TW202411215A - ６－甲氧基吡啶－３－基衍生物之製造方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種6-甲氧基吡啶-3-基衍生物之製造方法。
本發明之製造方法具有大幅縮短製造工藝，並且於能夠大量生產之適度條件下執行反應之優點。又，具有如下優點：即使如上所述般縮短工藝，亦因優異之產率而工藝效率得到改善，以鹽來簡化製造工藝，最大程度地減少柔性物質之產生且提高產率。藉此，會為產生上之量產帶來有用之好處。
Description
本發明係關於一種6-甲氧基吡啶-3-基衍生物之製造方法。
為了改善質子泵抑制劑(Proton Pump Inhibitor，PPI)之缺點，鉀競爭性酸阻滯劑(Potassium-Competitive Acid Blocker，P-CAB)備受關注。鉀競爭性酸阻滯劑於胃壁細胞中參與胃酸分泌最後階段之酶之質子泵(H
+/K
+-ATPase)上，與K
+離子可逆地、競爭性地鍵結，有效地、快速地抑制胃酸分泌。與PPI製劑相比，此種P-CAB製劑於胃內之一般酸度(pH1～3)中顯示出強烈之抑制作用。然而，胃P-CAB製劑需要之藥理活性隨著pH值之升高而降低，一部分P-CAB製劑顯示出藥理活性，即使pH值升高，藥理活性亦保持不變，與其相關之副作用等已有一部分報道。又，由於P-CAB製劑主要藉由CYP3A4酶代謝，個體間藥效差異相對不顯著，與由CYP2C19酶代謝之藥物相互作用之擔憂相對較低。
國際專利公開公報WO2019/013310A1中公開作為鉀-競爭性酸阻滯劑之沃諾拉贊。
然而經確認，與現有之PPI藥物蘭索拉唑相比，沃諾拉贊會誘發嚴重之高胃泌素血症。此種高胃泌素血症會引起腸嗜鉻-樣(ECL)-細胞增生、頂葉細胞增生(parietal cell hyperplasia)、胃底線息肉(fundic gland polyp)、骨質損失、受損骨質及骨折等問題。事實上，於小鼠及大鼠致癌試驗中，曾報道沃諾拉贊與胃之神經內分泌細胞腫瘤之發生有關。然而，停止如沃諾拉贊等P-CAB或PPI系列藥物投予，會恢復胃酸過多，並誘發消化不良等，因此，即使存在上述問題，亦不能輕易停止藥物投予。
於此背景下，正在為新型之P-CAB藥物之開發進行多次嘗試。例如，於韓國專利註冊編號第10-2432523號中，公開顯示優異之酸分泌抑制效果之新型的P-CAB抑制劑等。具體而言，韓國專利註冊編號第10-2432523號公開一種於惰性溶劑存在下，使用鹼基向起始材料導入適當之雜芳基磺醯基之步驟(I)；於惰性溶劑存在下，使用還原劑進行還原之步驟(II)；於惰性溶劑存在下，使用氧化劑進行氧化之步驟(III)；以及使用適當之胺與還原劑之還原性胺化過程的步驟(IV)來製造新型之P-CAB藥物之方法。
然而，於上述專利中公開之製造方法，具有製造工藝非常長，並生產產率低之缺點。特別是，使用DIBAL(diisobutyl aluminium hydride，二異丁基氫化鋁)等物質，作為製造工藝危險且單價高之原料，於反應初期步驟使用礬類(Sulfone)衍生物，不適合大量生產，具有因鹽難以進行後續開發之缺點。
為了解決上述問題，本發明者們開發出於製造工藝中最大化產率之同時，大幅提高目標物質之生產水平之新型的製造工藝，完成本發明。
[發明所欲解決之問題]
本發明旨在提供一種6-甲氧基吡啶-3-基衍生物之製造方法。
用以解決如上所述之課題之本發明之一實施例係一種6-甲氧基吡啶-3-基衍生物的製造方法，其包括：
1)使下述化學式2表示之化合物與下述化學式3表示之化合物反應而製造下述化學式4表示之化合物的步驟；
2)使下述化學式4表示之化合物與甲胺反應而生成中間物，添加還原劑而將上述中間物轉化為下述化學式1表示之化合物之步驟；
[化學式1]
[化學式2]
[化學式3]
[化學式4]
。
[解決問題之技術手段]
為了解決上述課題，本發明提供一種如下述反應式1之製造方法：
[反應式1]
具體而言，作為本發明之一實施例，包括下述步驟1及2而製造下述化學式1表示之化合物。
1)使下述化學式2表示之化合物與下述化學式3表示之化合物反應而製造下述化學式4表示之化合物的步驟；及
2)使下述化學式4表示之化合物與甲胺反應而生成中間物，添加還原劑而將上述中間物轉化為下述化學式1表示之化合物之步驟。
可選地，提供一種進而包括下述步驟3而亦可製造下述化學式1-1表示之化合物之方法。
1)使下述化學式2表示之化合物與下述化學式3表示之化合物反應而製造下述化學式4表示之化合物的步驟；及
2)使下述化學式4表示之化合物與甲胺反應而生成中間物，添加還原劑而將上述中間物轉化為下述化學式1表示之化合物之步驟；及
3)向上述化學式1表示之化合物添加酸來製造下述化學式1-1表示之酸性鹽之步驟；
以下，按照上述各步驟來詳細地說明本發明之一實施例。參考以下之說明，若調節上述各步驟之工藝溫度、執行時間等，則亦可控制最終物質之品質。
[步驟1]
上述步驟1作為使上述化學式2表示之化合物與上述化學式3表示之化合物反應而製造上述化學式4表示之化合物的步驟，其係將經取代之吡啶磺醯基導入至上述化學式2表示之化合物之吡咯基的步驟。
上述步驟1之反應可於4-(二甲基胺基)-吡啶、鹼基及有機溶劑存在下執行。此處，作為鹼基，可使用N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、二異丙基胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、丁酸鉀、碳酸銫，或該等中2種以上之混合物，具體而言，可使用三乙胺。
於上述步驟1中，可使用有利於分散上述鹼基及4-(二甲基胺基)-吡啶之溶劑，例如丙酮、甲基乙酮、甲基異丁酮、乙醚、甲基第三丁基醚、甲苯、二甲苯、庚烷或該等中2種以上之混合物作為反應溶劑。具體而言，丙酮可作為上述步驟1之反應溶劑而使用。特別是，於上述溶劑下，可容易地析出鹼基，例如三乙胺等，從而使反應產率最大化。
於上述步驟1中，上述化學式2表示之化合物與上述化學式3表示之化合物之莫耳比可為10：1至1：10，具體而言可為5：1至1：5，更具體而言可為3：1至1：3。
上述步驟1之反應可於10℃至35℃下執行。具體而言，於上述步驟1之反應溫度範圍內之反應可提高上述步驟1之轉化率，有助於減少最終物質內柔性物質之含量。
上述步驟1之反應可執行30分鐘至8小時。於上述反應時間未達30分鐘之情形時，存在反應不充分而製造產率降低之問題，於上述反應時間超過8小時之情形時，製造產率並不會實質性地增加。更具體而言，上述反應可執行1小時至5小時。
根據需要，上述反應終止後，可進而包括精製由化學式4表示之化合物之步驟。具體而言，可執行自步驟1之反應生成物中結晶化由上述化學式4表示之化合物。
可使用例如碳數為1至4之醇作為自反應生成物結晶化上述化學式4表示之化合物的溶劑。
此處碳數為1～4之醇可為甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、第三丁醇、或其等2種以上之混合物，更具體而言，可單獨使用2-丙醇。例如，可加入2-丙醇升溫至40℃至80℃後，冷卻至15℃至35℃，然後進行攪拌。根據需要，可藉由進一步冷卻至0℃至10℃來執行攪拌。藉由此種過程，可表現出去除殘留溶劑上之鹼基之優異之效果，例如三乙胺與4-(二甲基胺基)-吡啶。
於藉由上述步驟精製由化學式4表示之化合物之後，可藉由於40℃至60℃下乾燥10至14小時，來降低由上述化學式4表示之化合物中包括之水分含量。藉此，可顯著地降低由上述化學式4表示之化合物之水分含量，提高下一步驟之轉化率。
可進而包括利用上述各步驟之反應結束後使用之溶劑之清洗步驟。
[步驟2]
上述步驟2係如下之步驟：使上述化學式4表示之化合物與甲胺反應而生成中間物，添加還原劑而將上述中間物轉化成化學式1表示之化合物。
上述步驟2係如下之步驟：利用還原性胺化(Reductive amination)反應，將上述化學式4表示之化合物轉化為上述化學式1表示之化合物。
具體而言，於上述步驟2中，上述化學式4表示之化合物藉由與甲胺之亞胺生成反應而生成亞胺化合物，此種亞胺化合物相當於不穩定之結構之中間物(intermediate)，因此可容易地進行還原反應而轉化為上述化學式1表示之化合物。
上述步驟2之還原性亞胺化反應可於水、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、二甲醚、乙腈或其中2種以上之混合物之反應溶劑中執行。藉由本源發明之溶劑條件係使用能夠於適度條件下提供反應之溶劑，特別是，具有於溶劑條件下之反應之優點，該反應不會引起食品醫藥品安全廳等之限制問題。
更具體而言，將由上述化學式4表示之化合物及上述甲胺與上述反應溶劑一起投入後，於15℃至35℃、更可選地，於20℃至30℃攪拌20分鐘至2小時，使由上述化學式4表示之化合物及上述甲胺充分溶解於上述溶劑之狀態下反應生成亞胺化合物。
此時，考慮到隨著由上述化學式4表示之化合物之溶解度越降低，最終物質中包括之柔性物質可越增加，因此可調節上述攪拌時間及溫度。
又，上述甲胺可係較佳地使用溶解於水中之甲胺。特別是，上述反應條件與現有已知條件相比，具有於接近常溫條件之適度條件下反應之優點。又，具有適當控制甲胺之當量，使其柔性物質之含量最小化之優點。例如，藉由將其添加至1.5～2.5eq之當量，與現有已知之方法相比，具有使與二聚體(Dimer)形成相關之柔性物質之生成最小化之優點。
藉由上述化學式4表示之化合物與甲胺之反應生成之中間物(即，亞胺化合物)之還原反應(Reduction)，可於較低溫度下更穩定地進行。
考慮到這一點，於由上述化學式4表示之化合物與甲胺之反應結束後，可冷卻至上述反應器溫度達到-5℃至15℃，例如0℃至10℃之範圍內，然後遵守冷卻之溫度範圍，投入上述還原劑，然後保持反應器溫度並攪拌。於如上述溫度範圍內，上述中間物(即，亞胺化合物)與上述還原劑穩定反應，可轉化為由上述化學式1表示之化合物。
此處，作為上述還原劑，可使用選自由硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉組成之群中之任一種以上。
由化學式4表示之化合物及上述甲胺之莫耳比可係10：1至1：10，由上述化學式4表示之化合物及上述還原劑之莫耳比可係10：1至1：10。具體而言，每個莫耳比可係5：1至1：5，更具體而言可係3：1至1：3。
此後，藉由使用有機溶劑萃取1至3次，獲得有機層，於該有機層中加入乾燥劑而攪拌後減壓過濾，並清洗其過濾物後，可減壓濃縮濾液。
於上述萃取時，可使用乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、二乙醚、二甲基醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、2-丙醇、1-丁醇、二氯甲烷、丙酮或該等2種以上之混合物之有機溶劑。較佳地可使用乙酸乙酯。
[步驟3]
於上述步驟2之後，可選擇性地進而包括下述步驟3。
此3種步驟工藝可經過下述步驟，製造方法進而包括：
3)向由上述化學式1表示之化合物加酸，來製造由下述化學式1-1表示之酸性鹽之步驟；
[化學式1-1]
。
上述步驟3係用於由上述化學式1表示之化合物以藥學上可接受之鹽之形式供應，與上述步驟2同時或之後，向由上述化學式1表示之化合物加酸，收得由上述化學式1-1表示之藥學上可接受之酸性鹽之步驟。
具體而言，上述步驟3可包括：向由上述化學式1表示之化合物供應之有機溶劑，然後供應與酸或其之有機溶劑之混合溶液，使上述化學式1-1表示之酸性鹽結晶化之步驟。
更具體而言，可將有機溶劑供應至包括由上述化學式1表示之化合物之濃縮殘渣中。此時供應之有機溶劑可係乙酸乙酯、二乙醚、二甲醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、二甲基亞碸或該等中2種以上之混合物。較佳地，可為選自由乙醇及乙酸乙酯之混合溶劑、異丙醇及乙酸乙酯之混合溶劑、甲醇及乙酸乙酯之混合溶劑、甲醇及甲基第三丁基醚之混合溶劑、甲醇及丙酮之混合溶劑、乙醇及丙酮之混合溶劑、乙醇及丙酮之混合溶劑、乙醇及甲基第三丁基醚之混合溶劑、二甲亞碸、乙醇及乙酸乙酯之混合溶劑所組成之群中任意一種混合溶劑。更較佳地，可係乙醇及乙酸乙酯之混合溶劑。特別是，藉由本發明之有機溶劑條件下之結晶化，具有於使柔性物質之生成最小化，無需追加精製工藝即可生成目標鹽方面之優異之優點。
向包括由上述化學式1表示之化合物之濃縮殘渣供應上述有機溶劑並攪拌後，將反應器內部溫度調節至15℃至35℃，較佳於20℃～30℃之間，供應酸與有機溶劑之混合溶液並攪拌，可使由上述化學式1-1表示之酸性鹽結晶化。
用於結晶化由上述化學式1-1表示之酸性鹽之酸，可係例如鹽酸、麩胺酸、丙二酸、琥珀酸、酒石酸、草酸、富馬酸、磷酸及/或甲磺酸。
酸與有機溶劑可作為混合溶液提供，上述混合溶液中之有機溶劑可於前面提出之有機溶劑中選擇。
於一實施例中，於上述化學式1-1中用於結晶化之酸係富馬酸之情形時，結晶具有下述化學式1-2之化學結構。
[化學式1-2]
上述鹽之製造後，鹽於40℃至60℃下乾燥10至14小時，可降低由化學式4表示之化合物中所包括之水分含量。藉此可顯著地降低由上述化學式4表示之化合物之水分含量，從而使目標化合物之得率最大化。
根據需要，於上述步驟3中，由上述化學式1-1表示之酸性鹽之結晶化可執行2次以上。
例如，將由上述化學式1-1表示之酸性鹽結晶化後，利用上述有機溶劑萃取由上述化學式1-1表示之酸性鹽，然後供應與上述酸或其之有機溶劑之混合溶液，進行由上述化學式1-1表示之酸性鹽之再結晶化。
於上述再結晶工藝中，可進一步使用鹼基用於解離酸性鹽。此處，作為用於解離上述酸性鹽之鹼基，可使用碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、丁酸鉀或碳酸銫或者該等中2種以上之混合物，具體而言，可使用碳酸鉀，其之使用方法可藉由本領域所熟知。
可進而包括利用上述各步驟之反應結束後使用之溶劑之清洗步驟。
於選擇性地執行上述步驟3之情形時，與步驟2一起反應執行，上述反應能夠以2步驟而不係3步驟之反應而執行。於此種情形時，本發明提供如下述反應式2之製造方法。
[反應式2]
於上述反應式2之情形，製造方法如下所述：
1)使由下述化學式2表示之化合物與由下述化學式3表示之化合物反應，製造由下述化學式4表示之化合物之步驟；及
2)由下述化學式4表示之化合物與甲胺反應生成中間物，並加入還原劑，並加酸，製造由下述化學式1-1表示之酸性鹽之步驟。
一方面，本發明提供一種用於預防或治療胃腸道潰瘍，胃腸道炎症疾病或胃酸-相關疾病之藥劑學組合物，該組合物包括上述化學式1之化合物或其之藥學上可接受之鹽(較佳地化學式1-1或1-2)。
本發明提供用於用作藥劑，本發明所記述之任意之實施態樣中定義之化學式1的化合物，或其之藥學上可接受之鹽。
本發明提供用於預防或治療胃腸道潰瘍、胃腸道炎症疾病或胃酸-相關疾病，本發明所記述之任意之實施態樣中定義之化學式1的化合物，或其之藥學上可接受之鹽。
本發明提供胃腸道潰瘍、胃腸道炎症疾病或胃酸-相關疾病之治療方法，包括將治療學上有效之量之由化學式1表示的化合物，或其之藥劑學上可接受之鹽投予至需要其鹽之帶狀體之步驟。
本發明提供化學式1之化合物或其之藥學上可接受之鹽之用途，用於製造用於治療處方之酸分泌抑制劑之疾病或症狀，例如胃腸道潰瘍，胃腸道炎症疾病或胃酸-相關疾病之藥劑。
本發明提供用於治療處方之酸分泌抑制劑之疾病或症狀之，本發明所記述之任意之實施態樣中定義之化學式1的化合物，或其之藥學上可接受之鹽。
本發明提供用於治療處方之酸分泌抑制劑之疾病或症狀之，本發明所記述之任意之實施態樣中定義之化學式1的化合物，或包括其之藥學上可接受之鹽的藥劑學組成物。
本發明提供一種包括化學式1表示之化合物或其之藥劑學上可接受之鹽的胃酸分泌抑制劑。
上述胃腸道潰瘍係指包括胃與腸於內之消化道內發生之潰瘍。例如，消化潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、NSAID(non-steroidal anti-inflammatory drugs,非類固醇類抗炎藥)誘導之潰瘍、急性應激性潰瘍、佐林格-艾利森綜合征(Zollinger-Ellison syndrome)等，但不受此限制。若上述胃潰瘍嚴重，則會導致癌症。例如，如上述胃潰瘍之情形隨著疾病程度之加重，有可能發展為胃癌。
特別是，胃腸道潰瘍可包括藉由藥劑或醇等誘發之胃黏膜損傷或小腸黏膜損傷。特別是，可係NSAID或醇誘發之胃黏膜損傷或小腸黏膜損傷。
上述胃腸道炎症疾病係指因胃腸道之炎症發生之疾病。
例如，幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)感染症、胃炎(例如，急性出血性胃炎、慢性淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎)、炎症性腸病。包括胃MALT淋巴瘤等，但不受此限制。
上述胃酸-相關疾病係指因胃酸過多分泌而發生之疾病。例如，糜爛性食管炎、非糜爛性食管炎、逆流性食管炎、症候性胃食管反流疾病(症候性GERD)、功能性消化不良、胃酸過多、侵襲性應激引起上消化道出血等，但不受此限制。
藉由本發明，上述胃腸道潰瘍、胃腸道炎症疾病或胃酸-相關疾病可包括選自由消化潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、NSAID誘導之潰瘍、急性應激性潰瘍、佐林格-埃里森綜合征(Zollinger-Elison syndrome)、幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)感染症、胃炎、糜爛性食管炎、非糜爛性食管炎、逆流性食管炎、炎症性腸道疾病、症候性胃食管反流疾病(症候性GERD)、功能性消化不良、胃癌、胃MALT淋巴瘤、胃酸過多及侵襲性應激引起之上消化道出血所組成之群中之任一種以上。
上述藥劑學組合物可包括本發明之化合物與藥學上可接受之載體。其他藥理活性成分亦可存在。於本發明中，“藥學上可接受之載體”包括生理上可混合性之任意之及所有溶劑、分散介質、塗層、抗菌劑及抗真菌劑、等滲製劑及吸收延遲劑等。
本發明之組合物可係各種形狀。其例如包括液體、半固體及固體投予形式，例如液體溶液(例如，可注射及注射溶液)、分散液或懸浮液、錠劑、藥丸、粉末、脂質體及栓劑。上述形式依賴於投予之預期方式及治療用途。
典型之組合物係類似可注射及可注入溶液之組合物形式。投予之一種方式為腸外(例如，靜脈內、皮下、腹腔內、肌肉內)。
固體投予形式之口服，例如，可提供各自含有一種以上之本發明之化合物之預先確定之量之硬質或軟膠囊、藥丸、底架、爐渣或錠劑。於另一種實施態樣中，口服投予可係粉末狀或顆粒形式。
於另一種實施態樣中，口服可係液體投予形式。口服投予用液體投予形式包括藥用可接受之乳狀液、溶液、懸浮液、糖漿及乳狀液，例如含有本領域常用之非活性稀釋劑(例如，水)。
於另一種實施態樣中，本發明包括非口服投予形式。“腸外投予”包括例如皮下注射、靜脈注射、腹腔注射、肌內注射、胸骨內注射及注入。可注射製劑(即，可滅菌注射之水懸浮或維持懸浮液)可使用適宜之分散劑、潤濕劑及/或懸浮劑，藉由已公佈之技術劑型化。
製藥技術領域公示之其他載體材料與投予方式亦可被利用。本發明之藥劑學組合物可藉由任意廣泛公開之製藥技術，例如有效之劑型化及投予程序來製造。
典型地，本發明之化合物被投予於治療本發明所記述之症狀之有效的劑量。本發明之化合物可作為化合物本身，或不同的，可作為藥學上可接受之鹽來投予。為投予及投予量目標，上述化合物其本身或其之藥學上可接受之鹽將簡單地稱為本發明之化合物。
本發明之化合物以任意合適之途徑，以適合上述途徑之藥劑學組合物形式，及以對預期治療有效之投予量進行投予。本發明之化合物可口服、直腸、陰道、非口服或局部投予。
本發明之化合物可較佳地口服投予。口服投予可能伴隨著吞咽，使化合物進入胃腸道。
於另一種實施態樣中，本發明之化合物亦可直接投予至血流，肌肉或內部器官中。適用於腸外投予之方法包括靜脈內、動脈內、腹腔內、肌內及皮下。
本發明之化合物及/或含有上述化合物之組合物係投予療法基於各種因素，包括患者之類型，年齡，體重，性別及醫學症狀；症狀之嚴重程度；投予途徑；以及使用之特定化合物之活性。因此，投予療法可能存在廣泛差異。於一實施態樣中，本發明之化合物之總每日投予量典型地，用於治療本發明所討論之提出之症狀，為約0.001 mg/kg至約100 mg/kg(即，每kg體重中含有本發明之化合物之mg)。
[發明之效果]
本發明之製造方法具有大大縮短製造工藝，同時於能夠大量生產之適度條件下執行反應之優點。又，儘管縮短如上所述之工藝，然而藉由優異之產率，具有改善工藝效率，並簡化鹽之製造工藝，最大程度地減少柔性物質發生並提高產率之優點。藉此為工業大量生產帶來有用之好處。
以下，藉由下述實施例而更詳細地說明本發明。然而，下述實施例僅用於例示本發明，本發明之範圍並不僅僅限定於該等實施例。
實施例1.1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富馬酸鹽之製造
(步驟1)5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯)-1H-吡咯-3-甲醛(化學式4之化合物)之合成
加入700.0 g之5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-H-吡咯-3-甲醛(化學式2之化合物)、795.6 g之6-甲氧基吡啶-3-磺醯氯(化學式3之化合物)、78.0 g之4-(二甲基胺基)-吡啶及5488 g之丙酮，於內部溫度20～30℃之範圍內攪拌10分鐘。加入387.7 g之三乙胺，於內部溫度20～30℃之範圍內攪拌4小時，藉此完成反應。接著，過濾析出之固體，利用1,646 g之丙酮清洗過濾物。此後，將濾液於35～45℃下減壓濃縮，接著，將3,851 g之2-丙醇加入至濃縮液後，將內部溫度升溫至60～70℃而攪拌10分鐘。然後，將內部溫度冷卻至20～30℃而攪拌12小時。接著，將內部溫度冷卻至0～5℃而攪拌1小時。於攪拌結束後，對生成之結晶進行減壓過濾，利用1650 g之2-丙醇來清洗過濾物。將清洗之過濾物於45～55℃之溫度範圍內乾燥12小時以上，藉此獲得化學式4表示之化合物1145.8 g。(產率：91.9%/純度99.9%)
藉由上述製造工藝，大量生產了產率為91%以上之化學式4表示之化合物。
1H-NMR(Nuclear Magnetic Resonance，核磁共振)(400 MHz，CDCl
3)9.89(s，1H)，8.09(s，1H)，7.99(s，1H)，7.50～7.44(m，2H)，7.26～7.17(m，2H)，7.01(t，1H)，6.69(d，1H)，3.98(s，3H)，3.62(s，3H)
(步驟2及步驟3)1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富馬酸鹽(化學式1-2之化合物)之合成
步驟2.加入30.0 g之5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯)-1H-吡咯-3-甲醛(化學式4中之化合物)、119 g之甲醇，於室溫下攪拌10分鐘。加入9.5 g之甲胺(於水中為12 M)，於內部溫度20～30℃之範圍內攪拌1小時。接著，將內部溫度冷卻至0～10℃，加入1.4 g之硼氫化鈉後，將內部溫度升溫至20～30℃而攪拌2小時，藉此完成反應。於完成反應後，將內部溫度保持為0～10℃，加入271 g之乙酸乙酯後，加入300 g之10%氯化鈉水溶液而於室溫下攪拌10分鐘。接著，對混合物之有機層進行分液，將300 g之精製水加入至分液之有機層而攪拌10分鐘。此後，對有機層進行分液而再進行一次相同之過程。接著，將300 g之10%氯化鈉水溶液加入至分液之有機層而於室溫下攪拌10分鐘。接著，對混合物之有機層進行分液，加入5 g之硫酸鎂後，攪拌30分鐘而進行過濾，利用54 g之乙酸乙酯來清洗過濾物。
步驟3.將濾液於35～45℃下減壓濃縮，向濃縮液中加入71 g之乙醇、189 g之乙酸乙酯及8.9 g之富馬酸，於20～30℃之內部溫度範圍內攪拌12小時以上。於攪拌結束後，對生成之結晶進行減壓過濾，利用54 g之乙酸乙酯來清洗過濾無。將清洗之過濾物於45～55℃之溫度範圍內乾燥12小時以上，藉此獲得化學式1-2表示之化合物36.6 g。(產率：91.3%/純度99.7%)
藉由以上製造工藝，大量生產了產率為91%以上之化學式1-2表示之化合物。
1H-NMR(400 MHz，DMSO)8.11(dd，1H)，7.69(dd，1H)，7.58(s，1H)，7.56～7.50(m，1H)，7.25～7.20(m，2H)，7.16～7.12(td，1H)，6.97(dd，1H)，6.51(s，2H)，3.93(s，3H)，3.77(s，2H)，3.40(s，3H)，2.46(s，3H)
實驗例1.確認有機溶劑於5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯)-1H-吡咯-3-甲醛(化學式4之化合物)之製造中之影響
為了確認於製造1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯)-1H-吡咯-3-基))-N-甲基甲胺富馬酸鹽時有機溶劑於1步驟中之影響，使用乙腈代替丙酮有機溶劑來進行處理而製造5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯)-1H-吡咯-3-甲醛。
具體而言，於4-(二甲基胺基)-吡啶、三乙胺及乙腈溶劑之條件下進行製造。
然後，藉由NMR確認溶劑內殘留之三乙胺之含量。
結果見下表1。
[表1]
| 三乙胺殘留量 | |
| 丙酮 | 38,784 ppm |
| 乙腈 | 132,189 ppm |
如上所述，確認到於使用乙腈之情形時，三乙胺之殘留量非常高，因此必須進而進行進一步之精製工藝。
藉此，確認到於本發明之步驟1之製造工藝中選擇之適當之有機溶劑的重要性。
另一方面，上述實施例僅是上述一實施例之示例，不僅可改善最終物質之產率與工藝效率，亦可控制品質。
參考上述實施例，藉由於上述一實施例之範圍內調節各步驟之工藝溫度、執行時間等，可於改善最終物質之產率與工藝效率之同時，控制品質。
Claims (13)
- 一種6-甲氧基吡啶-3-基衍生物之製造方法，其包括： 1)使下述化學式2表示之化合物與下述化學式3表示之化合物反應而製造下述化學式4表示之化合物的步驟； 2)使下述化學式4表示之化合物與甲胺反應而生成中間物，添加還原劑而將上述中間物轉化成下述化學式1表示之化合物之步驟； [化學式1] [化學式2] [化學式3] [化學式4] 。
- 如請求項1之製造方法，其中上述步驟1係於存在鹼基、4-(二甲基胺基)-吡啶及有機溶劑之條件下執行。
- 如請求項2之製造方法，其中上述步驟1之鹼基選自由N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、二異丙基胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、 氫氧化鉀 、氫氧化鋰、甲醇鈉、丁酸鉀及碳酸銫所組成之群中之任一種以上。
- 如請求項2之製造方法，其中上述步驟1之有機溶劑選自由丙酮、甲基乙酮、甲基異丁酮、乙醚、甲基第三丁基醚、甲苯、二甲苯及庚烷所組成之群中之任一種以上。
- 如請求項1之製造方法，其中於上述步驟1中，上述化學式2表示之化合物與上述化學式3表示之化合物之莫耳比為10：1至1：10。
- 如請求項1之製造方法，其中上述步驟1之反應溫度為10℃至35℃。
- 如請求項1之製造方法，其中上述步驟2之反應溶劑選自由水、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、二甲醚及乙腈所組成之群中之任一種以上。
- 如請求項1之製造方法，其中於上述步驟2中，上述化學式4表示之化合物及上述甲胺之反應溫度為15℃至35℃。
- 如請求項1之製造方法，其中上述步驟2之還原劑選自由硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉及三乙醯氧基硼氫化鈉所組成之群中之任一種以上。
- 如請求項1之製造方法，其中於上述步驟2中，上述還原劑及中間物之反應溫度為-5℃至15℃。
- 如請求項1之製造方法，其中於上述步驟2中，上述化學式4表示之化合物與上述甲胺之莫耳比為10：1至1：10，上述化學式4表示之化合物與上述還原劑之莫耳比為10：1至1：10。
- 如請求項1之製造方法，其中於上述步驟2後， 進而包括3)向上述化學式1表示之化合物添加酸來製造下述化學式1-1表示之酸性鹽之步驟， [化學式1-1] 。
- 如請求項12之製造方法，其中上述酸選自由鹽酸、麩胺酸、丙二酸、琥珀酸、酒石酸、草酸、富馬酸、磷酸、甲磺酸所組成之群中之任一種以上。
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