PT1385492E

PT1385492E - Utilização de derivados de ácido hialurónico para a inibição de artrites inflamatórias

Info

Publication number: PT1385492E
Application number: PT01987663T
Authority: PT
Inventors: Rudolf Venbrocks; Andreas Roth; Peter-Juergen Mueller; Stephanie Moeller; Joerg Ozegowski; Gundela Peschel
Original assignee: Wpmo Gmbh
Priority date: 2000-10-19
Filing date: 2001-10-19
Publication date: 2007-06-29
Also published as: AU2002221528B2; DE10053053A1; JP2004531460A; US20040053885A1; CY1106479T1; US20070054878A1; DK1385492T3; CA2426083A1; AU2152802A; ES2284714T3; EP1385492A2; WO2002032407A3; HK1062524A1; ATE357224T1; EP1385492B1; DE50112247D1; WO2002032407A2

Description

DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE DERIVADOS DE ÁCIDO HIALURÓNICO PARA A INIBIÇÃO DE ARTRITES INFLAMATÓRIAS" A invenção refere-se à utilização de novas formulações para a preparação de um medicamento para o tratamento da artrite reumatóide (AR). A AR é uma doença inflamatória crónica, que leva finalmente, através de vários estádios, à destruição massiva das articulações ou ainda a inflamações na região dos tendões. No estado de conhecimentos actuais parte-se do principio de que as células T iniciam e mantêm a inflamação. Neste processo estão envolvidas citocinas bem como células mesenquimais (macrófagos e fibroblastos sinoviais). Um mediador da inflamação é, neste caso, muito provavelmente, a citocina TNF-α. Esta citocina é libertada principalmente pelos macrófagos. Ela apoia a formação do pannus tipico da AR, que fomenta a destruição da cartilagem. 0 TNF-α aumenta o número das moléculas de adesão para leucócitos à superfície das células endoteliais e a fenestração da camada endotelial capilar. Isto leva a uma maior corrente de entrada de leucócitos na sinovia. A citocina promove a secreção de metaloproteinases de matriz pelos sinoviócitos. Estes enzimas estão envolvidos directamente na destruição de ossos e de cartilagens. 0 TNF-α sensibiliza também os receptores da dor, ligados à indução de sensações dolorosas. 0 TNF-α desempenha um papel decisivo na iniciação e manutenção da artrite reumatóide. 1 0 ácido hialurónico é formado tanto em animais como componente do liquido sinovial das articulações e de outros tecidos, por exemplo do corpo vítreo do olho, e é também formado por bactérias da estirpe Streptococcus. Devido às suas propriedades visco-elásticas aumenta a capacidade de lubrificação das articulações e actua como amortecedor de impactos. Forma soluções visco-elásticas. 0 ácido hialurónico é um glucosaminoglicano próprio do corpo, que contém um dissacárido numa sequência repetida, constituído por ácido D-glucurónico e por N-acetil-D-glucosamina. Cada dissacárido está ligado ao seguinte através de uma ligação β— (1—4) . Esta ligação pode ser cindida por via hidrolítica, pelo enzima hialuronidase, também próprio do corpo. Existe um equilíbrio de formação e remoção (turnover) do ácido hialurónico no corpo. Sob a influência de radicais causadores de inflamações o ácido hialurónico é sucessivamente degradado, diminuindo as suas propriedades visco-elásticas. No decurso da AR é assim perturbada a situação de equilíbrio do "turnover" do ácido hialurónico próprio do corpo. Uronidos do ácido hialurónico são produzidos por acção do enzima hialuronatoilase sobre o ácido hialurónico (documento WO 0038647).

De acordo com o estado da técnica, distinguem-se medicamentos com efeito sintomomodificador e substâncias com efeito condroprotector ou modificador da estrutura. Para tratamentos medicamentosos da AR emprega-se um grande número de anti-reumáticos esteróides e não esteróides, de administração oral e subcutânea, e um grupo de medicamentos que têm uma elevada semelhança com o líquido sinovial ou com constituintes da cartilagem, e que se administram por via intraarticular 2 (i. art.). Os anti-reumáticos esteróides actuam por via sistémica como inibidores de inflamação.

Por via oral administra-se por exemplo metotrexato (Lantarel), um antagonista de purina e citostático e leflunomida (Arava), um antagonista de pirimidina e imunossupressor. Por via subcutânea administra-se por exemplo etanercepto (Enbrel), um inibidor de TNF-α. Outros fármacos são sulfato de hidroxicloroquina, ouro (Tauredon) e penicilamina (Trisorcin).

Caruso et al. (documento US 4312866) descreve uma terapia do tratamento da AR com o antibiótico rifamicina SV em combinação com aminoácidos básicos.

Os condroprotectores são por exemplo misturas de ésteres de mucopolissacárido de ácido polissulfúrico de origem animal, que se podem empregar tanto na artrose degenerativa como na AR. Um glucosaminoglicano polissulfatado, com a designação Arteparon ou Adequan RTM, emprega-se em animais (Luitpold Pharmaceuticals), com massas molares entre 3000 e 17000 D. Os glucosaminoglicanos polissulfatados promovem a formação de ácido hialurónico na membrana sinovial (Nishikawa et al., em "Influence of sulfated glycosaminoglycans on biosynthesis of hyaluronic acid in rabbit knee synovial membran"; Arch. Biochem. Biophys., 240, 146-153). O sulfato de glucosamina monomérico (Dona, Rottapharm) emprega-se também como meio para o tratamento da artrose. O ácido hialurónico sulfatado ou o dextrano sulfatado possuem propriedades inibitórias da inflamação, de acção sistémica (documento JP 8277224) . Propõe-se a sua injecção em quantidades de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, por via 3 intravenosa, por exemplo em casos de dispneia, na forma de uma solução que contém 0,5 a 10 mg/mL de polímero sulfatado. O ácido hialurónico sulfatado é ainda conhecido pelas suas propriedades anticoagulantes e antitrombóticas e inibidoras da inflamação, análogas às da heparina. Além disso descrevem-se efeitos de diminuição de aderência celular. Lanfranco et al. (documentos WO 9845335 e WO 9943728) empregam ácido hialurónico sulfatado em formulações farmacêuticas e biomateriais e para o revestimento de objectos biomédicos.

Cialdi et al. (documento US 6027741) descrevem polissacáridos sulfatados, por exemplo ácido hialurónico sulfatado e seus ésteres como propriedades anticoagulantes e redutoras da aderência celular para o emprego em biomateriais. 0 ácido hialurónico puro, que produz um bom efeito (documento US 4808576) na artrose degenerativa, pertence aos medicamentos de acção lenta, com um efeito apenas após 3-5 injecções, podendo observar-se um efeito condroprotector. Este efeito não foi até agora identificado em terapias da AR, de modo que o ácido hialurónico não modificado é pouco utilizado na AR. Os preparados injectáveis, disponíveis no mercado, com ácido hialurónico com um peso molecular médio entre 500000 D e 900000 D não têm por isso qualquer efeito no quadro clínico da AR.

Um método praticado de tratamento da AR é a injecção i. art. de preparados injectáveis com ácido hialurónico (Lindblad, documento US 4801619) , que contêm aditivos com propriedades inibidoras da inflamação. Estes aditivos são por exemplo esteróides como prednisolona, dexametasona ou ainda 4 ibuprofeno (anti-reumático) ou mucopolissacáridos sulfatados como produto secundário do ácido hialurónico preparado a partir de material animal (Drizen et al. documento US 5079236). Uma desvantagem das formulações estéreis propostas para a aplicação na medicina veterinária no documento US 5079236 é que a esterilidade se consegue pela adição de agentes conservantes como os parabenos tóxicos para as células. As quantidades indicadas de mucopolissacáridos sulfatados situam-se entre 0,75 a 1,25%, em relação aos 5 a 20 mg de hialuronato de sódio indicados, por mL de solução injectável, isto é, encontram-se contidos como impureza no preparado entre 0,037 e 0,25 mg/mL de mucopolissacáridos sulfatados.

De acordo com o estado da técnica respectiva existe uma falta de medicamentos de aplicação tópica com acção especifica contra os vários estados de desenvolvimento e de manifestação do quadro clinico da artrite reumatóide. É objectivo da presente invenção propor tais formulações de acção tópica, de efeito terapêutico especifico, para o tratamento direccionado da artrite reumatóide. De acordo com o objectivo, as formulações devem ser bem toleráveis, não ter uma origem animal e apresentar uma composição química tão definida quanto possível. A invenção refere-se à utilização de ácidos hialurónicos sulfatados, em especial na forma de formulações isotónicas e estéreis, para a preparação de um medicamento para a administração intraarticular e aplicações na região dos tendões. Tais formulações empregam-se com um surpreendente sucesso curativo para o tratamento de doenças inflamatórias e degenerativas das articulações e dos tendões, no estado inicial, 5 agudo e crónico. Podem aplicar-se de acordo com a invenção como preparado injectável altamente concentrado e manter-se no corpo ou empregar-se como liquido de lavagem menos concentrado. Verificou-se nas investigações que deram origem à invenção um efeito claramente melhor no tratamento da artrite reumatóide em comparação com uma injecção ou lavagem em si conhecida com soluções isotónicas de ácido hialurónico. A utilização de acordo com a invenção dos ácidos hialurónicos sulfatados efectua-se em solução aquosa, em especial em solução aquosa isotónica, que contêm doses terapeuticamente eficazes de ácido hialurónico sulfatado com um grau de sulfatação especifico da aplicação. Tais soluções são injectadas no espaço intraarticular de uma articulação ou na bainha do tendão ou na região circundante dos tendões e ai permanecem. Na utilização como liquido de lavagem lava-se com as formulações o espaço intraarticular ou a região circundante de um tendão, e o ingrediente activo não permanece na zona da inflamação. Numa outra forma de realização, empregam-se também as formulações altamente viscosas contendo o ácido hialurónico sulfatado como preparado injectável para o espaço intraarticular. Noutras formas de realização de acordo com a invenção injectam-se soluções altamente viscosas ou aplicam-se os géis ou pastas de acordo com a invenção, conforme o caso sob pressão aumentada no dispositivo de injecção, através de uma cânula ou agulha de injecção, na cápsula da articulação ou na região circundante do tendão. É vantajosa a aplicação das formulações altamente viscosas ou em forma de gel ou de pasta, sobretudo quando se pretende a formação de um depósito.

As formulações altamente viscosas a pastosas que se empregam na utilização de acordo com a invenção contêm, numa 6 outra forma de realização da invenção, para além do ácido hialurónico sulfatado, um hidrocolóide que aumente a viscosidade ou que promova a formação de gel, de um modo preferido, ácido hialurónico, como aditivo. 0 ácido hialurónico ou outros hidrocolóides promovem em geral uma maior viscosidade ou uma estrutura de gel das formulações. É vantajoso o emprego de ácido hialurónico nas formulações, já que o ácido hialurónico provoca adicionalmente um efeito condroprotector. Para além do ácido hialurónico podem empregar-se por exemplo outros polissacáridos polianiónicos como xantano, ácido alginico ou ácido pectinico.

Em vez do ácido hialurónico emprega-se também com vantagem, numa outra forma de realização, o uronido do ácido hialurónico. 0 uronido prepara-se, de modo em si conhecido, pela cisão enzimática do ácido hialurónico com o enzima microbiano hialuronatoliase. 0 uronido contém ligações não saturadas nos resíduos terminais de ácido glucurónico. 0 uronido contribui menos para o aumento da viscosidade devido à sua massa molar geralmente mais baixa. É vantajosa a capacidade de ligação a radicais particularmente elevada, que ultrapassa a acção do ácido hialurónico. Os processos inflamatórios nas articulações ou na região circundante dos tendões são ainda mais intensivamente enfraquecidos e o efeito curativo das formulações reforçado.

As formulações altamente viscosas, pastosas ou em forma de gel preparam-se por exemplo do seguinte modo. A uma formulação líquida, filtrada em condições estéreis, contendo conforme o caso um outro hidrocolóide, por exemplo ácido hialurónico ou uronido de ácido hialurónico, remove-se a água, por exemplo por liofilização sob condições estéreis. Em seguida efectua-se a 7 adição de água esterilizada tornada isotónica, numa quantidade que leve a uma formulação altamente viscosa a pastosa.

As soluções para injecção contêm entre 1,0 mg/mL e 200,0 mg/mL, de um modo preferido entre 10,0 mg/mL e 50,0 mg/mL de ácido hialurónico sulfatado.

Nas soluções para lavagem utilizadas de acordo com a invenção a concentração do ácido hialurónico sulfatado situa-se entre 0,01 mg/mL e 20 mg/mL. O grau de sulfatação do ácido hialurónico situa-se, numa forma de realização, de um modo preferido, em aplicações em casos de artrite reumatóide menos graves, na gama de 0,1 a 2,0, em relação a uma unidade de dissacárido cujo grau de sulfatação máximo pode ser de 4,0. Numa outra forma de realização, que se emprega de um modo preferido, em quadros clínicos massivos de artrite reumatóide, o grau de sulfatação do ácido hialurónico sulfatado utilizado de acordo com a invenção, situa-se na gama de 2,0 a 4,0.

As massas molares dos ácidos hialurónicos sulfatados de acordo com a invenção situam-se entre 1000 e 500000 D. A isotonia das formulações aquosas é conseguida através de um teor em sais inorgânicos, de um modo preferido, cloreto de sódio.

Para apoiar o efeito terapêutico na utilização de ácidos hialurónicos sulfatados de acordo com a invenção, pode adicionar-se à formulação, conforme o caso, um outro ingrediente activo, como um antibiótico ou uma substância anti-inflamatória adicional, por exemplo um inibidor de ciclooxigenase. 8

Sem com isso limitar a invenção, descrevem-se alguns âmbitos de aplicação tipicos da invenção, nos quais se observou uma inibição surpreendente de artrites inflamatórias.

Como preparado injectável empregue de acordo com a invenção, injecta-se a formulação em doenças do foro reumático, por via intraarticular no espaço articular, nas articulações vertebrais pequenas e nas articulações iliossacrais. No caso de tenossinovites de origem reumática e idiopática verificou-se ter sucesso a injecção directa nas bainhas dos tendões ou em outras regiões circundantes dos tendões. Podem também aplicar-se injecções intraarticulares após intervenções artroscópicas em todas as grandes e pequenas articulações, em que esteja patente uma componente inflamatória da mucosa da articulação.

Revelou-se também conveniente para o tratamento quando a formulação se aplica em artroses das grandes e pequenas articulações (por exemplo coxartroses, gonartoses, omartroses) em estado inflamatório.

Numa outra forma de realização empregam-se soluções de lavagem de acordo com a invenção, de um modo preferido, para lavagens pós-operatórias de grandes e pequenas articulações, tratadas por via artroscópica, endoprotética e ou por sinovectomia aberta, nas quais está patente uma componente inflamatória da mucosa da articulação (por exemplo artrite reumatóide, artrite reactiva ou artrose activada).

Devido aos diferentes graus de sulfatação do ácido hialurónico sulfatado utilizado de acordo com a invenção, existem formulações que se adequam a diferentes tipos de tratamento. Quanto maior for o grau de sulfatação, mais intenso 9 é o efeito específico do ácido hialurónico sulfatado, enquanto que as propriedades condroprotectoras ou as propriedades específicas do ácido hialurónico diminuem. A intensidade do tratamento pode variar de acordo com o quadro clínico. Para lavagens pode empregar-se o ingrediente activo com um grau de sulfatação menor, o mesmo acontecendo no caso de doenças ligeiras ou ainda no estádio precursor da doença. Em casos de inflamação graves emprega-se de um modo preferido, ácido hialurónico altamente sulfatado, e mais tarde com a diminuição dos sintomas, formulações que contêm ácido hialurónico menos sulfatado e, conforme o caso, ácido hialurónico.

Para além do inesperado efeito muito intensivo e da muito boa tolerância mesmo em doses elevadas de ácido hialurónico sulfatado nas formulações, são ainda vantajosas outras propriedades do ácido hialurónico sulfatado em comparação com soluções de ácido hialurónico puro. É assim vantajoso que as soluções do ácido hialurónico sulfatado possuam em geral uma massa molar mais baixa e, em consequência disso, uma viscosidade mais baixa do que a das soluções igualmente concentradas de ácido hialurónico puro. 0 ácido hialurónico sulfatado pode por isso injectar-se em concentrações mais elevadas e/ou em volumes mais pequenos. A formulação pode também empregar-se numa forma filtrada esterilizada.

Em comparação com os outros ingredientes activos o ácido hialurónico sulfatado é um derivado do ácido hialurónico idêntico ao humano. Pode admitir-se que a boa tolerância observada para o ingrediente activo está relacionada com a semelhança estrutural do ingrediente activo de acordo com a 10 invenção em relação ao ácido hialurónico nativo ou aos glucosaminoglicanos sulfatados. Uma outra grande vantagem resulta também das propriedades tromboliticas do ácido hialurónico sulfatado. É assim evitada ao mesmo tempo, pela injecção, a formação de trombos após lesão dos vasos sanguíneos dentro e sobre a articulação. 0 efeito inibidor da inflamação na região das articulações e dos tendões manifesta-se como um efeito específico do ácido hialurónico sulfatado. Este efeito surpreendente, que ultrapassa uma inibição geral da inflamação, não era anteriormente previsível nem conhecido para as aplicações das formulações de acordo com a invenção na região das articulações e dos tendões. A grande capacidade das formulações utilizadas de acordo com a invenção, contendo ácido hialurónico sulfatado, para a preparação de um medicamento para o tratamento específico das artrites como também para a protecção da cartilagem, em comparação com o ácido hialurónico não sulfatado, foi comprovada in vivo através de um teste experimental com animais (Exemplo de execução 2). A importância da invenção assenta na utilização do ácido hialurónico sulfatado para a preparação de um medicamento para o tratamento de artrites, bem como na sua influência não só no resultado sintomático da desinflamação das articulações, mas também na inibição da destruição da cartilagem e do osso em todos os estádios da doença. A aplicação dos preparados de ácido hialurónico descritos limita-se até agora ao tratamento de doentes com artrose, que é lentamente degenerativa e que tem um evolução maioritariamente não inflamatória. 0 emprego das formulações de acordo com a invenção é por isso de grande 11 importância especialmente para o número muito elevado de doentes com artrite reumatóide.

Exemplo de execução 1

Preparação da solução injectável estéril, isenta de pirogénicos:

Utilizou-se um ácido hialurónico filtrado em condições estéreis, isento de pirogénicos, de Streptococcus equisimilis com uma massa molar definida de 100000 a 3000000 Dalton. A massa molar foi determinada por cromatografia de exclusão de tamanho (SEC) - espectrometria de "multi angle laser light" (MALLS). Preparou-se ácido hialurónico sulfatado por sulfatação de ácido hialurónico de alto peso molecular, de acordo com o documento DE 19813234 Al, e determinou-se a massa molar por um método de dispersão de lux (SEC-MALLS).

Dialisa-se uma solução de ácido hialurónico a 1%, contra água isenta de pirogénicos, durante o tempo necessário até que a condutividade da água desça abaixo de 20 mS. Liofiliza-se a solução. Tratam-se 2 litros de uma solução de ácido hialurónico a 0,2% com carvão activado e filtra-se através de uma camada de 1 a 2 cm de espessura de sílica gel do tipo "Kõstrosorb" (Chemiewerk Bad Kõstritz GmbH, Bad Kõstritz) como adjuvante de filtração. Em seguida filtra-se através de um filtro de 0,8 pm e depois através de um filtro de 0,2 pm de acetato de celulose. O ácido hialurónico, agora isento de pirogénicos, liofiliza-se em condições estéreis e mistura-se depois com uma solução estéril de soro fisiológico. 12

Para fins comparativos prepara-se uma solução a 0,1% de um ácido hialurónico de alto peso molecular ou dos seus sais, em solução de NaCl fisiológico, e filtra-se em condições estéreis à temperatura ambiente.

Exemplo de execução 2

Teste do efeito anti-inflamatório na articulação do joelho do rato:

No modelo animal utilizado, a artrite do rato induzida por antigenes, trata-se de um modelo animal reconhecido, que reproduz fielmente os mecanismos da artrite reumatóide (AR). As observações histomorfométricas na articulação do joelho não tratada, na transição entre a cartilagem e o osso, revelaram alterações tipicas que não se encontram nesta forma em murganhos devido à formação relativamente forte da lamela subcondrial.

Para o ensaio empregam-se ratos Wistar fêmeas. Com um intervalo de uma semana pré-imunizam-se os animais por via subcutânea com 0,1 mg de metil-albumina (mBSA) em adjuvante de Freund completo. Duas semanas após a segunda imunização injectam-se 0,1 mg de mBSA de modo intraarticular na articulação do joelho esquerdo. Esta injecção induz uma artrite, que após uma fase aguda persiste durante semanas. Um dia após a indução da artrite efectua-se o inicio do tratamento com solução de ácido hialurónico sulfatado ou com ácido hialurónico de alto peso molecular (PM = 1.800 kD) , que se injecta de modo intraarticular na articulação do joelho. 13

Investigam-se os parâmetros que descrevem a influência do ácido hialurónico de alto peso molecular obtido por via microbiana e do ácido hialurónico sulfatado sobre a artrite induzida por antigenes: 1. Identificação local da artrite (no decurso do ensaio) 2. "Score" histológico da artrite 3. Formação e morfologia de microfracturas na região da cartilagem de cálcio 4. Medição do diâmetro lateral da articulação 5. Parâmetros bioquímicos 0 ensaio decorreu como indicado na tabela 1

Tabela 1

Decurso do ensaio -3 Sem -2 Sem -1 Sem 0 +1 Dia + 1 Sem +2 Sem +3 Sem Imunização 1 V 1/2, K 1/2 Imunização 2 V.1/2, K 1/2 Desencadeamento da artrite V 1/2, K 1/2 Ácido hialurónico sulfatado V 1/2 V 2 V 2 V 2 Morte VI, Kl V2, K2 1 = tempo curto 2 = tempo longo V = grupo de ensaio (20 animais cada) K = grupo de controlo (20 animais cada) 14

Os animais foram anestesiados com narcose por éter em cada intervenção. A imunização dos animais efectuou-se com um intervalo de 7 dias. Para tal, efectuaram-se na primeira imunização um total de quatro injecções de 0,25 mL cada, por via subcutânea (correspondente a 0,1 mg de metil-albumina em adjuvante de Freund completo), de ambos os lados da coluna vertebral à altura das omoplatas e acima da região lombar (cada a cerca de 1,5 cm de distância dos prolongamentos dos espinhos). Na segunda imunização efectuaram-se 3 depósitos, cada um de 0,33 mL de solução; uma vez exactamente entre as duas omoplatas e duas vezes à altura do abdómen, de ambos os lados, de modo paravertebral. A indução da artrite efectuou-se duas semanas após a segunda imunização, por injecção i.a. de respectivamente 0,05 mL de uma solução de 10 g/mL de mBSA em soro fisiológico, respectivamente na articulação do joelho direito.

No dia após a indução da artrite injectaram-se os 20 animais do grupo de ensaio, cada um com 0,05 mL de uma formulação contendo AH sulfatado, na articulação do joelho direito (utilização de uma seringa de insulina, cânula fina 0,35x40 mm) . Em seguida efectuou-se a injecção uma vez por semana (grupo de longa duração).

Mediu-se o diâmetro lateral da articulação por meio de medição à distância (firma Matatuyo) de todos os animais antes, 1, 4 e 8 dias após a indução da artrite e depois todas as semanas até ao fim do teste. Além disso, pesaram-se os animais. 15

Todos os animais apresentavam, logo ao dia seguinte após a indução da artrite, um inchaço da articulação do joelho direito. 0 peso não apresentou oscilações apreciáveis.

Ao 7o dia sacrificaram-se 10 animais do grupo de ensaio e 10 animais do grupo de controlo. Os animais adormeceram por meio de narcose com éter, a morte dos restantes animais efectuou-se uma semana após a última injecção de uma formulação, contendo AH sulfatado, na articulação do joelho direito.

Em particular, o ensaio a longo prazo durante 3 semanas, mostrou que se observa uma redução significativa do diâmetro da articulação (como medida do inchaço inflamatório) nos animais tratados com AH sulfatado.

Tabela 2 Diâmetro da articulação (direita)

Para o dia 0 indica-se o diâmetro da articulação. Do dia 0 ao dia 1 indica-se o aumento do diâmetro da articulação devido à imunização, do dia 2 ao dia 29 indica-se a diminuição ou o aumento do diâmetro da articulação após a injecção ao dia 1.

Ensaio a curto prazo

Dia 0 Dia 1 Dia 4 Dia 8 HA sulfatado 867,4 +228 +20 -118 HA 913,2 +206 + 18 -45 16

Ensaio a longo prazo

Dia 0 Dia 1 Dia 4 Dia 8 Dia 15 Dia 22 Dia 29 HA sulfatado 927,6 1153,9 +226 -4 -127 -203 -212 -231 HA 926,0 1132,9 +206 +27 -97 -140 -144 -134 Controlo 867,4 1095,3 +228 +20 -45 -100 -190 -174 Valor medido ao dia 1 Diferença para o dia 0

Exemplo de execução 3

Preparação de um líquido de lavagem:

Dissolvem-se 1,0 g de ácido hialurónico sulfatado, com uma massa molar de 150000 D, e 1,0 g de uronido de ácido hialurónico, com uma massa molar média de 200000 D, em 1 litro de solução de NaCl fisiológico e filtra-se a solução em condições estéreis à temperatura ambiente.

Lisboa, 20 de Junho de 2007 17

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de ácidos hialurónicos sulfatados para a preparação de um medicamento para o tratamento de artrites inflamatórias no humano e em animais, sendo os ácidos hialurónicos sulfatados solúveis em água.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por se utilizar uma formulação escolhida de entre soluções isotónicas aquosas a altamente viscosas, géis e pastas.
3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por a formulação conter um outro ingrediente activo e/ou um ou mais aditivos.
4. Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por a concentração do ácido hialurónico sulfatado em formulações liquidas se situar entre 1,0 mg/mL e 200,0 mg/mL, de um modo preferido, entre 10,0 mg/mL e 50,0 mg/mL.
5. Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por a concentração do ácido hialurónico sulfatado num liquido, por aplicação no espaço intraarticular ou na região circundante de um tendão, se situar entre 0,01 mg/mL e 20,0 mg/mL.
6. Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o grau de sulfatação do ácido hialurónico, numa solução injectável, se situar na gama de 0,1 a 2. 1
7. Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o grau de sulfatação do ácido hialurónico, numa solução de lavagem, se situar na gama de 2 a 4.
8. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por as massas molares do ácido hialurónico sulfatado se situarem entre 1.000 e 500.000.
9. Utilização de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por as formulações conterem adicionalmente um hidrocolóide.
10. Utilização de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por as formulações conterem ácido hialurónico.
11. Utilização de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por as formulações conterem adicionalmente um uronido do ácido hialurónico.
12. Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por as formulações serem adequadas para injecções intraarticulares nas pequenas articulações das vértebras e nas articulações iliossacrais, em doenças do foro reumático.
13. Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por as formulações serem adequadas para injecções intraarticulares na região circundante dos tendões em tenossinovites de origem reumática e idiopática.
14. Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por a formulação ser adequada para injecções intraarticulares após intervenções artroscópicas nas 2 grandes e pequenas articulações, nas quais esteja patente uma componente inflamatória da mucosa da articulação.
15. Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por a formulação ser adequada para injecções intraarticulares em artroses das grandes e pequenas articulações como coxartroses, gonartroses ou omartroses em estádio inflamatório.
16. Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por as formulações serem adequadas como lavagem e/ou como injecção, tanto no estádio inicial como no estádio agudo ou crónico, em doenças do foro reumático.
17. Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por a formulação ser adequada para lavagens pós-operatórias de grandes e pequenas articulações tratadas por via artroscópica, endoprotética ou por sinovectomia aberta, nas quais esteja patente uma componente inflamatória da mucosa da articulação, como nos casos de artrite reumatóide, artrite reactiva ou artrose activada.
18. Utilização de ácidos hialurónicos sulfatados, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por a formulação ser adequada para injecções locais após operações dos discos vertebrais para a profilaxia de alterações inflamatórias e da colagem de cicatrizes que se lhes segue, no âmbito de uma síndroma de pós-nucleotomia. Lisboa, 20 de Junho de 2007 3