ITPD980149A1 - Protesi tridimensionali comprendenti derivati dell'acido ialuronico per riparare o ricostruire i tessuti danneggiati e processo per la - Google Patents

Protesi tridimensionali comprendenti derivati dell'acido ialuronico per riparare o ricostruire i tessuti danneggiati e processo per la Download PDF

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ITPD980149A1
ITPD980149A1 IT98PD000149A ITPD980149A ITPD980149A1 IT PD980149 A1 ITPD980149 A1 IT PD980149A1 IT 98PD000149 A IT98PD000149 A IT 98PD000149A IT PD980149 A ITPD980149 A IT PD980149A IT PD980149 A1 ITPD980149 A1 IT PD980149A1
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Lanfranco Callegaro
Andrea Pastorello
Marco Radice
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Description

Descrizione di una domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo "Protesi tridimensionali comprendenti derivati dell'acido ialuronico per riparare o ricostruire i tessuti danneggiati e processo per la loro preparazione",
OGGETTO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione descrive protesi tridimensionali comprendenti almeno un derivato dell’acido ialuronico da utilizzare, per se o come supporto per colture cellulari, nella riparazione o nella ricostruzione dei tessuti danneggiati del corpo umano o animale.
CAMPO DELL'INVENZIONE
Generalmente le protesi impiantabili sono costituite da materiali sintetici o da materiali naturali trattati.
Difetti alle pareti del corpo, come ad esempio quelle addominali, che non possono essere riparati dai tessuti autogeni a causa dell'estensione del trauma, vengono trattati, ad esempio, con reti sintetiche.
I materiali protesici normalmente utilizzati per rinforzare o riparare le pareti addominali traumatizzate sono, infatti, garze di tantalio, reti di acciaio inossidabile, tessuti di polipropilene, e-PTFE microporoso, polyglactin 910, poliestere, acido poliglicolico, pericardio bovino crosslinkato.
In ogni caso fino ad oggi non è stato possibile ottenere un recupero soddisfacente del tessuto leso o dell'organo compromesso tramite l'impianto di protesi artificiali quali, ad esempio, quelle cardiovascolari, ossee, costituite da polimeri sintetici o da metalli.
Infatti, tali tipi di protesi sono soggette a reazioni infiammatorie da parte dell'ospite, sono raramente integrabili nel microambiente circostante, causano la formazione di fibrosi e sono soggette ad usura meccanica che rende necessaria una revisione periodica.
Un'alternativa consiste nel trapianto di tessuti o di organi autoioghi, più spesso allogenici ed addirittura xenogenici. Tale soluzione presenta svantaggi quali le reazioni immunogeniche, infezioni e scarsa disponibilità di donatori.
Recentemente si sta affermando una nuova pratica biomedica definita come ingegneria dei tessuti che permette di ottenere tessuti simili a quelli dell'organismo mediante modesti prelievi bioptici di cellule che vengono espanse in coltura e coltivate su supporti biodegradabili. Tali tessuti quali, ad esempio, la pelle, la cartilagine, l'osso, vengono creati in vitro per poi essere innestati nel paziente (EP 0462426, WO 97/18842).
Altri tessuti per i quali si cerca di migliorare le tecniche di ricostruzione sono quelli di parti visibili o appendici del corpo umano, quali, ad esempio, orecchie, naso, capezzoli, labbra, seni.
In particolare, ad oggi, risulta particolarmente difficile la ricostruzione del padiglione auricolare.
Le difficoltà sono legate alla collocazione anatomica dell'orecchio, tale da far notare qualsiasi asimmetria nella grandezza, nella forma o nella posizione. Inoltre, risulta difficile riprodurre il complesso sistema costituito da cartilagine avente forma irregolare e dallo strato aderente di pelle.
Si usano diverse tecniche per la ricostruzione dell'orecchio a seconda della gravità del trauma subito.
Nel caso in cui si sia verificata una asportazione parziale dell’orecchio, si utilizzano lembi dell'orecchio stesso o dei tessuti circostanti per la ricostruzione della parte lesa, oppure si impiantano porzioni di cartilagine intercostale e si copre l’orecchio con un lembo di pelle adiacente in modo tale da permettere la vascolarizzazione della parte impiantata.
Quando il padiglione auricolare ha subito una asportazione quasi completa, si possono utilizzare delle protesi auricolari sintetiche. Tali protesi, tuttavia, presentano numerosi svantaggi quali, ad esempio, la necessità di una cura giornaliera, i danni provocati alla pelle circostante sia dal contatto diretto con la protesi sia a causa dei forti adesivi utilizzati per fissarla. Alcune protesi vengono invece impiantate direttamente nell'osso.
Un altro metodo di ricostruzione consiste nell 'aumenta re il volume del tessuto ancora disponibile attraverso degli espansori.
Infine, viene utilizzata anche una tecnica chirurgica molto complessa che comprende più fasi in tempi diversi e che dà dei risultati accettabili solo dopo molti mesi di trattamento.
In breve, la tecnica consiste nel prelevare dal paziente una porzione di cartilagine intercostale che viene modellata in una forma simile all'orecchio esterno. La cartilagine viene impiantata solitamente a livello sottocutaneo nell'avambraccio o nella schiena per permettere la vascolarizzazione e viene più volte prelevata per effettuare successivi rimodellamenti.
Quando l'innesto ha raggiunto un grado sufficiente di maturazione viene impiantato nella zona auricolare e coperto con un lembo di pelle adiacente.
Infine, il paziente deve sottoporsi ad altri interventi affinché l'innesto venga rifinito esteticamente.
Questa tecnica, oltre a comportare lo svantaggio di sottoporre il paziente a diverse operazioni chirurgiche, prevede l'utilizzo di cartilagine intercostale che ha caratteristiche diverse da quella dell'orecchio, come ad esempio una minore elasticità.
Purtroppo, accade spesso che tali protesi non attecchiscano e subiscano una degenerazione fino ad arrivare a necrosi generalizzata e al fallimento del trapianto oppure, più raramente, la cartilagine può trasformarsi in tessuto osseo (calcificazione).
Pertanto il materiale protesico ideale dovrebbe essere chimicamente inerte, non carcinogenico, capace di resistere alle sollecitazioni meccaniche, in grado di essere modellato nella forma richiesta, sterilizzabile, non modificabile fisicamente dai fluidi tissutali, non inducente reazioni infiammatorie, immunologiche, allergiche o di ipersensibilità, non promotore di adesioni viscerali (Jenkins SD. et al. Surgery 94(2); 392-398, 1983).
DESCRIZIONE DETT AGUATA DELL'INVENZIONE
La presente invenzione descrive la preparazione e l'impiego di protesi tridimensionali biocompatibili comprendenti almeno un derivato dell'acido ialuronico da utilizzare come tale o come supporto per colture cellulari per la ricostruzione di parti del corpo umano o animale danneggiate o mancanti in seguito a traumi o a causa di difetti congeniti.
Tali protesi hanno il vantaggio di poter essere processate facilmente in qualsiasi forma, anche molto complessa, ed inoltre, a seconda della struttura chimica del derivato dell'acido ialuronico utilizzato e del suo grado di esterificazione, di presentare resistenza alla forza tensile e tempi di degradazione modulabili in base alle esigenze della zona da ricostruire.
Le protesi secondo la presente invenzione, essendo costituite da derivati dell'acido ialuronico, sono in grado di stimolare la rigenerazione dei tessuti e la crescita delle cellule sulla loro superficie. Tali protesi, infatti, possono essere utilizzate come tali o, in caso di traumi più estesi, supportare colture cellulari per ovviare alla perdita irreversibile di sostanza biologica.
Nel primo caso le cellule endogene colonizzano la protesi in vivo, mentre nel secondo caso le cellule autologhe vengono coltivate sulla protesi prima dell'impianto.
Nel caso della ricostruzione di una parte del corpo umano avente forma complessa, quale ad esempio il padiglione auricolare esterno, è necessario che il manufatto soddisfi i seguenti requisiti:
- possedere la forma anatomica della parte da ricostruire con dimensioni adatte a quelle del paziente;
- offrire una superficie sulla quale le cellule possano moltiplicarsi adattandosi alla forma della protesi;
essere biodegradabile e nello stesso tempo garantire che la struttura del supporto rimanga inalterata per il periodo necessario alla formazione del nuovo tessuto.
Tra i derivati dell'acido ialuronico impiegabili nella preparazione delle protesi secondo la presente invenzione sono da preferire i seguenti: - gli esteri dell’acido ialuronico in cui ima parte o tutte le funzioni carbossiliche sono esterificate con alcoli della serie alifatica, aromatica, arilalifatica, cicloalifatica, eterociclica (EP 0216453 Bl); - gli esteri autoreticolati dell’acido ialuronico in cui ima parte o la totalità dei gruppi carbossilici sono esterificate con le funzioni alcoliche della stessa catena polisaccaridica o di altre catene (EP 0341745 Bl);
- i composti reticolati dell'acido ialuronico in cui una parte o la totalità dei gruppi carbossilici sono esterificate con polialcoli della serie alifatica, aromatica, arilalifatica, cicloalifatica, eterociclica, generando delle reticolazioni mediante catene spaziatrici (EP 0265116 Bl);
- gli emiesteri dell’acido succinico o i sali di metalli pesanti dell'emiestere dell'acido succinico con acido ialuronico o con esteri parziali o totali dell'acido ialuronico (WO 96/357207);
- i derivati O-solfatati (WO 95/25751) o N-solfatati (PCT/EP98/01973).
- sali di ammonio quaternario, quali, ad esempio, sali con tetrabutilammonio e feniltrimetilammonio, dell’acido ialuronico, dei derivati solfatati, degli emiesteri dell'acido succinico o degli emiesteri dell'acido succinico in parte salificati con metalli pesanti. Le suddette protesi possono comprendere anche l'associazione con polimeri naturali, semisintetici, sintetici.
Tra i polimeri naturali si possono usare, ad esempio, collagene, coprecipitati di collagene e glicosamminoglicani, cellulosa, polisaccaridi in forma di gel quali la chitina, il chitosano, la pectina o l'acido pectico, Vagar, l'agarosio, lo xantano, il gellano, l'acido alginico o gli alginati, polimannani o poliglicani, amido, gomme naturali. I polimeri semisintetici, ad esempio, possono essere scelti dal gruppo consistente in collagene reticolato con agenti quali aldeidi o precursori delle stesse, acidi dicarbossilici o loro alogenuri, diammine, derivati della cellulosa, dell'acido ialuronico, della chitina o del chitosano, del gellano, dello xantano, della pectina o dell'acido pectico, dei poliglicani, del polimannano, dell'agar, dell'agarosio, della gomma naturale, dei glicosamminoglicani. Infine, tra i polimeri sintetici possono essere usati, ad esempio, l'acido polilattico, acido poliglicolico o copolimeri degli stessi o dei loro derivati, polidiossani, polifosfazeni, resine polisulfoniche, poliuretani, PTFE.
Le protesi secondo la presente invenzione possono inoltre contenere sostanze farmaceuticamente o biologicamente attive quali, ad esempio, antiinfiammatori, antibiotici, fattori di crescita, antimicotici, antimicrobici, antivirali.
I manufatti secondo la presente invenzione possono essere costituiti anche dall'associazione di diversi tipi di derivati dell’acido ialuronico o di diverse forme, quali ad esempio, tessuto non-tessuto, reti, membrane continue o forate.
Per poter produrre a livello industriale delle protesi costituite da almeno un derivato dell'acido ialuronico aventi una forma complessa, che non si degradi velocemente a contatto con i fluidi corporei o nelle soluzioni per colture cellulari e che soddisfino i suddetti requisiti, si è reso necessario mettere a punto un processo di lavorazione innovativo attraverso il quale stabilire interazioni chimico-fisiche tra le molecole del derivato dell'acido ialuronico in modo da fissare stabilmente la struttura della protesi nella forma desiderata.
Tale processo consiste, in breve, nel preparare una soluzione contenente almeno un sale di ammonio quaternario dell'acido ialuronico o di un suo derivato non ancora esterificato quale, ad esempio, l'acido ialuronico solfatato (WO 95/25751) o N-solfatato (PCT/EP98/01973), gli emiesteri dell'acido ialuronico con acido succinico e loro sali con metalli pesanti (WO96/357207).
I sali di ammonio quaternari possono essere, ad esempio, il sale di tetrabutilammonio dell'acido ialuronico o il sale di feniltrimetilammonio dell'acido ialuronico.
La soluzione viene colata in uno stampo avente la forma della parte del corpo umano da ricostruire e poi liofilizzata. Successivamente il materiale essiccato nella forma desiderata può subire i processi di auto reticolazione con opportuni agenti reticolanti, di esterificazione con alogenuri adatti o di reticolazione con alcoli polifunzionali. Dopo aver eseguito vari lavaggi, il materiale viene reinserito nello stampo e sottoposto di nuovo a liofilizzazione.
Sulle suddette protesi è altresì possibile coltivare cellule mature o cellule mesenchimali che possono essere fatte differenziare nella linea cellulare desiderata. Si possono coltivare anche sistemi complessi di tipi cellulari diversi a seconda della parte del corpo da ricostruire.
Tali manufatti, da soli o comprendenti colture cellulari, possono essere utilizzati in chirurgia generale, interna, otorinolaringologica, plastica, estetica, oncologica, ortopedica, cardiovascolare, ginecologica, addominale, nervosa.
Le parti del corpo che possono essere ricostruite mediante l'utilizzo delle protesi sono, ad esempio, il padiglione auricolare, il naso, il setto nasale, la faringe, la laringe, la trachea, le articolazioni quali, ad esempio, quelle delle dita, le temporomandibolari, le strutture ossee, ed inoltre, orbite oculari, valvole cardiache, vasi sanguigni, capezzoli, l’ombelico, gli organi interni e loro parti, gli organi sessuali secondari. Esempio 1
Preparazione del sale di feniltrimetilammonio dell'acido ialuronico
69 g di ialuronato di sodio vengono solubilizzati in 4 1 di acqua e vengono fatti passare attraverso una colonna riempita in precedenza con Resina Dowex M15 in forma di tetrabutilammonio. Dopo liofilizzazione si ottengono 100 g di sale di tetrabutilammonio dell'acido ialuronico.
150 g di sale di tetrabutilammonio dell'acido ialuronico (HA-TBA) e 225 g di cloruro di feniltrimelammonio vengono solubilizzati in una miscela costituita da 21 di acqua e 3 1 di acetone (miscela 40/60).
Si aggiungono 15 1 di acetone e si ottiene un precipitato di sale di feniltrimetilammonio dell'acido ialuronico.
Il precipitato viene lavato più volte con acetone ed essiccato alla temperatura di circa 35 °C per 72 ore (Resa: 125g).
Esempio 2
Preparazione di una protesi per la ricostruzione del padiglione auricolare costituita dall'estere benzilico totale dell'acido ialuronico (HYAFF® 11) Si prepara lo stampo della forma in negativo del padiglione auricolare costituito da polimeri utilizzati in odontoiatria. La forma dell'orecchio mancante viene ricostruita mediante un sistema computerizzato che la riproduce interpretando l'immagine dell'orecchio controlaterale.
Si adagia sullo stampo un strato di HYAFF® 11 lavorato nella forma di tessuto non-tessuto facendolo adattare alla forma del supporto.
Si impregna il tessuto non-tessuto con 15 mi di una soluzione acquosa di sale di acido ialuronico con feniltrimetilammonio avente una concentrzione di 70 mg/ml e si essicca tramite liofilizzazione.
L'intermedio solido avente forma di padiglione auricolare costituito dal sale dell'acido ialuronico con feniltrimetilammonio che ingloba il tessuto non-tessuto di HYAFF® 11, viene sfilato dallo stampo e sottoposto alla reazione di esterificazione in fase eterogenea.
Il materiale viene posto in 0,3 litri di acetone per grammo di prodotto intermedio e si aggiungono 4 grammi di bromuro di tetrabutilammonio e 3 mi di benzilbromuro.
Si mantiene la miscela alla temperatura di ebollizione per 12 ore.
II manufatto viene lavato ripetutamente con una soluzione di etanolo /acqua in rapporto 1:1 e contenente il 3% di cloruro di sodio e successivamente con acqua.
Infine, il prodotto viene posizionato di nuovo nello stampo e sottoposto a liofilizzazione.
Essendo l'invenzione così descritta, è chiaro che questi metodi possono essere modificati in vari modi. Tali modificazioni non sono da considerarsi come divergenze dallo spirito e dalle prospettive dell'invenzione e tutte quelle modificazioni che apparirebbero evidenti ad un esperto nel campo sono comprese nell'ambito delle seguenti rivendicazioni:

Claims (21)

  1. RIVENDICAZIONI 1) Protesi tridimensionali comprendenti almeno un derivato dell'acido ialuronico, eventualmente in associazione con polimeri naturali, semisintetici, sintetici, da utilizzare, come tali o supportanti colture cellulari, nella ricostruzione di parti del corpo, in grado di mantenere la loro funzione di supporto per un periodo sufficiente per la crescita dei tessuti.
  2. 2) Protesi tridimensionali secondo la rivendicazione 1, in associazione a derivati dell’acido ialuronico lavorati in forme diverse scelte dal gruppo consistente in reti, membrane continue o forate, tessuto non-tessuto, spugne.
  3. 3) Protesi tridimensionali secondo le rivendicazioni 1-2, in cui i derivati dell'acido ialuronico sono gli esteri dell’acido ialuronico in cui una parte o tutte le funzioni carbossliche sono esterificate con alcoli della serie alifatica, aromatica, arilalifatica, cicloalifatica, eterociclica.
  4. 4) Protesi tridimensionali secondo le rivendicazioni 1-2, in cui i derivati dell'acido ialuronico sono gli esteri autoreticolati dell'acido ialuronico in cui una parte o la totalità dei gruppi carbossilici sono esterificate con le funzioni alcoliche della stessa catena polisaccaridica o di altre catene.
  5. 5) Protesi tridimensionali secondo le rivendicazioni 1-2, in cui i derivati dell'acido ialuronico sono i composti reticolati dell'acido ialuronico in cui una parte o la totalità dei gruppi carbossilici sono esterificate con polialcoli della serie alifatica, aromatica, arilalifatica, cicloalifatica, eterociclica, generando delle reticolazioni mediante catene spaziatrici.
  6. 6) Protesi tridimensionali secondo le rivendicazioni 1-2, in cui i derivati dell'acido ialuronico sono gli emiesteri dell'acido succinico o sali di metalli pesanti dell'emiestere dell’acido succinico con acido ialuronico o con esteri parziali o totali dell’acido ialuronico.
  7. 7) Protesi tridimensionali secondo le rivendicazioni 1-2, in cui i derivati dell’acido ialuronico sono i derivati O-solfatati o Nsolfatati.
  8. 8) Protesi tridimensionali secondo le rivendicazioni 1-2, in cui i derivati dell'acido ialuronico sono i sali di ammonio quaternario dell'acido ialuronico, dei derivati solfatati, degli emiesteri dell'acido succinico o degli emiesteri dell’acido succinico in parte salificati con metalli pesanti.
  9. 9) Protesi tridimensionali secondo le rivendicazioni 1-2, in cui i polimeri naturali sono collagene, coprecipitati di collagene e glicosamminoglicani, cellulosa, polisaccaridi in forma di gel quali la chitina, il chitosano, la pectina o l'acido pectico, l'agar, l'agarosio, lo xantano, il gellano, l'acido alginico o gli alginati, polimannani o poliglicani, amido, gomme naturali.
  10. 10) Protesi tridimensionali secondo le rivendicazioni 1-2, in cui i polimeri semisintetici sono scelti dal gruppo consistente in collagene reticolato con agenti quali aldeidi o precursori delle stesse, acidi dicarbossilici o loro alogenuri, diammine, derivati della cellulosa, dell'acido ialuronico, della chitina o del chitosano, del gellano, dello xantano, della pectina o dell'acido pectico, dei poliglicani, del polimannano, dell'agar, dell'agarosio, della gomma naturale, dei glicosamminoglicani.
  11. 11) Protesi tridimensionali secondo le rivendicazioni 1-2, in cui i polimeri sintetici sono l'acido polilattico, acido poliglicolico o copolimeri degli stessi o dei loro derivati, polidiossani, polifosfazeni, resine polisulfoniche, poliuretani, PTFE.
  12. 12) Protesi tridimensionali secondo le rivendicazioni 1-2, in associazione con sostanze farmaceuticamente o biologicamente attive.
  13. 13) Protesi tridimensionali secondo la rivendicazione 12, in cui le sostanze farmaceuticamente o biologicamente attive sono gli antiinfiammatori, gli antibiotici, i fattori di crescita, antimicotici, antimicrobici, antivirali.
  14. 14) Protesi tridimensionali secondo le rivendicazioni 1-2, in cui le colture cellulari comprendono cellule mature o cellule mesenchimali.
  15. 15) Protesi tridimensionali secondo le rivendicazioni 1-2, da utilizzare in chirurgia generale, interna, otorinolaringologica, plastica, estetica, oncologica, ortopedica, cardiovascolare, ginecologica, addominale, nervosa.
  16. 16) Protesi tridimensionali secondo le rivendicazioni 1-2, da utilizzare per la ricostruzione di parti del corpo umano o animale.
  17. 17) Protesi tridimensionali secondo la rivendicazione 16, in cui le parti del corpo sono il padiglione auricolare, il naso, il setto nasale, la faringe, la laringe, la trachea, le articolazioni, le strutture ossee, l'orbita oculare, le valvole cardiache, i vasi sanguigni, il capezzolo, l'ombelico, gli organi interni e loro parti, gli organi sessuali secondari.
  18. 18) Processo per la preparazione delle protesi secondo le rivendicazioni precedenti, che prevede le seguenti fasi: a) preparare la soluzione del sale di ammonio quaternario dell'acido ialuronico o di un suo derivato; b) colare la soluzione nello stampo avente la forma della parte del corpo da ricostruire e successiva liofilizzazione; c) esterificazione in fase eterogenea e successiva liofilizzazione.
  19. 19) Processo secondo la rivendicazione 18, in cui il sale di ammonio quaternario è scelto dal gruppo consistente in tetrabutilammonio, feniltrimetilammonio.
  20. 20) Processo secondo la rivendicazione 18, in cui il derivato dell'acido ialuronico è scelto dal gruppo consistente in acido ialuronico solfatato, emiesteri del'acido ialuronico con acido succinico e loro sali con metalli pesanti.
  21. 21) Uso di protesi tridimensionali di cui alle rivendicazioni 1-16, nella ricostruzione di parti del corpo umano danneggiate o mancanti in seguito a traumi o a causa di difetti congeniti.
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