MXPA04008646A - Tratamiento para la diabetes y complicaciones diabeticas con inhibidores del nhe-1. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a procedimientos para tratar o prevenir la diabetes tipo 2, la neuropatia diabetica, miocardiopatia, cataratas, retinopatia diabetica, ulceras distales, microangiopatia diabetica, macroangiopatia diabetica, lesion por reperfusion e isquemia diabetica, lesion cardiaca por reperfusion e isquemia diabetica y/o sindrome de resistencia a la insulina (IRS) en mamiferos, particularmente en humanos, administrando un inhibidor del interadcambiador sodio-hidrogeno del tipo 1 (NHE-1) o una composicion farmaceutica que contiene tal inhibidor. Esta invencion tambien se refiere a combinaciones que comprenden inhibidores del NHE-1 y un segundo agente farmaceutico, siendo dichas combinaciones utiles en el tratamiento de la diabetes tipo 2, del IRS, la neuropatia diabetica, miocardiopatia diabetica, cataratas, retinopatia diabetica, ulceras distales, lesion por reperfusion e isquemia diabetica, lesion cardiaca por reperfusion e isquemia diabetica, microangiopatia diabetica y/o macroangiopatia diabetica.

Description

TRATAMIENTO PARA LA DIABETES Y COMPLICACIONES DIABÉTICAS CON INHIBIDORES DEL NHE-1 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a procedimientos para tratar o prevenir la diabetes tipo 2, neuropatía diabética, miocardiopatía diabética, cataratas, retinopatía diabética, úlceras distales, microangiopatía diabética, macroangiopatía diabética, lesión por reperfusión e isquemia diabética, lesión cardíaca por reperfusión e isquemia diabética y/o síndrome de resistencia a la insulina (IRS) en mamíferos, particularmente en humanos, administrando un inhibidor del intercambiador sodio-hidrógeno del tipo 1 (NHE-1) o una composición farmacéutica que contiene tal inhibidor. Esta invención también se refiere a combinaciones que comprenden inhibidores del NHE-1 y un segundo agente farmacéutico, siendo dichas combinaciones útiles en el tratamiento de la diabetes tipo 2, (IRS), neuropatía diabética, miocardiopatía diabética, cataratas, retinopatía diabética, úlceras distales, lesión por reperfusión e isquemia diabética, lesión cardíaca por reperfusión e isquemia diabética, microangiopatía diabética y/o macroangiopatía diabética. El estado de la enfermedad diabética se caracteriza por un metabolismo alterado de la glucosa que se manifiesta, entre otras cosas por elevados niveles de glucosa en sangre en los pacientes que sufren de la misma. Generalmente, la diabetes se clasifica en dos subgrupos distintos: (1) Diabetes tipo 1, o diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM), que surge cuando los pacientes carecen de células-ß que producen la insulina en sus glándulas pancreáticas, y (2) Diabetes tipo 2, o diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), que ocurre en pacientes con, entre otras cosas, una función alterada de las células-ß. Actualmente los pacientes con diabetes tipo 1 se tratan con insulina, mientras que la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 se tratan con agentes hipoglucemiantes, tales como las sulfomlureas, que estimulan la función de las células-ß, con otros agentes que aumentan la sensibilidad tisular de los pacientes hacia la insulina; o con insulina misma. Aunque se han empleado extensamente agentes hipoglucemiantes tales como sulfomlureas en el tratamiento de la NIDDM, este tratamiento no es, en muchos casos, completamente satisfactorio. En un número elevado de pacientes de NIDDM se ha demostrado que las sulfomlureas son ineficaces para normalizar los niveles de glucosa en sangre de los pacientes, conduciendo así a un riesgo aumentado de adquirir complicaciones diabéticas. También, muchos pacientes pierden gradualmente la capacidad de responder al tratamiento con sulfomlureas y así son forzados gradualmente al tratamiento con insulina. Este cambio de los pacientes de terapia de agente hipoglucémico por vía oral a terapia de insulina se atribuye usualmente al agotamiento de las células-ß en pacientes de NIDDM. La diabetes tipo 2 es un trastorno heterogéneo que parece ser de naturaleza poligénica. El defecto primario que conduce al estado diagnosticado clínicamente como diabetes tipo 2 no está identificado claramente en este momento. Se sospecha que se debe a un defecto en uno o varios de los tres sitios primarios- el hígado, las células-ß (islotes pancreáticos), y/o los tejidos periféricos sensibles a la insulina (músculo y grasa). Hay un gran debate científico sobre la importancia primaria de unos sitios sobre otros en la etiología y la progresión de la enfermedad a partir del estado de salud, y al menos una referencia sugiere que el defecto primario pudiera ocurrir en el músculo o tejido adiposo, dando lugar a un reducido metabolismo y eliminación de glucosa, estimulados por insulina, los cuales a su vez estimulan una hiperinsulinemia por las células-ß, una periférica aumentada resistencia a la insulina y una desregulación de la producción hepática de glucosa. Esta progresión entonces podría dar cuenta de un defecto primario en la utilización periférica de glucosa para producir disfunción pancreática y hepática secundaria, o asociarse a defectos subliminares existentes en cualquiera de los tres sitios, para conducir a un estado de resistencia a la insulina a partir de un estado sin enfermedad y/o de tolerancia disminuida a la glucosa sin que se presente completamente la diabetes tipo 2. Esto se llama estado de resistencia a la insulina, estado del síndrome X, o estado del síndrome metabólico, o estado prediabético, que incluye, pero sin limitación, síndrome de ovarios poliquísticos, embarazo, trastornos de la hormona de crecimiento, trastornos de andrógenos y similares. Cualquiera de los estados anteriores podría progresar para empeorar el control glucémico hasta tal grado que podría darse como resultado la presentación clínica de la diabetes tipo 2. Por esta razón se plantea como hipótesis que sería útil el tratamiento de individuos "de riesgo" en el inicio o en el progreso del fenotipo hacia un estado de diabetes tipo 2, antes de alcanzar el estado en el que la diabetes tipo 2 se presenta clínicamente, con un inhibidor del NHE-1 para mantener el control glucémico y la sensibilidad a la insulina, y por lo tanto para prevenir o ralentizar el inicio o la progresión a un estado diabético tipo 2 diagnosticado clínicamente. Por lo tanto, los inhibidores del NHE-1 son útiles para mantener el control glucémico y/o reducir la resistencia a la insulina en pacientes en los que se ha reducido la tolerancia a la glucosa o en los que no se ha presentado la diabetes tipo 2 y que padecen un alto riesgo de desarrollar esta enfermedad, y/o para prevenir la enfermedad en pacientes (personas) "de riesgo" de padecer la diabetes tipo 2. Debido a que muchas formas existentes de terapia para la diabetes se ha demostrado que son ineficaces para lograr un control glucémico completamente satisfactorio, sigue habiendo una gran demanda de nuevas estrategias terapéuticas.

El ERS (síndrome de resistencia a la insulina), tal como se define en este documento, significa la existencia concomitante en un sujeto de dos ó más de: hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensión, diabetes tipo 2 o tolerancia disminuida a la glucosa, hiperuricemia o gota, estado procoagulante, aterosclerosis y/o obesidad troncal. Como característica central del IRS, también conocido como "síndrome X" y ''síndrome metabólico" en la bibliografía biomédica, está la característica común de la resistencia del tisular a la acción de la insulina. Esta respuesta biológica disminuida a la insulina se manifiesta en los efectos metabólicos y vasculares de la insulina. Aunque hay síndromes monogénicos de resistencia a la insulina (abreviadamente en inglés IR), en los que se ha identificado un gen como la causa de la resistencia a la insulina (tal como el leprechaunismo), éstos son relativamente raros. En contraste, la presentación más común del IRS se asocia con la obesidad (particularmente abdominal) y parece ser poligénico. La respuesta de adaptación a la IR en los individuos que padecen IRS produce una hiperinsulinemia compensatoria. Mientras los sujetos con IRS se hacen cada vez más resistentes a la insulina, manifiestan grados variables de cambio en los parámetros clínicos, incluyendo la tensión arterial, y/o niveles aumentados de glucosa en suero, y/o de colesterol y/o de triglicéridos, y/o de ácido úrico, y/o de ácidos grasos libres y/o de factores que aumentan la coagulación. Una vez que estos parámetros clínicos han cambiado lo suficiente, el paciente con IRS puede manifestar diferencialmente estados clínicos o diagnósticos bien identificados. Estos estados incluyen: diabetes tipo 2, hipertensión (tensión sanguínea alta), hiperlipidemia o dislipidemia, particularmente (pero sin limitación) hipertrigliceridemia, hiperuricemia o gota, y hipercoagulabilidad (definida como una tendencia anormal y aumentada a formarse coágulos, particularmente dentro de los vasos sanguíneos). Estos estados clínicos son factores de riesgo bien conocidos de enfermedad cardiovascular (de la arteria coronaria y cerebrovascular). Mientras que es difícil estimar la prevalencia del IRS en la población general debido tanto a la diversidad de los factores de riesgo colectivos asociados con el síndrome, como a la probabilidad de que a muchos individuos afectados por el IRS no se les detecte porque puede que no exhiban síntomas externos y por no tener ningún diagnóstico anterior de enfermedad coronaria, se postula que al menos la población de pacientes con riesgo de desarrollar el IRS incluye a los individuos con obesidad, particularmente obesidad troncal (abdominal). La obesidad es un problema extremadamente común en el mundo industrializado y está asociada a los estados clínicos anteriormente mencionados. De este modo, es muy probable que la prevalencia del IRS sea muy alta. Se considera que este grupo potencial de pacientes solo forma una población inmensa potencialmente con riesgo de desarrollar las complicaciones del IRS. Por ejemplo, en los Estados Unidos en 1994, el 23% de la población con edades entre 20 y 74 años padecía hipertensión, que daba cuenta de 5 muertes en una población de 100.000 (1997). Se estima que habrá aproximadamente 154.392.000 pacientes en el mundo con diabetes en el año 2000. De éstos, 15.000.000 estarán en EE.UU. y 934.000 en el Reino Unido. El porcentaje de enfermedad por enfermedad cardíaca isquémica para ambos sexos en la región de la OMS estimado para 1998 fue de 51.948.000 con una mortalidad de 7.375.000, constituyendo el 13,7% de la mortalidad total y clasificándose como la más elevada en el índice de mortalidad. La importancia de la diabetes en ambos sexos en la región de la OMS estimada para 1998 fue de 11.668.000. De este modo existe una gran necesidad médica de terapia eficaz por vía oral y segura para el tratamiento del IRS, y la prevención del desarrollo del IRS y sus consecuencias clínicas. La inhibición del NHE-1 en pacientes con IRS dará como resultado una sensibilidad y acción de la insulina mejoradas. Aumentar la sensibilidad a la insulina mejora los parámetros clínicos de los resultados del IRS, entre otros, en: 1. El control de glucosa en sangre: en pacientes con diabetes tipo 2 o con una tolerancia a la glucosa disminuida, una mejora de la sensibilidad a la insulina da como resultado una disminución de las concentraciones de glucosa en plasma (tanto en ayunas como después de un ensayo de tolerancia a la glucosa por vía oral o de una comida). De manera similar, según la regulación de la patofisiología del paciente, habrá una mejora de las concentraciones de insulina en suero tanto en estado de ayuno como después de un aporte de glucosa o comida. Estas mejoras del control de la glucosa en sangre, teniendo los sujetos diabetes tipo 2, se manifiestan como mejoras de las medidas de control de glucosa en sangre a largo plazo, tales como, pero sin limitación, hemoglobina Ale (hemoglobina glucosilada) o fructosamina. 2. Tensión arterial: se cree que la mejora de la sensibilidad a la insulina proporciona mejoras en la tensión sanguínea tanto sistólica como diastólica. 3. Lípidos: la mejora de la resistencia a la insulina proporciona mejoras en los lípidos séricos, incluyendo, pero sin limitación, el colesterol, triglicéridos y ácidos grasos libres séricos. . Ácido úrico: la mejora de la resistencia a la insulina proporciona mejoras del ácido úrico sérico. 5. Factores de coagulación: se cree que la mejora de la resistencia a la insulina reestablece los factores normales que empeoran el estado procoagulante. La solicitud de patente internacional número PCT/JP97/04650, publicada el 25 de junio de 1998 describe compuestos de N-[(heteroarilo de cinco miembros sustituido)carbonil]guanidina que se afirma que son útiles como inhibidores del intercambio Na+/H+ y que por consiguiente son eficaces para el tratamiento de diversas enfermedades tales como hipertensión, arritmia, angina de pecho, infarto de miocardio, arteriosclerosis, y complicaciones de la diabetes. La solicitud de patente internacional número PCT/IB99/00206, publicada el 2 de septiembre de 1999 describe compuestos de Fórmula I: Fórmula I profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, indicándose la definición de Z en la misma. La solicitud de patente internacional número PCT/EP99/08795, publicada el 2 de jumo de 2000 describe benzoilguanidinas de fórmula: Fórmula II que son útiles en el tratamiento de la diabetes mellitus no dependiente de insulina.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a procedimientos para tratar la diabetes tipo 2, el IRS, neuropatía diabética, miocardiopatía diabética, retinopatía diabética, microangiopatía diabética, macroangiopatía diabética, úlceras distales, lesión .por reperfusión e isquemia diabética, lesión cardíaca por reperfusión e isquemia diabética y/o cataratas en un mamífero que padece diabetes tipo 2, IRS, neuropatía diabética, miocardiopatía diabética, retinopatía diabética, microangiopatía diabética, macroangiopatía diabética, úlceras distales, lesión por reperfusión e isquemia diabética, lesión cardíaca por reperfusión e isquemia diabética y/o cataratas, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I: Fórmula I un profármaco o solvato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, profármaco o solvato, en el que: Z está conectado mediante un átomo de carbono y es un anillo diinsaturado, diaza, de cinco miembros, que tiene dos nitrógenos contiguos, estando dicho anillo mono-, di- o tri-sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R2 y R3; o Z está conectado mediante un átomo de carbono y es un anillo diinsaturado, triaza, de cinco miembros, estando dicho anillo mono- o di-sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de R4 y R5; Siendo R1, R2, R3, R4 y R5 cada uno independientemente hidrógeno, hidroxialquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4), alquil (d-G tio, cicloalquilo (C3-C4), cicloalquil (C3-C7)alquilo (d-C4), alcoxi ( -C4), alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4), mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)carbamoilo, M o M alquilo (d-C4), teniendo opcionalmente cualquiera de los anteriores restos alquilo (C1-C4) mencionados de uno a nueve átomos de flúor; estando dicho alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C4) mono- o di-sustituido opcional e independientemente con hidroxi-, alcoxi (C1-C4), alquil (Ci-C4)tio, alquil (C1-C4)sulfinilo, alquil (Q-G sulfonilo, alquilo (C1-C4), mono-N- o di-N,N-alquil (Cj-C4)carbamoilo o mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)aminosulfonilo; y teniendo dicho cicloalquilo (C3-C4) opcionalmente de uno a siete átomos de flúor; siendo M un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consiste en dos anillos condensados de tres a seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; dicho M está opcionalmente sustituido, en un anillo si el resto es monocíclico, o uno o ambos anillos si el resto es bicíclico, en un carbono o en un nitrógeno con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de R6, R7 y R8, siendo uno de R6, R7 y R8 opcionalmente un anillo de tres a siete miembros parcialmente saturado, totalmente saturado, o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C4) y adicionalmente siendo R , R y R opcionalmente hidroxi-, nitro-, halo-, alcoxi (C1-C4), alcoxi (Ci-C4)carbonilo, alquilo (C1-C4), formilo, alcanoilo (Q-C4), alcanoil (d-C4)oxi-, alcanoil (Ci-C4)amino, alcoxi (C1-C4)carbonilamino, sulfonamido, alquil (Ci-C4)sulfonamido, amino-, mono-N- o di-?,?-alquil (Ci-C4)amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N- alquil (Ci-C4)carbamoilo, ciano-, tiol, alquil (d-C4)tio, alquil (C1-C4)sulfinilo, alquil (CrC4)sulfonilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)aminosulfonilo, alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4) o cicloalquenilo (Cs-C7), estando dichos sustituyentes alcoxi (C1-C4), alq ilo (C1-C4), alcanoilo alquil (C1-C4)tio, mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)amino o cicloalquilo (C3-C7) de R6, R7 y R8 opcionalmente monosustituidos independientemente con hidroxi-, alcoxi- (Cr C4)carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), alcanoilo (C1-C4), alcanoil (Ci-C4)amino, alcanoil (Cj-C4)oxi, alcoxi (Ci-C4)carbomlamino, sulfonamido, alquil (Ci-C4)sulfonamido, amino-, mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil (CrC4)carbamoilo, ciano-, tiol, nitro-, alquil (Ci-G tio, alquil (CrC4)sulfinilo, alquil (Ci-C4)sulfonilo o mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)aminosulfonilo; o sustituidos opcionalmente con uno a nueve átomos de flúor. Preferiblemente esta invención se refiere a procedimientos para tratar la diabetes tipo 2 en un mamífero que comprenden la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, cómo se expone anteriormente, un solvato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho profármaco o dicho solvato. Preferiblemente esta invención también se refiere a procedimientos para tratar el ERS en un mamífero que comprenden la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se expone anteriormente, un solvato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho profármaco o dicho solvato. Esta invención también se refiere preferiblemente a procedimientos para tratar una o más afecciones del grupo de neuropatía diabética, miocardiopatía diabética, retinopatía diabética, cataratas, úlceras distales, lesión por reperfusión e isquemia diabética, lesión cardíaca por reperfusión e isquemia diabética, microangiopatía diabética o macroangiopatía diabética en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se expone anteriormente, un profármaco o solvato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, profármaco o solvato. La presente invención también proporciona procedimientos para tratar profilácticamente a un individuo en quien todavía no se ha presentado la neuropatía diabética, miocardiopatía diabética, retinopatía diabética, cataratas, úlceras distales, lesión por reperfusión e isquemia diabética, lesión cardíaca por reperfusión e isquemia diabética, microangiopatía diabética o macroangiopatía diabética, pero en quien existe un riesgo aumentado de desarrollar una o más de tales estados, comprendiendo tales procedimientos administrar a un individuo en necesidad de ello una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se expone anteriormente, un solvato o profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, profármaco o solvato. La presente invención también proporciona procedimientos para tratar profilácticamente a un individuo en quien todavía no se ha presentado la diabetes mellitus tipo 2, pero en quien hay un riesgo aumentado de desarrollar tal afección, comprendiendo tales procedimientos administrar a un individuo en necesidad de ello una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se expone anteriormente, un profármaco o solvato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, profármaco o solvato. En los procedimientos y kits de esta invención se prefieren particularmente compuestos de Fórmula I, profármacos y solvatos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, profármacos y solvatos en los que: (i) en el que R] es cicloalquilo (C3-C7), fenilo o fenilalquilo (C1-C4), estando dicho cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, estando dicho sustituyente R1 mono- o disustituido opcional e independientemente con alcoxi- (C1-C4), alquil (Ci-C4)tio, alquil (Ci-C4)sulfinilo o alquil (Ci-C4)sulfonilo; y siendo R2 alquilo (C1-C ), cicloalquilo (C3-C4), M o M-alquilo (C1-C4), teniendo opcionalmente cualquiera de los antes mencionados restos alquilo (C C4) de uno a nueve átomos de flúor; estando dicho alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C4) opcional e independientemente mono- o disustituido con hidroxi-, alcoxi (C1-C4), alquil (C]-C4)tio, alquil (C1-C4)sulfinilo, alquil (C1-C4)sulfonilo, alquilo (Q-C4), mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)carbamoilo o mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)aminosulfonilo; y teniendo dicho cicloalquilo (C3-C4) opcionalmente de uno a siete átomos de flúor; siendo M un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o, un anillo bicíclico que consiste en dos anillos condensados de tres a seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; dicho M está opcionalmente sustituido, en un anillo si el resto es monocíclico, o uno o ambos anillos si el resto es bicíclico, en un carbono o en un nitrógeno con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de R , R y R , siendo uno de R , R7 y R8 opcionalmente un anillo de tres a siete miembros parcialmente saturado, totalmente saturado, o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente sustituido con alquilo (Q-C4) y adicionalmente siendo R6, R7 y R8 opcionalmente hidroxi-, nitro-, halo-, alcoxi (Q-C4), alcoxi (C1-C4)carbonilo, alquilo (C1-C4), formilo, alcanoilo (C1-C4), alcanoil (Ci-C4)oxi-, alcanoil (C1-C4)amino, alcoxi (Ci-C4)carbonilamino, sulfonamido, alquil (C1-C4)sulfonamido, amino-, mono-N- o di-N,N- alquil (Ci-C4)amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)carbamoilo, ciano-, tiol, alquil (C!-C4)tio, alquil (C1-C4)sulfinilo, alquil (C1-C4)sulfonilo, mofto-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)aminosulfonilo, alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4) o cicloalquenilo (C5-C7), estando dichos sustituyentes alcoxi (C -C*), alquilo (C1-C4), alcanoilo (Q-C7), alquil (C]-C4)tio, mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)amino o cicloalquilo (C3-C7) de R6, 7 8 R y R opcionalmente monosustituidos independientemente con hidroxi-, alcoxi- (Cr C4)carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), alcanoilo (C1-C4), alcanoil (Ci-C4)amino, alcanoil (C1-C4)oxi-, alcoxi (Ci-C4)carbonilamino, sulfonamido, alquil (Ci-C4)sulfonamido, amino-, mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)carbamoilo, ciano-, tiol, nitro-, alquil (Ci-C^üo, alquil (C1-C4)sulfinilo, alquil (Ci-C4)sulfonilo o mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)aminosulfonilo; o sustituidos opcionalmente con uno a nueve átomos de flúor; o (ü) Z es en el que R es alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), fenilo o fenilalquilo (Ci-C4), estando dicho alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor, estando dicho sustituyente de R1 opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alcoxi (C1-C4), alquil (Ci-C4)tio, alquil (C1-C4)sulflnilo o alquil (C1-C4)sulfonilo; y R2 es un anillo heterocíclico no aromático de cinco a seis miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno, o R2 es un alquilo (C1-C4) no sustituido o cicloalquilo (C3-C7) no sustituido; o R2 es fenilalquilo (Q-C4), o un anillo bicíclico que consiste en dos anillos condensados de cinco y/o seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados tomados independientemente, que tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno, estando sustituidos dichos sustituyentes de R2 opcionalmente en un carbono o en un nitrógeno con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de R6, R7 y R8, siendo uno de R6, R7 y R8 opcionalmente un anillo de tres a siete miembros parcialmente saturado, totalmente saturado, o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C4) y adicionalmente siendo R6, R7 y R8 opcionalmente hidroxi-, nitro-, halo-, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)carbonilo, alquilo (Q-C4), formilo, alcanoilo (C1-C4), alcanoil (d-C4)oxi, alcanoil (Q^Jamino, alcoxi ( -C4)carbonilamino, sulfonamido, alquil (C1-C4)sulfonamido, amino-, mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)carbamoilo, ciano-, tiol, alquil (Ci-C4)tio, alquil (C]-C4)sulfinilo, alquil (Ci-C4)sulfonilo, mono-N- o di-?,?-alquil (Ci-C4)aminosulfonilo, alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4) o cicloalquenilo (C5-C7), estando dichos sustituyentes alcoxi ( i-C4), alquilo (C1-C4), alcanoilo (Ci-C7), alquil (Ci-C4)tio, mono-N- o di-N,N-alquil (C]-C4)amino o cicloalquilo (C3-C7) de R6, R7 y R8 opcionalmente monosustituidos independientemente con hidroxi-, alcoxi (Cj -C4)carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), alcanoilo (C!-C4), alcanoil (C1-C4)amino, alcanoil (C1-C4)oxi, alcoxi (C1-C4)carbonilamino, sulfonamida, alquil (Ci-C4)sulfonamida, amino-, mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)carbamoilo, ciano-, tiol, nitro, alquil (Q^Jtio, alquil (C1-C4)sulfinilo, alquil (CrG sulfonilo o mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)aminosulfonilo; o sustituidos opcionalmente con uno a nueve átomos de flúor, o (iii) Z es en el que R4 es alquilo (Ci-C4), cicloalquilo (C3-C7), fenilo o fenilalquilo (C\- C4), estando dicho alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor, estando dicho sustituyente R4 opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)tio, alquil (Ci-C4)sulfinilo o alquil (C1-C4)sulfonilo; y R5 es un anillo heterocíclico no aromático de cinco a seis miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno o R5 es alquilo (C]-C4) no sustituido o cicloalquilo (C3-C7) no sustituido; o R5 es fenilalquilo (Q-C4), o un anillo bicíclico que consiste en dos anillos condensados de cinco y/o seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados tomados independientemente, que tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; estando dichos sustituyentes de R5 opcionalmente sustituidos en un carbono o en un nitrógeno con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de R6, R7 y R8, siendo uno de R6, R7 y R8 opcionalmente un anillo de tres a siete miembros parcialmente saturado, totalmente saturado, o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno á tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente sustituido con alquilo (Q-C4) y adicionalmente siendo R6, R7 y R8 opcionalmente hidroxi-, nitro-, halo-, alcoxi (C!-C4), alcoxi (C1-C4)carbonilo, alquilo (Ci -C4), formilo, alcanoilo (Ci -C4), alcanoil (Ci -C4)oxi, alcanoil (C1-C4)amino, alcoxi (C1-C4)carbonilamino, sulfonamido, alquil (Ci-C4)sulfonamida, amino, mono-N- o di-N,N- alquil (C1-C4)amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)carbamoilo, ciano, tiol, alquil (C]-C4)tio, alquil (C1-C4)sulfinilo, alquil (Ci-C4)sulfonilo, mono-N- o di-N,N-alquil (Cj-C4)aminosulfonilo, alquenilo (C2-C4), alquinilo (Q-C4) o cicloalquenilo (C5-C7), estando dichos sustituyentes alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4), alcanoilo (C1-C7), alquil (Cj-G tio, mono-N- o di-N,N-alquil (Q-G amino o cicloalquilo (C3-C7) de R6, R7 y R8 están opcionalmente monosustituidos independientemente con hidroxi-, alcoxi (Ci-C4)carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), alcanoilo (C1-C4), alcanoil (Ci-C4)amino, alcanoil (C1-C4)oxi-, alcoxi (Ci-C4)carbonilamino, sulfonamida, alquil (Q-C4)sulfonamido, amino-, mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)amino, carbamoilo, mono-N-o di-N,N-alquil (Ci-C4)carbamoilo, ciano, tiol, nitro, alquil (C1-C4)tio, alquil (Cj-C4)sulfinilo, alquil (C]-C4)sulfonilo o mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)aminosulfonilo; o sustituidos opcionalmente con uno a nueve átomos de flúor; o (iv) Z es en el que R2 es alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), M o M-alquilo (C1-C4), teniendo cualquiera de los antes mencionados restos alquilo (C1-C4) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; estando dicho alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C4) mono- o di-sustituido opcional e independientemente con hidroxi-, alcoxi (C1-C4), alquil (Ci-C4)tio, alquil (C1-C4)sulfinilo, alquil (Ci-C4)sulfonilo, alquilo (Q-C4), mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)carbamoilo o mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)aminosulfonilo; y teniendo dicho cicloalquilo (C3-C4) opcionalmente de uno a siete átomos de flúor; siendo M un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consiste en dos anillos condensados de tres a seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; dicho M está opcionalmente sustituido, en un anillo si el resto es monocíclico, o uno o ambos anillos si el resto es bicíclico, en un carbono o en un nitrógeno con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de R6, R7 y R8, siendo uno de R6, R 7 y R 8 opcionalmente un anillo de tres a siete miembros parcialmente saturado, totalmente saturado, o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno ? 7 R opcionalmente sustituido con alquilo (d-C4) y adicionalmente siendo R , R y R opcionalmente hidroxi-, nitro-, halo-, alcoxi ¦ (C1-C4), alcoxi (Ci -C4)carbonilo, alquilo (C1-C4), formilo, alcanoilo (Q-C4), alcanoil (Ci-C4)oxi, alcanoil (C1-C4)amino, alcoxi (Ci-C4)carbonilamino, sulfonamido, alquil (Ci-C4)sulfonamido, amino-, mono-N- o di-?,?-alquil (CrC4)amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)carbamoilo, ciano, tiol, alquil (Ci-C4)tio, alquil (C1-C4)sulfínilo, alquil (Ci-C4)sulfonilo, mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)aminosulfonilo, alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4) o cicloalquenilo (C5-C7), estando dichos sustituyentes alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4), alcanoilo (Ci-C ), alquilo (d-C4)tio, mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)amino o cicloalquilo (C3-C7) de R6, R y R opcionalmente monosustituidos independientemente con hidroxi-, alcoxi (Cj-C4)carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), alcanoilo (C1-C4), alcanoil (C1-C4)amino, alcanoil (d-d oxi, alcoxi (C1-C4)carbonilamino, sulfonamido, alquil (Ci-C4)sulfonamido, amino-, mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)carbamoilo, ciano, tiol, nitro, alquil (C1-C4)tio, alquil (C1-C4)su^finilo, alquil (Ci-C4)sulfonilo o mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)aminosulfonilo; o sustituidos opcionalmente con uno a nueve átomos de flúor; y R3 es alquilo (d-C4), cicloalquilo (C3-C7), fenilo o fenilalquilo (C!-C4), estando dicho alquilo (C1-C4) sustituido opcionalmente con uno a nueve átomos de flúor, estando dicho sustituyente de R3 opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alcoxi (C1-C4), alquil (Ci-C4)tio, alquil (Q -C4)sulfinilo, alquil (d -C4)sulfonilo o alquilo (d-Q) con la condición de que ningún anillo individual de un anillo bicíclico pueda tener más de tres heteroátomos dentro del anillo. En los procedimientos y kits de esta invención, los siguientes compuestos, profármacos de los mismos, solvatos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, profármacos y solvatos, también son particularmente preferidos: [5-metil-l -(quinolin-6-il)-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-metil-l -(naftalen-1 -il)-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-ciclopropil-l-(qumolin-5-il)-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-ciclopropil-l -(quinolin-8-il)- lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-metil-2-fenil-2H-l,2,3-triazol-4-carboml]guanidina; [5-metil-2-(3-metoxifenil)-2H-l ,2,3-triazol-4-carbonil]guanidina; [2-(3-bromofeml)-5-metil-2H-l,2,3-triazol-4-carbonil]guanidina; '5-ciclopropil-l-(2-trifluorometilfenil)-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; 5-ciclopropil-l-fenil-lH-pkazol-4-carbonil]g^anidina; 5-ciclopropil-l-(2,6-diclorofenil)-lH-pirazol-4-carbonil]güanidina; l-(2-cloro-4-metilsulfonilferúl)-5-ciclopropiH 1 -(2-clorofenil)-5-ciclopropil- lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; l-(2-trifluorometil-4-fluorofenil)-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carbonil]guaiiidina; l-(2-bromoferdl)-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; l-(2-fluorofenil)-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; 1 -(2-cloro-5 -metoxifenil)-5-ciclopropil- 1 H-pirazol-4-carbonil] guanidina; 1 -(2-cloro-4-metilaminosulfonilfenil)-5-ciclopropil- lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; l-(2,5-diclorofenil)-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; 1 -(2,3-diclorofenil-5-ciclopropil- lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; l-(2-cloro-5-aminocarbonilfenil)-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carbonil]guanidi l-(2-cloro-5-aminosulfonilfenil)-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carborül]guarüdina; l-(2-fluoro-6-trifluorometilfenil)-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; l-(2-cloro-5-metilsulfonilfenil)-5-ciclopropil- lH-pirazol-4-carbonil] guanidina; l-(2-cloro-5-dimetilaminosulfonilfenil)-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carbonil]guanidi l-(2-trifluorometil-4-clorofenil)-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; 1 -(8-bromoquinolin-5-il)-5-ciclopropil- lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; 1 -(6-cloroquinolin-5-il)-5-ciclopropil- lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; 1 -(indazol-7-il)-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; l-(Dencimidazol-5-il)-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; 1 -( 1 -isoquinolil)-5-ciclopropil- lH-pirazol-4-carbonil)guanidina; 5-ciclopropil- 1 -(4-quinolinil)- lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; 1 -(indazol-6-il)-5-etil- lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; 1 -(indazol-5-il)-5-etil-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; [l-(bencimidazol-5-il)-5-etil-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; [ 1 -( 1 -metilbencimidazol-6-il)-5-etil- lH-pirazol-4-carbonil]guanidina [l-(5-qumolinil)-5-«-propil-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; [ 1 -(5-quinolinil)-5-isopropil- lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-etil- 1 -(6-quinolinil)- lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(2-metilbencimidazol-5-il)-5-etil- lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; [l -(l,4-beri2odioxan-6-il)-5-etil-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; [l-(benzotriazol-5-il)-5-etil-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; [l-(3-doromdazol-5-il)-5-etil-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; [l-(5-quinolinil)-5-butil-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-propil-l-(6-quinolinil)-lH-pirazol-4-carbordl]guanidina; [5-isopropil- 1 -(6-quinolinil)- lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; [ 1 -(2-clorofenil)-5-metil- lH-pirazol-4-carbonil)guanidina; [5-metil-l-(2-trifluorometilfenil)-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-etil-l -fenil- lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5 -ciclopropil- 1 -(2-trifluorometilfenil)- 1 H-pirazol-4-carbonil] guanidina; [5-ciclopropil- 1 -fenil- lH-pirazol-4-carbonil] guanidina; o [5-ci el opropil- 1 -(2,6-diclorofenil)- 1 H-pirazol-4-carbonil] guanidina. En los procedimientos y kits de esta invención, son todavía más particularmente preferidos los siguientes compuestos, profármacos de los mismos, solvatos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, profármacos y solvatos: [5-ciclopropil-l-(quinolin-5-il)-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-ciclopropil- 1 -(2-trifluorometilfenil)- lH-pirazol-4-carboml]guanidina; [ 1 -(2-trifluorometil-4-clorofeml)-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboml]guamdina; y [5-ciclopropil- 1 -(2-oxo- 1 ,2-dihidroquinolin-5-il)- lH-pirazol-4-carbonil)guanidina.

Esta invención también proporciona procedimientos para tratar el síndrome de resistencia a insulina (IRS), diabetes tipo 2, neuropatía diabética, retinopatía diabética, miocardiopatía diabética, microangiopatía diabética, macroangiopatía diabética, lesión por reperfusión e isquemia diabética, lesión cardíaca por reperfusión e isquemia diabética, cataratas o úlceras distales en un mamífero, comprendiendo tales procedimientos administrar a dicho mamífero una combinación de un primer agente farmacéutico, un profármaco o un solvato de dicho primer agente farmacéutico o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho primer agente farmacéutico, dicho profármaco o dicho solvato de dicho primer agente farmacéutico y un segundo agente farmacéutico, un solvato de dicho segundo agente farmacéutico o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho segundo agente farmacéutico o dicho solvato de dicho segundo agente farmacéutico, en la que: dicho primer agente farmacéutico es un compuesto de Fórmula I como se describe anteriormente; y dicho segundo agente farmacéutico es una sulfonilurea tal como Glucotrol® (glipizida), Glucotrol XL® y glimepirida; una biguanida como metformina (Glucovance®, Glucophage®, Metformin GR®, ADX-155); un agonista de PPAR/RXR tal como Avandia®, Actos®, darglitazona, troglitazona, JTT-501, MCC-555, MX6054, DRF2593, Gl-262570, KRP-297 o LG100268; un agonista de PPAR-a/? tal como NN-622, DRF-2725, BMS-298585, DRF-4158, KRP-297, DRF-2593, AZ-242 o NNC-61-0029; un agonista de PPAR-? tal como CS-01 1; un agonista parcial de PPAR-? tal como FK-614 o MCC-555; un inhibidor de la ct-glucosidasa tal como Precose® (acarbosa) o Glyset® (miglitol); un agente antiobesidad como Xenical® (orlistat) o Meridia®; un ß-agonista tal como TAK-667, AZ40140, CL-316243 o BRL 35135; un agente antidiabético tal como ergoset o D-quiroinositol; un inhibidor de DPPIV tal como LAF- 237, P-32/98; un inhibidor de la aldosa reductasa; un inhibidor de la glucógeno fosforilasa; un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa; insulinas tales como Humulin R®, Humulin N®, Humulin 70/30®, Humalog®, Lantus®, Oralin y Macrulin; un análogo de insulina; Inhale Insulin; un secretagogo de insulina tal como repaglinida (Prandin®); un inhibidor de la liberación de glucosa hepática tal como meformina (citada anteriormente) y CS-917 (un inhibidor de fructosa- 1,6-bis-fosfatasa); T-1095; CRE-16257; un complejo de vanadato tal como naglivan; complejo de vanadato; peroxivanadato; un agonista a-2 tal como midaglizol; un inhibidor de la oxidación de ácidos grasos tal como clomoxir o etomoxir; un secretagogo de la hormona de crecimiento; un mimético de la hormona de crecimiento; un agente reductor los niveles de lípidos tal como benfluorex, Lipitor® (atorvastatina), Mevacor® (lovastatina), Zocor® (simvastatina), Pravachol® (pravastatina) o Lescol® (fluvastatina); amilina; Symlin®; un antagonista de amilina tal como pramlintida o AC-137; GLP-1 tales como exendin-4, AC2993, AC2993 LAR, LY-307161 y N -2211 ; un inhibidor de lipoxigenasa tal como masoprocal; un agente antilipolítico tal como acipimox, un análogo de somatostatina tal como BM-23014, seglitido u octreótido; un antagonista del glucagón tal como BAY 27-9955; un sensibilizador a la insulina tal como CRE-16336; un agonista de la señalización de la insulina, un mimético de la insulina o inhibidor de PTP1B tal como PTP-112, ISIS-113715, L-783281, TER 17411 o TER 17529; un inhibidor de aP2; un inhibidor de SHIP2; un inhibidor de la gluconeogenesis tal como GP3034; un inhibidor de la enzima que degrada la insulina; un inhibidor de la cGMP fosfodiesterasa tal como Viagra® (sildenafil) o L686398; un inhibidor de la cAMP fosfodiesterasa; un agente estimulante del transporte de glucosa tal como BM- 130795; un inhibidor de la quinasa de la glucógeno sintetasa tal como cloruro de litio, CT98014 o CT98023; un inhibidor de MTP tal como CP-651.802; un inhibidor de NPY tal como PD-160170, BW-383, BW-1229, CGP-71683A, NGD-95-1 o L-152804; un agente anorexígeno; un agonista del receptor de 5-HT2C; un mimético del receptor de 5-HT2C; un agonista del receptor de 5HT; un mimético del receptor de 5HT; un agonista de CCKA; un inhibidor de la recaptación de serotonina tal como Prozac® (fluoxetina) o Zoloft® (sertralina); un antagonista del receptor de galanina; un agonista de MCR-4 tal como HP-228; un leptinmimético; leptina; un tiromimético tal como CGS-26214; un inhibidor de la 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1; RU-486; urocortina; un antagonista de receptores de glucocorticoides; un urocortinmimético; un antagonista del CRF o una proteína de unión al CRF. La combinación se administra preferiblemente en forma de una composición farmacéutica que comprende adicionalmente un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptables. La invención además proporciona procedimientos para tratar el síndrome de resistencia a la insulina (IRS), la diabetes tipo 2, neuropatía diabética, retinopatía diabética, miocardiopatía diabética, microangiopatía diabética, macroangiopatía diabética, lesión por reperfusión e isquemia diabética, lesión cardíaca por reperfusión e isquemia diabética, cataratas o úlceras distales en un mamífero, comprendiendo tales procedimientos administrar a un individuo en necesidad de ello cantidades eficaces de un primer agente farmacéutico, que es un compuesto de Fórmula I como se expone anteriormente, un profármaco o solvato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, profármaco o solvato, y dos o más agentes farmacéuticos adicionales seleccionados de los segundos agentes farmacéuticos indicados anteriormente. La combinación se administra preferiblemente en forma de una composición farmacéutica que comprende además un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. La invención además proporciona procedimientos para tratar profilácticamente a un individuo en quien la diabetes mellitus tipo 2 aún no se ha presentado, pero que tiene un riesgo aumentado de desarrollar tal enfermedad, comprendiendo tales procedimientos administrar a un individuo en necesidad de ello cantidades eficaces de un primer agente farmacéutico, que es un compuesto de Fórmula I como se expone anteriormente, un profármaco o solvato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, profármaco o solvato y un segundo agente farmacéutico, en los que: dicho primer agente farmacéutico es un compuesto de Fórmula I como se describe anteriormente; y dicho segundo agente farmacéutico es una sulfonilurea tal como Glucotrol® (glipizida), Glucotrol XL® y glimepirida; una biguanida tal como metformina (Glucovance®, Glucophage®, Metformin GR®, ADX-155); un agonista de PPAR/RXR tal como Avandia®, Actos®, . darglitazona, troglitazona, JTT-501, MCC-555, MX6054, DRF2593, Gl-262570, KRP-297 o LG100268; un agonista de PPAR-ayy tal como NN-622, DRF-2725, BMS-298585, DRF-4158, KRP-297, DRF-2593, AZ-242 o NNC-61-0029; un agonista de PPAR-? tal como CS-011 ; un agonista parcial de PPAR-? tal como FK-614 o MCC-555; un inhibidor de la a-glucosidasa tal como Precose® (acarbosa) o Glyset® (miglitol); un agente antiobesidad tal como Xenical® (orlistat) o Meridia®; un ß-agonista tal como TAK-667, AZ40140, CL-316243 o BRL 35135; un agente antidiabético tal como ergoset o D-quiroinositol; un inhibidor de DPPIV tales como LAF-237, P-32/98; un inhibidor de la aldosa reductasa; un inhibidor de la glucógeno fosforilasa; un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa; insulinas tales como Humulin R , Humulin N®, Humulin 70/30®, Humalog®, Lantus®, Oralin y Macrulin; un análogo de insulina; Inhale Insulin; un secretagogo de insulina tal como repaglinida (Prandin®); un inhibidor de la liberación de glucosa hepática tales como meformina (citada anteriormente) y CS-917 (un inhibidor de la fructosa- 1,6-bis-fosfatasa); T-1095; CRE-16257; un complejo de vanadato tal como naglivan; complejo de vanadato; peroxivanadato; un agonista a-2 tal como midaglizol; un inhibidor de la oxidación de ácidos grasos tales como clomoxir o etomoxir; un secretagogo de la hormona de crecimiento; un mimético de la hormona de crecimiento; un agente de reducción de los niveles de lípidos tal como benfluorex, Lipitor® (atorvastatiria), Mevacor® (lovastatina), Zocor® (simvastatina), Pravacol® (pravastatina) o Lescol® (fluvastatina); amilina; Symlin®; un antagonista de amilina tal como pramlintida o AC-137; GLP-1 tales como exendin-4, AC2993, AC2993 LAR, LY-307161 y NN-2211 ; un inhibidor de lipoxigenasa tal como masoprocal; un agente antilipolítico tal como acipimox, un análogo de somatostatina tal como BM-23014, seglítido u octreótido; un antagonista del glucagón tal como BAY 27-9955; un sensibilizador a la insulina tal como CRE- 16336; un agonista de la señalización de la insulina, un mimético de la insulina o inhibidor de PTP1B tal como PTP-112, ISIS-113715, L-783281, TER 17411 o TER 17529; un inhibidor de aP2; un inhibidor de SHEP2; un inhibidor de gluconeogenesis tal como GP3034; un inhibidor de la enzima que degrada la insulina; un inhibidor de la cGMP fosfodiesterasa tal como Viagra® (sildenafíl) o L686398; un inhibidor de la cAMP fosfodiesterasa; un agente estimulante del transporte de glucosa tal como BM-130795; un inhibidor de la quinasa de la glucógeno sintetasa tal como cloruro de litio, CT98014 o CT98023; un inhibidor de MTP tal como CP-651.802; un inhibidor de NPY tal como PD-160170, BW-383, BW-1229, CGP-71683A, NGD-95-1 o L-152804; un agente anorexígeno; un agonista del receptor de 5-HT2C; un mimético del receptor de 5-HT2C; un agonista del receptor de 5HT; un mimético del receptor de 5HT; un agonista de CCKA; un inhibidor de la recaptación de la serotomna tal como Prozac® (fluoxetina) o Zoloñ® (sertralina); un antagonista del receptor de galanina; un agonista de MCR-4 tal como HP-228; un leptinmimético; leptina; un tiromimético tal como CGS-26214; un inhibidor de la ? ?-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 ; RU-486; urocortina; un antagonista de receptores glucocorticoides; un urocortinmimético; un antagonista del CRF o una proteína de unión al CRF. La combinación se administra preferiblemente en forma de una composición farmacéutica que comprende adicionalmente un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptables. La invención además proporciona procedimientos para tratar profilácticamente a un individuo en quien el síndrome de resistencia a la insulina (IRS), la diabetes tipo 2, neuropatía diabética, retinopatía diabética, miocardiopatía diabética, microangiopatía diabética, macroangiopatía diabética, lesión por reperfusión e isquemia diabética, lesión cardíaca por reperfusión e isquemia diabética, cataratas o úlceras distales aún no se ha presentado, pero que tiene un riesgo aumentado de desarrollar tales estados, comprendiendo tales procedimientos administrar a un individuo en necesidad de ello cantidades eficaces de un primer agente farmacéutico, que es un compuesto de Fórmula I como se expone anteriormente, un profármaco o solvato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, profármaco o solvato y dos o más agentes farmacéuticos adicionales seleccionados de los segundos agentes farmacéuticos indicados anteriormente. La combinación se administra preferiblemente en forma de una composición farmacéutica que comprende además un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptables. La invención además proporciona procedimientos para tratar profilácticamente a un individuo en quien la diabetes mellitus tipo 2 todavía no se ha presentado, pero que tiene un riesgo aumentado de desarrollar tal enfermedad, comprendiendo tales procedimientos administrar a un individuo en necesidad de ello cantidades eficaces de un primer agente farmacéutico, que es un compuesto de Fórmula I como se expone anteriormente, un profármaco o solvato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, profármaco o solvato y dos o más agentes farmacéuticos adicionales seleccionados de los segundos agentes farmacéuticos indicados anteriormente. La combinación se administra preferiblemente en forma de una composición farmacéutica que comprende además un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptables. Esta invención también proporciona kits que comprenden: a) una primera forma de dosificación unitaria que comprende un compuesto de Fórmula I, un profármaco o solvato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de Fórmula I, dicho profármaco o dicho solvato y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptables; b) una segunda forma de dosificación unitaria que comprende: una sulfonilurea, una biguanida, un agonista de PPARy, un agonista de RXR, un inhibidor de la a-glucosidasa, un ß-agonista, un inhibidor de DPPIV, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, insulina, un análogo de insulina, un secretagogo de insulina, un complejo de vanadato, un complejo de peroxivanadato, un agonista a-2, un inhibidor de la oxidación de ácidos grasos, un secretagogo de la hormona del crecimiento, un mimético de la hormona de crecimiento, un agente de reducción de los niveles de lípidos, amilina, un antagonista de amilina, un inhibidor de lipoxigenasa, un agente antilipolítico, un análogo de somatostatina, un antagonista del glucagón, un agonista de la señalización de insulina, un mimético de la insulina, un inhibidor de PTP1B, un inhibidor de DPPIV, un antagonista del receptor de CB-1, un inhibidor de aP2, un inhibidor de SHIP2, un inhibidor de gluconeogenesis, un inhibidor de la enzima que degrada la insulina, un inhibidor de la cAMP fosfodiesterasa, un inhibidor de la cGMP fosfodiesterasa, un agente estimulante del transporte de glucosa, un inhibidor de la quinasa de la glucógeno sintetasa, un inhibidor de MTP, un inhibidor de NPY, un agente anorexígeno, un agonista del receptor de 5-HT2C, un mimético del receptor de 5-HT2C, un agonista del receptor de 5HT, un mimético del receptor de 5-HT, un agonista de CCKA, un inhibidor de la recaptación de sero tonina, un antagonista del receptor de galanina, un agonista de MCR-4, un leptinmimético, un tiromimético, un inhibidor de la ? ?-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, un antagonista de receptores glucocorticoides, un urocortinmimético, un antagonista del CRF o una proteína de unión al CRF; un solvato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o de dicho solvato y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptables y c) un recipiente.

Según los procedimientos de la presente invención puede tratarse profilácticamente a cualquier individuo que pertenezca a una población que tiene un riesgo aumentado de presentar diabetes mellitus tipo 2. En consecuencia, los procedimientos de la invención son útiles para prevenir la transición a la diabetes mellitus tipo 2 de cualquier estado patológico o afección asociados con los factores de riesgo que tienen el potencial de causar o inducir tal transición. Los ejemplos de tales factores de riesgo pueden incluir, pero sin limitación : (i) factores de riesgo asociados con la clasificación como individuo que tiene una resistencia a la insulina y/o una hiperinsulinemia; (ii) factores de riesgo ambientales o genéticos basados en un estado patológico o afección que predispone a la diabetes tipo 2, tal como un historial de familiar con diabetes, especialmente en padres o hermanos; (iii) factores de riesgo atribuidos a la raza y/o identidad étnica, especialmente la pertenencia de un individuo a una población que comprende afroamericanos, hispanos, americanos nativos, asiáticos, isleños del Pacífico y similares; (iv) factores de riesgo basados en mutaciones genéticas que afectan a la función de las células-ß incluyendo los defectos en el cromosoma 12, en el gen HNF-la (MODY3); defectos en el cromosoma 7, en el gen de la glucoquinasa ( ODY2); defectos en el cromosoma 20, en el gen HNF-4a (MODYl); defectos en el DNA mitocondrial y similares; (v) factores de riesgo basados en defectos genéticos en la acción de la insulina incluyendo las mutaciones genéticas que conducen a la resistencia a la insulina tipo A, acantosis nígricans, leprechaunismo, síndrome de Rabson-Mendenhall, diabetes o estado lipoatróficos, o que tienen de otra manera una mutación o mutaciones genéticas en el receptor de insulina, proteínas IRS, transexcipientees de glucosa, PC-1, glucoquinasa, UCP-1, gen del receptor adrenérgico ß3 y similares; (vi) factores de riesgo basados en la presencia de tejido adiposo en exceso u obesidad diagnosticada clínicamente (es decir, > 20% de exceso del peso corporal normal, o BMI > 27 kilogramos/m2), especialmente obesidad troncal; (vii) factores de riesgo identificados por bioquímica clínica o pruebas diagnósticas que muestran un estado prediabético, incluyendo una tolerancia alterada a la glucosa (actualmente definida como respuesta alterada a glucosa 2 horas después de una toma de glucosa por vía oral, es decir > 140 mg/dl, pero < 200 mg/dl, con un valor normal de glucosa en ayunas), glucosa en ayunas alterada (actualmente definida como glucosa plasmática en ayunas (FPG) > 110 mg/dl, pero < 126 mg/dl), o descrito de otra manera como que tiene una hiperglucemia respecto a la glucemia normal; (viii) factores de riesgo relacionados con cambios fisiológicos y endocrinos asociados con el crecimiento, el desarrollo, o el envejecimiento tales como una clasificación como individuo menopáusico, pubescente, o maduro, especialmente un individuo > 45 años; (ix) factores de riesgo relacionados con la dieta o con los hábitos alimentarios, incluyendo el consumo de dietas altas en carbohidratos o altas en grasa, experiencias de ayuno prolongado o inanición, o factores de riesgo asociados con trastornos alimentarios, incluyendo el padecimiento de anorexia nerviosa o bulimia y similares; (x) factores de riesgo basados en parámetros cardiovasculares o de lipidíeos sanguíneos anormales, tales como hipertensión, es decir, tensión arterial > 140/90 mmHg en adultos, niveles de colesterol HDL < 35 mg dl y/o niveles de TG > 250 mg/dl, o un diagnóstico de síndrome metabólico, es decir, síndrome X; (xi) factores de riesgo basados en el estado reproductivo tales como el embarazo, o un historial de diabetes gestacional o macrosomía, es decir, el parto de descendientes que tienen un peso al nacer > 4,08 kg; (xii) factores de riesgo atribuibles a pérdida de masa muscular debida al envejecimiento, inanición, exposición a ambientes de antigravedad, parálisis resultante de lesión en la médula espinal y similares; (xiii) factores de riesgo asociados con el síndrome de ovario poliquístico; (xiv) factores de riesgo debidos a una enfermedad o disfunción orgánicas, incluyendo la cirrosis hepática o las enfermedades renales; (xv) factores de riesgo debidos a estados resultantes de alteraciones metabólicas; (xvi) factores de riesgo debidos a trastornos endocrinos o endocrinopatías tales como el hiperandrogenismo, tirotoxicosis, hipertiroidismo, insulinoma, glucagonoma, somatostatinoma, aldosteroma, Síndrome de Cushing, feocromocitoma, acromegalia, hipercortisolemia y similares; (xvii) factores de riesgo debidos a estados fisiopatológicos, incluyendo una infección (especialmente rubéola congénita, citomegalovirus, y similares), toxemia, uremia, sepsis o traumatismos; (xviii) factores de riesgo debidos a enfermedades mediadas por el sistema inmunitario tales como el síndrome del hombre rígido, producción de anticuerpos contra el receptor de insulina y similares; (xix) factores de riesgo debidos a una exposición a un fármaco o a productos químicos, incluyendo el tratamiento con agentes que inducen resistencia a la insulina o que inducen una hiperglucemia incluyendo, por ejemplo, glucocorticoides, citoquinas, interferon a, hormona tiroidea, TNFa, tiazidas, ciertos productos que contienen estrógenos, ß-bloqueantes, ácido nicotínico, olanzapina y otros antipsicóticos o antidepresivos dirigidos al receptor de serotonina, vacor, diazoxida, dilantin, inhibidores de la proteasa del VIH y similares; (xx) factores de riesgo asociados con el padecimiento de un síndrome genético asociado con la diabetes, incluyendo síndrome de Down, síndrome de Klinefelter, síndrome de Wolfram, síndrome de Freidreich, corea de Huntington, síndrome de Laurence-Moon-Biedl, distrofia miotónica, porfiria, síndrome Prader-Willi, enfermedad de Alzheimer y similares; y (xxi) factores de riesgo asociados con los efectos perjudiciales a largo plazo causados por la administración de dosis prolongadas y elevadas de insulina y/o la presencia de cetoacidosis. Generalmente los agentes antidiabéticos preferidos útiles como segundo compuesto en los procedimientos de esta invención, que comprende administrar una combinación, incluyen por ejemplo D-quiroinositol; insulina y análogos de insulina; GLP-1 (7-37) (insulinotropina) y GLP-1 (7-36)-NH2; exendina, inhibidores de DPPIV, inhibidores de la cc-glucosidasa; glitazonas y/o sensibilizadores a la insulina; sulfonilureas y análogos de las mismas; biguanidas; antagonistas a2 e imidazolinas; secretagogos de la insulina; inhibidores de la aldosa reductasa; inhibidores de la oxidación de ácidos grasos; ß-agonistas; inhibidores de fosfodiesterasas; agentes reductores de los niveles de lípidos; complejos de vanadato y vanadio; antagonistas de amilina; antagonistas de glucagón; secretagogos de la hormona de crecimiento; inhibidores de la gluconeogenesis; análogos de somatostatina; agentes antilipolíticos; inhibidores de lipoxigenasa; agonistas de la señalización de la insulina; miméticos de insulina; inhibidores de PTPIB; inhibidores de aP2, inhibidores de SHIP2, inhibidores de la enzima que degrada la insulina; inhibidores de la quinasa de la glucógeno sintetasa; y similares. Otros agentes antidiabéticos no inhibidores del NHE-1, incluyendo los agentes preferidos indicados a continuación en este documento, son bien conocidos o serán fácilmente evidentes a la luz de la presente descripción para un experto en la técnica. Las formas preferidas de insulina útiles como segundo agente farmacéutico en los procedimientos de la invención, que comprenden administrar una combinación incluyen, por ejemplo, insulina inhalada, o análogos de insulina, por ejemplo, insulina LysPro. Los inhibidores de a-glucosidasa preferidos útiles como segundo agente farmacéutico en los procedimientos de la invención, que comprenden administrar una combinación, incluyen agentes tales como acarbosa, voglibosa, miglitol, emiglitato, camiglibosa, MDL-25.637 y MDL-73.945. Las glitazonas y/o sensibilizadores a la insulina preferidos útiles como segundo agente farmacéutico en los procedimientos de la invención que comprende admimstrar una combinación incluyen, por ejemplo, pioglitazona, rosiglitazona, JTT-501 , MCC-555 y MX 6054. Las sulfonilureas preferidas y análogos de las mismas útiles como el segundo agente farmacéutico en los procedimientos de la invención que comprenden administrar una combinación incluyen, por ejemplo, clorpropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, acetohexamida, glipizida, glimepirida (Amaryl®), repaglinida (Prandin®), nateglinida (Starlix®) y meglitinida. Las biguanidas preferidas útiles como segundo agente farmacéutico en los procedimientos de la invención que comprenden administrar una combinación incluyen, por ejemplo, metformina, fenformina y buformina. Los antagonistas a2 e imidazolinas preferidos útiles como segundo agente farmacéutico en los procedimientos de la invención que comprenden administrar una combinación incluyen, por ejemplo, midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxano, efaroxano y fluparoxano. Los secretagogos de insulina preferidos útiles como segundo agente farmacéutico en los procedimientos de la invención que comprenden la administración de una combinación incluyen, por ejemplo, linoglirida, A-4166, exendin-4, y BTS-67582. Los inhibidores de la aldosa reductasa preferidos útiles como el segundo agente farmacéutico en los procedimientos de esta invención que comprenden administrar una combinación incluyen, por ejemplo, epalrestat, fidarestat, zopolrestat, zenarestat y tolrestat. Los inhibidores de la oxidación de ácidos grasos preferidos útiles como segundo agente farmacéutico en los procedimientos de la invención que comprenden administrar una combinación incluyen, por ejemplo, clomoxir y etomoxir. Los ß-agonistas preferidos útiles como segundo agente farmacéutico en los procedimientos de la invención que comprenden administrar una combinación incluyen, por ejemplo, BRL-35135, BRL-37344, TAK-667, AZ 40140 y CL 316.243. Los inhibidores de fosfodiesterasas preferidos ¦ útiles como segundo agente farmacéutico en los procedimientos de la invención que comprenden administrar una combinación incluyen, por ejemplo, L-386.398. Los agentes reductores de los niveles de lípidos preferidos útiles como segundo agente farmacéutico en los procedimientos de la invención que comprenden administrar una combinación incluyen, por ejemplo, benfluorex. Los complejos de vanadio y vanadato preferidos útiles como segundo agente farmacéutico en los procedimientos de la invención que comprenden administrar una combinación incluyen, por ejemplo, complejos de naglivan y peroxovanadio. Los inhibidores de la gluconeogenesis preferidos útiles como segundo agente farmacéutico en los procedimientos de la invención que comprenden administrar una combinación incluyen, por ejemplo, inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa, o GP 3034. Los agentes antilipolíticos preferidos útiles como segundo agente farmacéutico en los procedimientos de la invención que comprenden administrar una combinación incluyen, por ejemplo, ácido nicotínico, acipimox y WAG 994. Los antagonistas de la amilina preferidos útiles como segundo agente farmacéutico en los procedimientos de la invención que comprenden administrar una combinación incluyen, por ejemplo, pramlintida y AC-137. Los antagonistas del glucagón preferidos útiles como segundo agente farmacéutico en los procedimientos de la invención que comprenden administrar una combinación incluyen, por ejemplo, BAY 27-9955. Los inhibidores de lipoxigenasa preferidos útiles como segundo agente farmacéutico en los procedimientos de la invención que comprenden administrar una combinación incluyen, por ejemplo, masoprocol. Los agomstas de la señalización de la insulina preferidos útiles como segundo agente farmacéutico en los procedimientos de la invención que comprenden administrar una combinación incluyen, por ejemplo, L-783281. Generalmente los agentes antiobesidad preferidos útiles como segundo agente farmacéutico en los procedimientos de esta invención que comprenden administrar una combinación incluyen, por ejemplo, agonistas del receptor ß-adrenérgico, inhibidores de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos/secreción de apolipoproteína-B(apo-B/MTP), agonistas de MCR-4, agonistas de colecistoquinina-A (CCK-A), inhibidores de la recaptación de monoaminas (tal como sibutrarnina), agentes simpaticomiméticos, agentes serotoninérgicos (tal como dexfenfluramina o fenfluramina), agonistas de dopamina (tal como bromocriptina), agonistas o miméticos del receptor de la hormona estimuladora de melanocitos, análogos de la hormona estimulante de los melanocitos, antagonistas de la hormona de concentración de la melanina, antagonistas del receptor de cannabinoides, la proteína OB (leptina), un análogo de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasas (tal como orlistat), agentes anorexígenos, por ejemplo, agonistas de bombesina, antagonistas del neuropéptido-Y, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosteronas o análogos de las mismas, agomstas o antagonistas de receptores glucocorticoides, agonistas del receptor de la 5HT2C, antagonistas del receptor de CB-1, inhibidores de 11-ß-HSD, antagonistas del receptor de orexina, antagonistas de la proteína de unión a urocortina, agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón, factores neurotróficos ciliares (como Axoquina), o antagonistas de la proteína humana relacionada con agouti (denominada en lo sucesivo como AGRP). Otros agentes antiobesidad, incluyendo los agentes preferidos expuestos a continuación en este documento, son bien conocidos o serán fácilmente evidentes a la luz de la siguiente descripción para un experto en la técnica. Los agentes antiobesidad particularmente preferidos útiles como segundo agente farmacéutico en los procedimientos de la invención que comprenden administrar una combinación incluyen agonistas del receptor ß-adrenérgico, sibutramina, orlistat, fenfiuramina, dexfenfluramina, bromocriptina, fentermina, efedrina, leptina, fenilpropanolamina y pseudoefedrina. Los agonistas del receptor ß-adrenérgico particularmente preferidos incluyen las aminopiridinas sustituidas descritas en la publicación de la solicitud internacional PCT cedida legalmente N° WO 96/35671, cuya descripción se incorpora como referencia en este documento. Los agonistas del receptor ß-adrenérgico especialmente preferidos descritos en la misma se seleccionan del grupo que consiste en ácido {4-[2-(2-[6-aminopiridin-3-il]-2-(R)-hidroxietilamino)etoxi]fenil)acético, ácido {4-[2-(2-[6-aminopiridin-3-il]-2-(R)-hidroxietilamino)etoxi]fenil)benzoico, ácido {4-[2-(2-[6-aminopiridin-3-il)-2-(R)-hidroxietilamino)etoxi]fenil)propiónico, y ácido {4-[2-(2-[6-aminopiridin-3-il]-2-(R)-hidroxietilamino)etoxi]fenoxi}acético. En otra realización preferida de los procedimientos que comprenden administrar una combinación, el segundo agente farmacéutico se selecciona de insulina LysPro, GLP-1 (7-37) (insulinotropina), GLP-1 (7-36)-N¾, clorpropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, acetohexamida, glipizida, glimepirida, repaglinida, meglitinida; metformina, fenformina, buformina, midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxano, efaroxano, fiuparoxano, linoglirida, ciglitazona, pioglitazona, englitazona, troglitazona, darglitazona, rosiglitazona, clomoxir, etomoxir, acarbosa, miglitol, emiglitato, voglibosa, MDL-25.637, camiglibosa, MDL-73.945, BRL 35135, BRL 37344, Ro 16-8714, ICI D7114, CL 316.243, L-386.398; benfluorex, fenfluramina, Naglivan®, acipimox, WAG 994, Symlin®, AC2993 y nateglinida. En otra realización también preferida de los procedimientos que comprenden administrar una combinación, el segundo agente farmacéutico se selecciona de insulina, sulfonilureas, biguanidas, agonistas/antagonistas de no-TZD PPAR y tiazolidindionas. Esta invención también se refiere a kits que comprenden: a) una primera forma de dosificación unitaria que comprende un compuesto de Fórmula I, un solvato del mismo o un sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de Fórmula I o dicho solvato y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables; b) una segunda forma de dosificación unitaria que comprende: una sulfonilurea, biguanida, agonista de PPARy, agonista de RXR, inhibidor de la a-glucosidasa, ß-agonista, inhibidor de la aldosa reductasa , inhibidor de la glucógeno fosforilasa, inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, insulina, análogo de insulina, secretagogo de insulina, complejo de vanadato, peroxivanadato, a2-agonista, inhibidor de la oxidación de ácidos grasos, secretagogo de la hormona de crecimiento, mimético de la hormona de crecimiento, agente de reducción de los niveles de lípidos, amilina, antagonista de amilina, inhibidor de lipoxigenasa, agente antilipolítico, análogo de somatostatina, antagonista del glucagón, agonista de la señalización de la insulina, un mimético de la insulina, inhibidor de DPPIV, antagonista del receptor CB-1, inhibidor de PTPIB, inhibidor de aP2, inhibidor de SHIP2, inhibidor de gluconeo génesis, inhibidor de la enzima que degrada la insulina, inhibidor de la cAMP fosfodiesterasa, inhibidor de la cGMP fosfodiesterasa, agente estimulante del transporte de glucosa, inhibidor de la quinasa de la glucógeno sintetasa, inhibidor de MTP, inhibidor de NPY, agente anorexígeno, agonista del receptor de 5-HT2C, mimético del receptor de 5-HT2C, agonista del receptor de 5-HT, mimético del receptor de 5-HT, agonista de CCKA, inhibidor de la recaptación de la serotonina, antagonista del receptor de galanina, agonista de MCR-4, leptinmimético, tiromimético, inhibidor de la 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, antagonista de receptores glucocorticoides, urocortirimimético, antagonista del CRF o proteína de unión al CRF; un solvato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o de dicho solvato y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables; c) un recipiente. Las expresiones "que trata", "tratar" o "tratamiento" como se usan en este documento incluyen el tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y el paliativo. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente, excipientes, y/o la sal deben ser compatibles con otros ingredientes de la formulación, y no perjudiciales para el receptor de la misma. Los anillos aromáticos ejemplares de cinco a seis miembros que tienen opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre son fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridiazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Los anillos ejemplares de cinco a ocho miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados que tienen opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno son ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y fenilo. Otros anillos ejemplares de cinco miembros son furilo, tienilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirfolinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, 2H-imidazolilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2-ditiolilo, 1,3-ditiolilo, 3H-l,2-oxatiolilo, 1,2,3-oxadizaolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 3H- 1.2.3- dioxazolilo, 1,2,4-dioxazolilo, 1,3,2-dioxazolilo, 1,3,4-dioxazolilo, 5H-1,2,5-oxatiazolilo y 1,3-oxatiolilo. . Otros anillos de seis miembros ejemplares son 2H-piranilo, 4H-piranilo, piridinilo, piperidinilo, 1,2-dioxinilo, 1,3-dioxinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,3,5-tritianilo, 4H-l,2-oxazinilo, 2H-1,3-oxazinilo, 6H-l,3-oxazinilo, 6H-l,2-oxazinilo, 1,4-oxazinilo, 2H-l,2-oxazinilo, 4H-1,4-oxazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, 1,4-oxazinilo, o-isoxazinilo, p-isoxazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, 1,2,6-oxatiazinilo y 1,4,2-oxadiazinilo. Otros anillos de siete miembros ejemplares son azepinilo, oxepinilo, tiepinilo y 1.2.4- diazepinilo. Otros anillos ejemplares de ocho miembros son ciclooctilo, ciclooctenilo y ciclooctadienilo. Los anillos bicíclicos ejemplares que consisten en dos anillos condensados de cinco y/o seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno son indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, ciclopenta(b)piridinilo, pirano(3,4-b)pirrolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzo(b)tienilo, benzo(c)tienilo, lH-indazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, antranililo, bencimidazolilo, bencitiazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo, indenilo, isoindenilo, naftilo, tetralinilo, decalinilo, 2H-1-benzopiranilo, pirido(3,4-b)-piridinilo, pirido(3,2-b)-piridinilo, pirido(4,3-b)-piridinilo, 2H-l,3-benzoxazinilo, 2H-l,4-benzoxazinilo, lH-2,3-benzoxazinilo, 4H-3,1-benzoxazinilo, 2H- 1 ,2-benzoxazinilo y 4H- 1 ,4-benzoxazinilo. Por alquileno se entiende hidrocarburo saturado (de cadena lineal o ramificada) en el que se elimina un átomo de hidrógeno de cada uno de los carbonos terminales. Los ejemplos de tales grupos (asumiendo que la longitud designada abarca el ejemplo particular) son metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno. Por halo se entiende cloro, bromo, yodo, o fluoro. Por alquilo se entiende hidrocarburo saturado de cadena lineal o hidrocarburo saturado de cadena ramificada. Ejemplos de tales grupos alquilo (asumiendo que la longitud designada abarca el ejemplo particular) son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, hexilo, isohexilo, heptilo y octilo. Por alcoxi se entiende alquilo saturado de cadena lineal o alquilo saturado de cadena ramificada unido a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos de tales grupos alcoxi (asumiendo que la longitud designada abarca el ejemplo particular) son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi terciario, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, pentoxi terciario, hexoxi, isohexoxi, heptoxi y octoxi. Como se usa en este documento la expresión mono-N- o di-N,N-alquilo (Cr Cx)... se refiere al resto alquilo (CpCx) tomado independientemente cuando es di-N,N-alquilo (CrCx)...(x se refiere a números enteros). Debe entenderse que si un resto carbocíclico o heterocíclico puede estar unido o enlazado de otra manera a un sustrato designado a través de distintos átomos de anillo sin asignar un punto de unión específico, entonces se refiere a todos los puntos posibles, sea a través de un átomo de carbono o, por ejemplo, un átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, la expresión "piridilo" significa 2-, 3- ó 4-piridilo, el término "tienilo" significa 2- ó 3-tienilo, y así sucesivamente. La expresión "profármaco" se refiere a compuestos que son precursores de fármacos que después de la administración, liberan el fármaco in vivo por medio de algún proceso químico o fisiológico (por ejemplo, un profármaco que se está llevando al pH fisiológico o que por acción enzimática se convierte en la forma del fármaco deseado). La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales aniónicas no tóxicas que contienen aniones tales como (pero sin limitación) cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, oxalato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, metanosulfonato y 4-toluensulfonato. Donde existe más de un resto básico la expresión incluye múltiples sales (por ejemplo, las sales di-ato). La expresión también se refiere a las sales catiónicas no tóxicas tales como (pero sin limitación) de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio o benzatina protonada (N,N-dibenciletilendiamina), colina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, meglamina (N-metil-glucamina), benetamina (N-bencilfenetilamina), piperazina o trometamina (2-amino-2-hidroximetil-l,3-propanodiol). Como se usa en este documento, las expresiones "disolvente inerte en la reacción" y "disolvente inerte" se refieren a un disolvente o mezcla de disolventes que no interactúan con los materiales de partida, reactivos, intermedios o productos de una manera que afecte desfavorablemente al rendimiento del producto deseado. Las expresiones "que trata", "tratar" o "tratamiento" como se usan en este documento incluyen el tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y el paliativo.

El químico experto reconocerá que ciertos compuestos de esta invención contendrán uno o más átomos que pueden estar en una configuración estereoquímica o geométrica particular, dando lugar a estereoisómeros e isómeros configuracionales. Todos de tales isómeros y mezclas de los mismos están incluidos en esta invención. También están incluidos los hidratos de los compuestos de esta invención. DMF significa N,N-dimetilformamida. DMSO significa dimetilsulfóxido. THF significa tetrahidrofurano. El sujeto de la invención también incluye los compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados en la Fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado usualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36C1, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14G, son útiles en ensayos de distribución en tejidos de sustrato y/o fármaco. El isótopo titrio, es decir, 3H, y carbono 14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que son el resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una semivida in vivo aumentada o exigencias de dosificación reducidas y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos de Fórmula I marcados isotópicamente de esta invención y los profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible Otros aspectos y ventajas serán evidentes a partir de la memoria descriptiva y las reivindicaciones que la invención describe.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En general los compuestos de esta invención pueden obtenerse mediante procedimientos que incluyen procedimientos conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en la solicitud de patente internacional N° PCT/IB99/00206, que expone esquemas, descripciones y ejemplos específicos que describen cómo obtener los compuestos usados en los procedimientos de la presente invención. Algunos de los compuestos usados en los procedimientos de esta invención tienen átomos de carbono asimétricos y por lo tanto son enantiómeros o diastereoisómeros. Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereoisómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas mediante procedimientos conocidos per se, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionaria. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un alcohol), separando los diastereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Todos. de tales isómeros, incluyendo los diastereoisómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos se consideran como parte de esta invención. También algunos de los compuestos de esta invención son atropoisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran como parte de esta invención. Los expertos en la técnica reconocerán que los compuestos de Fórmula I pueden existir en diversas formas tautómeras. Todas de tales formas tautómeras pueden usarse en los procedimientos de esta invención. Por ejemplo, todas las formas tautómeras del resto carbonilguanidina de los compuestos de Fórmula I están incluidas en esta invención. También, por ejemplo, todas las formas enol-ceto de los compuestos de Fórmula I están incluidas en esta invención. Algunos de los compuestos usados en los procedimientos de esta invención son ácidos y forman una sal con un catión farmacéuticamente aceptable. Algunos de los compuestos usados en los procedimientos de esta invención son básicos y forman una sal con un anión farmacéuticamente aceptable. Todas tales sales, incluyendo las disales están dentro del alcance de esta invención y pueden prepararse por procedimientos convencionales. Por ejemplo, pueden prepararse simplemente poniendo en contacto las entidades ácidas y básicas, en un medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso. Las sales se recuperan bien mediante filtración, precipitación con un no disolvente seguida de filtración, evaporación del disolvente, o bien, en el caso de soluciones acuosas, por liofilización, cuando sea apropiado. Los metabolitos, los hidratos o los solvatos de los compuestos de Fórmula I están dentro del alcance de los compuestos usados en los procedimientos de esta invención. En el tratamiento de la terapia con una combinación, tanto los compuestos de esta invención como las otras terapias de fármacos se administran a mamíferos (por ejemplo, seres humanos, varón o mujer) por procedimientos convencionales. . En general, una dosificación eficaz para las composiciones farmacológicas de combinación usadas en los procedimientos de esta invención, por ejemplo para la prevención o el tratamiento de la diabetes, prevención o tratamiento del síndrome metabólico y/o neuropatía diabética, miocardiopatía diabética, retinopatía diabética, cataratas, úlceras distales, macroangiopatía diabética y/o microangiopatía diabética; las actividades de las combinaciones que contienen los compuestos inhibidores del NHE-1 de esta invención, están en el intervalo de 0,005 a 50 mg/kg/día, preferiblemente de 0,01 a 25 mg/kg/día y lo más preferiblemente de 0,1 a 15 mg/kg/día. Los compuestos de Fórmula I usados en los procedimientos de la presente invención inhiben el sistema de transporte de intercambio sodio/protón ( a^/H*) y por lo tanto son útiles como agente terapéutico o profiláctico para las enfermedades causadas o agravadas por la aceleración del sistema de transporte de intercambio sodio/protón (Na+/H+), por ejemplo, la diabetes tipo 2, IRS, neuropatía diabética, miocardiopatía diabética, retinopatía diabética, microangiopatía diabética, mácroangiopatía diabética, úlceras distales y cataratas. La utilidad de los compuestos de Fórmula I usados en los procedimientos de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento de la diabetes tipo 2, E S, neuropatía diabética, miocardiopatía diabética, retinopatía diabética, cataratas, úlceras distales, mácroangiopatía diabética y microangiopatía diabética, tal cual se detallan en este documento en los mamíferos (por ejemplo, en humanos), se demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos preclínicos convencionales de la actividad inhibidora del NHE-1. Tales ensayos también proporcionan medios por los cuales las actividades de los compuestos de esta invención pueden compararse con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los niveles de dosificación para el tratamiento de tales enfermedades en mamíferos, incluyendo los seres humanos.

Determinación de la actividad inhibidora del NHE-1 humano Las metodologías para la determinación de la actividad y la potencia inhibidoras del NHE-1 humano se basan en las publicadas por Watson et al., Am. J. Physiol., 24:G229-G238, 1991), en las que la recuperación del pH intracelular mediada por NHE se mide después de la acidificación intracelular. Así, los fibroblastos que expresan establemente el NHE-1 humano (50.000/pocillo) (Counillon, L. et al, Mol. Pharmacol., 44:1041-1045 (1993) se disponen en placas de 96 pocilios recubiertas de colágeno y se cultivan hasta confluencia en medios de cultivo (DMEM con alto contenido en glucosa, suero fetal bovino al 10%, 50 U.I./ml de penicilina y estreptomicina). Las placas confluentes se incuban durante 30 min a 37°C con la sonda fluorescente sensible al pH BCECF (5 µ?; Molecular Probes, Eugene, OR). Las células cargadas con BCECF se incuban durante 30 min a 37°C en medios con una carga de ácido (cloruro de colina 70 mM, NHCI4 50 mM, KC1 5 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 1,8 mM, glucosa 5 mM, HEPES 10 mM, pH 7,5), y después se colocan en un lector de placas de imágenes fluorescentes (Molecular Devices, CA). La fluorescencia del BCECF se registra usando longitudes de onda de excitación y emisión de 485 nM y 525 nM, respectivamente. La acidificación intracelular se inicia mediante reemplazo rápido de los medios con una carga de ácido por medios de cultivo de recuperación (NaCl 120 mM, KC1 5 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 1,8 mM, glucosa 5 mM, HEPES 10 mM, pH 7,5) + compuesto de ensayo, y la recuperación del pH intracelular mediada por el NHE se registra como el subsiguiente aumento de la fluorescencia del BCECF dependiente del tiempo. La potencia de los inhibidores del NHE-1 humano se calcula como la concentración que reduce la recuperación del pH intracelular al 50% (CI50). En estas condiciones, los inhibidores del NHE de referencia, amilorida y HOE-642, tuvieron valores CI50 para el NHE-1 humano de 50 µ? y 0,5 µ?, respectivamente. La administración de los compuestos usados en los procedimientos de esta invención puede hacerse mediante cualquier procedimiento que libere dicho compuesto preferiblemente en el tejido deseado. Estos procedimientos incluyen las vías oral, parenteral, intraduodenal, etc. Generalmente, los compuestos usados en los procedimientos de la presente invención se administran en dosis únicas (por ejemplo, una vez al día) o múltiples o mediante infusión constante. La capacidad de un inhibidor del NHE-1 o de una combinación de un inhibidor del NHE-1 y un segundo agente farmacéutico, como se define anteriormente, para tratar profilácticamente a un individuo eñ quien la diabetes mellitus tipo 2 aún no se ha presentado, pero que tiene un riesgo aumentado de desarrollar tal afección, puede demostrarse de acuerdo con los siguientes protocolos ejemplares, no limitantes.

Para evaluar la capacidad de prevenir o retrasar el inicio de la diabetes en la rata de Zucker (gruesa, diabética y propensa a la obesidad) (Charles River Labs, Wilmington, MA y Genetic Models Inc.; Indianapolis, IN) del inhibidor del NHE-1 o de una combinación del inhibidor del NHE-1 y un segundo agente farmacéutico, o el retraso o la prevención del inicio de una resistencia a la insulina o una tolerancia disminuida a la glucosa en la rata de Zucker gruesa, propensa a la obesidad puede emplearse el protocolo experimental descrito por Sreenan, et al., Am. J. Physiol., 271 E742-747 (1996). En ratas de seis semanas de edad puede iniciarse un régimen diario de tratamiento empleando el inhibidor del NHE-1 o una combinación del inhibidor del NHE-1 y un segundo agente farmacéutico (mediante sonda o en el pienso), mientras que se está mantenido una dieta estándar de roedor (Purina 5008; W.F. Fisher & Son, Inc., Bound Brook, NJ). Después de seis semanas se deja a las ratas en ayunas durante una noche, y se toman muestras de sangre para la determinación de las concentraciones de glucosa, insulina, triglicéridos y ácidos grasos libres en suero. Los resultados de las ratas tratadas se comparan frente a las ratas no tratadas, y también frente a sus hermanas de carnada no obesas, que se consideran normales. Una reducción de los niveles de glucosa, insulina, triglicéridos y/o ácidos grasos libres en suero en el grupo tratado comparado con el grupo no tratado indica un retraso o prevención del inicio de la diabetes o la resistencia a la insulina atribuible al inhibidor del NHE-1 o a una combinación del inhibidor del NHE-1 y un segundo agente farmacéutico. También se puede llevar a cabo en los animales un ensayo de tolerancia a la glucosa o un examen en estado postprandial (después de la comida) tras un periodo de tratamiento de seis semanas. Una reducción de los niveles de glucosa o insulina en suero durante el período del ensayo de tolerancia a la glucosa o en el estado postprandial en el grupo tratado comparado con el grupo no tratado indica también que el inhibidor del NHE-1 o una combinación del inhibidor del NHE-1 y un segundo agente farmacéutico retrasó o previno el inicio de una diabetes, resistencia a la insulina y/o una tolerancia disminuida a la glucosa. De acuerdo con los procedimientos descritos por Thomas, et al., Biochem. Pharm., 56, 1145-1150 (1998), también puede ensayarse en ratones con una hiperglucemia inducida por dexametasona y en ratones resistentes a la insulina el retraso o la prevención del inicio de una resistencia a la insulina producidos por el inhibidor del NHE-1 o una combinación del inhibidor del NHE-1 y un segundo agente farmacéutico.

Se pueden tratar ratones C57BL6 (+/+) (Jackson Laboratory; Bar Harbor, ME) de 15 semanas de edad con dexametasona (2,5 mg/kg/día) más el inhibidor del NHE-1 o una combinación del inhibidor del NHE-1 y un segundo agente farmacéutico (por vía oral mediante sonda) o vehículo (no tratados) durante diez días. Al final del período de diez días se toman muestras de sangre para la determinación de glucosa e insulina en plasma después de la comida. Se deja a los animales ayunar durante 12 horas y se someten a un ensayo de tolerancia a la insulina que comprende tomar muestras de sangre a los 10, 20, y 40 min. después de la administración intraperitoneal de 0,5 U.I./kg de insulina para calcular la desaparición de la glucosa en plasma. Alternativamente puede realizarse un ensayo de tolerancia a la glucosa en animales en ayunas después del periodo de tratamiento de diez días. Una reducción de los niveles de glucosa o de insulina en plasma después de la comida, una mayor desaparición de la glucosa en plasma durante el ensayo de tolerancia a la insulina, y/o niveles de glucosa o insulina más bajos durante el ensayo de tolerancia a la glucosa producidos por el inhibidor del NHE-1 o una combinación del inhibidor del NHE-1 y un segundo agente farmacéutico en el grupo tratado con dexametasona comparado con el grupo de control de dexametasona indica que el inhibidor del NHE-1 o una combinación del inhibidor del NHE-1 y un segundo agente farmacéutico previno o retrasó el inicio de la resistencia a la insulina, hiperglucemia, y tolerancia disminuida a la glucosa por el tratamiento de dexametasona. Además, de acuerdo con el procedimiento descrito por Davidson, et al., Am. J. Physiol., 264, El 8-23, (1993), también puede probarse la capacidad del inhibidor del NHE-1, o una combinación del inhibidor del NHE-1 y un segundo agente farmacéutico, para retrasar o prevenir el inicio de una resistencia a la insulina inducida mediante tratamiento con una dieta ad libitum. Se alimentan ratas Sprague-Dawley macho (Charles Rivers Labs; Wilmington, MA), que pesan 200 g, con una dieta ad libitum que consiste en salchichas de hígado "braunschweiger", barritas de caramelos surtidos, quesos, galletas, aperitivos de maíz, barritas de avena, malvaviscos, manteca de cacahuete, 'Twinkies", y leche condensada azucarada más el inhibidor del NHE-1 o una combinación del inhibidor del NHE-1 y un segundo agente farmacéutico (por vía oral mediante sonda o en el alimento) o el vehículo (sin tratamiento) durante siete a cuarenta y dos días. Alternativamente puede usarse una dieta alta en sacarosa o alta en grasas; tales dietas son bien conocidas por los expertos en la técnica. Al final del período de siete a cuarenta y dos días se toman muestras de sangre para la determinación de glucosa e insulina en plasma después de la comida. También se determinan el peso corporal y el peso de los depósitos adiposos. Una reducción de los niveles de glucosa, lípidos o insulina en plasma después de la alimentación, y/o niveles inferiores de glucosa o insulina durante el ensayo de tolerancia a la glucosa, y/o una ganancia de peso u obesidad reducidas (peso del depósito adiposo) producidos por el inhibidor del NHE-1 o una combinación del inhibidor del NHE-1 y un segundo agente farmacéutico en el grupo tratado con dieta ad libitum comparado con el grupo de alimentación indicará que el inhibidor del NHE-1 o una combinación del inhibidor del NHE-1 y un segundo agente farmacéutico retrasaron o previnieron el inicio de la resistencia a la insulina, hiperglucemia y tolerancia disminuida a la glucosa inducidos por el tratamiento de dieta ad libitum. La utilidad de los compuestos de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento o prevención de enfermedades (tales como las detalladas en este documento) en los animales, particularmente en mamíferos (por ejemplo humanos) se demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales y en los ensayos in vitro e in vivo descritos a continuación. Tales ensayos también proporcionan un medio por el que las actividades de los compuestos de esta invención pueden compararse con las actividades de otros compuestos conocidos.

Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los niveles de dosificación en animales, particularmente mamíferos, incluyendo los seres humanos, para el tratamiento de tales enfermedades. Los compuestos de esta invención se adaptan fácilmente al uso clínico como agentes antidiabéticos. La actividad hipoglucemiante de los compuestos de esta invención puede determinarse mediante la cantidad de compuesto de ensayo que reduce los niveles de glucosa respecto a un vehículo sin compuesto de ensayo en ratones ob/ob macho. El ensayo también permite la determinación de un valor de dosis eficaz mínima aproximada (MED) para la reducción in vivo de la concentración de glucosa en plasma en tales ratones para tales compuestos de ensayo. Debido a que la concentración de glucosa en sangre está estrechamente relacionada con el desarrollo de trastornos diabéticos, los compuestos de la presente invención, en virtud de su acción hipoglucemiante, previenen, detienen y/o revierten los trastornos diabéticos. Se alojan cinco ratones ob/ob C57BL/6J macho de cinco a ocho semanas por jaula (obtenidos de Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) en las condiciones estándar de los estudios con animales. Después de un período de aclimatación de una semana se pesan los animales y se recogen 25 microlitros de sangre del seno retroorbital antes de ningún tratamiento. Las muestras de sangre se diluyen inmediatamente 1 :5 con solución salina que contiene heparina sódica al 0,025%, y se mantienen en hielo para el análisis de metabolitos. A los animales se les asignan en grupos de tratamiento de modo que cada grupo tenga una media similar de concentración de glucosa en plasma. Después de la asignación de grupo, los animales se medican oralmente cada día durante cuatro días con un vehículo que consiste en: (1) metil-celulosa al 0,25% p/v en agua sin ajuste de pH; o (2) tensioactivo de copolímero de bloque P105 Pluronic® (BASF Corporation, Parsippany, NJ) al 0,1% en solución salina al 0,1% sin ajuste de pH. En el día 5 los animales se pesaron de nuevo y luego se medicaron oralmente con compuesto de ensayo o el vehículo sólo. Todos los compuestos se administraron con el vehículo que consiste en: (1) metilcelulosa en agua al 0,25% p/v; (2) DMSO al 10%/Pluronic® al 0,1% en solución salina al 0,1% sin ajuste de pH; o (3) PGE 400 puro sin ajuste de pH. Después se les sacó sangre a los animales del seno retroorbital tres horas más tarde para la determinación de los niveles de metabolitos en sangre. Las muestras recién recogidas se centrifugan durante dos minutos a 10.000 x g a temperatura ambiente. Se analiza la glucosa en el sobrenadante, por ejemplo, mediante un autoanalizador Abbott VP® (Abbott Laboratories, Diagnostics División, Irving, TX) y un VP Super System® (Abbott Laboratories, Irving, TX), o mediante el Abbott Spectrum CCX® (Abbott Laboratories, Irving, TX) usando el sistema de reactivos de ensayo de glucosa A-Gent® Glucosa-UV (Abbott Laboratories, Irving, TX) (una modificación del procedimiento de Richterich y Dauwalder, Schweizeñsche Medizinische Wochenschrift, 101: 860 (1971)) (procedimiento de la hexoquinasa) usando un estándar de 100 mg/dl. La glucosa en plasma se calcula después mediante la ecuación: Glucosa en plasma (mg/dl) = valor de la muestra x 8,14 siendo 8,14 el factor de dilución ajustado para el hematocrito del plasma (asumiendo que el valor hematocrito es del 44%).

Los animales medicados con vehículo mantienen los niveles hiperglucérnicos de glucosa sustancialmente inalterados (por ejemplo, mayores o iguales a 250 mg/dl), los animales tratados con compuestos que tienen actividad hipoglucemiante con las dosis adecuadas han reducido significativamente los niveles de glucosa. La actividad hipoglucemiante de los compuestos de ensayo se determina por análisis estadístico (análisis no pareado de t) de la concentración media de glucosa en plasma entre el grupo de compuesto de ensayo y un grupo tratado con vehículo en el día 5. El ensayo anterior llevado a cabo en un intervalo de dosis del compuesto de ensayo permite la determinación de un valor de dosis eficaz mínima aproximada (MED) para la reducción in vivo de la concentración de glucosa en plasma. Los compuestos de la presente invención se adaptan fácilmente al uso clínico como agentes que revierten la hiperinsulinemia, agentes que disminuyen los niveles de triglicéridos y agentes hipocolesterolémicos. Tal actividad puede determinarse mediante la cantidad de compuesto de ensayo que reduce los niveles de insulina, triglicéridos o colesterol respecto a un vehículo control sin compuesto de ensayo en ratones ob/ob macho. Debido a que la concentración de colesterol en sangre está estrechamente relacionada con el desarrollo de trastornos cardiovasculares, cerebrovasculares o trastornos vasculares periféricos, los compuestos de esta invención, en virtud dé su acción hipocolesterolémica, previenen, detienen y/o revierten la aterosclerosis. Debido a que la concentración de insulina en sangre está relacionada con una estimulación del crecimiento celular vascular y una retención renal aumentada del sodio, (además de otras acciones, por ejemplo, estimulación de la utilización de glucosa) y estas funciones son causas conocidas de la hipertensión, los compuestos de esta invención, en virtud de su acción rdpoinsulmérnica, previenen, detienen y/o revierten la hipertensión.

Debido a que la concentración de triglicéridos en sangre contribuye a los niveles totales de lípidos en sangre, los compuestos de esta invención, en virtud de su actividad reductora de los niveles de triglicéridos y/o su actividad reductora de los niveles de ácidos grasos libres previenen, detienen y/o revierten la hiperlipidemia. Los ácidos grasos libres contribuyen al nivel total de lípidos en sangre e independientemente se han correlacionado negativamente con la sensibilidad a la insulina en una variedad de estados fisiológicos y patológicos. Se alojan cinco ratones macho ob/ob C57BL/6J de cinco a ocho semanas por jaula (obtemdos de Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) en las condiciones estándar de los estudios con animales y se alimentan ad libitum con una dieta estándar para roedores. Después de un período de aclimatación de una semana se pesan los animales y se recogen 25 microlitros de sangre del seno retroorbital antes de ningún tratamiento. La muestra de sangre se diluye inmediatamente 1 :5 con solución salina que contiene heparina sódica al 0,025%, y se mantiene en hielo para el análisis de glucosa en plasma. A los animales se les asignan grupos de tratamiento de modo que cada grupo tenga una media similar de concentración de glucosa en plasma. El compuesto que se ha de ensayar se administra mediante sonda oral en forma de solución aproximadamente al 0,02% al 2,0% (peso/volumen (p/v)) en (1) DMSO al 10%/tensioactivo de copolímero de bloque Pluronic® P 105 al 0,1% (BASF Corporation, Parsippany, NJ) en solución salina al 0,1% sin ajuste de pH o (2) metilcelulosa al 0,25% p/v en agua sin ajuste de pH. Alternativamente, el compuesto que se ha de ensayar puede administrarse mediante sonda oral disuelto o en suspensión en PGE 400 puro. Una dosificación diaria uitaria (abreviadamente en inglés s.i.d), dos dosificaciones diarias (abreviadamente en inglés b.i.d). u otro régimen de dosificación se mantiene durante 1 a, por ejemplo, 15 días. Los ratones de control reciben el DMSO al 10%/Pluronic® P105 en solución salina al 0,1% sin ajuste de pH o metilcelulosa al 0,25% p/v en agua sin ajuste de pH, o PEG 400 puro sin ajuste de pH. Tres horas después de administrar la última dosis se sacrifican los animales por decapitación y la sangre del tronco se recoge en tubos de separación de suero de 0,5 mi que contienen 3,6 mg de una mezcla 1 :1 en peso/peso de fluoruro de sodio:oxalato de potasio. Las muestras recién recogidas se centrifugan durante dos minutos a 10.000 x g a temperatura ambiente, y el sobrenadante de suero se transfiere y se diluye 1 :1 (volumen/volumen) con una solución de aprotinina de lTIU/ml en solución salina al 0, 1 % sin ajuste de pH. Las muestras de suero diluido se almacenan después a -80°C hasta el análisis. Se analizan los niveles de insulina, triglicéridos, ácidos grasos libres y colesterol en las muestras de suero descongeladas y diluidas. La concentración de insulina en suero se determina usando los kits RIA INSULIN de Equate® (procedimiento de doble anticuerpo; según las indicaciones del fabricante) disponible en Binax, South Portland, ME. El coeficiente de variación entre los ensayos es < 10%. Los triglicéridos en suero se determinan usando los autoanalizadores VP® y VP Super System® de Abbott (Abbott Laboratories, Irving, TX), o el aparato Abbott Spectrum CCX® (Abbott Laboratories, Irving, TX) usando el sistema de reactivos de ensayo para triglicéridos A-Gent® (Abbott Laboratories, Diagnostics División, Irving, TX) (procedimiento enzimático acoplado a lipasa; una modificación del procedimiento de Sampson, et al, Clinical Chemistry 21 :1983 (1975)). Los niveles de colesterol total en suero se determinan usando los autoanalizadores de VP® y VP Super System® Abbott (Abbott Laboratories, Irving, TX), y el sistema de reactivos de ensayo para colesterol A-Gent® (procedimiento enzimático acoplado a colesterolesterasa; una modificación del procedimiento de Allain, et al. Clinical Chemistry 20: 470 (1974)) usando estándar de 100 y 300 mg dl. La concentración de ácidos grasos libres en suero se determina utilizando un kit de Amano International Enzyme Co., Inc., adaptado para uso con los autoanalizadores VP® y VP Super System® de Abbott (Abbott Laboratories, Irving, TX), o el Abbott Spectrum CCX® (Abbott Laboratories, Irving, TX). Los niveles de insulina, triglicéridos, ácidos grasos libres y colesterol total en suero se calculan después por las ecuaciones: Insulina en suero (µ?/ml) = valor de la muestra x 2 Triglicéridos en suero (mg dl) = valor de la muestra x 2 Colesterol total en suero (mg/dl) = valor de la muestra x 2 Ácidos grasos libres en suero (µ?? l) = valor de la muestra x 2 siendo 2 el factor de dilución. Los animales medicados con vehículo mantienen sustancialmente inalterados los elevados niveles de insulina en suero (por ejemplo, 275 µ?/ml), triglicéridos en suero (por ejemplo, 235 mg/dl), ácidos grasos libres en suero (1500 mEq/ml) y colesterol total en suero (por ejemplo, 190 mg/dl), mientras que los animales tratados con los compuestos de la presente invención generalmente muestran niveles reducidos de insulina, triglicéridos, ácidos grasos libres y colesterol total en suero. La actividad reductora de los niveles de insulina, triglicéridos, ácidos grasos libres y colesterol total en suero de los compuestos de ensayo se determina mediante análisis estadístico (análisis no pareado de t) de la concentración media de insulina, triglicéridos o colesterol total en suero entre el grupo de compuesto de ensayo y el grupo de control tratado con vehículo. Generalmente los compuestos usados en los procedimientos de esta invención se administran oralmente, o parenteralmente (por ejemplo, intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente o intramedularmente). También puede estar indicada la administración tópica , por ejemplo, cuando el paciente sufre trastornos gastrointestinales o siempre que la medicación se aplique mejor en la superficie de un tejido u órgano según lo determine el correspondiente médico. La cantidad y la posología de los compuestos administrados, por supuesto, dependerán del sujeto que se está tratando, de la gravedad de la dolencia, del modo de administración y del criterio del médico que prescribe. De este modo, debido a la variabilidad entre paciente y paciente, las dosificaciones proporcionadas a continuación son una guía y el médico puede valorar las dosis del fármaco para lograr el tratamiento que el médico considere apropiado para el paciente. Considerando el grado de tratamiento deseado, el médico debe valorar varios factores tales como la edad del paciente, la presencia o preexistencia de la enfermedad, así como la presencia de otras enfermedades (por ejemplo, una enfermedad cardiovascular). En los procedimientos de esta invención se usa una cantidad de los compuestos usados en los procedimientos de esta invención que es eficaz para el tratamiento de la diabetes tipo 2, IRS, neuropatía diabética, miocardiopatía diabética, retinopatía diabética, microangiopatía diabética, macroangiopatía diabética, úlceras distales y/o cataratas. Una dosificación preferida es de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg/día del compuesto de esta invención. Una dosificación especialmente preferida es de aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg/día del compuesto de esta invención. Los compuestos usados en los procedimientos de la presente invención se administran generalmente en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de esta invención junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. De este modo, los compuestos usados en los procedimientos de esta invención pueden administrarse individualmente o juntos en cualquier forma de dosificación oral, parenteral, rectal o transdérmica convencional. Una composición farmacéutica para la administración oral puede tomar la forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos y similares. Los comprimidos que contienen diversos excipientes tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de calcio se emplean junto con diversos disgregantes tales como almidón y preferiblemente almidón de patata o tapioca y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, los agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco son a menudo muy útiles para los fines de elaboración de comprimidos. También se emplean composiciones sólidas de un tipo similar como excipientes en las cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras; los materiales preferidos de este tipo también incluyen lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral los compuestos de esta invención pueden combinarse con varios agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias combinaciones de tipo similar de los mismos. Para el propósito de la administración parenteral pueden emplearse soluciones, por ejemplo, en aceite de cacahuete o de sésamo o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las correspondientes sales solubles en agua. Tales soluciones acuosas pueden tamponarse adecuadamente, si fuera necesario, y el diluyente líquido primero hacerse isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son adecuadas especialmente con fines de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. En este sentido, los medios acuosos estériles empleados son todos fácilmente obtenibles por técnicas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica. Para los fines de la administración transdérmica (por ejemplo, tópica), se preparan soluciones diluidas y estériles, acuosas o parcialmente acuosas, (usualmente en una concentración de aproximadamente el 0,1% al 5%), de otra manera similar a las soluciones parenterales anteriores. Se conocen procedimientos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo, o serán evidentes a la luz de esta descripción, para los expertos en esta técnica. Como ejemplos de procedimientos para preparar composiciones farmacéuticas, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19a edición (1 95). Las composiciones farmacéuticas usadas en los procedimientos de esta invención pueden contener por ejemplo 0,0001 %-95% de un compuesto de Fórmula I anterior. En cualquier caso, la composición o la formulación que ha de administrarse contendrá una cantidad de un compuesto de Fórmula I en una cantidad eficaz para tratar la diabetes o una o más complicaciones diabéticas del sujeto que se está tratando, cuando sea requerido. Cuando se usa una combinación de dos compuestos en un procedimiento de esta invención, los dos compuestos distintos usados pueden administrarse conjuntamente de manera simultánea o secuencial en cualquier orden, o como una sola composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I y un segundo agente farmacéutico como se expone anteriormente. Debido a que la presente invención tiene un aspecto que se refiere al tratamiento de la diabetes y/o una o . más complicaciones diabéticas con una combinación de ingredientes activos que pueden administrarse por separado, la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas separadas que se combinan en forma de kits. El kit comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto y un segundo compuesto como el descrito anteriormente. El kit comprende medios para contener las composiciones separadas tales como un recipiente, una botella dividida o un paquete dividido por láminas. Típicamente el kit comprende instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferiblemente en formas de dosificación diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), se administran en diferentes intervalos de dosificación, o cuando se desea la valoración de los componentes individuales de la combinación por el médico que prescribe. Un ejemplo de tal kit es el denominado envase blíster. Los envases blíster son bien conocidos en la industria del embalaje y se están usando extensamente para el embalaje de formas farmacéuticas de dosificación unitaria (comprimidos, cápsulas y similares). Los envases blíster generalmente consisten en una lámina de material relativamente rígido cubierto con una hoja de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el proceso de empaquetamiento se forman huecos en la hoja de plástico. Los huecos tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas que se han de empaquetar. Después, los compromidos o las cápsulas se colocan en los huecos y la lámina de material relativamente rígido se sella contra la hoja de plástico en la cara de la hoja que está opuesta a la dirección en la que se formaron los huecos. Como resultado, los comprimidos o cápsulas son sellados en los huecos entre la lámina de plástico y la hoja. Preferiblemente la fuerza de la lámina es tal que los comprimidos o cápsulas pueden retirarse del envase blíster aplicando manualmente presión en los huecos, en los que se forma una apertura en la lámina en el lugar del hueco. El comprimido o cápsula puede retirarse entonces por dicha apertura. Puede ser deseable proporcionar un recordatorio en el kit, por ejemplo, en forma de números junto a los comprimidos o cápsulas en el que los números se corresponden con los días del régimen en los que deberían ingerirse los comprimidos o las cápsulas especificadas. Otro ejemplo de tal recordatorio es un calendario impreso sobré el prospecto, por ejemplo, como sigue "primera semana, lunes, martes... etc.. segunda semana, lunes, martes..." etc. Otras variaciones de recordatorio serán evidentes fácilmente. Una "dosis diaria" puede ser un sólo comprimido o cápsula o varias pildoras o cápsulas que se han de tomar en un día dado. También, una dosis diaria del compuesto de Fórmula I puede consistir en un comprimido o cápsula, mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir en varios comprimidos o cápsulas o viceversa. El recordatorio debe reflejar esto. En otra realización específica de la invención se proporciona un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias una por una en el orden de su uso intencionado. Preferiblemente el dispensador está equipado con un recordatorio, para además facilitar el cumplimiento del régimen. Un ejemplo de tal recordatorio es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se ha dispensado. Otro ejemplo de tal recordatorio es una memoria en micro-procesador a pilas acoplada con un visor de cristal líquido, o una señal recordatoria audible que, por ejemplo, lee en voz alta la fecha en que se ha tomado la última dosis diaria y/o que recuerda cuando debe tomarse la siguiente dosis.

Ejemplo 1 El efecto antidiabético de los inhibidores del NHE-1 [5-ciclopropil-l-(quinolin- 5-il)-iH-pirazol-4-carbonil]-guanidina y [ 1 -(2-trifluorometil-4-clorofenil)-5-ciclopropil- H-pirazol-4-carbonil]-guanidina se examinó en ratones ob/ob diabéticos (como se describe anteriormente). Los valores mencionados a continuación son la media +DE para el número de animales indicado. Los análisis estadísticos se realizaron mediante análisis de t de Student. Estudio 1: A los ratones ob/ob (n=10) se les administró [5-ciclopropil-l-(quinolin-5-il)- iH-pirazol-4-carbonil]-guanidina en una dosis de 20 mg/kg qd durante cinco días. 3 horas después de que se les administrara la dosis del quinto día se recogió una muestra de sangre y se analizó la concentración de glucosa y de insulina en plasma. Los resultados se compararon con un grupo de ratones ob/ob (n=10) tratados con vehículo llevados paralelamente en el mismo experimento.

Resultados: ota - a concentrac n e g ucosa en plasma para los grupos anteriores fue similar cuando se midió el día 1 antes de la iniciación del tratamiento: Control con vehículo = 371 + 38 mg/dl; tratados con [5-ciclopropil-l-(quinolin-5-il)-7H-pirazol-4-carbonil]- guanidina = 371 + 38 mg/dl.

Conclusión: el inhibidor del NHE-1, [5-ciclopropil-l-(quinolin-5-il)-7H-pirazol-4- carbonil-guanidina, redujo significativamente la concentración de glucosa en plasma y de insulina en plasma en ratones ob/ob diabéticos comparados con el grupo de control con vehículo.

Estudio 2: A los ratones ob/ob (n=10) se les administró [l-(2-trifluorometil-4- clorofenil)-5-ciclopropil- H-pirazol-4-carbonil]-giianidina en una dosis de 20 mg/kg suministrada durante cuatro días. 3 horas después de que se administrara una dosis AM en el quinto día, se recogió una muestra de sangre y se analizó la concentración de glucosa y de insulina en plasma. Los resultados se compararon con un grupo de ratones ob/ob (n=10) tratados con vehículo llevados paralelamente en el mismo experimento. Resultados: Nota - la concentración de glucosa en plasma para los grupos anteriores era s m ar (p>0,05) cuando se midió el día 1 antes de la iniciación del tratamiento: Control con vehículo = 373 + 57 mg/d; tratados con [l-(2-trifluorometil-4-clorofenil)-5-ciclopropil- 7H-pirazol-4-carbonil]-guanidina = 360 ± 61 mg/dl.

Conclusión: El inhibidor del ???-?, [l-(2-trifluorometil-4-clorofenil)-5-ciclopropil-7H-pirazol-4-carbonil]-guanidina, redujo significativamente la concentración de glucosa en plasma en los ratones ob/ob diabéticos comparados con el grupo de control con vehículo.

Estudio 3: A los ratones ob/ob (n=15) se les administró [l-(2-trifluorómetil-4-cloro fenil)-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carbonil]-guanidina en una dosis de 20 mg/kg suministrada durante siete días. 3 horas después de que se administrara una dosis AM en el octavo día, se recogió una muestra de sangre y se analizó la concentración de glucosa, triglicéridos y de insulina en plasma. Los resultados se compararon con un grupo de ratones ob/ob (n=15) tratados con vehículo llevados paralelamente en el mismo experimento. Resultados: Grupo Concentración de Concentración de Concentración de glucosa en plasma insulina en plasma triglicéridos en el día 8, 3 horas el día 8, 3 horas plasma el día 8, 3 después de la dosis, después de la dosis, horas después de la mg/dl µg/dl dosis, mg/dl Control con vehículo 397 + 134 26 ± 8 167 + 44 Tratados con [l-(2- 204 ± 69 16 ± 59 107 ± 24 trifluorometil-4- (p = 0,000 1) (p = 0,005) (p = 0,0002) clorofenil)-5- ciclopropil-iH- pirazol-4-carbonil] - guanidina Nota - la concentración de glucosa en plasma para los grupos anteriores era similar (p>0,05) cuando se midió el día 1 antes de la iniciación del tratamiento: Control con vehículo = 466 + 64 mg/dl; tratados con [l-(2-trifluorometil-4-clorofenil)-5-ciclopropil-7H-pirazol-4-carbonil] -guanidina = 459 + 102 mg/dl.

Conclusión: El inhibidor del ???-1, [l-(2-trifluorometil-4-clorofemlo)-5-ciclopropil-7H-pirazol-4-carbonil] -guanidina, redujo significativamente la concentración de glucosa en plasma, la concentración de insulina en plasma y la concentración de triglicéridos en plasma en ratones ob/ob diabéticos comparados con el grupo de control que contenía sólo vehículo.

Claims (10)

Reivindicaciones

1. Un procedimiento para tratar el síndrome de resistencia a la insulina (IRS) en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero un compuesto de Fórmula I: Fórmula I un profármaco o solvato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, profármaco o solvato, en el que: Z está conectado mediante un átomo de carbono y es un anillo diinsaturado, diaza, de cinco miembros, que tiene dos nitrógenos contiguos, estando dicho anillo mono-, di- o tri-sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de R1 , R2 y R3; o · Z está conectado mediante un átomo de carbono y es un anillo diinsaturado, triaza, de cinco miembros, estando dicho anillo mono- o disustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de R4 y R5; siendo R1, R2, R3, R4 y R5 cada uno independientemente hidrógeno, hidroxialquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4), alquil (Ci-C4)tio, cicloalquilo (C3-C4), cicloalquil (C3-C7)alquilo (Q-C4), alcoxi (Q-C4), alcoxi (d-C4)alquilo (C1-C4), mono-N-o di-N,N-alquil (C1-C4)carbamoilo, M o M-alquilo (C1-C4), teniendo opcionalmente cualquiera de los anteriores restos alquilo (C1-C4) mencionados de uno a nueve átomos de flúor; estando dicho alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C4) mono- o di-sustituido opcional e independientemente con hidroxi-, alcoxi (C1-C4), alquil (C C4)tio, alquil (Ci-C4)sulfinilo, alquil (Ci-C4)sulfonilo, alquilo (C1-C4), mono-N- o di-N,N-alquil (d-C4)carbamoilo o mono-N- 0 di-N,N-alquil (C1-C4)aminosulfonilo; y teniendo dicho cicloalquilo (C3-C4) opcionalmente de uno a siete átomos de flúor; siendo M un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado, o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consiste en dos anillos condensados de tres a seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; . dicho M está opcionalmente sustituido, en un anillo si el resto es monotíclico, o uno o ambos anillos si el resto es bicíclico, en un carbono o en un nitrógeno con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de R6, R7 y R8, siendo uno de R6, 7 8 R y R opcionalmente un anillo de tres a siete miembros parcialmente saturado, totalmente saturado, o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente sustituido con alquilo (Q-C4) y adicionalmente siendo R6, R7 y R8 opcionalmente hidroxi-, nitro-, halo-, alcoxi (d-C4), alcoxi (C1-C4)carbonilo, alquilo (C1-C4), formilo, alcanoilo (C]-C4), alcanoil (Ci-C4)oxi-, alcanoil (C1-C4)amino, alcoxi (Ci-C4)carbonilamino, sulfonamido, alquil (Ci-C4)sulfonamido, amino-, mono-N- o di-?,?-alquil (Ci-C4)amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N- alquil (Ci-C4)carbamoilo, ciano, tiol, alquil (Ci-C4)tio, alquil (C1-C4)sulfinilo, alquil (Ci-C4)sulfonilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)aminosulfonilo, alquenilo (Q-C4), alquinilo (C2-C4) o cicloalquenilo (C5-C7), estando dichos sustituyentes alcoxi (C1-C4), alquilo (C!-C4), alcanoilo (C\-CT), alquil (Ci-C4)tio, mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)amino o cicloalquilo (C3-C7) de R6, R y R opcionalmente monosustituidos independientemente con hidroxi-, alcoxi- (Ci-C4)carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), alcanoilo (d-C4), alcanoil (C1-C4)amino, alcanoil (C1-C4)oxi, alcoxi (Ci-C4)carbonilamino, sulfonamido, alquil (C1-C4)sulfonamido, amino-, mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)carbamoilo, ciano-, tiol, nitro-, alquil (C1-C4)tio, alquil (Ci-C4)sulfinilo, alquil (Ci-C4)sulfonilo o mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)aminosulfomlo; o sustituidos opcionalmente con uno a nueve átomos de flúor.

2. Un procedimiento para tratar la diabetes tipo 2 en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero un compuesto de Fórmula I: Fórmula I un profármaco o solvato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, profármaco o solvato, en el que: Z está conectado mediante un átomo de carbono y es un anillo diinsaturado, diaza, de cinco miembros, que tiene dos nitrógenos contiguos, estando dicho anillo mono-, di- o tri-sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R2 y R3; o Z está conectado mediante un átomo de carbono y es un anillo diinsaturado, triaza, de cinco miembros, estando dicho anillo mono- o disustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de R4y R5; siendo R1, R2, R3, R4 y R5 cada uno independientemente hidrógeno, hidroxialquilo (C1-C4), alquilo (Q-C4), alquil (Ci-C4)tio, cicloalquilo (C3-C4), cicloalquil (C3-C7)alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alcoxi (Ci-C4)alquilo (C1-C4), mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)carbamoilo, M o M-alquilo (C1-C4), teniendo opcionalmente cualquiera de los anteriores restos alquilo (C!-C4) mencionados de uno a nueve átomos de flúor; estando dicho alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C4) mono- o di-sustituido opcional e independientemente con hidroxi-, alcoxi (Q-C4), alquil (C]-C4)tio, alquil (C1-C4)sulfinilo, alquil (Ci-C4)sulfonilo, alquilo (Q-C4), mono-N- o di-N,N-alquil (d-C4)carbamoilo o mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)aminosulfonilo; y teniendo dicho cicloalquilo (C3-C4) opcionalmente de uno a siete átomos de flúor; siendo que M un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado, o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; o un anillo bicíclico que consiste en dos anillos condensados de tres a seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; dicho M está opcionalmente sustituido, en un anillo si el resto es monocíclico, o uno o ambos anillos si el resto es bicíclico, en un carbono o en un nitrógeno con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de R6, R7 y R8, siendo uno de R6, R7 y R8 opcionalmente un anillo de tres a siete miembros parcialmente saturado, totalmente saturado, o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno 6 7 8 opcionalmente sustituido con alquilo (Q-C4) y adicionalmente siendo R , R y R opcionalmente hidroxi-, nitro-, halo-, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)carbonilo, alquilo (C1-C4), formilo, alcanoilo (Q-C4), alcanoil (Ci-C4)oxi-, alcanoil (C]-C4)amino, alcoxi (C]-C4)carbonilamino, sulfonamido, alquil (Ci-G sulfonamido, amino-, mono-N- o di-?,?-alquil (Ci-C4)amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N- alquil (Ci-C4)carbamoilo, ,? 68 ciano-, tiol, alquil (Ci-C Jtio, alquil (Ci-C4)sulfinilo, alquil (C1-C4)sulfonilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)aminosulfonilo, alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4) o cicloalquenilo (Cs-C7), estando dichos sustituyentes alcoxi (C!-C4), alquilo (Ci^), alcanoilo (C!-C7), 5 alquil (Ci-C4)tio, mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)amino o cicloalquilo (C3-C7) de R6, R y R opcionalmente monosustituidos independientemente con hidroxi-, alcoxi- (Ci- C4)carbonilo, cicloalquilo (C3-G7), alcanoilo (C1-C4), alcanoil (C1-C4)amino, alcanoil (C1-C4)oxi, alcoxi (C1-C4)carbomlamino, sulfonamido, alquil (C1-C4)sulfonamido, amino-, mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil 10 (Ci-C4)carbamoilo, ciano-, tiol, nitro-, alquil (Q-G tio, alquil. (Ci-C4)sulfinilo, alquil (C1-C4)sulfonilo o mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)aminosulfonilo o; sustituidos opcionalmente con uno a nueve átomos de flúor.

3. Un procedimiento para tratar la neuropatía diabética, retinopatía diabética, miocardiopatía diabética, cataratas, úlceras distales, lesión por reperfusión e isquemia diabética, lesión cardíaca por . reperfusión e isquemia diabética, microangiopatía diabética, o macroangiopatía diabética en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero un compuesto de Fórmula I: 20 Fórmula I un profármaco o solvato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, profármaco o solvato, en el que: Z está conectado mediante un átomo de carbono y es un anillo diinsaturado, diaza, de cinco miembros, que tiene dos nitrógenos contiguos, estando dicho anillo mono-, di- o tri-sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R2 y R3; o Z está conectado mediante un átomo de carbono y es un anillo diinsaturado, triaza, de cinco miembros, mono- o disustituido dicho anillo opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de R4 y R5; siendo R1, R2, R3, R4 y R5 cada uno independientemente hidrógeno, hidroxialquilo (Cj-C4), alquilo (CrC4), alquil (CrC4)tio, cicloalquilo (C3-C4), cicloalquil (C3-C7)alquilo (Q-C4), alcoxi (C1-C4), alcoxi (d-G alquilo (C1-C4), mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)carbamoilo, M o M-alquilo (Q-C4), teniendo opcionalmente cualquiera de los anteriores restos alquilo (C C ) mencionados de uno a nueve átomos de flúor; estando dicho alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C4) mono- o di-sustituido opcional e independientemente con hidroxi-, alcoxi (Q-C4), alquil (C1-C4)tio, alquil (Ci-C4)sulfinilo, alquil (C!-C4)sulfonilo, alquilo (C1-C4), mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)carbamoilo o mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)aminosulfonilo; y teniendo dicho cicloalquilo (C3-C4) opcionalmente de uno a siete átomos de flúor; siendo M un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado, o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consiste en dos anillos condensados de tres a seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; dicho M está opcionalmente sustituido, en un anillo si el resto es monocíclico, o uno o ambos anillos si el resto es bicíclico, en un carbono o en un nitrógeno con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de R6, R7 y R8, siendo uno de R6, R7 y R8 opcionalmente un anillo de tres a siete miembros parcialmente saturado, totalmente saturado, o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente sustituido con alquilo (Q-C4) y adicionalmente siendo R6, R7 y R8 opcionalmente hidroxi-, nitro-, halo-, alcoxi (C1-C4), alcoxi (Ci-C4)carbonilo, alquilo (Q-C4), formilo, alcanoilo (Q-C4), alcanoil (C!-C4)o i, alcanoil (C[-C4)amino, alcoxi (Ci-C4)carbonilamino, sulfonamido, alquil (Ci-C4)sulfonamido, amino-, mono-N- o di-?,?-alquil (C1-C4)amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N- alquil (C1-C4)carbamoilo, ciano-, tiol, alquil (C!-C4)tio, alquil (C1-C4)sulfinilo, alquil (C1-C4)sulfonilo, mono-N- O di-N,N-alquil (Ci-C4)aminosulfonilo, alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4) o cicloalquenilo (C5-C-7), estando dichos sustituyentes alcoxi (CrC4), alquilo (C C4), alcanoilo (C1-C7), alquil (C1-C4)tio, mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)amino o cicloalquilo (C3-C7) de R6, R7 y R8 opcionalmente monosustituidos independientemente con hidroxi-, alcoxi- (Q-G carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), alcanoilo (C1-C4), alcanoil (Ci-C4)amino, alcanoil (Ci-C4)oxi, alcoxi (C1-C4)carbonilamino, sulfonamido, alquil (Ci-C4)sulfonamido, amino, mono-N- o di-N,N-alquil (CrC4)amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)carbamoilo, ciano-, tiol, nitro-, alquil (C1-C4)tio, alquil (C1-C4)sulfinilo, alquil (C]-C4)sulfonilo; o mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)aminosulfonilo o sustituidos opcionalmente con uno a nueve átomos de flúor.

4. Un procedimiento para tratar profilácticamente a un individuo en quien todavía no se ha presentado la diabetes tipo 2, pero en quien existe un riesgo aumentado de desarrollar tal afección, que comprende administrar a dicho individuo un compuesto de Fórmula I: Fórmula I un profármaco o solvato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, profármaco o solvato, en el que: Z está conectado mediante un átomo de carbono y es un anillo di-insaturado, diaza, de cinco miembros, que tiene dos nitrógenos contiguos, estando dicho anillo mono-, di- o tri-sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de R1 , R2 y R3 ; o Z está conectado mediante un átomo de carbono y es un anillo di-insaturado, triaza, de cinco miembros, estando dicho anillo mono- o di-sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de R4 y R5; siendo R1, R2, R3, R4 y R5 cada uno independientemente hidrógeno, hidroxialquilo (CyCt), alquilo (C1-C4), alquil (Ci-C4)tio, cicloalquilo (C3-C4), cicloalquil (C3-C7)alquilo (Cj-C4), alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)alquilo (C1-C4), mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)carbamoilo, M o M-alquilo (Q-C4), teniendo cualquiera de los anteriores restos alquilo (Ci-C») mencionados opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; estando dicho alquilo (Q-C4) o cicloalquilo (C3-C4) mono- o di-sustituido opcional e independientemente con hidroxi-, alcoxi (C1-C4), alquil (€¡-04)00, alquil (Ci-C4)sulfinilo, alquil (Ci-C4)sulfonilo, alquilo (CrC4), mono-N- o di-N,N-alquil (Q-C4)carbamoilo o mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)aminosulfomlo; y teniendo dicho cicloalquilo (C3-C4) opcionalmente de uno a siete átomos de flúor; siendo M es anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado, o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consiste en dos anillos condensados de tres a seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; dicho M está opcionalmente sustituido, en un anillo si el resto es monocíclico, o uno o ambos anillos si el resto es bicíclico, en un carbono o en un nitrógeno con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de R6, R7 y R8, siendo uno de R6, R y R opcionalmente un anillo de tres a siete miembros parcialmente saturado, totalmente saturado, o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C4) y adicionalmente siendo R6, R7 y R8 opcionalmente hidroxi-, nitro-, halo-, alcoxi (Q-C4), alcóxi (C1-C4)carbonilo, alquilo (Q-G»), formilo, alcanoilo (C1-C4), alcanoil (Ci-C4)bxi-, alcanoil (C1-C4)amino, alcoxi (Ci-C4)carbonilamino, sulfonamido, alquil (d-G sulfonamido, amino-, mono-N- o di-?,?-alquil (C1-C4)amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N- alquil (Ci-C4)carbamoilo, ciano-, tiol, alquil (Ci-C4)tio, alquil (C1-C4)sulfinilo, alquil (Ci-C4)sulfonilo, mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)aminosulfonilo, alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4) o cicloalquenilo (Cs-C7), estando dichos sustituyentes alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4), alcanoilo (Ci-C7), alquil (C]-C4)tio, mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)amino o cicloalquilo (C3-C7) de R6, 7 8 R y R opcionalmente monosustituidos independientemente con hidroxi-, alcoxi- (d-C4)carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), alcanoilo (C1-C4), alcanoil (Ci-C4)amino, alcanoil (C1-C4>oxi, alcoxi (Ci-C4)carbonilamino, sulfonamido, alquil (Ci-C4)sulfonamido, amino-, mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)carbamoilo, ciano-, tiol, nitro-, alquil (Ci-C4)tio, alquil (C1-C4)sulfinilo, alquil (C1-C4)sulfonilo o mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)aminosulfonilo; o sustituidos opcionalmente con uno a nueve átomos de flúor.

5. Un procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que en dicho compuesto (i) nilalquilo (C1-C4), estando dicho cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, estando dicho sustituyente R1 mono- o disustituido opcional e independientemente con alcoxi-(C1-C4), alquil (C1-C4)tio, alquil (C1-C4)sulfinilo o alquil (C1-C4)sulfonilo; y siendo R2 alquilo (Ci-C4), cicloalquilo (C3-C4), M o M-alquilo (C C4), teniendo opcionalmente cualquiera de los antes mencionados restos alquilo (Q-C4) de uno a nueve átomos de flúor; estando dicho alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C4) opcional e independientemente mono- o disustituido con hidroxi-, alcoxi (C1-C4), alquil (Ci-C4)tio, alquil (Ci-C4)sulfinilo, alquil (C1-C4)sulfonilo, alquilo (C]-C4), mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)carbamoilo o mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)aminosulfonilo; y teniendo dicho cicloalquilo (C3-C4) opcionalmente de uno a siete átomos de flúor; siendo M un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátómos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o, un anillo bicíclico que consiste en dos anillos condensados de tres a seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; dicho M está opcionalmente sustituido, en un anillo si el resto es monocíclico, o uno o ambos anillos si el resto es bicíclico, en un carbono o en un nitrógeno con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de R6, R7 y R8, siendo uno de R6, R7 y R8 opcionalmente un anillo de tres a siete miembros parcialmente saturado, totalmente saturado, o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C4) y adicionalmente siendo R6, R7 y R8 opcionalmente hidroxi-, nitro-, halo-, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)carbonilo, alquilo (C1-C4), formilo, alcanoilo (C1-C4), alcanoil (Ci-G^oxi-, alcanoil (C1-C4)amino, alcoxi (Ci-C4)carbonilamino, sulfonamido, alquil (Ci-C4)sulfonamido, amino-, mono-N- o di-N,N- alquil (C1-C4)amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)carbamoilo, ciano-, tiol, alquil (Ci-C4)tio, alquil (Ci-C4)sulfinilo, alquil (C]-C4)sulfonilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)aminosulfonilo, alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4) o cicloalquenilo (C5-G7), estando dichos sustituyentes alcoxi (C -C ), alquilo (C!-C4), alcanoilo (C!-C7), alquil (Ci-C4)tio, mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)amino o cicloalquilo (C3-C7) de R6, R7 y R8 opcionalmente monosustituidos independientemente con hidroxi-, alcoxi- (C C4)carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), alcanoilo (Q-C4), alcanoil (Ci-C4)amino, alcanoil (C C4)oxi-, alcoxi (Ci-C4)carbonilamino, sulfonamido, alquil (Ci-C4)sulfonamido, amino-, mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)carbamoilo, ciano-, tiol, nitro-, alquil (C1-C4)tio, alquil (C1-C4)sulfinilo, alquil (C!-C4)sulfonilo o mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)aminosulfonilo; o sustituidos opcionalmente con uno a nueve átomos de flúor; o (ü) Z es en el que R1 es alquilo ( -C4), cicloalquilo (C3-C7), fenilo o fenilalquilo (Cj-C4), estando dicho alquilo C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor, estando dicho sustituyente de R1 opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alcoxi (C1-C4), alquil (Ci-C4)tio, alquil (C1-C4)sulfinilo o alquil (C1-C4)sulfonilo; y R2 es un anillo heterocíclico no aromático de cinco a seis miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno, o R2 es un alquilo (C!-C4) no sustituido o cicloalquilo (C3-C ) no sustituido; o R2 es fenilalquilo (C1-C4), o un anillo bicíclico que consiste en dos anillos condensados de cinco y/o seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados tomados independientemente, que tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno, estando sustituidos dichos sustituyentes de R2 opcionalmente en un carbono o en un nitrógeno con hasta tres 7 R ? 7 sustituyentes seleccionados independientemente de R , R y R , siendo uno de R°, R' y R8 opcionalmente un anillo de tres a siete miembros parcialmente saturado, totalmente saturado, o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C4) y adicionalmente siendo R6, R7 y R8 opcionalmente hidroxi-, nitro-, halo-, alcoxi (C1-C4), alcoxi (Ci-C4)carbonilo, alquilo (Q-C4), formilo, alcanoilo (C1-C4), alcanoil (C1-C4)oxi, alcanoil (Ci-C4)amino, alcoxi (Ci-C4)carbonilamino, sulfonamido, alquil (Ci-C4)sulfonamido, amino-, mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)carbamoilo, ciano-, tiol, alquil (d-C4)tio, alquil (C]-C4)sulfinilo, alquil (Ci-C4)sulfonilo, mono-N- o di-?,?-alquil (C1-C4)aminosulfonilo, alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4) o cicloalquenilo (C5-C7), estando dichos sustituyentes alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4), alcanoilo (C1-C7),' alquil (Ci-C4)tio, mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)amino o cicloalquilo (C3-C7) de R6, R7 y R8 opcionalmente monosustituidos independientemente con hidroxi-, alcoxi (C\ -C4)carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), alcanoilo (C\-CA), alcanoil (C1-C4)amino, alcanoil (C1-C4)oxi, alcoxi (C1-C4)carbonilamino, sulfonamida, alquil (Ci-C4)sulfonamida, amino-, mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)carbamoilo, ciano-, tiol, nitro, alquil (d-G tio, alquil (CrC4)sulfinilo, alquil (C1-C4)sulfonilo o mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)aminosulfonilo; o sustituidos opcionalmente con uno a nueve átomos de flúor, o (iii) en el que R4 es alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), fenilo o fenilalquilo (Q-C4), estando dicho alquilo (Q-C4) opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor, estando dicho sustituyeme de R4 opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alcoxi (Q-C4), alquil (C1-C4)tio, alquil (C]-C4)sulfinilo o alquil (Ci-C4)sulfonilo; y R es un anillo heterocíclico no aromático de cinco a seis miembros que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azu re y oxígeno o R5 es alquilo (C1-C4) no sustituido o cicloalquilo (C3-C7) no sustituido; o R5 es fenil-alquilo (C1-C4), o un anillo bicíclico que consiste en dos anillos condensados de cinco y/o seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados tomados independientemente, que tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; estando dichos sustituyentes de R5 opcionalmente sustituidos en un carbono o en un nitrógeno con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de R , R y R , siendo uno de R , R7 y R8 opcionalmente un anillo de tres a siete miembros parcialmente saturado, totalmente saturado, o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C4) y adicionalmente siendo R6, R7 y R8 opcionalmente hidroxi-, nitro-, halo-, alcoxi (C1-C4), alcoxi (Ci-C4)carbonilo, alquilo (C] -C4), formilo, alcanoilo (Ci -C4), alcanoil (Ci -C4)oxi, alcanoil (C1-C4)amino, alcoxi (Ci-C4)carbonilamino, sulfonamido, alquil (C1-C4)sulfonamida, amino, mono-N- o di-N,N- alquil (Ci-C4)amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)carbamoilo, ciano, tiol, alquil (C1-C4)tio, alquil (Ci-C4)sulfinilo, alquil (Ci-C4)sulfonilo, mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)aminosulfonilo, alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4) o cicloalquenilo (C5-C7), estando dichos sustituyentes alcoxi (Q-C4), alquilo (C1-C4), alcanoilo (C1-C7), alquil (C]-C4)tio, mono-N- o di-N,N-alquil (C]-C4)amino o cicloalquilo (C3-C7) de R6, R7 y R8 opcionalmente monosustituidos independientemente con hidroxi-, alcoxi (Ci-C4)carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), alcanoilo (C1-C4), alcanoil (C1-C4)amino, alcanoil (Ci-C4)oxi-, alcoxi (Ci-C4)carbonilamino, sulfonamida, alquil (Ci-C4)sulfonamido, amino-, mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)carbarnoilo, ciano, tiol, nitro, alquil (C C4)tio, alquil (Ci-C4)sulfinilo, alquil (Ci-C4)sulfonilo o mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)aminosulfonilo; o sustituidos opcionalmente con uno a nueve átomos de flúor; o (iv) en el que R2 es alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-G7), M o M-alquilo (C1-C4), teniendo cualquiera de los antes mencionados restos alquilo (Q-C4) opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; estando dicho alquilo (Q-C4) o cicloalquilo (C3-C4) mono- o di-sustituido opcional e independientemente con hidroxi-, alcoxi (C!-C4), alquil (Ci-C4)tio, alquil (Ci-C4)sulfínilo, alquil (C1-C4)sulfonilo, alquilo (C1-C4), mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)carbamoilo o mono-N- o di-N,N-alquil (d-C4)aminosulfonilo; y teniendo dicho cicloalquilo (C3-C4) opcionalmente de uno a siete átomos de flúor; siendo M un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consiste en dos anillos condensados de tres a seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; dicho M está opcionalmente sustituido, en un anillo si el resto es monocíclico, o uno o ambos anillos si el resto es bicíclico, en un carbono o en un nitrógeno con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de R6, R7 y R8, siendo uno de R6, R7 y R8 opcionalmente un anillo de tres a siete miembros parcialmente saturado, totalmente saturado, o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente sustituido con alquilo (C]-C4) y adicionalmente siendo R6, R7 y R8 opcionalmente hidroxi-, nitro-, halo-, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)carbonilo, alquilo (C1-C4), formilo, alcanoilo (C1-C4), alcanoil (Ci-C4)oxi, alcanoil (C1-C4)amino, alcoxi (C1-C4)carbonilamino, sulfonamido, alquil (Ci-C4)sulfonamido, amino-, mono-N- o di-?,?-alquil (CrC4)amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil (Cj-C4)carbamoilo, ciano, tiol, alquil (C!-C )tio, alquil (Ci-C4)sulfinilo, alquil (C1-C4)sulfonilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)aminosulfonilo, alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4) o cicloalquenilo (C5-C7), estando dichos sustituyentes alcoxi (Q-C4), alquilo (C1-C4), alcanoilo (Q-C7), alquilo (C1-C4)tio, mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)amino o cicloalquilo (C3-C7) de R6, R7 y R8 opcionalmente monosustituidos independientemente con hidroxi-, alcoxi (C\-C4)carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), alcanoilo (C1-C4), alcanoil (Ci-C4)amino, alcanoil (C1-C4)oxi, alcoxi (Ci-C4)carbonilamino, sulfonamido, alquil (Ci-C4)sulfonamido, amino-, mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)carbamoilo, ciano, tiol, nitro, alquil (C1-C4)tio, alquil (Ci-C4)sulfinilo, alquil (Ci-C4)sulfonilo o mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)aminosulfonilo; o sustituidos opcionalmente con uno a nueve átomos de flúor; y R3 es alquilo (Q-C4), cicloalquilo (C3-C7), fenilo o fenilalquilo (Q-C4), estando dicho alquilo (Q-C4) sustituido opcionalmente con uno a nueve átomos de flúor, estando dicho sustituyente de R3 opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)tio, alquil (d -C4)sulfinilo, alquil (C\ -C4)sulfonilo o alquilo (Cj-C4) con la condición de que ningún anillo individual de un anillo bicíclico pueda tener más de tres heteroátomos dentro del anillo.

6. Un procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicho compuesto es: [5-metil-l-(quinolin-6-il)-lH-pirazol-4-carboml]guanidina; [5-metil-l-(naftalen-l-il)-lH-pirazol-4-carborül]guariidina; [5-ciclopropil- 1 -(quinolin-5-il)- lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-ciclopropil-l-(quinolin-8-il)-lH-pirazol-4-carbonil]güanidina; [5-metil-2-fenil-2H- 1 ,2,3-triazol-4-carbonil]guanidina; [5-metil-2-(3-metoxifenil)-2H-l ,2,3-triazol-4-carbonil]guanidina; [2-(3-bromofenil)-5-metil-2H-l,2,3-triazol-4-carbonil]guanidina; [5-ciclopropil- 1 -(2-trifluorometilfenil)- lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-ciclopropil- 1 -fenil- 1 H-pirazol-4-carbonil] guanidina; [5-dclopropil-l-(2,6-diclorofenil)-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; [ 1 -(2-cloro-4-metilsulfonilfenil)-5-ciclopropil- lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; [ 1 -(2-clorofenil)-5-ciclopropil-lH-pirazol:4-carbordl]guanidina; [l -(2-trifluorometil-4-fluorofeml)-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; [l-(2-bromofenil)-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; [ 1 -(2-fluorofenil)-5-ciclopropil- lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; [ 1 -(2-cloro-5-metoxifenil)-5-ciclopropil- lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; [l-(2-cloro-4-metilammosulfonilferñl)-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; [ 1 -(2,5-diclorofenil)-5-ciclopropil- 1 H-pirazol-4-carbonil] guanidina; [ 1 -(2,3-diclorofenil-5-ciclopropil- lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; [l -(2-cloro-5-aminocarbonilferril)-5-ciclopro^ [l-(2-cloro-5-ammosulfonilfeni])-5-ciclopropü^ [ 1 -(2-fluoro-6-trifluorometilfenil)-5-ciclopropil- 1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [ 1 -(2-cloro-5-metilsulfonilfenil)-5-ciclopropil- 1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [l-(2-cloro-5-dimetilaminosulfonilfenil)-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-car^ [ 1 -(2-trifluorometil-4-clorofen l)-5-ciclopropil- 1 H-pirazol-4-carbonil] guanidina; -(8-bromoquinolin-5-il)-5-dclopropil-lH-pirazol-4-carboml]gua-iidina; 1 -(6-cloroquinolin-5-il)-5-ciclopropil- lH-pirazol-4-carbohil]guanidina; 1 -(indazol-7-il)-5-ciclopropil- lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; ' 1 -(bencimidazol-5-il)-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; 1 -( 1 -isoquinolil)-5-ciclopropil- lH-pirazol-4-carbonil)guanidina; 5-ciclopropil-l -(4-quinolinil)- lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; 1 -(indazol-6-il)-5-etil- lH-pirazol-4-carbonil] guanidina; l-(indazol-5-il)-5-etil-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; l-(bencimidazol-5-il)-5-etil-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; l-(l-metilbencimidazol-6-il)-5-etil-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina 1 -(5-quinolinil)-5-«-propil- lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; l-(5-quinolinil)-5-isopropil-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; 5-etil-l-(6-quinolinil)-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; 1 -(2-metilbencimidazol-5 -il)-5 -etil- 1 H-pirazol-4-carbonil] guanidina; l-(l,4-benzodioxan-6-il)-5-etil-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; l-(benzotriazol-5-il)-5-etil-lH-pirazol-4-carboiül]guanidina; l-(3-cloroindazol-5-il)-5-etil-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; l-(5-quinolinil)-5-butil-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; 5-propil-l-(6-quinolinil)-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; 5-isopropil-l -(6-quinólinil)-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; 1 -(2-clorofenil)-5-metil- lH-pirazol-4-carbonil)guanidina; 5-metil-l-(2-trifluorometilfenil)-lH-pirazol-4-carboml]guanidina; 5-etil-l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; y 82 [5-ciclopropil- 1 -(2-trifluorometilfenil)- lH-pirazol-4-carbonil] guanidina; [5-ciclopropil-l-fenil-lH-pirázol-4-carbonil]guanidina; o [5-ciclopropil- 1 -(2,6-diclorofenil)- lH-pirazol-4-carbonil]guanidina. 5

7. Un procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicho compuesto es [5-ciclopropil- l-(quinolin-5-il)-lH-pirazol-4-carbonil] guanidina; [5-ciclopropil- 1 -(2-trifluorometilfeml)-lH-pirazol-4-carboml]guamdina; [ 1 -(2-trifluorometil-4-clorofenil)-5-ciclopropil- lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; ó [5-ciclopropil- l-(2-oxo- 1 ,2-dihidroquinolin-5-il)- lH-pirazol-4-carbonil)guanidina. 10

8. Un procedimiento para tratar el síndrome de resistencia a la insulina (IRS), la diabetes tipo 2, la neuropatía diabética, retinopatía diabética, miocardiopatía diabética, microangiopatía diabética, macroangiopatía diabética, cataratas o úlceras distales en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una combinación de un primer 15 agente farmacéutico, un profármaco o solvato de dicho primer agente farmacéutico o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho primer agente farmacéutico, dicho profármaco o dicho solvato de dicho primer agente farmacéutico y un segundo agente farmacéutico, un solvato de dicho segundo agente farmacéutico o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho segundo agente farmacéutico o dicho solvato de 20 dicho segundo agente farmacéutico, en el que: dicho primer agente farmacéutico es un compuesto de Fórmula I: 25 Fórmula I Z está conectado mediante un átomo de carbono y es un anillo diinsaturado, I 83 diaza, de cinco miembros, que tiene dos nitrógenos contiguos, estando dicho anillo mono-, di- o tri-sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de R , R y R ; o 5 Z está conectado mediante un átomo de carbono y es un anillo diinsaturado, triaza, de cinco miembros, estando dicho anillo mono- o disustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de R4 y R5; siendo R1, R2, R3, R4 y R5 cada uno independientemente hidrógeno, hidroxialquilo (Q-C4), alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)tio, cicloalquilo (C3-C4), 10 cicloalquil (C3-C7)alquilo (CrC4), alcoxi (C!-C4), alcoxi (C1-C4)alquilo (C1-C4), mono- N-o di-N,N-alquil (Ci-C4)carbamoilo, M o M-alquilo (Q-C4), teniendo opcionalmente cualquiera de los anteriores restos alquilo (C!-C4) mencionados de uno a nueve átomos de flúor; estando dicho alquilo (CrC4) o cicloalquilo (C3-C4) mono- o di-sustituido opcional e independientemente con hidroxi-, alcoxi (C1-C4), alquil (Ci-C4)tio, alquil 15 (Ci-C4)sulfinilo, alquil (C1-C4)sulfonilo, alquilo (C1-C4), mono-N- o di-N,N-alquil (Ci- C4)carbamoilo o mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)aminosulfonilo; y teniendo dicho cicloalquilo (C3-C4) opcionalmente de uno a siete átomos de flúor; siendo M un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado, o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres 20 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consiste en dos anillos condensados de tres a seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; 25 dicho M está opcionalmente sustituido, en un anillo si el resto es monocíclico, o uno o ambos anillos si el resto es bicíclico, en un carbono o en un nitrógeno con hasta *7 Sí ( tres sustituyentes seleccionados independientemente de R , R y R , siendo uno de R , R y R opcionalmente un anillo de tres a siete miembros parcialmente saturado, totalmente saturado, o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente sustituido con alquilo (CrC4) y adicionalmente siendo R6, R7 y R8 opcionalmente hidroxi-, nitro-, halo-, alcoxi (C1-C4), alcoxi (Q-G carbonilo, alquilo (Q-C4), formilo, alcanoilo (C1-C4), alcanoil '(Ci-C- oxi-, alcanoil (C1-C4)amino, alcoxi (C1-C4)carbonilamino, sulfonamido, alquil (C1-C4)sulfonamidoJ amino-, mono-N- o di-?,?-alquil (C1-C4)amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N- alquil (C1-C4)carbamoilo, ciano, tiol, alquil (Ci-C4)tio, alquil (C1-C4)sulfinilo, alquil (Ci-C4)sulfonilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)aminosulfonilo, alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4) o cicloalquenilo (C5-C7), estando dichos sustituyentes alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4), alcanoilo (CrC7), alquil (Ci-C4)tio, mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)amino o cicloalquilo (C3-C7) de R6, R7 y R8 opcionalmente monosustituidos independientemente con hidroxi-, alcoxi- (Ci-C4)carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), alcanoilo (C1-C4), alcanoil (C1-C4)amino, alcanoil (Ci-C4)oxi, alcoxi (Ci-C4)carbonilamino, sulfonamido, alquil (C1-C4)sulfonamido, amino-, mono-N- o di-N,N-alquil (CrC4)amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)carbamoilo, ciano-, tiol, nitro-, alquil (C]-C4)tio, alquil (C1-C4)sulfínilo, alquil (C1-C4)sulfonilo o mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)aminosulfonilo; o sustituidos opcionalmente con uno a nueve átomos de flúor, y dicho segundo agente farmacéutico es una sulfonilurea, una biguanida, un agonista de PPARY, un agomsta de RXR, un inhibidor de a-glucosidasa, un ß-agonista, un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de glucógeno fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, insulina, un análogo de insulina, un secretagogo de insulina, un complejo de vanadato, peroxivanadato, un agomsta a-2, un inhibidor de la oxidación de * 85 ácidos grasos, un secretagogo de la hormona de crecimiento, un mimético de la hormona de crecimiento, un agente reductor de los niveles de lípidos, amilina, un antagonista de amilina, un inhibidor de lipoxigenasa, un agente antilipolítico, un análogo de somatostatina, un antagonista de glucagón, un agonista de la señalización de 5 la insulina, un mimético de insulina, un inhibidor de PTP1B, un inhibidor de DPPIV, un antagonista del receptor de CB-1, un inhibidor de aP2, un inhibidor de SHEP2, un inhibidor de la gluconeogenesis, un inhibidor de la enzima que degrada la insulina; un inhibidor de la cAMP fosfodiesterasa, un inhibidor de la cGMP fosfodiesterasa, un agente estimulante del transporte de glucosa, un inhibidor de la quinasa de la glucógeno 10 sintetasa, un inhibidor de MTP, un inhibidor de NPY, un agente anorexígeno, un agonista del receptor de 5-HT2C, un mimético del receptor de 5-HT2C, un agonista del receptor de 5HT, un mimético del receptor de 5HT, un agonista de CCKA, un inhibidor de la recaptación de serotonina, un antagonista del receptor de galanina, un agonista de MCR-4, un leptinmimético, un tiromimético, un inhibidor de la ? ?-ß-hidroxiesteroide 15 deshidrogenasa tipo 1, un antagonista de receptor de glucocorticoides, un urocortinmimético, un antagonista del CRF o una proteína de unión al CRF.

9. Un procedimiento para tratar profilácticamente a un individuo en quien aún no se ha presentado la diabetes tipo 2, pero en quien hay un riesgo aumentado de 20 desarrollar tal afección, que comprende administrar a dicho mamífero una combinación de un primer agente farmacéutico, un profármaco o solvato de dicho primer agente farmacéutico o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho primer agente farmacéutico, profármaco o dicho solvato de dicho primer agente farmacéutico, y un segundo agente farmacéutico, un solvato de dicho segundo agente farmacéutico o una 25 sal farmacéuticamente aceptable de dicho segundo agente farmacéutico o dicho solvato de dicho segundo agente farmacéutico, en el que: dicho primer agente farmacéutico es un compuesto de Fórmula I: Fórmula I en la que: Z está conectado mediante un átomo de carbono y es un anillo diinsaturado, diaza, de cinco miembros, que tiene dos nitrógenos contiguos, estando dicho anillo mono-, di- o tri-sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R2 y R3; o Z está conectado mediante un átomo de carbono y es un anillo diinsaturado, triaza, de cinco miembros, estando dicho anillo mono- o disustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de R4y R5; siendo R1, R2, R3, R4 y Rs cada uno independientemente hidrógeno, hidroxialquilo (C1-C4), alquilo (Q-C4), alquil (C1-C4)tio, cicloalquilo (C3-C4), cicloalquil (C3-C7)alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)alquilo (C1-C4), mono-N-o di-N,N-alquil (C1-C4)carbamoilo, M o M-alquilo (C1-C4), teniendo opcionalmente cualquiera de los anteriores restos alquilo (C1-C4) mencionados de uno a nueve átomos de flúor; estando dicho alquilo (CrC4) o cicloalquilo (C3-C4) mono- o di-sustituido opcional e independientemente con hidroxi-, alcoxi (C1-C4), alquil (CrC4)tio, alquil (Ci-C4)sulfmilo, alquil (Ci-C4)sulfonilo, alquilo (C1-C4), mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)carbamoilo o mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)aminosulfonilo; y teniendo dicho cicloalquilo (C3-C4) opcionalmente de uno a siete átomos de flúor; siendo M un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado, o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consiste en dos anillos condensados de tres a seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno; dicho M está opcionalmente sustituido, en un anillo si el resto es monocíclico, o uno o ambos anillos si el resto es bicíclico, en un carbono o en un nitrógeno con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de R6, R7 y R8, siendo uno de R6, R y R opcionalmente un anillo de tres a siete miembros parcialmente saturado, totalmente saturado, o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente sustituido con alquilo (C]^) y adicionalmente siendo R6, R7 y R8 opcionalmente hidroxi-, nitro-, halo-, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)carbonilo, alquilo (C1-C4), formilo, alcanoilo (C1-C4), alcanoil (C1-C4)oxi-, alcanoil (Ci-C4)amino, alcoxi (C1-C4)carbonilamino, sulfonamido, alquil (C]-C4)sulfonamido, amino-, mono-N- o di-?,?-alquil (Ci-C4)amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N- alquil (C1-C4)carbamoilo, ciano, tiol, alquil (Ci-C4)tio, alquil (C1-C4)sulfinilo, alquil (C1-C4)sulfonilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)aminosulfonilo, alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4) o cicloalquenilo (C5-C7), estando dichos sustituyentes alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4), alcanoilo (CrC ), alquil (C1-C4)tio, mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)amino o cicloalquilo (C3-C7) de R6, R7 y R8 opcionalmente monosustituidos independientemente con hidroxi-, alcoxi- (Ci-C4)carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), alcanoilo (C1-C4), alcanoil (Ci-C4)amino, alcanoil (Ci-C4)o i, alcoxi (C1-C4)carbonilamino, sulfonamido, alquil (C1-C4)sulfonamido, amino-, mono-N- o di-N,N-alquil (C1-C4)amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)carbamoilo, ciano-, tiol, nitro-, alquil (CrC4)tio, alquil (Ci-C4)sulfinilo, alquil (Ci-C4)sulfonilo o mono-N- o di-N,N-alquil (Ci-C4)aminosulfonilo; o sustituidos opcionalmente con uno a nueve átomos de flúor, y dicho segundo agente farmacéutico es una sulfonilurea, una biguanida, un agonista de PPARy, un agonista de RXR, un inhibidor de a-glucosidasa, un ß-agonista, un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de glucógeno fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, insulina, un análogo de insulina, un secretagogo de insulina, un complejo de vanadato, peroxivanadato, un agonista a-2, un inhibidor de la oxidación de ácidos grasos, un secretagogo de la hormona de crecimiento, un mimético de la hormona de crecimiento, un agente reductor los niveles de lípidos, amilina, un antagonista de amilina, un inhibidor de lipoxigenasa, un agente antilipolítico, un análogo de somatostatina, un antagonista de glucagón, un agonista de la señalización de la insulina, un mimético de insulina, un inhibidor de PTP1B, un inhibidor de DPPIV, un antagonista del receptor de CB-1, un inhibidor de aP2, un inhibidor de SHIP2, un inhibidor de la gluconeogenesis, un inhibidor de la enzima que degrada la insulina; un inhibidor de la cAMP fosfodiesterasa, un inhibidor de la cGMP fosfodiesterasa, un agente estimulante del transporte de glucosa, un inhibidor de la quinasa de la glucógeno sintetasa, un inhibidor de MTP, un inhibidor de NPY, un agente anorexígeno, un agonista del receptor de 5-HT2C, un mimético del receptor de 5-HT2C, un agonista del receptor de 5HT, un mimético del receptor de 5HT, un agonista de CCKA, un inhibidor de la recaptación de serotonina, un antagonista del receptor de galanina, un agonista de CR-4, un leptinmimético, un tiromimético, un inhibidor de la ? ?-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, un antagonista de receptor de glucocorticoides, un urocortinmimético, un antagonista del CRF o una proteína de unión al CRF.

10. Un kit que comprende: a) una primera forma de dosificación unitaria que comprende un compuesto de Fórmula I, un profármaco o solvato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de Fórmula I, dicho profármaco o dicho solvato y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptables; b) una segunda forma de dosificación unitaria que comprende: una sulfonilurea, una biguanida, un agonista de PPARy, un agonista de RXR, un inhibidor de a-glucosidasa, un ß-agonista, un inhibidor de DPPIV, un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de glucógeno fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, insulina, un análogo de insulina, un secretagogo de insulina, un complejo de vanadato, un complejo de peroxivanadato, un agonista a2, un inhibidor de la oxidación de ácidos grasos, un secretagogo de la hormona de crecimiento, un mimético de la hormona del crecimiento, un agente reductor de los niveles de lípidos, amilina, un antagonista de amilina,. un inhibidor de lipoxigenasa, un agente antilipolítico, un análogo de somatostatina, un antagonista de glucagón, un agonista de la señalización de la insulina, un mimético de insulina, un inhibidor de PTP1B, un inhibidor de DPPIV, un antagonista del receptor de CB-1, un inhibidor de aP2, un inhibidor de SHIP2, un inhibidor de gluconeogenesis, un inhibidor de la enzima que degrada la insulina, un inhibidor de la cAMP fosfodiesterasa, un inhibidor de la cGMP fosfodiesterasa, un agente estimulante del transporte de glucosa, un inhibidor de la quinasa de la glucógeno sintetasa, un inhibidor de MTP, un inhibidor de NPY, un agente anorexígeno, un agonista del receptor de 5-HT2C, un mimético del receptor de 5-HT2C, un agonista del receptor de 5HT, un mimético del receptor de 5-HT, un agonista de CCKA, un inhibidor de la recaptación de serotonina, un antagonista del receptor de galanina, un agonista de MCR-4, un leptinmimético, un tiromimético, un inhibidor de la ? ?-ß-hidroxiésteroide deshidrogenasa tipo 1, un antagonista de receptor de glucocorticoides, un urocortinmimético, un antagonista del CRF o una proteína de unión al CRF; un solvato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o de dicho solvato y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptables y c) un recipiente.