TWI828476B - 1-磺醯基吡咯衍生物之新穎鹽類、其製備方法及包含其之醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種1-磺醯基吡咯衍生物之新穎鹽類，且係關於具有極佳活體內溶解性、穩定性、生物可用性及其類似特性之新穎鹽類；其製備方法及包含其之醫藥組合物。

Description

1-磺醯基吡咯衍生物之新穎鹽類、其製備方法及包含其之醫藥組合物
本發明係關於一種難以藉由習知鹽類製備方法製備的1-磺醯基吡咯衍生物之新穎鹽類；其製備方法；及包含其之醫藥組合物。
鉀競爭性酸阻斷劑(P-CAB)類抗潰瘍藥物藉由競爭性地結合至位於胃壁細胞中酸分泌的最後階段中的質子泵之K +結合位點，干擾質子(H+)之交換，從而抑制胃酸分泌。P-CAB為新一代藥物，彌補了質子泵抑制劑(PPI)藥物的不足，該等質子泵抑制劑(PPI)藥物諸如為奧美拉唑(omeprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)及艾普拉唑(ilaprazole)，其係目前胃酸分泌抑制劑市場上的常用處方藥。
此等鉀競爭性胃酸分泌抑制劑作為新穎藥物類別備受關注，但市場上可獲得之相關藥物的數目仍非常有限。
同時，多種游離鹼在一些情況下可能會出現問題，因為其在15-25℃之室溫下呈油形式存在，或在工業上不易於處理。
因此，需要對一種用於提供醫藥產品之方法進行研究，該醫藥產品由於優良的物理及化學穩定性、非吸濕性及其類似特性而有利於產品處理及儲存，實現大規模生產，且具有極佳溶解度，從而提供改進的生物可用性。特定言之，為了使藥物展現出快速的活體內藥理學活性，該藥物應自消化道中快速溶離。此與藥物溶解度密切相關，亦即，藥物溶解度愈高，藥物溶解速率愈高且消化道中之吸收速率愈高，且消化道中之吸收速率愈高，即使在低劑量下亦達成愈快及更有效的血液濃度，且因此有可能預期藥物之較高療效及生物可用性。
因此亦需要選擇最佳鹽形式。在此背景下，本發明人反覆地研究，發現1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之反丁烯二酸鹽與其他通常使用之醫藥學上可接受之鹽化合物相比具有極佳穩定性、溶解性及生物可用性及高純度，且進一步為實現大規模生產進行大量研究，且完成本發明。
[技術難題] 本發明之一個目的為提供1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之新穎鹽類。特定言之，本發明之另一目的為提供一種具有改進之物理化學及/或醫藥特性，諸如溶解性(特定言之，活體內溶解性)、穩定性(溶解穩定性、儲存穩定性及其類似穩定性)及其類似特性的新穎鹽類；其製備方法及包含其之醫藥組合物。
[技術方案] 在一個通用態樣中，提供一種1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之新穎鹽類、其製備方法及包含其之醫藥組合物，作為活性成分。
在下文中，下文提供各詳細描述。
1-(5-(2- 氟苯基 )-4- 甲氧基 -1-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N- 甲基甲胺之新穎鹽類為實現以上目的，本發明提供一種1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之反丁烯二酸鹽。
1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之反丁烯二酸鹽可由以下化學式I表示： [化學式I] 。
根據本發明之新穎鹽類在各種態樣中展現出極佳物理化學特性，諸如穩定性、活體內溶解性及生物可用性及其類似特性。
本發明之1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的反丁烯二酸鹽可具有展現出在120℃或更低溫度下低於0.1 wt%之重量損失的熱解重量分析(TGA)圖形。特定言之，可展示圖1或圖5之熱解重量分析(TGA)圖形。
本發明之反丁烯二酸鹽(特定言之，其結晶形式)之特徵在於，在差示掃描熱量測定(DSC)圖中，當溫度增加速率為20℃/分鐘時，在163至175℃下具有吸熱轉化峰值，且較佳地，其特徵在於在165至173℃下，且更佳在169±2℃下具有吸熱轉化峰值。
此外，1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之反丁烯二酸鹽可展示圖2或圖6之差示掃描熱量測定。
此外，本發明之新穎眼淚較佳呈結晶形式。
本發明之反丁烯二酸鹽的結晶形式在X射線粉末繞射(XRPD)圖中可在選自由以下組成之群的2θ (2θ)角度值下包含至少三個繞射峰：12.87 ± 0.2、17.38 ± 0.2、18.55 ± 0.2、19.78 ± 0.2、22.62 ± 0.2、23.32 ± 0.2及28.27 ± 0.2。更特定言之，本發明之反丁烯二酸鹽的結晶形式在XRPD圖中可包含在以下之2θ (2θ)角度下的繞射峰：12.87 ± 0.2、17.38 ± 0.2、18.55 ± 0.2、19.78 ± 0.2、22.62 ± 0.2、23.32 ± 0.2及28.27 ± 0.2。
更特定言之，本發明之反丁烯二酸鹽的該結晶形式在X射線粉末繞射(XRPD)圖中可在選自由以下組成之群的2θ (2θ)角度值下進一步包含任何一或多個繞射峰：14.32 ± 0.2、20.67 ± 0.2、21.74 ± 0.2及25.95 ± 0.2。
此外，本發明之1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的反丁烯二酸鹽可展現出圖3或圖7之X射線粉末繞射光譜圖形。
在本發明中，製備先前技術中從未使用之新穎鹽類。特定而言，作為1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之新穎鹽類的反丁烯二酸鹽可具有極佳穩定性、光穩定性、熱穩定性以及根據pH之穩定性，藉此在長時間段內不改變量之情況下穩定地維持。特定言之，反丁烯二酸鹽具有針對高溫之極佳熱穩定性及其類似特性。因此，本發明之新穎鹽類的原料能夠以較高產率及較高純度獲得，且相關物質之增加甚至在長時間儲存時顯著較低，且因此可維持高純度持續長時間段。
此外，本發明之新穎鹽類可藉由在各種pH條件(尤其，生物相關介質條件)下展現出極佳溶解性值而實現極佳藥理學作用，且可有效地用作能夠治療各種適應症之醫藥組合物的新穎活性成分。
根據本發明之實施例，當製備刺激胃液(SGF)、空腹狀態模擬腸液(FaSSIF)及進食狀態模擬腸液(FeSSIF)且在接近活體內環境之條件下進行用於量測溶解度及溶解度之測試時，展現出良好溶解度。特定言之，FaSSIF中之溶解度在反丁烯二酸鹽中極佳。由此發現確認，根據本發明之新穎鹽類具有顯著極佳活體內溶解性，且展現出較高生物可用性。
另外，由於新穎鹽類在經口投與時展現出較高生物可用性，因此即使在以少量服用時亦有可能展現出極佳治療作用，由此顯著改進患者藥物順應性。
另外，本發明之新穎鹽類可具有快速起效作用及熱力學上穩定的形式，且在醫藥產品之加工及儲存方面可為極其有利的以獲得簡單調配物，且此外即使在製備調配物之後亦可維持相同狀態，以使得調配物量之均勻性可穩定維持較長時間段，且因此新穎鹽類可容易地應用於大批量生產。
1-(5-(2- 氟苯基 )-4- 甲氧基 -1-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N- 甲基甲胺之新穎鹽類的製備方法提供一種由以下化學式I表示之1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之反丁烯二酸鹽的製備方法： [化學式I] 。
特定言之，本發明之製備方法包括： (1)將由以下化學式(II)表示之化合物溶解於單一有機溶劑或混合溶劑中，以與反丁烯二酸反應； [化學式II] ； (2)自在步驟(1)中獲得之反應溶液中沈澱產物；及 (3)過濾且乾燥步驟(2)之產物。
在本發明之製備方法中，單一有機溶劑較佳為選自由以下組成之群的一者：甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃及乙腈。異丙醇或丙酮為更佳的。當使用異丙醇或丙酮時，反丁烯二酸鹽之結晶形式具有穩定且能夠以高產率及高純度製備之優點。
在本發明之製備方法中，混合溶劑為以下之混合溶劑：(a)至少任一種選自由以下組成之群的溶劑：甲醇、乙醇、2-丙醇、標準丙醇、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、四氫呋喃及2-甲基四氫呋喃，及(b)至少任一種選自由以下組成之群的溶劑：水、正庚烷、正己烷及二異丙基醚。
混合溶劑之混合比率按體積計可為1:1至1:20。
在本發明之製備方法中，步驟(1)較佳可在20至40℃之溫度下，較佳在室溫下進行。
以1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之1.0當量計，步驟(1)中之反丁烯二酸較佳以0.5至2.0當量之量，且更佳以0.7至1.3當量之量使用。
在此步驟中，反應可進行大約12小時至36小時，較佳20小時至30小時，且更佳24小時。
在步驟(2)中，可將混合物冷卻至0至10℃之溫度或在低壓條件下乾燥。
隨後，在步驟(2)中之冷卻或乾燥後，所得產物可在20至70℃之溫度下乾燥或在步驟(3)中在氮氣流下蒸發。經由以上方法，有可能以高產率及高純度有效地移除殘餘溶劑及其類似物，且獲得鹽之所需結晶形式。
醫藥組合物本發明提供一種醫藥組合物，其包含由以下化學式I表示之1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的反丁烯二酸鹽： [化學式I] 。
根據本發明之新穎鹽類可具有極佳穩定性、光穩定性、熱穩定性以及pH穩定性，且可在接近活體內環境之生物相關介質條件下展現出極佳活體內溶解性，藉此展現出極佳藥理學作用。
因此，本發明之醫藥組合物能夠用於預防或治療胃腸道潰瘍、胃腸道發炎性疾病或胃酸相關疾病。
胃腸道潰瘍係指出現在消化道器官(包括，胃腸道及腸兩者)中之潰瘍。胃腸道潰瘍之實例可包括(但不限於)消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、NSAID誘發之潰瘍、急性壓力潰瘍、佐林格-埃利森症候群及其類似疾病。若潰瘍變得嚴重，則可出現癌症。舉例而言，在胃潰瘍之情況下，隨著胃潰瘍之程度變得嚴重，胃潰瘍可發展成胃癌。
特定言之，胃腸道潰瘍可包括對胃黏膜之損害，或對由藥物、酒精或類似物造成之小腸黏膜之損害。特定言之，其可能對胃黏膜之損害或對由NSAID或酒精引起之小腸黏膜之損害。
胃腸道發炎性疾病係指由胃腸道發炎之引起的疾病。
胃腸道發炎性疾病之實例可包括(但不限於)幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)感染、胃炎(例如，急性出血性胃炎、慢性淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎)、發炎性腸病、胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤及其類似疾病。
胃酸相關疾病係指由胃酸過量分泌引起之疾病。胃酸相關疾病之實例可包括(但不限於)糜爛性食道炎、非糜爛性食道炎、逆流性食道炎、症狀性胃食道逆流病(症狀性GERD)、機能性消化不良、胃酸過多症及侵入性應力引起之上消化道出血及其類似疾病。
根據本發明，該胃腸道潰瘍、胃腸道發炎性疾病或胃酸相關疾病可為選自由以下組成之群的任何一或多者：消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、NSAID誘發之潰瘍、急性壓力潰瘍、佐林格-埃利森症候群、幽門螺旋桿菌感染、胃炎、糜爛性食道炎、非糜爛性食道炎、逆流性食道炎、發炎性腸病、症狀性胃食道逆流病(症狀性GERD)、機能性消化不良、胃癌、胃黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、胃酸過多症及侵入性應力引起之上消化道出血。
本發明提供一種醫藥組合物，其包含由以下化學式I表示之1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的反丁烯二酸鹽；及醫藥學上可接受之載劑： [化學式I] 。
術語「醫藥學上可接受之載劑」包括生理學上相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。
本發明之組合物可呈各種形式。此等形式包括例如，液體、半固體及固體劑型，諸如液體溶液(例如，可注射溶液及可輸注溶液)、分散液或懸浮液、錠劑、丸劑、粉劑、脂質體及栓劑。形式取決於預期之投與模式及治療性用途。
典型組合物呈與可注射及可輸注溶液類似之組合物形式。一種投與模式為非經腸(例如，靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內)。
對於經口投與，固體劑型可以例如硬膠囊或軟膠囊、丸劑、扁囊劑、口含錠或錠劑之形式提供，該等硬膠囊或軟膠囊、丸劑、扁囊劑、口含錠或錠劑各自含有預定量之一或多種根據本發明之化合物。在再一實施例中，經口投與可以粉末或顆粒形式提供。
在再一實施例中，經口投與可呈液體劑型。用於經口投與之液體劑型包括例如含有此項技術中常用之惰性稀釋劑(例如，水)的醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。
在另一實施例中，本發明涵蓋非經腸劑型。術語「非經腸投與」包括例如皮下注射、靜脈內注射、腹膜內注射、肌肉內注射、胸骨內注射及輸注。可注射製劑(亦即，無菌可注射水性或油性懸浮液)可根據已知技術使用適合的分散劑、濕潤劑及/或懸浮劑調配。
亦可採用醫藥技術中已知之其他載劑材料及投與模式。本發明之醫藥組合物可藉由任何熟知的醫藥技術製備，諸如有效調配及投與程序。
此等調配物可藉由此項技術中用於調配之習知方法或揭示於文獻[參見Remington's Pharmaceutical Science (最新版本), Mack Publishing Company, Easton PA]中之方法製備，且此類組合物可視每種疾病或組分調配成多種調配物。
本發明之組合物可根據所需方法經口或非經腸投與(例如，靜脈內、皮下、腹膜內或體表局部施用)，且劑量視患者體重、年齡、性別、健康狀況、飲食、投與時間、投與方法、排泄速率及疾病嚴重程度而變化。本發明之新穎鹽類的每日劑量為約0.01至500 mg/kg，較佳1至100 mg/kg，且可分開及投與一日一次或若干次。
本發明之醫藥組合物可進一步含有除新穎鹽類之外至少一種展現出相同或類似醫學效應之活性成分。
治療用途及其用於治療胃腸道潰瘍、胃腸發炎性疾病或胃酸相關疾病之方法及其用於製備用以治療之藥劑的用途本發明提供一種用於預防或治療胃腸道潰瘍、胃腸道發炎性疾病或胃酸相關疾病之醫藥組合物，其包含：由以下化學式I表示之1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的反丁烯二酸鹽： [化學式I] 。
本發明提供一種用於治療胃腸道潰瘍、胃腸道發炎性疾病或胃酸相關疾病之方法，其包含：向有需要之個體投與治療有效量之如上文所描述的1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之反丁烯二酸鹽。
片語「有需要之個體」意謂哺乳動物，包括人類，其包括哺乳動物，諸如人類、猴、牛、馬、犬、貓、兔、大鼠及小鼠。
如本文所用，術語「治療有效量」係指有效預防或治療胃腸道潰瘍、胃腸道發炎性疾病或胃癌相關疾病之新穎鹽類，或包含其之醫藥組合物的量，且例如可包括作為待向待治療之個體投與之新穎鹽類的量，任何量之包含上述鹽類的醫藥組合物，以預防胃腸道潰瘍、胃腸發炎性疾病或胃酸相關疾病之出現或復發，緩解症狀，抑制直接或間接病理學結果，預防癌轉移，降低進展速率，或緩解或暫時改善病況或改善預後。換言之，治療有效量可解釋為涵蓋藉由醫藥組合物改善或治癒胃腸道潰瘍、胃腸道發炎性疾病或胃腸道相關疾病之症狀的所有劑量。
本發明之用於預防或治療胃腸道潰瘍、胃腸發炎性疾病或胃酸相關疾病之方法不僅包括在病徵發作之前治療疾病本身，且亦藉由投與上述鹽或包含其之醫藥組合物來抑制或避免其病徵。在疾病之管理中，特定活性成分之預防性或治療性劑量將視疾病或病況之性質及嚴重程度以及活性成分所投與之途徑而變化。劑量及給藥頻率將視個別患者之年齡、體重及反應而變化。一般熟習此項技術者可容易地考慮此等因素自然地選擇適合之給藥方案。另外，使用本發明之醫藥組合物治療胃腸道潰瘍、胃腸道發炎性疾病或胃酸相關疾病之方法可進一步包括投與治療有效量之適用於治療該疾病之額外活性劑以及上述鹽類，其中該額外活性劑可與作為本發明之活性成分的上述鹽展現出協同或輔助作用。
本發明亦提供1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之反丁烯二酸鹽用於製備用以治療胃腸道潰瘍、胃腸道發炎性疾病或胃酸相關疾病之藥劑的用途。用於製備藥劑之上述鹽類可與可接受之佐劑、稀釋劑、載劑及其類似物混合，且可以與其他活性劑之組合製劑形式製備以具有活性成分之協同作用。
此外，本發明提供一種用於預防或治療胃腸道潰瘍、胃腸道發炎性疾病或胃酸相關疾病之醫藥組合物，其包含：1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的反丁烯二酸鹽。
本發明之用途、組合物及處理方法中提及之物質同樣適用，只要其不彼此抵觸。
[有利效應] 根據本發明之新穎鹽類可具有極佳穩定性，以增加調配物之穩定性且可具有改進的溶解度(特定言之，活體內溶解度)及有效地用作醫藥組合物之活性成分的生物可用性。
在下文中，將詳細描述實例以及類似者以輔助對本發明的理解。然而，根據本發明之此等實例可以各種其他形式進行修改，且本發明之範圍不應視為限於以下實例。提供本發明之此等實例以向所屬領域之技術人員更充分地解釋本發明。
所使用之儀器、樣品及量測條件 1)XRPD ( X 射線粉末繞射儀 )使用由Shimadzu公司製造之XRD-6000儀器來量測X射線粉末繞射分析(XRPD)圖形，且如下表1中所示設置使用條件。 [表1]
設置 參數
試管： Cu：K-α(λ=1.54056Å)
產生器： 電壓：40KV，電流：30mA
掃描範圍： 2-50° (度)
掃描範圍： 5°/min
2) DSC ( 差示掃描量熱計 )使用由Mettler Toledo製造之差示掃描量熱計(DSC3)，在氮氣吹掃下在針孔鋁盤中以20℃/分鐘之升溫速率經30至300℃之範圍測試化合物樣品(約1 mg)。
特定條件設置為如下表2中所示。 [表2]
設置 參數
升溫速率 20 ℃/min，經30℃~300℃之範圍
氮氣吹掃 50 mL/min
樣品重量 ~1 mg
3) TGA ( 熱解重量分析 )使用由PerkinElmer公司製造之Pyris 1 TGA，在氮氣沖洗下以20℃/min之升溫速率經30℃~300℃之範圍將化合物樣品(約5 mg)稱重於盤中。
特定條件設置為如下表3中所示。 [表3]
設置 參數
升溫速率 20℃/min，經30℃~300℃之範圍
氮氣吹掃 50 mL/min
樣品重量 ~5 mg
4) 1H-NMR ( 核磁共掁 )將約3 mg化合物稱重於核磁管中，且添加0.5 mL氘化二甲亞碸以完全溶解樣品。將該管置於轉子中，且置放於自動取樣器之打開位置中，且用BRUKER AVANCE III (400 MHz)掃描。
5) HPLC ( 高效液相層析 )用於量測化合物之溶解度的HPLC條件展示於下表4中。 [表4]
管柱 C18，150 Х 4.6 mm，5 μm
移動相A： 含0.05% TFA之H 2O
移動相B： 含0.05% TFA之ACN
梯度： 0.00 min 6.50 min 7.00 min 10.00 min 5% B 90% B 5% B 5% B
管柱溫度： 40℃
流動速率： 1.0 ml/分鐘
偵測器波長： 220 nm
注射體積： 5 uL
稀釋劑： MeOH
用於量測化合物之穩定性的HPLC條件展示於下表5中。 [表5]
管柱 C18，150 Х 4.6 mm，5 μm
移動相A： 含0.05% TFA之H 2O
移動相B： 含0.05% TFA之ACN
梯度： 0.00 min 20.00 min 25.00 min 25.10 min 30.00 min 5% B 90% B 90% B 5% B 5% B
管柱溫度： 40℃
流動速率： 1.0 ml/分鐘
偵測器波長： 220 nm
注射體積： 5 uL
稀釋劑： MeOH
6) DVS ( 動態蒸氣吸附 )使用由Surface Measurement Systems Ltd製造之DVS內部，在0%~95%~0%相對濕度(RH)循環下在25℃下使用以下參數測試約20 mg樣品之水吸附/解吸附概況。 溫度：T= 25℃ 平衡：dm/dt：0.01%/min。 RH範圍(%)量測步驟：0%~95%~0%；RH (%)量測步驟：5%
7) 製備 1-(5-(2- 氟苯基 )-4- 甲氧基 -1-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N- 甲基甲胺游離鹼 步驟 (1) ：合成 5-(2- 氟苯基 )-4- 甲氧基 -1-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-1H- 吡咯 -3- 羧酸甲酯將5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(中間物1，1.0當量，920 g，3.69 mol)溶解於DMF (9.2 L)中，且隨後在0℃下添加t-BuOK (2.0當量，828 g，7.38 mmol)且攪拌30 min。添加6-甲氧基吡啶-3-磺醯氯(1.5當量，1.15 kg，5.54 mol)，接著在0℃下攪拌1小時。向反應溶液中添加水，且用乙酸乙酯萃取反應溶液。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析純化，得到呈白色固體之5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1.20 kg，77.4%)。
步驟 (2) ：合成 5-(2- 氟苯基 )-4- 甲氧基 -1-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ) 甲醇將5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1.0當量，1.1 kg，2.62 mol)溶解於THF (11.0 mL)中，且在0℃下逐滴添加含DIBAL 2.0 M之THF溶液(3.0當量，3.93 L，7.86 mol)，接著攪拌30 min。用5%水性羅謝爾鹽(Rochelle salt)溶液完成反應，且用乙酸乙酯萃取反應溶液。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，得到呈淡黃色油狀物之5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲醇(870 g，84.8%)。
步驟 (3) ：合成 5-(2- 氟苯基 )-4- 甲氧基 -1-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-1H- 吡咯 -3- 甲醛將5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲醇(1.0當量，830 g，2.12 mol)及TEA (4.0當量，1.59 kg，15.7 mol)溶解於二甲亞碸(DMSO) (4.15 L)中，且隨後添加溶解於DMSO (4.15 L)中之SO 3-吡啶(4.0當量，1.35 kg，8.48 mol)且在室溫下攪拌1小時。在0℃下將水添加至反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，得到呈黃色固體之(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醛(722 g，87.6%)。
步驟 (4) ：合成 1-(5-(2- 氟苯基 )-4- 甲氧基 -1-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N- 甲基甲胺將5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醛(1.0當量，715 g，1.83 mol)溶解於甲醇(7.2 L)中，且添加含甲胺之甲醇(5.0當量，916 g，9.16 mol)。在室溫下攪拌1小時之後，濃縮反應產物，且溶解於乙醇(7.2 L)中，且冷卻至0℃。隨後，添加NaBH 4(2.0當量，139 g，3.66 mol)，接著在室溫下攪拌1小時。將水添加至反應溶液中，接著用乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析純化，得到呈棕色油狀物之1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(430 g，57.9%)。 [表6]
化合物名稱 NMR 化學位移 HPLC 滯留時間 (min) LC-MS 酯 [M+H] +
1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.25 (dt, J=7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)。 9.067 405
＜ 實例 1＞ 製備 1-(5-(2- 氟苯基 )-4- 甲氧基 -1-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N- 甲基甲胺之 反丁烯二酸鹽 .將50.20 mg之1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游離鹼稱重且放入玻璃瓶中，且隨後在25℃下溶解於0.6 mL異丙醇中。隨後，將15.13 mg反丁烯二酸添加至小瓶中。在室溫條件下在電磁攪拌器中連續地攪拌該樣品24小時，且隨後藉由離心分離固體沈澱物。隨後，在室溫下在低壓條件下進一步乾燥濕潤固體，且分析乾燥固體。
使用XRPD、DSC、TGA及 1H-NMR分析所得鹽。
以上分析之結果的簡要概述展示於下表7中。 [表7]
XRPD DSC TGA 重量損失 (% w/w) 1H-NMR ( 陽離子與陰離子之比率)
結晶形式 熔融起始：165.97℃ 結束：171.84℃ 峰值：169.35℃ (73.07J/g) 重量損失：~0.0661%，120℃ 1 : 1
TGA、DSC、XRPD及 1H-NMR分析之結果分別展示於圖1、2、3及4中。
經由以上實驗結果證實，熔點相較於游離鹼顯著自57.74℃增加至169.35℃，產生極佳穩定性，且TGA降低至約0.066% (以120℃計)，以具有吸濕性優點，且藥物特性增強。
另外，藉由XRPD量測經製備化合物，且其結果是，確認如圖3中所展示之2θ值的圖形。換言之，經由以上結果確認僅一種結晶形式，且證實不僅殘餘溶劑之含量較低，而且量測適合於商業用途之熔點(MP)值。
＜ 實例 2＞ 製備 1-(5-(2- 氟苯基 )-4- 甲氧基 -1-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N- 甲基甲胺之 反丁烯二酸鹽將80.06 mg之1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游離鹼稱重且放入玻璃瓶中，且隨後在25℃下溶解於0.4 mL丙酮中。隨後，將24.17 mg反丁烯二酸添加至小瓶中。在室溫條件下在電磁攪拌器中連續地攪拌該樣品24小時，且藉由離心分離固體沈澱物，且在40℃下乾燥24小時。
使用XRPD、DSC、TGA及 1H-NMR分析所得鹽，且得到與上文在異丙醇溶劑下製備之結晶形式相同的結果。
＜ 實例 3＞ 製備 1-(5-(2- 氟苯基 )-4- 甲氧基 -1-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N- 甲基甲胺之 反丁烯二酸鹽 ( 按比例增加 )將約500 mg 1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游離鹼稱量，置於各玻璃瓶中，且在25℃下加熱時用3.5 mL異丙醇溶解。隨後，將151.05 mg反丁烯二酸添加至小瓶中。在室溫下在電磁攪拌器中連續地攪拌樣品24小時。在攪拌24小時之後，藉由離心分離固體沈澱，且在40℃下乾燥20小時。得到呈灰白色粉末狀之1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(485.95 mg)的反丁烯二酸鹽。
使用XRPD、DSC、TGA及 1H-NMR分析所得鹽，且得到與上文在異丙醇溶劑下製備之結晶形式相同的結果且展示於圖5至8中。
以上分析之結果的簡要概述展示於下表8中。 [表8]
XRPD DSC TGA 重量損失 (% w/w) 1H-NMR ( 陽離子與陰離子之比率)
結晶形式 熔融起始：166.59℃ 結束：172.64℃ 峰值：169.56℃ (91.09 J/g) 重量損失：~0.0307%，120℃ 1 : 1
如上文所證實，再次證實，該熔點相較於游離鹼顯著增加，從而引起穩定性大大增加，且TGA值亦顯著降低，因此即使考慮到吸濕性，亦展現出極佳特性。
此外，如圖7中可確認，展示具有在12.87、14.32、17.38、18.55、19.78、20.67、21.74、22.62、23.32、25.95及28.27° 2θ ± 0.2°下之峰值的XRPD圖。特定言之，在12.87、17.38、18.55、19.78、22.62、23.32及28.27° 2θ ± 0.2°下鑑別特徵峰。
確認上述XRPD圖形與上述實例1中所確認之XRPD圖形相同，且因此可再次清楚地確認一種結晶形式之形成。
另外，另外量測DVS值且展示於圖9中。
如圖9中可瞭解，與已知吸濕性評估標準相比，根據本發明之反丁烯二酸鹽化合物展現出極低吸濕性。
＜ 比較實例 1＞ 製備 1-(5-(2- 氟苯基 )-4- 甲氧基 -1-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N- 甲基甲胺 之磷酸鹽將約50 mg 1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游離鹼稱重且放入玻璃瓶中，且隨後在25℃下溶解於0.6 mL異丙醇中。隨後，將64.74 μL (含2 M之MeOH)之磷酸添加至小瓶中。在室溫條件下在電磁攪拌器中連續地攪拌該樣品24小時，且隨後藉由離心分離固體沈澱物。隨後，在室溫下在低壓條件下進一步乾燥濕潤固體，且分析乾燥固體。
使用XRPD、DSC、TGA及 1H-NMR分析所得鹽。
XRPD值展示於圖10中。
在磷酸鹽之情況下，證實鹽之晶體形成。
然而，DSC分析確認一個脫水/去溶劑化峰及吸熱轉化峰(111.73℃，143.72℃) (圖11)，且熔點增加程度低於反丁烯二酸鹽之熔點增加程度。此外，亦證實TGA重量損失為1.0189%，展現出高吸濕性，其不適用於用作鹽(圖12)。
＜ 比較實例 2＞ 製備 1-(5-(2- 氟苯基 )-4- 甲氧基 -1-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N- 甲基甲胺之 L- 蘋果酸鹽將約80 mg 1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游離鹼稱重且放入玻璃瓶中，且隨後在25℃下加熱時溶解於0.4 mL丙酮中。隨後，將103.59 μL (含2 M之MeOH) L-蘋果酸添加至小瓶中。在室溫條件下在電磁攪拌器中連續地攪拌該樣品24小時，且隨後在室溫下蒸發溶劑。
確認所得鹽之XRPD。因此，當使用L-蘋果酸時，鹽具有非晶形式，其證實作為鹽之可用性較低。
＜ 比較實例 3＞ 製備 1-(5-(2- 氟苯基 )-4- 甲氧基 -1-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N- 甲基甲胺之 檸檬酸鹽將約80 mg 1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游離鹼稱重且放入玻璃瓶中，且隨後在25℃下加熱時溶解於0.4 mL丙酮中。隨後，將103.59 μL (含2 M之MeOH)檸檬酸添加至小瓶中。在室溫條件下在電磁攪拌器中連續地攪拌該樣品24小時，且隨後得到固體產物。
確認所得鹽之XRPD。因此，當使用檸檬酸時，鹽具有非晶形式，其證實作為鹽之可用性較低。
＜ 比較實例 4＞ 製備 1-(5-(2- 氟苯基 )-4- 甲氧基 -1-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N- 甲基甲胺之 順丁烯二酸鹽使用不同溶劑條件(諸如，異丙醇、丙酮、乙酸乙酯或乙醇)使1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游離鹼與順丁烯二酸反應，藉此製備鹽。
作為在不同溶劑條件下製備以上鹽之結果，證實當使用順丁烯二酸時，未形成1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之鹽。
＜ 比較實例 5＞ 製備 1-(5-(2- 氟苯基 )-4- 甲氧基 -1-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N- 甲基甲胺 之乳酸鹽使用不同溶劑條件(諸如，異丙醇、丙酮、乙酸乙酯或乙醇)，使1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游離鹼與乳酸反應，由此製備鹽。
作為在不同溶劑條件下製備以上鹽之結果，證實當使用乳酸時，未形成1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之鹽。
＜ 實驗實例 1＞ 評價生物相關介質中之溶解度確認在生物相關介質中的溶解度，亦即經由鹽篩選分析結果確認1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之游離鹼及反丁烯二酸鹽在經刺激胃液(SGF)、空腹狀態模擬之腸液(FaSSIF)及進食狀態模擬之腸液(FeSSIF)中的溶解度。
生物相關介質之緩衝劑如下製備。 水：實驗室Milli-Q純化水。 SGF (經刺激胃液)：使用溶解於1000 mL水中之2.0 g氯化鈉及7 mL鹽酸。 FaSSIF (空腹狀態模擬之腸液)：使用購自Bio-Relevant公司且根據說明製造之商業產品。 FeSSIF(進食狀態模擬之腸液)：使用購自Bio-Relevant公司且根據說明製造之商業產品。
對於實驗，將約10 mg化合物(10 mg呈游離鹼形式)稱重於各玻璃瓶中，且隨後添加1 mL介質(最終濃度為10 mg/mL)。隨後，在電磁攪拌器中在37℃下以200 rpm之速度連續地攪拌該樣品。攪拌1小時及24小時之後，將0.5 mL樣品溶液轉移至1.5 mL離心管中，且在12,000 rpm下離心5分鐘。上清液用適合之甲醇稀釋且藉由HPLC分析。
選擇游離鹼作為標準樣品以定量溶解度，且將約10 mg之游離鹼稱重於25 mL燒瓶中，且溶解於甲醇中至曲線。
藉由XRPD測試化合物在水中之殘餘物以確定固態。
實驗結果展示於下表9中。 [表9]
化合物 介質 溶解度-1h 濃度(mg/mL) 溶解度-24h 濃度(mg/mL) T ( ℃)
游離鹼 水 8.56 8.63 37
SGF ＞10 ＞10 37
FaSSIF 1.44 1.44 37
FeSSIF 4.57 4.77 37
反丁烯二酸鹽 水 6.39 5.32 37
SGF ＞10 ＞10 37
FaSSIF 7.91 7.58 37
FeSSIF 4.50 4.44 37
如以上可確認，反丁烯二酸鹽展現出在所有SGF、FaSSIF及FeSSIF中之極佳溶解度，其調節類似於活體內胃、膳食之前小腸及膳食之後小腸的pH，但尤其在空腹狀態模擬之腸液(FaSSIF)條件下展現出極佳溶解度，該等條件模擬吸收大部分藥物之小腸。此作用表明由於相比於游離鹼具有高吸收，反丁烯二酸鹽不管是否禁食均能夠展現出較高溶解度，且具有極佳生物可用性及其類似特性。
＜ 實驗實例 2＞ 藥物穩定性評估將10 mg及40 mg 1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之游離鹼及反丁烯二酸鹽稱重於各小瓶中，且在應力條件下儲存以調查穩定性。
應力條件如下： 高溫開放室條件：60℃； 將小瓶之瓶頸部用具有針孔之鋁箔包裹，以避免污染，且在起始時(第0天)、第1週及第2週藉由XRPD及HPLC分析樣品。
其結果展示於下表10中。 [ 表 10]
樣品 結晶形式 (XRPD) 分析% % 雜質 RT (min) 6.797 7.423 7.563 9.327 10.063 10.277 10.813
RRT 0.68 0.74 0.75 0.93 1.00 1.02 1.07
游離鹼-第0天 游離形式圖形A 100.00 0.85             0.18 99.15    0.66
在60℃下之游離鹼-第1週 熔融 67.44 20.94    0.43 8.86 1.00 0.18 79.06 9.95 0.57
在60℃下之游離鹼-第2週 熔融 60.29 35.00    0.31 13.51 4.12 0.14 65.00 16.38 0.53
反丁烯二酸鹽-第0天 結晶形式I 100.00 0.77             0.17 99.23    0.60
在60℃下之反丁烯二酸鹽-第1週 結晶形式I 105.69 0.76             0.17 99.24    0.59
在60℃下之反丁烯二酸鹽-第2週 結晶形式I 94.74 0.80             0.18 99.20    0.62
如表10中可確認，根據本發明之反丁烯二酸鹽在苛刻條件下展現出極佳穩定性。另一方面，顯示游離鹼在苛刻條件下具有高雜質含量，其在商業用途中具有較大侷限性。
＜ 實驗實例 3＞ 評估藥物穩定性為了確認在異丙醇溶劑下製備之1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之反丁烯二酸鹽的穩定性，在75% RH之條件下在40℃下持續8週確認水吸附及/或水合物形成。
為了進行實驗，將100 mg 1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之反丁烯二酸鹽置於具有寬口之小瓶中(實驗組1)，且將另一樣品置於用聚乙烯袋雙重封裝之小瓶中(實驗組2)。隨後，將兩個樣品置放在40℃、75% RH腔室內部，且以2週間隔監測。
每兩週檢查XRPD值，以鑑別結晶形式是否存在變化，且結果展示於表11中。 [表11]
( XRPD 值是否變化) 實驗組1 實驗組2
第2 週 相同 相同
第 4 週 相同 相同
第6 週 相同 相同
第8 週 相同 相同
根據上述表11可確認，相比於所製備之結晶形式I的初始XRPD值，確認無多晶型變化，且展現出相同XRPD值，且因此穩定保持固相。
另外，甚至在第2週、第4週、第6週及第8週進行之TGA及HPLC分析中亦證實，實驗組1及實驗組2具有顯著較低吸濕性及較高純度，從而在藥物穩定性方面具有優異的效果。
附接至本發明之以下圖式繪示本發明之較佳實施例，且用以進一步理解本發明之技術想法以及本發明之上述內容，且因此本發明不應視為僅限於此等圖式中所描述之內容。
圖1為本發明之實例1中製備的由化學式I表示之反丁烯二酸鹽化合物之熱解重量分析(TGA)圖形分析圖。
圖2為本發明之實例1中製備的由化學式I表示之反丁烯二酸鹽化合物之差示掃描熱量測定(DSC)圖形分析圖。
圖3為本發明之實例1中製備的由化學式I表示之反丁烯二酸鹽化合物之X射線粉末繞射分析(XRPD)圖。
圖4顯示 1H-NMR結果，其用於確認在本發明之實例1中所製備的由化學式I表示之反丁烯二酸鹽化合物之陽離子及陰離子的比率。
圖5為本發明之實例3中製備的由化學式I表示之反丁烯二酸鹽化合物之熱解重量分析(TGA)圖形分析圖。
圖6為本發明之實例3中製備的由化學式I表示之反丁烯二酸鹽化合物之差示掃描熱量測定(DSC)圖形分析圖。
圖7為本發明之實例3中製備的由化學式I表示之反丁烯二酸鹽化合物之X射線粉末繞射分析(XRPD)圖。
圖8顯示 1H-NMR結果，其用於確認在本發明之實例3中所製備的由化學式I表示之反丁烯二酸鹽化合物之陽離子及陰離子的比率。
圖9展示本發明之實例3中所製備的由化學式I表示之反丁烯二酸鹽化合物之動態氣相吸附(DVS)量測結果。
圖10為在比較實例1中製備之1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之磷酸鹽的XRPD圖。
圖11為在比較實例1中製備之1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之磷酸鹽的差示掃描熱量測定(DSC)圖形分析圖。
圖12為在比較實例1中製備之1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之磷酸鹽的熱解重量分析(TGA)圖形分析圖。

Claims (15)

  1. 一種1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的反丁烯二酸鹽，其由以下化學式I表示：
    Figure 111148140-A0305-02-0032-1
  2. 如請求項1之反丁烯二酸鹽，其中該反丁烯二酸鹽具有展現出在120℃或更低溫度下低於0.1wt%之重量損失的熱解重量分析(TGA)圖形。
  3. 如請求項1之反丁烯二酸鹽，其中該反丁烯二酸鹽在差示掃描熱量測定(DSC)圖中在163至175℃下具有吸熱轉化峰值。
  4. 如請求項1之反丁烯二酸鹽，其中該反丁烯二酸鹽在差示掃描熱量測定(DSC)圖中在169±2℃下具有吸熱轉化峰值。
  5. 如請求項1之反丁烯二酸鹽，其中該反丁烯二酸鹽呈結晶形式。
  6. 如請求項5之反丁烯二酸鹽，其中該結晶形式在X射線粉末繞射(XRPD)圖中在選自由以下組成之群的2θ(2θ)角度值下包含至少三個繞射 峰：12.87±0.2、17.38±0.2、18.55±0.2、19.78±0.2、22.62±0.2、23.32±0.2及28.27±0.2。
  7. 如請求項6之反丁烯二酸鹽，其中該結晶形式在該XRPD圖中在以下之2θ(2θ)角度下包含繞射峰：12.87±0.2、17.38±0.2、18.55±0.2、19.78±0.2、22.62±0.2、23.32±0.2及28.27±0.2。
  8. 如請求項5之反丁烯二酸鹽，其中該結晶形式在X射線粉末繞射(XRPD)圖中在選自由以下組成之群的2θ(2θ)角度值下進一步包含任何一或多個繞射峰：14.32±0.2、20.67±0.2、21.74±0.2及25.95±0.2。
  9. 一種醫藥組合物，其用於預防或治療胃腸道潰瘍、胃腸道發炎性疾病或胃酸相關疾病，該醫藥組合物包含如請求項1至8中任一項之反丁烯二酸鹽。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其中該胃腸道潰瘍、胃腸道發炎性疾病或胃酸相關疾病係選自由以下組成之群的任何一或多者：消化性潰瘍、NSAID誘發之潰瘍、急性壓力潰瘍、佐林格-埃利森症候群(Zollinger-Ellison syndrome)、幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)感染、胃炎、糜爛性食道炎、非糜爛性食道炎、逆流性食道炎、發炎性腸病、症狀性胃食道逆流病(症狀性GERD)、機能性消化不良、胃癌、胃黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、胃酸過多症及由侵入性應力引起之上消化道出血。
  11. 一種如請求項1至8中任一項之反丁烯二酸鹽的用途，其用於製備用以治療胃腸道潰瘍、胃腸道發炎性疾病或胃酸相關疾病之藥劑。
  12. 如請求項11之用途，其中該胃腸道潰瘍、胃腸道發炎性疾病或胃酸相關疾病係選自由以下組成之群的任何一或多者：消化性潰瘍、NSAID誘發之潰瘍、急性壓力潰瘍、佐林格-埃利森症候群、幽門螺旋桿菌感染、胃炎、糜爛性食道炎、非糜爛性食道炎、逆流性食道炎、發炎性腸病、症狀性胃食道逆流病(症狀性GERD)、機能性消化不良、胃癌、胃黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、胃酸過多症及由侵入性應力引起之上消化道出血。
  13. 一種製備由以下化學式I表示之1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之反丁烯二酸鹽的方法，其包含：(1)將由以下化學式II表示之化合物溶解於單一有機溶劑或混合溶劑中，以與反丁烯二酸反應；(2)自在步驟(1)中獲得之反應溶液中沈澱產物；及(3)過濾且乾燥步驟(2)之該產物：
    Figure 111148140-A0305-02-0034-2
    Figure 111148140-A0305-02-0035-3
  14. 如請求項13之製備方法，其中步驟(1)中之該單一有機溶劑為異丙醇或丙酮。
  15. 如請求項13之製備方法，其中該步驟(1)係在20至40℃之溫度下進行。
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