ES2340902B1 - Composicion farmaceutica con glicosaminoglicanos y su uso en tratamiento de ulceras cronicas. - Google Patents
Composicion farmaceutica con glicosaminoglicanos y su uso en tratamiento de ulceras cronicas. Download PDFInfo
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Abstract
Composición farmacéutica con glicosaminoglicanos
y su uso en tratamiento de úlceras crónicas.
La invención se refiere a una composición de
glicosaminoglicanos para el tratamiento de úlcera de pie diabético,
en concreto se refiere a heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y
heparinas de muy bajo peso molecular (HMBPM) en el tratamiento de
úlceras crónicas, en particular de úlceras de pie diabético, y más
en concreto en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de úlceras crónicas, y en particular úlceras de pie diabético y
úlceras de presión.
Description
Composición farmacéutica con glicosaminoglicanos
y su uso en tratamiento de úlceras crónicas.
La invención se refiere a una composición de
glicosaminoglicanos para el tratamiento de úlceras crónicas, en
concreto úlceras de pie diabético, y úlceras de presión. Más en
particular, se refiere a composiciones de heparinas de bajo peso
molecular (HBPM) y heparinas de muy bajo peso molecular (HMBPM) en
el tratamiento de úlceras crónicas, y más en concreto en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de úlceras
crónicas.
La Diabetes Mellitus (DM) es una enfermedad
metabólica que se caracteriza por un aumento sostenido de los
niveles de glucosa plasmáticos, lo que contribuye a la aparición de
neuropatía periférica y de complicaciones macro y microvasculares.
Según los datos publicados por la Organización Mundial de la Salud
(OMS), la incidencia de la DM está aumentada de forma alarmante,
estimándose en 2000 una prevalencia en la población mundial del 2,8%
y que esta cifra aumentará hasta el 4,4% en 2030. Así, en 2000 el
número de pacientes con DM rondaba los 171 millones y se estima que
este número se incremente hasta los 366 millones en el 2030. Este
aumento en la incidencia de la DM se ha asociado entre otros
factores al envejecimiento general de la población, ya que existe
una relación directa entre la edad y la prevalencia de la
enfermedad. En este sentido, se ha estimado que la prevalencia de la
DM en España podría estar entre el 2% y el 6%; el 10% correspondería
a DM tipo 1, estando el 50% de los pacientes con DM tipo 2 sin
diagnosticar. Teniendo en cuenta que los estudios publicados de
prevalencia de DM en diferentes regiones de España son anteriores a
2002 y la tendencia al aumento de la incidencia, actualmente en
España se estima que existirían más de 2,5 millones de personas
diabéticas.
La afectación neurológica, tanto del sistema
periférico como del autónomo representa probablemente la
complicación más frecuente de la DM. Puede ocurrir en ambos tipos de
DM, y su prevalencia y severidad está en relación con los años de
evolución de la diabetes y con el grado de control glucémico. Se
estima que esta complicación afecta al 60% de los sujetos DM, siendo
la principal causa de la aparición de úlceras en los pies de los
sujetos diabéticos. En esta línea, la American Diabetes Association
en su sexagésima sesión científica estableció que el 15% de los
pacientes con DM desarrollaban a lo largo de su vida una úlcera en
el pie y que el 6% de las hospitalizaciones que se producen en
sujetos diabéticos tienen como causa las úlceras del pies. De todas
las úlceras que se producen en pacientes con diabetes, el 15%
termina en amputación, siendo las complicaciones asociadas a la DM
la causa principal de las amputaciones no traumáticas
(40-70%), estando a su vez el 85% de las
amputaciones que se producen en los pacientes diabéticos
relacionadas con úlceras en el pie. En Estados Unidos se efectúan de
forma anual 100.000 amputaciones, lo que repercute de forma
considerable en el gasto sanitario, calculándose que en 2001 las
úlceras y las amputaciones tuvieron en US un coste aproximado de
1000 millones de dólares y siendo este gasto en UK de 456 millones
de dólares. Estos costes derivados de la úlcera del pie diabético
varían en gran medida dependiendo de si se ha producido amputación o
no y así, en un estudio realizado en Suiza en 1990, se observó que
en el caso de aquellas úlceras que curaron y que no presentaban
componente isquémico, los costes asociados fueron de 16.500 dólares.
Por el contrario, en los casos en los que fue necesaria una
amputación menor, los costes se elevaron a 27.000 dólares,
ascendiendo a 63.000 dólares en el caso de que se produjera una
amputación mayor.
La definición de pie diabético propuesta por el
Grupo de Consenso sobre Pie Diabético de la Sociedad Española de
Angiología y Cirugía Vascular es: "Alteración clínica de base
etiopatogénica neuropática inducida por la hiperglicemia mantenida,
en la que con o sin coexistencia de isquemia, y previo
desencadenante traumático, se produce la lesión y/o ulceración del
pie".
La ulceración del pie es una complicación
significativa de enfermedades como la diabetes con una incidencia
anual ligeramente superior al 2% (Abbott C.A., et al (2002)
The North-West Diabetes Foot Care Study: incidence
of, and risk factors for, new diabetic foot ulceration in a
community-based patient cohort. Diabet. Med.
19(5):377-84). Se estima que un 15% de los
pacientes con diabetes desarrollarán úlceras en algún momento de su
vida (Reiber G. E. (1996) The epidemiology of diabetic foot
problems. Diabet. Med. 13 Suppl 1:S6-11) y que
alrededor de un 10%-30% de los que presenten úlceras progresarán con
la amputación del miembro (Lipsky B.A. (2004) Medical treatment of
diabetic foot infections. Clin. Infecí Dis. 39 Suppl
2:S104-14). Además, esto se complica en el caso en
el que se produce una isquemia en la extremidad inferior en la que
aparece la úlcera, siendo producida en la mayor parte de los casos
por insuficiencia de riego sanguíneo por alta incidencia de
trombosis.
En relación con la mortalidad a los 5 años de
los pacientes a los que se les practica una amputación de miembros
inferiores, es de 50-60% (Reiber G. E. (1996) The
epidemiology of diabetic foot problems. Diabet. Med. 13 Suppl 1
:S6-11). Se han utilizado diversos métodos para el
tratamiento del paciente con pie diabético que incluyen el control
metabólico estricto, profilaxis de los factores de riesgo
modificables, desbridamiento, empleo de apositos, tratamiento
antimicrobiano de las infecciones, eliminación de la presión del
área lesionada, uso de injertos de piel, administración de factores
de crecimiento y el empleo de métodos de revascularización en caso
de existir indicación.
En la mayoría de los casos el tratamiento de
este tipo de úlceras crónicas se realiza por vía tópica, por
ejemplo, el empleo de apositos en las úlceras como las del pie
diabético es comúnmente utilizado. Entre los nuevos tipos de
apositos estudiados en ensayos clínicos controlados se encuentran
los apositos que se basan en membrana polimérica semipermeable,
Promogran (matriz de colágeno), alginato, carboximetilcelulosa,
hialuronan y presión subatmosférica (Eldor R. Y col. (2004) New and
experimental approaches to treatment of diabetic foot ulcers: a
comprehensive review of emerging treatment strategies. Diabet. Med.
21(11):1161- 73). También se han desarrollado métodos para
crear sustitutos de piel que son colocados sobre la lesión ulcerosa.
El Dermagraft® se produce sembrando fibroblastos de dermis humana
sobre un andamio sintético de material bioabsorbible que ha
demostrado ser eficaz en las úlceras de bajo grado con una mayor
proporción de curación en un menor tiempo (Marston W.A., et
al. (2003) Dermagraft Diabetic Foot Ulcer Study Group. The
efficacy and safety of Dermagraft® in improving the healing of
chronic diabetic foot ulcers: results of a prospective randomized
tríal. Diabetes Care 26:1701-5). El Apligraf® consta
de una capa de dermis compuesta de fibroblastos humanos en una
matriz de colágeno tipo I bovino y una capa de epidermis formada de
queratinocitos humanos. De manera similar, este sustituto de piel ha
mostrado asociarse significativamente a una mayor y más rápida
curación de lesiones cuando se aplica en úlceras neuropáticas de
bajo grado y no infectadas (Veves A., et al (2001) Graftskin,
a human skin equivalent, is effective in the management of
noninfected neuropathic diabetic foot ulcers: a prospective
randomized multicenter clinical tríal. Diabetes Care
24:290-5). En un ensayo clínico fase III,
aleatorizado, de doble ciego y controlado con placebo, el Factor de
Crecimiento Derivado de Plaquetas (Platelet Derived Growth Factor,
abreviado PDGF) en forma de gel mostró ser eficaz y seguro para el
tratamiento de pacientes diabéticos que presentaban úlceras
neuropáticas con buena perfusión sanguínea (Wieman TJ., et al
(1998) Clinical efficacy of beclapermin (rh PDGF-BB)
gel. Diabetes Care 21 (5):822-7). La mayoría de los
pacientes (95%) incluidos en este estudio tenían úlceras con un área
< 10 cm^{2} según la evaluación por planimetría. El gel de
becaplermina 100 \mug/g, en comparación con placebo, aumentó
significativamente la proporción de cierre completo de la lesión en
un 43% (50 vs. 35%, p = 0.007) y redujo el tiempo para lograr dicho
efecto en un 32% (86 vs. 127 días, p = 0.013). Los resultados
satisfactorios con el PDGF o becaplermina (Regranex®) llevaron a su
aprobación para el tratamiento de las úlceras neuropáticas en las
extremidades inferiores del diabético que se extienden hasta el
tejido subcutáneo o más profundamente y tienen un adecuado flujo
sanguíneo (Brem H., Sheehan P., Boulton AJ. (2004) Protocol for
treatment of diabetic foot ulcers. Am. J. Surg. 187(5A): 1
S-1 OS).
En cuanto a tratamientos por via parenteral
local, hace unos años se ha publicado un método de administración de
un agente cicatrizante como el Factor de Crecimiento Epidérmico
(EGF), que consiste en la infiltración de una solución de la
biomolécula en la lesión mediante varias inyecciones (WO 03053458).
Este tratamiento ha mostrado tener efectividad en la prevención de
la amputación del pie diabético pero tiene el inconveniente de que
resulta traumático para el paciente ya que la aplicación de
inyecciones en la lesión es muy dolorosa y en cada tratamiento deben
aplicarse varias inyecciones durante varias semanas. También, en el
documento EP 1499317 se divulga un método de tratamiento de
complicaciones diabéticas tales como el pie diabético con
inhibidores del intercambiador sodio-hidrógeno de
tipo 1 (NHE-1), y en la publicación internacional WO
02077155 se describe que el factor de crecimiento de queratinocitos
(KFG-2) promueve o acelera la curación de
heridas.
Finalmente, la publicación internacional
WO2007087759 se refiere a una composición farmacéutica que contiene
microesferas con factores de crecimiento de epidermis para
administración parenteral para pacientes que poseen afecciones
crónicas en la piel, como son las úlceras de pie diabético. Muchas
otras patentes se han enfocado sobre otros métodos de acelerar el
rango de cicatrización. Sin embargo, ninguno de estos métodos ha
probado ser ampliamente eficaz.
En la literatura no patente, por otro lado, se
han publicado algunos estudios que divulgan ciertos resultados
alentadores para enfermos de pie diabético tratados con heparinas de
bajo peso molecular (HBPM), sobre la base de que las heparinas son
conocidos antitrombóticos y antiinflamatorios que pueden mejorar la
microcirculación vascular. En "Effect of Dalteparin of healing of
chronic foot ulcers in diabetic patients with peripheral arterial
occlusive disease", Diabetes Care, vol. 26(9), Septiembre
2003, así como en la publicación del mismo grupo de M. Kalani, A.
et al. titulado "Beneficial effects of dalteparin on
haemostatic function and local tissue oxygenation in patients with
diabetes, severe vascular disease and foot ulcers", Thrombosis
Research. 120, 653-661, 2007 en los se describen
ensayos clínicos que demuestran que una heparina de bajo peso
molecular (HBPM) tal como la dalteparina mejora la evolución de las
úlceras de pie diabético en pacientes con enfermedad arterial
oclusiva periférica. Sin embargo, llama la atención que en estos
artículos los pacientes son tratados de forma conjunta con ácido
acetilsalicílico, es decir, se deja entrever cómo la asociación de
dos principios activos con efecto anticoagulante favorecen de forma
sínérgica la evolución de las úlceras de pie diabético en pacientes
con enfermedad arterial oclusiva periférica. También, en "Low
molecular weight heparin seem to improve local capillary circulation
and healing of chronic foot ulcers in diabetic patients", VASA,
Brand 22,1993, FET 2, se divulga la realización de ensayos clínicos,
controlados con placebo, doble ciego, para evaluar la eficacia de
dalteparina en enfermos con úlceras de pie diabético. Los resultados
preliminares de este estudio parecen indicar que la bemiparina
sódica podría tener un efecto beneficioso sobre la prevención de
este tipo de heridas, aunque siempre en dosis de profilaxis, es
decir en ningún momento se emplean dosis de Bemiparina superiores a
2500 Ul/día (es decir una relación entre el tiempo de vida media
plasmática y la dosis en Ul de la HBPM de 1:472), ya que se prevén
hemorragias durante el tratamiento a dosis superiores, sin que este
aumento suponga una eficacia mayor en el caso de pacientes con
úlcera de pie diabético. Esto se debe a la creencia general en el
estado de la técnica de que los pacientes diabéticos tienen mayor
riesgo de sangrado que pacientes que no tienen la enfermedad
(Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute
coronary síndromes, Eikelboom JW et al. Circulation. 2006 Aug
22; 114(8):774-82).
Hasta la fecha, la utilización de
glicosaminoglicanos en el tratamiento de úlceras crónicas, en
concreto las úlceras de pie diabético, y de forma particular la
utilización de algunas heparinas de bajo peso molecular para este
fin, se ha descrito a grosso modo para pacientes que tienen
afecciones circulatorias severas ya que estas heparinas de bajo peso
molecular poseen actividad antitrombótica y anticoagulante,
expresada como efecto anti-factor X activado (Xa) y
efecto anti-factor IIa. Sin embargo, no se utilizan
de forma general para pacientes diabéticos que padecen úlcera de pie
diabético sin enfermedad oclusiva arterial periférica, por el riesgo
de sangrado que supone el tratamiento a dosis superiores. Esto es
debido al efecto anti factor Xa que tienen este tipo de compuestos
que se traduce en efecto antitrombótico y que guarda una relación
directa con el contenido dentro de la estructura heparinoide de un
pentasacárido concreto presente en las estructuras sacarídícas que
conforman las heparinas de bajo peso molecular y muy bajo peso
molecular y a la relación efecto anti-factor
Xa/anti-factor IIa. Esta relación viene determinada
porque a mayor cantidad de pentasacárido en la estructura total,
mayor actividad anti-factor Xa, siendo el
pentasacárido sintético (fondaparinux) el inhibidor más selectivo
del factor Xa y por tanto la molécula con mayor capacidad
antitrombótica de forma selectiva.
Por lo tanto, la actividad antitrombótica del
fondaparinux es consecuencia de la inhibición selectiva del factor
Xa, mediada por la antitrombina III (ATIII). Por su unión selectiva
a la ATIII, el fondaparinux potencia aproximadamente 300 veces la
neutralización innata del factor Xa por la ATIII. La neutralización
del factor Xa interrumpe la cascada de coagulación sanguínea e
inhibe la formación de trombina y el desarrollo de trombos (ver
Figura I).
Teniendo en cuenta el estado de la técnica, en
principio cabe pensar que para obtener un efecto curativo (no
paliativo) será necesaria mayor cantidad de pentasacárido en la
estructura. Sin embargo, como se ha indicado más arriba, esta
aproximación no se lleva a cabo por el riesgo de sangrado que supone
el tratamiento a dosis superiores. Los inventores de la presente
invención han conseguido vencer este prejuicio de estado de la
técnica ya que han conseguido demostrar que, aunque el pentasacárido
esté en menor proporción o alterado químicamente o enzimáticamente
de forma selectiva, el efecto cicatrizante y regenerativo no se ve
afectado, ya que lo realmente importante en la estructura del
glicosaminoglicano es la proporción de cadenas polisacarídicas que
no contienen el pentasacárido.
Fue gracias a los trabajos realizados a
principio de los años 80 por los grupos de Lindahl y Choay (Choay J,
Lormeau JC, Petitou M, Sinaÿ P and Fareed J. Ann NY Acad Sci
1981;370:644-649; Thunberg L, Bäckström G and
Lindahl U. Carbohydr Res 1982;100:393-410), cuando
se llegó a la hipótesis de que dentro de las cadenas de heparina
existe una secuencia específica correspondiente a un pentasacárido
que es la que interacciona selectivamente con la antitrombina III.
La estructura de este pentasacárido es la siguiente (fórmula 1):
Fórmula
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los diferentes monosacáridos de izquierda a
derecha para el pentasacárido de la figura 1 tienen la siguiente
nomenclatura:
N-acetil-6-O-sulfo-D-glucosaminaó
N-sulfo-6-O-sulfo-D-glucosamina
Ácido D-glucurónico
N-sulfo-3,6-di-O-sulfo-D-glucosamina
Ácido
2-O-sulfo-L-idurónico
N-sulfo-6-O-sulfo-D-glucosamina
En la Heparina no fraccionada así como en las
diversas HBPM ó HMBPM obtenidas por los métodos conocidos de
despolimerización (enzimática, ácido nitroso,
\beta-eliminación, etc), existe una medida que nos
permite la determinación de la cantidad de pentasacárido dentro de
la estructura general a través de la cuantificación del contenido de
una unidad disacarídica específica y exclusiva del pentasacárido,
correspondiente a Ácido D-Glucurónico enlazado a
N-sulfo-3-O-sulfo-D-Glucosamina
(A_{NS,3S}). Esta medida nos permite obtener una buena
correlación entre el porcentaje presente de éste disacárido y el
contenido de pentasacárido en la estructura heparínica y por tanto
de actividad anti-FXa de la heparina en cuestión
(Guerrini M et al. Seminars in Thrombosis and Hemostasis
2007; 33:478-787).
Las distintas modificaciones químicas y/o
enzimáticas que pueden afectar a la integridad del pentasacárido
también llevarían correlacionadas una disminución de la actividad
anti-FXa del compuesto. Estas reacciones pueden ser
N-deacetilaciones, N y
O-sulfataciones, O-acilaciones,
reacciones de apertura del anillo, etc.
Por ejemplo, si el pentasacárido se encuentra
alterado química o enzimáticamente en cuanto al grado de sulfatación
también se encontrará alterado el efecto anti-Factor
Xa. Sin embargo en diversos estudios (Lindahl U, Bäckström G and
Thunberg L. J. Biol. Chem. 1983;258:9826-9830;
Riesenfeld J, Thunberg L, Höök M and Lindahl U. J. Biol. Chem.
1981;256:2389-2393) se ha demostrado que cuando se
altera el grado de sulfatación no todos los grupos sulfato presentes
en el pentasacárido con afinidad por la antitrombina III son
igualmente importantes, así es posible establecer como afecta a la
actividad anti-Factor Xa de éste, la eliminación de
alguno de estos grupos:
Por esta razón en la presente invención, hemos
modificado químicamente distintas HBPM ó HMBPM (ver ejemplos) para
alterar el pentasacárido responsable de la actividad anti FXa de
forma cualitativa y cuantitativa, para demostrar que en el caso de
úlceras, en concreto aquellas de pie diabético, lo que interesa es
que en este tipo de glicosaminoglicanos exista mayor proporción de
secuencias oligosacarídicas ricas en los monosacáridos seleccionados
del grupo formado por:
N-sulfo-D-Glucosamina
y Ácido D-Glucurónico, y en realizaciones preferidas
de la invención, también,
N-acetil-D-Glucosamina,
Ácido L-Idurónico y Ácido
L-Idurónico 2-sulfatado y no tanto
del pentasacárido responsable de la la actividad anti FXa (no siendo
necesaria la presencia de altas concentraciones de la unidad de
N-sulfo-3-O-sulfo-D-glucosamina
esencial para la actividad antitrombótica del pentasacárido). Por
esta razón para los propósitos de la presente invención la
proporción de pentasacárido está limitada a un máximo de un 20% del
disacárido característico del pentasacárido (ácido
D-Glucurónico enlazado a
N-sulfo-3-O-sulfo-D-Glucosamina)
en la estructura del glicosaminoglicano que, de acuerdo con el
estado de la técnica, es el responsable de la actividad anti FXa y
que por tanto, según ésta, convendría tener en mayor proporción.
En el estado de la técnica se aprecia claramente
que los pacientes diabéticos tienen alterado el proceso de
cicatrización de las úlceras provocadas por la propia enfermedad,
pero los inventores de la presente invención también han demostrado
que el efecto de la composición farmacéutica objeto de la presente
invención, funciona de forma sorprendente para todo tipo de úlceras
de crónicas como las de presión.
Para el objeto de la presente invención se
entiende por úlceras crónicas a las soluciones de continuidad con
pérdida de sustancia en la piel, dependiendo del origen de la úlcera
se pueden clasificar como: úlceras por presión, úlcera diabética,
úlcera isquémica (arterial o venosa), úlcera postquemadura, úlceras
postradioterapia, etc.
Esta clasificación se ha realizado según la
causa que origina úlcera, sin embargo el mecanismo fisiopatológico
que convierte una herida/úlcera en crónica, es una alteración en el
proceso isquémico que lleva a la necrosis cutánea y a una dificultad
regenerativa de la misma por medios naturales (Kirman CN. Pressure
ulcers, non surgical treatment and principies, Emedicine Jul 2008
(www.emedicine.com/plastic) An G, Faeder J, Vodovotz Y.
Transactional systems biology: introduction of an engineering
approach to the pathophysiology of the burn patient. J Burn Care
Res. 2008;29(2):277-85. Nikolovska S, et
al. The role of nitric oxide in the pathogenesis of venous
ulcers. Acta Dermatovenerol Croat
2005;13(4):242-6).
En este sentido, por ejemplo la isquemia se
puede producir por presión externa sobre los capilares (úlceras por
decúbito o por presión), por lesión calórica (quemadura), o por
obstrucción vascular (diabetes, arteriesclerosis, etc.). Tras el
proceso isquémico de la piel y órganos circundantes, se produce una
reperfusión de los tejidos dañados, que aumenta la lesión inicial
llevando a un empeoramiento y agravamiento de las lesiones. El
mecanismo exacto del proceso de
isquemia-reperfusión que agrava la lesión inicial y
que lleva a la cronicidad de la lesión, que se produce tras la
necrosis inicial no se conoce, pero se sospecha que la continua
producción de mediadores inflamatorios (citoquinas, interleukina,
etc.) agravan el proceso isquémico inicial empeorando las lesiones,
y llevando a la cronicidad de la úlcera.
Por ello se han investigado diferentes armas
terapéuticas para modelar la producción de mediadores inflamatorios
que facilitan la regeneración tisular, pero que no empeoren el daño
celular. Un hecho a resaltar es que el proceso de cicatrización de
una herida es el mismo en casi todos los tejidos, después de la
exposición a cualquier proceso destructivo (Gurtner GC et al.
Wound repair and regeneration. Nature
2008;453:314-21); de esta manera recientemente se ha
investigado con heparinas de bajo peso molecular en la prevención de
las heridas por quemaduras (Ravikumar T et al. Low molecular
weight heparin-induced pharmacological modulation of
burn wound healing. Ann Burn fire Disast
2006;19(3):1-10 Oremus M, et al. The
uses of heparin to treat burn injury. Evid Rep Technol Assess (Full
Rep). 2006;(148):1-58) pero hasta la fecha no existe
ningún tratamiento sistémico que facilite la regeneración de una
úlcera crónica (Fonder MA et al. Treating the chronic wound:
A practical approach to the care of nonhealíng wounds and wound care
dressings. J Am Acad dermatol 2008;58:185-206) y aún
menos se conoce en el caso de los glicosaminoglicanos cual es la
composición y/o porcentaje de monosacáridos responsables de esta
actividad curativa y regeneradora que favorece la aparición de
sistemas fisiológicos como el bloqueo de la producción de mediadores
inflamatorios, la regeneración capilar, o los mecanismos de
reperfusión y cicatrización de las úlceras.
Es decir, la composición objeto de la presente
invención funciona para úlceras crónicas incluso para pacientes que
no tengan diabetes y a los que les aparecen determinado tipo de
úlceras crónicas que no cicatrizan fácilmente como pueden ser las
úlceras de presión, entendiendo úlceras de presión como aquellas que
presentan áreas de daño en la piel y tejido subyacente causado por
la presión prolongada sobre un plano duro, no necesariamente
intensa, e independiente de la posición. Se desecha en la actualidad
el término úlcera por decúbito por no hacer referencia a la presión,
factor determinante en su aparición, y por excluir a la que no han
aparecido en decúbito.
Es un problema común en el cuidado de los
pacientes con enfermedades crónicas, sobre todo en ancianos con
movilidad limitada, con importante morbi-mortalidad
y elevada repercusión económica y social, por eso para el objeto de
la presente invención es importante determinar que aunque la mayoría
de los ejemplos se han realizado provocando diabetes en los
animales, en el ejemplo 5., se ve claramente cómo aunque el animal
no sea diabético la administración de la composición farmacéutica
objeto de la presente invención funciona sorprendentemente bien.
Además, sin pretender quedar vinculados por la
teoría, sin embargo creemos que esta hipótesis se encuentra
refrendada por los resultados de nuestros ejemplos, ya que si
empleamos para el tratamiento de úlceras, y en concreto las de pie
diabético, el pentasacárido sintético (fondaparinux), la actividad
cicatrizante y/o regenerativa se encuentra muy disminuida (cuando
debería ser al revés) del mismo modo que si modificamos química y/o
enzimáticamente los monosacáridos seleccionados del grupo formado
por
N-sulfo-D-Glucosamina
y Ácido D-Glucurónico, así como, en realizaciones
preferidas de la invención, también
N-acetil-D-Glucosamina,
Ácido L-Idurónico y Ácido
L-Idurónico 2-sulfatado, la
actividad de nuestro glicosaminoglicano disminuye drásticamente. Por
ello se concluye que, aunque exista una porción de pentasacárido en
la estructura, éste no es el responsable de la actividad
cicatrizante y/o regenerativa tisular, así como si alteramos
cualitativa o cuantitativamente los monosacáridos anteriormente
mencionados no obtenemos una buena actividad cicatrizante y/o
regenerativa tisular.
Por esta razón, un aspecto principal de la
presente invención se dirige a una composición de
glicosaminoglicanos que contiene una, proporción de determinados
monosacáridos y contiene una proporción que no supere un 20%, del
disacárido característico del pentasacárido, para tratamiento de
úlceras crónicas y en particular la úlcera de pie diabético.
Los inventores de la presente invención también
han llegado a elaborar una relación entre la cantidad necesaria de
los monosacáridos citados anteriormente y la dosis de un medicamento
que contiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de
glicosaminoglicano, relacionando la proporción de monosacáridos (Ul)
con la vida media plasmática del producto, para conseguir una dosis
de "tratamiento" de la enfermedad y no de profilaxis.
En los estudios publicados hasta la fecha, las
escasas heparinas utilizadas para úlceras crónicas, y en concreto
úlceras de pie diabético, han tenido como objetivo siempre la
profilaxis, es decir que se pensaba que aumentando la dosis se
produciría una hemorragia en el paciente, o bien una terapia
coadyuvante de la enfermedad con otro tipo de compuestos que actúan
a distintos niveles en la cascada de coagulación, como es el AAS.
Por ello, las condiciones utilizadas en estos casos han sido las
habituales para profilaxis, lo que implica utilizar concentraciones
de heparina muy bajas, siendo la relación entre el tiempo de vida
media plasmática (en horas) y la dosis en Ul de1:472 para el caso de
la bemiparina, por ejemplo.
Esto es así porque el efecto que se busca con la
heparina es actuar en profilaxis, ya que teniendo en cuenta el
estado de la técnica, la cantidad de pentasacárido responsable de la
actividad antitrombótica es más que suficiente para favorecer la
vascularización de extremidades inferiores en pacientes con úlcera
de pie diabético, y a dosis superiores a la indicada la creencia
general es que el riesgo de sangrado aumenta por exceso de dicho
efecto antitrombótico, teniendo en cuenta que los pacientes
diabéticos tienen mayor predisposición al sangrado, sin darse cuenta
que lo realmente importante es administrar mayor cantidad de otros
monosacáridos que no forman parte del pentasacárido en la
formulación. Por ello, tradícionalmente se han utilizado para este
fin siempre dosis muy bajas, en las que la relación entre el tiempo
de vida media plasmática y la dosis en Ul de la HBPM inferior a
1:500, ya que se considera que así se consigue el mismo efecto
anticoagulante y antitrombótico pero con un menor riesgo de sangrado
para pacientes que ya poseen una enfermedad compleja como es la
diabetes.
Hasta el conocimiento de los inventores no
existe sustancialmente bibliografía de patentes sobre el tratamiento
de úlceras de pie diabético con composiciones de glicosaminoglicanos
como las heparinas de bajo peso molecular sin que sean dosis de
profilaxis, ya que éstas no son curativas sino preventivas y
realmente no curan las úlceras mediante cicatrización con
regeneración del tejido de granulación, sino que se utilizan porque
se cree que previenen la formación de las mismas y en la mayoría de
los casos utilizadas en tratamiento sinérgico con otros fármacos
como el Ácido acetilsalicílico (Effect of Dalteparin of healing of
chronic foot ulcers in diabetic patients with peripheral arterial
occlusive disease'', Diabetes Care, vol. 26(9), Septiembre
2003; M. Kalani, A. et al. Titulado Beneficial effects of
dalteparin on haemostatic function and local tissue oxygenation in
patients with diabetes, severe vascular disease and foot ulcers.
Thrombosis Research. 120, 653-661, 2007).
Además, los inventores de la presente invención,
han conseguido eliminar prejuicios del estado de la técnica, ya que
han determinado que en el caso de ciertos glicosaminoglicanos, como
son las HBPM y las HMBPM, la cantidad de pentasacárido para el
tratamiento de úlceras de pie diabético (en pacientes diabéticos) no
es significativo, sino que lo realmente importante es la presencia
de una proporción de secuencias oligosacarídicas ricas en ciertos
monosacáridos específicos. Esta proporción de ciertos monosacáridos
específicos, citados en la descripción detallada de la presente
invención, es la responsable de la cicatrización de este tipo de
úlceras en pacientes diabéticos ya que cuando este tipo de
glicosaminoglicanos es administrado por vía subcutánea o vía
parenteral, el efecto cicatrizante se debe a la presencia de ciertas
fracciones oligosacarídicas que no contienen el pentasacárido
comúnmente vinculado en el estado de la técnica con el efecto
anti-factor Xa en las heparinas de bajo peso
molecular y muy bajo peso molecular. Además, los inventores de la
presente invención han determinado que siempre que el pentasacárido
se encuentre ligeramente alterado (cuantitativa y cualitativamente)
en la estructura heparinoide, la actividad anti FXa disminuye
considerablemente. Sin embargo, no se observa una disminución
análoga en el poder cicatrizante.
Por lo tanto, un importante problema en el
tratamiento de úlceras del pie diabético es conseguir la dosis
efectiva y eficaz de un medicamento, que logre la regeneración del
tejido isquémico y prevenga la amputación del pie diabético y que
además sea efectivo no solo en profilaxis sino como tratamiento
terapéutico. Otra ventaja adicional que debe tener el tratamiento de
elección es que sea poco traumático para el paciente ya que las
úlceras de pie diabético se caracterizan por ser extremadamente
dolorosas, por lo que la vía de administración debe ser poco
traumática en la proximidad de la herida.
Figura 1: Representa el mecanismo de acción del
pentasacárido sintético (fondaparinux).
Figura 2A: Representación de la región de las
señales anoméricas (correlaciones H1-C1) del
espectro ^{13}C-^{1}H HSQC de fondaparinux
(pentasacárido responsable de la interacción con antirombina III)
registrado a 298 K en agua deuterada (D_{2}O). En el espectro
podemos observar cinco picos de correlación que corresponden a los
cinco monosacáridos que componen el pentasacárido. ANSred,
N-sulfo-D-glucosamina
del extremo reductor; I2S, ácido L-idurónico
2-sulfato; ANS,3S,
N-sulfo-3-O-sulfo-D-glucosamina;
G-(ANS,3S), ácido D-glucurónico que precede a
la unidad ANS,3S y ANS-(G),
N-sulfo-D-glucosamina
que precede al anillo de ácido D-glucurónico. El
pico de correlación H1-C1 de la unidad G-(ANS,3S) se
ha resaltado con un círculo porque es la señal más característica
del pentasacárido y se va a tomar como referencia para cuantificar
la presencia del mismo en diversas muestras. La proporción de este
monosacárido en el fondaparinux es del 20%.
Figura 2B: Representación de la región de las
señales anoméricas (correlaciones H1-C1) del
espectro ^{13}C-^{1}H HSQC de la heparina de
bajo peso molecular bemiparina, registrado a 298 K en agua deuterada
(D_{2}O). El espectro es mucho más complejo que el obtenido para
fondaparinux (ver figura 2A), debido a la presencia de nuevas
unidades monosacarídicas que no estaban presentes en fondaparinux
(I, ácido L-idurónico sin sulfatar; ANAc,
N-acetil-D-glucosamina)
y a la alteración de la proporción de las unidades existentes, como
es el caso del anillo de ácido L-idurónico sulfatado
en 2, I2S, que está presente en mayor proporción. El pico de
correlación H1-C1 de la unidad G-(ANS,3S)
característica del pentasacárido se ha resaltado con un círculo.
Como se puede observar en la figura, la intensidad de esta señal ha
disminuido en comparación con la muestra de fondaparinux debido al
incremento de la proporción de ácido D-glucurónico
enlazado a
N-sulfo-D-glucosamina
G-(ANS), siendo éste el anillo de glucurónico mayoritario. La
disminución de la proporción de la unidad G-(ANS,3S) en las muestras
de bemiparina, 1.5% del contenido de monosacáridos total evidencia
que la mayor parte de las cadenas oligosacarídicas no presentan el
motivo estructural responsable de la interacción con la antitrombina
III.
También se han etiquetado las señales:
ANSred,
N-sulfo-D-glucosamina
del extremo reductor; ANS,3S,
N-sulfo-3-O-sulfo-D-glucosamina.
Figura 2C: Representación de la región de las
señales anoméricas (correlaciones H1-C1) del
espectro ^{13}C-^{1}H HSQC de la heparina de muy
bajo peso molecular RO14 ckw2_13_11L, registrado a 298 K en agua
deuterada (D_{2}O). El espectro es mucho más complejo que el
obtenido para fondaparinux (ver figura 2A), debido a la presencia de
nuevas unidades monosacarídicas que no estaban presentes en
fondaparinux (I, ácido L-idurónico sin sulfatar;
ANAc,
N-acetil-D-glucosamina)
y a la alteración de la proporción de las unidades existentes, como
es el caso del anillo de ácido L- idurónico sulfatado en 2,
I2S, que está presente en mayor proporción. El pico de
correlación H1-C1 de la unidad G-(ANS,3S)
característica del pentasacárido se ha resaltado con un círculo.
Como se puede observar en la figura, la intensidad de esta señal ha
disminuido en comparación con la muestra de fondaparinux debido al
incremento de la proporción de ácido D-glucurónico
enlazado a N-sulfo-D- glucosamina
G-(ANS), siendo éste el anillo de glucurónico mayoritario. La
disminución de la proporción de la unidad G-(ANS,3S) en las muestras
de RO14 ckw2_13_11L, 2.6% del contenido de monosacáridos total
evidencia que la mayor parte de las cadenas oligosacarídicas no
presentan el motivo estructural responsable de la interacción con la
antitrombina III.
También se han etiquetado las señales:
ANSred,
N-sulfo-D-glucosamina
del extremo reductor; ANS,3S,
N-sulfo-3-O-sulfo-D-glucosamina.
Figura 2D: Representación de la región de las
señales anoméricas (correlaciones H1-C1) del
espectro ^{13}C-^{1}H HSQC de la heparina de
bajo peso molecular enoxaparina, registrado a 298 K en agua
deuterada (D_{2}O). El espectro es mucho más complejo que el
obtenido para fondaparinux (ver figura 2A), debido a la presencia de
nuevas unidades monosacarídicas que no estaban presentes en
fondaparinux (I, ácido L-idurónico sin sulfatar;
ANAc,
N-acetil-D-glucosamina)
y a la alteración de la proporción de las unidades existentes, como
es el caso del anillo de ácido L-idurónico sulfatado
en 2, I2S, que está presente en mayor proporción. El pico de
correlación H1-C1 de la unidad G-(ANS,3S)
característica del pentasacárido se ha resaltado con un círculo.
Como se puede observar en la figura, la intensidad de esta señal ha
disminuido en comparación con la muestra de fondaparinux debido al
incremento de la proporción de ácido D-glucurónico
enlazado a
N-sulfo-D-glucosamina
G-(ANS), siendo éste el anillo de glucurónico mayoritario. La
disminución de la proporción de la unidad G-(ANS,3S) en las muestras
de enoxaparina, 1.7% del contenido de monosacáridos total evidencia
que la mayor parte de las cadenas oligosacarídicas no presentan el
motivo estructural responsable de la interacción con la antitrombina
III.
También se han etiquetado las señales:
ANSred,
N-sulfo-D-glucosamina
del extremo reductor; ANS,3S,
N-sulfo-3-O-sulfo-D-glucosamina.
Figura 2E: Representación de la región de las
señales anoméricas (correlaciones H1-C1) del
espectro ^{13}C-^{1}H HSQC de la heparina de
bajo peso molecular tinzaparina, registrado a 298 K en agua
deuterada (D_{2}O). El espectro es mucho más complejo que el
obtenido para fondaparinux (ver figura 2A), debido a la presencia de
nuevas unidades monosacarídicas que no estaban presentes en
fondaparinux (I, ácido L-idurónico sin sulfatar;
ANAc,
N-acetil-D-glucosamina)
y a la alteración de la proporción de las unidades existentes, como
es el caso del anillo de ácido L-idurónico sulfatado
en 2, I2S, que está presente en mayor proporción. El pico de
correlación H1-C1 de la unidad G-(ANS,3S)
característica del pentasacárido se ha resaltado con un círculo.
Como se puede observar en la figura, la intensidad de esta señal ha
disminuido en comparación con la muestra de fondaparinux debido al
incremento de la proporción de ácido D-glucurónico
enlazado a
N-sulfo-D-glucosamina
G-(ANS), siendo éste el anillo de glucurónico mayoritario. La
disminución dé la proporción de la unidad G-(ANS,3S) en las muestras
de tinzaparina, 1.05% del contenido de monosacáridos total evidencia
que la mayor parte de las cadenas oligosacarídicas no presentan el
motivo estructural responsable de la interacción con la antitrombina
III.
También se han etiquetado las señales:
ANSred,
N-sulfo-D-glucosamina
del extremo reductor; ANS,3S,
N-sulfo-3-O-sulfo-D-glucosamina.
Figura 2F: Representación de la región de las
señales anoméricas (correlaciones H1-C1) del
espectro ^{13}C-^{1}H HSQC de la heparina de muy
bajo peso molecular RO14_H13_96_5, registrado a 298 K en agua
deuterada (D_{2}O). El espectro es mucho más complejo que el
obtenido para fondaparinux (ver figura 2A), debido a la presencia de
nuevas unidades monosacarídicas que no estaban presentes en
fondaparinux (I, ácido L-idurónico sin sulfatar;
ANAc,
N-acetil-D-glucosamina)
y a la alteración de la proporción de las unidades existentes, como
es el caso del anillo de ácido L-idurónico sulfatado
en 2, I2S, que está presente en mayor proporción. El pico de
correlación H1-C1 de la unidad G-(ANS,3S)
caracteristica del pentasacárido se ha resaltado con un círculo.
Como se puede observar en la figura, la intensidad de esta señal ha
disminuido en comparación con la muestra de fondaparinux debido al
incremento de la proporción de ácido D-glucurónico
enlazado a
N-sulfo-D-glucosamina
G-(ANS), siendo éste el anillo de glucurónico mayoritario. La
disminución de la proporción de la unidad G- (ANS,3S) en las
muestras de RO14_H13_96_5, 1.9% del contenido de monosacáridos
total, evidencia que la mayor parte de las cadenas oligosacarídicas
no presentan el motivo estructural responsable de la interacción con
la antitrombina III.
También se han etiquetado las señales;
ANSred,
N-sulfo-D-glucosamina
del extremo reductor; ANS,3S,
N-sulfo-3-O-sulfo-D-glucosamina.
Figura 2G: Representación de la región de las
señales anoméricas (correlaciones H1-C1) del
espectro ^{13}C-^{1}H HSQC de la heparina de
bajo peso molecular BEMI_99_4, registrado a 298 K en agua deuterada
(D_{2}O). El espectro es muy diferente al obtenido para
fondaparinux (ver figura 2A), debido a la presencia de nuevas
unidades monosacarídicas que no estaban presentes en fondaparinux
(I, ácido L-idurónico sin sulfatar; ANAc,
N-acetil-D-glucosamina)
y a la desaparición de algunas de las señales características como
ANS,3S y G-(ANS,3S). La desaparición de la señal del
pentasacárido, G-(ANS,3S), evidencia que este tipo de
heparina de bajo peso molecular no presenta cantidades detectables
del motivo estructural responsable de la interacción con la
antitrombina III. Asimismo, la desaparición de la señal de I2S
muestra que esta HBPM también presenta cambios significativos en las
unidades características de la región regular de la heparina.
Figura 2H: Representación de la región de las
señales anoméricas (correlaciones H1-C1) del
espectro ^{13}C-^{1}H HSQC de heparina sódica,
registrado a 298 K en agua deuterada (D2O). El espectro es mucho más
complejo que el obtenido para fondaparinux (ver figura 1), debido a
la presencia de nuevas unidades monosacarídicas que no estaban
presentes en fondaparinux (I, ácido L-idurónico sin
sulfatar; ANAc,
N-acetil-D-glucosamina)
y a la alteración de la proporción de las unidades existentes, como
es el caso del anillo de ácido L-idurónico sulfatado
en 2, I2S, que está presente en mayor proporción. El pico de
correlación H1-C1 de la unidad G-(ANS,3S)
característica del pentasacárido se ha resaltado con un círculo.
Como se puede observar en la figura, la intensidad de esta señal ha
disminuido en comparación con la muestra de fondaparinux debido al
incremento de la proporción de ácido D-glucurónico
enlazado a
N-sulfo-D-glucosamina
G-(ANS), siendo éste el anillo de glucurónico mayoritario. La
disminución de la proporción de la unidad G-(ANS,3S) en las muestras
de heparina sódica, 1.0% del contenido de monosacáridos total,
evidencia que la mayor parte de las cadenas oligosacarídicas no
presentan el motivo estructural responsable de la interacción con la
antitrombina III.
También se han etiquetado las señales:
ANSred,
N-sulfo-D-glucosamina
del extremo reductor; ANS,3S,
N-sulfo-3-O-sulfo-D-glucosamina.
Figura 2I: Representación de la región de las
señales anoméricas (correlaciones H1-C1) del
espectro ^{13}C-^{1}H HSQC de la heparina de
bajo peso molecular BEMI_99_2, registrado a 298 K en agua deuterada
(D2O). El espectro es muy diferente al obtenido para fondaparinux
(ver figura 1), debido a la presencia de nuevas unidades
monosacarídicas que no estaban presentes en fondaparinux (I, ácido
L-idurónico sin sulfatar; ANAc,
N-acetil-D-glucosamina;
ANH2, D-glucosamina; ANH2,3S,
D-3-O-sulfo-glucosamína)
y a la desaparición de algunas de las señales características como
ANS,3S y G-(ANS,3S).
Figura 2J: Representación de la región de las
señales anoméricas (correlaciones H1-C1) del
espectro ^{13}C-^{1}H HSQC de heparina cálcica,
registrado a 298 K en agua deuterada (D2O). El espectro es mucho más
complejo que el obtenido para fondaparinux (ver figura 1), debido a
la presencia de nuevas unidades monosacarídicas que no estaban
presentes en fondaparinux (I, ácido L-idurónico sin
sulfatar; ANAc,
N-acetil-D-glucosamina)
y a la alteración de la proporción de las unidades existentes, como
es el caso del anillo de ácido L-idurónico sulfatado
en 2, I2S, que está presente en mayor proporción. El pico de
correlación H1-C1 de la unidad G-(ANS,3S)
característica del pentasacárido se ha resaltado con un círculo.
Como se puede observar en la figura, la intensidad de esta señal ha
disminuido en comparación con la muestra de fondaparinux debido al
incremento de la proporción de ácido D-glucurónico
enlazado a
N-sulfo-D-glucosamina
G-(ANS), siendo éste el anillo de glucurónico mayoritario. La
disminución de la proporción de la unidad G-(ANS,3S) en las muestras
de heparina sódica, 1.0% del contenido de monosacáridos total,
evidencia que la mayor parte de las cadenas oligosacarídicas no
presentan el motivo estructural responsable de la interacción con la
antitrombina III.
También se han etiquetado las señales:
ANSred,
N-sulfo-D-glucosamina
del extremo reductor; ANS,3S,
N-sulfo-3-O-sulfo-D-glucosamina.
Figura 3: Muestra el porcentaje de reducción de
área ulcerada cuando se administra: 1) bemiparina con una relación
entre la vida media y la dosis de 1:950; 2) bemiparina con una
relación entre la vida media y la dosis de 1:472; y 3) fondaparinux
a dosis equivalentes de tratamiento, es decir 5 mg/ml, ya que tiene
una vida media plasmática de 17 horas en individuos sanos, por lo
que en rata wistar es de 0,22 mg por rata.
El problema a ser resuelto por la presente
invención es, por tanto, proporcionar una composición farmacéutica
que solvente los problemas de la técnica anterior.
La solución se basa en que los inventores han
identificado que una composición farmacéutica de glicosaminoglicanos
por vía subcutánea o parenteral, en particular HBPM y HMBPM, para
tratamiento de úlceras crónicas como las de pie diabético, que
contiene la siguiente proporción de los siguientes monosacáridos (en
los que todos los porcentajes son sobre el porcentaje total de
monosacáridos de la composición):
- a)
- N-sulfo-D-Glucosamina: 25-50%
- b)
- Ácido D-Glucurónico: 3-25%
y que está caracterizada porque la proporción de
la unidad disacarídica Ácido D-Glucurónico enlazado
a
N-sulfo-3-O-sulfo-D-Glucosamina
no es superior al 25%, y preferiblemente al 20%, consigue resolver
el problema indicado, puesto que logra la regeneración del tejido,
previniendo la amputación del miembro, y es efectiva como
tratamiento terapéutico y no solo en profilaxis.
Otro aspecto de la invención se refiere también
al uso de una composición de glicosaminoglicanos por vía subcutánea
o parenteral, en particular HBPM y HMBPM, que contienen una
proporción característica de al menos los monosaráridos
seleccionados del grupo
N-sulfo-D-Glucosamina,
N-acetil-D-Glucosamina,
Ácido L-Idurónico, Ácido L-Idurónico
2-sulfatado y Ácido D-Glucurónico
en la fabricación de un medicamento alternativo para el tratamiento
de las úlceras crónicas como las úlceras de presión y las de pie
diabético. Alternativamente, las composiciones de la invención
también pueden ser administradas por vía intravenosa.
La solución se basa en que los inventores han
identificado que, contrariamente a la creencia generalizada, es
posible administrar a un paciente que padezca de úlcera de pie
diabético un tratamiento que consiste en una dosis de heparina de
bajo peso molecular (HBPM) clasificada como dosis de tratamiento de
enfermedad tromboembólica venosa sin que se produzca un mayor riesgo
de sangrado, y obteniéndose sorprendentemente mejores resultados que
si se administra a concentraciones inferiores tales como las
concentraciones habituales para profilaxis, debido a la presencia de
una proporción determinada de ciertos monosacáridos en los
glicosaminoglicanos. Por lo tanto, la presente invención proporciona
una composición farmacéutica para el tratamiento de úlcera de pie
diabético que emplea las dosis habituales de tratamiento para
enfermedad tromboembólica venosa, entendiendo como dosis de
tratamiento, aquellas en las que en las que la relación entre el
tiempo de vida media plasmática y la dosis en Ul de la HBPM es entre
1:800 y 1:5.000, es decir, aquellas que contienen mayor cantidad de
monosacáridos específicos.
En una realización particular de la presente
invención, se proporciona una composición farmacéutica de
glicosaminoglicanos por vía subcutánea o parenteral, en particular
HBPM y HMBPM, para tratamiento de úlcera de pie diabético que
contienen la siguiente proporción de los siguientes
monosacáridos:
- -
- N-sulfo-D-Glucosamina: 25-50%
- -
- N-acetil-D-Glucosamina: 0-10%
- -
- Ácido L-Idurónico: 0-35%
- -
- Ácido L-Idurónico 2-sulfatado: 0-50%
- -
- Ácido D-Glucurónico: 3-25%
En otra realización particular de la presente
invención, se proporciona una composición farmacéutica de
glicosaminoglicanos por vía subcutánea o parenteral, en particular
HBPM y HMBPM, para tratamiento de úlcera de pie diabético que
contienen la siguiente proporción de los siguientes
monosacáridos:
- -
- N-sulfo-D-Glucosamina: 25-50%
- -
- N-acetil-D-Glucosamina: 0-10%
- -
- Ácido L-Idurónico: 0-10%
- -
- Ácido L-Idurónico 2-sulfatado: 15-50%
- -
- Ácido D-Glucurónico: 3-25%
En otra realización particular de la presente
invención, se proporciona una composición farmacéutica de
glicosaminoglicanos por vía subcutánea o parenteral, en particular
HBPM y HMBPM, para tratamiento de úlcera de pie diabético que
contienen la siguiente proporción de los siguientes
monosacáridos:
- -
- N-sulfo-D-Glucosamina: 25-50%
- -
- N-acetil-D-Glucosamina: 0,1-8%
- -
- Ácido L-Idurónico: 1-10%
- -
- Ácido L-Idurónico 2-sulfatado: 15-40%
- -
- Ácido D-Glucurónico: 3-15%
De forma más particular, la presente invención
se dirige a una composición farmacéutica de glicosaminoglicanos por
vía subcutánea o parenteral, en particular HBPM y HMBPM, para
tratamiento de úlceras crónicas como las de pie diabético, que
contiene una proporción de la unidad disacarídica Ácido
D-Glucurónico enlazado a
N-sulfo-3-O-sulfo-D-Glucosamina
(A_{NS,3S}) inferior al 20%, aún más preferiblemente inferior al
10% y lo más preferiblemente inferior al 5% de la totalidad de la
composición sacarídica.
Uno de los méritos de esta invención no es solo
el haber eliminado un prejucio del estado de la técnica, sino el
conseguir una correlación efectiva entre la proporción de los
monosacáridos citados anteriormente con la dosis de medicamento que
contiene la composición farmacéutica citada anteriormente necesaria
para tratar la úlcera de pie diabético así como para favorecer la
cicatrización y regeneración del tejido en los pacientes en función
de la vida media plasmática de estos glicosaminoglicanos.
La vida media plasmática para diversas HBPM
conocidas se recoge en la tabla 1, cuyos datos han sido extraídos de
la publicación Planes, A. Review on bemiparin sodium - a second
generation low molecular weigth heparin- and its applications in
venous thromboembolism. Expert opinion Pharmacother. 2003;
4:1551-61.
\vskip1.000000\baselineskip
En cuanto a los distintos tipos de HBPM, se
observa que las dosis empleadas dependen de forma inversamente
proporcional al tiempo de vida media plasmática, tal y como se
muestra en la tabla 2 (fuente: véase el artículo arriba citado de
"Expert opinion Pharmacother", excepto para el caso de la
RO-14, cuyos datos provienen de experimentos del
solicitante):
\vskip1.000000\baselineskip
En consecuencia, un aspecto adicional de la
invención está dirigido al uso de glicosaminoglicanos, en particular
heparinas de bajo peso molecular, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de úlcera de pie diabético que se
caracteriza porque la relación entre el tiempo de vida media
plasmática y la dosis en III de la HBPM es entre 1:800 y 1:5.000, es
decir, se caracteriza porque se administra una composición que
contiene mayor cantidad de los monosacáridos seleccionados del grupo
formado por
N-sulfo-D-Glucosamina
N-acetil-D-Glucosamina
y Ácido D-Glucurónico, y en realizaciones preferidas
de la invención también Ácido L-Idurónico y Ácido
L-Idurónico 2-sulfatado, y una
proporción de la unidad disacaridica Ácido
D-Glucurónico enlazado a
N-sulfo-3-O-sulfo-D-Glucosamina
inferior al 20% de la totalidad de la composición sacarídica, para
tratamiento de úlcera de pie diabético, más preferiblemente inferior
al 10% y lo más preferiblemente inferior al 5%.
En otro aspecto, la invención se dirige al uso
de una heparina de bajo peso molecular en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de úlcera de pie diabético en el que
la HBPM es una heparina de peso molecular medio inferior a 8.000
daltons, tal como se indica en la Ph. Eur. 6th Edition (Monografía
0828, Heparins,
Low-Molecular-Mass).
En otro aspecto la invención se dirige al uso de
una heparina de bajo peso molecular en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de úlcera de pie diabético
caracterizado porque el tiempo de vida media plasmática es entre 5,2
y 5,4 y la dosis media diaria es de 5.000 Ul, lo que asegura tener
una proporción específica de los monosacáridos seleccionados del
grupo formado por
N-sulfo-D-Glucosamina
y Ácido D-Glucurónico, y en realizaciones preferidas
de la invención también
N-acetil-D-Glucosamina,
Ácido L-Idurónico y Ácido
L-Idurónico 2-sulfatado, y la
unidad disacarídica Ácido D-Glucurónico enlazado a
N-sulfo-3-O-sulfo-D-Glucosamina
inferior al 20% de la totalidad de la composición sacarídica, más
preferiblemente inferior al 10% y lo más preferiblemente inferior al
5%.
En otro aspecto, la invención se dirige al uso
de una heparina de bajo peso molecular en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de úlcera de pie diabético
caracterizado porque el tiempo de vida media plasmática es entre 4,0
y 4,4 y la dosis media diaria es de 7.600 Ul, lo que asegura tener
una proporción específica de los monosacáridos seleccionados del
grupo formado por
N-sulfo-D-Glucosamina,
N-acetil-D-Glucosamina,
Ácido L-Idurónico, Ácido L-Idurónico
2-sulfatado y Ácido
D-Glucurónico.
En otro aspecto, la invención se dirige al uso
de una heparina de bajo peso molecular en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de úlcera de pie diabético
caracterizado porque el tiempo de vida media plasmática es entre 2.3
y 2.8 y la dosis media diaria es de 10.000 Ul, lo que asegura tener
una proporción específica de los monosacáridos seleccionados del
grupo formado por
N-sulfo-D-Glucosamina
y Ácido D-Glucurónico, y en realizaciones preferidas
de la invención también
N-acetil-D-Glucosamina,
Ácido L-Idurónico y Ácido
L-Idurónico 2-sulfatado.
Como se ha indicado, gracias a la provisión de
una HBPM a una dosis de tratamiento en la que la relación entre el
tiempo de vida media plasmática de cada HBPM y la dosis en Ul de
cada HBPM es entre 1:800 y 1:5.000 se consigue la ventaja de
proporcionar un un medicamento alternativos para el tratamiento de
úlceras crónicas como son las del pie diabético que aporta una mayor
efectividad que los tratamientos tradicionales sin un incremento
significativo de las desventajas típicamente asociadas a este
tratamiento, tal como un mayor riesgo de sangrado, debido a que
contiene mayor cantidad de ciertas unidades monosacarídicas y una
cantidad limitada de la unidad disacarídica Ácido D- Glucurónico
enlazado a
N-sulfo-3-O-sulfo-D-Glucosamina
inferior al 20% de la totalidad de la composición sacarídica.
Esta invención ha sido posible gracias a que los
inventores han superado el prejuicio existente en el campo técnico
de las heparinas en contra de elevar la concentración de HPBM hasta
niveles del orden de las dosis de tratamiento de la enfermedad
tromboembólica venosa, en lugar de quedarse en la habitual dosis de
profilaxis (más bajas), en la creencia de que tal elevación
aumentaría significativamente el riesgo de sangrado sin producir
efectos beneficiosos en cuanto a la mejora de la cicatrización y la
regeneración de tejido epitelial, tal y como se observa en la
presente invención.
Además, sin pretender quedar vinculados por la
teoría, sin embargo los inventores de la presente invención
consideran los resultados de los ejemplos refrendan su hipótesis, ya
que si emplean para el tratamiento de úlcera de pie diabético el
pentasacárido sintético (fondaparinux) la actividad cicatrizante y/o
regenerativa se encuentra muy disminuida (cuando debería ser al
revés) del mismo modo que si modifican química y/o enzimáticamente
los monosacáridos seleccionados del grupo formado por
N-sulfo-D-Glucosamina,
N-acetil-D-Glucosamina,
Ácido L-Idurónico, Ácido L-Idurónico
2-sulfatado y Ácido D-Glucurónico,
la actividad de la composición de glicosaminoglicano disminuye
drásticamente, por ello se concluye que aunque exista una porción de
pentasacárido en la estructura éste no es el responsable de la
actividad cicatrizante y/o regenerativa tisular así como si
alteramos cualitativa o cuantitativamente los monosacáridos
anteriormente mencionados no obtenemos una buena actividad
cicatrizante y/o regenerativa tisular.
Los siguientes ejemplos específicos que se
proporcionan aquí sirven para ilustrar la naturaleza de la presente
invención. Estos ejemplos se incluyen solamente con fines
ilustrativos y no han de ser interpretados como limitaciones a la
invención que aquí se reivindica.
Se han realizado una serie de experimentos para
demostrar que el uso de glicosaminoglicanos tales como heparinas de
bajo peso molecular en la fabricación de medicamentos para el
tratamiento de úlcera de pie diabético a dosis de tratamiento para
HBPM en las que la relación entre el tiempo de vida media plasmática
de cada HBPM y la dosis en Ul de la HBPM es entre 1:800 y 1:5.000
proporcionan las ventajas indicadas de la invención.
En estos experimentos se han utilizado varios
compuestos, en particular los siguientes:
- -
- Fondaparinux: Análogo del pentasacárido con alta afinidad por la antitrombina III obtenido por síntesis química. Entre otras presenta las siguientes características: Peso Molecular de 1728 Daltons y una actividad anti-factor Xa: 700 Ul/mg.
- -
- Bemiparina: es una heparina de segunda generación, de bajo peso molecular (peso molecular medio de 3.600 daltons) y una relación anti-Xa/anti-IIa superior a 8. La Bemiparina se obtiene mediante un nuevo método de despolimerización y fraccionamiento \beta-eliminación en medio no acuoso- con el fin de conseguir un peso molecular aún más bajo que las heparinas anteriores, así como una óptima distribución de sus fragmentos, de tal modo que el porcentaje de fragmentos de más de 6.000 Daltons resultante es muy inferior al resto de las HPBM, con una proporción elevada de cadenas por debajo de la longitud crítica (PM < 5.400 D). Sin pretender quedar vinculados por la teoría, los inventores creen que son precisamente los monosacáridos presentes que no forman parte de la porción característica del pentasacárido responsable de la actividad antitrombótica, que se consideran secundarios y a los que no se había dado importancia hasta la fecha, las que aportan a las HPBM de la invención las ventajas indicadas, por esta razón, a mayor dosis de estos monosacáridos se produce mejor cicatrización y curación de las úlceras de pie diabético.
- -
- Enoxaparina: Heparina de bajo peso molecular obtenida por despolimerización por un método de \beta-eliminación en medio acuoso de los ésteres bencílicos de heparina previamente formados. Entre otras presenta las siguientes características (Ph. Eur. 6th Edition): Peso Molecular medio de 3500-5500 Daltons y una actividad anti-factor Xa: 90-125 Ul/mg.
- -
- Dalteparina: Heparina de bajo peso molecular obtenida por despolimerización con ácido nitroso. Entre otras presenta las siguientes características (Ph. Eur. 6th Edition): Peso Molecular medio de 5600-6400 Daltons y una actividad anti-factor Xa: 110-210 Ul/mg.
- -
- Tinzaparina: Heparina de bajo peso molecular obtenida por despolimerización enzimática con heparinasa I. Entre otras presenta las siguientes características (Ph. Eur. 6th Edition): Peso Molecular medio de 5500-7500 Daltons y una actividad anti-factor Xa: 70-120 Ul/mg.
- -
- Heparina Sódica: Heparina no Fraccionada. Entre otras presenta las siguientes características (Ph. Eur. 6th Edition): Actividad anti-factor Xa: \geq 150 Ul/mg
- -
- Heparina Cálcica: Heparina no Fraccionada. Entre otras presenta las siguientes características (Ph. Eur. 6th Edition): Actividad anti-factor Xa \geq 150 Ul/mg.
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- RO-14: Heparina de muy bajo peso molecular obtenida por despolimerización por un método de \beta-eliminación en medio no acuoso. Entre otras presenta las siguientes características: Peso molecular medio de 1800-3000 Daltons y presenta una actividad anti-factor Xa: 80-140 Ul/mg.
- -
- BEMI-99/4: Es una heparina de bajo peso molecular que tiene alterado el grado de sulfatación, de tal modo que únicamente presenta grupos sulfato en la posición N de las glucosaminas. Por esta razón, su actividad anti factor Xa disminuye considerablemente ya que la porción del pentasacárido se ve afectado cualitativa y cuantitativamente.
- Las modificaciones para obtener esta heparina se fundamentan en una reacción de N,O-desulfatacíón que se realiza de acuerdo a las condiciones descritas por Nagasawa e Inoue (Nagasawa K, Inoue Y. De-N-sulfation. Methods Carbohydr. Chem. 1980;8:287-289) y de N-sulfatación, según las condiciones de Lloyd et al.Lloyd AG, Embrey G, Fowler LJ. Studies on heparin degradation-I: Preparation of [35S] sulphamate derivatives for studies on heparin degrading enzymes of mammalian origin. Biochem. Pharmacol. 1971;20:637-648), así 10 g de bemiparina se disuelven en 150 ml de agua y la solución se pasa a través de una columna de Dowex 50WX8, H+. El eluído se neutraliza con piridina y se liofilíza, obteniéndose 11,2 g de sal de piridinio de Bemiparina.
- La sal de piridinio de bemiparina (3 g) se disuelve en 75 ml de dimetilsulfóxido conteniendo un 10% de metanol, y la solución se mantiene durante 24 h a 105ºC. Transcurrido este tiempo, se añaden 75 ml de agua, se ajusta el pH a 9,0-9,5 con hidróxido sódico y se agita durante 15 minutos. La solución se neutraliza con ácido clorhídrico, se disuelven 0,5 g de cloruro sódico y se precipita con adición de 3 volúmenes de metanol, obteniéndose el derivado N,O-desulfatado.
- El derivado N,O-desulfatado (1 g) se N-sulfata, de acuerdo a las condiciones de Lloyd et col. El producto se disuelve en 75 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico y se ajusta el pH a 9. La disolución se calienta a 55ºC y se añaden 3 g de complejo de trióxido de azufre - trimetilamina. La reacción se mantiene 3 h a 55ºC. Trascurrido este tiempo se vuelve a añadir 3 g de complejo de trióxido de azufre - trimetilamina, dejando 3 h más la reacción a 55ºC. La solución se enfría y se ajusta el pH a 7 con ácido clorhídrico, se añade 1 g de cloruro sódico y se precipita con tres volúmenes de metanol. Se obtienen 0,88 g de BEMI-99/4. El producto obtenido presenta las siguientes características: Peso molecular medio de 3468 Daltons y una actividad anti-factor Xa: 4 Ul/mg.
- -
- BEMI-99/2: Es una heparina de bajo peso molecular que tiene alterado el grado de sulfatación, por una reacción de N-desulfatación. Esto conlleva una disminución en su actividad anti factor Xa ya que el pentasacárido se ve afectado.
- Las modificaciones para obtener esta heparina se fundamentan en las condiciones descritas por Nagasawa e Inoue (Nagasawa K, Inoue Y. De-N-sulfation. Methods Carbohydr. Chem. 1980;8:287-289).
- 3 g de sal de piridinio de bemiparina (preparada según se indica en el ejemplo anterior), se disuelven en 450 ml de dimetilsulfóxido conteniendo un 10% de metanol, y la solución se mantiene durante 2 h a 55ºC. Transcurrido este tiempo, se ajusta el pH a 9,0-9,5 con hidróxido sódico y se agita durante 15 minutos. La solución se neutraliza con ácido clorhídrico, se disuelven 0,5 g de cloruro sódico y se precipita con adición de 3 volúmenes de metanol, obteniéndose el derivado N-desulfatado, Se obtienen 0,91 g de BEMI-99/2. El producto obtenido presenta las siguientes características: Peso molecular medio de 3619 Daltons y una actividad anti-factor Xa: 19 Ul/mg.
- -
- H13-96/5: Es una heparina de bajo peso molecular que presenta un menor grado de acetilación. Por esta razón, su actividad anti factor Xa disminuye considerablemente ya que la porción del pentasacárido se ve afectado cualitativa y cuantitativamente.
- En este caso, para poder obtener este glicosaminoglicano se realiza una reacción de N-deacetilación según las condiciones descritas por Shaklee y Conrad (Shaklee PN, Conrad HE. Hydrazinolysis of heparin and other glycosaminoglycans. Biochem J 1984;217:187-197). Así, 5 g de RO-14 se disuelven en 125 ml de hidrazina anhidra que contiene un 1% de hidrazina sulfato y se mantiene durante 6 h a 95ºC. La solución se concentra a sequedad, se redisuelve en la mínima cantidad de agua y se neutraliza con ácido clorhídrico. Se añaden 2,5 g de cloruro sódico y se precipita con 3 volúmenes de metanol, obteniéndose el producto H13-96/5 (3,4 g). El producto obtenido presenta las siguientes características: Peso molecular medio de 2008 Daltons y una actividad anti-factor Xa: 46 Ul/mg.
Los experimentos realizados han sido de forma
general los siguientes: preparación y cuantificacíon e
identificación de fracciones de las muestras de glicosaminoglicanos
mediante RMN y administración en ratas wistar previamente
diabetizadas patra valorar la cicatrización de dichas úlceras.
Los inventores de la presente invención han
analizado muestras comerciales y muestras de investigación propia,
para determinar las proporciones monosacarídicas de aquellos
monosacarídos responsables de la cicatrización de la úlcera de pie
diabético así como de las distintas fracciones sacarídicas presentes
en el pentasacárido.
El contenido promedio de monosacáridos en las
muestras de glicosaminoglicanos (GAGs) se ha determinado mediante la
técnica de Resonancia Magnética Nuclear (RMN), empleando
experimentos bidimensionales ^{13}C-^{1}H HSQC
(heteronuclear single quantum coherence) cuantitativos, según el
método descrito por Marco Guerrini et al. El incremento de
resolución que se consigue con la segunda dimensión permite
cuantificar señales que solapan en el espectro monodimensional,
siendo esta técnica de especial interés para estudiar carbohidratos
complejos como los GAGs. Estas moléculas presentan graves problemas
de solapamiento en los espectros monodimensionales de 1H que
dificultan la determinación de las áreas de picos aislados en el 1D
para su cuantificación.
La cantidad de la unidad de
ácido-D-glucuróníco enlazado a
N-sulfo-3-O-sulfo-D-glucosamina
G-(ANS,3S) presente en GAGs obtenidos a partir de heparina natural,
puede relacionarse directamente con la actividad
anti-Xa de los mismos, tal y como describen M.
Guerrini et al. Este disacárido pertenece al pentasacárido
responsable de la interacción con la antitrombina III y sólo se
detecta en las secuencias activas. La señal de correlación del
carbono anomérico de este tipo de ácido glucurónico con el hidrógeno
directamente unido aparece en una región característica y libre de
solapamiento en el espectro HSQC y por ello puede emplearse para
cuantificar la proporción del pentasacárido en el GAG.
Los espectros ^{13}C-^{1}H
HSQC de fondaparinux y de distintos GAGs se muestran en las Figuras
2A a 2J adjuntas, en las que la señal de correlación
^{1}H-^{13}C del protón anomérico
correspondiente a la unidad de ácido glucurónico del pentasacárido
se ha resaltado con un círculo.
La medida de la intensidad de esta señal en los
espectros nos permite determinar la proporción de pentasacárido. Los
resultados indican que el porcentaje del monosacárido G-(ANS,3S) en
ningún caso supera el 3% en los GAGs analizados, a diferencia del
fondaparinux donde la proporción es del 20%.
Sin embargo, los GAGs estudiados presentan
nuevas unidades monosacarídicas como son los anillos de ácido
idurónico sin sulfatar (I) o glusaminas N-acetiladas
(ANAc). Asimismo, la proporción de la unidad de ácido idurónico
sulfatado en 2 es mucho mayor que en el pentasacárido. Por tanto,
las muestras analizadas contienen mayoritariamente cadenas
oligosacáridas distintas al fondaparinux.
Para realizar el presente ejemplo se
administraron dosis de estreptozocina (STZ) por vía intramuscular de
45 mg/kg de estreptozocina para hacer diabéticas a un lote de 8
ratas (Andrades Ja et al. Engineering, expression, and
renaturation of a collagen-targeted human bFGF
fusión protein. Growth Factors. 2001;
18(4):261-75)
Se emplearon ratas wistar macho con un peso
medio de 250 g por rata a las que se les administró una dosis 11.25
mg STZ por rata mediante la administración intramuscular de 100
\muL en pata izquierda de cada rata.
A todas las ratas se les administró agua
azucarada (350 mg/dL) durante tres días y se realizaron mediciones
de glucosa con un glucómetro todos los días para comprobar que las
ratas efectivamente estaban diabetizadas. Por eso, antes de la
administración y a tiempo 4 días tras la administración de
estreptozocina, se extrajo una gota sangre de la vena de la cola de
la rata para la posterior cuantificación de la glucemia y ver si
eran diabéticas antes de comenzar el ensayo de ulceración.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para este ejemplo se escogieron 3 grupos con 8
ratas Wistar macho en total:
\vskip1.000000\baselineskip
La selección de las ratas incluidas en cada
grupo se realizó al azar.
Una vez diabetizadas las ratas, se les
realizaron 4 úlceras de 1 cm de diámetro cada una gracias a un
bisturí. Se siguió un protocolo de anestesia/analgesia con
Ketamina/xilacina siguiendo las recomendaciones del libro:
"Handbook of laboratory animal management and welfare":
- -
- Anestesia: 10 mg/kg xilacina + 90 mg/kg ketamina IP
- -
- Analgesia: 300 mg/kg paracetamol vía oral (disuelto en el agua)
En el presente ejemplo al día siguiente de la
ulceración, todas las ratas incluidas en el estudio excepto una del
Grupo 1 y otra del Grupo 2 aparecieron muertas. La causa de la
muerte no se debió a fenómenos de infección, sino que posiblemente
fue debido al efecto de la anestesia. Por tanto se continuó el
experimento con dos ratas con cuatro úlceras cada rata una de dosis
alta de Bemiparina y otra de dosis baja de Bemiparina, por lo que se
continuó con el experimento para observar diferencias en la
cicatrización y superficie ulcerada entre las distintas dosis.
Durante 9 días tras la ulceración se realizaron
curas con agua y limpieza en las úlceras.
Las administraciones de bemiparina se realizaron
mediante una solución de bemiparina por vía subcutánea
(100 \muL) para el tratamiento de las úlceras.
(100 \muL) para el tratamiento de las úlceras.
Se cuantificó el diámetro de la úlcera mediante
el calcado de la úlcera en transparencia para ver el progreso de la
cicatrización.
En la tabla 2 se muestra el cálculo de
porcentaje de disminución de área del día 9 respecto al día 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cuantitativamente no se aprecia mucha diferencia
en cuanto al área de las úlceras entre las dos ratas. Sin embargo,
el proceso de cicatrización de la rata D=217 Ul es mucho mejor
macroscópicamente ya que el cierre de la úlcera presentaba mayor
calidad en la regeneración del tejido dérmico o de granulación con
menor contenido fibroso que la rata D=108 Ul, por lo que se aprecia
una mejora cualitativa en cuanto a la cicatrización y regeneración
del tejido ulcerado con la administración D=217.
\vskip1.000000\baselineskip
Para realizar el presente ejemplo de realización
se administraron dosis de estreptozocina (STZ) por vía intramuscular
de 45 mg/kg de estreptozocina para hacer diabéticas a un lote de 8
ratas (Andrades Ja et al. Engineering, expression, and
renaturation of a collagen-targeted human bFGF
fusión protein. Growth Factors.
2001;18(4):261-75).
Se emplearon ratas wistar macho con un peso
medio de 250 mg por rata a las que se les administró una dosis 11.25
mg STZ por rata mediante la administración intramuscular de 100
\muL en pata izquierda de cada rata.
A todas las ratas se les administró agua
azucarada (350 mg/dL) durante tres días y se realizaron mediciones
de glucosa con un glucómetro todos días para comprobar que las ratas
efectivamente estaban diabetizadas. Por eso, antes de la
administración y a tiempo 4 días tras la administración de
estreptozocina, se extrajo una gota sangre de la vena de la cola de
la rata para la posterior cuantificación de la glucemia y ver si
eran diabéticas para comenzar con el ensayo de ulceración.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para este ejemplo se escogieron 3 grupos con 8
ratas Wistar macho total:
\vskip1.000000\baselineskip
La selección de las ratas incluidas en cada
grupo se realizó al azar.
Una vez diabetizadas las ratas, se les
realizaron 2 úlceras de 1 cm de diámetro cada una gracias a un
bisturí. Se siguió un protocolo de anestesia/analgesia con
Ketamina/xilacina siguiendo las recomendaciones del libro:
"Handbook of laboratory animal management and welfare":
- -
- Anestesia: 10 mg/kg xilacina + 90 mg/kg ketamina IP
- -
- Analgesia: 300 mg/kg paracetamol vía oral (disuelto en el agua)
Durante 9 días tras la ulceración se realizaron
curas con agua y limpieza en las úlceras.
Las administraciones de bemiparina y de
fondaparinux se realizaron mediante una solución de bemiparina por
vía subcutánea (100 \muL) para el tratamiento de las úlceras.
Se cuantificó el diámetro de la úlcera mediante
el calcado de la úlcera en transparencia para ver el progreso de la
cicatrización.
\newpage
En la tabla 3 se muestra el cálculo de
porcentaje de disminución de área del día 9 respecto al día 1:
Las medias de los tres lotes de este ensayo se
muestran en la Figura 3.
En este ensayo ya se aprecia una reducción del
área ulcerada entre el día 0 al día 9 (ver figura 3). Además, igual
que en el ejemplo 3, sí se aprecia una diferencia cuantitativa de
forma macroscópica respecto al tipo de cicatrización del tejido
ulcerado, puesto que el proceso de cicatrización de la rata D=217 Ul
es mucho mejor macroscópicamente que en el caso de fondaparinux, en
el que la herida no presentaba apenas variación el día 9 respecto al
día 0. En el caso de la rata con D=217 el cierre de la úlcera
presentaba mayor calidad en la regeneración del tejido dérmico o de
granulación con menor contenido fibroso que la rata D=108 Ul, por lo
que se aprecia una mejora cualitativa en cuanto a la cicatrización y
regeneración del tejido ulcerado con la administración D=217 y la
rata con fondaparinux.
Para realizar el presente ejemplo de realización
se administraron dosis de estreptozocina (STZ) por vía intramuscular
de 45 mg/kg de estreptozocina para hacer diabéticas a un lote de 10
ratas (Andrades Ja et al. Engineering, expression, and
renaturation of a collagen-targeted human bFGF
fusión protein. Growth Factors.
2001;18(4):261-75).
Se emplearon ratas wistar macho con un peso
medio de 250 g por rata a las que se les administró una dosis 11.25
mg STZ por rata mediante la administración intramuscular de 100
\muL en pata izquierda de cada rata.
De todas las ratas a 6 se les indujo diabetes y
4 de ellas se dejaron como control no diabético, para probar el
resultado de la cicatrización de úlceras crónicas no originadas por
diabetes.
A las ratas diabéticas se les administró agua
azucarada (350 mg/dL) durante tres días y se realizaron mediciones
de glucosa con un glucómetro todos días para comprobar que las ratas
efectivamente estaban diabetizadas. Por eso, antes de la
administración y a tiempo 4 días tras la administración de
estreptozocina, se extrajo una gota sangre de la vena de la cola de
la rata para la posterior cuantificación de la glucemia y ver si
eran diabéticas para comenzar con el ensayo de ulceración.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para este ejemplo se escogieron 5 grupos con 10
ratas Wistar macho en total.
\vskip1.000000\baselineskip
La selección de las ratas incluidas en cada
grupo se realizó al azar.
Una vez listas las ratas, se les realizaron 2
úlceras de 1 cm de diámetro cada una gracias a un bisturí. Se siguió
un protocolo de anestesia/analgesia con Ketamina/xilacina siguiendo
las recomendaciones del libro: "Handbook of laboratory animal
management and welfare":
- -
- Anestesia: 10 mg/kg xilacina + 90 mg/kg ketamina IP
- -
- Analgesia: 200 mg de ibuprofeno vía oral (disuelto en 1L de agua)
En el presente ejemplo al día siguiente de la
ulceración, una de las ratas diabéticas del grupo 3 apareció muerta.
La causa de la muerte no se debió a fenómenos de infección, sino que
posiblemente fue debido al efecto de la anestesia. Por tanto se
continuó el experimento con 8 ratas con dos úlceras cada rata de los
grupos control diabético, control no diabético, grupo 1 y grupo 2 y
con 1 rata con dos úlceras del grupo 3, por lo que se continuó con
el experimento para observar diferencias en la cicatrización y
superficie ulcerada entre las distintas dosis.
Durante 9 días tras la ulceración se realizaron
curas y limpieza en las úlceras.
Se administró una solución correspondiente a
cada grupo por vía SC (100 \muL) para el tratamiento de las
úlceras.
Se cuantificó el diámetro de la úlcera mediante
el calcado de la úlcera en transparencia para ver el progreso de la
cicatrización.
\newpage
En la tabla 2 se muestra el calculo de
porcentaje de cicatrización del día 9 respecto al día 1:
En este ensayo se ha realizado un estudio del
porcentaje de cicatrización. Como se puede observar, las ratas en un
proceso de estudio de 9 días tienen un porcentaje de cicatrización
de un 50% aproximadamente, es decir que en 9 días la herida se
reduce a la mitad. Sin embargo, como se aprecia en los ejemplos
anteriores, cuando se les administra oligosacáridos con mayor
porcentaje de los monosacáridos siguientes (en los que todos los
porcentajes son sobre el porcentaje total de monosacáridos de la
composición):
- a)
- N-sulfo-D-Glucosamina: 25-50%
- b)
- Ácido D-Glucurónico: 3-25%
y en los que la proporción de la unidad
disacarídica Ácido D-Glucurónico enlazado a
N-sulfo-3-O-sulfo-D-Glucosamína
no es superior al 20%, se observa que la cicatrización aumenta a un
70% aproximadamente, y más si la dosis es superior (mayor cantidad
en relación con la totalidad de monosacáridos).
En aquellas ratas no diabéticas la cicatrización
es similar a las ratas diabetizadas, es decir no se observa
diferencia entre la cicatrización de los controles diabéticos y los
no diabéticos.
Cuando se les administra fondaparinux el
porcentaje de cicatrización se mantiene igual, es decir no presenta
mejoras frente a su control diabético, por lo que se concluye que
realmente este producto no favorece la cicatrización de las
úlceras.
Cuando se administra la heparina de bajo peso
molecular alterada Bemi_99_2 la respuesta es prácticamente igual que
su control diabético, por lo que se concluye que realmente este
producto no favorece la cicatrización de las úlceras debido a que
tiene alterados aquellos monosacáridos responsables de la
cicatrización de las úlceras.
En el caso de la administración de Bemiparina no
diabético (217 Ul/rata), es decir, las ratas del Grupo 1 se observa
que la cicatrización se reduce sustancialmente en un 71,82% frente a
su control no diabético, por lo que se concluye que en el caso de
úlceras crónicas de pacientes no diabéticos (como las úlceras por
presión) la administración de una composición de oligosacáridos con
mayor porcentaje de los monosacáridos siguientes (en los que todos
los porcentajes son sobre el porcentaje total de monosacáridos de la
composición):
- a)
- N-sulfo-D-Glucosamina: 25-50%
- b)
- Ácido D-Glucurónico: 3-25%
y en los que la proporción de la unidad
disacarídica Ácido D-Glucurónico enlazado a
N-sulfo-3-O-sulfo-D-Glucosamina
no es superior al 20%, se observa que la cicatrización es de un 70%
aproximadamente.
Como conclusiones generales cualitativas de los
estudios se resalta que el proceso de cicatrización de las ratas del
Grupo 1 es mucho mejor macroscópicamente ya que el cierre de la
úlcera presentaba mayor calidad en la regeneración del tejido
dérmico o de granulación con menor contenido fibroso que en el resto
de grupos.
Claims (21)
1. Composición farmacéutica de
glicosaminoglicanos para tratamiento de úlceras crónicas que
comprende, en un medio farmacéuticamente aceptable, al menos los
siguientes monosacáridos, en los que todos los porcentajes son sobre
el porcentaje total de monosacáridos de la composición:
- a)
- N-sulfo-D-Glucosamina: 25-50%
- b)
- Ácido D-Glucurónico: 3-25%
caracterizada porque la proporción de la
unidad disacarídica Ácido D-Glucurónico enlazado a
N-sulfo-3-O-sulfo-D-Glucosamina
no es superior al 20%.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizada porque la proporción de la unidad
disacarídica Ácido D-Glucurónico enlazado a
N-sulfo-3-O-sulfo-D-Glucosamina
no es superior al 10% sobre el porcentaje total de monosacáridos de
la composición.
3. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizada porque la proporción de la unidad
disacarídica Ácido D-Glucurónico enlazado a
N-sulfo-3-O-sulfo-D-Glucosamina
no es superior al 5% sobre el porcentaje total de monosacáridos de
la composición.
4. Composición de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 anteriores,
caracterizada porque comprende además una proporción de
N-acetil-D-Glucosamina
de hasta el 10% sobre el porcentaje total de monosacáridos de la
composición.
5. Composición de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-4 anteriores,
caracterizada porque comprende además una proporción de ácido
L-Idurónico de hasta el 35% sobre el porcentaje
total de monosacáridos de la composición.
6. Composición de acuerdo con la reivindicación
5 anterior, caracterizada porque la proporción de ácido
L-Idurónico es de hasta el 10% sobre el porcentaje
total de monosacáridos de la composición.
7. Composición de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque
comprende además ácido
L-Idurónico-2-sulfatado
en una proporción de hasta el 50% sobre el porcentaje total de
monosacáridos de la composición.
8. Composición de acuerdo con la reivindicación
7, caracterizada porque la proporción de ácido
L-Idurónico-2-sulfatado
está en el intervalo 15-50% sobre el porcentaje
total de monosacáridos de la composición.
9. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes caracterizada porque comprende
una heparina de bajo peso molecular.
10. Composición según la reivindicación 9
anterior en la que la heparina de bajo peso molecular es una
heparina con un peso molecular medio inferior a 8.000 daltons.
11. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8 precedentes
caracterizada porque comprende una heparina de muy bajo peso
molecular, que es una heparina con un peso molecular medio inferior
a 3.000
daltons.
daltons.
12. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8 precedentes
caracterizada porque comprende una heparina no
fraccionada.
13. Uso de una composición farmacéutica según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 anteriores en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la úlcera
crónica.
14. Uso según la reivindicación 13, en el que la
úlcera crónica es una úlcera de pie diabético.
15. Uso según la reivindicación 13, en el que la
úlcera crónica es una úlcera de presión.
16. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 13-15 caracterizado porque
la dosis de la heparina es igual o superior a 5.000 Ul.
17. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 13-15 caracterizado porque
la dosis de la heparina es de 5.000 Ul.
\newpage
18. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 13-15 caracterizado porque
la dosis de la heparina es de 7.600 Ul.
19. Uso según la reivindicación 18
caracterizado porque la dosis de la heparina es de 10.000
Ul.
20. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 13-19 anteriores en el que la
heparina de bajo peso molecular se administra por vía
intravenosa.
21. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 13-19 anteriores en el que la
heparina de bajo peso molecular se administra por vía
subcutánea.
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