CN113476666A - 一种可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料、制备方法及其应用 - Google Patents

一种可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料、制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料、制备方法及其应用，制备方法包括以下步骤：（1）透明质酸的活化：以透明质酸为载体，通过EDC和NHS对其进行活化，得到羧基活化的透明质酸；（2）环糊精接枝透明质酸：将活化后的透明质酸与氨基修饰的环糊精分子进行充分反应，得到环糊精接枝的透明质酸；（3）修复材料的制备：在环糊精接枝的透明质酸中加入褪黑素，获得可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料。本发明制得的修复材料具有良好的生物相容性、可观的载药率和包封率、体内外长效的药物释放能力。因此，该修复材料在组织工程和再生医学方面具有良好的前景，为今后临床推进高效载药系统的研发提供了有力支撑。

Description

一种可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料、制备方 法及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料、制备方法及其应用。
背景技术
骨性关节炎是当前老龄化社会背景下面临的一个重大医疗问题，即使治疗的手段不断改进提高，但现有的医疗策略均无法从根本上延缓疾病的进展。对于症状严重的患者，关节腔注射透明质酸能有效改善的临床症状，减轻患者的痛苦，帮助患者提高患者的生活质量。
但是，现有的关节腔注射治疗存在两大痛点：第一，反复多次的注射常合并潜在的感染风险；第二，注射的透明质酸本身具备的生物活性较弱，仅仅只发挥润滑的作用。因此，亟需开发出全新的载药系统，一方面保留原有透明质酸溶液的可注射性，便于临床应用。同时，具备长效、缓释释药的功能，注射后能在关节腔中发挥长效的治疗作用。
环糊精接枝改性技术为解决上述的难题提供了可能。环糊精是一种具有环状结构的低聚糖，凭借其特定的天然锥形圆环结构，环糊精能完成对多种脂溶性药物的包载。与此同时，其外部的亲水基团利于接枝各类水溶性药物或载体，为构建载药系统创造了条件。
发明内容
基于当前关节腔注射治疗的局限，本发明的目的在于提供一种可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料及其制备方法，并初步证实了该修复材料具有良好的生物相容性，同时体内药物示踪和体外药物释放证实其能够实现褪黑素的长效缓释功能，说明了该修复材料可以作为一种高效的药物递送方式，为骨性关节炎的临床治疗提供了新方向。
为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
一种可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料的制备方法，该修复材料的制备方法包括以下步骤：
（1）透明质酸的活化
以透明质酸（HA）为载体，通过EDC和NHS对其进行活化，得到羧基活化的透明质酸；
（2）环糊精接枝透明质酸
将活化后的透明质酸与氨基修饰的环糊精分子（HCD）进行充分反应，得到环糊精接枝的透明质酸；
（3）可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料的制备
在环糊精接枝的透明质酸中加入褪黑素，获得可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料。
进一步的，所述步骤（1）的具体操作步骤如下所示：将透明质酸粉末使用MES缓冲液完全溶解；在反应温度为50-70℃的温度下，向反应体系中加入2当量的EDC和1当量的NHS粉末，充分搅拌30-40min，使活性基团充分活化。
进一步的，所述步骤（2）的具体操作步骤如下所示：保持步骤（1）的反应温度，向反应体系中加入1当量的环糊精分子，充分避光搅拌24-36 h，保证接枝反应完全；反应完成后将反应液进行充分透析。
进一步的，所述步骤（3）的具体操作步骤如下所示：将透析结束后的溶液冷冻干燥后，加入褪黑素储存液充分反应，获得可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料。
进一步的，所述步骤（1）的反应温度为60℃，充分搅拌时间为30min。
进一步的，所述透明质酸的反应浓度为0.1wt%。
进一步的，所述步骤（2）的反应时间为24h。
本发明还提供了所述的制备方法制得的可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料。
本发明还提供了所述的可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料在制备治疗骨性关节炎的药物中的应用。
有益效果：本发明提供了一种可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料、制备方法及其应用，该载药系统具有以下优势：（1）本发明得到的可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料具有良好的生物相容性；（2）本发明得到的可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料具有可观的载药率和包封率；（3）本发明得到的可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料具有体内外长效的药物释放能力。
因此，该修复材料在应用于组织工程和再生医学方面具有良好的前景，为今后临床推进高效载药系统的研发提供了有力支撑。
附图说明
图1 为对照组和实验组细胞增殖能力比较图。
图2 为对照组和实验组细胞细胞毒性比较图。
图3 为可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料的载药率及包封率图。
图4 为可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料的体外药物释放曲线图。
图5 为可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料的载药体内释放检测图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料的制备
（1）将HA粉末（200000 MW）使用MES缓冲液配置成0.1%的使用浓度，设置反应温度为90℃，充分搅拌10 min至完全溶解。
（2）调整反应温度为60℃，向反应体系中加入2当量的EDC和1当量的NHS粉末，充分搅拌30 min，使活性基团充分活化。
（3）保持60℃反应温度，向反应体系中加入1当量的HCD，充分避光搅拌24 h，保证接枝反应完全。
（4）使用14000 MW的透析袋充分透析3日，每天更换透析液。
（5）将透析结束后的溶液冷冻干燥后，加入合适体积的褪黑素储存液，并将HA浓度设置为1%，进行后续实验。
实施例2 体外生物相容性、载药率、包载率、释放曲线的测定
（1）可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料对细胞增殖能力的影响
使用鼠软骨细胞株（ADTC5），采用CCK-8细胞增殖技术检测不同时间点负载褪黑素的修复材料对软骨细胞增殖能力的影响。具体方法将ADTC5细胞接种于培养瓶中，使用含10%胎牛血清、1%双抗的DMEM/F12培养基培养。待扩增至P1代时，使用0.25%胰酶消化，1500rpm离心5 min并计数细胞量，按1000/cm2接种于96孔板，对照组为普通培养基，实验组为负载褪黑素的修复材料+培养基，每组6孔。采用完全培养基于37℃，5% CO2中培养1周。每3天更换一次培养基，于第1，3，5，7天分别加入含10% CCK-8试剂的无血清DMEM/F12溶液，置于37℃，5% CO2培养箱中避光孵育1 h。结束孵育后，使用分光光度计在450nm处检测各组的吸光度值（OD）。
结果（图1）显示，对照组和实验组细胞增殖速率无明显差异，说明该修复材料不影响细胞的增殖能力。
（2）采用细胞活/死染色试剂盒检测该修复材料对软骨细胞的毒性效应
具体方法将ADTC5细胞接种于培养瓶中，使用含10%胎牛血清、1%双抗的DMEM/F12培养基培养。待扩增至P1代时，使用0.25%胰酶消化，1500 rpm离心5 min并计数细胞量，将细胞接种于24孔板，对照组为普通培养基，实验组为负载褪黑素的修复材料+培养基，每组3孔。采用完全培养基于37℃，5% CO2中培养3天后，加入多聚甲醛固定细胞，分别加入Calcein-AM (钙黄绿素)和PI (碘化丙啶)进行染色，使用荧光纤维镜观察拍照。
结果（图2）显示，对照组和实验组细胞活死细胞比率无明显差异，说明该修复材料无细胞毒性。
（3）使用分层离心法检测药物包封率
具体方法为使用分层离心管将负载褪黑素的修复材料进行12000 g高速离心10min，收集下层溶液，在280 nm波长处检测吸光度值。绘制标准曲线后，测定下层溶液中的药物浓度。根据公式：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
分别计算该修复材料的药物载药率和包封率。
结果（图3）显示，该修复材料的药物载药率为（48.85±2.56）%，包载率（52.58±2.75）%。
（4）使用透析法检测不同时间点该修复材料体内药物的释放效率
具体方法为使用3500 MW的透析袋，将该修复材料置于透析袋中，每日更换透析液，适当稀释后在280 nm波长处检测吸光度值，根据标准曲线计算不同时间点的药物浓度，1周后根据累计释放量绘制药物释放曲线。
结果（图4）显示，该修复材料对褪黑素在前3天释放较快，1周内均具备缓释释放作用。
实施例3 体内动物实验示踪检测
（1）实验动物选取SD大鼠，分组如下：对照组（10只），关节腔注射HA溶液50 μL；实验组（10只），关节腔注射负载褪黑素的修复材料50 μL。
（2）体内荧光示踪检测药物释放效率
具体方法使用Cy5.5染色剂标记褪黑素，采用IVIS体内荧光成像系统，于给药1周后检测不同组间关节腔内的荧光水平，根据荧光信号强度分析比较药物的体内释放效率。
结果（图5）显示，相较对照组，该修复材料能实现长效的体内释放效果。
综上所述，本发明通过以上实验结果得出以下结论：（1）本发明得到的可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料具有良好的生物相容性；（2）本发明得到的可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料具有可观的载药率和包封率；（3）本发明得到的可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料具有体内外长效的药物释放能力。
因此，本发明提出的一种可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料的制备方法取得了良好的技术效果，从而说明该修复材料应用于组织工程和再生医学方面具有良好的前景，为今后临床推进高效载药系统的研发提供了有力支撑。

Claims (9)

1. 一种可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）透明质酸的活化
以透明质酸为载体，通过EDC和NHS对其进行活化，得到羧基活化的透明质酸；
（2）环糊精接枝透明质酸
将活化后的透明质酸与氨基修饰的环糊精分子进行充分反应，得到环糊精接枝的透明质酸；
（3）可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料的制备
在环糊精接枝的透明质酸中加入褪黑素，获得可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料。
2.根据权利要求1所述的一种可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）的具体操作步骤如下所示：将透明质酸粉末使用MES缓冲液完全溶解；在反应温度为50-70℃的温度下，向反应体系中加入2当量的EDC和1当量的NHS粉末，充分搅拌30-40min，使活性基团充分活化。
3. 根据权利要求1所述的一种可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）的具体操作步骤如下所示：保持步骤（1）的反应温度，向反应体系中加入1当量的环糊精分子，充分避光搅拌24-36 h，保证接枝反应完全；反应完成后将反应液进行充分透析。
4.根据权利要求1所述的一种可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）的具体操作步骤如下所示：将透析结束后的溶液冷冻干燥后，加入褪黑素储存液充分反应，获得可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料。
5.根据权利要求2所述的一种可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）的反应温度为60℃，充分搅拌时间为30min。
6.根据权利要求2所述的一种可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述透明质酸的反应浓度为0.1wt%。
7.根据权利要求1所述的一种可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）的反应时间为24h。
8.权利要求1-7任一项所述的制备方法制得的可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料。
9.权利要求8所述的可注射型长效缓释褪黑素的关节软骨修复材料在制备治疗骨性关节炎的药物中的应用。
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