KR100464526B1

KR100464526B1 - 나트륨-수소 교환체 타입 1 억제제 결정

Info

Publication number: KR100464526B1
Application number: KR10-2002-7005366A
Authority: KR
Inventors: 브로스트롬라일로빈슨; 코놀리테렌스죠셉; 리젱제인; 오릴수잔리; 샤아바래트키리트쿠마르
Original assignee: 화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Priority date: 1999-10-29
Filing date: 2000-10-09
Publication date: 2005-01-03
Also published as: MA26840A1; AU7441500A; EA200200416A1; EP1224179B1; DK1224179T3; HK1048472B; BR0015275A; UA72002C2; IL148581A0; ZA200203295B; GEP20043222B; HRP20020366A2; CN1205205C; NZ517738A; AP2002002493A0; AR029402A1; DZ3463A1; EA004937B1; EE200200227A; SV2002000209A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 NHE-1 억제제 결정, 상기 NHE-1 억제제 결정을 이용하는 방법 및 상기 NHE-1 억제제 결정을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다:

화학식 I

NHE-1 억제제 결정은 조직 허혈로부터 야기되는 조직 손상의 경감에 유용하다.

Description

나트륨-수소 교환체 타입 1 억제제 결정{SODIUM-HYDROGEN EXCHANGER TYPE 1 INHIBITOR CRYSTALS}

심근 허혈성 손상은 외래 환자에서 뿐 아니라 수술중 환경에서도 발생할 수 있으며, 급사, 심근 경색 또는 울혈성 심부전의 발생을 초래할 수 있다. 심근 허혈성 손상, 특히 수술중 심근 경색을 예방하거나 최소화하기 위해 아직까지 충족되지 않은 의학적 필요성이 존재한다. 상기 치료법은 생명을 구하고 입원을 감소시키며, 삶의 질을 향상시키고 위험성이 큰 환자들의 전체적인 건강 관리 비용을 감소시킬 것으로 예상된다.

약리학적인 심장 보호는 상기 수술 환경에서(수술중에) 발생하는 심근 경색 및 기능장애의 발병 및 진행을 감소시킬 것이다. 심근 손상을 감소시키고 허혈성 심장 질환이 있는 환자에서 허혈후 심근 기능을 개선하는 것 이외에, 심장 보호는 또한 비-심장 수술을 필요로 하는 "위험한 상태의"(예를 들면, 65세 이상, 운동 장애, 관상동맥 질환, 당뇨병, 고혈압) 환자에서 심근 경색 및 기능장애로 인한 심장 이환율 및 사망률의 발생빈도를 감소시킬 것이다.

허혈 및 재관류 후에 관찰되는 심근 손상의 원인이 되는 메카니즘(들)은 완전히 파악되지는 않는다.

다양한 간행물들이 구아니딘 유도체의 사용이, 예를 들면, 부정맥의 치료에 유용한 것으로 개시하였다.

최근 1999년 9월 2일자로 공개된 WO 99/43663 호(국제출원번호 제 PCT/IB99/00206호)(본원에 참고로 인용함)는 [5-사이클로프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카보닐]구아니딘을 포함하여 다양한 NHE-1 억제제를 개시하고 있다. 상기 공개공보는 또한 "바로 앞에 언급한 화합물의 바람직한 염은 모노- 또는 디-메실레이트 염이다"라고 언급하고 있다.

1998년 6월 25일자로 공개된 국제출원 제 PCT/JP97/04650 호는 N-[(치환된 5-원 헤테로아릴)]구아니딘 화합물을 개시하고 있는데, 상기 화합물은 Na^＋/H^＋교환의 억제제로서 유용하며, 따라서 고혈압, 부정맥, 협심증, 심근 경색, 동맥경화 및 당뇨 합병증과 같은 다양한 질환의 치료에 효과적인 것으로 개시되어 있다.

따라서, 당해 분야에서 수술중 심근 허혈을 치료하기 위한 화합물, 즉 상기 화합물의 새로운 결정형이 당연히 요구되며 그에 대한 계속적인 조사가 이루어지고 있다.

발명의 요약

본 발명은 하기 화학식 I의 결정에 관한 것이다:

또는, 상기 염은 N-(5-사이클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카보닐)-구아니딘 모노메실레이트 염으로 지칭된다.

본 발명의 다른 태양은 화학식 I의 염의 무수 결정형에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 하기 표 IIIa 및 표 IIIb의 X-선 회절 d-간격을 갖는 화학식 I의 염의 무수 결정형 A에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화학식 I의 염의 무수 결정형 A에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 하기 표 IIa 및 표 IIb의 X-선 회절 d-간격을 갖는 화학식 I의 염의 무수 결정형 D에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 도 2에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화학식 I의 염의 무수 결정형 D에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 바람직하게는 하기 표 IVa 및 표 IVb의 X-선 회절 d-간격을 갖는 화학식 I의 염의 반수화물 결정형에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 도 3에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화학식 I의 염의 반수화물 결정형에 관한 것이다.

본원에서는, 하기의 방법, 약학 조성물, 혼합물 및 키트를 포함하여, 화학식 I의 결정을 언급한다. 결정이 용액으로 존재하는 경우, 결정형은 존재하지 않는 것으로(예를 들면, 무수 정제 제형과 대조적으로) 이해되지만, 하기의 방법, 약학 조성물, 혼합물 및 키트는 상기 결정으로부터 비롯된 방법 또는 제형(예를 들면, 결정으로부터 제조된 정맥내 용액을 투여함)을 포함하는 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 NHE-1에 의해 매개된 질환 또는 증상을 갖는 포유동물(예를 들면, 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 결정을 투여함으로써 상기 포유동물을 치료하는 방법이다.

본 발명의 다른 태양은 조직 손상의 치료가 필요한 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 결정을 투여함을 포함하는, 허혈로부터 야기되는 조직 손상을 경감시키는(예를 들면, 조직 보호를 포함하여, 실질적으로 조직 손상을 예방하는) 방법에 관한 것이다.

개별적으로 또는 그룹으로서 바람직한 허혈성 조직은 심장, 뇌, 간, 신장, 폐, 소화관, 골격근, 비장, 췌장, 신경, 척수, 망막 조직, 혈관 또는 장 조직이다.

특히 바람직한 허혈성 조직은 심장 조직이다.

수술중 심근 허혈성 손상을 예방하기 위해 결정을 투여하는 것이 특히 바람직하다.

바람직하게는, 본 발명의 결정은 예방적으로 투여된다.

허혈성 손상은 장기 이식중에 장기 또는 환자에 발생할 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 결정은 심장 수술 또는 비-심장 수술 전에, 수술 중에 및/또는 수술 직후에 투여된다.

본 발명의 한 태양에서, 화학식 I의 결정은 국소 투여된다.

바람직한 투여량은 화학식 I의 결정 약 0.001 내지 100 ㎎/㎏/일이다. 특히 바람직한 투여량은 화학식 I의 결정 약 0.01 내지 50 ㎎/㎏/일이다.

본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 결정을 투여함을 포함하는, 수술(예를 들면, 관상 동맥 바이패스 이식(coronary artery bypass grafting, CABG) 수술, 혈관 수술, 경피적 경관 관상동맥 성형술(percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA), 장기 이식 또는 기타 비-심장 수술) 중의 심근 조직 손상을 경감시키는(예를 들면, 조직 보호를 포함하여 실질적으로 조직 손상을 예방하는) 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 결정을 투여함을 포함하는, 심장 허혈(급성 관상 증후군, 예를 들면, 심근 경색 또는 불안정 협심증) 또는 뇌 허혈 상태(예를 들면, 뇌졸중)가 진행중인 환자에서 심근 조직 손상을 경감시키는(예를 들면, 조직 보호를 포함하여 실질적으로 조직 손상을 예방하는) 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게치료 효과량의 화학식 I의 결정을 투여함을 포함하는, 관상 심장 질환을 진단받은 환자(예를 들면, 이전의 심근 경색 또는 불안정 협심증) 또는 심근 경색에 대한 위험성이 높은 환자(예를 들면, 65세 이상의 연령 및 관상 심장 질환에 대한 두가지 이상의 위험 인자)에서 심근 조직 손상을 경감시키는(예를 들면, 조직 보호를 포함하여 실질적으로 조직 손상을 예방하는), 장기간에 걸친 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 허헐성 손상의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 결정을 장기간 경구 투여함을 포함하는, 허혈성 손상을 예방하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 결정을 투여함을 포함하는, 심혈관 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 결정을 투여함을 포함하는, 동맥경화를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 결정을 투여함을 포함하는, 고혈압을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 결정을 투여함을 포함하는, 부정맥을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 결정을 투여함을 포함하는, 협심증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 결정을 투여함을 포함하는, 심장 비대증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 결정을 투여함을 포함하는, 신장 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 결정을 투여함을 포함하는, 당뇨 합병증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 결정을 투여함을 포함하는, 재협착을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 결정을 투여함을 포함하는, 세포 증식 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 결정을 투여함을 포함하는, 암 질환을 치료하는 방법에관한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 결정을 투여함을 포함하는, 섬유조직 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 결정을 투여함을 포함하는, 사구체 신경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 결정을 투여함을 포함하는, 장기 비대증 또는 과다형성을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 결정을 투여함을 포함하는, 폐 섬유증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 결정을 투여함을 포함하는, 뇌 허혈성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 결정을 투여함을 포함하는, 심근 기절을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게치료 효과량의 화학식 I의 결정을 투여함을 포함하는, 심근 기능장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 결정을 투여함을 포함하는, 뇌혈관 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 치료 효과량의 화학식 I의 결정 및 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 치료 효과량의 화학식 I의 결정 및 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는, 허혈로부터 야기된 조직 손상을 경감시키기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 화학식 I의 결정과 하기에 기술하는 바와 같은 다른 화합물들의 혼합물이다.

본 발명의 또 다른 태양은 화학식 I의 결정 및 심혈관약을 포함하는 치료 효과량의 약학 조성물, 및 포유동물(예를 들면, 남성 또는 여성 인간)에서 조직 허혈로부터 야기된 조직 손상을 경감시키기 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 (a) 화학식 I의 결정; 및 (b) 심혈관약을 치료 효과를 제공하는 양으로 투여함을 포함하는, 허혈로부터 야기되거나 또는 허혈로부터 야기될 수 있는 조직 손상을 경감시키는(예를 들면, 조직 보호를 포함하여, 실질적으로 조직 손상을 예방하는) 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 (a) 제 1 단위 투여형의 화학식 I의 결정 및 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제; (b) 제 2 단위 투여형의 심혈관약 및 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제; 및 (c) 상기 제 1 및 제 2 투여형을 함유하기 위한 수단을 포함하는 키트로서, 이때 상기 제 1 화합물과 제 2 화합물의 양은 치료 효과를 제공하는 양이다.

상기 혼합 조성물, 혼합 방법 및 키트에서, 심혈관약은 바람직하게는, 예를 들면, β-차단제(예를 들면, 아세부톨롤, 아테놀롤, 보핀돌롤, 라베톨롤, 메핀돌롤, 나돌롤, 옥스프레놀, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤), 칼슘 통로 차단제(예를 들면, 암로디핀, 니페디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 베라파밀), 칼륨 통로 개방제, 아데노신, 아데노신 작용물질, ACE 억제제(예를 들면, 캅토프릴, 에날라프릴), 니트레이트(예를 들면, 이소솔바이드 디니트레이트, 이소솔바이드 5-모노니트레이트, 글리세릴 트리니트레이트), 이뇨제(예를 들면, 하이드로클로로티아지드, 인다파미드, 피레타니드, 지파미드), 글리코사이드(예를 들면, 디곡신, 메틸디곡신), 혈전용해제(예를 들면, tPA), 혈소판 억제제(예를 들면, 레오프로), 아스피린, 디피리다몰, 염화칼륨, 클로니딘, 프라조신 또는 아데노신 A₃수용체 작용물질이다.

본 발명은 또한 제 1 화합물로서 화학식 I의 결정; 제 2 화합물로서 글리코겐 포스포릴라제 억제제; 및/또는, 임의로, 약학적 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 조성물을 치료 효과량으로 포함하는 약학적 혼합 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 (a) 제 1 화합물로서 화학식 I의 결정; 및 (b) 제 2 화합물로서 글리코겐 포스포릴라제 억제제를 치료 효과를 제공하는 양으로 투여함을 포함하는, 허혈로부터 야기되거나 또는 허혈로부터 야기될 수 있는 조직 손상을 경감시키는(예를 들면, 조직 보호를 포함하여, 실질적으로 조직 손상을 예방하는) 방법이다.

본 발명의 또 다른 태양은 (a) 제 1 단위 투여형의 화학식 I의 결정 및 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제; (b) 제 2 단위 투여형의 글리코겐 포스포릴라제 억제제 및 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제; 및 (c) 상기 제 1 및 제 2 투여형을 함유하기 위한 수단을 포함하는 키트로서, 이때 상기 제 1 화합물과 제 2 화합물의 양은 치료 효과를 제공하는 양이다.

상기 혼합 조성물, 혼합 방법 및 키트에서, 바람직한 글리코겐 포스포릴라제 억제제는 다음과 같다:

5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-((R)-하이드록시-디메틸카바모일-메틸)-2-페닐-에틸]-아미드;

5,6-디클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-[(R)-하이드록시-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-2-페닐-에틸]-아미드;

5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-[(R)-하이드록시-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-2-페닐-에틸]-아미드;

5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 ((1S)-[(R)-하이드록시-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-카바모일]-메틸]-2-페닐-에틸)-아미드;

5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-[(R)-하이드록시-(메틸-피리딘-2-일-카바모일)-메틸]-2-페닐-에틸]-아미드;

5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 ((1S)-[(R)-하이드록시-[메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-카바모일]-메틸]-2-페닐-에틸)-아미드;

5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]-아미드 하이드로클로라이드;

5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-3-옥소-프로필]-아미드;

5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 ((1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-이속사졸리딘-2-일-3-옥소-프로필)-아미드;

5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 ((1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-[1,2]옥사지난-2-일-3-옥소-프로필)-아미드;

5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3S)-하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-아미드;

5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-3-((3R,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-(2R)-하이드록시-3-옥소-프로필]-아미드;

5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-3-((3R,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-(2R)-하이드록시-3-옥소-프로필]-아미드;

5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 ((1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-아미드;

5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-2-(3-하이드록시이미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;

5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [2-(시스-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;

5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [2-((3S,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;

5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-2-(시스-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;

5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [2-(1,1-디옥소-티아졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-아미드;

5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 (2-옥소-2-티아졸리딘-3-일-에틸)-아미드;

5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-(4-플루오로-벤질)-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;

5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-2-((3RS)-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;

5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [2-옥소-2-((1RS)-옥소-1-티아졸리딘-3-일)-에틸]-아미드;

5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-(2-플루오로-벤질)-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;

5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-2-((3S,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;

5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;

5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-2-(3-하이드록시이미노-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드; 및

5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-2-(4-하이드록시이미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드.

본 발명은 또한 제 1 화합물로 화학식 I의 결정; 제 2 화합물로 알도스 리덕타제 억제제; 및/또는, 임의로, 약학적 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 조성물을 치료 효과량으로 포함하는 약학적 혼합 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성 인간)에게 (a) 제 1 화합물로 화학식 I의 결정; 및 (b) 제 2 화합물로 알도스 리덕타제 억제제를 치료 효과를 제공하는 양으로 투여함을 포함하는, 허혈로부터 야기되거나 또는 허혈로부터 야기될 수 있는 조직 손상을 경감시키는(예를 들면, 조직 보호를 포함하여, 실질적으로 조직 손상을 예방하는) 방법이다.

본 발명의 또 다른 태양은 (a) 제 1 단위 투여형의 화학식 I의 결정 및 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제; (b) 제 2 단위 투여형의 알도스 리덕타제 억제제 및 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제; 및 (c) 상기 제 1 및 제 2 투여형을 함유하기 위한 수단을 포함하는 키트로서, 이때 상기 제 1 화합물과 제 2 화합물의 양은 치료 효과를 제공하는 양이다.

상기 혼합 조성물, 혼합 방법 및 키트에서, 바람직한 알도스 리덕타제 억제제는 조폴레스타트: 1-프탈라진아세트산, 3,4-디하이드로-4-옥소-3-[[(5-트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴]메틸]이다.

본 발명은 또한 치료 효과량의 화학식 I의 결정 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 치료 효과량의 화학식 I의 결정 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 허혈로부터 야기된 조직 손상을 경감시키기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

"경감"이란 용어는 부분적인 예방, 또는 화합물을 투여하지 않거나 또는 위약을 투여하여 비롯되는 것보다는 크지만 실질적으로 전체 예방 이외에 100%에는 미치지 않는 예방을 포함하는 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, "허혈로부터 야기된 손상"이란 용어는, 예를 들면, 대상 조직에 혈액을 공급하는 혈관의 응고 또는 폐쇄로 인한 조직에 대한 감소된 혈류와 직접 관련되고, 무엇보다 상기 조직으로의 산소 운반의 저하, 조직 성능의 감소, 조직의 기능장애 및/또는 괴사를 야기하는 증상을 말한다. 또는, 혈류 또는 장기 관류가 양적으로는 적절할 수 있는 경우, 혈액 또는 장기 관류 매질의산소 운반 능력은, 예를 들면, 저산소 환경에서 감소되어, 조직에 대한 산소 공급이 저하되고 뒤이어 조직 성능의 감소, 조직 기능장애 및/또는 조직 괴사가 일어날 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"란 용어는 방지성(예를 들면, 예방적) 및 고식적 치료를 포함한다.

"약학적으로 허용되는"이란 담체, 희석제, 부형제 및/또는 염이 배합물의 다른 성분들과 상용가능하고 그의 수령인에게 해롭지 않아야 함을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "반응-불활성 용매" 및 "불활성 용매"란 표현은 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 목적 생성물의 수율에 불리한 영향을 미치는 방식으로 상호작용하지 않는 용매 또는 용매 혼합물을 말한다.

본 발명의 화합물은 방사성표지된 형태로 존재할 수 있음을, 즉, 상기 화합물은 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 하나 이상의 원자를 함유할 수 있음을 인지할 것이다. 수소, 탄소, 인, 불소 및 염소의 방사성 동위원소로는 각각³H,¹⁴C,³²P,³⁵S,¹⁸F 및³⁶Cl이 포함된다. 상기 방사성 동위원소 및/또는 다른 원자들의 기타 방사성 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 삼중수소, 즉,³H 및 탄소-14, 즉,¹⁴C 방사성 동위원소가 그의 제조 용이성 및 검출성으로 인해 특히 바람직하다. 방사성표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 편리하게는, 상기 방사성표지된 화합물은비-방사성표지된 시약들을 용이하게 이용가능한 방사성표지된 시약으로 대체하여 하기의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차들을 수행함으로써 제조할 수 있다.

다른 특징 및 이점들은 본 발명을 기술하는 명세서 및 청구의 범위로부터 명백할 것이다.

본 발명은 나트륨-수소 교환체 타입 1(NHE-1) 억제제, 및 특히 상기 억제제의 결정에 관한 것이다.

도 1은 결정형 A의 무수 N-(5-사이클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카보닐)-구아니딘 모노메실레이트 염이 결정성임을 나타내는 특징적인 x-선 분말 회절 패턴이다(수직 축: 강도(CPS); 수평 축: 2θ(°)).

도 2는 결정형 D의 무수 N-(5-사이클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카보닐)-구아니딘 모노메실레이트 염이 결정성임을 나타내는 특징적인 x-선 분말 회절 패턴이다(수직 축: 강도(CPS); 수평 축: 2θ(°)).

도 3은 결정형 C의 반수화물 N-(5-사이클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카보닐)-구아니딘 모노메실레이트 염의 특징적인 x-선 분말 회절 패턴이다(수직 축: 강도(CPS); 수평 축: 2θ(°)).

일반적으로, 본 발명의 결정은 특히 본원에 내포된 설명에 비추어 화학 분야에서 공지된 방법과 유사한 방법들을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 본 발명 결정의 특정한 제조 방법이 본 발명의 추가의 특징으로서 제공되며, 하기의반응 식으로 예시된다. 다른 방법들은 실험 부분에서 설명한다.

반응식 I에 따르면, 약 50 내지 약 110 ℃의 온도에서 약 1 내지 약 5 시간동안,바람직하게는 약 70 내지 약 80 ℃의 온도에서 약 1 내지 약 2 시간동안 순수한 조건하에서, 임의로 p-톨루엔설폰산과 같은 산 촉매의 존재하에 화학식 II의 화합물을 과량의 화학식 III의 화합물(N,N-디메틸 아미드 디메틸 아세탈)과 혼합하여 화학식 IV의 화합물을 제조한다. 상기 반응은 또한 에틸 아세테이트 중에서 수행할 수 있다.

화학식 IV의 화합물을 약 50 ℃ 내지 대략 환류 온도(78 ℃)에서 약 1 내지 약 4 시간동안 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 아민 염기의 존재하에 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 화학식 V의 화합물로 환화시켜 화학식 VI의 피라졸 화합물을 생성한다. 상기 반응은 또한 에틸 아세테이트 및 메탄올 중에서 수행할 수 있다.

화학식 VI의 피라졸을 편리하게는 주위 온도에서 또는 바람직하게는 승온(예를 들면, 환류 온도)에서 약 1 내지 약 5 시간동안 메탄올과 같은 용매 중에서 수산화 나트륨과 같은 염기로 가수분해시켜 화학식 VII의 산을 제조한다.

일반적으로, 화학식 VII의 산은 적합한 커플링제의 존재하에 구아니딘과 커플링시킨다. 적합한 커플링제는 카복실산을 반응성 종으로 변환시켜 아민과의 반응시 아미드 결합을 형성하는 것이다.

커플링제는 카복실산 및 구아니딘과 혼합될 때 단일 포트 공정으로 상기 축합을 수행하는 시약일 수 있다. 예시적인 커플링제는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드-하이드록시벤조트리아졸(EDC/HOBT), 디사이클로헥실카보디이미드/하이드록시벤조트리아졸(HOBT), 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ) 및 디에틸포스포릴시아나이드이다. 커플링은 약 -20 내지 약 50 ℃의 온도에서 약 1 내지 약 48 시간동안 염기로서 과량의 구아니딘의 존재하에 불활성 용매, 바람직하게는 비양자성 용매 중에서 수행한다. 예시적인 용매로는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 및 클로로포름 또는 그의 혼합물이 포함된다.

커플링제는 카복실산을 활성화된 중간체로 전환시키는 물질일 수 있으며 상기 중간체는 제 1 단계에서 단리되고/되거나 생성되어 제 2 단계에서 구아니딘과 반응한다. 상기 커플링제 및 활성화 중간체의 예는 산 클로라이드를 생성하기 위한 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드, 산 플루오라이드를 생성하기 위한 시아누르산 플루오라이드, 또는 이소부틸 또는 이소프로페닐 클로로포르메이트와 같은 알킬 클로로포르메이트 또는 카복실산과의 혼합 무수물을 생성하기 위한 프로판포스폰산 무수물(프로판포스폰산 무수물, PPA)(3급 아민 염기와의), 또는 아실이미다졸을 생성하기 위한 카보닐디이미다졸이다. 커플링제가 옥살릴 클로라이드인 경우, 산 클로라이드의 생성을 촉진하기 위해 다른 용매(예를 들면, 디클로로메탄)와 함께 공용매로서 소량의 디메틸포름아미드를 사용하는 것이 유리하다. 상기 활성화된 산 유도체는 적절한 염기와 함께 적절한 용매 중에서 중간체와 혼합함으로써 커플링될 수 있다. 적절한 용매/염기 혼합물은, 예를 들면, 염기로서 과량의 구아니딘의 존재하에 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 또는 그의 혼합물이다. 다른 적절한 용매/염기 혼합물은 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 공용매 및 반응에서 유리되는 산을 소모하기에 충분한 양의나트륨, 칼륨 또는 리튬 수산화물과 같은 염기와 함께 물 또는 ((C₁-C₅) 알콜) 또는 그의 혼합물을 포함한다. 상기 커플링제의 사용 및 용매와 온도의 적절한 선택은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있거나 문헌으로부터 쉽게 결정할 수 있다. 카복실산을 커플링시키기에 유용한 상기 및 기타 예시적인 조건은 문헌 [Houben-Weyl, Vol. XV, part II, E. Wunsch, Ed., G. Theime Verlag, Stuttgart(1974); M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin(1984); and The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology(ed. E. Gross and J. Meienhofer), vols. 1-5(Academic Press, NY, 1979-1983)]에 기술되어 있다.

바람직한 태양에서, 화학식 VII의 산은 약 60 내지 약 90 ℃의 온도에서 약 15 분 내지 약 2 시간동안, 바람직하게는 약 75 ℃의 온도에서 약 1 내지 2 시간동안 톨루엔과 같은 비양자성 용매 중에서 과량의 티오닐 클로라이드(예를 들면, 3 내지 6 당량)로 활성화시킨다.

생성된 무수 테트라하이드로푸란 중의 화학식 VIII의 활성화된 산 클로라이드는 약 -20 내지 약 10 ℃의 온도에서 약 1 내지 약 3 시간동안 마지막 1 시간동안은 주위 온도로 가온시키면서 과량의 구아니딘 하이드로클로라이드 및 무수 테트라하이드로푸란 중의 무기 염기(예를 들면, 수산화 나트륨)의 수용액과 혼합하여 화학식 IX의 화합물을 제조한다.

화학식 IX의 화합물은 약 40 내지 약 80 ℃의 온도에서 약 10 분 내지 약 1 시간동안 비양자성 용매, 바람직하게는 아세톤과 1-메틸-2-피롤리디논의 혼합물, 바람직하게는 약 90 내지 약 60% 아세톤과 나머지 1-메틸-2-피롤리디논의 혼합물 중에서 메탄설폰산과 혼합한 후 약 20 내지 약 30 ℃의 온도에서 약 3 내지 약 6 시간동안, 바람직하게는 대략 주위 온도에서 조명의 부재하에 약 5 시간동안 교반한다. 바람직하게는, 고형물을 약 6 내지 약 18 시간동안 아세톤에 재슬러리화시킨다. 염 생성은 또한 테트라하이드로푸란 중에서도 수행할 수 있다. 상기 용매를 선택하는 경우, 95% 에탄올 재슬러리가 바람직하다.

전술한 화합물들에 대한 출발 물질 및 시약들은 또한 용이하게 이용가능하거나 또는 통상적인 유기 합성 방법을 이용하여 당해 분야에 숙련된 자들이 용이하게 합성할 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 사용된 화합물 대부분은 과학적으로 상당히 중요하고 상업적으로 필요한, 자연에서 발견되는 화합물과 관련되거나 또는 자연에서 발견된 화합물로부터 유도되며, 따라서 많은 상기 화합물들이 상업적으로 시판되거나 또는 문헌에 보고되어 있거나 문헌에 보고된 방법에 의해 다른 상업적으로 시판하는 물질로부터 용이하게 제조된다.

본 발명 화합물의 무수 결정형 (D)는 약 30 내지 약 60 ℃의 온도에서, 바람직하게는 약 50 ℃에서 약 1 내지 약 10 시간동안 N-(5-사이클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카보닐)-구아니딘 및 N-메틸 피롤리디논의 아세톤 용액을 메탄설폰산과 혼합한 다음, 전형적으로 약 5 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 미만의 온도로 냉각시키면서 교반하여 제조할 수 있다. 대체 용매로는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 유기 용매가 포함된다. 경우에 따라, 생성물을 여과하고 55 내지 60 ℃에서 용매 함량이 기체 크로마토그래피에 의해 0.5% 이하로 확인될 때까지 24 내지72 시간동안 진공하에 건조시킨다.

본 발명 화합물의 무수 결정형 (A)는 상기 결정형 (D)로부터 약 20 내지 약 25 ℃의 온도, 바람직하게는 주위 온도에서 약 2 내지 약 24 시간동안 교반하에 아세톤으로부터 재펄프화(즉, 부분 용해된 물질의 현탁액을 혼합)시킨 다음, 전형적으로 약 30 내지 약 60 ℃의 온도로 건조시켜 제조할 수 있다. 대체 용매로는 아세토니트릴, 에틸아세테이트 및 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매가 포함된다.

본 발명 화합물의 반수화물 결정형 (C)는 90% 순도의 결정형 (A)(불순물로서 N-(5-사이클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카보닐-구아니딘 디메실레이트 염을 함유하기 쉬움)로부터 약 20 내지 약 25 ℃의 온도, 바람직하게는 주위 온도에서 약 2 내지 약 24 시간동안, 바람직하게는 교반하면서 에탄올 또는 이소프로판올/물에 재펄프화시켜 제조할 수 있다. 전형적으로, 상기 범위는 약 85 내지 약 95% 에탄올 및 약 5 내지 약 15% 물이다. 상기 비는 91% 대 9% 에탄올/물이 바람직하다. 대체 용매로는 5 내지 10%의 물과 함께 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 에틸아세테이트와 같은 유기/물 용매가 포함된다.

하기 표 I은 무정형 N-(5-사이클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카보닐)-구아니딘 모노메실레이트 염; 두 개의 무수 결정형 (A 및 B); 및 반수화물 결정형의 4가지 형태에 대한 중요한 특성을 상술한 것이다.

형태	융점(개시점)	성질	주석
무정형		무정형
A; 실시예 6	228℃	입방체(equant)	가장 안정한 무수 형태
D; 실시예 5	215℃	입방체	안정한 무수 형태
C; 실시예 7	140-170℃(탈용매화)209℃	입방체	반수화물, 탈수시 결정형 D로 전환

당해 분야에 숙련된 자라면 화학식 I의 염이 여러 호변이성체 형태로 존재할 수 있음을 인지할 것이다. 상기 호변이성체 형태들은 모두 본 발명의 일부로 간주한다. 예를 들면, 화학식 I의 염의 카보닐구아니딘 잔기의 호변이성체 형태는 모두 본 발명에 포함된다.

혼합 요법을 위한 본 발명의 제 2의 화합물(활성 물질)로서 임의의 알도스 리덕타제 억제제를 사용할 수 있다. 알도스 리덕타제 억제제란 용어는 알도스 리덕타제 효소에 의해 촉진되는 글루코즈의 솔비톨로의 생체전환을 억제하는 화합물을 말한다. 상기 억제는 표준 분석법[J. Malone, "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control",Diabetes,29:861-864, 1980]에 따라 당해 분야에 숙련된 자에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 다양한 알도스 리덕타제 억제제가 당해 분야에 숙련된 자들에게 공지되어 있다.

본 발명의 활성에 효과적인 양의 알도스 리덕타제 억제제를 사용할 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 알도스 리덕타제 억제제의 효과적인 투여량은 단일 용량 또는 분할 용량으로 약 0.1 내지 100 ㎎/㎏/일, 바람직하게는 단일 용량 또는 분할 용량으로 0.1 내지 20 ㎎/㎏/일의 범위이다.

본 발명의 제 2의 화합물로서 임의의 글리코겐 포스포릴라제 억제제를 사용할 수 있다. 글리코겐 포스포릴라제 억제제란 용어는 글리코겐 포스포릴라제의 효소 작용을 감소시키거나 지연시키거나 배제시키는 임의의 물질 또는 약제, 또는 물질 및/또는 약제의 임의의 혼합물을 말한다. 현재 알려진 글리코겐 포스포릴라제의 효소 작용은 글리코겐 거대분자와 무기 포스페이트가 글루코즈-1-포스페이트 및 원래의 글리코겐 거대분자보다 하나의 글루코실 잔기가 더 짧은(글리코겐분해의 순방향) 글리코겐 거대분자로 되는 가역적 반응의 촉매 작용에 의한 글리코겐의 분해이다. 상기 작용은 표준 분석법에 따라 당해 분야에 숙련된 자에 의해 용이하게 측정된다. 다양한 상기 화합물들이 공개된 국제 특허 출원인 PCT 출원 공개공보 WO 96/39384 및 WO 96/39385 호에 포함되어 있다. 그러나, 다른 글리코겐 포스폴리라제 억제제도 당해 분야에 숙련된 자에게 공지될 것이다.

일반적으로, 본 발명의 약리학적 혼합 조성물에 대한 글리코겐 포스포릴라제 억제제의 효과적인 투여량, 예를 들면, 본 발명의 글리코겐 포스포릴라제 억제제 화합물을 함유하는 혼합물의 허혈 손상 경감 활성을 위한 효과적인 투여량은 0.005 내지 50 ㎎/㎏/일, 바람직하게는 0.01 내지 25 ㎎/㎏/일, 가장 바람직하게는 0.1 내지 15 ㎎/㎏/일의 범위이다.

당해 분야에 숙련된 자라면 다른 심혈관약, 예를 들면, β-차단제(예를 들면, 아세부톨롤, 아테놀롤, 보핀돌롤, 라베톨롤, 메핀돌롤, 나돌롤, 옥스프레놀, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤), 칼슘 통로 차단제(예를 들면, 암로디핀, 니페디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 베라파밀), ACE 억제제(예를 들면, 캅토프릴, 에날라프릴), 니트레이트(예를 들면, 이소솔바이드 디니트레이트, 이소솔바이드 5-모노니트레이트, 글리세릴 트리니트레이트), 이뇨제(예를 들면, 하이드로클로로티아지드, 인다파미드, 피레타니드, 지파미드), 글리코사이드(예를 들면, 디곡신, 메틸디곡신), 혈전용해제(예를 들면, tPA), 혈소판 억제제(예를 들면, 레오프로), 아스피린, 디피리다몰, 염화칼륨, 클로니딘, 프라조신, 알도스 리덕타제 억제제(예를 들면, 조폴레스타트) 및 아데노신 A₃수용체 작용물질을 본 발명의 결정과 함께 사용할 수 있음을 인지할 것이다.

본 발명의 결정은 나트륨/양자(Na^＋/H^＋) 교환 운반 시스템을 억제하므로 나트륨/양자(Na^＋/H^＋) 교환 운반 시스템의 촉진에 의해 야기된 질환, 예를 들면, 하기 열거한 질환들에 대한 치료제 또는 예방제로서 유용하다: 심혈관 질환[예를 들면, 동맥경화, 고혈압, 부정맥(예: 허혈성 부정맥, 심근 경색으로 인한 부정맥, PTCA 후 또는 혈전용해 후 부정맥 등), 협심증, 심장 비대증, 심근 경색, 심부전(예: 울혈성 심부전, 급성 심부전, 심장 비대증 등), PTCA 후 재협착, 쇼크(예: 출혈성 쇼크, 내독소 쇼크 등)], 신장 질환(예를 들면, 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 허혈성 급성 신부전 등), 허혈 또는 허혈성 재관류와 관련된 기질 장애[예를 들면, 심근 허혈성 재관류 관련 장애, 급성 신부전, 또는 관상 동맥 바이패스 이식(CABG) 수술, 혈관 수술, 장기 이식, 비-심장 수술 또는 경피적 경관 관상동맥 성형술(PTCA)과 같은 수술 치료에 의해 유도된 장애], 뇌혈관 질환(예를 들면, 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중 등), 뇌 허혈성 장애(예를 들면, 뇌경색과 관련된 장애, 후유증으로뇌졸중후 야기된 장애 또는 뇌부종). 본 발명의 결정은 또한 관상 동맥 바이패스 이식(CABG) 수술, 혈관 수술, 경피적 경관 관상동맥 성형술(PTCA), 장기 이식 또는 비-심장 수술 중 심근 보호를 위한 약제로 사용될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 결정은 관상 동맥 바이패스 이식(CABG) 수술, 혈관 수술, 경피적 경관 관상동맥 성형술(PTCA), 장기 이식 또는 비-심장 수술 전, 수술 중 또는 수술 후에 심근 보호를 위한 약제로 사용될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 결정은 심장 허혈(급성 관상 증후군, 예를 들면, 심근 경색 또는 불안정 협심증) 또는 뇌 허혈 상태(예를 들면, 뇌졸중)가 진행중인 환자에서 심근 보호를 위한 약제로 사용될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 결정은 관상 심장 질환을 진단받은 환자(예를 들면, 이전의 심근 경색 또는 불안정 협심증) 또는 심근 경색에 대한 위험성이 높은(예를 들면, 65세 이상의 연령 및 관상 심장 질환에 대한 두가지 이상의 위험 인자) 환자에서 장기간의 심근 보호를 위한 약제로 사용될 수 있다.

그 외에, 본 발명의 결정은 세포의 증식, 예를 들면, 섬유아세포의 증식 및 혈관의 평활근 세포의 증식에 대한 그의 강한 억제 효과로 인해 주목할 만하다. 이러한 이유로, 본 발명의 결정은 세포 증식이 주원인 또는 부차적인 원인을 나타내는 질환에 사용하기에 유용한 치료제이므로, 항아테롬성경화약으로서, 및 당뇨 말기 합병증, 암 질환, 섬유조직 질환, 예를 들어, 폐 섬유증, 간 섬유증 또는 신장 섬유증, 사구체 신경화증, 장기 비대증 또는 과다형성, 특히 전립선의 과다형성 또는 비대, 폐 섬유증, 당뇨 합병증 또는 PTCA 후의 재발성 협착, 또는 내피 세포손상에 의해 야기된 질환에 대한 약제로서 사용될 수 있다.

포유동물(예를 들면, 인간)에서 본원에 상술한 바와 같은 질환의 치료에 있어 약제로서 본 발명 결정의 유용성, 예를 들면, 수술 중 심근 보호, 또는 심장 또는 뇌 허혈 상태가 진행중인 환자에서의 심근 보호, 또는 관상 신장 질환을 진단받은 환자에서의 장기간의 심장 보호는 통상적인 임상전의 심장 보호 분석에서 본 발명 결정의 활성에 의해 입증된다(생체내 분석은 문헌 [Klein, H. et al.,Circulation,92:912-917, 1995]; 분리된 심장 분석은 문헌 [Scholz, W. et al.,Cardiovascular Research,29:260-268, 1995]; 부정맥 분석은 문헌 [Yasutake M. et al.,Am. J. Physiol.,36:H2430-H2440, 1994]; NMR 분석은 문헌 [Kolke et al.,J. Thorac. Cardiovasc. Surg.,112:765-775, 1996]을 참조하시오). 상기 분석들은 또한 본 발명의 결정의 활성을 다른 공지된 결정들의 활성과 비교할 수 있게 하는 수단을 제공한다. 이러한 비교의 결과들은 인간을 포함한 포유동물에서 상기 질환들의 치료를 위한 투여 수준을 결정하는데 유용하다.

본 발명의 결정을 투여하는 것은 본 발명의 결정을 목적하는 조직(예를 들면, 간 및/또는 심장 조직)에 우선적으로 전달하는 임의의 방법에 의할 수 있다. 이러한 방법으로는 경구적 경로, 비경구, 십이지장내 경로 등이 포함된다. 일반적으로, 본 발명의 결정은 단일(예를 들면, 하루에 한번) 용량 또는 다중 용량으로, 또는 예를 들면, 등장성 식염수액 중에 일정한 주입을 통해 투여된다.

본 발명의 결정은, 예를 들면, 허혈 상태(예를 들면, 심근 경색)의 결과로서 허혈/재관류 손상을 받기 쉬울 수 있는 임의의 조직(예를 들면, 심장, 뇌, 폐, 신장, 간, 소화관, 골격근, 망막)에 직접 가해진 손상을 경감시키거나 최소화하는데 유용하다. 그러므로, 상기 활성 화합물은 허혈(예를 들면, 심근 허혈)에 대한 위험성이 있는 환자에서 조직 손상(예를 들면, 심근 조직)을 예방적으로 방지하기 위해, 즉, (미리 또는 예방적으로) 둔화시키거나 저지하기 위해 유용하게 이용된다.

일반적으로, 본 발명의 결정은 경구, 또는 비경구(예를 들면, 정맥내, 근육내, 피하 또는 척수내)로 투여된다. 예를 들면, 환자가 위장관 장애를 앓고 있는 경우 또는 약물을 주치의가 결정하는 바와 같은 조직 또는 장기의 표면에 적용하는 것이 가장 좋은 경우, 국소 투여도 또한 언급할 수 있다.

결정의 투여량 및 투여 시간은 치료되는 대상, 고통의 심한 정도, 투여 방식 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 것임은 물론이다. 따라서, 환자마다의 가변성으로 인해, 하기에 나타낸 투여량은 지침일 뿐이며, 의사가 환자에 적절하다고 간주하는 치료를 달성하기 위한 약물의 용량을 적정할 수 있다. 목적하는 치료 정도를 고려할 때, 의사는 환자의 연령, 기존 질환의 존재여부 뿐 아니라, 다른 질환(예를 들면, 심혈관 질환)의 존재여부와 같은 다양한 요인들을 가늠해야 한다.

따라서, 예를 들면, 하나의 투여 방식으로, 본 발명의 결정은 심근 허혈의 위험이 있는 심장 수술 직전에(예를 들면, 수술 전 24 시간 이내에), 심장 수술 중이나 후에(예를 들면, 수술 후 24 시간 이내에) 투여될 수 있다. 특히 바람직한 방식으로는, 수술하기 전에 약 1 분 내지 약 1 시간 동안 약 1 내지 약 300 ㎎의 부하 용량으로 주입액을 투여한 다음, 예를 들면, 약 2 내지 약 7 일의 수술후 치료를 포함하여 남은 수술전, 수술중 및 수술후 기간동안 약 1 내지 약 100 ㎎/㎏/일의 일정한 주입을 수행한다. 본 발명의 화합물은 또한 장기간에 걸친 일일 방식으로 투여될 수 있다.

허혈 보호에 효과적인 양의 본 발명의 결정을 사용한다. 바람직한 투여량은 본 발명의 결정 약 0.001 내지 약 100 ㎎/㎏/일이다. 특히 바람직한 투여량은 본 발명의 결정 약 0.01 내지 50 ㎎/㎏/일이다.

본 발명의 결정은 일반적으로 약학적으로 허용되는 비히클 또는 희석제와 함께 하나 이상의 본 발명의 결정을 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명의 결정은 임의의 통상적인 경구, 비경구, 직장 또는 경피 투여형으로 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다.

경구 투여의 경우, 약학 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캡슐, 분말 등의 형태일 수 있다. 나트륨 시트레이트, 탄산 칼슘 및 인산 칼슘과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께, 다양한 붕해제, 예를 들면, 전분, 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분 및 특정 실리케이트 착화합물과 함께 사용된다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 황산 나트륨 라우릴 및 활석과 같은 윤활제도 종종 타정 목적에 매우 유용하다. 유사한 유형의 고형 조성물도 또한 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용되며; 이와 관련하여 바람직한 물질로는 또한 락토즈 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르제가 경구 투여에 바람직한 경우, 본 발명의 화합물은 다양한 감미제, 향료, 착색제, 유화제 및/또는 현탁제 뿐 아니라, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그의 다양한 유사 혼합물과 같은 희석제와 혼합될 수 있다.

비경구 투여를 목적하는 경우, 예를 들면, 호마유 또는 낙화생유 중의 용액 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 용액 뿐 아니라, 상응하는 수용성 염의 멸균 수용액을 사용할 수 있다. 상기 수용액은 필요한 경우 적절히 완충될 수 있으며, 액체 희석제는 먼저 충분한 식염수 또는 글루코즈로 등장성으로 만든다. 상기 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주사 목적에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용된 멸균 수성 매질은 모두 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 수득된다.

경피(예를 들면, 국소) 투여의 경우, 묽은 멸균 수용액 또는 부분 수용액(통상적으로 약 0.1 내지 5% 농도), 아니면 상기 비경구용 용액과 유사한 수용액을 제조한다.

특정량의 활성 성분을 사용하여 다양한 약학 조성물을 제조하는 방법은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있거나 또는 본 개시내용에 비추어 명백할 것이다. 약학 조성물을 제조하는 방법의 예에 대해서는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition, 1975]을 참조한다.

본 발명에 따른 약학 조성물은, 예를 들면, 0.0001 내지 95%의 본 발명의 화합물(들)을 함유할 수 있다. 어쨌든, 투여될 조성물 또는 제형은 치료될 대상의 질환/증상을 치료하기에 효과적인 양의 본 발명에 따른 결정(들)을 함유할 것이다.

본 발명의 결정은 일반적으로 편리한 제형으로 투여될 것이다. 하기 제형예들은 단지 예시하는 것이며 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.

하기 제형들에서, "활성 성분"은 본 발명의 화합물(들)(결정(들))을 의미한다.

제형 1: 젤라틴 캡슐

다음 성분들을 이용하여 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다:

성분	양(㎎/캡슐)
활성 성분	0.25-100
전분(NF)	0-650
전분(유동성 분말)	0-50
실리콘 유체(350 센티스톡)	0-15

하기 성분들을 이용하여 정제 제형을 제조한다:

제형 2: 정제

성분	양(㎎/정제)
활성 성분	0.25-100
미세결정질 셀룰로즈	200-650
발연 이산화 규소	10-650
스테아르산	5-15

성분들을 블렌딩하고 압착하여 정제를 제조한다.

또는, 다음과 같이 0.25 내지 100 ㎎의 활성 성분을 각각 함유하는 정제를 제조한다:

제형 3: 정제

성분	양(㎎/정제)
활성 성분	0.25-100
전분	45
미세결정질 셀룰로즈	35
폴리비닐피롤리돈(수중 10% 용액으로)	4
나트륨 카복시메틸 셀룰로즈	4.5
마그네슘 스테아레이트	0.5
활석	1

활성 성분, 전분 및 셀룰로즈를 US 45번 메쉬 체에 통과시키고 완전히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합하고, 이것은 이어서 US 14번 메쉬 체에 통과시킨다. 상기와 같이 생성된 과립을 50 내지 60 ℃에서 건조하고 US 18번 메쉬 체에 통과시킨다. 이어서, US 60번 메쉬 체에 미리 통과시킨 나트륨 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 과립에 가하고, 혼합한 후에 타정기 상에서 압착하여 정제를 수득한다.

5 ㎖ 용량 당 0.25 내지 100 ㎎의 활성 성분을 각각 함유하는 현탁액을 다음과 같이 제조한다:

제형 4: 현탁액

성분	양(㎎/5 ㎖)
활성 성분	0.25-100 ㎎
나트륨 카복시메틸 셀룰로즈	50 ㎎
시럽	1.25 ㎎
벤조산 용액	0.10 ㎖
향료	참조
착색제	참조
5 ㎖가 되기 위한 정제수

활성 성분을 US 45번 메쉬 체에 통과시키고 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 생성한다. 벤조산 용액, 향료 및 착색제를 약간의 물로 희석하고 교반하면서 가한다. 이어서, 충분한 물을 가하여 필요한 부피를 만든다.

하기 성분들을 함유하는 에어로졸 용액을 제조한다:

제형 5: 에어로졸

성분	양(중량%)
활성 성분	0.25
에탄올	25.75
추진제 22(클로로디플루오로메탄)	74.00

활성 성분을 에탄올과 혼합하고 혼합물을 30 ℃로 냉각시킨 추진제 22 일부에 가하고 충전 장치로 옮긴다. 이어서, 필요량을 스테인리스 스틸 용기에 공급하고 남은 추진제로 희석한다. 이어서, 밸브 유니트를 용기에 장착한다.

좌약은 다음과 같이 제조한다:

제형 6: 좌약

성분	양(㎎/좌약)
활성 성분	250
포화 지방산 글리세라이드	2,000

활성 성분을 US 60번 메쉬 체에 통과시키고, 최소 필요열을 사용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세라이드에 현탁시킨다. 이어서, 혼합물을 공칭 2 g 용량의 좌약 주형에 붓고 냉각시킨다.

정맥내 제형은 다음과 같이 제조한다:

제형 7: 정맥내 용액

성분	양
활성 성분	25 ㎎
등장성 식염수	1,000 ㎖

상기 성분들의 용액을 환자에게 정맥내 투여한다.

상기 활성 성분은 또한 약제들의 혼합물일 수 있다.

실시예 1

메틸-3-사이클로프로필-3-옥소프로파노에이트(15 g, 106 밀리몰, 1 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(14.7 ㎖, 111 밀리몰, 1.05 당량)을 75 ℃에서 N₂하에 1.5 시간동안 가열하였다. 이어서, 오렌지색 오일을 실온으로 냉각시켰다. TLC 분석(1:1 EtOAc/헥산) 결과 출발 물질이 나타나지 않았으며 약간의 덜 극성인 점적 및 대부분의 더 극성인 점적(메틸-3-사이클로프로필-2-디메틸렌아미노-3-옥소프로파노에이트)을 나타내었다. 조 혼합물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.

실시예 2

조 메틸-3-사이클로프로필-2-디메틸렌아미노-3-옥소프로파노에이트(20.9 g, 106 밀리몰, 1.07 당량)를 에탄올(250 ㎖)로 희석하였다. 트리에틸아민(34.4 ㎖, 247 밀리몰, 2.5 당량)에 이어 퀴놀린-5-일-하이드라진(22.9 g, 98.6 밀리몰, 1 당량)을 순차적으로 가하였다. 퀴놀린-5-일-하이드라진 첨가시 약한 기체 방출이 관찰되었다. 생성된 불균질 혼합물을 N₂하에 2 시간동안 가열 환류(78 ℃)시켰다. 혼합물은 약 3 분간 가열한 후에 균질해졌으며 매우 짙어졌다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. TLC 분석(1:1 EtOAc/헥산) 결과 약간 덜 극성인 점적(5-사이클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카복실산 메틸 에스테르)을 나타내었다. APCI 질량 스펙트럼도 또한 목적하는 생성물을 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사에 EtOAc(300 ㎖) 및 0.1 N HCl(400 ㎖)을 가하였다. 상기유화액을 실온에서 10 분간 교반한 다음 셀라이트(Celite, 등록상표) 패드를 통해 여과시켜 고형물을 제거하였다. 생성된 이중상 혼합물을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 300 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 0.1 N HCl(2 x 300 ㎖)로 세척한 다음 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사에 뜨거운 이소프로필 에테르(80 ㎖)를 가하였다. 탁한 용액을 2 분간 교반하였다. 이어서, 헥산(125 ㎖)을 가하였다. 고형물을 밤새 과립화시켰다. 고형물을 여과에 의해 수거하여 생성물, 5-사이클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카복실산 메틸 에스테르를 황색빛 오렌지색 분말(20.8 g, 2 단계에 걸쳐 72%)을 수득하였다.

실시예 3

MeOH(120 ㎖) 중의 5-사이클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카복실산 메틸 에스테르(20 g, 68.2 밀리몰, 1 당량)의 용액에 2 N NaOH(54.5 ㎖, 109 밀리몰, 1.6 당량)를 가하였다. 생성된 용액을 N₂하에 1.5 시간동안 가열 환류(65 ℃)시킨 후 실온으로 냉각하였다. TLC 분석(1:1 EtOAc/헥산) 결과 출발 물질이 없는 것으로 나타났다. 메탄올을 회전 증발기상에서 약하게 가열(35 ℃)하면서 진공하에 제거하였다. 이어서, 염기성 수성층을 EtOAc(2 x 100 ㎖)로 세척하였다. 생성된 염기성 수성층을 진한 HCl로 pH 1 내지 2로 서서히 산성화시켰다. 산성화시키는 동안 생성물이 침전되었다. 슬러리를 실온에서 0.5 시간동안 교반한 다음 여과에 의해 고형물을 수거하였다. 고형물을 1 N HCl(2 x 25 ㎖)로 세척하고 건조하여 산을 담갈색 고형물(18.8 g, 99%)로서 수득하였다.

실시예 4

톨루엔(250 ㎖) 중의 5-사이클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카복실산(25 g, 89.5 밀리몰, 1 당량)의 교반시킨 현탁액에 티오닐 클로라이드(32.6 ㎖, 448 밀리몰, 5 당량)를 가하였다. 생성된 현탁액을 N₂하에 75 ℃에서 1.5 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물은 전체에 걸쳐 불균질한 채로 유지되었다. 고형의 산 클로라이드를 여과에 의해 수거하였다. 갈색 고형물을 톨루엔(3 x 50 ㎖)으로 세척하고 진공하에 건조하였다.

THF(250 ㎖) 중의 산 클로라이드의 현탁액을 0 ℃로 냉각하였다. 구아니딘 하이드로클로라이드(17.1 g, 179 밀리몰, 2 당량) 및 2 N NaOH(224 ㎖, 448 밀리몰, 5 당량)의 용액을 N₂하에 적가 깔때기를 통해 5 내지 10 분에 걸쳐 가하였다. 반응물은 구아니딘의 염기성 수용액 첨가시 균질해지고 이중상이 되었다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 실온으로 서서히 가온하면서 교반한 후 실온에서 1 시간동안 더 교반하였다. TLC 분석(4:1 디클로로메탄/메탄올) 결과 더 극성인 점적(N-(5-사이클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카보닐)-구아니딘) 및 미량의 출발 물질 산의 존재를 나타내었다. 약하게 가열(35 ℃)하면서 진공하에 THF를 제거하여 생성물을 침전시켰다. 수성층을 실온에서 1 시간동안 교반하여 생성물을 과립화하였다. 고형물을 여과에 의해 수거하고 물(2 x 50 ㎖)로 세척하고 건조시켰다. 생성물의 색은 회색에서 중간 갈색까지의 범위를 갖는다. 상기 배치는 중간 갈색이었다. 30 분간 MeOH(125 ㎖)에 재슬러리화시켜 목적 생성물 N-(5-사이클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카보닐)-구아니딘(22.6 g, 79% 수율)을 담갈색 고형물로 수득하였다.

실시예 5

N-(5-사이클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카보닐)-구아니딘(3.08 ㎏, 70.5, 9.61 밀리몰, 1 당량)을 아세톤(30.8 ㎏)에 현탁시켰다. 1-메틸-2-피롤리디논(12.3 ㎏)을 가하여 균질한 용액을 수득하였다. 4.8 ㎏의 아세톤을 더 사용하여 선행물을 헹구었다(스펙트럼 유리 여과). 반응 용액을 50 ℃로 가온시켰다. 온도를 55 ℃ 미만으로 유지하면서 아세톤(8.3 ㎏) 중의 메탄설폰산(0.83 ㎏, 8.65 몰, 0.9 당량)의 용액을 가하였다. 수득된 슬러리를 50 ℃에서 1 내지 2 시간동안 교반한 후 냉각하고 여과하였다. 여과 케이크를 아세톤으로 헹군 다음 건조시켜 N-(5-사이클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카보닐)-구아니딘 모노메실레이트 염(3.24 ㎏, 81%)을 회색 고형물로 수득하였다. 이어서, 생성물을 진공하에 건조시켜 다음의 성질을 갖는 무수 결정(D형)을 수득하였다: 현미경검사: 복굴절성 판/입방체, 결정화도: 완전히 결정성, 흡습성: 비-흡습성, 외관: 회색 결정성 고체, 융점: 215 ℃(5 ℃/분에서의 개시 온도). X-선 회절 d-간격은 하기 표 IIa 및 표 IIb에 나타내었다.

결정형 D
양극: CU - 파장 1: 1.54056, 파장 2: 1.54439(상대 강도: 0.500)범위 #1 - 커플링: 3.000 내지 40.000, 단계 크기: 0.040, 단계 시간: 1.00, 평활 폭: 0.300, 임계: 1.0
d(A)	l(상대값)	d(A)	l(상대값)	d(A)	l(상대값)
27.24671	2.8	5.99091	6.0	4.00874	26.0
23.73093	2.2	5.63525	25.5	3.92839	6.2
16.16249	100.0	5.47164	11.5	3.69629	10.3
13.22989	1.7	5.27699	39.9	3.60428	7.4
11.97180	1.5	5.17064	18.3	3.55640	23.3
8.70523	1.2	5.03666	22.4	3.47039	9.6
8.06940	6.9	4.81802	24.0	3.40872	12.2
7.82513	7.2	4.46748	17.0	3.35011	12.3
7.25205	8.4	4.17294	62.7	3.26503	3.6
6.70670	10.2	4.06613	10.7

결정형 D
양극: CU - 파장 1: 1.54056, 파장 2: 1.54439(상대 강도: 0.500)범위 #1 - 커플링: 3.000 내지 40.000, 단계 크기: 0.040, 단계 시간: 1.00, 평활 폭: 0.300, 임계: 1.0
d(A)	l(상대값)	d(A)	l(상대값)
3.21953	5.2	2.58367	2.4
3.13686	4.7	2.55540	2.3
3.09315	2.5	2.51395	3.1
2.98181	10.2	2.46750	2.4
2.91078	4.2	2.40342	2.1
2.85527	3.6	2.36976	2.5
2.73317	3.4	2.33468	4.3
2.68209	5.6	2.30520	2.6
2.64423	2.6	2.26652	1.5

실시예 6

3.165 ㎏의 실시예 5의 생성물에 123 ℓ(3.8 부피)의 아세톤을 가하였다. 슬러리를 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 고형물을 50 ℃에서 건조하였다. 생성물은 다음의 성질을 갖는 무수 결정(A형)(3.145 ㎏, 99%)이었다: 현미경검사: 복굴절성 입방체, 결정화도: 완전히 결정성, 흡습성: 비-흡습성, 외관: 백색 결정성 고체, 융점: 228 ℃(5 ℃/분에서의 개시 온도). X-선 회절 d-간격은 하기 표 IIIa 및 표 IIIb에 나타내었다.

결정형 A
양극: CU - 파장 1: 1.54056, 파장 2: 1.5443(상대 강도: 0.500)범위 #1 - 커플링: 3.000 내지 40.000, 단계 크기: 0.040, 단계 시간: 1.00, 평활 폭: 0.300, 임계: 1.0
d(A)	l(상대값)	d(A)	l(상대값)	d(A)	l(상대값)
12.78805	75.6	5.98486	14.5	4.40968	9.1
10.11984	0.9	5.74817	7.7	4.26077	35.9
9.54998	1.0	5.44162	25.8	3.99060	100.0
8.48106	10.5	5.17467	6.2	3.70101	9.6
8.06059	32.3	4.88694	19.8	3.56895	10.0
7.40035	3.7	4.80505	6.4	3.45647	18.9
6.90891	9.9	4.71329	12.3	3.39599	4.3
6.78458	7.1	4.64163	8.3	3.28501	14.3
6.39441	37.1	4.47485	17.2	3.19673	8.2

결정형 A
양극: CU - 파장 1: 1.54056, 파장 2: 1.5443(상대 강도: 0.500)범위 #1 - 커플링: 3.000 내지 40.000, 단계 크기: 0.040, 단계 시간: 1.00, 평활 폭: 0.300, 임계: 1.0
d(A)	l(상대값)	d(A)	l(상대값)
3.13360	28.1	2.64749	3.2
3.05819	7.2	2.58618	5.7
2.98863	6.2	2.55874	3.4
2.92559	4.5	2.51058	3.5
2.90063	3.7	2.44154	3.9
2.87377	3.5	2.37704	2.5
2.80412	3.0	2.31951	3.9
2.67941	5.6	2.29666	3.1

실시예 7

약 90% 순도의 결정형 A(불순물로 N-(5-사이클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카보닐)-구아니딘 디메실레이트를 함유하기 쉬움)의 샘플 0.25 g에 1 ㎖의에탄올(EtOH는 약 9%의 물 함유)을 가하였다. 슬러리를 실온에서 약 21 시간동안 교반하였다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 고형물을 50 ℃에서 진공하에 90 분간 건조시켜 다음의 성질을 갖는 반수화물 결정(C형)을 수득하였다: 현미경검사: 복굴절성 입방체, 결정화도: 완전히 결정성, 외관: 크림색 결정성 고체, 융점: 140 내지 170 ℃(탈용매화), 209 ℃(5 ℃/분에서의 개시 온도). X-선 회절 d-간격은 하기 표 IVa 및 표 IVb에 나타내었다.

결정형 C
양극: CU - 파장 1: 1.54056, 파장 2: 1.54439(상대 강도: 0.500)범위 #1 - 커플링: 3.000 내지 40.000, 단계 크기: 0.040, 단계 시간: 1.00, 평활 폭: 0.300, 임계: 1.0
d(A)	l(상대값)	d(A)	l(상대값)	d(A)	l(상대값)
23.84363	3.0	6.20370	8.0	4.39823	21.9
12.75285	26.7	5.99047	16.8	4.25862	15.7
11.42066	5.6	5.74421	12.1	4.11140	6.0
10.47264	100.0	5.43344	17.7	3.98950	78.6
9.13265	1.9	5.18281	8.5	3.81556	8.6
8.46986	18.7	5.07621	4.8	3.70622	13.3
8.04025	35.7	4.89018	13.8	3.60428	8.4
7.37462	5.9	4.78821	9.9	3.56411	15.8
6.89800	12.8	4.71228	11.1	3.50634	14.5
6.74243	7.2	4.64604	11.8	3.45643	22.6
6.38235	13.6	4.47029	14.6	3.38053	10.5

결정형 C
양극: CU - 파장 1: 1.54056, 파장 2: 1.54439(상대 강도: 0.500)범위 #1 - 커플링: 3.000 내지 40.000, 단계 크기: 0.040, 단계 시간: 1.00, 평활 폭: 0.300, 임계: 1.0
d(A)	l(상대값)	d(A)	l(상대값)
3.27809	15.2	2.67907	5.1
3.13075	17.6	2.63333	4.0
3.09826	9.4	2.58530	6.0
3.05034	6.9	2.50819	3.7
2.98350	7.9	2.46620	6.4
2.91868	5.5	2.43972	4.6
2.87199	4.6	2.38677	4.7
2.81359	5.5	2.33708	4.3
2.74383	5.0	2.31420	3.9
2.70966	3.2	2.29162	3.3

Claims

하기 화학식 I을 갖는 염의 결정형:

화학식 I
제 1 항에 있어서,

N-(5-사이클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카보닐)-구아니딘 모노메실레이트 염인 결정.
제 1 항에 있어서,

무수 N-(5-사이클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카보닐)-구아니딘 모노메실레이트 염인 결정.

제 1 항에 있어서,

하기 표 IIa 및 IIb의 X-선 회절 패턴을 갖는 무수 N-(5-사이클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카보닐)-구아니딘 모노메실레이트 염(결정형 D)인 결정:

<표 IIa>

<표 IIb>

제 1 항에 있어서,

하기 표 IIIa 및 IIIb의 X-선 회절 패턴을 갖는 무수 N-(5-사이클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카보닐)-구아니딘 모노메실레이트 염(결정형 A)인 결정:

<표 IIIa>

<표 IIIb>

제 1 항에 있어서,

N-(5-사이클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카보닐)-구아니딘 모노메실레이트 반수화물인 결정.
N-(5-사이클로프로필-1-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-카보닐)-구아니딘 및 N-메틸 피롤리디논의 아세톤 용액을 약 30 내지 약 60 ℃의 온도에서 메탄설폰산과 혼합한 후 대략 주위 온도 내지 약 35 ℃의 온도로 냉각시킴을 포함하는, 제 4 항의 결정의 제조방법.

약 20 내지 약 25 ℃의 온도에서 아세톤중에 하기 표 IIa 및 IIb의 X-선 회절 패턴을 갖는 결정형 D의 무수 결정을 재펄프화시킴을 포함하는, 제 5 항의 결정의 제조방법:

<표 IIa>

<표 IIb>

약 20 내지 약 25 ℃의 온도에서 에탄올 또는 이소프로판올/물중에 하기 표 IIIa 및 IIIb의 X-선 회절 패턴을 갖는 결정형 A의 무수 결정을 재펄프화시킴을 포함하는, 제 6 항의 결정의 제조방법:

<표 IIIa>

<표 IIIb>

제 9 항에 있어서,

상기 범위가 약 85 내지 약 95% 에탄올 및 약 5 내지 약 15%의 물인 방법.
[5-사이클로프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카보닐]구아니딘 모노메실레이트 반수화물.
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