BR112021005156A2 - método de fabricação para derivados de 4-metoxipirrol - Google Patents

Abstract

“método de fabricação para derivados de 4-metoxipirrol. a presente divulgação se refere a um método de fabricação para derivados de 4-metoxipirrol. a modalidade da presente divulgação é útil para a produção industrial em massa de derivados de 4-metoxipirrol, porque a eficiência e o rendimento do processo são melhorados e o uso de reagentes perigosos e reagentes poluentes ambientais é evitado.

Description

"MÉTODO DE FABRICAÇÃO PARA DERIVADOS DE 4-METOXIPIRROL" [CAMPO TÉCNICO]

[001]A presente divulgação se refere a um método de fabricação para derivados de 4-metoxipirrol. [ANTECEDENTES DA TÉCNICA]

[002]As úlceras do trato gastrointestinal, a gastrite e a esofagite de refluxo ocorrem enquanto o equilíbrio entre os fatores agressivos (por exemplo, ácido gástrico, pepsina de Helicobacter pylori, estresse, álcool, tabaco etc.) e os fatores de proteção (por exemplo, mucosa gástrica, bicarbonato, prostaglandinas, o grau de suprimento de sangue etc.) estiver destruído. Portanto, um agente terapêutico para danos gastrointestinais, como as úlceras do trato gastrointestinal, a gastrite e a esofagite de refluxo, é dividido em um medicamento para inibir os fatores agressivos e um medicamento para aumentar os fatores de proteção.

[003]Entretanto, é relatado que as úlceras do trato gastrointestinal, a gastrite e a esofagite de refluxo causam úlceras mesmo sem um aumento na secreção de ácido gástrico. Assim, tanto quanto o fator agressivo aumentar, acredita-se que uma redução nos fatores de proteção devida a uma alteração patológica da mucosa gástrica desempenhe um papel importante na ocorrência de úlceras gástricas.

Portanto, além dos medicamentos para inibir o fator agressivo, são utilizados medicamentos para aumentar os fatores de proteção para o tratamento de úlceras gastrointestinais e gastrite. Como os medicamentos para aumentar os fatores de proteção, são conhecidos os medicamentos protetores da mucosa, os quais são fixados ao local da úlcera para formar uma membrana físico-química, e os medicamentos que promovem a síntese e a secreção do muco.

[004]Por outro lado, a Helicobacter pylori, que é uma bactéria presente no estômago, é conhecida por causar gastrite crônica, úlceras gástricas, úlceras duodenais e semelhantes, e vários pacientes com danos gastrointestinais estão infectados com a H. pylori. Portanto, esses pacientes devem tomar antibióticos, como a claritromicina, a amoxicilina, o metronidazol e a tetraciclina, juntamente com agentes antiúlcera, como um inibidor da bomba de prótons, ou um antagonista da bomba gástrica. Consequentemente, foram relatados vários efeitos colaterais.

[005]Portanto, há uma necessidade de desenvolver medicamentos antiúlcera que inibam a secreção de ácido gástrico (por exemplo, atividade inibitória da bomba de prótons) e aumentem os fatores de proteção (por exemplo, um aumento na secreção de muco), embora tendo atividade de erradicação contra Helicobacter pylori (H. pylori) ao mesmo tempo.

[006]A Patente Coreana Relacionada No. 10-1613245 divulga que um derivado de 4-metoxipirrol ou um sal farmaceuticamente aceitável dele tem atividade antiúlcera (isto é, atividade inibitória da bomba de prótons etc.) e atividade de erradicação contra Helicobacter pylori (H. pylori) excelentes, e, assim, pode ser utilizado eficazmente para a prevenção e o tratamento de danos gastrointestinais devidos a úlceras do trato gastrointestinal, gastrite, esofagite de refluxo ou Helicobacter pylori.

[007]Especificamente, na patente acima mencionada, o composto que se segue é descrito como um dos derivados de 4-metoxipirrol.

[008]De acordo com a descrição da patente acima mencionada, o processo de fabricação do composto consiste em quatro etapas no total (Para referência, no Exemplo 8 da Patente Coreana No. 10-1613245, o processo de fabricação do composto consiste substancialmente em quatro etapas da ( etapa 8-4) até a (etapa 8- 7), exceto para o processo de preparação da matéria-prima da (etapa 8-1) até a (etapa

8-3).).

[009]No entanto, o processo de fabricação da patente tem um baixo rendimento de 51,4% ao se fabricar em quatro etapas no total e utiliza reagentes perigosos (por exemplo, o hidreto de sódio, o hidreto de di-isobutilalumínio etc.) e reagentes poluentes ambientais (por exemplo, o clorocromato de piridínio), portanto, não é adequado para a produção industrial em massa.

[010]Os presentes inventores constituem o processo de fabricação em quatro etapas, no total, e eles confirmaram que, mesmo quando for excluído o uso de reagentes perigosos e reagentes poluentes ambientais durante o processo de fabricação, o composto é obtido em um rendimento maior em comparação com a patente acima mencionada, completando, assim, a presente invenção. [DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO] [Problema técnico]

[011]Na presente divulgação, é proporcionado um método de fabricação para derivados de 4-metoxipirrol. [Solução técnica]

[012]Na presente divulgação, é proporcionado um método de fabricação, como o Esquema de Reação 1 a seguir.

[Esquema de reação 1] (ETAPA 1) (ETAPA 2) (ácido) (ETAPA 3) (ETAPA 4) (Sal ácido)

[013]Especificamente, uma modalidade da presente divulgação proporciona um método de fabricação para o composto representado pela Fórmula Química 1, incluindo as seguintes etapas 1 a 4 e, opcionalmente, o método de fabricação também pode preparar um composto representado pela Fórmula Química 1-1 incluindo ainda a seguinte etapa 5: 1) uma etapa de preparação de um composto representado pela seguinte Fórmula Química 4 por reação de um composto representado pela seguinte Fórmula Química 2 com um composto representado pela seguinte Fórmula Química 3; 2) uma etapa de preparação de um composto representado pela seguinte Fórmula Química 5 por reação de um composto representado pela seguinte Fórmula Química 4 com o boro-hidreto de sódio; 3) uma etapa de preparação de um composto representado pela seguinte Fórmula Química 6 por reação de um composto representado pela seguinte Fórmula Química 5 com um oxidante; e 4) uma etapa de reação de um composto representado pela seguinte Fórmula Química 6 com a metilamina, para produzir um intermediário, e conversão do intermediário em um composto representado pela seguinte Fórmula Química 1 por adição de um redutor; e 5) uma etapa de obtenção de um sal ácido farmaceuticamente aceitável representado pela seguinte Fórmula Química 1-1 por adição de um ácido ao composto representado pela Fórmula Química 1.

[014]Na Patente Coreana No. 10-1613245 acima mencionada, os reagentes perigosos e os reagentes poluentes ambientais são utilizados, em cada etapa, para a fabricação do composto representado pela Fórmula Química 6 a partir do composto representado pela Fórmula Química 2, e o rendimento do material final e a eficiência do processo são baixos.

[015]Por exemplo, na patente acima mencionada, o hidreto de di-isobutil alumínio (DIBAL), que é um reagente perigoso classificado como Classe 3 sob o código da National Fire Protection Association (NFPA), é utilizado como um redutor no processo que corresponde à etapa 2 da modalidade. Portanto, é necessário um processo de remoção do reagente perigoso após a conclusão do processo, o que é um fator que reduz o rendimento do material final e a eficiência do processo.

[016]Por outro lado, o uso de reagentes perigosos e reagentes poluentes ambientais é evitado em toda a modalidade acima mencionada. Particularmente, como o boro-hidreto de sódio é utilizado como redutor na etapa 2, o resíduo de concentrado da etapa 2 pode ser utilizado como está, configurando, assim, a etapa 3 de uma maneira in situ. Consequentemente, a modalidade pode melhorar a eficiência do processo e o rendimento do material final em comparação com a patente acima mencionada, e é útil para a produção industrial em massa de derivados de 4- metoxipirrol.

[017]Daqui em diante, uma modalidade da presente invenção será descrita em detalhes para cada etapa. Referindo-se à descrição abaixo, também é possível controlar a qualidade do material final ajustando a temperatura do processo e o tempo de cada etapa.

(Etapa 1)

[018]A etapa 1 é para preparar um composto representado pela Fórmula Química 4 por reação de um composto representado pela Fórmula Química 2 com um composto representado pela Fórmula Química 3, e introduzir um grupo fenilsulfonila substituído em um grupo pirrol do composto representado pela Fórmula Química 2.

[019]A reação da etapa 1 pode ser realizada na presença de uma base e a 4- (dimetilamino)-piridina. Neste documento, pode ser utilizada como a base a N,N-di- isopropiletilamina, a trietilamina, a di-isopropilamina, a di-isopropiletilamina, o carbonato de potássio, o hidrogeno carbonato de potássio, o carbonato de sódio, o hidrogeno carbonato de sódio, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, o hidróxido de lítio, o metilato de sódio, o butirato de potássio, o carbonato de césio ou uma mistura de dois ou mais destes e, especificamente, pode ser utilizada a N,N-di- isopropiletilamina.

[020]Isto é distinguido da Patente Coreana No. 10-1613245, na qual o processo que corresponde à etapa 1 é realizado na presença de hidreto de sódio.

Especificamente, o hidreto de sódio é um reagente perigoso que corresponde à Classe 3 sob o código da National Fire Protection Association (NFPA), que classifica o risco em cinco níveis de 0 (não perigoso) a 4 (muito perigoso). Consequentemente, a patente não é adequada para a produção industrial em massa.

[021]Por outro lado, os reagentes utilizados na etapa 1 que inclui a base, como a N,N-di-isopropiletilamina e a 4-(dimetilamino)-piridina, não são designados como substâncias perigosas pela National Fire Protection Association (NFPA) e correspondem aos reagentes de reação convencionais. Consequentemente, a modalidade da presente divulgação é adequada para a produção industrial em massa ao realizar a reação da etapa 1 na presença de uma base, como a N,N-di- isopropiletilamina e a 4-(dimetilamino)-piridina.

[022]Na etapa 1, pode ser utilizado um solvente vantajoso para a dispersão de uma base, como a N,N-di-isopropiletilamina e a 4-(dimetilamino)-piridina, e pode ser utilizada a acetonitrila, o tetraidrofurano, o cloreto de metileno, o metanol, o etanol, o propanol, o iso-propanol, o butanol, o terc-butanol ou uma mistura de dois ou mais destes como o solvente da reação. Especificamente, o acetonitrila pode ser utilizada como o solvente de reação da etapa 1.

[023]Na etapa 1, uma razão molar do composto representado pela Fórmula Química 2 e o composto representado pela Fórmula Química 3 pode ser 10:1 a 1:10, especificamente 5:1 a 1 5, mais especificamente 3:1 a 1:3.

[024]A reação da etapa 1 pode ser realizada em 10 a 35 °C. Especificamente, o calor pode ser gerado durante a reação da etapa 1 e o resfriamento por um dispositivo externo pode ser necessário para diminuir a temperatura da reação para menos de 10 °C. Se a temperatura da reação for inferior a 10 °C, 80% ou mais do material de partida podem permanecer, resultando em um rendimento menor do material final.

[025]No entanto, quando a reação da etapa 1 for continuada sem resfriamento por um dispositivo externo, a reação pode ser possível em uma faixa de temperaturas de 10 a 35 °C, por exemplo, 20 a 35 °C. Esta faixa aumenta uma taxa de conversão da etapa 1 e pode contribuir para reduzir o teor de substâncias relacionadas no material final.

[026]A reação da etapa 1 pode ser realizada por 30 minutos a 5 horas. Se o tempo de reação for inferior a 30 minutos, há um problema da reação não ocorrer suficientemente, diminuindo, assim, o rendimento da produção. Se o tempo de reação exceder 5 horas, o rendimento da produção não aumenta substancialmente. Mais especificamente, a reação pode ser realizada por 1 hora a 3 horas.

[027]Após a reação da etapa 1 terminar, uma etapa de purificação do composto representado pela Fórmula Química 4 pode ser incluída, se necessário.

Mais especificamente, a purificação pode ser realizada por cristalização do composto representado pela Fórmula Química 4 a partir do produto de reação da etapa 1.

[028]Como um solvente para a cristalização do composto representado pela Fórmula Química 4 a partir do produto de reação da etapa 1, pode ser utilizado o acetato de etila. Por exemplo, a cristalização pode ser realizada por adição do acetato de etila ao produto de reação da etapa 1, a uma temperatura de 5 a 30 °C, seguida por agitação por 10 minutos a 2 horas.

[029]Depois, opcionalmente, uma purificação adicional pode ser realizada usando um álcool tendo 1 a 4 átomos de carbono sozinho. Neste documento, o álcool tendo 1 a 4 átomos de carbono pode ser o metanol, o etanol, o propanol, o iso- propanol, o butanol, o terc-butanol ou uma mistura de dois ou mais destes e, mais especificamente, o metanol pode ser utilizado sozinho. Por exemplo, após primeiramente purificar o produto da reação da etapa 1 utilizando o acetato de etila, sob as condições acima descritas, o metanol pode ser adicionado adicionalmente.

Depois disso, eleva-se a temperatura para 40 a 70 °C, resfria-se para 20 a 30 °C e, em seguida, agita-se por 10 minutos a 2 horas.

[030]Após o composto representado pela Fórmula Química 4 ser purificado, ele pode ser seco a 40 até 60 °C, por 10 a 14 horas, para diminuir o teor de umidade nele contido.

[031]Mais especificamente, quando o teor de umidade do composto representado pela Fórmula Química 4 for significativamente diminuído por secagem a 50 até 60 °C, pode ser aumentada uma taxa de conversão da etapa subsequente (isto é, a etapa 2 abaixo).

(Etapas 2 e 3)

[032]A etapa 2 é para preparar um composto representado pela Fórmula Química 5 por redução do composto representado pela seguinte Fórmula Química 4.

Além disso, a etapa 3 é para preparar um composto representado pela Fórmula Química 6 por oxidação do composto representado pela Fórmula Química 5.

[033]Como mencionado acima, o uso do boro-hidreto de sódio como um redutor na etapa 2 exclui o uso de reagentes perigosos e reagentes poluentes ambientais, o resíduo de concentrado da etapa 2 pode ser utilizado como está, configurando, assim, a etapa 3 de uma maneira in situ.

[034]A reação da etapa 2 pode ser realizada em um solvente orgânico, como a dimetilacetamida, o tetraidrofurano, o sulfóxido de dimetila, o tolueno, o metanol, o etanol, o diclorometano ou uma mistura de dois ou mais destes. Especificamente, ela pode ser realizada utilizando o tetraidrofurano como um solvente.

[035]A reação da etapa 2 pode ser realizada na presença de cloreto de zinco e dimetilanilina. Cada um do cloreto de zinco e da dimetilanilina controla a reatividade da reação de redução na etapa 2 para reduzir as reações colaterais e auxilia na formação do composto representado pela Fórmula Química 5. Quando eles estiverem presentes, a eficiência da reação da etapa 2 pode ser melhorada.

[036]Neste documento, uma razão molar do composto representado pela Fórmula Química 4 com o cloreto de zinco e a dimetilanilina pode ser 10:1 a 1:10, respectivamente. Em outras palavras, o cloreto de zinco e a dimetilanilina podem ser misturados para satisfazer uma razão molar do composto representado pela Fórmula Química 4 e o cloreto de zinco de 10:1 a 1:10 e uma razão molar do composto representado pela Fórmula Química 4 e a dimetilanilina de 10:1 a 1:10 ao mesmo tempo, e então utilizados na etapa 2. Especificamente, cada razão molar pode ser 5:1 a 1:5, mais especificamente 3:1 a 1:3.

[037]Independentemente, uma razão molar do composto representado pela Fórmula Química 4 e o boro-hidreto de sódio pode ser 10:1 a 1:10, especificamente 5:1 a 1:5, mais especificamente 3:1 a 1:3.

[038]Especificamente, após agitar o composto representado pela Fórmula Química 4 e o solvente em um reator, à temperatura ambiente, a temperatura dentro do reator foi diminuída para -10 a 0 °C, e o cloreto de zinco e a dimetilanilina são sequencialmente adicionados e agitados. Posteriormente, o boro-hidreto de sódio pode ser adicionado como um redutor, ao mesmo tempo mantendo a temperatura dentro do reator.

[039]Após a adição do boro-hidreto de sódio, aumenta-se a temperatura dentro do reator para 55 a 80 °C e agita-se, de modo que a reação entre o composto representado pela Fórmula Química 4 e o boro-hidreto de sódio possa ocorrer. Se a temperatura de reação for inferior a -15 °C, há um problema que o rendimento da produção é reduzido, e se a temperatura de reação for superior a 80 °C, há um problema que a reação não é completada devido à redução de zinco.

[040]Por exemplo, a temperatura da reação pode ser 55 a 65 °C. Dentro da faixa de temperaturas acima mencionada, a redução de zinco é suprimida e a conversão no composto representado pela Fórmula Química 5 pode ser completada através da reação.

[041]A reação do composto representado pela Fórmula Química 4 e o boro- hidreto de sódio pode ser realizada durante 30 minutos a 48 horas. Se o tempo de reação for inferior a 30 minutos, há um problema que a reação não ocorre suficientemente, diminuindo, assim, o rendimento da produção. Se o tempo de reação exceder 48 horas, o rendimento da produção não aumenta substancialmente. Mais especificamente, a reação pode ser realizada durante 1 hora a 24 horas.

[042]Uma vez que hidrogênio e calor podem ser gerados pela reação do composto representado pela Fórmula Química 4 e o boro-hidreto de sódio, o reator pode ser resfriado até que a temperatura dentro do reator atinja -5 a 5 °C após a conclusão da reação na etapa 2.

[043]Por exemplo, ao resfriar o reator até que a temperatura dentro do reator atinja -5 a 0 °C, a segurança na escala de produção pode ser melhorada.

[044]Após o resfriamento da temperatura dentro do reator, pode ser incluída uma etapa de purificação do composto representado pela Fórmula Química 5, se necessário. Mais especificamente, a purificação pode ser realizada por cristalização do composto representado pela Fórmula Química 5 a partir do produto de reação da etapa 2.

[045]Como um solvente para a cristalização do composto representado pela Fórmula Química 5 a partir do produto de reação da etapa 2, podem ser utilizados o metanol e a água. Por exemplo, a cristalização pode ser realizada por adição do metanol ao produto de reação da etapa 2 a uma temperatura de 0 a 25 °C, seguido por água a uma temperatura de 20 a 25 °C e, então, agitação por 10 minutos a 2 horas.

[046]Depois disso, opcionalmente, a purificação adicional pode ser realizada utilizando água e uma solução aquosa de ácido clorídrico. Por exemplo, após purificar primeiramente o produto de reação da etapa 2 utilizando água e acetato de etila, sob as condições descritas acima, a água e uma solução aquosa de ácido clorídrico podem ser adicionadas adicionalmente, seguido por agitação de 20 a 30 °C, por 10 minutos a 2 horas.

[047]Entretanto, a etapa 3 é para preparar um composto representado pela Fórmula Química 6 por oxidação do composto representado pela Fórmula Química 5.

Neste documento, um catalisador oxidante e um solvente podem ser adicionados ao resíduo concentrado de acordo com a etapa 2, de modo que as etapas 2 e 3 sejam realizadas de uma maneira in situ.

[048]Especificamente, a oxidação de um grupo álcool do composto representado pela Fórmula Química 5 pode ser realizada na presença de 1) um oxidante selecionado a partir de (diacetóxi-iodo)benzeno, iodo, dicloreto de iodobenzeno, iodosilbenzeno e ácido tricloroisocianúrico; 2) um catalisador selecionado a partir de (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxila, 4-acetamido-2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila, 4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila, 4-metacriloilóxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila, 4-oxo-2,2,6,6-tetrametil-1- piperidinilóxi, 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxila, 4-carbóxi-2,2,6,6- tetrametilpiperidina 1-oxila, benzoato de 4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila, 4-(2-iodoacetamido)-2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinilóxi, 4-maleimido-2,2,6,6-tetrametil- 1-piperidinilóxi, 4-isotiocianato-2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila, 4-metóxi-2,2,6,6- tetrametil-1-piperidinilóxi e 4-fosfono-óxi-2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinilóxi; ou uma mistura de um oxidante selecionado a partir de 1) e um catalisador selecionado a partir de 2).

[049]Mais especificamente, o (diacetóxi-iodo)benzeno e a (2,2,6,6- tetrametilpiperidin-1-il)oxila podem ser adicionados ao resíduo concentrado de acordo com a etapa 2. Neste caso, uma razão molar do composto representado pela Fórmula

Química 5 com o (diacetóxi-iodo)benzeno e a (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxila pode ser 10:1 a 1:10, respectivamente.

[050]Em outras palavras, o (diacetóxi-iodo)benzeno e a (2,2,6,6- tetrametilpiperidin-1-il)oxila podem ser misturados para satisfazer uma razão molar do composto representado pela Fórmula Química 5 e o (diacetóxi-iodo)benzeno de 10:1 a 1:10, e uma razão molar do composto representado pela Fórmula Química 5 e a (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxila de 10:1 a 1:10 ao mesmo tempo, e então utilizados para a oxidação da etapa 3.

[051]A reação da etapa 3 pode usar um solvente orgânico, como o diclorometano, o dicloroetano, a acetonitrila, o acetato de etila, o metanol, o tolueno, a dimetilformamida, o sulfóxido de dimetila, o tetraidrofurano ou uma mistura de dois ou mais destes. Especificamente, ela pode usar o diclorometano como um solvente.

[052]A temperatura de reação na etapa 3 pode ser 10 a 40 °C. Se a temperatura de reação for inferior a 10 °C, há um problema que o rendimento da produção é diminuído. Se a temperatura da reação exceder 40 °C, o rendimento da produção não aumenta substancialmente. Mais especificamente, a reação pode ser realizada a uma temperatura de 20 a 30 °C.

[053]A reação da etapa 3 pode ser realizada por 5 minutos a 5 horas. Se o tempo de reação for inferior a 5 minutos, há o problema que a reação não ocorra suficientemente, diminuindo, assim, o rendimento da produção. Se o tempo de reação exceder 5 horas, o rendimento da produção não aumenta substancialmente. Mais especificamente, a reação pode ser realizada durante 5 minutos a 3 horas.

[054]Após a reação da etapa 3 ser encerrada, pode ser incluída uma etapa de purificação do composto representado pela Fórmula Química 6, se necessário. Mais especificamente, a purificação pode ser realizada por cristalização do composto representado pela Fórmula Química 6 a partir do produto de reação da etapa 3. Como o solvente de cristalização, um álcool tendo 1 a 4 átomos de carbono e a água podem ser misturados e utilizados. Neste documento, o álcool tendo 1 a 4 átomos de carbono pode ser o metanol, o etanol, o propanol, o iso-propanol, o butanol, o terc-butanol ou uma mistura de dois ou mais destes. Mais especificamente, como um solvente para cristalizar o composto representado pela Fórmula Química 6 a partir do produto de reação da etapa 3, pode ser utilizada uma mistura de etanol e água. Por exemplo, a cristalização pode ser realizada por adição de uma solução aquosa de etanol ao produto de reação da etapa 3, a uma temperatura de 20 a 30 °C, seguida por agitação durante 10 minutos a 2 horas.

[055]Após o composto representado pela Fórmula Química 6 ser purificado, ele pode ser seco para diminuir o teor de umidade nele contido.

[056]Por exemplo, ao secar a uma temperatura de 40 a 50 °C, por 12 horas a 18 horas, o teor de umidade do composto representado pela Fórmula Química 6 é significativamente diminuído, aumentando, assim, a reatividade da reação de aminação redutiva subsequente (ou seja, a etapa 4 abaixo).

(Etapa 4)

[057]A etapa 4 é para converter o composto representado pela Fórmula Química 6 no composto representado pela Fórmula Química 1 utilizando uma reação de aminação redutiva.

[058]Especificamente, na etapa 4, o composto representado pela Fórmula Química 6 produz um composto de imina por uma reação de imina com a metilamina.

Uma vez que o composto de imina corresponde a um intermediário tendo uma estrutura instável, ele pode ser facilmente convertido em um composto representado pela Fórmula Química 1 por uma reação de redução.

[059]A reação de aminação redutiva da etapa 4 pode ser realizada em um solvente de reação de metanol, etanol, isopropanol, diclorometano, dicloroetano, tetraidrofurano, acetato de etila, éter dimetílico, acetonitrila ou uma mistura de dois ou mais destes.

[060]Mais especificamente, como o composto representado pela Fórmula Química 6 e a metilamina são adicionados juntos com o solvente da reação em um reator separado diferente da etapa 3 e agitados a 10 até 30 °C, por 20 minutos a 2 horas, o composto representado pela Fórmula Química 6 e a metilamina podem ser reagidos em um estado suficientemente dissolvido no solvente, produzindo, assim, um composto de imina.

[061]Neste documento, o tempo e a temperatura de agitação podem ser ajustados levando-se em consideração que o teor das substâncias relacionadas no material final pode aumentar à medida que a solubilidade do composto representado pela Fórmula Química 6 diminui. Por exemplo, ao agitar a 10 até 15 °C, por 30 minutos a 1 hora, o composto representado pela Fórmula Química 6 pode ser suficientemente dissolvido e o teor das substâncias relacionadas no material final pode diminuir quando a reação ocorrer neste estado.

[062]Entretanto, a reação de redução do intermediário (isto é, o composto de imina) produzido pela reação do composto representado pela Fórmula Química 6 e metilamina pode ocorrer de forma mais estável a uma temperatura baixa.

[063]Levando-se em consideração isto, após a reação do composto representado pela Fórmula Química 6 com a metilamina ser terminada, o reator é resfriado até atingir uma temperatura na faixa de -10 a 0 °C, por exemplo, -10 °C a -5 °C. Depois disso, o redutor é adicionado na faixa de temperaturas acima descrita e agitado enquanto se mantém a temperatura do reator a -5 a 10 °C, por exemplo, -5 a 0 °C. Em tal faixa de temperaturas baixa, o intermediário (isto é, o composto de imina) pode reagir de forma estável com o redutor para ser convertido no composto representado pela Fórmula Química 1.

[064]Neste documento, o boro-hidreto de sódio pode ser utilizado como o redutor. A razão molar do composto representado pela Fórmula Química 6 e a metilamina pode ser 10:1 a 1:10, e uma razão molar do composto representado pela

Fórmula Química 6 e o boro-hidreto de sódio pode ser 10:1 a 1:10. Especificamente, cada razão molar pode ser 5:1 a 1:5, mais especificamente 3:1 a 1:3.

[065]Depois de reagir suficientemente o intermediário (isto é, o composto de imina) com o redutor, pode ser proporcionada uma solução aquosa ácida contendo ácido clorídrico, ácido glutâmico, ácido malônico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico ou uma mistura de dois ou mais destes, para ajustar o pH a fim de terminar a reação (isolamento e purificação). Por exemplo, o pH pode ser ajustado para 6,7 a 7,3 ao proporcionar uma solução aquosa de ácido clorídrico de 5 a 7 N.

[066]Depois disso, a extração pode ser realizada 1 a 3 vezes, utilizando um solvente orgânico, para obter uma camada orgânica, e pode ser adicionado um agente de secagem à camada orgânica, agitado e, em seguida, filtrado sob pressão reduzida.

Então seguida, o filtrado pode ser lavado e concentrado sob pressão reduzida.

[067]Na extração, pode ser utilizado um solvente orgânico, como o acetato de etila, o éter dietílico, o éter dimetílico, o éter di-isopropílico, o éter metil terc-butílico, a acetona, a metil etil cetona, a metil isobutil cetona ou uma mistura de dois ou mais destes.

[068]Além disso, os exemplos do agente de secagem utilizado após a extração podem incluir o sulfato de magnésio, o sulfato de sódio e semelhantes.

(Etapa 5)

[069]O composto representado pela Fórmula Química 1 pode estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. O sal inclui os sais de adição de ácido convencionais, por exemplo, os sais derivados de ácidos inorgânicos, como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico, o ácido sulfâmico, o ácido fosfórico ou o ácido nítrico, e os sais derivados de ácidos orgânicos, como o ácido acético, o ácido propiônico, o ácido succínico, o ácido glicólico, o ácido esteárico, o ácido maleico, o ácido hidróxi maleico, o ácido fenilacético, o ácido glutâmico, o ácido benzóico, o ácido salicílico, o ácido sulfanílico, o ácido 2-acetóxi-benzóico, o ácido fumárico, o ácido toluenossulfônico, o ácido metanodissulfônico, o ácido etandissulfônico, o ácido oxálico ou o ácido trifluoracético. De preferência, o sal pode ser o cloridrato ou o fumarato.

[070]A fim de proporcionar o composto representado pela Fórmula Química 1 na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, a etapa 5 de obtenção de um sal ácido farmaceuticamente aceitável representado pela Fórmula Química 1-1 por adição de um ácido ao composto representado pela Fórmula Química 1 pode ser adicionalmente incluída após a etapa 4: [Fórmula Química 1-1] Ácido

[071]Especificamente, a etapa 5 pode incluir uma etapa de cristalização do sal ácido representado pela Fórmula Química 1-1 proporcionando um solvente orgânico ao composto representado pela Fórmula Química 1 e, em seguida, proporcionando um ácido ou uma solução mista dele com um orgânico solvente.

[072]Mais especificamente, um solvente orgânico pode ser proporcionado ao resíduo concentrado da etapa 4 contendo o composto representado pela Fórmula Química 1. O solvente orgânico proporcionado neste momento pode ser o acetato de etila, o éter dietílico, o éter dimetílico, o éter di-isopropílico, o éter metil terc-butílico, a acetona, a metil etil cetona, a metil isobutil cetona, o metanol, o etanol, o álcool isopropílico, a acetonitrila, o diclorometano, o hexano normal ou uma mistura de dois ou mais destes. Por exemplo, ele pode ser o acetato de etila.

[073]Depois de proporcionar o solvente orgânico ao resíduo concentrado da etapa 4 contendo o composto representado pela Fórmula Química 1, seguido por agitação, a temperatura dentro do reator é ajustada para -15 °C a 20 °C, e o ácido ou a solução mista dele com um solvente orgânico é proporcionada. Em seguida, o sal ácido representado pela Fórmula Química 1-1 pode ser cristalizado por agitação, na faixa de temperaturas ajustada.

[074]O ácido ou a solução mista dele com um solvente orgânico, utilizada para cristalizar o sal ácido representado pela Fórmula Química 1-1, pode ser o ácido clorídrico, o ácido glutâmico, o ácido malônico, o ácido succínico, o ácido tartárico, o ácido oxálico, o ácido fumárico, o ácido fosfórico, o ácido metanossulfônico ou uma mistura de dois ou mais destes; ou uma solução mista destes com um solvente orgânico. O solvente orgânico na solução mista pode ser selecionado a partir dos solventes orgânicos apresentados acima. Por exemplo, uma solução mista na qual o acetato de etila, o éter dietílico ou uma mistura destes é utilizada como solvente orgânico e o ácido clorídrico é dissolvido nela em uma concentração de 0,5 a 2,0 M pode ser utilizada para cristalizar o sal ácido representado pela Fórmula Química 1-1.

[075]A faixa de temperaturas de -15 °C a 20 °C para a cristalização do sal ácido representado pela Fórmula Química 1-1 é determinada considerando o fato que o rendimento da produção não aumenta substancialmente quando a temperatura de reação for inferior a -15 °C e o rendimento da produção pode ser diminuído quando a temperatura de reação exceder 20 °C.

[076]Além disso, para cristalizar o sal ácido representado pela Fórmula Química 1-1, o ácido ou a solução mista dele com um solvente orgânico é proporcionada e depois agitada durante pelo menos 1 hora. E o tempo de agitação pode ser controlado para 12 horas ou menos para impedir a precipitação das substâncias relacionadas durante a agitação.

[077]Na etapa 5, a cristalização do sal ácido representado pela Fórmula Química 1-1 pode ser realizada duas vezes ou mais.

[078]Por exemplo, após cristalizar o sal ácido representado pela Fórmula

Química 1-1, o sal ácido representado pela Fórmula Química 1-1 é extraído utilizando o solvente orgânico. Depois disso, o ácido ou a solução mista dele com um solvente orgânico é proporcionada e agitada durante pelo menos 4 horas, para a recristalização do sal ácido representado pela Fórmula Química 1-1. Neste documento, a agitação pode ser realizada por 12 horas ou menos, para impedir a precipitação das substâncias relacionadas durante a agitação.

[079]A recristalização é para a purificação, e pode ser utilizado o mesmo solvente orgânico; e o mesmo ácido, ou uma solução mista dele com um solvente orgânico, conforme utilizado para a cristalização.

[080]Além disso, durante o processo de recristalização, uma base pode ser utilizada adicionalmente para a dissociação do sal ácido. Neste documento, pode ser utilizado o carbonato de potássio, o hidrogeno carbonato de potássio, o carbonato de sódio, o hidrogeno carbonato de sódio, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, o hidróxido de lítio, o metilato de sódio, o butirato de potássio, o carbonato de césio ou uma mistura de dois ou mais destes como a base para a dissociação do sal ácido.

Especificamente, o hidrogeno carbonato de sódio pode ser utilizado, e um método de utilizá-lo pode seguir o que é conhecido na técnica.

[081]Entretanto, é proporcionada uma composição farmacêutica para a prevenção ou o tratamento de danos gastrointestinais devidos a úlceras do trato gastrointestinal, gastrite, esofagite de refluxo ou Helicobacter pylori (H. pylori), contendo o composto representado pela Fórmula Química 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável dele.

[082]Além disso, é proporcionada uma composição farmacêutica para a prevenção ou o tratamento de doenças mediadas pelo receptor de 5-HT ou mediadas pelo receptor muscarínico da acetilcolina contendo o composto representado pela Fórmula Química 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável dele. Neste caso, as doenças mediadas pelo receptor de 5-HT ou mediadas pelo receptor muscarínico da acetilcolina podem ser a depressão, a depressão maníaca, a esquizofrenia, o autismo, a neurose obsessiva-compulsiva, o transtorno de ansiedade, a enxaqueca, a hipertensão, o transtorno alimentar, a síndrome do intestino irritável (IBS), a úlcera péptica, a neuropatia diabética, a asma ou a bexiga hiperativa.

[083]A composição farmacêutica pode incluir um veículo farmaceuticamente aceitável comumente utilizado, como os excipientes, os desintegrantes, os agentes adoçantes, os lubrificantes ou os agentes aromatizantes. A composição farmacêutica pode ser formulada em preparações para a administração oral, como os comprimidos, as cápsulas, os pós, os grânulos, as suspensões, as emulsões ou os xaropes; ou preparações para a administração parenteral, como as injeções, de acordo com os métodos convencionais. As preparações podem ser formuladas em várias formas, por exemplo, em uma forma de dosagem única ou formas de dosagens múltiplas.

[084]A composição farmacêutica pode ser administrada oralmente ou não. A administração não oral pode incluir, por exemplo, a administração intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, retal e local. A composição pode ser administrada, de preferência, oralmente. Portanto, a composição pode ser formulada em várias formas, como comprimidos, cápsulas, soluções aquosas ou suspensões. No caso de comprimidos para a administração oral, um veículo, como a lactose ou o amido de milho, e um lubrificante, como o estearato de magnésio, podem ser comumente adicionados. No caso de cápsulas para a administração oral, a lactose e/ou o amido de milho seco podem ser utilizados como um diluente. Quando uma suspensão aquosa for necessária para uso oral, os ingredientes ativos podem ser combinados com emulsões e/ou suspensões. Se necessário, certos agentes adoçantes e/ou aromatizantes podem ser adicionados. Para a administração intramuscular, intraperitoneal, subcutânea e intravenosa, as soluções estéreis de ingredientes ativos são normalmente preparadas e o pH das soluções deve ser adequadamente ajustado e tamponado. Para a administração intravenosa, a concentração total de solutos deve ser controlada para tornar isotônica a preparação. A composição de acordo com a presente divulgação pode estar na forma de uma solução aquosa contendo um veículo farmaceuticamente aceitável, como uma solução salina com um pH de 7,4. A solução pode ser introduzida na corrente sanguínea intramuscular de um paciente por injeção de bolo local.

[085]Neste caso, a composição farmacêutica pode ser administrada em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Portanto, o composto representado pela Fórmula Química 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável dele contido na composição farmacêutica pode ser administrado em uma quantidade eficaz, que varia de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg por dia, a um paciente sujeito. Obviamente, a dosagem pode ser alterada de acordo com a idade, o peso, a susceptibilidade, o sintoma do paciente ou a eficácia do composto. [EFEITOS VANTAJOSOS]

[086]Como descrito acima, a modalidade da presente divulgação é útil para a produção industrial em massa de derivados de 4-metoxipirrol, porque a eficiência e o rendimento do processo são melhorados e o uso de reagentes perigosos e reagentes poluentes ambientais é evitado. [DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES]

[087]A seguir, a presente invenção será descrita em mais detalhes pelos exemplos a seguir. No entanto, os exemplos a seguir são apenas para fins ilustrativos e o escopo da presente invenção não está limitado a eles.

[088]A análise dos compostos preparados nos Exemplos a seguir foi realizada como se segue: A análise do espectro por ressonância magnética nuclear (RMN) foi realizada em um espectrômetro Bruker 400 MHz, o deslocamento químico foi analisado em ppm e a cromatografia em coluna foi realizada em sílica gel (Merck, 70- 230 mesh) (WC Still, J. Org. Chem., 1978 (43), 2923-2925).

Exemplo 1

(ETAPA 1) (ETAPA 2) 1) MeNH2, NaBH4 sem sal / MeOH, -5~10'C recristalização 2) HCl 1M em EA, -10~10'C (-10~10'C) (ETAPA 3) (ETAPA 4: bruto) (refinar) (Etapa 1)

[089]100,0 g de 5-(2,4-difluorfenil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-carboxilato de metila (Fórmula Química 2), 9,2 g de 4-(dimetilamino)-piridina, 393,0 g de acetonitrila foram adicionados a um frasco e agitados à temperatura ambiente, durante 10 minutos.

Depois de resfriar a temperatura dentro do frasco para 5 a 10 °C, 80,1 g de cloreto de 3-fluorbenzenossulfonila (Fórmula Química 3) e 53,2 g de N,N-di-isopropiletilamina foram adicionados e agitados a uma temperatura de 20 a 30 °C, por 2 horas, para completar a reação.

[090]Em seguida, 500,0 g de água purificada e 451,0 g de ácido etilacético foram adicionados, agitados durante 10 minutos e deixados em repouso durante 10 minutos. Em seguida, a camada aquosa foi descartada.

[091]Depois disso, 500,0 g de água purificada foram adicionados à camada orgânica e uma solução aquosa de ácido clorídrico 1N foi gradualmente adicionada, dentro da faixa de temperaturas de 20 a 30 °C, para ajustar o pH para 3,5 a 5,0, seguido por agitação por 10 minutos e deixou-se em repouso por 10 minutos. Em seguida, a camada aquosa resultante foi descartada.

[092]Em seguida, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, a 50 a 55 °C, e 158,4 g de metanol foram adicionados a uma temperatura interna de 20 a 30 °C, seguido por agitação por 10 minutos. Posteriormente, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, a 50 a 55 °C, e 396,0 g de metanol foram adicionados a uma temperatura interna de 20 a 30 °C, seguido por agitação durante 1 hora. Enquanto se mantinha a temperatura interna de 20 a 30 °C, 300,0 g de água purificada foram adicionados ao longo de 20 minutos e agitados por 1 hora. Os cristais assim produzidos foram filtrados sob pressão reduzida e o filtrado foi lavado com 200,0 g de água purificada.

[093]O filtrado assim lavado foi colocado em uma secadora e, em seguida, seco a vácuo a uma temperatura de 40 a 45 °C, por 12 horas ou mais, para obter 154,4 g de um composto representado pela Fórmula Química 4 (rendimento: 97,0%).

RMN-¹H (500 MHz, MeOD): 7,98 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,15 (q, 1H), 7,67 (q, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,61 (s, 3H) (Etapa 2)

[094]100,0 g do composto representado pela Fórmula Química 4, obtido na etapa 1, e 444,5 g de tetraidrofurano foram adicionados a um novo frasco, agitados a 20 a 30 °C por 10 minutos e, em seguida, resfriados para uma temperatura interna de -10 a - 5 °C. Depois de 32,1 g de cloreto de zinco serem adicionados à solução resultante, durante 5 minutos, e agitados por 10 minutos, 28,5 g de N,N-dimetilanilina foram adicionados, seguido de agitação.

[095]Depois disso, 8,9 g de boro-hidreto de sódio foram divididos em três e adicionados ao longo de 5 minutos, a uma temperatura interna de -10 a 0 °C, seguido de agitação por 10 minutos três vezes.

[096]Em seguida, a reação foi completada por agitação durante 20 horas, a uma temperatura interna de 60 a 65 °C, e a temperatura interna foi resfriada para 0 a 5 °C. Nesta reação, foi produzido o composto representado pela Fórmula Química 5.

[097]Depois disso, 200,0 g de água purificada foram adicionados gradualmente, a uma temperatura interna de 0 a 15 °C, e 451,0 g de acetato de etila foram adicionados, a uma temperatura interna de 20 a 30 °C. Depois disso, 87,2 g de uma solução aquosa de ácido clorídrico 6N foram adicionados gradualmente, agitados por 30 minutos e deixados em repouso por 10 minutos (a temperatura interna foi mantida a 20 a 30 °C), seguido pelo descarte da camada aquosa por separação de camadas. Então, a camada orgânica foi lavada com 300,0 g de água purificada e 10,9 g de uma solução aquosa de ácido clorídrico 6N (a temperatura interna foi mantida a 20 a 30 °C e repetida duas vezes), seguido pelo descarte da camada aquosa por separação de camadas. Depois disso, 50,0 g de sulfato de magnésio foram adicionados à camada orgânica, agitados por 10 minutos, filtrados sob pressão reduzida e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, a 50 a 55 °C. Em seguida, 265,3 g de cloreto de metileno foram adicionados, agitados por 10 minutos e, então, concentrados sob pressão reduzida, a 50 a 55 °C.

(Etapa 3)

[098]6,9 g de (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxila, 86,1 g de (diacetóxi- iodo)benzeno e 1.171,1 g de diclorometano foram adicionados ao resíduo concentrado da etapa 2, e a reação foi completada por agitação por 2 horas, a uma temperatura interna de 20 a 30 °C, seguido pela adição de 882,8 g de água purificada.

Depois disso, 679,7 g de uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (61,8 g de hidrogeno carbonato de sódio, 617,9 g de água purificada) foram gradualmente adicionados, agitados por 10 minutos e deixados em repouso por 10 minutos, seguido de descarte da camada aquosa após separação de camadas. 17,7 g de sulfato de magnésio foram adicionados à camada orgânica, agitados durante 10 minutos e, em seguida, filtrados sob pressão reduzida.

[099]Então, após concentração sob pressão reduzida a 38 a 42 °C, 513,6 g de uma solução aquosa de etanol (390,0 g de etanol, 123,6 g de água purificada) foram adicionados, seguidos por agitação a uma temperatura interna de 20 a 30 °C, por 1 hora, para cristalizar.

[0100]Os cristais resultantes foram filtrados sob pressão reduzida e o filtrado foi lavado com 174,3 g de uma solução aquosa de etanol (132,3 g de etanol, 41,9 g de água purificada). O filtrado lavado foi colocado em uma secadora e seco a vácuo, a uma temperatura de 40 a 45 °C, por 12 horas ou mais, para obter 83,9 g de um composto representado pela Fórmula Química 6 (rendimento: 90,0%).

RMN-¹H (500 MHz, MeOD): 9,89 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (q, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 3,63 (s, 3H) (Etapa 4)

[0101]100,0 g do composto representado pela Fórmula Química 6, obtido na etapa 3, 396,0 g de metanol e 48,5 g de metilamina (9,8 M em metanol) foram adicionados a um novo frasco e agitados por 30 minutos enquanto se ajustava a temperatura interna para 20 a 30 °C.

[0102]Depois disso, a temperatura interna foi resfriada para -5 a 0 °C, e 4,8 g de boro-hidreto de sódio foram adicionados de forma dividida, em uma faixa de temperaturas de -5 a 10 °C, seguido por agitação a -5 a 10 °C, por 30 minutos, para completar a reação.

[0103]Após a conclusão da reação, 1.000 g de água purificada foram adicionados gradualmente, enquanto se mantinha uma temperatura interna de 10 a 15 °C, e 902,0 g de acetato de etila foram adicionados. Posteriormente, o pH foi ajustado para 6,7 a 7,3 utilizando uma solução aquosa de ácido clorídrico 6N, enquanto se mantinha a temperatura interna a 10 a 15 °C.

[0104]Em seguida, após agitação durante 10 minutos, a mistura foi deixada em repouso durante 30 minutos, para separar as camadas, e a camada orgânica foi armazenada. 451,0 g de acetato de etila foram adicionados à camada aquosa resultante, agitados durante 10 minutos e, em seguida, deixados em repouso durante 10 minutos. Em seguida, foi realizada a separação das camadas, e a camada orgânica foi combinada com a camada orgânica obtida anteriormente, e o mesmo processo de re-extração foi realizado novamente.

[0105]Em seguida, 600,0 g de solução aquosa de cloreto de sódio (100,0 g de cloreto de sódio, 500,0 g de água purificada) foram adicionados à camada orgânica combinada, agitados por 10 minutos e deixados em repouso por 10 minutos para separar as camadas, seguido de descarte da camada aquosa.

[0106]100,0 g de sulfato de magnésio foram adicionados à camada orgânica, agitados por 10 minutos, enquanto se mantinha uma temperatura interna de 10 a 15 °C e, em seguida, filtrou-se sob pressão reduzida. O filtrado foi lavado com 270,6 g de acetato de etila e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, a 38 a 42 °C.

(Etapa 5)

[0107]90,2 g de acetato de etila foram adicionados ao resíduo concentrado, agitados até um estado relativamente uniforme, e 460,5 g de uma solução em acetato de etila de ácido clorídrico 1,0 M foram gradualmente adicionados, a uma temperatura interna de -5 a 5 °C. Em seguida, a mistura foi agitada a 0 a 5 °C, durante 12 horas, para cristalizar o composto representado pela Fórmula Química 1-1.

[0108]Os cristais resultantes foram filtrados sob pressão reduzida e o filtrado foi lavado com 90,2 g de acetato de etila. 815,4 g do filtrado e acetato de etila foram adicionados a um novo frasco, resfriados para uma temperatura interna de 0 a 15 °C e agitados por 10 minutos. Depois disso, 976,3 g de solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (72,3 g de hidrogeno carbonato de sódio, 904,0 g de água purificada) foram adicionados, a uma temperatura interna de 10 a 15 °C, agitados por 10 minutos e deixados em repouso por 30 minutos para separar as camadas, seguido por armazenamento da camada orgânica.

[0109]407,7 g de acetato de etila foram adicionados à camada aquosa, agitados durante 10 minutos e deixados em repouso por 10 minutos, para separar as camadas. A camada orgânica foi combinada com a camada orgânica obtida anteriormente, e a camada aquosa foi extraída novamente no mesmo procedimento e combinada com a camada orgânica.

[0110]90,4 g de sulfato de magnésio foram adicionados à camada orgânica,

agitados a uma temperatura interna de 10 a 15 °C por 10 minutos e, em seguida, filtrados sob pressão reduzida. O filtrado foi lavado com 244,6 g de acetato de etila e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, a 38 a 42 °C.

[0111]Depois de 81,5 g de acetato de etila serem adicionados ao resíduo concentrado e agitados, 368,4 g de um solução em acetato de etila de ácido clorídrico 1,0 M foram gradualmente adicionados, a uma temperatura interna de -5 a 5 °C, seguido por agitação a 0 a 5 °C, durante 12 horas, para recristalizar.

[0112]Os cristais resultantes foram filtrados sob pressão reduzida e o filtrado foi lavado com 81,5 g de acetato de etila. O filtrado resultante foi colocado em uma secadora, seco a vácuo a uma temperatura de 20 a 30 °C por 12 horas e posteriormente seco durante 6 horas por aquecimento para 38 a 42 °C para obter 90,7 g de um composto representado pela Fórmula Química 1-1 (rendimento: 80,2%).

RMN-¹H (500 MHz, MeOD): 7,69 (s, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,20-7,15 (m, 2H), 7,02-6,94 (m, 2H), 4,07 (d, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,71 (s, 3H) Exemplo 2 (Etapa 1) (ETAPA 1) (ETAPA 2) 1) MeNH2, NaBH4 sem sal / MeOH, -5~10'C recristalização 2) HCl 1M em EA, 0~5'C (0~5'C) (ETAPA 3) (ETAPA 4: bruto) (refinar)

[0113]100,0 g de 5-(2,4-difluorfenil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-carboxilato de metila (Fórmula Química 2), 9,2 g de 4-(dimetilamino)-piridina, 393,0 g de acetonitrila foram adicionados a um frasco e agitados à temperatura ambiente, durante 10 minutos. Após resfriar a temperatura dentro do frasco para 5 a 10 °C, 80,1 g de cloreto de 3-

fluorbenzenossulfonila (Fórmula Química 3) e 53,2 g de N,N-di-isopropiletilamina foram adicionados e agitados a uma temperatura de 20 a 35 °C, por 2 horas, para completar a reação.

[0114]Em seguida, 500,0 g de água purificada e 451,0 g de ácido etil acético foram adicionados, agitados durante 10 minutos e deixados em repouso por 10 minutos. Em seguida, a camada aquosa foi descartada.

[0115]Depois disso, 500,0 g de água purificada foram adicionados à camada orgânica e uma solução aquosa de ácido clorídrico 1N foi gradualmente adicionada, dentro da faixa de temperaturas de 20 a 30 °C, para ajustar o pH para 3,5 a 5,0, seguido por agitação por 10 minutos e deixou-se em repouso por 10 minutos. Em seguida, a camada aquosa resultante foi descartada.

[0116]Então, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, a 50 a 55 °C, e 158,4 g de metanol foram adicionados, a uma temperatura interna de 20 a 30 °C, seguido por agitação por 10 minutos. Posteriormente, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, a 50 a 55 °C, e 396,0 g de metanol foram adicionados, a uma temperatura interna de 20 a 30 °C, seguido por agitação durante 1 hora. Enquanto se mantinha a temperatura interna de 20 a 30 °C, 300,0 g de água purificada foram adicionados ao longo de 20 minutos e agitados por 1 hora. Os cristais assim produzidos foram filtrados sob pressão reduzida e o filtrado foi lavado com 200,0 g de água purificada.

[0117]O filtrado assim lavado foi colocado em uma secadora e, em seguida, seco a vácuo a uma temperatura de 50 a 60 °C, por 12 horas ou mais, para obter 154,4 g de um composto representado pela Fórmula Química 4 (rendimento: 97,0%).

RMN-¹H (500 MHz, MeOD): 7,98 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,15 (q, 1H), 7,67 (q, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,61 (s, 3H) (Etapa 2)

[0118]100,0 g do composto representado pela Fórmula Química 4, obtido na etapa 1, e 444,5 g de tetraidrofurano foram adicionados a um novo frasco, agitados a 20 a 30 °C por 10 minutos e, em seguida, resfriados para uma temperatura interna de -10 a 0 °C. Depois de 32,1 g de cloreto de zinco serem adicionados à solução resultante, durante 5 minutos, e agitados durante 10 minutos, 28,5 g de N,N- dimetilanilina foram adicionados, seguido por agitação.

[0119]Depois disso, 8,9 g de boro-hidreto de sódio foram divididos em três e adicionados ao longo de 5 minutos, a uma temperatura interna de -10 a 0 °C, seguido de agitação por 10 minutos três vezes.

[0120]Em seguida, a reação foi completada por agitação durante 20 horas, a uma temperatura interna de 55 a 65 °C, e a temperatura interna foi resfriada para -5 a 0 °C. Nesta reação, foi produzido o composto representado pela Fórmula Química

5.

[0121]Depois disso, 200,0 g de água purificada foram adicionados gradualmente, a uma temperatura interna de 0 a 25 °C, e 451,0 g de acetato de etila foram adicionados, a uma temperatura interna de 20 a 25 °C. Então, 87,2 g de uma solução aquosa de ácido clorídrico 6N foram adicionados gradualmente, agitados por 30 minutos e deixados em repouso por 10 minutos (a temperatura interna foi mantida a 20 a 30 °C), seguido pelo descarte da camada aquosa por separação de camadas.

Em seguida, a camada orgânica foi lavada com 300,0 g de água purificada e 10,9 g de uma solução aquosa de ácido clorídrico 6N (a temperatura interna foi mantida a 20 a 30 °C e repetida duas vezes), seguido pelo descarte da camada aquosa por separação de camadas. Depois disso, 50,0 g de sulfato de magnésio foram adicionados à camada orgânica, agitados por 10 minutos, filtrados sob pressão reduzida, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, a 50 a 55 °C. Então, 265,3 g de cloreto de metileno foram adicionados, agitados por 10 minutos e, em seguida, concentrados sob pressão reduzida, a 50 a 55 °C.

(Etapa 3)

[0122]6,9 g de (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxila, 86,1 g de (diacetóxi- iodo)benzeno e 1.171,1 g de diclorometano foram adicionados ao resíduo concentrado da etapa 2, e a reação foi completada por agitação, por 2 horas, a uma temperatura interna de 20 a 30 °C, seguido pela adição de 882,8 g de água purificada.

Depois disso, 679,7 g de uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (61,8 g de hidrogeno carbonato de sódio, 617,9 g de água purificada) foram gradualmente adicionados, agitados por 10 minutos e deixados em repouso por 10 minutos, seguido de descarte da camada aquosa após a separação de camadas. 17,7 g de sulfato de magnésio foram adicionados à camada orgânica, agitados durante 10 minutos e, em seguida, filtrados sob pressão reduzida.

[0123]Então, após concentração sob pressão reduzida, a 38 a 42 °C, 513,6 g de uma solução aquosa de etanol (390,0 g de etanol, 123,6 g de água purificada) foram adicionados, seguido por agitação a uma temperatura interna de 20 a 30 °C, por 1 hora, para cristalizar.

[0124]Os cristais resultantes foram filtrados sob pressão reduzida e o filtrado foi lavado com 174,3 g de uma solução aquosa de etanol (132,3 g de etanol, 41,9 g de água purificada). O filtrado lavado foi colocado em uma secadora e seco a vácuo, a uma temperatura de 40 a 50 °C, por 12 horas ou mais, para obter 83,9 g de um composto representado pela Fórmula Química 6 (rendimento: 90,0%).

RMN-¹H (500 MHz, MeOD): 9,89 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (q, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 3,63 (s, 3H) (Etapa 4)

[0125]100,0 g do composto representado pela Fórmula Química 6, obtido na etapa 3, 396,0 g de metanol e 48,5 g de metilamina (9,8 M em metanol) foram adicionados a um novo frasco e agitados por 30 minutos, enquanto se ajustava a temperatura interna para 10 a 15 °C.

[0126]Posteriormente, a temperatura interna foi resfriada para -10 a -5 °C e

4,8 g de boro-hidreto de sódio foram adicionados de forma dividida, em uma faixa de temperaturas de -10 a -5 °C, seguido por agitação a -5 a 0 °C, por 30 minutos.

[0127]Depois disso, 1.000 g de água purificada foram adicionados gradualmente, enquanto se mantinha uma temperatura interna de -5 a 15 °C, e 902,0 g de acetato de etila foram adicionados. Posteriormente, o pH foi ajustado para 6,7 a 7,3 utilizando uma solução aquosa de ácido clorídrico 6N, enquanto se mantinha a temperatura interna a 10 a 20 °C.

[0128]Então, após agitação durante 10 minutos, a mistura foi deixada em repouso por 30 minutos, para separar as camadas, e a camada orgânica foi armazenada. 451,0 g de acetato de etila foram adicionados à camada aquosa resultante, agitados durante 10 minutos e, em seguida, deixados em repouso por 10 minutos. Em seguida, foi realizada a separação das camadas, e a camada orgânica foi combinada com a camada orgânica obtida anteriormente, e o mesmo processo de re-extração foi realizado novamente.

[0129]Em seguida, 600,0 g de solução aquosa de cloreto de sódio (100,0 g de cloreto de sódio, 500,0 g de água purificada) foram adicionados à camada orgânica combinada, agitados por 10 minutos e deixados em repouso por 10 minutos para separar as camadas, seguido de descarte da camada aquosa.

[0130]100,0 g de sulfato de magnésio foram adicionados à camada orgânica, agitados por 10 minutos, enquanto se mantinha uma temperatura interna de 20 a 30 °C e, em seguida, filtrou-se sob pressão reduzida. O filtrado foi lavado com 270,6 g de acetato de etila e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, a 38 a 42 °C.

(Etapa 5)

[0131]90,2 g de acetato de etila foram adicionados ao resíduo concentrado, agitados até um estado relativamente uniforme, e 460,5 g de uma solução em acetato de etila de ácido clorídrico 1,0 M foram adicionados de uma vez, a uma temperatura interna de 0 a 5 °C. Em seguida, a mistura foi agitada a 0 a 5 °C, durante 1 hora ou mais, para cristalizar o composto representado pela Fórmula Química 1-1.

[0132]Os cristais resultantes foram filtrados sob pressão reduzida e o filtrado foi lavado com 90,2 g de acetato de etila. 815,4 g do filtrado e acetato de etila foram adicionados a um novo frasco, resfriados para uma temperatura interna de 10 a 20 °C e agitados por 10 minutos. Depois disso, 976,3 g de solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (72,3 g de hidrogeno carbonato de sódio, 904,0 g de água purificada) foram adicionados, a uma temperatura interna de 10 a 20 °C, agitados por 10 minutos e deixados em repouso por 30 minutos para separar as camadas, seguido por armazenamento da camada orgânica.

[0133]407,7 g de acetato de etila foram adicionados à camada aquosa, agitados durante 10 minutos e deixados em repouso durante 10 minutos para separar as camadas. A camada orgânica foi combinada com a camada orgânica obtida anteriormente, e a camada aquosa foi extraída novamente no mesmo procedimento e combinada com a camada orgânica.

[0134]90,4 g de sulfato de magnésio foram adicionados à camada orgânica, agitados a uma temperatura interna de 20 a 25 °C por 10 minutos e, em seguida, filtrados sob pressão reduzida. O filtrado foi lavado com 244,6 g de acetato de etila e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, a 38 a 42 °C.

[0135]Depois que 81,5 g de acetato de etila foram adicionados ao resíduo concentrado e agitados, 368,4 g de uma solução em acetato de etila de ácido clorídrico 1,0 M foram adicionados de uma vez, a uma temperatura interna de 0 a 5 °C, seguido por agitação a 0 a 5 °C, por 4 horas ou mais, para recristalizar.

[0136]Os cristais resultantes foram filtrados sob pressão reduzida e o filtrado foi lavado com 81,5 g de acetato de etila. O filtrado resultante foi colocado em uma secadora, seco a vácuo a uma temperatura de 20 a 30 °C por 12 horas e posteriormente seco durante 6 horas por aquecimento para 38 a 42 °C, para obter 90,7 g de um composto representado pela Fórmula Química 1- 1 (rendimento: 80,2%).

RMN-¹H (500 MHz, MeOD): 7,69 (s, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,20-7,15 (m, 2H), 7,02-6,94 (m, 2H), 4,07 (d, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,71 (s, 3H) Exemplo Comparativo

ETAPA A ETAPA B EA, HCl 2M em Éter 20~25’C

ETAPA C ETAPA D (Etapa A) Preparação do 5-(2,4-difluorfenil)-4-metóxi-1-((3-fluorfenil)sulfonil)- 1H-pirrol-3-carboxilato de metila

[0137]O 5-(2,4-difluorfenil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-carboxilato de metila (18,0 g, 67,4 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (335,0 mL). O hidreto de sódio (60%, dispersão em parafina líquida, 4,0 g, 101,0 mmol) foi adicionado à solução resultante, à temperatura ambiente, seguido por agitação à temperatura ambiente, por 10 minutos. O cloreto de 3-fluorbenzenossulfonila (13,37 mL, 101,0 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitado à temperatura ambiente, durante 1 hora. A água foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. O extrato obtido foi seco com sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etila: n-hexano = 1: 4 (v/v)), para preparar 26,1 g do composto do título (Rendimento: 91,1%).

RMN-¹H (500 MHz, CDCl3): 7,98 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,15 (q, 1H), 7,67 (q, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,61 (s, 3H) (Etapa B) Preparação do 5-(2,4-difluorfenil)-4-metóxi-1-((3-fluorfenil)sulfonil)- 1H-pirrol-3-carba-aldeído

[0138]O 5-(2,4-difluorfenil)-4-metóxi-1-((3-fluorfenil)sulfonil)-1H-pirrol-3- carboxilato de metila (26,0 g, 61,1 mmol), preparado na etapa A, foi dissolvido em tetraidrofurano (300,0 ml). O hidreto de di-isobutilalumínio (solução em tetraidrofurano 1,0 M, 183,4 mL, 183,4 mmol) foi adicionado à solução obtida, a 0 °C, e agitado à temperatura ambiente, durante 1 hora. Em seguida, foi neutralizado com uma solução de ácido clorídrico 1 N e extraído com acetato de etila. O extrato obtido foi seco com sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrado sob pressão reduzida.

[0139]Depois de dissolver o resíduo obtido em diclorometano (300,0 ml), a celite (26,0 g) e o clorocromato de piridínio (39,5 g, 183,4 mmol) foram adicionados a eles. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente, durante 1 hora, filtrada para remover um sólido, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etila: n-hexano = 1: 2 (v/v)), para preparar 17,2 g do composto do título (Rendimento: 70,9%).

RMN-¹H (500 MHz, CDCl3): 9,89 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (q, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 3,63 (s, 3H) (Etapa C) Preparação da 1-(5-(2,4-difluorfenil)-4-metóxi-1-((3- fluorfenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina

[0140]O 5-(2,4-difluorfenil)-4-metóxi-1-((3-fluorfenil)sulfonil)-1H-pirrol-3- carba-aldeído (17,0 g, 43,0 mmol), preparado na etapa B, foi dissolvido em metanol (430,0 ml). A metilamina (solução em metanol 9,8 M, 87,8 mL, 860,0 mmol) foi adicionada à solução obtida, seguido de agitação à temperatura ambiente, durante 30 minutos. O boro-hidreto de sódio (16,3 g, 430,0 mmol) foi adicionado à mistura de reação, seguido de agitação à temperatura ambiente, durante 30 minutos. A água foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. O extrato obtido foi seco com sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etila: n-hexano = 1: 2 (v/v)), para preparar 15,2 g do composto do título (Rendimento: 86,1%).

RMN-¹H (500 MHz, CDCl3): 7,39-7,35 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,15 (q, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,78 (t, 1H), 3,60 (d, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,45 (s, 3H) (Etapa D) Preparação do cloridrato de 1-(5-(2,4-difluorfenil)-1-((3- fluorfenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina

[0141]Depois de dissolver a 1-(5-(2,4-difluorfenil)-4-metóxi-1-((3- fluorfenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina (15,0 g, 36,6 mmol), preparada na etapa C, em acetato de etila (36,6 mL), uma solução de ácido clorídrico (solução em éter dietílico 2,0 M, 36,6 mL, 73,1 mmol) foi adicionada a eles. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente, durante 1 hora, filtrada e seca sob pressão reduzida para preparar 15,1 g do composto do título (Rendimento: 92,5%).

Peso Molecular 446,87 RMN-¹H (500 MHz, MeOD): 7,69 (s, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,20-7,15 (m, 2H), 7,02-6,94 (m, 2H), 4,07 (d, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,71 (s, 3H) Comparação dos Exemplos e Exemplo Comparativo

[0142]O rendimento, a qualidade etc. dos derivados de 4-metoxipirrol, obtidos de acordo com os respectivos métodos de fabricação dos Exemplos e do Exemplo Comparativo, foram avaliados como se segue e são mostrados na Tabela 1 abaixo.

[0143]O rendimento dos derivados de 4-metóxi pirrol: Ele foi calculado substituindo o peso dos derivados de 4-metóxi pirrol (Fórmula Química 1) recuperados após a conclusão da reação e o peso do 5-(2,4-difluorfenil)-4-metóxi-1H-pirrol-3- carboxilato de metila (Fórmula Química 2) antes da reação na seguinte Fórmula 1.

[Fórmula 1]

[0144]O rendimento dos derivados de 4-metóxi pirrol (%) = 100%*{número de moles dos derivados de 4-metóxi pirrol (Fórmula Química 1) recuperados após a conclusão da reação}/{número de moles do 5-(2,4-difluorfenil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-

carboxilato de metila (Fórmula Química 2) antes da reação}

[0145]A pureza dos derivados de 4-metóxi pirrol e o teor da substância relacionada B: A pureza dos derivados de 4-metóxi pirrol (Fórmula Química 1) recuperados após a conclusão da reação e o teor da substância relacionada B foram medidos utilizando a cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC, fabricante: Waters, sistema e2695).

[0146]Neste documento, a substância relacionada B é a 1-(5-(2,4-difluorfenil)- 4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina. [Tabela 1] Exemplo Comparativo Exemplo 1 Exemplo 2 Rendimento 51,4% 70,0 % 70,0 % Qualidade Pureza 99,5% ou mais Pureza 99,5% ou mais Pureza 99,5% ou mais Substância relacionada Substância relacionada Substância B B relacionada B 0,05% ou menos 0,23~0,26% 0,05% ou menos

[0147]Com referência à Tabela 1, foi confirmado que os Exemplos não somente melhoraram a eficiência do processo, em comparação com o Exemplo Comparativo, como também melhoraram o rendimento em torno de 1,4 vez em comparação com o Exemplo Comparativo.

[0148]Ao fabricar os derivados de 4-metóxi pirrol representados pela Fórmula Química 1 utilizando um equipamento de reação de 5 toneladas, de acordo com os Exemplos 1 e 2, é possível produzir 167 kg e, assim, infere-se que o volume de produção aumenta em torno de três vezes, em comparação com o Exemplo comparativo capaz de produzir 56 kg.

[0149]Além disso, de acordo com os Exemplos 1 e 2, a produção industrial em massa é possível por um processo de cristalização passo a passo e espera-se que o custo do material por kg possa ser reduzido em torno de 7 vezes, em comparação com o Exemplo Comparativo.

[0150]Especificamente, nos Exemplos e no Exemplo Comparativo, o mesmo material de partida (isto é, o composto representado pela Fórmula Química 4) foi utilizado, e o mesmo material final (isto é, os derivados de 4-metóxi pirrol representados pela Fórmula Química 1) foi preparado realizando a reação em aproximadamente quatro etapas.

[0151]No entanto, a principal diferença entre os Exemplos em relação ao Exemplo Comparativo reside no tipo de redutor utilizado na etapa 2 da reação de 4 etapas e se as etapas 2 e 3 são configuradas de uma maneira in situ.

[0152]Especificamente, como os Exemplos acima mencionados utilizaram particularmente o boro-hidreto de sódio como um redutor na etapa 2 e a (2,2,6,6- tetrametilpiperidin-1-il)oxila como um oxidante na etapa 3, o uso de reagentes perigosos e reagentes poluentes ambientais pode ser evitado. Além disso, a conveniência do processo pôde ser melhorada por configuração da etapa 3 de uma maneira in situ, utilizando o resíduo concentrado da etapa 2 como está.

[0153]Por outro lado, o Exemplo Comparativo acima mencionado utilizou o hidreto de di-isobutilalumínio (DIBAL), o qual é um reagente perigoso, e o clorocromato de piridínio, o qual é um reagente poluente ambiental, como um redutor na etapa B que corresponde à etapa 2 dos Exemplos. Visto que esses reagentes não foram facilmente removidos, a purificação foi realizada por meio de uma coluna sobre sílica, e o processo não pôde ser configurado de maneira in situ.

[0154]Além disso, o Exemplo Comparativo acima mencionado utilizou o hidreto de sódio, o qual é um reagente perigoso, na etapa A que corresponde à etapa 1 dos Exemplos. Por outro lado, os exemplos acima mencionados também têm uma vantagem de não utilizarem tal material.

[0155]Portanto, os Exemplos acima mencionados são significativos visto que são úteis para a produção industrial em massa de derivados de 4-metoxipirrol, porque a eficiência do processo e o rendimento do material final são melhorados, em comparação com o Exemplo Comparativo, e o uso de reagentes perigosos e reagentes poluentes ambientais é evitado.

[0156]Entretanto, os Exemplos acima mencionados são apenas exemplos da modalidade acima descrita, e eles podem controlar a qualidade ao mesmo tempo que melhoram o rendimento do material final e a eficiência do processo.

[0157]No Exemplo 2 acima mencionado, foi obtido um material final tendo um teor menor de substâncias relacionadas, em comparação com o Exemplo 1. Isto é inferido ser um resultado dos seguintes processos: a temperatura de reação e a temperatura de secagem são aumentadas para obter um material tendo um teor de umidade menor (isto é, o composto representado pela Fórmula Química 4), na etapa 1; a temperatura de agitação é diminuída e o tempo de agitação é aumentado após a adição da metilamina para dissolver completamente, na etapa 4; e a reação é completada rapidamente enquanto se eleva a temperatura de entrada da solução em acetato de etila de ácido clorídrico 1,0 M e a temperatura de agitação, na etapa 5.

[0158]Com referência a estes Exemplos, é possível controlar a qualidade ao mesmo tempo melhorando o rendimento do material final e a eficiência do processo por ajuste da temperatura e do tempo do processo de cada etapa dentro da faixa da modalidade acima descrita.

Claims (22)

REIVINDICAÇÕES

1. Método de fabricação para derivados de 4-metoxipirrol, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: 1) uma etapa de preparação de um composto representado pela seguinte Fórmula Química 4 por reação de um composto representado pela seguinte Fórmula Química 2 com um composto representado pela seguinte Fórmula Química 3; 2) uma etapa de preparação de um composto representado pela seguinte Fórmula Química 5 por reação de um composto representado pela seguinte Fórmula Química 4 com o boro-hidreto de sódio; 3) uma etapa de preparação de um composto representado pela seguinte Fórmula Química 6 por reação de um composto representado pela seguinte Fórmula Química 5 com um oxidante; e 4) uma etapa de reação de um composto representado pela seguinte Fórmula Química 6 com a metilamina para produzir um intermediário, e conversão do intermediário em um composto representado pela seguinte Fórmula Química 1 por adição de um redutor: [Fórmula Química 1] [Fórmula Química 2] [Fórmula Química 3]

[Fórmula Química 4] [Fórmula Química 5] [Fórmula Química 6]

2. Método de fabricação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa 1 é realizada na presença de uma base e da 4-(dimetilamino)-piridina.

3. Método de fabricação, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que a base da etapa 1 é a N,N-di- isopropiletilamina, a trietilamina, a di-isopropilamina, a di-isopropiletilamina, o carbonato de potássio, o hidrogeno carbonato de potássio, o carbonato de sódio, o hidrogeno carbonato de sódio, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, o hidróxido de lítio, o metilato de sódio, o butirato de potássio, o carbonato de césio ou uma mistura de dois ou mais destes.

4. Método de fabricação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que uma razão molar do composto representado pela Fórmula Química 2 e o composto representado pela Fórmula Química 3 é 10:1 a 1:10 na etapa 1.

5. Método de fabricação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que um solvente de reação da etapa 1 é a acetonitrila, o tetraidrofurano, o cloreto de metileno, o metanol, o etanol, o propanol, o iso-propanol, o butanol, o terc-butanol ou uma mistura de dois ou mais destes.

6. Método de fabricação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a temperatura de reação na etapa 1 é 10 a 35 °C.

7. Método de fabricação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa 2 é realizada na presença de cloreto de zinco e dimetilanilina.

8. Método de fabricação, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o cloreto de zinco e a dimetilanilina são misturados para satisfazer uma razão molar do composto representado pela Fórmula Química 4 e o cloreto de zinco de 10:1 a 1:10, e uma razão molar do composto representado pela Fórmula Química 4 e a dimetilanilina de 10:1 a 1:10 ao mesmo tempo, e então utilizados na reação da etapa 2.

9. Método de fabricação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que um solvente de reação da etapa 2 é a dimetilacetamida, o tetraidrofurano, o sulfóxido de dimetila, o tolueno, o metanol, o etanol, o diclorometano ou uma mistura de dois ou mais destes.

10. Método de fabricação, de acordo com a reivindicação 1,

CARACTERIZADO pelo fato de que a temperatura de reação na etapa 2 é - 15 a 80 °C.

11. Método de fabricação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a oxidação da etapa 3 é realizada na presença de 1) um oxidante selecionado a partir de (diacetóxi-iodo)benzeno, iodo, dicloreto de iodobenzeno, iodosilbenzeno e ácido tricloroisocianúrico; 2) um catalisador selecionado a partir de (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxila, 4-acetamido-2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila, 4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila, 4-metacriloilóxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila, 4-oxo-2,2,6,6-tetrametil-1- piperidinilóxi, 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxila, 4-carbóxi-2,2,6,6- tetrametilpiperidina 1-oxila, benzoato de 4-hidróxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila, 4-(2-iodoacetamido)-2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinilóxi, 4-maleimido-2,2,6,6-tetrametil- 1-piperidinilóxi, 4-isotiocianato-2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxila, 4-metóxi-2,2,6,6- tetrametil-1-piperidinilóxi e 4-fosfono-óxi-2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinilóxi; ou uma mistura de um oxidante selecionado a partir de 1) e um catalisador selecionado a partir de 2).

12. Método de fabricação, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que a oxidação da etapa 3 é realizada na presença de uma mistura do (diacetóxi-iodo)benzeno e o (2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 1-il)oxila, e o (diacetóxi-iodo)benzeno e o (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxila são misturados para satisfazer uma razão molar do composto representado pela Fórmula Química 5 e o (diacetóxi-iodo)benzeno de 10:1 a 1:10, e uma razão molar do composto representado pela Fórmula Química 5 e o (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxila de 10:1 a 1:10 ao mesmo tempo.

13. Método de fabricação, de acordo com a reivindicação 1,

CARACTERIZADO pelo fato de que um solvente de reação da etapa 3 é o diclorometano, o dicloroetano, a acetonitrila, o acetato de etila, o metanol, o tolueno, a dimetilformamida, o sulfóxido de dimetila, o tetraidrofurano ou uma mistura de dois ou mais destes.

14. Método de fabricação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a temperatura de reação na etapa 3 é 10 a 40 °C.

15. Método de fabricação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que um solvente de reação da etapa 4 é o metanol, o etanol, o isopropanol, o diclorometano, o dicloroetano, o tetraidrofurano, o acetato de etila, o éter dimetílico, a acetonitrila ou uma mistura de dois ou mais destes.

16. Método de fabricação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a reação do composto representado pela Fórmula Química 6 e a metilamina é realizada a uma temperatura de reação de 10 a 30 °C na etapa 4.

17. Método de fabricação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o redutor da etapa 4 é o boro-hidreto de sódio, o cianoboro-hidreto de sódio, o triacetoxiboro-hidreto de sódio ou uma mistura de dois ou mais destes.

18. Método de fabricação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a reação do redutor e do intermediário é realizada a uma temperatura de reação de -5 a 10 °C na etapa 4.

19. Método de fabricação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que uma razão molar do composto representado pela Fórmula Química 6 e a metilamina é 10:1 a 1:10, e uma razão molar do composto representado pela Fórmula Química 6 e o redutor é 10:1 a 1:10 na etapa

4.

20. Método de fabricação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda uma etapa de preparação de um sal ácido representado pela seguinte Fórmula Química 1-1 por adição de um ácido ao composto representado pela Fórmula Química 1, após a etapa 4: [Fórmula Química 1-1] Ácido

21. Método de fabricação, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa 5 compreende uma etapa de cristalização do sal ácido representado pela Fórmula Química 1-1 proporcionando um solvente orgânico ao composto representado pela Fórmula Química 1 e, em seguida, proporcionando um ácido ou uma solução mista dele com um solvente orgânico.

22. Método de fabricação, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que a temperatura de cristalização é -15 a 20 °C.