，反应11h，TLC确定反应完成，旋蒸除去反应液，加入20ml水和20ml二氯甲烷，萃取得有机相，旋蒸除去二氯甲烷，加入5ml乙醇析晶，得固体0.21g，收率为23.81%,纯度为98.80%，HPLC图见图13。
对比例2：将0.50g2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟化合物（2），15ml四氢呋喃，5ml水，0.21g碘化钾,0.87g碳酸钾加入50ml三口瓶，最后加入0.57g1-(4-(3-溴丙基)-3-甲氧基)苯乙酮（3），升温至回流，反应30h，TLC显示反应未完成，旋蒸除去反应液，加入20ml水和20ml二氯甲烷，萃取得有机相，旋蒸除去二氯甲烷，加入5ml乙醇析晶，得固体棕色油状物，收率为91.81%,纯度为46.95%，HPLC图见图14。
对比例3：将0.50g2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟化合物（2），15ml甲基叔丁基醚，0.21g碘化钾,0.21g氢氧化锂加入50ml三口瓶，最后加入0.57g1-(4-(3-溴丙基)-3-甲氧基)苯乙酮（3），升温至回流，反应11h，旋蒸除去反应液，加入20ml水和20ml二氯甲烷，萃取得有机相，旋蒸除去二氯甲烷，得固体0.21g，收率为71.91%,纯度为97.16%，HPLC图见图15。
对比例4：将0.50g2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟化合物（2），15ml甲基叔丁基醚，0.21g碘化钾,0.21g碳酸钾加入50ml三口瓶，最后加入0.57g1-(4-(3-溴丙基)-3-甲氧基)苯乙酮（3），升温至回流，反应34h，TLC确定反应完成，旋蒸除去反应液，加入20ml水和20ml二氯甲烷，萃取得有机相，旋蒸除去二氯甲烷后加入5ml乙醇析晶，得固体0.26g，收率为29.69%，纯度为2.51%，HPLC图见图16。
对比例5：将0.50g2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟化合物（2），15ml乙腈，5ml水，0.21g碘化钾,0.60g碳酸钾加入50ml三口瓶，最后加入0.57g1-(4-(3-溴丙基)-3-甲氧基)苯乙酮（3），升温至回流，反应14h，TLC确定反应完成，降温析晶，得到白色固体0.60g，收率为66.90%，纯度为：99.32%，HPLC图见图17。
对比例6：将0.50g2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟化合物（2），15ml乙腈，5ml水，0.21g碘化钾,0.22g氢氧化锂加入50ml三口瓶，最后加入0.57g1-(4-(3-溴丙基)-3-甲氧基)苯乙酮（3），升温至回流，反应3h，TLC确定反应完成，降温析晶，得到白色固体0.75g，收率为83.71%，纯度为：96.21%，HPLC图见图18。
对比例7：将0.50g2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟化合物（2），15ml乙醇，0.21g碘化钾,0.64g碳酸钾加入50ml三口瓶，最后加入0.57g1-(4-(3-溴丙基)-3-甲氧基)苯乙酮（3），升温至回流，反应5h，TLC确定反应完成，降温析晶，得到白色固体0.51，收率为57.30%，纯度为：95.73%，HPLC图见图19。
对比例8：将0.50g2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟化合物（2），15ml乙醇，0.21g碘化钾,0.22g氢氧化锂加入50ml三口瓶，最后加入0.57g1-(4-(3-溴丙基)-3-甲氧基)苯乙酮（3），升温至回流，反应2h，TLC确定反应完成，降温析晶，得到白色固体0.40g，收率为45%，纯度为：99.89%，HPLC图见图20。
对比例9：将0.50g2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟化合物（2），15ml甲基异丙基甲酮，0.21g碘化钾,0.87g碳酸钾加入50ml三口瓶，最后加入0.57g1-(4-(3-溴丙基)-3-甲氧基)苯乙酮（3），加入6ml50%乙醇水溶液，控温65-70℃，反应29h，TLC确定反应完成，旋蒸除去反应液，加入20ml水和20ml二氯甲烷，萃取得有机相，旋蒸除去二氯甲烷后加入5ml乙醇析晶，得固体0.21g，收率为23.60%，纯度为97.38%，HPLC图见图21。

Claims (6)

1.一种伊潘立酮的制备方法，其特征在于：其将2,4-二氟苯基（4-哌啶基）甲酮肟（2）或其盐、1-（4-（3-溴丙基）-3-甲氧基)苯乙酮（3）和氢氧化锂在甲基异丙基甲酮溶剂中、催化剂的作用下反应1.5h～4h，所述反应温度为50～120℃，即可合成伊潘立酮（1）；
（2）（3）
（1）；
所述催化剂为碘化钾和/或碘化钠；所述方法中还包括精制过程；所述的精制过程为：反应完成后除去溶剂，再将反应的固体产物水洗至中性、干燥，最后重结晶即可。
2.根据权利要求1所述的一种伊潘立酮的制备方法，其特征在于：所述2,4-二氟苯基（4-哌啶基）甲酮肟与1-（4-（3-溴丙基）-3-甲氧基)苯乙酮的摩尔比为1:0.9～2.0。
3.根据权利要求2所述的一种伊潘立酮的制备方法，其特征在于：所述2,4-二氟苯基（4-哌啶基）甲酮肟与1-（4-（3-溴丙基）-3-甲氧基)苯乙酮的摩尔比为1:0.9～1.2。
4.根据权利要求1所述的一种伊潘立酮的制备方法，其特征在于：所述2,4-二氟苯基（4-哌啶基）甲酮肟与氢氧化锂的摩尔比为1:2.5～4。
5.根据权利要求4所述的一种伊潘立酮的制备方法，其特征在于：所述2,4-二氟苯基（4-哌啶基）甲酮肟与氢氧化锂的摩尔比为1:3。
6.根据权利要求1－5任意一项所述的一种伊潘立酮的制备方法，其特征在于：所述反应温度为70～80℃。
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