CN111068107A - 三维仿生自愈水凝胶纤维支架组合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种三维仿生自愈水凝胶纤维支架组合物及其制备方法与应用；该支架组合物由生物相容性材料、纳米材料及小分子化合物组成；利用静电纺丝、自交联及模具成型的方法，将生物相容性材料和纳米材料及小分子化合物的混合液与有机溶剂按比例形成具有生物医学应用的支架，尤其是用于肌肉再生的层层自交联三维支架。本发明公开的生物医用水凝胶纤维支架，能够提供细胞粘附的位点，诱导细胞增殖和分化的信号，同时具备了优异的力学强度和生物可降解性，具有制备容易、成本低、相容性好、应用广泛的特点。大鼠体内实验显示，本发明的三维仿生水凝胶纤维支架能够诱导肌纤维的分化，降低细胞和组织氧化损伤，促进肌肉和新生血管的再生，有良好的临床应用转换价值。
Description
技术领域
本发明属于生物医学技术领域，具体涉及一种三维仿生自愈水凝胶纤维支架组合物及其制备方法与应用。
背景技术
肌肉损伤是当肌肉细胞和组织遭受不能耐受的有害因子刺激后引起的细胞或细胞间质发生一系列的异常变化。轻度引起组织变性，重度会诱发组织坏死。肌肉损伤的发病人群主要为中老年群体，有年轻化的趋势。由于其发病率高、愈合缓慢并且持续的时间较长、从而严重影响了患者生存质量。诱发肌肉损伤的原因有很多，比如说化学物质的伤害，或者剧烈的运动以及大型的外伤事故，手术和药物的副作用等。目前治疗肌肉损伤的方法有自体组织移植、假体植入、脂肪等仿生物质填充，但是这三种方法都存在一定的缺陷。自体组织移植供体来源有限，会导致供体部位的缺损，假体植入产生异物反应导致局部组织纤维化、脂肪等仿生物质填充修复比较缓慢。所以本发明利用组织工程的背景，结合静电纺丝和水凝胶制备了新型三维仿生水凝胶纤维支架。它拥有有利于细胞的粘附与增殖界面，其次选材都是生物相容性、可降解的材料，同时具有合适的孔径的机械强度，利于营养物质的传递。
公告号为CN103200937A的中国发明专利提出了给予治疗有效量的RAR激动剂、或制备了与RAR激动剂接触的预处理的干细胞组合物去治疗肌肉损伤。公告号为CN101495146的中国发明专利提出了通过给予IL-6抑制剂诱导细胞的粘着、增殖、分化,从而促进肌肉再生。这些专利公开的方法容易引发机体的免疫原性反应，而且治疗周期较长，治疗效果不是很理想。
公告号为CN110452397A的中国发明专利提出了对天然多糖进行双键化修饰，将交联剂与光引发剂混合加入到三维石墨烯泡沫中，在紫外光照下反应，获得三维石墨烯泡沫/天然多糖基水凝胶复合支架。公告号为CN109054111A中国发明专利提出了通过对氧化石墨烯进行改性，制备了一种氧化石墨烯/海藻酸钠复合水凝胶。这些专利公开的方法是将石墨烯或者经过修饰的石墨烯与水凝胶直接进行混合，所制备的支架不具备肌肉运动所需要的力学强度，同时合成过程复杂。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种三维仿生自愈水凝胶纤维支架组合物及其制备方法与应用
为实现本发明的上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
第一方面，本发明涉及一种三维仿生自愈水凝胶纤维支架用组合物，所述组合物包括如下质量百分含量的各组分：
生物相容性材料90-98wt％，
纳米材料0-5wt％，
小分子化合物0-5wt％；
所述纳米材料和小分子化合物的用量不同时为0；
所述生物相容性材料包括聚乳酸(PLA)、聚乳酸-聚乙二醇(PLA-PEG)、聚乳酸-聚羟基乙酸(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚己内酯-聚乙二醇(PCL-PEG)、丝蛋白、胶原、明胶、透明质酸、壳聚糖中的一种或多种；
所述纳米材料包括石墨烯；
所述小分子化合物包括褪黑素。
进一步的，所述三维仿生自愈水凝胶纤维支架用组合物包括：生物相容性材料90-98wt％，纳米材料1-5wt％，小分子化合物1-5wt％。
更进一步的，所述三维仿生自愈水凝胶纤维支架用组合物包括：生物相容性材料96-98wt％、纳米材料1-2wt％、小分子化合物1-2wt％。
进一步的，所述生物相容性材料包括聚己内酯、透明质酸、胶原一种或多种。
进一步的，所述纳米材料包括单层石墨烯、多层石墨烯一种或多种。
进一步的，所述纤维支架中的纤维为石墨烯纤维、褪黑素纤维或石墨烯和褪黑素复合纤维混合物。
进一步的，所述纤维支架中的水凝胶包括巯基化透明质酸或巯基化透明质酸和I型胶原的混合物。
第二方面，本发明还涉及三维仿生自愈水凝胶纤维支架的制备方法，所述方法包括如下步骤：
S1、将石墨烯、褪黑素或是石墨烯和褪黑素的混合物溶于2-20倍溶剂中并加入生物相容性材料进行搅拌得到混悬液，利用静电纺丝技术制备石墨烯纤维、褪黑素纤维或石墨烯和褪黑素复合纤维混合物；
S2、制备水凝胶溶液；
S3、将所述石墨烯纤维、褪黑素纤维或石墨烯和褪黑素复合纤维混合物与水凝胶溶液通过剪裁-模具成形法制备得到所述三维仿生自愈水凝胶纤维支架。
进一步的，步骤S1中，所述溶剂包括二氯甲烷、水、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮中的一种或多种；
进一步的，步骤S1中，所述静电纺丝技术包括如下步骤：将所述的石墨烯、褪黑素或是石墨烯和褪黑素的混悬液用超声机除去气泡后，注入注射仪中，以流量0.001-1ml/min的速度输出，喷射到长30cm、宽20cm的接收板上，电压-4-12KV，接收距离5-50cm；静电纺丝喷头在水平方向上以1-100cm/min速度往返运动，形成静电纺丝纤维，干燥后将纤维膜从接收板上脱下。
进一步的，步骤S2具体包括：
在80～120ml的4mg/ml透明质酸溶液中加入1.5～2.5mmol1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐及1.5～2.5mmolN-羟基琥珀酰亚胺反应1～2小时，活化其羧基，调节pH为4.5～5.0,加入3.5～4.5mmol半胱氨酸盐酸盐反应11～13小时，使其氨基与透明质酸的羧基形成酰胺键，用pH为3.5的去离子水透析两天，并冻干46～50小时，获得具有一定巯基取代度的巯基化透明质酸衍生物；
将10mg～20mg所述巯基化透明质酸衍生物与0.5～1ml的1mg/ml～3mg/ml I型胶原混合，置于25℃～37℃条件下自交联形成水凝胶溶液。
进一步的，步骤S3具体包括：
所述剪裁-模具成型法包括：将所述石墨烯纤维、褪黑素纤维或石墨烯和褪黑素复合纤维混合物剪裁至0.5～1.5mm*1～2mm大小，置于模具中，并将所述水凝胶溶液注射入模具中，置于25℃～37℃下30～60min得到层层自交联的三维水凝胶纤维支架，将支架从模具脱下。
所述三维水凝胶纤维支架呈立体状，所述支架的1～2mm，宽为0.5～1.5mm，高为1～3mm。
第三方面，本发明还涉及上述方法制得的三维仿生自愈水凝胶纤维支架的用途，所述用途包括用于骨再生或修复支架、神经再生或修复、血管再生或修复、肌肉再生或修复、肌腱再生或修复、皮肤再生或修复、胆管再生或修复、淋巴管再生或修复、食管再生或修复、气管再生或修复、肠道再生或修复、输尿管再生或修复中的任意一种或其腔道辅助再生。
进一步的，所述用途为肌肉再生和血管再生。
本发明利用静电纺丝与水凝胶相结合的方法制备支架，通过静电纺丝制备石墨烯纤维、褪黑素纤维或石墨烯和褪黑素复合纤维混合物，能够缓慢释放褪黑素等，同时利用合成高分子材料比如聚己内酯为基底材料其提供力学支撑，省去了石墨烯表面修饰等复杂的工艺，静电纺丝可控，制备简单。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
(1)支架具有足够的强度、弹性，能提供细胞粘附的位点，诱导细胞的增殖和分化，引导组织朝合适的方向生长，有理想的生物医学功能；
(2)材料毒副作用小，生物相容性好，能够在损伤的组织再生过程中，支架不断降解自动被人体吸收，不需要进行手术把残留的支架取出，避免二次伤害，防止其他并发症如粘连和纤维囊形成；
(3)不需要频繁注射植入，可有效提高组织再生速度，同时减少病人的痛苦和不便，降低感染风险；
(4)动物体内实验显示，本发明的水凝胶纤维支架具有促进肌肉再生，血管生成，等功能，有良好的临床应用前景。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为本发明实施例1制备的水凝胶纤维支架形貌图，其中(a)、(b)为宏观图；(c)、(d)为SEM图；
图2为本发明实施例2制备的水凝胶纤维支架形貌图，其中(a)、(b)为宏观图；(c)、(d)为SEM图；
图3为本发明实施例3制备的水凝胶纤维支架形貌图，其中(a)、(b)为宏观图；(c)、(d)为SEM图；
图4为本发明对比例1制备的水凝胶纤维支架形貌图，其中(a)、(b)为宏观图；(c)、(d)为SEM图；
图5为本发明动物手术模型图，其中(a)是肌肉损伤图；(b)分别为水凝胶纤维支架植入图；
图6为本发明水凝胶纤维支架与对照组PCL水凝胶纤维支架的胫前肌HE染色结果图；
图7为本发明水凝胶纤维支架与成肌细胞4天死活染色结果图；
图8为本发明水凝胶纤维支架与成肌细胞共培养的1天、4天、7天增殖结果图；
图9为本发明水凝胶纤维支架的机械强度图，其中(a)是流变图，(b)是溶胀结果图。
具体实施方式
以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变化和改进，这些都属于本发明的保护范围。下面结合具体实施例对本发明进行详细说明：
实施例1
一种三维仿生自愈水凝胶纤维支架，其制备方法如下：
取重量比为99％的生物相容性材料，重量比为1％的纳米材料，为纤维支架用组合物；该生物相容性材料优选为聚己内酯，该纳米材料优选为单层石墨烯。
将聚己内酯溶解于该组合物10倍重量的溶剂中，然后加入石墨烯充分混匀，得到可形成纤维膜的组合物溶液，该溶剂优选为二氯甲烷。
将上述的石墨烯组合物溶液用超声机除去气泡后，注入注射仪中，以流量0.1ml/min的速度输出，喷射到长30cm、宽20cm的接收板上，负电压为-4KV,正电压为12KV，接收距离25cm；静电纺丝喷头在水平方向上以1cm/min速度往返运动，形成静电纺丝纤维，干燥后将纤维膜从接收板上脱下。
在100ml的4mg/ml透明质酸溶液中加入2mmol1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐及2mmolN-羟基琥珀酰亚胺反应1.5小时，调节pH为5.0，活化其羧基，加入4mmol半胱氨酸盐酸盐反应12小时，使其氨基与透明质酸的羧基形成酰胺键，用pH为3.5的去离子水透析两天，并冻干48小时，从而获得具有一定巯基取代度的巯基化透明质酸衍生物；
将所获得的10mg巯基化透明质酸衍生物与3mg/ml I型胶原500μl混合，置于37℃条件下自交联形成水凝胶。
将所述纤维组合物剪裁至5mm*10mm大小，置于模具中，并将所述的水凝胶溶液注射入模具中，置于37℃下30min得到层层自交联的三维水凝胶纤维支架，将支架从模具脱下；
所述三维水凝胶纤维支架呈立体状，所述压电支架的长为10mm，宽为5mm，高为2mm。
本实施例1制备的水凝胶纤维支架形貌图如图1所示。
实施例2
一种三维仿生水凝胶纤维支架，其制备方法如下：
取重量比为99％的生物相容性材料，重量比为1％的小分子化合物，为纤维支架组合物；该生物相容性材料优选为聚己内酯，该纳米材料优选为褪黑素。
将聚己内酯溶解于该组合物10倍重量的溶剂中，然后加入褪黑素充分混匀，得到可形成纤维膜的组合物溶液，该溶剂优选为二氯甲烷。
将上述的褪黑素组合物溶液用超声机除去气泡后，注入注射仪中，以流量0.1ml/min的速度输出，喷射到长30cm、宽20cm的接收板上，负电压-4KV，正电压为12KV，接收距离25cm；静电25cm纺丝喷头在水平方向上以1cm/min速度往返运动，形成静电纺丝纤维，干燥后将纤维膜从接收板上脱下。
在100ml的4mg/ml透明质酸溶液中加入2mmol1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐及2mmolN-羟基琥珀酰亚胺反应1.5小时，调节pH为5.0，活化其羧基，加入4mmol半胱氨酸盐酸盐反应12小时，使其氨基与透明质酸的羧基形成酰胺键，用pH为3.5的去离子水透析两天，并冻干48小时，从而获得具有一定巯基取代度的巯基化透明质酸衍生物；
将所获得的10mg巯基化透明质酸衍生物与3mg/ml I型胶原500μl混合，置于37℃条件下自交联形成水凝胶。
将所述纤维组合物剪裁至5mm*10mm大小，置于模具中，并将所述的水凝胶溶液注射入模具中，置于37℃下约30min得到层层自交联的三维水凝胶纤维支架，将支架从模具脱下；
所述三维水凝胶纤维支架呈立体状，所述压电支架的长约为10mm，宽约为5mm，高约为2mm。
本实施例2制备的水凝胶纤维支架形貌图如图2所示。
实施例3
一种三维仿生水凝胶纤维支架，其制备方法如下：
取重量比为98％的生物相容性材料，重量比为1％的纳米材料，重量比为1％的小分子化合物为纤维支架组合物；该生物相容性材料优选为聚己内酯，该纳米材料优选为单层石墨烯，该小分子化合物为褪黑素。
将聚己内酯溶解于该组合物10倍重量的溶剂中，然后加入石墨烯和褪黑素充分混匀，得到可形成纤维膜的组合物溶液，该溶剂优选为二氯甲烷。
将上述的石墨烯及褪黑素组合物溶液用超声机除去气泡后，注入注射仪中，以流量0.1ml/min的速度输出，喷射到长30cm、宽20cm的接收板上，负电压-4KV，正电压为12KV，接收距离25cm；静电纺丝喷头在水平方向上以1cm/min速度往返运动，形成静电纺丝纤维，干燥后将纤维膜从接收板上脱下。
在100ml的4mg/ml透明质酸溶液中加入2mmol1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐及2mmolN-羟基琥珀酰亚胺反应1.5小时，调节pH为5.0，活化其羧基，加入4mmol半胱氨酸盐酸盐反应12小时，使其氨基与透明质酸的羧基形成酰胺键，用pH为3.5的去离子水透析两天，并冻干48小时，从而获得具有一定巯基取代度的巯基化透明质酸衍生物。
将所获得的10mg巯基化透明质酸衍生物与3mg/ml I型胶原500μl混合，置于37℃条件下自交联形成水凝胶。
将所述纤维组合物剪裁至5mm*10mm大小，置于模具中，并将所述的水凝胶溶液注射入模具中，置于37℃下约30min得到层层自交联的三维水凝胶纤维支架，将支架从模具脱下；
所述三维水凝胶纤维支架呈立体状，所述压电支架的长约为10mm，宽约为5mm，高约为2mm。
本实施例3制备的水凝胶纤维支架形貌图如图3所示。
对比例1
本对比例与实施例1的制备方法相同，不同之处仅在于：水凝胶纤维组合物不添加纳米材料和小分子化合物，只含有生物降解材料聚己内酯。
本对比例1制备的水凝胶支架形貌图如图4所示。
实施例4
一种三维仿生水凝胶纤维支架，其制备方法如下：
取重量比为99％的生物相容性材料，重量比为1％的小分子化合物，为纤维支架组合物；该生物相容性材料优选为聚乳酸，该纳米材料优选为褪黑素。
将聚乳酸溶解于该组合物10倍重量的溶剂中，然后加入褪黑素充分混匀，得到可形成纤维膜的组合物溶液，该溶剂优选为二氯甲烷。
将上述的褪黑素组合物溶液用超声机除去气泡后，注入注射仪中，以流量0.1ml/min的速度输出，喷射到长30cm、宽20cm的接收板上，负电压-4KV，正电压为12KV，接收距离25cm；静电25cm纺丝喷头在水平方向上以1cm/min速度往返运动，形成静电纺丝纤维，干燥后将纤维膜从接收板上脱下。
在100ml的4mg/ml透明质酸溶液中加入2mmol1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐及2mmolN-羟基琥珀酰亚胺反应1.5小时，调节pH为5.0，活化其羧基，加入4mmol半胱氨酸盐酸盐反应12小时，使其氨基与透明质酸的羧基形成酰胺键，用pH为3.5的去离子水透析两天，并冻干48小时，从而获得具有一定巯基取代度的巯基化透明质酸衍生物；
将所获得的10mg巯基化透明质酸衍生物与3mg/ml I型胶原500μl混合，置于37℃条件下自交联形成水凝胶。
将所述纤维组合物剪裁至5mm*10mm大小，置于模具中，并将所述的水凝胶溶液注射入模具中，置于37℃下约30min得到层层自交联的三维水凝胶纤维支架，将支架从模具脱下；
所述三维水凝胶纤维支架呈立体状，所述压电支架的长约为10mm，宽约为5mm，高约为2mm。
本实施例4制备的水凝胶纤维支架形貌图类似于图2所示。
实施例5
一种三维仿生水凝胶纤维支架，其制备方法如下：
取重量比为99.5％的生物相容性材料，重量比为0.5％的小分子化合物，为纤维支架组合物；该生物相容性材料优选为聚乳酸-聚乙二醇，该纳米材料优选为褪黑素。
将聚乳酸溶解于该组合物10倍重量的溶剂中，然后加入褪黑素充分混匀，得到可形成纤维膜的组合物溶液，该溶剂优选为二氯甲烷。
将上述的褪黑素组合物溶液用超声机除去气泡后，注入注射仪中，以流量0.1ml/min的速度输出，喷射到长30cm、宽20cm的接收板上，负电压-4KV，正电压为12KV，接收距离25cm；静电25cm纺丝喷头在水平方向上以1cm/min速度往返运动，形成静电纺丝纤维，干燥后将纤维膜从接收板上脱下。
在100ml的4mg/ml透明质酸溶液中加入2mmol1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐及2mmolN-羟基琥珀酰亚胺反应1.5小时，调节pH为5.0，活化其羧基，加入4mmol半胱氨酸盐酸盐反应12小时，使其氨基与透明质酸的羧基形成酰胺键，用pH为3.5的去离子水透析两天，并冻干48小时，从而获得具有一定巯基取代度的巯基化透明质酸衍生物；
将所获得的10mg巯基化透明质酸衍生物与3mg/ml I型胶原500μl混合，置于37℃条件下自交联形成水凝胶。
将所述纤维组合物剪裁至5mm*10mm大小，置于模具中，并将所述的水凝胶溶液注射入模具中，置于37℃下约30min得到层层自交联的三维水凝胶纤维支架，将支架从模具脱下；
所述三维水凝胶纤维支架呈立体状，所述压电支架的长约为10mm，宽约为5mm，高约为2mm。
本实施例5制备的水凝胶纤维支架形貌图类似于图2所示。
实施例6
一种三维仿生水凝胶纤维支架，其制备方法如下：
取重量比为98％的生物相容性材料，重量比为2％的小分子化合物，为纤维支架组合物；该生物相容性材料优选为聚乳酸-聚羟基乙酸，该纳米材料优选为褪黑素。
将聚乳酸溶解于该组合物10倍重量的溶剂中，然后加入褪黑素充分混匀，得到可形成纤维膜的组合物溶液，该溶剂优选为二氯甲烷。
将上述的褪黑素组合物溶液用超声机除去气泡后，注入注射仪中，以流量0.1ml/min的速度输出，喷射到长30cm、宽20cm的接收板上，负电压-4KV，正电压为12KV，接收距离25cm；静电25cm纺丝喷头在水平方向上以1cm/min速度往返运动，形成静电纺丝纤维，干燥后将纤维膜从接收板上脱下。
在100ml的4mg/ml透明质酸溶液中加入2mmol1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐及2mmolN-羟基琥珀酰亚胺反应1.5小时，调节pH为5.0，活化其羧基，加入4mmol半胱氨酸盐酸盐反应12小时，使其氨基与透明质酸的羧基形成酰胺键，用pH为3.5的去离子水透析两天，并冻干48小时，从而获得具有一定巯基取代度的巯基化透明质酸衍生物；
将所获得的10mg巯基化透明质酸衍生物与3mg/ml I型胶原500μl混合，置于37℃条件下自交联形成水凝胶。
将所述纤维组合物剪裁至5mm*10mm大小，置于模具中，并将所述的水凝胶溶液注射入模具中，置于37℃下约30min得到层层自交联的三维水凝胶纤维支架，将支架从模具脱下；
所述三维水凝胶纤维支架呈立体状，所述压电支架的长约为10mm，宽约为5mm，高约为2mm。
本实施例6制备的水凝胶纤维支架形貌图类似于图2所示。
实施例7
一种三维仿生水凝胶纤维支架，其制备方法如下：
取重量比为95％的生物相容性材料，重量比为5％的小分子化合物，为纤维支架组合物；该生物相容性材料优选为聚己内酯-聚乙二醇(PCL-PEG)，该纳米材料优选为褪黑素。
将聚乳酸溶解于该组合物10倍重量的溶剂中，然后加入褪黑素充分混匀，得到可形成纤维膜的组合物溶液，该溶剂优选为二氯甲烷。
将上述的褪黑素组合物溶液用超声机除去气泡后，注入注射仪中，以流量0.1ml/min的速度输出，喷射到长30cm、宽20cm的接收板上，负电压-4KV，正电压为12KV，接收距离25cm；静电25cm纺丝喷头在水平方向上以1cm/min速度往返运动，形成静电纺丝纤维，干燥后将纤维膜从接收板上脱下。
在100ml的4mg/ml透明质酸溶液中加入2mmol1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐及2mmolN-羟基琥珀酰亚胺反应1.5小时，调节pH为5.0，活化其羧基，加入4mmol半胱氨酸盐酸盐反应12小时，使其氨基与透明质酸的羧基形成酰胺键，用pH为3.5的去离子水透析两天，并冻干48小时，从而获得具有一定巯基取代度的巯基化透明质酸衍生物；
将所获得的10mg巯基化透明质酸衍生物与3mg/ml I型胶原500μl混合，置于37℃条件下自交联形成水凝胶。
将所述纤维组合物剪裁至5mm*10mm大小，置于模具中，并将所述的水凝胶溶液注射入模具中，置于37℃下约30min得到层层自交联的三维水凝胶纤维支架，将支架从模具脱下；
所述三维水凝胶纤维支架呈立体状，所述压电支架的长约为10mm，宽约为5mm，高约为2mm。
本实施例7制备的水凝胶纤维支架形貌图类似于图2所示。
实施例8
一种三维仿生水凝胶纤维支架，其制备方法如下：
取重量比为95％的生物相容性材料，重量比为5％的小分子化合物，为纤维支架组合物；该生物相容性材料优选为聚己内酯，该纳米材料优选为褪黑素。
将聚乳酸溶解于该组合物10倍重量的溶剂中，然后加入褪黑素充分混匀，得到可形成纤维膜的组合物溶液，该溶剂优选为二氯甲烷。
将上述的褪黑素组合物溶液用超声机除去气泡后，注入注射仪中，以流量0.1ml/min的速度输出，喷射到长30cm、宽20cm的接收板上，负电压-4KV，正电压为12KV，接收距离25cm；静电25cm纺丝喷头在水平方向上以1cm/min速度往返运动，形成静电纺丝纤维，干燥后将纤维膜从接收板上脱下。
在100ml的4mg/ml透明质酸溶液中加入2mmol1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐及2mmolN-羟基琥珀酰亚胺反应1.5小时，调节pH为5.0，活化其羧基，加入4mmol半胱氨酸盐酸盐反应12小时，使其氨基与透明质酸的羧基形成酰胺键，用pH为3.5的去离子水透析两天，并冻干48小时，从而获得具有一定巯基取代度的巯基化透明质酸衍生物；
将所获得的10mg巯基化透明质酸衍生物与3mg/ml I型胶原500μl混合，置于37℃条件下自交联形成水凝胶。
将所述纤维组合物剪裁至5mm*10mm大小，置于模具中，并将所述的水凝胶溶液注射入模具中，置于37℃下约30min得到层层自交联的三维水凝胶纤维支架，将支架从模具脱下；
所述三维水凝胶纤维支架呈立体状，所述压电支架的长约为10mm，宽约为5mm，高约为2mm。
本实施例8制备的水凝胶纤维支架形貌图类似于图2所示。
实施例9、三维仿生水凝胶纤维支架的性能测试
测试方法如下：
动物手术：健康成年雄性SD大鼠按照随机数字表法分组，每组5只。所有大鼠右侧为实验侧，左侧为正常对照侧。戊巴比妥钠腹腔麻醉下，如图5所示，大鼠右后肢外侧纵形切口，暴露胫前肌，切除胫前肌自身重量的20％，分别植入褪黑素水凝胶纤维支架、石墨烯水凝胶纤维支架、褪黑素和石墨烯水凝胶纤维支架。缝合伤口，分笼饲养。
1、支架的体内生物相容性评价
运动神经损伤导致肌肉失神经萎缩。当神经受损时，肌肉中的肌纤维尺寸迅速减小，并伴有结缔组织增生。采用HE染色观察胫前肌的形态。在术后第8周，将再生的胫前肌切开，在4％多聚甲醛中固定24小时，制备组织切片。切片用苏木精-伊红染色进行组织化学分析。如图6所示，组合物水凝胶纤维支架和未受损伤组侧肌肉色泽红润，肌理较软，肌纤维呈现出均匀、规则的结构。相反，纯PCL组和未受治疗组颜色苍白，质地坚硬，肌纤维具异质性，并伴有内核。与未受损伤组相当，表明本发明水凝胶纤维支架能够有效促进肌肉恢复，效果优于纯PCL支架组和未受治疗组。
2、支架的体外生物相容性评价
分别将所制备的褪黑素水凝胶纤维支架、石墨烯水凝胶纤维支架、褪黑素和石墨烯水凝胶纤维支架与成肌细胞C2C12进行体外共培养，利用CCK8细胞活力试剂盒(如图8)及死活染色试剂盒(如图7)共同观察成肌细胞的毒性和增殖分化情况。结果表明所制备的支架具有优异的生物相容性，对细胞无毒副作用，并且细胞在支架上呈现出较好的形态，与组合物水凝胶纤维支架共培养的细胞比纯PCL支架组呈现出更旺盛的活力。
3、支架的性能评价
将所制备的褪黑素水凝胶纤维支架进行了流变实验和溶胀实验，如图9(a)所示，储存模量G’约2000pa，G’损耗模量约300pa。可说明支架具有良好的力学性能。用溶胀比测定支架的稳定性。从图9(b)可以看出，支架在24h时达到了溶胀平衡，说明其结构稳定,物质交换速率高。
结论：仅仅具有生物相容性材料的水凝胶支架无法达到优良的治疗效果，通过复配添加纳米材料石墨烯和小分子化合物褪黑素；使制备的水凝胶纤维支架具有一定的强度和支撑作用，它提供了细胞粘附的位点；石墨烯间接调控成肌细胞的增殖和分化；褪黑素具有天然的抗氧化作用能够清除损伤炎症引发的氧自由基，保护细胞和组织免受氧化损伤；引导组织朝合适的方向生长；促进神经、肌肉、骨、血管、皮肤等组织再生、增殖、分化，传递生物信号促进组织修复；在损伤的组织再生完成后，水凝胶纤维支架完全降解自动被生物体吸收，不需要进行手术把残留的支架取出，避免二次伤害；有良好的临床应用前景。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变化或修改，这并不影响本发明的实质内容。在不冲突的情况下，本申请的实施例和实施例中的特征可以任意相互组合。
Claims (9)
1.一种三维仿生自愈水凝胶纤维支架用组合物，其特征在于，所述组合物包括如下质量百分含量的各组分：
生物相容性材料90-98wt％，
纳米材料0-5wt％，
小分子化合物0-5wt％；
所述纳米材料和小分子化合物的用量不同时为0；
所述生物相容性材料包括聚乳酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚乳酸-聚羟基乙酸、聚己内酯、丝蛋白、胶原、明胶、透明质酸、壳聚糖中的一种或多种；
所述纳米材料包括石墨烯；
所述小分子化合物包括褪黑素。
2.如权利要求1所述的三维仿生自愈水凝胶纤维支架用组合物，其特征在于，所述石墨烯包括单层石墨烯、多层石墨烯、或单层和多层石墨烯混合物。
3.如权利要求1所述的三维仿生自愈水凝胶纤维支架用组合物，其特征在于，所述纤维支架中的纤维为石墨烯纤维、褪黑素纤维、或石墨烯和褪黑素复合纤维混合物。
4.如权利要求1所述的三维仿生自愈水凝胶纤维支架用组合物，其特征在于，所述纤维支架中的水凝胶包括巯基化透明质酸或巯基化透明质酸和I型胶原的混合物。
5.一种如权利要求1所述的三维仿生自愈水凝胶纤维支架的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
S1、将石墨烯、褪黑素或是石墨烯和褪黑素的混合物溶于2～20倍溶剂中并加入生物相容性材料进行搅拌得到混悬液，利用静电纺丝技术制备石墨烯纤维、褪黑素纤维或石墨烯和褪黑素复合纤维混合物；
S2、制备水凝胶溶液；
S3、将所述石墨烯纤维、褪黑素纤维或石墨烯和褪黑素复合纤维混合物与水凝胶溶液通过剪裁-模具成形法制备得到所述三维仿生自愈水凝胶纤维支架。
6.如权利要求5所述的三维仿生自愈水凝胶纤维支架的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述溶剂包括二氯甲烷、水、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮中的一种或多种。
7.如权利要求5所述的三维仿生自愈水凝胶纤维支架的制备方法，其特征在于，步骤S2具体包括：
在80～120ml的4mg/ml透明质酸溶液中加入1.5～2.5mmol1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐及1.5～2.5mmolN-羟基琥珀酰亚胺反应1～2小时，活化其羧基，调节pH为4.5～5.0,加入3.5～4.5mmol半胱氨酸盐酸盐反应11～13小时，使其氨基与透明质酸的羧基形成酰胺键，用pH为3.5的去离子水透析两天，并冻干46～50小时，获得具有一定巯基取代度的巯基化透明质酸衍生物；
将10mg～20mg所述巯基化透明质酸衍生物与0.5～1ml的1mg/ml～3mg/ml I型胶原混合，置于25℃～37℃条件下自交联形成水凝胶溶液。
8.如权利要求5所述的三维仿生自愈水凝胶纤维支架的制备方法，其特征在于，步骤S3具体包括：
所述剪裁-模具成型法包括：将所述石墨烯纤维、褪黑素纤维或石墨烯和褪黑素复合纤维混合物剪裁至0.5～1.5mm*1～2mm大小，置于模具中，并将所述水凝胶溶液注射入模具中，置于25℃～37℃下30～60min得到层层自交联的三维水凝胶纤维支架，将支架从模具脱下。
所述三维水凝胶纤维支架呈立体状，所述支架的长为1～2mm，宽为0.5～1.5mm，高为1～3mm。
9.一种根据权利要求5-8中任一项所述方法制得的三维仿生自愈水凝胶纤维支架的用途，其特征在于，所述用途包括用于骨再生或修复支架、神经再生或修复、血管再生或修复、肌肉再生或修复、肌腱再生或修复、皮肤再生或修复、胆管再生或修复、淋巴管再生或修复、食管再生或修复、气管再生或修复、肠道再生或修复、输尿管再生或修复中的任意一种或其腔道辅助再生。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Yuan Weien Inventor after: Yu Wei Inventor after: Xu Yang Inventor after: Chen Xuan Inventor after: Wu Ziwei Inventor after: Cui Zhongyu Inventor after: Bai Yan, selek Inventor before: Yuan Weien Inventor before: Xu Yang Inventor before: Chen Xuan Inventor before: Wu Ziwei Inventor before: Cui Zhongyu Inventor before: Bai Yan, selek |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200428 |