JP5758797B2 - アルキル化半合成グリコサミノグリカンエーテルならびにその製造および使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2008年4月4日に出願された米国特許仮出願第61/042,310号に基づく優先権を主張するものである。この出願の教示全体が本明細書に参考として組み込まれる。
乾癬、皮膚炎、ざ瘡、酒さ、皮膚の光老化等の炎症性疾患およびRAGEが媒介するシグナル伝達が関与する数々の疾患によって世界中の人々が苦しめられている。これらの疾患を大局的に見ると、乾癬に悩んでいる人だけでも世界人口の2〜3%すなわち約1億2500万人に上ることがNational Psoriasis Foundationによって報告されている。これらの炎症状態は見た目が悪くなる場合もあるし、治療せずに放置すると深刻な健康上の問題が生じる可能性もある。
本明細書においては、アルキル化およびフルオロアルキル化された半合成グリコサミノグリカンエーテル(本明細書においては「SAGE」と称する)の合成について記載する。硫酸化されたアルキル化およびフルオロアルキル化SAGEの合成についても記載する。本明細書に記載する化合物は、多くの治療および化粧用途ならびに多くの炎症性疾患および皮膚障害の治療に有用である。本発明の利点については、以下の記載においてある程度説明するので、その記載からある程度明らかになるか、または以下に記載する態様を実施することによって理解されるであろう。以下に記載する利点は、添付の特許請求の範囲に具体的に指摘する構成要素および組合せによって実現および達成されるであろう。前述した一般的な説明および以下の詳細な説明はいずれも例示および説明のみを目的とするものであって限定を意図するものではないことを理解されたい。
本化合物、組成物、および/または方法を開示および説明する前に、以下に説明する態様は、特定の化合物、合成方法、または使用そのものに限定されるものではなく、変形ももちろん可能であることを理解されたい。本明細書において用いられる専門用語も同様に、特定の態様を説明することのみを目的とするものであって、限定を意図するものではないことを理解されたい。
Xは、アルキル基の種類であり(1=メチル、2=ペンタフルオロプロピル、3=ヘプタフルオロブチル、4=ベンジルグリシジルエーテル)、
Yは、HAのサイズであり(1=低、2=中、3=高)、
Sは、硫酸化度であり(1=部分、2=完全)、
Tは、アルキル化度であり(1=低、2=高)、
ZZ=ロット番号の連番01または02であり(02は01のバッチと同様に製造され、性状も同じである)。
A.メチルHA(DS−2)の調製
ヒアルロン酸(HA、Novozymes Biopolymers、950kDa)(2.0g)を100mLビーカー内でNaOH(40%w/v)20mLに溶解し、混合物を室温(rt)で2時間撹拌した。結果として得られた粘性液体を、イソプロパノール100mLを含む400mLビーカーに移して混合を継続した。撹拌した混合物にヨードメタン10mLを加え、混合物をrtで24時間撹拌した。結果として得られた懸濁液を濾過して粗生成メチル化HA生成物を回収した。この粗生成MeHAを蒸留水250mLに溶解し、溶液のpHを約7.0に調節し、溶液を蒸留水に対し24時間透析した。この間、外側の水浴を4回交換した。透析したMeHA生成物を凍結乾燥することによりメチルHA1.25gを綿状の網目状物として得た。1H NMR(D2O,δ):1.85(s,3H,NCH3),3.20−3.80(m,10H,OCH+OCH3)。置換度(SD)を1H NMRで測定したところ、SD=2すなわち二糖単位当たりのメチル基が平均2個と見積もられた。SD=[(メチルHAのδ3.20−3.8の積分値)−(HAのδ3.20−3.8の積分値)]/(NCH3の1.85の積分値)。これは、第1級ヒドロキシルおよび少なくとも1個の第2級ヒドロキシル基の両方がこの工程により修飾されたことを示唆している。
ヒアルロン酸(HA、Novozymes Biopolymers、950kDa)(2.0g)を100mLビーカー内でNaOH(40%w/v)20mLに溶解し、混合物を室温(rt)で2時間撹拌した。結果として得られた粘性液体を、イソプロパノール100mLを含む400mLビーカーに移して混合を継続した。撹拌した混合物にヨードメタン4mLを加え、混合物をrtで24時間撹拌した。結果として得られた懸濁液を濾過して粗生成メチル化HA生成物を回収した。この粗生成MeHAを蒸留水250mLに溶解し、溶液のpHを約7.0に調節し、溶液を蒸留水に対し24時間透析した。この間、外側の水浴を4回交換した。透析したMeHA生成物を凍結乾燥することによりメチルHA1.25gを綿状の網目状物として得た。1H NMR(D2O,δ):1.85(s,3H,NCH3),3.20−3.80(m,10H,OCH+OCH3)。置換度(SD)を1H NMRで測定したところ、SD=1すなわち二糖単位当たりメチル基が平均1個と見積もられた。SD=[(メチルHAのδ3.20−3.8の積分値)−(HAのδ3.20−3.8の積分値)]/(NCH3の1.85の積分値)。このことは、第1級ヒドロキシルおよび少なくとも1個の第2級ヒドロキシル基がこの工程により修飾されたことを示唆している。
2,2,3,3,4,4−ヘプタフルオロ−1−ブタノール1.0g(5mmol)を含む25mLフラスコに三臭化リン1.3mL(7.5mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を60℃で30分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(15mL)をゆっくりと加えて反応を停止した。この水溶液をジクロロメタン15mLずつで3回抽出し、臭化ヘプタフルオロブチルを含む有機層を濃縮し、残渣を次のステップでさらなる生成に用いた。
2,2,3,3,4,4−ヘプタフルオロ−1−ブタノール3.0g(15mmol)を含む25mLフラスコに三臭化リン2.5.mL(16mmol)をゆっくりと加えた。混合物を60℃で30分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(15mL)をゆっくりと加えて反応を停止させた。この水溶液をジクロロメタン15mLずつで3回抽出し、臭化ヘプタフルオロブチルを含む有機層を濃縮し、残渣を精製することなく次のステップに使用した。
2,2,3,3,−ペンタフルオロ−1−プロパノール1.0g(5mmol)を含む25mLフラスコに三臭化リン1.3mL(7.5mmol)をゆっくりと加えた。混合物を60℃で30分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(15mL)をゆっくりと加えて反応を停止した。この水溶液をジクロロメタン15mLずつで3回抽出し、臭化ヘプタフルオロブチルを含む有機層を濃縮し、残渣を精製することなく次のステップで使用した。
2,2,3,3,−ペンタフルオロ−1−プロパノール3.0g(15mmol)を含む25mLフラスコに三臭化リン3mL(18mmol)をゆっくりと加えた。混合物を60℃で30分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(15mL)をゆっくりと加えて反応を停止した。この水溶液をジクロロメタン15mLずつで3回抽出し、臭化ヘプタフルオロブチルを含む有機層を濃縮し、残渣を精製することなく次のステップで使用した。
ヒアルロン酸(HA、Novozymes Biopolymers、950kDa)(2.0g)を100mLビーカー内でNaOH(40%w/v)20mLに溶解し、混合物を室温(rt)で2時間撹拌した。結果として得られた粘性液体を、イソプロパノール100mLを含む400mLビーカーに移して混合を継続した。撹拌した混合物にベンジルグリシジルエーテル10mLを加え、混合物をrtで24時間撹拌した。結果として得られた懸濁液を濾過して粗生成BGHA生成物を回収した。この粗生成BGHAを蒸留水250mLに溶解し、溶液のpHを約7.0に調節し、溶液を蒸留水に対し24時間透析した。この間、外側の水浴を4回交換した。透析したBGHA生成物を凍結乾燥することにより、BGHA1.25gを綿状の網目状物として得た。1H NMR(D2O,δ):1.85(s,3H,NCH3),3.20−3.80(m,10H,OCH+OCH3)。置換度(SD)を1H NMRで測定したところ、SDは1未満であった。
ヒアルロン酸(HA、Novozymes Biopolymers、53kDa)(2.0g)を100mLビーカー内でNaOH(40%w/v)20mLに溶解し、混合物を室温(rt)で2時間撹拌した。結果として得られた粘性液体を、イソプロパノール100mLを含む400mLビーカーに移して混合を継続した。撹拌した混合物にヨードメタン10mLを加え、混合物をrtで24時間撹拌した。結果として得られた懸濁液を濾過して粗生成低分子メチル化HA生成物を回収した。この粗生成LMW MeHAを蒸留水250mLに溶解し、溶液のpHを約7.0に調節し、溶液を蒸留水に対し24時間透析した。この間、外側の水浴を4回交換した。透析したLMW MeHA生成物を凍結乾燥することにより、メチルHA1.2gを綿状の網目状物として得た。1H NMR(D2O,δ):1.85(s,3H,NCH3),3.20−3.80(m,10H,OCH+OCH3)。1H NMRで測定した置換度(SD)は2であった。
ヒアルロン酸(HA、Novozymes Biopolymers、53kDa)(2.0g)を100mLビーカー内でNaOH(40%w/v)20mLに溶解し、混合物を室温(rt)で2時間撹拌した。結果として得られた粘性液体を、イソプロパノール100mLを含む400mLビーカーに移して混合を継続した。撹拌した混合物にヨードメタン4mLを加え、混合物をrtで24時間撹拌した。結果として得られた懸濁液を濾過して、粗生成低分子メチル化HA生成物を回収した。この粗生成LMW MeHAを蒸留水250mLに溶解し、溶液のpHを約7に調節し、溶液を蒸留水に対し24時間透析した。この間、外側の水浴を4回交換した。透析したLMW MeHA生成物を凍結乾燥することにより、LMW MeHA1.2gを綿状の網目状物として得た。1H NMR(D2O,δ):1.85(s,3H,NCH3),3.20−3.80(m,10H,OCH+OCH3)。1H NMRで測定した置換度(SD)は1であった。
2,2,3,3,4,4−ヘプタフルオロ−1−ブタノール1.0g(5mmol)を含む25mLフラスコに三臭化リン1.3mL(7.5mmol)をゆっくりと加えた。混合物を60℃で30分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(15mL)をゆっくりと加えて反応を停止した。この水溶液をジクロロメタン15mLずつで3回抽出し、臭化ヘプタフルオロブチルを含む有機層を濃縮し、残渣を精製することなく次のステップで使用した。
2,2,3,3,4,4−ヘプタフルオロ−1−ブタノール3.0g(15mmol)を含む25mLフラスコに三臭化リン2.5mL(16mmol)をゆっくりと加えた。混合物を60℃で30分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(15mL)をゆっくりと加えて反応を停止した。この水溶液をジクロロメタン15mLずつで3回抽出し、臭化ヘプタフルオロブチルを含む有機層を濃縮し、残渣を精製することなく次のステップで使用した。
2,2,3,3,−ペンタフルオロ−1−プロパノール1.0g(5mmol)を含む25mLフラスコに三臭化リン1.3mL(7.5mmol)をゆっくりと加えた。混合物を60℃で30分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(15mL)をゆっくりと加えて反応を停止した。この水溶液をジクロロメタン15mLずつで3回抽出し、臭化ヘプタフルオロブチルを含む有機層を濃縮し、残渣を精製することなく次のステップで使用した。
2,2,3,3,−ペンタフルオロ−1−プロパノール3.0g(15mmol)を含む25mLフラスコに三臭化リン3mL(18mmol)をゆっくりと加えた。混合物を60℃で30分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(15mL)をゆっくりと加えて反応を停止した。この水溶液をジクロロメタン15mLずつで3回抽出し、臭化ヘプタフルオロブチルを含む有機層を濃縮し、残渣を精製することなく次のステップで使用した。
ヒアルロン酸(HA、Novozymes Biopolymers、53kDa)(2.0g)を100mLビーカー内でNaOH(40%w/v)20mLに溶解し、混合物を室温(rt)で2時間撹拌した。結果として得られた粘性液体を、イソプロパノール100mLを含む400mLビーカーに移して混合を継続した。撹拌した混合物にベンジルグリシジルエーテル10mLを加え、混合物をrtで24時間撹拌した。結果として得られた懸濁液を濾過してLMW BGHA生成物を回収した。この粗生成LMW BGHAを250mLの蒸留水に溶解し、溶液のpHを約7に調節し、溶液を蒸留水に対し24時間透析した。この間、外側の水浴を4回交換した。透析したLMW BGHA生成物を凍結乾燥することにより、LMW BGHA1.25gを綿状の網目状物として得た。1H NMR(D2O,δ):1.85(s,3H,NCH3),3.20−3.80(m,10H,OCH+OCH3)。1H NMRで測定した置換度(SD)は1未満であった。
1.LMW−P−OSFHA−1(DS−1)(GM−211101)の調製
最初に、脱イオン水100mL中のLMW FHA−1(1.0g)のpHを1NのHClで3.0に調節し、トリブチルアミン1mLを加えることによって、LMW FHA−1(DS−1)のトリブチルアンモニウム(TBA)塩を調製した。この混合物を激しく混合し、凍結乾燥した。結果として得られた塩(FHA−1−TBA)をDMF25mLに溶解し、所要の過剰(HA中の利用可能なヒドロキシ基1当量当たり6mol)のピリジン−三酸化硫黄錯体(0.4g)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、水50mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール75mLで粗生成物を析出させた後、濾過して回収した。結果として得られた粗生成部分O−硫酸化HAを蒸留水に溶解し、100mMのNaCl溶液に対し2日間透析(溶液を1日4回交換)した後、凍結乾燥することにより、生成物(330mg)を収率75%で得た。1H NMRで評価した硫酸化SD=1.0であった。置換度は、文献(Carbohydrate Research、1998、306、35-43)のOCHのNMRシフトと比較することにより決定した。
蒸留水50mL中のFHA−2(MW53kDaのHA由来のFHA−2)(0.25g)にトリブチルアミン0.5mLを加え、上述した1と同様に処理することによってLMW FHA−2のTBA塩を調製した。結果として得られた塩(LMW FHA−2−TBA)をDMF25mLに溶解し、所要の過剰(HA中の利用可能なヒドロキシ基1当量当たり6mol)のピリジン−三酸化硫黄錯体(0.4g)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、水50mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール75mLを加えて粗生成物を析出させた後、濾過して回収した。結果として得られた粗生成部分O−硫酸化LMW FHA−2を水に溶解し、1と同様に透析および凍結乾燥することによって生成物(300mg)を収率68%で得た。1H NMRで評価した硫酸化SD=1.0であった。
1と同様にして、TBA0.5mLおよび蒸留水50mL中のLMW MeHA(DS−1)(MW53kDaのHA由来)(0.5g)からLMW MeHAのTBA塩を調製した。結果として得られた塩(LMW MeHA−TBA)をDMF50mLに溶解し、所要の過剰(MeHA中の利用可能なヒドロキシ基1当量当たり6mol)のピリジン−三酸化硫黄錯体(0.8g)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、水100mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール150mLを加えて粗生成物を析出させた後、濾過して回収した。結果として得られた粗生成部分O−硫酸化MeHAを水に溶解し、1と同様に透析および凍結乾燥することによって生成物(540mg)を62%の収率で得た。1H NMRにより硫酸化SD=1.0〜1.5であることが示された。
蒸留水50mL中のFHA−1(MW53kDaのHA由来のFHA−1)(0.25g)にトリブチルアミン0.5mLを加え、上述した1と同様に処理することによってLMW FHA−1のTBA塩を調製した。結果として得られた塩(FHA−1−TBA)をDMF25mLに溶解し、所要の過剰(HA中の利用可能なヒドロキシ基1当量当たり6mol)のピリジン−三酸化硫黄錯体(0.4g)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、水50mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール75mLを加えて粗生成物を析出させた後、濾過して回収した。結果として得られた粗生成部分O−硫酸化HAを蒸留水に溶解し、100mMのNaCl溶液に対し2日間透析(溶液を1日4回交換)した後、凍結乾燥することによって生成物(300mg)を70%の収率で得た。1H NMRで評価した硫酸化SD=1.0であった。
蒸留水50mL中のFHA−2(MW53kDaのHA由来のFHA−2)(0.25g)にトリブチルアミン0.5mLを加え、上述した1と同様に処理することによってLMW FHA−2のTBA塩を調製した。結果として得られた塩(LMW FHA−2−TBA)をDMF25mLに溶解し、所要の過剰(HA中の利用可能なヒドロキシ基1当量当たり6mol)のピリジン−三酸化硫黄錯体(0.4g)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、水50mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール75mLを加えて粗生成物を析出させた後、濾過して回収した。結果として得られた粗生成部分O−硫酸化LMW FHA−2を水に溶解し、1と同様に透析および凍結乾燥することによって生成物(310mg)を収率70%で得た。1H NMRで評価した硫酸化SD=1.0であった。
1と同様にして、TBAを0.5mLおよび蒸留水50mL中のLMW MeHA(DS−1)(MW53kDaのHA由来)(0.5g)からLMW MeHAのTBA塩を調製した。結果として得られた塩(LMW MeHA−TBA)をDMF50mLに溶解し、所要の過剰(MeHA中の利用可能なヒドロキシ基1当量当たり6mol)のピリジン−三酸化硫黄錯体(0.8g)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、水100mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール150mLを加えて粗生成物を析出させた後、濾過して回収した。結果として得られた粗生成部分O−硫酸化MeHAを水に溶解し、1と同様に透析および凍結乾燥することによって生成物(560mg)を64%の収率で得た。1H NMRにより、硫酸化SD=1.0〜1.5であることが示された。
蒸留水50mL中のFHA−1(MW950kDaのHA由来のFHA−1)(0.25g)にトリブチルアミン0.5mLを加えて、上述した1と同様に処理することによってFHA−1のTBA塩を調製した。結果として得られた塩(FHA−1−TBA)をDMF25mLに溶解し、所要の過剰(HA中の利用可能なヒドロキシ基1当量当たり6mol)のピリジン−三酸化硫黄錯体(0.4g)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、水50mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール75mLを加えて粗生成物を析出させた後、濾過して回収した。結果として得られた粗生成部分O−硫酸化HAを蒸留水に溶解し、100mMのNaCl溶液に対し2日間透析(溶液を1日4回交換)した後、凍結乾燥することによって生成物(300mg)を68%の収率で得た。1H NMRで評価した硫酸化SD=1.0〜1.5であった。
蒸留水50mL中のFHA−2(MW950kDaのHA由来のFHA−2)(0.25g)にトリブチルアミン0.5mLを加えて、上述した1と同様に処理することによってFHA−2のTBA塩を調製した。結果として得られた塩(FHA−2−TBA)をDMF25mLに溶解し、所要の過剰(HA中の利用可能なヒドロキシ基1当量当たり6mol)のピリジン−三酸化硫黄錯体(0.4g)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、水50mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール75mLを加えて粗生成物を析出させた後、濾過して回収した。結果として得られた粗生成部分O−硫酸化FHA−2を水に溶解し、1と同様に透析および凍結乾燥することによって生成物(320mg)を70%の収率で得た。1H NMRで評価した硫酸化SD=1.0〜1.5であった。
1と同様にして、TBAを0.5mLおよび蒸留水50mL中のMeHA(DS−1)(MW950kDaのHA由来)(0.5g)からMeHAのTBA塩を調製した。結果として得られた塩(MeHA−TBA)を、DMF50mLに溶解し、所要の過剰(MeHA中の利用可能なヒドロキシ基1当量当たり6mol)のピリジン−三酸化硫黄錯体(0.8g)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、水100mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール150mLを加えて粗生成物を析出させた後、濾過して回収した。結果として得られた粗生成部分O−硫酸化MeHAを水に溶解し、1と同様に透析および凍結乾燥することによって生成物(510mg)を収率60%で得た。1H NMRにより硫酸化SD=1.0〜1.5であることが示された。
蒸留水50mL中のFHA−1(MW950kDaのHA由来のFHA−1)(0.25g)にトリブチルアミン0.5mLを加えて、上述した1と同様に処理することによってFHA−1のTBA塩を調製した。結果として得られた塩(FHA−1−TBA)をDMF25mLに溶解し、所要の過剰(HA中の利用可能なヒドロキシ基1当量当たり6mol)のピリジン−三酸化硫黄錯体(0.4g)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、水50mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール75mLを加えて粗生成物を析出させた後、濾過して回収した。結果として得られた粗生成部分O−硫酸化HAを蒸留水に溶解し、100mMのNaCl溶液に対し2日間透析(溶液を1日4回交換)した後、凍結乾燥することによって生成物(280mg)を収率68%で得た。1H NMRで評価した硫酸化SD=1.0〜1.5であった。
蒸留水50mL中のFHA−2(MW950kDaのHA由来のFHA−2)(0.25g)にトリブチルアミン0.5mLを加えて、上述した1と同様に処理することによってFHA−2のTBA塩を調製した。結果として得られた塩(FHA−2−TBA)をDMF25mLに溶解し、所要の過剰(HA中の利用可能なヒドロキシ基1当量当たり6mol)のピリジン−三酸化硫黄錯体(0.4g)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、水50mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール75mLを加えて粗生成物を析出させた後、濾過して回収した。結果として得られた粗生成部分O−硫酸化FHA−2を水に溶解し、1と同様に透析および凍結乾燥することによって生成物(300mg)を収率69%で得た。1H NMRで評価した硫酸化SD=1.0〜1.5であった。
1と同様にして、TBAを0.5mLおよび蒸留水50mL中のMeHA(DS−1)(MW950kDaのHA由来)(0.5g)から、MeHAのTBA塩を調製した。結果として得られた塩(MeHA−TBA)を、DMF50mLに溶解し、所要の過剰(MeHA中の利用可能なヒドロキシ基1当量当たり6mol)のピリジン−三酸化硫黄錯体(0.8g)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、水100mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール150mLを加えて粗生成物を析出させた後、濾過して回収した。結果として得られた粗生成部分O−硫酸化MeHAを水に溶解し、1と同様に透析および凍結乾燥することによって生成物(560mg)を収率64%で得た。1H NMRによりSD=1.0〜1.5であることが示された。
蒸留水50mL中のFHA−1(MW53kDaのHA由来のFHA−1)(0.25g)にトリブチルアミン0.5mLを加えて、上述した1と同様に処理することによってLMW FHA−1のTBA塩を調製した。結果として得られた塩(FHA−1−TBA)をDMF25mLに溶解し、所要の過剰(HA中の利用可能なヒドロキシ基1当量当たり12mol)のピリジン−三酸化硫黄錯体(0.8g)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、水50mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール75mLを加えて粗生成物を析出させた後、濾過して回収した。結果として得られた粗生成部分O−硫酸化HAを蒸留水に溶解し、100mMのNaCl溶液に対し2日間透析(溶液を1日に4回交換)した後、凍結乾燥することによって生成物(300mg)を収率71%で得た。1H NMRで評価したSD=1.5〜2.0であった。
蒸留水50mL中のFHA−2(MW53kDaのHA由来のFHA−2)(0.25g)にトリブチルアミン0.5mLを加えて、上述した1と同様に処理することによってLMW FHA−2のTBA塩を調製した。結果として得られた塩(LMW FHA−2−TBA)をDMF25mLに溶解し、所要の過剰(HA中の利用可能なヒドロキシ基1当量当たり12mol)のピリジン−三酸化硫黄錯体(0.8g)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、水50mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール75mLを加えて粗生成物を析出させた後、濾過して回収した。結果として得られた粗生成部分O−硫酸化LMW FHA−2を水に溶解し、1と同様に透析および凍結乾燥することによって生成物(260mg)を収率65%で得た。1H NMRで評価した硫酸化SD=1.5〜2.0であった。
1と同様にして、TBAを0.5mLおよび蒸留水50mL中のLMW MeHA(DS−1)(MW53kDaのHA由来)(0.5g)からLMW MeHAのTBA塩を調製した。結果として得られた塩(LMW MeHA−TBA)をDMF50mLに溶解し、所要の過剰(MeHA中の利用可能なヒドロキシ基1当量当たり12mol)のピリジン−三酸化硫黄錯体(1.8g)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、水100mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール150mLを加えて粗生成物を析出させた後、濾過して回収した。結果として得られた粗生成部分O−硫酸化MeHAを水に溶解し、1と同様に透析および凍結乾燥することによって生成物(480mg)を収率60%で得た。1H NMRにより硫酸化SD=1.5〜2.0であることが示された。
蒸留水50mL中のFHA−1(MW53kDaのHA由来のFHA−1)(0.25g)にトリブチルアミン0.5mLを加えて、上述した1と同様に処理することによってLMW FHA−1のTBA塩を調製した。結果として得られた塩(FHA−1−TBA)をDMF25mLに溶解し、所要の過剰(HA中の利用可能なヒドロキシ基1当量当たり12mol)のピリジン−三酸化硫黄錯体(0.8g)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、水50mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール75mLを加えて粗生成物を析出させた後、濾過して回収した。結果として得られた粗生成部分O−硫酸化HAを蒸留水に溶解し、100mMのNaCl溶液に対し2日間透析(溶液を1日4回交換)した後、凍結乾燥することによって生成物(300mg)を収率70%で得た。1H NMRで評価した硫酸化SD=1.5〜2.0であった。
蒸留水50mL中のFHA−2(MW53kDaのHA由来のFHA−2)(0.25g)にトリブチルアミン0.5mLを加え、上述した1と同様に処理することによってLMW FHA−2のTBA塩を調製した。結果として得られた塩(LMW FHA−2−TBA)をDMF25mLに溶解し、所要の過剰(HA中の利用可能なヒドロキシ基1当量当たり12mol)のピリジン−三酸化硫黄錯体(0.8g)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、水50mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール75mLを加えて粗生成物を析出させた後、濾過して回収した。結果として得られた粗生成部分O−硫酸化LMW FHA−2を水に溶解し、1と同様に透析および凍結乾燥することによって生成物(300mg)を収率68%で得た。1H NMRで評価した硫酸化SD=1.5〜2.0であった。
1と同様にして、TBAを0.5mLおよび蒸留水50mL中のLMW MeHA(DS−1)(MW53kDaのHA由来)(0.5g)からLMW MeHAのTBA塩を調製した。結果として得られた塩(LMW MeHA−TBA)をDMF50mLに溶解し、所要の過剰(MeHA中の利用可能なヒドロキシ基1当量当たり12mol)のピリジン−三酸化硫黄錯体(1.6g)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、水100mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール150mLを加えて粗生成物を析出させた後、濾過して回収した。結果として得られた粗生成部分O−硫酸化MeHAを水に溶解し、1と同様に透析および凍結乾燥することによって生成物(550mg)を収率63%で得た。1H NMRにより硫酸化SD=1.5であることが示された。
蒸留水50mL中のFHA−1(MW950kDaのHA由来のFHA−1)(0.25g)にトリブチルアミン0.5mLを加え、上述した1と同様に処理することによってFHA−1のTBA塩を調製した。結果として得られた塩(FHA−1−TBA)をDMF25mLに溶解し、所要の過剰(HA中の利用可能なヒドロキシ基1当量当たり12mol)のピリジン−三酸化硫黄錯体(0.8g)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、水50mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール75mLを加えて粗生成物を析出させた後、濾過して回収した。結果として得られた粗生成部分O−硫酸化HAを蒸留水に溶解し、100mMのNaCl溶液に対し2日間透析(溶液を1日4回交換)した後、凍結乾燥することによって生成物(300mg)を収率68%で得た。1H NMRで評価した硫酸化SD=1.5であった。
蒸留水50mL中のFHA−2(MW950kDaHA由来のFHA−2)(0.25g)にトリブチルアミン0.5mLを加えて、上述した1と同様に処理することによってFHA−2のTBA塩を調製した。結果として得られた塩(FHA−2−TBA)をDMF25mLに溶解し、所要の過剰(HA中の利用可能なヒドロキシ基1当量当たり12mol)のピリジン−三酸化硫黄錯体(0.8g)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、水50mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール75mLを加えて粗生成物を析出させた後、濾過して回収した。結果として得られた粗生成部分O−硫酸化FHA−2を水に溶解し、1と同様に透析および凍結乾燥することによって生成物(310mg)を収率70%で得た。1H NMRで評価した硫酸化SD=1.5〜2.0であった。
1と同様にして、TBAを0.5mLおよび蒸留水50mL中のMeHA(MW950kDaのHA由来)(DS−1)(0.5g)からMeHAのTBA塩を調製した。結果として得られた塩(MeHA−TBA)をDMF50mLに溶解し、所要の過剰(MeHA中の利用可能なヒドロキシ基1当量当たり12mol)のピリジン−三酸化硫黄錯体(1.6g)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、水100mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール150mLを加えて粗生成物を析出させた後、濾過して回収した。結果として得られた粗生成部分O−硫酸化MeHAを水に溶解し、1と同様に透析および凍結乾燥することによって生成物(500mg)を収率60%で得た。1H NMRにより硫酸化SD=1.5〜2.0であることが示された。
蒸留水50mL中のFHA−1(MW950kDaのHA由来のFHA−1)(0.25g)にトリブチルアミン0.5mLを加えて、上述した1と同様に処理することによってFHA−1のTBA塩を調製した。結果として得られた塩(FHA−1−TBA)をDMF25mLに溶解し、所要の過剰(HA中の利用可能なヒドロキシ基1当量当たり12mol)のピリジン−三酸化硫黄錯体(0.8g)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、水50mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール75mLを加えて粗生成物を析出させた後、濾過して回収した。結果として得られた粗生成部分O−硫酸化HAを蒸留水に溶解し、100mMのNaCl溶液に対し2日間透析(溶液を1日4回交換)した後、凍結乾燥することによって生成物(300mg)を収率69%で得た。1H NMRで評価した硫酸化SD=1.5〜2.0であった。
蒸留水50mL中のFHA−2(MW950kDaのHA由来のFHA−2)(0.25g)にトリブチルアミン0.5mLを加えて、上述した1と同様に処理することによってFHA−2のTBA塩を調製した。結果として得られた塩(FHA−2−TBA)をDMF25mLに溶解し、所要の過剰(HA中の利用可能なヒドロキシ基1当量当たり12mol)のピリジン−三酸化硫黄錯体(0.8g)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、水50mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール75mLを加えて粗生成物を析出させた後、濾過して回収した。結果として得られた粗生成部分O−硫酸化FHA−2を水に溶解し、1と同様に透析および凍結乾燥することによって生成物(300mg)を収率69%で得た。1H NMRで評価した硫酸化SD=1.5〜2.0であった。
1と同様にして、TBAを0.5mLおよび蒸留水50mL中のMeHA(DS−1)(MW950kDaのHA由来)(0.5g)からMeHAのTBA塩を調製した。結果として得られた塩(MeHA−TBA)をDMF50mLに溶解し、所要の過剰(MeHA中の利用可能なヒドロキシ基1当量当たり12mol)のピリジン−三酸化硫黄錯体(1.6g)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、水100mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール150mLを加えて粗生成物を析出させた後、濾過して回収した。結果として得られた粗生成部分O−硫酸化MeHAを水に溶解し、1と同様に透析および凍結乾燥することによって生成物(550mg)を収率63%で得た。1H NMRにより硫酸化SD=1.5〜2.0であることが示された。
1と同様にして、TBAを0.5mLおよび蒸留水50mL中のBGHA(MW950kDaのHA由来)(0.5g)からBGHAのTBA塩を調製した。結果として得られた塩(BGHA−TBA)をDMF50mLに溶解し、所要の過剰(BGHA中の利用可能なヒドロキシル基1当量当たり6mol)のピリジン−三酸化硫黄錯体(0.8g)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、水100mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール150mLを加えて粗生成物を析出させた後、濾過して回収した。結果として得られた粗生成O−硫酸化BGHAを水に溶解し、1と同様に透析および凍結乾燥することによって生成物(500mg)を収率60%で得た。1H NMRにより硫酸化SD<1であることが示された。
1と同様にして、TBAを0.5mLおよび蒸留水50mL中のBGHA(MW950kDaのHA由来)(0.5g)からBGHAのTBA塩を調製した。結果として得られた塩(BGHA−TBA)をDMF50mLに溶解し、所要の過剰(BGHA中の利用可能なヒドロキシル基1当量当たり12mol)のピリジン−三酸化硫黄錯体(1.6g)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、水100mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール150mLを加えて粗生成物を析出させた後、濾過して回収した。結果として得られた粗生成O−硫酸化BGHAを水に溶解し、1と同様に透析および凍結乾燥することによって生成物(520mg)を収率61%で得た。1H NMRにより硫酸化SD<1であることが示された。
1と同様にして、TBAを0.5mLおよび蒸留水50mL中のBGHA(MW53kDaのHA由来)(0.5g)からBGHAのTBA塩を調製した。結果として得られた塩(BGHA−TBA)をDMF50mLに溶解し、所要の過剰(BGHA中の利用可能なヒドロキシル基1当量当たり6mol)のピリジン−三酸化硫黄錯体(0.8g)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、水100mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール150mLを加えて粗生成物を析出させた後、濾過して回収した。結果として得られた粗生成O−硫酸化BGHAを水に溶解し、1と同様に透析および凍結乾燥することによって生成物(500mg)を収率60%で得た。1H NMRにより硫酸化SD<1であることが示された。
1と同様にして、TBAを0.5mLおよび蒸留水50mL中のBGHA(MW53kDaのHA由来)(0.5g)からBGHAのTBA塩を調製した。結果として得られた塩(BGHA−TBA)をDMF50mLに溶解し、所要の過剰(BGHA中の利用可能なヒドロキシル基1当量当たり12mol)のピリジン−三酸化硫黄錯体(1.6g)を加えた。40℃で3時間撹拌した後、水100mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール150mLを加えて粗生成物を析出させた後、濾過して回収した。結果として得られた粗生成O−硫酸化BGHAを水に溶解し、1と同様に透析および凍結乾燥することによって生成物(500mg)を収率60%で得た。1H NMRにより硫酸化SD<1であることが示された。
a.LMW−F−OSFHA−1(DS−2)蛍光体複合体の調製
LMW−F−OSFHA−1(50mg)およびNHS(40mg)を水10mLに溶解し、次いで、DMF4mL中のAlaxa fluo@488(1mg)を加えた。次いで、pHを4.75に調節した後、固体形態のEDCI100mgを加えた。NaOH溶液を加えてpHを4.75に維持した。溶液をアルミニウム箔で覆って室温で一夜撹拌した。次いで、生成物を蒸留水、続いて、メタノール/水溶液(50/50、v/v)で透析(カットオフMW3500)することにより精製し、さらにゲル濾過カラム(Sephadex G−25)で精製した。さらにPD−10カラムで精製し、凍結乾燥によって40mgを得た。
LMW−P−OSMeHA(50mg)およびNHS(40mg)を水10mLに溶解した後、DMF4mL中のAlaxa fluo@488(1mg)を加えた。次いで、PHを4.75に調節した後、固体形態のEDCI100mgを加えた。NaOH溶液を加えてpHを4.75に維持した。溶液をアルミニウム箔で覆って室温で一夜撹拌した。次いで、生成物を蒸留水、続いてメタノール/水溶液(50/50、v/v)で透析(カットオフMW3500)することにより精製し、さらにゲル濾過カラム(Sephadex G-25)で精製した。さらにPD−10カラムで精製し、凍結乾燥によって43mgを得た。
LMW−P−OSMeHA(50mg)をDMF50mLに溶解し、このDMF溶液を撹拌しながらトリエチルアミン(0.3mL)を加えた。5分後に塩化パルミトイル(0.5mL)を加えた。結果として得られた混合物を一夜撹拌し続けた。溶液を蒸発させ、残渣を蒸留水に溶解し、1日間透析し(水を4回交換した)、凍結乾燥することにより35mgを得た。
材料:ポリクローナルヤギ抗ヒトRAGE、組換え型ヒトハイモビリティー・ボックス・プロテイン−1(HMGB−1)、組換え型ヒトP−セレクチン/Fcキメラ、組換え型ヒトRAGE/Fcキメラ、ヒトアズロシジン、およびポリクローナルヤギ抗ヒトアズロシジンを、R&D Systems(Minneapolis,MN)より購入した。ヒトS100bカルグラニュリンはCalbiochem(San Diego,CA)より入手した。終末糖化産物カルボキシメチルリジン−ウシ血清アルブミン(CML−BSA)は、MBL International(Woburn,MA)より入手した。U937ヒト単球細胞は、American Type Culture Collection(Manassas,VA)より入手した。Aタンパク、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合ウサギ抗ヤギIgG、炭酸−重炭酸緩衝液、およびウシ血清アルブミンブロッカー(10×)は、Piercenet(Rockford,IL)より入手した。カルセインAM、ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ウシ胎児血清(FBS)、HEPES、非必須アミノ酸、ペニシリン/ストレプトマイシン/L−グルタミン溶液、RPMI−1640(L−グルタミン非含有)、および炭酸水素ナトリウムはInvitrogen(Carlsbad,CA)より入手した。高結合能96穴マイクロプレートは、Corning Life Sciences(Corning,NY)より入手した。他の明記されていない薬品はすべてSigma-Aldrich(St.Louis,MO)より購入した。
材料および方法
薬品:GM−111101、GM−131101、GM−312101、およびGM−212101について評価した。培地はAmerican Type Culture Collection(ATCC)より購入した。EpiLife培地はInvitrogen(Madison,WI)より購入した。
LL37ペプチドおよびSAGEを注射した酒さモデル:陽性荷電カテリシジンを直接中和すると皮膚内の炎症活性が阻害されるかどうかを確認するために、LL37単独、SAGE(GM−111101)単独、ビヒクル(PBS)単独、またはLL37およびSAGEの混合物をマウス背部の剃毛した範囲に、その後12時間毎に皮下注射した。48時間後にマウスを屠殺し、異なる処理群の肉眼解剖写真を撮影した(図10aおよび10b)。ヘマトキシリン−エオシン染色を用いた組織学的研究から、白血球の浸潤の増大および顕著な皮膚の浮腫が認められる一方、誘発直後にSAGEを投与すると皮膚の腫脹反応が阻止されることが示された(図10cおよび10d)。
活性化された補体およびRAGEが培養RPE細胞における血管形成および炎症促進シグナル伝達を誘発する:培養RPE細胞におけるRAGEの生物学を調査する実験を、ARPE−19ヒトRPE細胞株を用いて実施した。免疫ブロットに示すように(図17)、ARPE−19細胞は、細胞可溶化物中で45〜50kDaの範囲の少なくとも4種のRAGEのアイソフォームを発現し、これらのアイソフォームを条件培地に分泌する。AGE産物であるCML−BSAでコーティングされたプレートで細胞を増殖させた場合、4種類すべてのRAGEアイソフォームの発現が大幅に上方制御された(図17の免疫ブロットの右側を左側と比較)。RAGEが連結することによって転写因子NF−κBが活性化されるため、RAGEの発現が増加することによって炎症促進性のシグナル伝達が大幅に促進される。この系に非抗凝固性(nonanticoagulant)ヘパリンである2−O,3−O脱硫酸化ヘパリン(ODSH)を加えると、ARPE−19細胞上でのCML−BSAとRAGEとの相互作用が阻害されることにより、RAGE発現の上方制御が阻止された。こうすることにより、RAGEが連結することによって炎症促進性のRAGE自体の発現が「フィードフォワード」的に増大することが阻止されるであろう。
Claims (21)
- 修飾されたヒアルロナンまたはその薬学的に許容される塩を含む化合物であって、前記修飾されたヒアルロナンが少なくとも1個の硫酸基を含み、かつN−アセチル−グルコサミン残基の少なくとも1個の第1級C−6ヒドロキシルプロトンが非置換のアルキル基またはフルオロアルキル基で置換された、化合物。
- 前記非置換のアルキル基が、C1〜C10分岐または直鎖アルキル基を含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記非置換のアルキル基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである、請求項1または2に記載の化合物。
- 前記フルオロアルキル基が、少なくとも1個のトリフルオロメチル基または−CH2(CF2)nCF3(式中、nは、0〜10の整数である)を含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記N−アセチル−グルコサミン残基の前記第1級C−6ヒドロキシルプロトンの1%〜50%が、アルキル基またはフルオロアルキル基で置換されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ヒアルロナンの分子量が、アルキル化またはフルオロアルキル化前は10kDaを超える、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ヒアルロナンの分子量が、アルキル化またはフルオロアルキル化前は40kDa〜2000kDaである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- ヒアルロナンのグルクロン酸環上に存在するC−2ヒドロキシルプロトンおよび/またはC−3ヒドロキシルプロトンが硫酸基で置換されており、前記化合物の硫酸化度が二糖単位当たり0.5〜3.5であり、かつ前記化合物の分子量が2kDa〜10kDaである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- NH4+、Na+、Li+、K+、Ca+2、Mg+2、Fe+2、Fe+3、Cu+2、Al+3およびZn+2あるいはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2−ジメチルアミノエタノール、2−ジエチルアミノエタノール、リジン、アルギニンおよびヒスチジンの第4級塩からなる群から選択される、修飾されたヒアルロナンの薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 薬学的に許容される化合物および請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物であって、静脈内、筋肉内、皮下、関節腔内、点眼、膣内、直腸内、鼻腔内、または局所投与することができる、組成物。
- 前記組成物が、抗炎症剤、解熱剤、ステロイド性および非ステロイド性抗炎症剤、ホルモン、成長因子、避妊薬、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、鎮痛剤、催眠剤、鎮静剤、精神安定剤、抗痙攣薬、筋弛緩剤、局所麻酔剤、鎮痙薬、抗潰瘍薬、ペプチド性アゴニスト、交感神経作用薬、心血管作動薬、抗腫瘍剤、またはオリゴヌクレオチドをさらに含む、請求項10に記載の組成物。
- 皮膚の表面に適用するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物または組成物を含む、皮膚障害の治療または予防用医薬組成物。
- 前記皮膚障害が、酒さ、アトピー性皮膚炎(湿疹)、アレルギー性接触皮膚炎、乾癬、ヘルペス状皮膚炎、ざ瘡、糖尿病性皮膚潰瘍および他の糖尿病性創傷、熱傷、日光皮膚炎、瘢痕予防、光線角化症、虫刺されによる炎症、ツタウルシによるかぶれ、放射線皮膚炎/熱傷、または脂漏性皮膚炎を含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 眼に投与するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物または組成物を含む、眼疾患の治療または予防用医薬組成物。
- 前記眼疾患が、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、眼球乾燥症候群、結膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、または角膜炎および瘢痕を含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 眼内投与される、請求項14に記載の医薬組成物。
- 創傷に接触させるための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物または組成物を含む、創傷治癒の改善用医薬組成物。
- 少なくとも1種の薬学的に許容される化合物の送達を必要とする患者にこのような送達を行うための、前記薬学的に許容される化合物を受容することができる少なくとも1つの組織に接触させる医薬組成物であって、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物または組成物を含み、前記化合物が、前記薬学的に許容される化合物を含む、医薬組成物。
- 眼科学的状態、尿生殖器状態、呼吸器状態、心血管状態、胃腸疾患、リウマチおよび免疫疾患、腎疾患、変性関節疾患、歯科もしくは口腔疾患、または神経疾患を治療または予防するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物または組成物を含む医薬組成物。
- 歯科または口腔外科において使用するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物または組成物を含む医薬組成物。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物または組成物の有効量を含む、炎症を軽減または予防するための医薬組成物であって、前記炎症が、癌、多発性硬化症、変形性関節症、関節リウマチ、アルツハイマーのベータアミロイド、歯周疾患、炎症性腸疾患、喘息、鼻炎、副鼻腔炎、慢性閉塞性肺疾患、急性肺傷害、嚢胞性線維症、鎌状赤血球貧血、炎症性心血管疾患、炎症性肺疾患、炎症性眼疾患、間質性膀胱炎、炎症性脳疾患、または炎症性腸管疾患により生じる、医薬組成物。
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CN102985091B (zh) * | 2010-03-03 | 2016-11-23 | 新科蒂斯公司 | 使用抗微生物肽螯合化合物治疗皮肤疾病和异常的组合物和方法 |
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KR20140042795A (ko) * | 2011-03-23 | 2014-04-07 | 유니버시티 오브 유타 리서치 파운데이션 | 비뇨기 염증을 치료 또는 예방하는 방법 |
JP6069307B2 (ja) | 2011-05-24 | 2017-02-01 | シミック・アイピー・リミテッド・ライアビリティー・カンパニーSymic Ip, Llc | ヒアルロン酸結合合成ペプチドグリカン、その製造および使用方法 |
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CA2872855C (en) | 2012-05-09 | 2021-07-27 | Cantex Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of myelosuppression |
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EP2931753A1 (en) * | 2012-12-12 | 2015-10-21 | Solvay Specialty Polymers Italy S.p.A. | Fluorinated chitosan derivatives |
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EP2807925A1 (en) * | 2013-05-26 | 2014-12-03 | Symrise AG | Antimicrobial compositions |
ES2837626T3 (es) | 2013-07-10 | 2021-07-01 | Matrix Biology Inst | Composiciones de hialuronano con alta elasticidad y usos de las mismas |
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ITUB20155623A1 (it) * | 2015-11-16 | 2017-05-16 | Fidia Farm Spa | Processo migliorato per la produzione di HA solfatato di elevata purezza |
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EP3710017A4 (en) * | 2017-10-18 | 2021-10-20 | Glycomira Therapeutics, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF CHRONIC RHINOSINUSITIS |
CN108586574B (zh) * | 2018-04-26 | 2019-11-12 | 国家海洋局第三海洋研究所 | 氨基葡萄糖肽类化合物及其制备方法与应用 |
CN111228653A (zh) * | 2018-11-13 | 2020-06-05 | 格莱科米拉治疗公司 | 用电离辐射加强癌症治疗的方法 |
WO2020159690A1 (en) | 2019-01-30 | 2020-08-06 | Bausch & Lomb Incorporated | Crosslinked polymeric network and use thereof |
WO2022157314A1 (en) * | 2021-01-22 | 2022-07-28 | Dsm Ip Assets B.V. | Hyaluronic acid for use on the skin |
WO2022157307A1 (en) * | 2021-01-22 | 2022-07-28 | Dsm Ip Assets B.V. | Hyaluronic acid as antimicrobial agent for use on the skin |
Family Cites Families (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2599172A (en) | 1948-11-29 | 1952-06-03 | Searle & Co | Sulfuric acid esters of hyaluronic acid and processes for the production thereof |
US4240163A (en) * | 1979-01-31 | 1980-12-23 | Galin Miles A | Medicament coated intraocular lens |
US5166331A (en) | 1983-10-10 | 1992-11-24 | Fidia, S.P.A. | Hyaluronics acid fractions, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same |
US4851521A (en) | 1985-07-08 | 1989-07-25 | Fidia, S.P.A. | Esters of hyaluronic acid |
FR2584728B1 (fr) | 1985-07-12 | 1987-11-20 | Choay Sa | Procede de sulfatation de glycosaminoglycanes et de leurs fragments |
AU604236B2 (en) | 1986-04-28 | 1990-12-13 | Iolab, Inc. | Intraocular dosage compositions and method of use |
SE453394B (sv) | 1986-07-07 | 1988-02-01 | Pharmacia Ab | Forfarande for framstellning av sulfaterade polysackarider genom anvendning av ett reducerande medel for sulfateringsreaktionen |
EP0285357A3 (en) | 1987-03-31 | 1989-10-25 | Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Control of retroviruses |
DK505588D0 (da) | 1988-02-26 | 1988-09-09 | Jesper Hamburger | Middel og anvendelse af samme |
IT1217458B (it) | 1988-05-02 | 1990-03-22 | Crinos Ind Farmacoriologica S | Sulfoamino derivati di condroitin solfati,del dermatan solfato e dell' acido ialuronico e loro proprieta' farmacologiche |
JP2769584B2 (ja) * | 1990-06-04 | 1998-06-25 | 参天製薬株式会社 | 局所投与用抗アレルギー剤 |
IT1247175B (it) | 1991-04-19 | 1994-12-12 | Fidia Spa | Procedimento per la purificazione di acido ialuronico e frazione di acido ialuronico puro per uso oftalmico. |
BR9206365A (pt) | 1991-08-16 | 1994-10-11 | Miles A Galin | Implante ocular de câmara anterior de potência negativa para colocação na câmara anterior de um olho tendo, uma lente anatômica "IN SITU", seu respectivo processo de preparação e método de tratar miopia. |
ITPD940054A1 (it) | 1994-03-23 | 1995-09-23 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Polisaccaridi solfatati |
EP0754460B1 (en) | 1995-02-07 | 2002-06-05 | Shiseido Company Limited | Antiinflammatory agents |
GB2317182B (en) | 1996-09-11 | 2000-11-01 | Johnson & Johnson Medical | Sulfated polysaccharides and uses thereof in medical treatment |
JPH10195107A (ja) | 1997-01-10 | 1998-07-28 | Shiseido Co Ltd | オリゴ硫酸化ヒアルロン酸 |
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US5981509A (en) | 1997-05-20 | 1999-11-09 | Shiseido Company, Ltd. | Preparation for prophylaxis or treatment of renal diseases containing sulfated polysaccharide |
IT1293484B1 (it) | 1997-06-11 | 1999-03-01 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Materiale biologico comprendente una efficiente coltura di cellule e una matrice tridimensionale biocompatibile e biodegradabile |
IT1294797B1 (it) | 1997-07-28 | 1999-04-15 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Uso dei derivati dell'acido ialuronico nella preparazione di biomateriali aventi attivita' emostatica fisica e tamponante |
ITPD980037A1 (it) | 1998-02-25 | 1999-08-25 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Acido ialuronico solfatato e i suoi derivati legati covalentemente a polimeri sintetici pe la preparazione di biomateriali e per il rivesti |
DE19813234A1 (de) | 1998-03-26 | 1999-09-30 | Knoell Hans Forschung Ev | Verfahren zur Herstellung hochsulfatierter Hyaluronsäuren |
JPH11279042A (ja) | 1998-03-30 | 1999-10-12 | Shiseido Co Ltd | 皮膚外用剤 |
US6984667B2 (en) | 1998-04-08 | 2006-01-10 | Theta Biomedical Consulting And Development Co. | Synergistic proteoglycan compositions for inflammatory conditions |
ITPD980149A1 (it) | 1998-06-17 | 1999-12-17 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Protesi tridimensionali comprendenti derivati dell'acido ialuronico per riparare o ricostruire i tessuti danneggiati e processo per la |
AU4933099A (en) | 1998-07-31 | 2000-02-21 | Seikagaku Corporation | Novel glycosaminoglycan and drug compositions containing the same |
IT1303735B1 (it) | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Falorni Italia Farmaceutici S | Acidi ialuronici reticolati e loro usi medici. |
IT1306644B1 (it) | 1999-04-08 | 2001-10-02 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Strutture tridimensionali comprendenti derivati dell'acido ialuronicoottenibili mediante la tecnica antisolvente supercritico. |
US6288043B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-09-11 | Orquest, Inc. | Injectable hyaluronate-sulfated polysaccharide conjugates |
JP2001097997A (ja) | 1999-10-01 | 2001-04-10 | Shiseido Co Ltd | 硫酸化ヒアルロン酸を用いたアフィニティー吸着担体及びその使用 |
JP4139029B2 (ja) * | 1999-12-10 | 2008-08-27 | 大阪瓦斯株式会社 | 電源装置 |
JP2001163789A (ja) | 1999-12-13 | 2001-06-19 | Maruho Co Ltd | マトリックスメタロプロテアーゼ阻害用医薬組成物 |
EP2845596A3 (en) | 2000-01-10 | 2015-07-15 | Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. | Use of lipid conjugates in the treatment of disease |
US6828308B2 (en) * | 2000-07-28 | 2004-12-07 | Sinclair Pharmaceuticals, Ltd. | Compositions and methods for the treatment or prevention of inflammation |
IT1317359B1 (it) | 2000-08-31 | 2003-06-16 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Polisaccaridi percarbossilati, quali l'acido ialuronico, processo perla loro preparazione e loro impiego in campo farmaceutico e |
DE10053053A1 (de) | 2000-10-19 | 2002-05-16 | Knoell Hans Forschung Ev | Pharmazeutische Formulierungen zur Hemmung von entzündlichen Arthritiden |
ITPD20020064A1 (it) | 2002-03-12 | 2003-09-12 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Derivati esterei dell'acido ialuronico per la preparazione di idrogelda utilizzare in campo biomedico, sanitario e chirurgico e come sistem |
US7030208B2 (en) * | 2002-04-11 | 2006-04-18 | Carbomer, Inc. | Biocompatible materials and probes |
AU2003234709A1 (en) | 2002-04-11 | 2003-10-27 | Carbomer | Fluorinated or paramagnetic alginate polymer, annexin paramagnetic conjugate, and their use as contrasting agent in mri |
CN1671400A (zh) | 2002-07-03 | 2005-09-21 | 派瑞克科学公司 | 透明质酸组合物以及使用方法 |
JP2004262777A (ja) * | 2003-02-27 | 2004-09-24 | Shiseido Co Ltd | アセチル化ヒアルロン酸含有眼用医薬組成物 |
DE10352137A1 (de) | 2003-11-04 | 2005-06-16 | Beschorner, Katharina, Dr. | Verwendung sulfatierter Hyaluronsäure |
CA2549295C (en) | 2003-12-04 | 2016-05-03 | University Of Utah Research Foundation | Modified macromolecules and methods of making and using thereof |
FR2864090B1 (fr) * | 2003-12-19 | 2006-01-27 | Aventis Pharma Sa | Derives carboxy-reduits de l'acide hyaluronique, leur preparation, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
US20050203056A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-09-15 | Aventis Pharma S.A. | Carboxyl-reduced derivatives of hyaluronic acid, preparation thereof, use thereof as a medicinal product and the pharmaceutical compositions containing them |
ITPD20040245A1 (it) | 2004-10-08 | 2005-01-08 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Biomateriali costituiti da acido ialuronico solfatato e gellano utilizzabili nella prevenzione delle adesioni spinali |
DE102005004643B4 (de) | 2005-01-28 | 2010-04-08 | Innovent E.V. Technologieentwicklung | Antivirale Kombinationen sowie ihre Verwendung |
JP2006206849A (ja) | 2005-01-31 | 2006-08-10 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | アルキルエステル化されたグリコサミノグリカンの製造方法 |
WO2006105313A2 (en) | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions of and methods of using oversulfated glycosaminoglycans |
WO2006108022A1 (en) | 2005-04-04 | 2006-10-12 | Neoparin, Inc. | Process for the induction of intramolecular migration of sulfates, phosphates, and other oxyanions |
ITPD20050206A1 (it) | 2005-07-07 | 2007-01-08 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Biomateriali in forma di fibra da impiegarsi come dispositivi medici nel trattamento delle ferite e loro processi di produzione |
US7993678B2 (en) | 2005-09-26 | 2011-08-09 | Novozymes Biopolymer A/S | Hyaluronic acid derivatives |
US7517856B2 (en) | 2005-10-11 | 2009-04-14 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Bioconjugates comprising sulfated polysaccharides and their uses |
JP4387445B2 (ja) | 2005-10-12 | 2009-12-16 | 生化学工業株式会社 | 粘膜適用剤及びその製造方法 |
ATE494308T1 (de) | 2005-11-22 | 2011-01-15 | Centre Nat Rech Scient | Neue derivate von hyaluronsäure, herstellungsverfahren dafür und verwendungen davon |
US20070166266A1 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-19 | Solazyme, Inc. | Methods and compositions for improving the health and appearance of skin |
WO2007098770A1 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-07 | Novozymes Biopolymer A/S | Aryl/alkyl vinyl sulfone hyaluronic acid derivatives |
ITPD20060219A1 (it) | 2006-05-31 | 2007-12-01 | Fidia Farmaceutici | Composizioni farmaceutiche contenenti acido ialuronico solfatato nel trattamento dell'osteoartrosi |
EP2038309A2 (en) | 2006-07-11 | 2009-03-25 | University of Utah Research Foundation | Macromolecules modified with electrophilic groups and methods of making and using thereof |
WO2008011836A2 (es) | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Osmotica Corp. | Soluciones oftálmicas |
TW200838552A (en) | 2007-01-25 | 2008-10-01 | Novozymes Biopolymer As | Methyl esters of hyaluronic acid |
JP5088864B2 (ja) | 2007-03-16 | 2012-12-05 | オリンパス株式会社 | 生体組織補填材とその製造方法 |
EP2025687A1 (en) | 2007-07-23 | 2009-02-18 | Istituto Scientifico di Chimica E Biochimica "G Ronzoni | Process for the preparation of heparanase-inhibiting sulfated hyaluronates and products obtained thereby |
WO2009033047A2 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | University Of Chicago | Methods and compositions for treating diseases and conditions involving higher molecular weight hyaluronan |
EP2057983A1 (en) | 2007-11-07 | 2009-05-13 | Bruschettini S.r.l. | Compositions for the topical protection of the ocular tissues from the damaging effects of ultraviolet radiations |
WO2009111159A2 (en) | 2008-03-03 | 2009-09-11 | New York University | Biocompatible materials containing stable complexes of tsg-6 and hyaluronan and method of using same |
JP5758797B2 (ja) | 2008-04-04 | 2015-08-05 | ユニバーシティ・オブ・ユタ・リサーチ・ファウンデイション | アルキル化半合成グリコサミノグリカンエーテルならびにその製造および使用方法 |
US8343942B2 (en) | 2008-04-04 | 2013-01-01 | University Of Utah Research Foundation | Methods for treating interstitial cystitis |
BRPI1007325A2 (pt) | 2009-02-02 | 2019-09-24 | Otsuka Pharma Co Ltd | "baixo peso molecular de polissulfatados derivados de ácido hialurônico e medicamentos que contenham o mesmo." |
US20100204325A1 (en) | 2009-02-11 | 2010-08-12 | Allergan, Inc. | Valproic acid drug delivery systems and intraocular therapeutic uses thereof |
IT1393945B1 (it) | 2009-04-21 | 2012-05-17 | Fidia Farmaceutici | Composizioni comprendenti acido ialuronico, acido ialuronico solfatato, calcio e vitamina d3 nel trattamento delle malattie osteoarticolari e muscoloscheletriche |
IT1397246B1 (it) | 2009-05-14 | 2013-01-04 | Fidia Farmaceutici | Nuovi medicamenti ad uso topico a base di acido ialuronico solfatato come agente attivante o inibente l'attivita' citochinica |
IT1397247B1 (it) | 2009-05-14 | 2013-01-04 | Fidia Farmaceutici | Nuovi agenti regolatori dell'attivita' citochinica |
JP6062917B2 (ja) | 2011-03-23 | 2017-01-18 | ザ ユニバーシティ オブ ユタ リサーチ ファウンデイション | 泌尿器科の炎症の治療及び予防の方法 |
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