CN102985091B - 使用抗微生物肽螯合化合物治疗皮肤疾病和异常的组合物和方法 - Google Patents

使用抗微生物肽螯合化合物治疗皮肤疾病和异常的组合物和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102985091B
CN102985091B CN201180022095.1A CN201180022095A CN102985091B CN 102985091 B CN102985091 B CN 102985091B CN 201180022095 A CN201180022095 A CN 201180022095A CN 102985091 B CN102985091 B CN 102985091B
Authority
CN
China
Prior art keywords
weight
calculating
skin
antimicrobial peptide
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201180022095.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102985091A (zh
Inventor
F·德莱赫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Anteis SA
Original Assignee
Neocutis SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neocutis SA filed Critical Neocutis SA
Publication of CN102985091A publication Critical patent/CN102985091A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102985091B publication Critical patent/CN102985091B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/721—Dextrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/34—Copper; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/02—Algae
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/02—Algae
    • A61K36/04—Rhodophycota or rhodophyta (red algae), e.g. Porphyra
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/33—Cactaceae (Cactus family), e.g. pricklypear or Cereus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/886—Aloeaceae (Aloe family), e.g. aloe vera
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

本发明提供了包括一种或者一种以上抗微生物肽螯合化合物的组合物以及这种组合物用于对皮肤进行局部应用治疗皮肤疾病和异常的方法，所述皮肤疾病和异常例如人类的红斑痤疮。

Description

使用抗微生物肽螯合化合物治疗皮肤疾病和异常的组合物和 方法
技术领域
本发明主要涉及包括一种或者一种以上抗微生物肽螯合化合物的组合物和用于对皮肤局部应用治疗皮肤疾病和异常的方法，所述皮肤疾病和异常例如人类的红斑痤疮。
技术背景
红斑痤疮是常见的但对之知之甚少的脸部皮肤疾病，在美国估计超过一千四百万人患有这种疾病。红斑痤疮的特点在于变红、红疹、丘疹、脓疱、毛细血管扩张、面部浮肿、眼睛病变、以及当发展到最后最严重的情况时，会发生组织和皮脂腺增生导致肥大性酒渣鼻。肥大性酒渣鼻可以表现为红色的、凸出的蜘蛛状的血管、肿胀或者类似于粉刺的皮疹。肥大性酒渣鼻是鼻端部的鲜红色的过度生长，具有过度生长的血管和可调整性。肥大性酒渣鼻是红斑痤疮由于未知原因造成的异常恶化。眼部病变是常见的，包括轻度的结膜炎、灼伤和沙眼。睑炎是一种最常见的眼科现象，是眼睑边缘非溃疡性的病况。四种常见的亚类之间代表性的区别是：(1)红斑血管扩张型红斑痤疮、(II)丘疹脓疱性的红斑痤疮、(III)增生肉芽肿玫瑰斑、和(IV)眼红斑痤疮。
血管的变红和调节机制对红斑痤疮的发病机理是非常重要的。变红的过程是从一部分变红发展成持久的毛细血管扩张。毛细血管扩张是毛细管和小血管的扩张。使用红外摄影术研究毛细血管扩张，结果显示红斑痤疮中的颜色变化(即皮肤出现红色；还可以被描述为变红)是非肌肉毛细管和微静脉扩张造成的，这与之前已经建立起来的理论是一致的。
日光照射、炎热的天气、热水浸泡、高湿度、出汗、运动、情绪负荷、辛辣的食物、血管扩张刺激、酒精饮料会加重红斑痤疮的症状。
虽然对红斑痤疮的起因知之甚少，但是已经提供了许多理论。例如，这些假设包括胃肠道原因、心理学原因、传染性原因、气候原因和免疫学原因。常常被提到的发病机理理论是由于在患有红斑痤疮的病人体内存在毛囊蠕形螨。这种生物以皮脂为食，并且，有时候蠕形螨属传染病的治疗会改善红斑痤疮。但是，根据活组织检查报告，毛囊蠕形螨仅仅在一些种类中存在。同样，还可以假设会造成这种疾病的细菌，但是还没有持续性发现同一种细菌。
虽然气候(具体的说，暴露在太阳下或者寒冷等极端环境下)可以对这些疾病的进程带来一些影响，但是气候的确切作用并不是很明确。同样的，尽管已经提议自身免疫过程，并且已经在患有红斑痤疮慢性发炎的患者身上发现组织固定的免疫球蛋白，但是并没有发现其他证据。还有一些其他实验证据表明红斑痤疮可以表现为一种过敏性反应。
因此，由于单一假设似乎不足以解释红斑痤疮病人中观察到的血管变化和炎症性反应，因此本疾病的发病机理并不清楚。
红斑痤疮和红斑痤疮的治疗和有效的治疗剂已经在很多综述文章中进行了描述，所述文章例如Scheinfeld et al.，A review of the diagnosis and treatment ofrosacea(红斑痤疮诊断和治疗方法综述).Postgrad Med 122：139-43(2010)；Webster，Rosacea.Med Clin North Am(北美临床医学)93：1183-94(2009)；Kennedy Carney etal.，Rosacea：a review of current topical，systemic and light-based therapies(红斑痤疮：现有的局部、全身和基于光的治疗).G Ital Dermatol Venereol 144：673-88(2009)；Culp et al.，Rosacea：A review.P&T 34：38-45(2009)；Barco et al.，Rosacea.Actas Dermosifiliogr 99：244-56(2008)；Van Zuuren et al.，Systematicreview of rosacea treatments(红斑痤疮治疗的综述).J Am Acad Dermatol 56：107-15(2007)；Buechner，Rosacea：an update.Dermatology 210：100-108(2005)；以及Bikowskiet al.，Rosacea：where are we now？J Drugs Dermatol 3：251-261(2004).
目前，红斑痤疮可以通过口服或者局部使用抗生素(例如，四环素、克林达霉素林可霉素、红霉素)、以及维生素A、水杨酸、氧化锌、抗真菌剂或者类固醇治疗。红斑痤疮另一个已知的治疗方法是甲硝哒唑(一种抗原生动物药和抗菌剂)和百灭宁(一种拟除虫菊酯)，其可以单独使用或者与口服13-顺式视黄酸(异维甲酸)一起使用。(参见Signore，Cutis，56：177-79(1995)).然而，已经发现甲硝哒唑对皮肤发红、毛细血管扩张和变红无效。
能够有效抑制变红的药物包括，例如，羟甲丙基甲基麦角酰胺、抗炎吲哚酸、可乐宁、阿斯匹林、异丙嗪、心得安、地西泮和甲腈咪胍。(参见Guarrera，et al.，Arch DermatolRes，272：311-16(1982)).此外，美国专利第5,952,372号公开了使用口服或者局部应用双氢除虫菌素治疗红斑痤疮的方法，并且，美国专利第5,932,215号公开了降血钙素基因有关的肽(CGRP)(一种P物质拮抗剂)作为组合物在分散性红疹和红斑痤疮中治疗皮肤发红方面的应用。
通常，患有红斑痤疮的病人的皮肤是非常敏感的，因此，在对红斑痤疮进行治疗时非常容易刺痛皮肤。事实上，大多数患有红斑痤疮的病人常常会抱怨在使用治疗组合物、化妆品、香水或者日光浴之后皮肤会觉得刺痛、发烫并刺痒，这是由于他们的脸部皮肤对化学品和物理刺激非常脆弱。(参见Plewig，G.and Kligman，A.M.，″Acne and Rosacea″，p.435(2d ed.1993)).肥皂、含酒精的清洁剂、染料和收敛剂、研磨剂和脱皮试剂都具有潜在的刺激因此应当避免。
因此，减少用来治疗红斑痤疮的组合物的刺激被认为是一个特殊问题。更加难以治疗的是，在对患有红斑痤疮并发播散性痤疮的病人进行治疗时受到的刺激。一般地，配制产品使其不含有刺激成分，例如活性物质、表面活性剂乳化剂和芳香剂。但是，当采取这一策略时，必须要对这些成分的功效进行妥协。
因此，这里对适用于局部应用的组合物和治疗这种疾病的方法存在需要，所述组合物和方法是有效的、耐受性好、或者无刺激性的、稳定的，并且不会造成致痤疮/致粉刺反应。本发明的组合物和方法解决了本领域内长期存在的需要。
发明内容
这里提供的是通过对患有皮肤疾病或者异常的病人给药治疗有效量的一种或者一种以上(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、或者更多的)抗微生物肽螯合化合物治疗皮肤疾病和异常的方法，所述皮肤疾病和异常与皮肤抗微生物肽形成异常、发展异常或者二者有关。这里还提供了包括一种或者一种以上抗微生物肽螯合化合物的组合物，用于治疗与皮肤抗微生物肽形成失调、加工失调或者两者皆失调有关的皮肤疾病和异常。在任意使用的方法或者组合物中，所述皮肤疾病和异常与皮肤抗微生物肽的形成失调、过程失调或者二者皆失调有关，这些皮肤疾病和异常包括，但是不局限于红斑痤疮、牛皮癣、粉刺、特异反应性皮炎、皮下脂溢性皮炎、皮肤癌(例如黑素瘤)、皮肤创口、和溃疡。本领域普通技术人员可以理解用于本发明的方法和组合物可以用于治疗任何皮肤疾病和异常，其中，与正常皮肤相比，患有这些疾病或者异常的个体在皮肤中或者在皮肤表面上具有异常的抗微生物肽水平或者浓度。
与一种或者一种以上抗微生物肽螯合化合物相螯合的抗微生物肽可以是一种阳离子性的抗微生物肽；通过内生蛋白酶水解处理的阳离子性的抗微生物肽存在于皮肤、排泄汗腺、毛发球和皮脂腺细胞中，在汗水和皮脂中，或者在所述皮肤的表面上，或者在这些的结合中。
在一个优选的实施方案中，被化合物螯合的抗微生物肽是人类、阳离子性的抗微生物肽。适当的人类、阳离子性的抗微生物肽的实施例包括，但是不局限于人类金环蛇抗菌多肽(例如，hCAP18、LL-37)、人类防御素多肽(例如，α-防御素、β-防御素(例如，β-防御素1、β-防御素2、β-防御素3))、和/或人类皮离蛋白多肽。在一些优选的实施方案中，所述金环蛇抗菌肽是hCAP18。在另一个优选的实施方案中，所述金环蛇抗菌肽是LL-37。在另一个优选的实施方案中，所述金环蛇抗菌肽是被存在于皮肤中或者皮肤表面上的内源蛋白酶水解处理过的LL-37和/或hCAP18。已经有很多综述分别描述了抗微生物肽(例如，金环蛇抗菌肽、防御素和皮离蛋白)及其在人类体内的形成和新陈代谢，包括Dombrowski et al.，ArchDermatol Res，302：401-08(2010)；Metz-Boutigue et al.，Curr Pharm Des，16：1024-1039(2010)；Bucki et al.，Arch Immunol Ther Exp(Warsz)，58：15-25(2010)；Peric etal.，Dtsch Med Wochenschr，134：35-38(2009)；Hata et al.，Semin Cutan Med Surg，27：144-150(2008)；Schittek et al.，Infectious Disorders-Drug Targets 8：135-43(2008)；Schauber et al.，J Allergy Clin Immunol，122：261-266(2008)；Schauber etal.，Hautarzt，59：72-74(2008)；Braff et al.，Curr Top Microbiol Immunol，306：91-110(2006)；Dürr et al.，Biochim Biophys Acta，758：1408-1425(2006)；Niyonsaba etal.，Crit Rev Immunol，26：545-576(2006)；Barak et al.，Adv Dermatol，21：357-374(2005).迄今为止，已经在人类皮肤和汗液中识别出超过20种人类抗微生物肽；未来或许会发现更多的人类抗微生物肽。
优选的，所述微生物肽螯合的化合物不是聚氨基酸、肽、多肽、蛋白质、免疫-共轭物或者抗体。同样，根据本发明，抗微生物肽螯合的化合物不抑制抗微生物肽的形成。此外，在本发明的方法和组合物中使用的化合物不是抗微生物肽(即，金环蛇抗菌肽)活性或者表达抑制剂，并且不能起到抑制丝氨酸蛋白酶活性和/或表达的作用或者不能减少抗微生物肽(即，金环蛇抗菌肽)多核苷酸的转录和/或翻译。同样地，适合在这里使用的抗微生物肽螯合的化合物还不会将抗微生物肽(即，金环蛇抗菌肽多肽)降解为失活的肽。此外，如这里所使用的，所述抗微生物肽螯合化合物不是维生素D3拮抗剂或者维生素D受体抑制剂。
更确切些，在这里的应用和方法中使用的任何组合物中，人类、阳离子性的抗微生物肽螯合化合物是一种阴离子化学制剂，这种阴离子化学制剂能够螯合或者通过库伦相互作用结合该人类、阳离子性的抗微生物肽。例如，所述阴离子型化学制剂可以包括一个或者一个以上的下列抗衡离子：碱金属离子(例如，Li、Na、K、等等)、碱土族金属(例如，Ca、Mg、Ba、等等)、过渡金属元素(例如，Zn、Cu、Zr、Ti、Bi、Mn)；铵离子(NH4+)；四元胺阳离子；和/或质子化的碳水化合物或者含有氨基的碳水化合物衍生物。换句话说(或者另外)，所述阴离子型化学制剂优选的是一种阴离子聚合物，除了聚氨基酸(即，肽、多肽、蛋白质)。
合适的阴离子聚合物的实施例可以包括，但是不局限于，硫酸盐化的单糖或者多硫酸化的单糖，其盐或其复合物；硫酸盐化的二糖或者多硫酸化的二糖，其盐或其复合物；硫酸盐化的多糖或者多硫酸化的多糖，其盐或其复合物；一种葡聚糖硫酸酯(例如，葡萄糖硫酸钠)、其盐或其复合物；硫酸软骨素，其盐或其复合物；聚硫酸化多缩戊糖、其盐或其复合物；蔗糖硫酸盐(例如，除了铝蔗糖硫酸盐之外的任意蔗糖的硫酸盐，例如蔗糖八硫酸盐)、其盐或其复合物；岩藻依聚糖(例如，一种藻类萃取物或者已经被加工过的藻类萃取物)、其盐或其复合物；一种硫酸盐化的半乳聚糖、其盐或其复合物；角叉菜胶(例如，爱尔兰海藻)、其盐或其复合物；淀粉硫酸盐，其盐或其复合物；纤维素硫酸酯，其盐或其复合物；硫酸盐化的氨基多糖，其盐或其复合物；肝素；硫酸乙酰肝素；硫酸盐化的葡聚糖；和/或上述任意结合。
本领域普通技术人员应该理解，通过化学合成和/或酶催化合成的方法制备硫酸盐化多糖或者多硫酸化的多糖、其盐或其复合物，从而获得理想的阴离子聚合物。
抗微生物肽螯合的化合物可以是一种植物萃取物、一种藻类萃取物、一种芦荟(翠叶芦荟(barbadensis))萃取物、一种仙人掌萃取物、或者一种鲨鱼软骨萃取物或者鱼软骨萃取物。
同样地，所述抗微生物肽螯合的化合物可以是一种硫酸盐化的聚合物或者多硫酸化的聚合物(例如，聚(乙烯基硫酸盐)、聚(茴香脑磺酸盐))。
所述抗微生物肽螯合的化合物还可以是一种聚合的磺酸。作为非限制性实施例，在这里描述的方法和组合物中使用的适合的聚合磺酸是疏水修饰的聚合磺酸，例如AristoflexHMP(也叫做丙烯酰二甲基牛磺酸铵/山嵛醇聚醚-25异丁烯酸交叉聚合物；由Clariant公司生产)。可以在这里所描述的方法和组合物中使用的其他适合的聚合磺酸是AristoflexAVC(也叫做丙烯酰二甲基牛磺酸铵/VP共聚物；由Clariant公司生产)。
做为选择(或者另外)，所述抗微生物肽螯合的化合物可以是一种磷酸盐(例如，一种磷酸甘油酯，例如甘油磷酸钠)或者一种聚磷酸盐(例如，一种单糖磷酸盐、二糖磷酸盐、多糖磷酸盐、甘油磷酸盐(即，甘油磷酸钠)、或者淀粉磷酸盐)。适当的磷酸淀粉实施例包括，但是不局限于羟丙基淀粉磷酸盐(即，XL结构(国家淀粉公司))。
在一些实施方案中，所述抗微生物肽螯合的化合物可以是一种磷脂，例如，磷脂酰胆碱或者卵磷脂。
在其他的实施方案中，所述抗微生物肽螯合的化合物可以是一种羧酸盐，一种多盐酸，透明质酸，藻朊酸盐，并且聚乳酸。
本领域普通技术人员可以理解这里描述的抗微生物肽螯合的化合物的任意适当的结合都可以被用于本发明的方法和组合物中。确定使用哪种抗微生物肽螯合的化合物或者那些抗微生物肽螯合的化合物是本领域普通技术人员的常规技术水平。
优选的，所述抗菌肽螯合剂是一种阴离子化学试剂，这种阴离子化学试剂的分子量至少是100克每摩尔(优选的，在100克到100,000克每摩尔之间；更优选的在100克到25,000克每摩尔之间；最优选的，在100克到10000克每摩尔之间)。
在这里描述的方法和组合物中应用的抗微生物肽螯合的化合物可以进一步结合或者螯合肝素结合生长因子和/或细胞因子，包括但不限于成纤维细胞生长因子(例如，bFGF)、血管内皮生长因子，等等。
优选的，这里描述的方法和组合物中使用的一种或者一种以上的抗微生物肽螯合化合物被配制成制剂，从而适用于局部使用或者给药。因此，这里描述的组合物是稳定的、表面高雅的、并且对患有所述皮肤疾病和不适的患者具有很好的耐受性。通过非限制性实施例，这里描述的组合物可以被配制成一种溶液、一种悬浮液、一种凝胶、一种水凝胶、一种霜、一种乳化液、微-乳化液、纳米-乳化液、洗液、喷雾、软膏、贴片、组织织物、用于涂抹的制剂、以肥皂洗的制剂、软豪、气雾剂和适于局部使用的遮盖物。
抗微生物肽螯合的化合物可以以0.01w％到其最大溶解限度的量被整合到局部制剂中。例如，一种或者一种以上的抗微生物肽螯合的化合物可以以0.01w％到25w％的量被整合到局部制剂中。优选地，所述抗微生物肽螯合的化合物生物的量在0.05w％到25w％之间。
在本发明中使用的方法和组合物中使用的一种或者一种以上抗微生物肽螯合的化合物基本上不含有阳离子性的聚合物，所述阳离子性的聚合物包括但不限于脱乙酰壳多糖、DEAE-右旋糖酐、阳离子性的瓜耳豆胶、阳离子性的多糖(例如，阳离子性纤维素)、糖类和合成阳离子单体的阳离子性共聚物、阳离子性的聚亚烃基亚胺、和阳离子性的乙氧基聚亚烃基亚胺。同样，所述组合物也基本上不含有铝或者铝离子。
这里描述的方法还涉及给药一种或者一种以上的其他化合物或者活性成分。同样，本发明中使用的组合物也可以包括一种或一种以上其他的化合物或者活性成分。作为非限制性的实施例，这些其他的化合物或者活性成分可以包括，但是不局限于，红斑痤疮抑制性试剂(例如，甲硝哒唑、磺胺醋酰、磺胺醋酰钠、硫磺、4，4′-二氨基二苯砜、强力霉素、二甲胺四环素、氯林肯霉素、氯林肯霉素磷酸盐、红霉素、四环素、壬二酸、二羟苯磺酸钙、马来酸、和其任何相容的结合物)；α-肾上腺素能受体拮抗剂(例如，克隆尼丁、安非他明、右旋安非他命(doxtroamphetamine)、阿可乐定、加地匹福林、α-甲基多巴、羟甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、美速克新命、间羟基去甲麻黄碱、美托咪定、右旋美托咪啶、乙基去甲肾上腺素、胍法新、胍那苄、苯肾上腺素、盐酸苯肾上腺素、麻黄素、麻黄宁、肾上腺素、乙基去甲肾上腺素、降肾上腺素、洛非西定、去甲肾上腺素、去甲苯福林、去甲麻黄碱、苯丙醇胺、佩默林、六氢脱氧麻黄碱(propylhexadrine)、假麻黄碱、脱氧麻黄碱、α-甲基去甲肾上腺素、苯哌啶醋酸甲酯、甲苯丁胺、甲氧胺福林、米伐西醇、莫索尼定、脱甘氨酸米多君、四氢唑啉、四氢唑啉盐酸盐、西拉唑啉、阿米福林、溴莫尼定、酒石酸溴莫尼定、萘唑啉、异丙基肾上腺素、甲苯噻嗪、丁下唑啉、和/或替扎尼定)；具有血管收缩性质的化学试剂和植物提取物，包括但不限于，皮质甾类、麻黄素、假麻黄碱、咖啡因、和/或七叶树皂角素；麻黄、草麻黄、北美金缕梅、北美黄连、地笋(lycopus virginicus)、白坚木、金雀花、萝卜水(萝卜叶浸出物)、七叶树萃取物、等等，以及其任何相容的结合物；和/或经鼻的和/或静脉窦的减充血剂。
其他的实施例可以包括具有消炎作用的化学提取物或者植物提取物(例如，肾上腺皮质类脂醇(使用缩写术语))、非类固醇的消炎药、亚油酸、亚麻酸、红没药醇、甘草次酸、甘油、具有消炎性质的植物提取物(即，茶萃出物、甘菊萃取物)、消炎性的白细胞间介素(例如，Il-1ra)；异平基半胱氨酸类似物(即，N-乙酰-S-法呢基-L-半胱氨酸)、具有消炎性质的芳香族醛(例如，4-乙氧基苯甲醛)、等等，以及其任意相容的结合物)；具有抗组胺剂性质的化学提取物或者植物提取物；具有抗微生物性质的化学提取物或者植物提取物(例如，抗生素，包括但不限于庆大霉素、青霉素、头孢菌素、2-羟基喹啉、环丙沙星、和/或新生霉素)；具有抗真菌性质的化学提取物或者植物提取物(例如，酮康唑、萘替芳盐酸盐、奥昔康唑硝酸盐、硝酸硫康唑、尿素、盐酸特比萘芬、硫化硒，等等)；具有抗螨性质的化学提取物或者植物提取物(例如，克罗他米通、双氢除虫菌素、赛灭宁，等等)；具有抗粉刺性质的化学提取物或者植物提取物(即，过氧化苯甲酰、水杨酸、视黄酸、维甲酸；α-醇酸；抗生素，等等)；具有防寄生虫性质的化学提取物或者植物提取物；具有抗头皮屑性质的化学提取物或者植物提取物；具有抗皮脂溢性质的化学提取物或者植物提取物；具有角质层分离性质的角质层分离试剂或者植物萃取物(即、α-醇酸；β醇酸、聚醇酸、尿素、水杨酸、等等)；具有抗雄激素性质的化学提取物或者植物提取物；具有收敛剂性质的化学试剂；丝氨酸蛋白酶抑制剂；饱和二羧酸；α醇酸(例如，羟基乙酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸，等等)；β醇酸(例如，肉碱、3-羟丁酸、3-羟基丙酸、β-羟基β-甲基丁酸、水杨酸，等等)。
其他化合物或者活性成分可以包括视黄酸，维甲酸，异维甲酸，阿达帕林、视黄醇和/或衍生物；过氧化苯甲酰；氨苯砜；激动素(N6-呋喃甲基腺嘌呤)和衍生物(例如，呋喃甲氨基四氢吡喃腺嘌呤)；烟酰胺(尼克酰胺)；遮光剂；抗氧化剂；软化剂；湿润剂；皮肤补湿器；护肤剂；皮肤隔离增强剂；经皮感染增强剂；适用于化妆品的矿物质(例如，滑石粉、云母、铁氧化物，等等)；适合于化妆品应用的人工制品；肽、脂肪酸肽、或者其结合物；适用于化妆品的颜色添加剂；适用于化妆品的光斑剂；肽和/或脂肪酸肽；磷脂(例如，磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、卵磷脂、溶血卵磷脂、等等)；生长因子和/或细胞因子(例如，转化生长因子(TGF)-β、表皮生长因子、PDGF、IL-10、等等)、细胞裂解物(例如，表皮成纤维细胞裂解物、干细胞裂解物、处理的皮肤细胞蛋白质(PSP)、等等)、特定条件的细胞培养基(例如，来自表皮成纤维细胞的特定条件的细胞培养基、来自干细胞的特定条件的细胞培养基、Nouricel-MD，等等)；细胞裂解物或者细胞提取物、干细胞裂解物或者萃取物、干细胞组分、和/或特定条件的细胞培养基；刺激表皮干细胞或者其他人类干细胞的成分；皮肤调节剂；皮肤提亮剂和/或皮肤增白剂；抗皱纹剂和/或防老剂；从酵母、啤酒花(啤酒酿造副产物)、大麦、大豆、豆浆、燕麦、熏衣草、甘草、姜、人参、姜黄、苹果、海带、藻类、芦荟(库拉索芦荟)叶、仙人掌、茶、甘菊、桦木、等等中获得的植物和/或蔬菜萃取物(例如，萃取物和/或浓缩物，例如冻干物、脱水、馏出物、滤出液等等)；植物油；硅油类；脂肪酸和/或脂肪酸酯；及其任何混合物。示范性的脂肪酸和/或脂肪酸酯包括，但是不局限于，亚油酸、亚麻酸和/或其酯。
作为非限制性实施例，所述其他化合物或者活性成分可以进一步包括来自鱼软骨、鲨鱼软骨、或者海洋无脊椎动物(例如海参或者海胆)的提取物(例如，提取物和/或浓缩物，例如冻干物、蒸发物、馏出物、滤液、超临界流体(例如，二氧化碳)提取物，等等)。
本发明中的任意方法可以同时包括给药本发明中使用的任意组合物，并且可以进一步包括一种或者一种以上的甲硝哒唑、磺胺醋酰、磺胺醋酰钠、硫、四环素、强力霉素、克林达霉素林可霉素、克林达霉素林可霉素磷酸盐、红霉素、和/或二甲胺四环素。在一些实施方案中，本发明的任意方法都可以包括给药，并且使用的组合物可以进一步包括壬二酸。在一些实施方案中，本发明的任意方法都可以包括给药，并且使用的组合物可以进一步包括二羟苯磺酸钙。在更进一步的实施方案中，本发明的任意方法还可以包括给药组合物，并且使用的任意组合物可以进一步包含咖啡因、可可碱、茶碱和/或其衍生物(即，黄嘌呤)。另外，本发明中任意方法还可以包括给药组合物，并且使用的组合物还可以进一步地包含维生素A，维生素B1，维生素B2，维生素B3，维生素B5，维生素B6，维生素B7，维生素B9，维生素B12，维生素C，维生素D，维生素E和维生素K，肌酸，肉碱，和必需脂肪酸(比如，亚油酸和/或亚麻酸)。
在其他实施方案中，本发明的任意方法还可以包括给药化合物，并且所使用的任意化合物进一步包括锌盐(例如，比方说，硫酸锌、氯化锌、氨基乙酸锌、葡糖酸锌、锌-组氨酸、锌L-2-吡咯烷酮-5-羧酸盐(PCA锌))、亚油酸锌盐、亚麻酸锌盐、壬二酸锌盐、锌肽、氧化锌或者其化合物。
此外，本发明的任意方法还可以包括给药化合物，并且所使用的任意化合物进一步包括铜盐(包括但不限于，硫酸铜、氯化铜、氨基乙酸铜、葡糖酸铜、铜-组氨酸、铜L-2-吡咯烷酮-5-羧酸盐(PCA铜))、亚油酸铜盐、亚麻酸铜盐、壬二酸铜盐、铜肽、氧化铜或者其化合物。
这里描述的任意组合物可以对任意患有皮肤病或者异常的患者给药，从而治疗所述病况。例如，所述组合物可以对患有下列异常的患者或者主体给药：红斑痤疮、牛皮癣、粉刺、皮下脂溢性皮炎、特异反应性皮炎、皮肤癌(例如黑素瘤)、皮肤创口和溃疡、和/或其他与皮肤抗微生物肽形成和/或病变有关的皮肤异常。
在这里描述的任意方法中，本发明的组合物可以对主体给药，所述给药以一定的数量(即，在所述组合物中的抗微生物肽螯合化合物的强度或者浓度)；给药剂量(即，局部用于每个皮肤表面的组合物的量(例如，在每平方厘米的皮肤表面上的给药剂量为0.2毫克到2毫克))；给药频率(即，每日给药一次、每日给药两次、每日给药三次、每周给药一次、每周给药两次，等等)并且持续一定的治疗时间(即，至少一个到两个星期)，从而适用于受到皮肤异常或者疾病感染的主体，并且足够降低一种或者一种以上与皮肤异常或者疾病有关的症状。
本领域普通技术人员已知与红斑痤疮有关的症状可以包括一种变红的倾向，或者容易脸红；面部蜘蛛状血管数量增加(毛细血管扩张)；慢性皮肤发红或者红疹；粉刺样皮疹，包括但是不局限于，脓疱状病变和/或丘疹状病变；面部灼伤或者刺痛的感觉；红鼻头和球状鼻；和/或其任意结合。
本领域普通技术人员可以理解与粉刺(也叫做播散性痤疮或者囊性痤疮)有关的症状不仅可以包括粉刺病变或者出疹、囊肿、脓疱、黑头粉刺和栗粒疹；还可以包括皮疹周围的皮疹痂、发炎和发红，以及与这些病变和疹有关的皮肤伤痕。
本领域普通技术人员可以理解，与特异反应性皮炎(也叫做湿疹)有关的症状可以包括发痒、干燥或者似皮革的表皮面积、皮肤发红或者发炎、皮疹、有分泌物并结痂的水泡、以及皮肤刺痛。
本领域普通技术人员可以理解与牛皮癣有关的症状可以包括皮肤刺激、发红(常常发生在肘、膝和躯干，但也可以出现在身体的任何部分)和头皮上的头皮屑。屑片(或者污点)还可以是粉红色的(类似鲑鱼的颜色)、干燥的并且覆盖有银色、鳞片状皮肤(氧化皮)、和/或突起并变厚。
这里还提供了用于治疗与皮肤抗微生物肽形成、病变或者两者有关的皮肤疾病或者异常的组合物，其中所述组合物从以下步骤制备：a)一种第一相，所述第一相包含大约60.30％(按重量计算)水、大约0.1％乙二胺四醋酸钠、大约0.25％(按重量计算)黄原胶、大约1.25％(按重量计算)丙烯酰基二甲基牛磺酸铵/山嵛醇聚醚-25异丁烯酸交联聚合物、和大约1.5％(按重量计算)羟丙基淀粉磷酸盐；b)一种第二相，所述第二相包含大约14％(按重量计算)的水、大约1.5％(按重量计算)的咖啡因；大约0.1％(按重量计算)的右旋糖酐硫酸钠、大约1％(按重量计算)的锌PCA、大约15％(按重量计算)的甘油)、和大约1％(按重量计算)的苯氧乙醇；c)一种第三相，所述第三相包含大约1％(按重量计算)的羟丙基淀粉磷酸盐；和d)一种第四相，所述第四相包含大约3％辛酰聚甲基硅氧烷，其中，所有相的总重量是100％(按重量计算)。
在另一个方面，本发明还提供了用于治疗与皮肤抗微生物肽形成、病变或者两者有关的皮肤疾病或者异常的组合物，其中所述组合物从以下步骤制备：a)一种第一相，所述第一相包含大约60.30％(按重量计算)水、大约0.1％乙二胺四醋酸钠、大约0.25％(按重量计算)黄原胶、大约1.25％(按重量计算)丙烯酰基二甲基牛磺酸铵/山嵛醇聚醚-25异丁烯酸交联聚合物、和大约1.5％(按重量计算)羟丙基淀粉磷酸盐；b)一种第二相，所述第二相包含大约13.85％(按重量计算)的水、大约1.5％(按重量计算)的咖啡因；大约0.25％(按重量计算)的右旋糖酐硫酸钠、大约1％(按重量计算)的锌PCA、大约15％(按重量计算)的甘油)、和大约1％(按重量计算)的苯氧乙醇；c)一种第三相，所述第三相包含大约1％(按重量计算)的羟丙基淀粉磷酸盐；和d)一种第四相，所述第四相包含大约3％辛酰聚甲基聚矽氧烷，其中，所有相的总重量是100％(按重量计算)。
在依旧另一个方面，本发明还提供了用于治疗与皮肤抗微生物肽形成、病变或者两者有关的皮肤疾病或者异常的组合物，其中所述组合物从以下步骤制备：a)一种第一相，所述第一相包括大约60.04％(按重量计算)水、大约0.1％乙二胺四醋酸钠、大约0.25％(按重量计算)黄原胶、大约1％(按重量计算)羟丙基淀粉磷酸盐，和大约1％(按重量计算)羟乙基丙烯酸盐/乙酰基二甲基牛磺酸钠和异十六烷和多山醇酯60；b)一种第二相，所述第二相包括大约15％(按重量计算)的水、大约1.5％(按重量计算)的咖啡因；大约0.5％(按重量计算)右旋糖酐硫酸钠、大约1％(按重量计算)的锌PCA、大约0.2％(按重量计算)氯苯甘油醚、大约15％(按重量计算)甘油)，和大约0.5％(按重量计算)的苯氧乙醇；c)一种第三相，所述第三相包括大约1.5％(按重量计算)的羟丙基淀粉盐酸盐和大约0.41％(按重量计算)的羟乙基丙烯酸盐/乙酰基二甲基牛磺酸钠共聚物和异十六烷和多山醇酯-60；和d)一种第四相，所述第四相包括大约2％辛酰聚甲基聚矽氧烷，其中，所有相的总重量是100％(按重量计算)。
在多种实施方案中，本发明还提供了一种药物制剂，这种药物制剂包括这里公开的任意组合物和至少一个药学上可接受的载体。同样地，本发明还提供了一种化妆品制剂，这种化妆品制剂包括这里公开的任意组合物和至少一个化妆品可接受的载体。
本发明还提供了试剂盒，所述试剂盒在一种或者一种以上容器中包括这里描述的药物制剂或者化妆品制剂。本领域普通技术人员应该理解这些试剂盒可以额外包括说明书，说明这些药物制剂和/或化妆品制剂在治疗与皮肤抗微生物肽形成、病变或者二者相关的皮肤疾病或者异常中的应用。最后，本发明提供了药学上有效量和/或化妆品有效量的这里所描述的组合物的单位剂量形式。
除非另有定义，这里使用的所有科技用语与本发明所属领域普通技术人员通常的理解具有相同的含义。虽然与这里描述的方法和材料相似的任何方法和材料都可以被用于实施或者检测本发明，但是下面描述的是适当的方法和材料。这里提到的所有的出版物、专利申请、专利、及其他参考文献通过引证在此全部并入本文。如果出现矛盾，以本发明说明书包括定义为准。此外，这里所述的材料、方法和实施例只起到说明作用，并不作为限制。
从下面的详细说明中，本发明的其他特征和优势将变得显而易见。
具体实施方式
在说明书和所附权利要求书中，单数形式包括复数的意思，除非上下文另有明确定义。为了方便起见，这里集中了说明书、实施例和权利要求书中使用的某些术语。
在描述本发明组合物和方法之前，应当被理解的是本发明不被限制在这里描述的具体的组合物、工艺或者方法中，他们是可以变化的。还应当被理解的是这里使用的术语只起到描述特定版本或者实施方案的目的，并不作为本发明范围的限制，本发明的范围仅仅由所附权利要求书限定。
这里描述的化合物可以包括一种不对称中心，并且因此可以作为一种对映异构体存在。其中，本发明的化合物具有两个或者两个以上的不对称中心，他们还可以以非对映异构体的形式存在。本发明包括所有这些可能的立体异构体，例如基本上纯的分解的对映异构体、其外消旋混合物，以及非对应异构体的混合物。这里提供的所有公式都没有在某一位置明确定义立体化学。本发明包括这种公式所有的立体异构体和其可接受的盐。对映异构体的非对映异构体对可以通过，例如，从适当的溶剂中进行分离结晶作用来分离，并且，因此获得的对映异构体对可以通过传统方法被分离成单独的立体异构体，例如，通过使用具旋光性的酸或者碱作为拆解试剂，或者在手性高效液相色谱柱上分离。进一步，通过使用光学纯的起始材料或者已知构象的试剂进行立体定向聚合，可以获得通式化合物的任意对映异构体或者非对应异构体。
本领域普通技术人员应当理解，目前显示，抗微生物肽的皮肤产生和加工异常对于个别皮肤疾病的发明机理起到至关重要的作用。抗微生物肽的皮肤生产是以防止微生物侵入的一级系统。
抗微生物肽是先天免疫防御保护上皮屏障的重要效应分子。迄今为止，已经从各种物种中分离出超过七百种抗微生物肽，所述物种例如植物、两栖动物、昆虫和哺乳动物。
以前体形式合成所有的抗微生物肽，随后被加工成各种长度的成熟肽。尽管存在多种不同的结构基序，这些肽的共有特征是他们都是阳离子性的并且形成两亲性结构。抗微生物肽对各种各样的病原体显示广谱抗菌活性，所述病原体包括细菌、真菌、包膜病毒和原生虫，因此，在先天宿主防御中扮演重要角色。绝大多数抗微生物肽的作用方式没有完全被了解。许多抗微生物肽能够增加细菌细胞质膜的渗透性，作为其杀伤机理的一部分。除了天然抗生素之外，近来的证明表明抗微生物肽还可以作为信号分子在连接先天和适应性免疫应答中起到关键作用。抗微生物肽可以调解树状细胞和T细胞的化学活性物质运载剂以及树状细胞的成熟和活化作用，并且通过这种方法可以活化获得的免疫反应，抵抗传染剂。
在人类皮肤中，角质化细胞是一种主要的抗微生物活性肽来源。此外，存在于皮肤中的细胞，例如嗜中性白细胞、肥大细胞、T细胞、排泄汗腺、毛球细胞和皮脂腺细胞也可以产生抗微生物肽。他们可以结构性表达或者在炎症刺激之后表达。
在皮肤中，还可以识别出各种各样的抗微生物肽族，包括，但是不局限于金环蛇抗菌肽、防御素和皮离蛋白。核糖核酸酶7、牛皮癣素(s100a7)，并且肾上腺髓质素是在皮肤中存在的其他抗微生物肽。(参见Infectious Disorders-Drug Targets(传染疾病-药物靶点)2008，8，135-143).
金环蛇抗菌肽族的特点在于保守的氨基末端cathelin区域结构和可变的C末端抗微生物区域结构，其可以在通过蛋白酶分裂之后从前体蛋白质中释放出来。LL-37是迄今为止仅有的在人类金环蛇抗菌肽中识别出的C末端部分，叫做人类阳离子性的抗微生物蛋白质(hCAP18)，它在炎症性刺激或者炎症性皮肤异常中主要通过嗜中性白细胞、肥大细胞和角质化细胞表达。金环蛇抗菌肽hCAP18/LL-37是一种多功能分子，可以调节多种宿主反应，包括杀菌作用、化学活性物质运载剂、上皮细胞活化作用、血管生成、上皮细胞的伤口恢复和趋化因子分泌。成熟LL-37肽以及一些前体蛋白质的抗微生物活性平截形式被发现在汗水中，然而仅仅以极低的量存在。LL-37对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌具有广谱抗菌活性。此外，它还与其他抗微生物肽(例如-防御素)显示协同效应。
防御素是阳离子性肽，其分子量为3-5kDa并且根据分子内二硫键的位置被分为α、β和θ亚族。在人体内仅仅表达α-防御素和β-防御素。防御素显示对细菌、真菌和包膜病毒的抗菌活性并且已经从中性颗粒、巨噬细胞和分泌薄壁细胞中分离出来。尽管在人类皮肤中α-防御素在嗜中性白细胞表达，于此不同，在人类皮肤中，角质化细胞表达防御素1、2、3和4。人类-防御素1在表皮上基部层以较低的数量产生。与牛皮癣病变皮肤一样，皮肤受伤或者发炎会增加人类防御素-1和-2的表达，并且会被炎症前细胞因子和细菌接触诱导。人类-防御素-2位于表皮和角质层的上马尔皮基皮层，其中，人类防御素-2被储存在表皮棘层被刺激的角质化细胞的鳞状群体中。人类-防御素-1和人类-防御素-2主要对革兰氏阴性细菌显示抗微生物活力，而人类-防御素-3对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌(包括多种具有抵抗性的细菌)显示广谱抗菌活性。
皮离蛋白是一种抗微生物肽，具有对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌和人白色念珠菌的抗菌活性。皮离蛋白表达只限于人类皮肤中，在皮肤中皮离蛋白组成性的在外分泌汗腺中表达，被分泌成汗并被传输到表皮表面。在汗水中，发现了不同电荷、不同长度的一些蛋白酶处理的、N-末端平截皮离蛋白-衍生的抗微生物肽像皮离蛋白-1L(48mer，阴离子型)、皮离蛋白1(47mer，阴离子型)和SSL-25(25mer，阳离子性的)。皮离蛋白-衍生的肽通过构建一张稳定的覆盖上皮细胞皮肤的屏障构成第一道防线。在类似人类出汗的体外情况下，皮离蛋白-1对致病微生物显示抗微生物活力，所述致病微生物例如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、粪肠球菌和人白色念珠菌。
在患有红斑痤疮的个体中，在其脸部皮肤中发现异常高水平的金环蛇抗菌肽。此外，与正常个体相比，在红斑痤疮皮肤中存在的经过蛋白酶处理的金环蛇抗菌肽形式有所增加和/或是不同的。金环蛇抗菌肽是异常后翻译过程的结果，这与表皮中增加的蛋白酶(即，角质层胰蛋白酶)有关。
抗微生物肽表达的变化还可以在除了红斑痤疮之外的其他皮肤异常和疾病中被观察到。(参见Infect Disord Drug Targets 8：135-43(2008)(通过引证在此全部并入本文).
由于在红斑痤疮中，抗微生物肽的过表达会导致增加的皮肤传染病保护措施，如在患有牛皮癣的病人中观察到的一样。牛皮癣是一种炎症性的皮肤疾病，很少导致重复感染。在牛皮癣中，抗微生物肽(包括LL37、人类β防御素2和人类β防御素3)全部被上调并且被认为造成发炎，并且促进疾病的发病机理(参见Curr Pharm Des 16：1024-39(2010)通过引证在此全部并入本文))。在牛皮癣中，金环蛇抗菌肽将自身脱氧核糖核酸转化为一种自发炎症级联中的有效刺激(参见，J Allergy Clin Immunol 122：261-66(2008)(通过引证在此全部并入本文))。在其他皮肤疾病中，例如，在患有播散性痤疮的病人中，常常在发炎或者感染皮肤表面发现增加的抗微生物肽水平，这说明这些肽在预防这种传染病中发挥作用(参见Disord Drug Targets 8：135-43(2008)(通过引证在此全部并入本文))。
抗微生物肽在特异反应性皮炎(湿疹)中的表达也上升。与在牛皮癣中相似，据猜测，在特异反应性皮炎中被破坏的皮肤屏障可以引发抗微生物肽诱导作用(参见J InvestDermatol 130：1355-64(2010)(通过引证在此全部并入本文))。然而，另一个研究表明，患有特异反应性皮炎的病人的皮肤损害减少了β防御素和金环蛇抗菌肽LL-37的表达(参见，Semin Cutan Med Surg，27：144-50(2008)(通过引证在此全部并入本文))。此外，在病人的汗液中显示具有减少的皮离蛋白数量，这与活体内人类皮肤先天防御机制的减弱有关。
另外，减少的抗微生物肽水平灼伤和慢性创伤有关。
因此，在这里提供的是能够有效用于治疗皮肤疾病或者异常的组合物和方法，所述皮肤疾病和异常包括但不限于红斑痤疮、牛皮癣、粉刺、特异反应性皮炎、皮肤癌(例如黑素瘤)、皮肤创口和溃疡、和/或其他与皮肤抗微生物肽形成和/或病变有关的皮肤异常。这种组合物包括一种或者一种以上的抗微生物肽螯合化合物。这种化合物的应用为在产生和处理抗微生物肽存在机能障碍的皮肤异常和疾病提供一种有效的治疗。
优选的，所述抗微生物肽螯合化合物不会靶向或者抑制抗微生物肽(即，金环蛇抗菌肽)蛋白水解作用和/或导致抗微生物肽(即，金环蛇抗菌肽)生产或者活性减少，如美国专利申请20090318534号的描写(通过引证在此全部并入本文)。相反，该申请公开了通过抑制金环蛇抗菌肽表达治疗红斑痤疮的方法，通过局部抑制维生素D或者维生素D受体(使用维生素D抑制剂或者维生素D受体拮抗体)减少金环蛇抗菌肽的上调节。US20090318534进一步公开了通过使用丝氨酸蛋白酶抑制剂(例如抑蛋白酶肽和4-(2-氨乙基)-苯磺酰氟(AEBSF))抑制激肽释放酶角质层胰蛋白酶(SCTE)(激肽释放酶角质层胰蛋白酶(SCTE)是能够裂解金环蛇抗菌肽前体蛋白质的酶)治疗红斑痤疮的方法，并且提供了通过使用抗体和小分子试剂以及反义核酸、核糖酶和/或基因治疗方法来抑制或者减少金环蛇抗菌肽表达或者活性，用于治疗炎症性疾病和异常(包括红斑痤疮和/或粉刺)的方法。
这些治疗方法可以包括通过局部抑制维生素D活性、通过抑制维生素D受体活性、或者通过使用能够将全长金环蛇抗菌肽裂解成其活性片段的蛋白酶抑制剂来治疗发炎位点。而且，美国专利申请20090318534进一步公开了在红斑痤疮治疗过程中使用的炎症抑制组合物(例如，红斑痤疮抑制性组合物)，这种组合物包括(i)一种金环蛇抗菌肽活性或者表达抑制剂(即，任意能够减少金环蛇抗菌多肽生物活性的试剂，包括，例如，金环蛇抗菌肽的N-末端或者C末端区域(例如，LL37)、(ii)丝氨酸蛋白酶活性或者表达抑制剂(即，任何能够减少丝氨酸蛋白酶多肽生物活性的试剂，例如，激肽释放酶角质层胰蛋白酶(SCTE)抑制剂、或者(iii)(i)和(ii)的结合。
示例性的金环蛇抗菌肽抑制试剂包括能够与金环蛇抗菌肽活期功能片段结合的抗体或者能够抑制金环蛇抗菌肽或者其功能片段的抗体、能够将金环蛇抗菌肽降解为惰性肽的酶，等等。金环蛇抗菌肽表达抑制剂可以包括，例如，反义核酸分子，核糖酶和小分子试剂(例如，维生素D3拮抗剂)，其能够减少金环蛇抗菌肽多核苷酸(例如，脱氧核糖核酸或者核糖核酸)的转录或者翻译。示例性的丝氨酸蛋白酶抑制试剂包括能够与丝氨酸蛋白酶活期功能片段结合的抗体或者能够抑制丝氨酸蛋白酶或者其功能片段的抗体、能够将丝氨酸蛋白酶降解为惰性肽的酶，等等。丝氨酸蛋白酶表达抑制剂可以包括，例如，反义核酸分子，核糖酶和小分子试剂(例如，维生素D拮抗剂)，其能够减少丝氨酸蛋白酶多核苷酸(例如，脱氧核糖核酸或者核糖核酸)的转录或者翻译。
然而，美国专利申请20090318534没有公开抗微生物肽螯合化合物的应用，所述抗微生物肽螯合化合物能够有效用于本发明的组合物中用于治疗皮肤疾病或者异常，所述皮肤疾病和异常包括但不限于红斑痤疮、粉刺、牛皮癣、特异反应性皮炎、皮肤癌(例如黑素瘤)、皮肤创口和溃疡、和/或其他与皮肤抗微生物肽形成和/或病变有关的皮肤异常。
具体地说，如这里所使用的，“抗微生物肽螯合化合物”被定义为一种化学化合物，而不是肽、多肽或者蛋白质(即，聚氨基酸)，这种化合物能够通过相互吸引的分子间作用力(即，库仑力、范德华力，等等)结合抗微生物肽。更准确地说，通过与抗微生物肽(例如，金环蛇抗菌肽)结合，所述抗微生物肽螯合化合物能够改变抗微生物肽的扩散能力(例如，在水中、在生物液体中、在皮肤中、在皮脂中、在仿生基质(例如聚丙烯酰胺凝胶、琼脂糖凝胶等等)中的扩散能力)、改变抗微生物肽的吸收能力(例如从皮肤表面吸收到皮肤组织的深处(包括表皮和真皮))、改变抗微生物肽的被吸附能力(例如，附着在皮肤表面的能力、和/或附着到其他生物组织的表面或者接触面的能力)。而且，通过某些化学试剂(例如，盐、阳离子、聚阳离子)可以逆转抗微生物肽螯合化合物和所述抗微生物肽之间的相互作用，从而防碍、分裂和/或削弱抗微生物肽螯合化合物和所述抗微生物肽之间相互吸引的分子间作用力。
根据本发明所述的，抗微生物肽螯合化合物在治疗红斑痤疮及其他与皮肤抗微生物肽产生和处理有关的皮肤异常和疾病中的应用是无法根据现有技术的教导预计的。相反地，在这里描述的抗微生物肽螯合化合物通过非特异性分子间作用力与抗微生物肽结合从而单独显示其效力，这与两种(或者两种以上)形成抗原抗体复合物的聚氨基酸复合物(即，肽、多肽、蛋白质)之间的相互作用是不同的，并且具有更低的特异性。
相反，抗体识别的抗原独特部分叫做抗原决定簇。抗原决定簇以高度特异性的相互作用结合其抗体，从而使抗体识别并唯一结合其特有的抗原。因此，本领域普通技术人员可以容易的理解，美国专利申请20090318534中公开的抗体-抗原相互作用形成的复合物与本发明所公开的抗微生物肽螯合化合物(而不是聚氨基酸(即，肽、多肽、蛋白质))所螯合的抗微生物肽不同。
此外，如这里所公开的，抗微生物肽螯合化合物也不会抑制抗微生物肽的形成(即，通过抑制抗微生物肽多核苷酸的基因表达和/或转录或者翻译抑制抗微生物肽的形成)或者生物活性(即，通过使用能够结合抗微生物肽或者其功能片段的抗体和能够抑制抗微生物肽或者其功能片段的抗体)。同样，他们也不会抑制抗微生物肽的降解作用(即，通过抑制能够将抗微生物肽降解为惰性肽及其类似物的酶)并且不会提高其对降解作用的保护能力(即，通过保护或者增强能够防止抗微生物肽降解为惰性肽的酶)。
另外，出于多种理由，抗微生物肽螯合化合物在治疗红斑痤疮及其他与皮肤抗微生物肽产生和处理有关的皮肤异常和疾病中的效力是出乎意料的，并且无法根据现有技术的教导预计的。首先，抗微生物肽螯合化合物与抗微生物肽的螯合作用是一种复杂的并且不可预计的过程，这一过程在很大程度上依赖于多种因素，包括环境(即，生物分子(天然存在于皮肤和/或细胞表面上的生物分子，例如离子、盐类、脂质、氨基酸、蛋白质、细胞外基质成分、糖、DNA等等)；皮肤的含水率(水合作用)；和/或皮肤表面上存在的皮脂(例如，油脂)的量)和抗微生物肽螯合化合物和抗微生物肽之间发生相互作用的位置(即，在皮肤(真皮、表皮、附加物)，包括皮肤表面上的位置)。第二，抗微生物肽和抗微生物肽螯合化合物之间的螯合作用既不会导致皮肤或者皮肤表面上抗微生物肽含量(即，浓度)的减少，并且由于抗微生物肽的螯合不影响(即，抑制)抗微生物肽在人类皮肤中的天然构造，其仅仅最低限度的影响皮肤中或者皮肤表面上的浓度(例如，在皮肤中或者皮肤表面上应用化合物或者组合物之后，与抗微生物肽的稀释有关)。第三，抗微生物肽和抗微生物肽螯合化合物之间的螯合作用是可逆的(例如，在一种提高的阳离子浓度存在的条件下)，这意味着抗微生物肽与抗微生物肽螯合化合物之间的结合可以被削弱或者消除，从而导致抗微生物肽的释放，这可以再一次引起并加重皮肤疾病和异常。
本发明的组合物和方法还提供了与现有技术的组合物和方法(参见，例如，美国专利申请20090318534)相比的一些重要优势。例如，能够与抗微生物肽(例如，抗金环蛇抗菌肽抗体、抗LL-37抗体、或者抗防御素抗体)特异性结合的抗体(即，免疫球蛋白)或者抗体模拟肽或者蛋白质在任意不同的理由中都不适于局部给药。最重要地，抗体通常是不稳定的，并且经历自发水解、氧化和/或构象变化(变性)，这会造成其结合活性的损失或者降低(即，抗体和抗原之间高度特异性的相互作用被改变并因此变弱或者不再发生)。另外，由于其分子较大(即，分子量(用克每摩尔)或者分子体积)，不会以足够量透过皮肤从而在皮肤组织中维持生物活性。因此，抗微生物肽(如美国专利申请第20090318534号所公开的)抗体(或者抗体模仿肽或者蛋白质)不适合于局部使用。
另外，本领域普通技术人员可以理解用于化妆品或者药物应用的蛋白质，例如，比方说，能够特异性结合美国专利申请第20090318534号中公开的抗微生物肽的抗体、抗体模拟肽或者蛋白质可以在人类中诱发多种副作用。例如，免疫毒性作用尤其值得注意(参见Expert Opin Drug Metab Toxicol 4：1537-49(2008)(通过引证在此全部并入本文))。
鉴于他们的结构和来源，制备用于化妆品或者药物的蛋白质本质上是免疫原性的。尽管已经进行了广泛的实验室研究和临床研究从而有助于描述免疫原性所涉及的关键因素的总概念，但是目前仍然不可能预计在人类中这种蛋白质的免疫原性到底在什么程度。通常在被治疗病人体内能够检测到特异性抗体，并且，尽管他们常常不合逻辑，但是他们还可以被中和并减少效力。另外，很少有这种蛋白质会诱导过敏反应的报道，并且具有真实的血清病。因此，化妆品或者药物用蛋白质的免疫毒性作用是频繁的，有时是严重的，并且甚至可以是危及生命的。
相反，在本发明的组合物中，所述抗微生物肽螯合化合物不是肽、多肽或者蛋白质，并且因此，所述抗微生物肽螯合化合物对通常对肽、多肽和蛋白质不稳定的物质和具有免疫毒性的物质(例如，美国专利申请20090218534号公开的那些)不敏感。另外，所述抗微生物肽螯合化合物通常是比抗体(其分子量通常超过100,000克每摩尔)更小的分子。优选的，所述抗微生物肽螯合化合物在100克每摩尔到100,000克每摩尔之间；更优选的在100克每摩尔到25,000克每摩尔之间，并且最优选的在100克每摩尔到10,000克每摩尔之间。因此，这些化合物能够以一种比抗微生物肽(例如，美国专利申请20090318534中公开的)抗体(或者抗体模拟肽或者蛋白质)更为有效的方式渗入皮肤。
另外，本发明抗微生物肽螯合化合物既不是维生素D3拮抗剂也不是丝氨酸蛋白酶抑制剂。由于包括激肽释放酶角质层胰蛋白酶(SCTE)的维生素D3抑制剂和丝氨酸蛋白酶对于皮肤和与抗微生物肽无关的其他器官(例如，骨骼)中的许多功能是必不可少的，所以，当在一段持续的时间内(例如，两个或者更多星期)内使用维生素D3拮抗剂和/或丝氨酸蛋白酶抑制剂时，干扰维生素D和丝氨酸蛋白酶的固有生物通道会导致不希望的副作用。
在本发明的一个方面，抗微生物肽螯合化合物能够减少抗微生物肽(即，金环蛇抗菌肽)在皮肤中和皮肤表面上的有效性，其中，抗微生物肽有效性的减少还可以被理解为存在于皮肤中或者皮肤表面上的“游离”微生物肽的量减少。只有“游离”抗微生物肽能够产生以抗微生物肽为特征的生物信号(反应)，该反应最终导致所述的皮肤异常/疾病(例如，红斑痤疮)。对于本发明，与抗微生物肽螯合化合物相螯合的抗微生物肽被定义为非“游离的”，并且，因此，不可以产生以抗微生物肽为特征的生物学信号。此外，如注释，所述减少不能通过以下实现：(i)抑制金环蛇抗菌肽活性或者表达、(ii)抑制丝氨酸蛋白酶活性或者表达、(iii)抑制金环蛇抗菌肽多核苷酸的转录或者翻译、(iv)抑制金环蛇抗菌肽多肽的表达、(v)金环蛇抗菌肽多肽被降解为惰性肽、(vi)维生素D3拮抗剂活性或者作为维生素D受体抑制物，或者(vii)上述任意结合。
相反，通过抗微生物肽螯合化合物进行的抗微生物肽的多价螯合作用可以(i)限制所述抗微生物肽的可动性(即，扩散和/或运输)，(ii)减少抗微生物肽转化(即，通过丝氨酸蛋白酶)的可及性，(iii)减少抗微生物肽的渗透性(即，通过皮肤、通过细胞壁进入细胞胞质、在皮肤细胞间隙内等等的渗透性)、(iv)限制所述抗微生物肽与其受体的结合或限制以所述抗微生物肽为特征的其他配位体-受体相互作用，或者(v)上述任意结合。另外，通过所述的抗微生物肽螯合化合物进行的抗微生物肽的多价螯合作用是所述抗微生物肽(例如，金环蛇抗菌肽)和所述抗微生物肽螯合化合物之间非特异性物理相互作用(即，静电力、范德华力)的结果。
重要的是，本发明的组合物应该是温和的并且本质上无刺激性的。本发明提供稳定的并且耐受性良好的组合物(即，在对皮肤局部施用后，例如，在对脸局部使用后，组合物不会造成皮肤刺激或者仅仅造成极低的并且可接受的皮肤刺激或者皮肤不适，例如刺痛、灼伤和发痒)，用于对皮肤局部施用来治疗红斑痤疮、牛皮癣及与抗微生物肽在人类中表达机能障碍有关的其他皮肤疾病和异常。
稳定的组合物可以通过以下获得：(1)选择对于所述抗微生物肽螯合化合物试剂来讲适当的浓度；(2)选择组合物适当的制剂类型(例如，液体、泡沫体、奶油冻、喷雾、烟雾剂、水包油的乳剂、油包水乳剂、三重乳化液、纳米乳化液、胶束溶液、水凝胶、溶液、软膏、胶体质、贴片、搽剂、衣料和/或分散体系或者混悬液)；(3)选择能够保持所述抗微生物肽螯合化合物和所述组合物稳定的适当的成分，(4)选择适当的容器，使组合物适合于局部给药(例如，管、真空泵、广口瓶、小瓶、纳米剂量、等等)，和/或(5)选择适当的条件，从而制备所述组合物(例如，通过使用适当的高速搅拌器制备半固体制剂来制备组合物、在适当的温度范围内制备组合物，其中，所述抗微生物肽螯合化合物和其他成分在化学上是稳定的、在惰性气体中制备组合物，等等)。
术语“稳定的”或者组合物的稳定性包括物理稳定性(例如，粘性、气味、外观、构造、等等)并且还包括所述抗微生物肽螯合化合物以及所选择的组合物其他成分(即活性药物(例如，甲硝哒唑))的化学稳定性。化学稳定性可以使用高效液相色谱或者其他适当的分析方法评价。当所述组合物被放置(例如，被充入)一种适当的容器(例如，管、泵、广口瓶、等等)中时，在正常储藏条件下(即，室温；或者在房间/起居室/浴室的正常温度波动范围内)放置至少6个月后，在组合物中的活性药物应该是化学上稳定的(即，与基准值相比含量的变化小于±10％)。还可以再高温条件下(例如，40℃或者更高的温度)对稳定性进行实验从而预计组合物在正常储藏条件下的稳定性。
当对本发明的组合物应用术语“稳定”时，该术语可以进一步被定义为当组合物被放置在平面和惰性表面(即，从其容器中取出时)上时，在正常的外界空气和照明情况(即，通常存在于家中起居室中的空气和照明情况)下至少一个月后，在室温下(大约25℃)所述组合物没有颜色变化或者仅有很小的颜色变化。
与现有技术的组合物相比，这里公开的组合物中包括的活性化合物是抗微生物肽螯合化合物。优选的，这种化合物是一种阴离子型化学品，分子量为每摩尔至少100克。在各种实施方案中，所述阴离子化学品包括碱金属离子、碱土金属离子、或者过渡金属元素离子(例如，Na、K、Ca、Mg、Ba、Zn、Cu、Zr、Ti、Bi或者Mn)；或者铵离子(NH4+)、四元铵阳离子、和/或碳水化合物的质子化形式或者具有胺基(例如，氨基酸、甲胺、二甲胺、三甲胺、2-氨基戊烷，等等)的碳水化合物的衍生物作为反离子。
所述阴离子型化学品可以是一种阴离子聚合物，分子量为每摩尔100,000克，而不是聚氨基酸(即，肽、多肽、蛋白质)。在一个优选的实施方案中，所述化合物是一种硫酸单糖或者聚硫酸单糖、一种硫酸二糖或者聚硫酸二糖、一种硫酸多糖或者聚硫酸多糖(例如，硫酸葡聚糖、硫酸软骨素)，和/或其盐和复合物。其他优选的硫酸化的糖类包括，但是不局限于，聚硫酸戊聚糖、硫酸蔗糖、八硫酸蔗糖、岩藻依聚糖、硫酸半乳聚糖、硫酸乙酰肝素、硫酸葡聚糖、硫酸淀粉、纤维素硫酸酯、氨基多糖硫酸酯和/或其盐和复合物。要求保护的发明所述的组合物中使用的阴离子型化学品不包括铝盐和复合物。
适用于这里所公开的方法和组合物中的其他化合物包括，但是不局限于角叉菜胶(角叉菜)、藻类提取物、芦荟提取物、仙人掌提取物、鲨鱼或者鱼软骨提取物、富集硫酸糖类(单、双、聚)的植物提取物，及其盐和复合物。
通过化学合成方法制备硫酸聚合物或者聚硫酸聚合物可以获得适当的化合物。通过化学合成的方法可以获得这种合成的化合物，这些化合物可以包括，但是不局限于硫酸化的多糖或者聚硫酸多糖。通过聚合物的硫酸盐化作用(也写作硫化)可以获得一种聚合物的硫酸化的聚合物或者聚硫酸化的聚合物，所述聚合物包括但是不局限于多糖和聚二醇。硫酸盐化作用可以通过一些方法来完成，通过这种方法可以形成硫酸酯或者硫酸盐(硫酸根)。这些酯通常通过用硫酸、三氧化硫、氯化硫酰、或者氨基磺酸处理醇基来制备。
在一些实施方案中，所述聚硫酸聚合物可以是聚合的磺酸、聚(乙烯基硫酸盐)、或者聚(大茴香醚磺酸酯)。例如，“‘AristoflexHMP”(Clariant公司)是一种聚合磺酸。
而且，所述抗微生物肽螯合化合物还可能是一种磷酸盐或者聚磷酸盐，包括但不限于，一种单糖磷酸盐、一种二糖磷酸盐、和一种多糖磷酸盐。举例来说，所述的抗微生物肽螯合化合物是一种甘油磷酸盐。其他适当的磷酸盐或者聚磷酸盐的实施例包括淀粉磷酸盐、羟丙基淀粉磷酸盐(例如，国家淀粉有限公司的‘Structure XL’)。磷脂、磷脂酰胆碱包括卵磷脂(例如从黄豆中获得的卵磷脂)，这些磷脂、磷脂酰胆碱是适合于应用的抗微生物肽螯合化合物其他代表性实施例。
同样的，所述抗微生物肽螯合化合物进一步包括羧酸盐、聚羟酸(包括但不限于透明质酸)、聚乳酸、藻朊酸盐、和/或其盐和复合物。
在本发明中使用的抗微生物肽螯合化合物还可能包括一些化合物，所述化合物能够结合或者螯合肝素结合生长因素和细胞活素(即，成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因素、等等)。例如，硫酸葡聚糖就是这种化合物中的一种。硫酸葡聚糖可以是任意来源的，例如，从Pharmacia生物技术/Amersham生物科学公司以硫酸葡聚糖10钠盐的商标在市场上购买的硫酸葡聚糖。例如，其他硫酸葡聚糖的供应商是Sigma-Aldrich公司(即，严品号码D7037、D4911、D6924、D3257、D8787、D6001、和D8906；所述硫酸葡聚糖钠盐来源于肠系膜明串珠菌，B512菌株)、MP生物医药公司(即，编目号101518)和光谱化学品制造公司(即，编目号DE131或者DE136)。
硫酸葡聚糖的物理化学性质是本领域内已知的，这使其可以作为一种很好的化合物用于化妆品组合物中(例如，在水和盐水溶液中具有很好的溶解性、在pH值为4-10的情况中，在室温条件下在溶液中有很高的稳定性)。除了硫酸葡聚糖的物理化学性质之外，硫酸葡聚糖还具有水分吸收性质，对自由基导致的损伤有很好的保护作用，尤其在局部应用中，蛋白质稳定性或者物种和物质的不稳定性，以及优秀的亲水性带来的全天保湿作用。硫酸葡聚糖的生物学性质也是已知的，例如，抗凝血剂效果、酶(例如透明质酸酶、葡萄糖苷酶、弹性蛋白酶或者凝血酶)的抑制作用和抗病毒活性。
对于皮肤和皮肤防护，硫酸葡聚糖因其抗皱纹性、消炎性、抗过敏性和抗老化性能以及在治疗皮肤粗糙和起皮方面的作用和全天保湿效果而众所周知。
七叶树皂角素(或者aesin)是一种化学分子，由葡萄糖醛酸和两个与糖苷配基相连的糖(葡萄糖-木糖)、分子量为大约1131克每摩尔的deglucoescin组成。这是一种分子，存在于，例如植物提取物中，尤其在常见的七叶树属提取物中。在现有技术中，七叶树皂角素被记载在导致重量降低的组合物中，在用于促进血液循环的组合物中，在用于处理皮肤的组合物(例如消炎剂)中，用于改善真皮和表皮之间的结合力，并且被记载在亮化皮肤的组合物中。七叶树皂角素还可以被配制在用于治疗眼袋和眼部皱纹的组合物中。
美国专利第6,562,355号描述了硫酸葡聚糖和七叶树皂角素的共混物在制备一种用于治疗发红/浮肿和/或敏感皮肤的生理上可接受的媒介物中的应用。这种共混合物通过抑制血管舒张和/或发挥抗浮肿作用和/或抚慰敏感皮肤的作用来发挥作用。相反，本发明的组合物通过局部应用抗微生物肽螯合化合物来治疗皮肤疾病和异常，例如红斑痤疮。
美国专利第6,562,355号中描述的共混物优选的包括硫酸葡聚糖，以其钠盐的形式存在。例如，所述硫酸葡聚糖具有的分子量在2x103到5x106之间，优选的在5x103到105之间。相反，在本发明的组合物中，硫酸葡聚糖的分子量优选的低于105克每摩尔。
优选的，在这里描述的组合物适合于局部给药(例如，在皮肤表面上，在粘膜表面上、在指甲上或者趾甲表面上，或者在毛发上)。如这里所使用的，局部给药包括，但是不局限于，皮肤给药，头皮给药，毛发给药，眼部给药，粘膜给药，口腔给药，阴道给药和/或外阴给药。
本发明组合物以足够显示临床效果的浓度整合抗微生物肽螯合化合物，所述临床效果是指能够降低红斑痤疮的症状或者降低其他与皮肤产生和处理抗微生物肽功能障碍有关的皮肤异常和疾病的症状。例如，本发明组合物包括浓度在0.01w％到抗微生物肽螯合化合物在组合物中溶解度极限的抗微生物肽螯合化合物。优选的，抗微生物肽螯合化合物的量在0.05w％到25w％之间。在植物或者蔬菜提取物(即，芦荟、仙人掌等等)中，抗微生物肽螯合化合物的量可以大于25w％。
在制剂中，优选的这些组合物适用于局部给药(例如，溶液、混悬液、凝胶、水凝胶、乳膏剂、乳化液、微乳化液、纳乳化液、洗液、浆液、喷雾剂、软膏、贴片、组织织物、擦剂、皂条、面膜、烟雾剂、糊状物、离子导入贴片、提高皮肤传递的系统或装置，等等)。其他适当的制剂对于本领域普通技术人员来讲是已知的。
抗微生物肽螯合化合物被整合到所述组合物中从而确保所述组合物在用于局部给药的组合物的商品应用中，在合理的时间内保持稳定(即，贮藏期限在6到36个月之间)。
在这里公开的任意组合物还可以包括，例如，一种消炎药(包括，但是不局限于皮质类固醇激素(即，缩写使用)、非类固醇抗炎药、抗炎药白细胞间介素(即IL-1ra)、抗炎药脂肪酸(即，亚油酸、亚麻酸)、具有消炎兴致的芳香醛(即，4-乙氧基苯甲醛)；α醇酸(即，羟基乙酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、等等)；β醇酸(即，肉碱、3-羟丁酸、3-羟基丙酸、β-羟基β-甲基丁酸、水杨酸、等等)；激动素(N6-呋喃甲基腺嘌呤)和衍生物(即，呋喃氨基四氢吡喃基腺嘌呤)、红没药醇、甘草次酸、具有消炎药性质的植物提取物(即，茶萃出物、甘菊提取物)、异平基半胱氨酸类似物(即，N-乙酰-S-法呢基-L-半胱氨酸)、烟酰胺(尼克酰胺)；2，5-二羟基苯磺酸盐(例如，二羟苯磺酸钙)；和/或一种红斑痤疮抑制试剂(包括但是不局限于甲硝哒唑，磺胺醋酰，磺胺醋酰钠，硫，氨苯砜，强力霉素，二甲胺四环素，氯林肯霉素，氯林肯霉素磷酸盐，红霉素，四环素，和壬二酸，和马来酸)。
进一步的，这些组合物可以包括一种或者一种以上的其他试剂、化合物、和/或活性成分或者惰性成分。通过非限制性实施例，所述组合物还可以包含～肾上腺素能受体激动剂(这种～肾上腺素能受体激动剂包括，但是不局限于WO 2009/065116中公开的～肾上腺素能受体激动剂，该专利通过引证在此全部并入本文)(例如，可乐宁，安非他明，右旋安非他命(doxtroamphetamine)，阿洛尼定，地匹福林，～爱道美，羟甲唑啉，羟甲唑啉盐酸盐，甲氧胺，间羟胺，美托咪定，右旋美托咪啶，乙基去甲肾上腺素，胍法新，胍那苄，苯肾上腺素，新福林，麻黄素，麻黄宁，肾上腺素，乙基去甲肾上腺素，降肾上腺素，洛非西定，降肾上腺素，去甲苯福林，降麻黄碱，苯丙醇胺，佩默林，丙基六氯酚，假麻黄碱，脱氧麻黄碱，～甲基去甲肾上腺素，苯哌啶醋酸甲酯，恢压敏，甲氧胺福林，米伐西醇，莫索尼定，脱甘氨酸米多君，四氢唑啉，四氢唑啉盐酸盐，西拉唑啉，阿米福林，溴莫尼定，溴莫尼定酒石酸盐，萘唑啉，异丙基肾上腺素，甲苯噻嗪，丁下唑啉，替扎尼定)；和/或具有血管收缩兴致的化学品，包括但是不局限于皮质类固醇激素、麻黄素、假麻黄碱、咖啡因、七叶树皂角素；具有血管收缩性质的植物提取物(包括但是不局限于麻黄提取物、草麻黄、北美金缕梅、北美黄连、地笋、白坚木、金雀花、萝卜汁(萝卜叶浸出物)、七叶树属提取物、等等)。；鼻解充血药和/或窦道解充血药；能够改善出血性(紫癜性)皮肤损害外观的化学提取物或者植物提取物；抗组胺剂；抗微生物剂和/或抗生素(包括但不限于，庆大霉素、青霉素、头孢菌素、2-羟基喹啉、环丙氟沙星，和/或新生霉素)；带有抗真菌性质的化学品(包括但是不局限于酮康唑、萘替芳盐酸盐、奥昔康唑硝酸盐、硫康唑硝酸盐、尿素、特比萘芬盐酸盐，和/或硫化硒)；带有抗螨性质的化学品(包括但是不局限于，克罗他米通、双氢除虫菌素，和/或百灭宁)；具有抗粉刺性质的化学提取物或者植物提取物(包括但不限于过氧化苯甲酰、水杨酸、硫、视黄酸、维甲酸；α醇酸；抗微生物的、等等)；具有抗雄激素性质的化学提取物或者植物提取物(例如，雄激素受体阻断剂、通过影响卵巢功能实现的循环雄激素抑制剂(即，口服避孕药)、通过影响垂体实现的循环抑制剂(即、促性腺激素释放激素激动剂和多巴胺激动剂)、肾上腺功能的抑制剂，和外周雄激素新陈代谢抑制剂(例如，5-还原酶抑制剂))；具有防寄生虫效果的化学提取物或者植物提取物；具有抗头皮屑性质的化学提取物或者植物提取物；具有抗皮脂溢性质的化学提取物或者植物提取物；具有角质层分离性质的角质层分离试剂或者植物提取物(包括但不限于α-醇酸；尿素、水杨酸、等等)；丝氨酸蛋白酶抑制剂；收敛剂；抗粉刺化学品；溶液的光密度；抗氧化剂(包括但是不局限于，维生素C，维生素E，阿魏酸，多酚，绿茶提取物，咖啡豆提取物，具有多酚的植物提取物，和/或硫辛酸)；毛发生长调节剂；抗萎缩活化剂，抗皮下脂肪丰富活化剂，润滑油调节试剂；维生素A，维生素B1，维生素B2，维生素B3，维生素B5，维生素B6，维生素B7，维生素B9棉，维生素B12，维生素C，维生素D，维生素E和维生素K，肌酸，肉碱和必需脂肪酸(比如亚油酸和亚麻酸)；和抗微生物防腐剂或者具有抗微生物性质的植物提取物(例如，parbens，苯氧乙醇，安息香酸，山梨酸，乙基己基甘油，等等)。
更具体的，单独使用所述抗微生物螯合化合物相比、与单独使用红斑痤疮抑制剂相比、或者与单独使用消炎剂相比、或者与单独使用抗微生物试剂相比，或者与单独使用血管收缩剂相比，抗微生物螯合化合物与一种红斑痤疮抑制剂、一种消炎药、一种抗微生物剂和/或一种血管收缩剂的结合会产生增加的效果。所述增加的效果可以是加成效果(各个单独试剂所达到效果的加和)、或者可以是协调效果(比各个单独试剂所达到效果的加和还好)。例如，当将所述抗微生物螯合化合物与甲硝哒唑、磺胺醋酰钠、氯林肯霉素磷酸盐、或者壬二酸结合治疗红斑痤疮时，可以预计实现协同效果。
此外，本发明的组合物还可以进一步地包括以下一个或者一个以上的物质：咖啡因；可可碱；茶碱；甘油；锌盐(包括但不限于，硫酸锌、氯化锌、氨基乙酸锌、葡糖酸锌、组氨酸锌、L-2-吡咯烷酮-5-羧酸锌(锌PCA)、亚油酸锌盐、亚麻酸锌盐、壬二酸锌盐、锌肽和/或氧化锌)；铜盐(包括但不限于，硫酸铜；氯化铜；氨基乙酸铜；葡糖酸铜；铜-组氨酸；铜L-2-吡咯烷酮-5-羧酸盐(PCA铜)；亚油酸铜盐；亚麻酸铜盐；壬二酸铜盐；铜肽)；抗皱纹试剂和/或抗老化剂；视黄酸；维甲酸；异维甲酸；视黄醇；维生素A；脂肪酸和/或脂肪酸酯(包括但不限于，亚油酸和亚麻酸)；植物提取物和/或蔬菜提取物或者浓缩物，例如，冻干粉、蒸干物质、滤液、超临界流体(例如，二氧化碳)提取物、和其馏出物(包括，但是不局限于，酵母提取物(例如，贝克酵母)、酿酒后颗粒(啤酒酿造副产品，由麦芽残基和在捣碎和过滤工艺后残留在捣碎釜中的颗粒组成)提取物、大麦提取物、大豆提取物、豆浆提取物、燕麦提取物、熏衣草提取物、甘草提取物、姜提取物、人参提取物、姜黄提取物、苹果提取物、海带提取物、藻类提取物、巴巴多芦荟叶提取物、仙人掌(例如，叶子、茎)提取物、绿茶提取物、红茶提取物、白茶提取物、甘菊提取物、桦木树提取物、薄荷提取物、乳香树提取物、等等)；植物油；饱和的二羧酸；软化剂、湿润剂和皮肤补湿器；护肤剂；皮肤隔层强化因子；经皮感染强化因子；皮肤调节剂；适合化妆品使用的矿物质和/或人工制成的化合物；适合化妆品使用的视觉模糊试剂(即、云母、滑石、专用的聚合物球、荧光团、等等)；适合化妆品使用的着色剂(例如，FD&C Green第3号、FD&C Green第5号、叶绿素、叶绿素铜、等等)；皮肤发亮剂和/或增白剂；氨基酸；肽；多肽、生长因子和/或细胞活素(包括但不限于，TGF-β、表皮生长因子、PDGF、和IL-10；细胞溶解产物(例如、皮肤的成纤维细胞溶解产物、干细胞溶解产物、被处理的皮肤细胞蛋白质(PSP)、等等)；条件细胞培养基(例如，皮肤成纤维细胞的条件细胞培养基、干细胞的条件细胞培养基、Nouricel MD等等)干细胞提取物和/或干细胞组分(包括干细胞溶解产物)；刺激表皮细胞或者其他干细胞的成分；及其任意衍生物、结合或者其混合物。
在具体的实施方案中，本发明的组合物可以包括各种各样的其他成分。cosmetic示例性的功能种类包括(参见2009年化妆品平台参考书；第37-86页)，但是不局限于，研磨剂，粉状吸收剂，吸收基，酸味剂，活化剂，增粘剂，AHA，酒精，醇酯，镇痛药，麻醉剂，抗酸剂，抗粉刺，抗老化剂，抗细菌剂，抗疤痕剂，抗皮下脂肪富集剂，抗头皮屑试剂，抗泡沫剂，消炎药，抗刺激剂，抗微生物剂，抗氧化剂，止汗药，抗痒剂，防腐剂，防静电的试剂，收敛剂，隔离试剂，粘合剂，除毛试剂，植物性药材，缓冲剂，镇静剂，载体试剂，螯合剂，循环的兴奋剂，净化剂，共同乳化器试剂，着色剂，调节剂，控制释放试剂，冷却剂，共溶剂，偶合剂，变性剂，除臭剂，脱毛剂，detangler试剂，清洁剂，消毒剂，分散剂，染料稳定剂，软化剂，乳化剂，乳液稳定剂，酶，香精油，去角质剂，纤维，成膜剂，定影液，香料，泡沫促进剂，泡沫稳定剂，发泡剂，芳香剂，杀真菌剂，胶凝剂，珐琅质，毛发着色剂，护发素，毛发硬化聚合物，湿润剂，疏水性试剂，水溶助长剂中间剂，起泡沫试剂，润滑剂，潮气隔离试剂，保湿剂，中和剂，气味掩蔽剂，吸油剂，软膏基质，不透明剂，有机硅，氧化剂，载氧体，pearlant试剂，香水溶剂，香水稳定剂，过氧化物稳定剂，颜料，增塑剂，光亮试剂，聚合物，高分子膜前体，粉末，防腐剂，推进剂，蛋白质，还原剂，再去肠脂试剂，再生器，树脂，磨砂试剂，sabostatic试剂，多价螯合剂，硅树脂，硅树脂代替者，皮肤镇静试剂，皮肤澄清剂，皮肤清洁剂，皮肤调节剂，皮肤修补剂，皮肤发亮试剂，护肤剂，皮肤纯化试剂，皮肤光滑剂，皮肤抚慰的试剂，皮肤处理试剂，增溶剂，溶剂，SPF增效剂，分散剂，稳定剂，兴奋剂，阴暗的坚膜剂，溶液的光密度UVA，溶液的光密度UVB，超去肠脂试剂，表面活性剂，两性表面活性剂，阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，非离子型表面活性剂，硅树脂表面活性剂，悬浮剂，甜味剂，柔软催化剂，增稠剂，触变胶，调色剂，补品，局部传递系统，植物油，粘度稳定剂，维生素，耐水剂，蜡，润湿剂，增白剂，和伤口愈合试剂。2009年化妆品平台参考书(第37到86页)提供了功能类成分的实施例。这些信息还可以从以下网址获得，并且通过加入新的组分(和功能类)定时更新：http://dir.cosmeticsandtoiletries.com/search/cbr_ing.html.
皮肤调节剂包括，例如，能够改善皮肤外表干燥、老化或者损伤的物质，以及一种能够粘合皮肤减少脱落、修复柔软并改善皮肤外观的材料。可以使用的皮肤调节剂的代表性实施例包括：痰易净，N-乙酰基二氢神经鞘氨醇，丙烯酸盐/山嵛丙烯酸盐/二甲聚硅氧烷丙烯酸聚合物，腺苷酸，腺苷酸环状磷酸盐，腺苷酸磷酸盐，腺苷三磷酸，丙氨酸，白蛋白，藻类提取物，尿囊素和衍生物，巴巴多芦荟提取物，淀粉葡萄糖苷酶，熊果苷，精氨酸，菠萝蛋白酶，酪乳粉，丁二醇，葡萄糖酸钙，羧甲半胱氨酸，肌肽，β-胡萝卜素，酪蛋白，过氧化氢酶，脑磷脂，神经酰胺，洋甘菊(母菊属)花浸提物，胆钙化醇，胆甾烯基酯，椰子树-甜菜碱，修饰的玉米淀粉，晶状体蛋白，环乙氧基聚甲基硅氧烷，半胱氨酸DNA，细胞色素C，氯化两面针碱，硫酸葡聚糖，二甲聚硅氧烷共聚多醇，二甲基硅烷醇透明质酸盐，弹性蛋白，弹性蛋白氨基酸，麦角钙化醇，麦角固醇，粘连蛋白，叶酸，明胶，麦醇溶蛋白，β-葡聚糖，葡萄糖，甘氨酸，糖原，糖脂，糖蛋白，氨基多糖，鞘糖脂，辣根过氧化酶，氢化的蛋白质，水解蛋白，希蒙德木油，角蛋白，角蛋白氨基酸，激动素，激动素酯，和/或其衍生物。可以在所述组合物中包括的其他皮肤调节剂的非限制性实施例包括乳铁传递蛋白，羊毛甾醇，卵磷脂，溶血卵磷脂，亚油酸，亚麻酸，脂肪酶，赖氨酸，溶菌酶，麦精，麦芽糖糊精，黑色素，甲硫氨酸，烟酸，烟酰胺，燕麦氨基酸，谷维素，棕榈酰水解蛋白，胰酶，木瓜蛋白酶，聚乙二醇，胃蛋白酶，磷脂，植物甾醇，胎盘的酶，胎盘的脂质，吡哆醛5磷酸盐，栎精，单乙酸间苯二酚酯，核黄素，酵母溶解产物提取物，丝氨基酸，鞘脂类，硬脂酰胺丙基甜菜碱，硬脂酰棕榈酸，生育酚，醋酸生育酚，生育酚亚油酸，泛醌，欧洲葡萄(葡萄)种子油，小麦氨基酸，黄原胶，并且葡糖酸锌。在国际化妆品成分词典和手册、化妆品平台参考书-化妆品成分手册中可以发现其他的实施例，这些书可以由美国药典(USP)和国家制剂(NF)提供，还可以从本领域已知的其他化妆品和药物成分参考书目中发现这些实施例。
用于本发明所述的组合物中的适当的护肤剂包括，例如，能够保护损伤的或者暴露的皮肤以及粘膜表面不受外界有害化合物及刺激性化合物侵害的化合物。代表性的实施例包括藻类提取物，尿囊素，山茶叶浸出物，脑苷脂类，二甲聚硅氧烷，葡糖醛酸内酯，甘油，高岭土，羊毛脂，麦精，矿物油，矿脂，白凡士林，葡糖酸钾，胶态的燕麦粉，炉甘石，古柯黄油，淀粉，氧化锌，碳酸锌，醋酸锌，和/或滑石。在国际化妆品成分词典和手册、化妆品平台参考书-化妆品成分手册中可以发现其他的实施例，这些书可以由美国药典(USP)和国家制剂(NF)提供，还可以从本领域已知的其他化妆品和药物成分参考书目中发现这些实施例。
适当的皮肤发亮试剂包括，但是不局限于，抗坏血酸及其衍生物；曲酸及其衍生物；苯乙基间苯二酚，L-亮氨酸，甘氨酸，甘油磷酸二钠盐，十一醇苯基丙氨酸，熊果苷，对苯二酚；壬二酸；白藜芦醇，氧化白藜芦醇，多酚，各种各样的植物提取物，比如从甘草，葡萄种子，和/或熊果中提取的提取物；和/或任何成分或者其结合，如WO2010-083368专利申请中描述的(通过引证在此并入本文)。在国际化妆品成分词典和手册、化妆品平台参考书-化妆品成分手册中可以发现其他的实施例，这些书可以由美国药典(USP)和国家制剂(NF)提供，还可以从本领域已知的其他化妆品和药物成分参考书目中发现这些实施例。
在这里所述的标题组合物中还可以包括一种或者一种以上的软化剂。软化剂主要是指一种可以帮助皮肤维持柔软、平滑和光滑外表的成分。软化剂典型地保持在所述皮肤表面、或者在角质层，并且起到保湿剂或者润滑剂的作用，并且减少起皮。软化剂的一些实施例包括乙酰基精氨酸，乙酰化羊毛脂，藻类提取物，杏仁油聚乙二醇-6-酯，鳄梨油聚乙二醇-11-酯，双聚乙二醇-4-二甲聚硅氧烷，硬脂酸丁氧基乙酯，乙二醇酯，烷基乳酸盐，辛酰乙二醇，鲸蜡基酯，鲸蜡基月桂酸，椰子油聚乙二醇-10-酯，烷基酒石酸盐，癸二酸二乙酯，二氢胆甾醇丁酸盐，二甲基硅氧烷醇，十四烷基酒石酸盐，二硬脂醇聚醚-5-月桂酰谷氨酸，鳄梨油酸乙酯，肉豆蔻酸乙基己酯，甘油基异硬脂酸酯，甘油基油酸盐，硬脂酸己基癸酯，异硬脂酸己酯，氢化棕榈油甘油酯，氢化大豆甘油酯，氢化牛脂甘油酯，异硬脂醇新戊酸酯，异硬脂醇棕榈酸，异十三烷基异壬酸酯，月桂醇聚醚-2-醋酸盐，月桂基聚甘油-6-十六醇乙二醇醚，甲基葡萄糖-20安息香酸盐，矿物油，棕榈油，椰子油，肉豆蔻醇聚醚-3-棕榈酸，辛基癸醇，辛基十二醇，金色奥杜藻油，2-油酰胺基-1，3-十八烷二醇，棕榈油甘油酯，聚乙二醇鳄梨甘油酯，聚乙二醇蓖麻油，聚乙二醇-22/十二基乙二醇共聚物，聚乙二醇牛油树脂甘油酯，植醇，棉子糖，柠檬酸硬脂酰酯，葵花油甘油酯，矿脂，硅油类，包括而不局限于辛酰聚甲基聚矽氧烷，和/或生育酚糖苷。在国际化妆品成分词典和手册、化妆品平台参考书-化妆品成分手册中可以发现其他的实施例，这些书可以由美国药典(USP)和国家制剂(NF)提供，还可以从本领域已知的其他化妆品和药物成分参考书目中发现这些实施例。
湿润剂是能够帮助保持皮肤水分含量的成分。湿润剂的实施例包括乙酰基精氨酸，藻类提取物，巴巴多芦荟叶浸出物，2，3-丁二醇，脱乙酰壳多糖月桂酰氨基乙酸，二甘油聚醚-7苹果酸，聚二甘油醚，二甘醇胍琥珀酸，赤藓醇，果糖，葡萄糖，甘油，蜂蜜，水解小麦蛋白质/聚乙二醇-20醋酸盐共聚物，羟丙基三甲基铵透明质酸盐，水解蛋白，环己六醇，乳糖醇，麦芽糖醇，麦芽糖，甘露醇，甘露糖，甲氧基聚乙二醇，肉豆蔻酰胺丁基乙酸胍，聚甘油山梨糖醇，吡咯烷酮羧酸钾(PCA)，丙二醇，丁二醇，吡咯烷酮羧酸钠(PCA)，山梨糖醇，蔗糖，硫酸葡聚糖(即，任意分子量)，透明质酸，和/或尿素。在国际化妆品成分词典和手册、化妆品平台参考书-化妆品成分手册中可以发现其他的实施例，这些书可以由美国药典(USP)和国家制剂(NF)提供，还可以从本领域已知的其他化妆品和药物成分参考书目中发现这些实施例。
这里所公开的组合物可以被配制成乳化液。可以配制成油包水乳化液或者水包油型乳化液。适当的表面活性剂和乳化剂的实施例包括非电离的乙氧基化的nonethoxylated化的表面活性剂，松香酸，杏仁油聚乙二醇，蜂蜡，丁基糖苷癸酸盐，乙二醇酯，磷酸烷基酯，辛酸的/公山羊的三酸甘油酯聚乙烯乙二醇-4酯，鲸蜡硬脂醇聚醚-7，鲸蜡醇，鲸蜡基磷酸盐，玉米油聚乙二醇酯类，糊精月桂酸，二(月桂醇聚醚)-7-柠檬酸盐，十四烷基磷酸盐，甘油聚醚-17-椰油酸，芥酸甘油酯，甘油基月桂酸酯，氢化蓖麻油聚乙二醇酯，异硬脂醇聚醚-11羧酸，卵磷脂，溶血卵磷脂，壬苯醇醚-9，辛基十二醇聚醚-20，棕榈油甘油酯，聚乙二醇二异硬脂酸酯，聚乙二醇硬脂胺，乙二胺衍生物，钾亚油酸，棉子糖肉豆蔻酸盐，己酰基乳酸钠，辛酸钠，椰油酸钠，异硬脂酸钠，生育酚磷酸钠，硬脂醇醚，和/或十三烷醇聚醚。在国际化妆品成分词典和手册、化妆品平台参考书-化妆品成分手册中可以发现其他的实施例，这些书可以由美国药典(USP)和国家制剂(NF)提供，还可以从本领域已知的其他化妆品和药物成分参考书目中发现这些实施例。
此外，适合于包括在这里的组合物或者制剂中的增稠剂包括在护肤品制备中常用的那些试剂。(参见，例如，美国专利第6,444,647号，通过引证在此全部并入本文).更准确地说，这种实施例包括丙烯酰胺共聚物，琼脂糖，支链淀粉，斑脱土，海藻酸钙，羧甲基纤维素钙，卡波姆，羧甲基几丁质，纤维素胶，糊精，明胶，氢化牛脂，羟乙基纤维素，羟丙甲纤维素，羟丙基淀粉，藻朊酸镁，甲基纤维素，微晶纤维素，果胶，各种各样的聚乙二醇，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚乙烯醇，各种各样的聚丙二醇，丙烯酸钠聚合物，角叉菜胶钠，黄原胶，和/或酵母β-葡聚糖。在国际化妆品成分词典和手册、化妆品平台参考书-化妆品成分手册中可以发现其他的实施例，这些书可以由美国药典(USP)和国家制剂(NF)提供，还可以从本领域已知的其他化妆品和药物成分参考书目中发现这些实施例。
羧酸聚合物是一种交联化合物，包括一种或者一种以上的单体，所述单体来源于丙烯酸、取代的丙烯酸、和这些丙烯酸的盐和酯，以及取代的丙烯酸，其中，所述交联剂包括两个或者更多的碳-碳双键并且来源于多元醇。美国专利第5,087,445；4,509,949号2,798,053号中更为充分的描述了在本发明中可用的聚合物；并且，1999年的CTFA国际化妆品成分词典第四版第12和80页也公开了这些化合物，其通过引证在此全部并入本文。可商业购得的能够在这里应用的羧酸聚合物的实施例包括卡波姆，卡波姆是丙烯酸与蔗糖或者季戊四醇交联的均聚物。卡波姆可以以Carbopol900系列从B.F.Goodrich公司购得(例如，Carbopol954)。另外，其他适当的羧酸聚合试剂包括C10-30烷基丙烯酸酯与一种或者一种以上丙烯酸单体、甲基丙烯酸单体或者他们的短链(即，C1-4醇)酯的共聚物，其中，所述交联剂是蔗糖烯丙醚或者季戊四醇烯丙醚。这些共聚物被称为丙烯酸盐/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物，并且可以以Carbopol1342、Carbopol1382、Pemulen TR-1、和Pemulen TR-2的名称从B.F.Goodrich公司商业购得。在一些实施方案中，优选的可以再这里所有的羧酸聚合物增稠剂的实施例包括选自卡波姆、丙烯酸盐/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物和其混合物的试剂。在国际化妆品成分词典和手册、化妆品平台参考书-化妆品成分手册中可以发现其他的实施例，这些书可以由美国药典(USP)和国家制剂(NF)提供，还可以从本领域已知的其他化妆品和药物成分参考书目中发现这些实施例。
这里描述的任意组合物还可以选择性的包括交联的聚丙烯酸酯聚合物，交联的聚丙烯酸酯聚合物可以有效作用增稠剂或者胶凝剂，其包括阳离子性聚合物和非电离性聚合物，其中，通常，阳离子性是优选的。美国专利第5,100,660号；第4,849,484号；第4,835,206号；第4,628,078号；第4,599,379号和EP 228,868中描述了有效的交联非电子性聚丙烯酸酯聚合物和交联的阳离子性聚丙烯酸酯聚合物的实施例，这些专利的每一个都通过引证在此全部并入本文。
另外，本发明的组合物还可以选择性地包含聚丙烯酰胺聚合物，特别是非离子性的聚丙烯酰胺聚合物，包括取代的支链聚合物或者不含支链的聚合物。在这些聚丙烯酰胺聚合物之间更优选的是产生CTFA指示的聚丙烯酰胺和异链烷烃和月桂醇聚醚-7的非离子性聚合物，这可以通过Sepigel 305的商标名从Seppic公司(Fairfield，N.J)商业购得。其他能够有效在这里使用的聚丙烯酰胺聚合物包括丙烯酰胺和用丙烯酸和取代的丙烯酸取代的丙烯酰胺的多嵌段共聚物。市场上可买到的这种多嵌段共聚物的实施例包括HypanSR150H、SS500V、SS500W、SSSA100H，可以从Lipo化学有限公司(Patterson N.J)购得。此外，许多种类的多糖可以在这里用作增稠剂。多糖胶凝剂的非极限性实施例包括纤维素，羧甲基羟乙基纤维素，醋酸-丙酸织维素羧酸盐，羟乙基纤维素，羟乙基乙基纤维素，羟丙甲纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基羟乙基纤维素，微晶纤维素，纤维素硫酸钠，及其混合物。还可以在这里使用的是烷基取代的纤维素。在这些聚合物中，纤维素聚合物的羟基基团被羟烷基化(优选的，被羟乙基化或者被羟丙基化)形成羟烷基化纤维素，然后，羟烷基化纤维素进一步的被C10-30直链或者支链烷基通过醚键来修饰。一般的，这些聚合物是C10-30的直链或者支链醇与羟烷基纤维素的醚。在这里有效的烷基实施例包括硬脂酰，异硬脂醇，月桂基，十四烷基，鲸蜡基，异鲸蜡酯，椰油酰基(即，来源于椰子油醇的烷基)，棕榈基，油烯基，亚油醇，亚麻醇，蓖麻油，山嵛，及其混合物。烷基羟烷基纤维素醚中优选的是CTFA指定的十六烷基羟乙基纤维素，十六烷基羟乙基纤维素是鲸蜡醇醚和羟乙基纤维素。这些材料以Natrosol CS Plus的商标从阿奎纶公司(Wilmington，Del)购得。在国际化妆品成分词典和手册、化妆品平台参考书-化妆品成分手册中可以发现其他的实施例，这些书可以由美国药典(USP)和国家制剂(NF)提供，还可以从本领域已知的其他化妆品和药物成分参考书目中发现这些实施例。
其他有效的多糖包括硬葡聚糖，硬葡聚糖是一种直链的(1-3)个连接的葡萄糖单元，每三个单元还有(1-6)个连接的葡萄糖。市场上可买到的实施例是从Michel Mercier产品股份有限公司(Mountainside，N.J)购得的ClearogelTM CS11。
在这里有效的其他增稠剂和凝胶剂包括主要来源于天然物质的材料。胶凝剂树胶的非限制性实施例包括阿拉伯胶，琼脂，褐藻胶，藻酸，藻酸铵，支链淀粉，海藻酸钙，角叉菜胶钙，肉碱，角叉菜胶，糊精，明胶，洁冷胶，瓜耳豆胶，瓜尔豆羟丙基三甲基铵氯化物，锂蒙脱石，透明质酸，二氧化硅的水化物，羟丙基脱乙酰壳多糖，羟丙基瓜尔胶，刺梧桐树胶，海草灰，刺槐豆胶，纳豆树胶，藻酸钾，钾角叉菜胶，丙撑二醇藻蛋白酸盐，菌核树胶，羧甲基钠右旋糖酐，硫酸葡聚糖，角叉菜胶钠，黄蓍胶，黄原胶，和/或其混合物。在国际化妆品成分词典和手册、化妆品平台参考书-化妆品成分手册中可以发现其他的实施例，这些书可以由美国药典(USP)和国家制剂(NF)提供，还可以从本领域已知的其他化妆品和药物成分参考书目中发现这些实施例。
本发明优选的组合物包括一种增稠剂，选自羧酸聚合物、交联的聚丙烯酸酯聚合物、聚丙烯酰胺聚合物和其混合物，更优选的选自羧酸聚合物、聚丙烯酰胺聚合物，及其混合物。
如这里所使用的术语“基本上不含有”，如这里所使用的，指的是所关心的组合物存在于组合物中的量按重量计算小于0.1％，优选的按重量计算小于0.05％，和最优选的按重量计算小于0.01％。
优选的，本发明的组合物基本上不含有阳离子性的聚合物，例如具有5个或者6个碳原子糖的聚合物及其衍生物，这种聚合物通过在多糖主链上结合阳离子性基团来制造阳离子。他们可能由一种糖或者超过一种上述衍生物和阳离子性材料的共聚物组成。这些单体可以以直链几何排列或者支链几何排列。
可以从本发明组合物中释放出来的示例性的阳离子性聚合物包括，但是不局限于，脱乙酰壳多糖；二乙基氨基乙醇右旋糖酐；阳离子性瓜耳豆胶；阳离子性多糖(例如，阳离子性的纤维素)；糖类和合成阳离子性单体的阳离子性共聚物；阳离子性聚亚烷基亚胺；阳离子性的乙氧基聚亚烷基亚胺；羟乙基纤维素；阳离子淀粉和羟烷基淀粉；阿拉伯糖单体的阳离子性聚合物(比如来源于阿拉伯糖植物树胶的阿拉伯糖单体)；来源于木糖聚合物的阳离子性聚合物，木糖聚合物可以被发现在木材，稻草，棉籽皮，和玉米棒子中；来源于岩藻糖聚合物的阳离子性聚合物，岩藻糖聚合物被认为是海草细胞壁的组分；来源于果糖聚合物的阳离子性聚合物，比如发现在某些植物中的菊粉；根据含酸糖的阳离子性聚合物，比如半乳糖醛酸和葡萄糖醛酸；以胺糖为基础的阳离子性聚合物，比如半乳糖胺和氨基葡萄糖；基于第5元和6元环多元醇的阳离子性聚合物；基于半乳糖单体的阳离子性聚合物，所述半乳糖单体存在于植物树胶和胶水中；基于甘露糖单体的阳离子性聚合物，例如发现在植物，酵母，和红藻中的甘露糖单体。在国际化妆品成分词典和手册、化妆品平台参考书-化妆品成分手册中可以发现其他的实施例，这些书可以由美国药典(USP)和国家制剂(NF)提供，还可以从本领域已知的其他化妆品和药物成分参考书目中发现这些实施例。
而且，这些聚合物优选的是基本上不含铝或者铝离子的组合物。
在这里阐述的实施例是为了离着本发明实施过程中的各个方面，并不以任何方式作为对本发明的限制。除非另作说明，应当被理解的是本发明组合物中组成成分的浓度以占组合物总重量的％、重量/重量表示。
实施例1a：使用0.1w％的硫酸葡聚糖钠盐(平均分子量大约为8000克每摩尔)制备 适合于局部施用的组合物。
在这些实施例中，所述组合物额外包括羟丙基淀粉磷酸盐和Aristoflex HMB。所述组合物还包含甘油，咖啡因，和锌PCA，与另一种成分一起形成适合于局部使用的组合物。在这种组合物中，下列成分按照如下所述混合在一起，从而获得一种稳定的组合物，适合于局部应用：
相A：向搅拌后的步骤A的水中加入Na2EDTA溶解。混合至均匀。向批次中撒入Keltrol CG-SFT。混合直至完全水合。向搅拌后的相A中撒入Aristoflex HMB并混合至完全水合。向搅拌后的相A中撒入Structure XL并混合至完全分散。
相B：在分离的试管中加入步骤B。将相B加入到批次中，同时混合。
相C：向批次中加入相C，并混合，直至均匀。
相D：在分离的试管中，将相D的成分混合均匀，并慢慢的加入到批次中，混合直至均匀。最终组合物的pH值是4.6，并且粘度为11000厘泊。
实施例1b：使用0.25w％的硫酸葡聚糖钠盐(平均分子量大约为8000克每摩尔)制 备适合于局部施用的组合物。
在这些实施例中，所述组合物额外包括羟丙基淀粉磷酸盐和Aristoflex HMB。所述组合物还包含甘油，咖啡因，和锌PCA，与另一种成分一起形成适合于局部使用的组合物。在这种组合物中，下列成分按照如下所述混合在一起，从而获得一种稳定的组合物，适合于局部应用：
相A：向搅拌后的相A的水中加入Na2EDTA溶解。混合至均匀。向批次中撒入KeltrolCG-SFT。混合直至完全水合。向搅拌后的步骤A中撒入Aristoflex HMB并混合至完全水合。向搅拌后的步骤A中撒入Structure XL并混合至完全分散。
步骤B：在分离的试管中加入步骤B。将步骤B加入到批次中，同时混合。
步骤C：向批次中加入相C，并混合，直至均匀。
相D：在分离的试管中，将相D的成分混合均匀，并慢慢的加入到批次中，混合直至均匀。最后组合物的pH值大约是4.5，粘性为10000厘泊。
实施例1c：使用0.5w％的硫酸葡聚糖钠盐(平均分子量大约为8000克每摩尔)制备 适合于局部施用的组合物。
在这些实施例中，所述组合物额外包括羟丙基淀粉磷酸盐。所述组合物还包含甘油，咖啡因，和锌PCA，与另一种成分一起形成适合于局部使用的组合物。在这种组合物中，下列成分按照如下所述混合在一起，从而获得一种稳定的组合物，适合于局部应用：
相A：向搅动后的相A的水中加入Na2EDTA溶解。混合至均匀。向批次中撒入黄原胶制品。混合直至完全水合。向搅拌后的相A的水中撒入Structure XL。混合直至完全分散，并在3500转/分的条件下搅匀5-6分钟。加入Simulgel INS 100并混合至均匀，然后在3500转/分的条件下搅匀大约4分钟。
相B：在分离的试管中一个接一个的结合相B的成分，同时加热到50-53摄氏度(不超过55摄氏度)。
相B1：在单独的试管中结合相B1的成分并加热到40摄氏度。混合直至粉末被分散。将相B1加入到相B中，并混合直至澄清。冷却到30摄氏度并向批次中加入结合的相B/B1。混合至均匀。
相C：向批次中一个接一个的加入相C来提高粘性，在加入Structure Xl之后搅匀，并在加入Simulgel INS 100之后再次搅匀。
相C：和批次中加入相D的成分，并混合，直至均匀。
实施例2：对红斑痤疮病人进行临床研究
研究设计&研究方法：
对年龄在12至85岁之间的红斑痤疮病人的脸上应用包含硫酸葡聚糖的组合物(即，描述在实施例1c上的组合物)，每日两次(早晚各一次)，在使用前使用温和的皮肤清洁剂洗脸，应用大约8周。在治疗前进行下列评价或者评估(第一次访问)、并在进行大约2周的治疗之后进行下列评定或者评估(第二次访问)、并在进行大约4周的治疗之后进行下列评定或者评估(第三次访问)和并在进行大约8周的治疗之后进行下列评定或者评估(第四次访问)：
研究者忍耐性评价：
研究员(即，皮肤科医生)对皮肤的耐受性进行评价，所述耐受性包括灼伤/刺痛/麻刺感、瘙痒、干燥、起皮/脱皮和衰退，评价根问以下等级：0＝无、1＝中度的、2＝适度的、3＝严重的。
而且，所述主体在研究期间所感受到的任意副作用，无论是否与治疗有关，都应该记录下来。
丘疹脓疱性红斑痤疮的调查员全面评定(IGA)：
调查员(即，皮肤科医师)根据下列评分系统对面部的全面皮肤条件进行评价：
丘疹脓疱性红斑痤疮造成的炎性病变：
调查员(即，皮肤科医生)计算脸上炎性病变(丘疹和脓疱)的总数。
研究者评定红色/红疹和毛细血管扩张：
调查员(即，皮肤科医生)通过下列等级来评价脸上发红/红疹和毛细血管扩张的严重程度：
整体改善的研究评价：
所述评价包括通过与基线比较红斑痤疮的严重程度来评价红斑痤疮的整体改善，调查员(即，皮肤科医生)使用7-点分数反应疾病迹象和症状清除的程度，并根据以下评分：0＝完全缓解、1＝杰出的改善(75-99％)、2＝明显的改善(50-74％)、3＝中度改善(25-49％)、4＝轻微的改善(1-24％)、5＝无变化、6＝恶化。
临床照像术：
在每次访问时，对所有的主体在标准条件下进行临床照相术。在进行照相之前，必须将皮肤清洁干净，除去任意局部应用的产品，例如粉底、口红/腮红和睫毛油。在整个研究过程中，曝光、亮度、闪光灯和焦距设定维持恒定。在恒定的位置使用临床照相系统对主体拍照。同样重要的是在控制的条件下捕获面积，利用中性表达和中性角度拍照(例如，避免不足或者超过颈部)，从而在以后能够比较。在每次照相的时候，应该确保其焦距正确并且在所有的技术方面都与其基线对比物相似，包括光线、距离和角度。从三个角度拍照从而确保改善被清除的注意到：完全正面(0°)和左轮廓(45°)和从右侧(-45°)。在固定的距离，在室内灯光下拍照。在可能的情况下，横向偏振、平行偏振和可见光图像都要拍摄，与蓝色荧光和紫色荧光图像一起。
研究结果：
所述组合物(即，实施例1c中描述的组合物)包含平均分子量大约为8000克每摩尔的硫酸葡聚糖(例如，硫酸葡聚糖钠盐)，在临床研究中对14位患有红斑血管扩张型红斑痤疮(也叫做I亚类红斑痤疮)的主体和两位患有丘疹脓疱性红斑痤疮(II亚类)主体评价该组合物。所述研究包括男性和女性主体。所有的主体都具有脸部泛红的症状并伴随有毛细血管扩张。
在每日两次面部局部使用所述组合物大约2个星期后，与治疗前相比，组合物显示能够降低脸部泛红(或者红疹)27％，在使用大约4个星期后，能够降低42％；在使用大约8星期后，能够降低43％。
另外，在每日两次面部局部使用所述组合物大约2个星期后，与治疗前相比，组合物显示能够降低脸部泛毛细血管扩张21％，在使用大约4个星期后，能够降低26％；在使用大约8星期后，能够降低34％。
另外，在每日两次面部局部使用所述组合物大约2个星期后，与治疗前相比，组合物显示能够降低脸部丘疹脓疱的整体严重程度23％，在使用大约4个星期后，能够降低43％；在使用大约8星期后，能够降低42％。
同样，在每日两次面部局部使用所述组合物大约2个星期后，与治疗前相比，组合物显示能够炎症病变的数目12％，在使用大约4个星期后，能够降低72％；在使用大约8星期后，能够降低44％。
通过调查员分析，每日两次在面部局部使用所述组合物大约两星期后，至少观察到31％的主体中红斑痤疮的症状得到适度的改善，在大约4星期后观察到60％的主体得到适度的改善，在大约8星期后，大约64％的主体得到适度的改善。此外，每日两次在面部局部使用所述组合物大约两星期后，至少观察到31％的主体中红斑痤疮的症状得到明显的改善，在大约4星期后观察到60％的主体得到明显的改善，在大约8星期后，大约29％的主体得到明显的改善。
此外，所述组合物具有很好的耐受性，并且在使用组合物进行治疗期间，只有很少的主体被报道产生一些不重要的发烫和干燥感觉。没有任何关于过敏或者接触性过敏的报道，并且没有证据证明该组合物具有免疫毒性，或者对硫酸葡聚糖钠或者其他抗微生物螯合剂(即，Structure XL)产生免疫毒性。
实施例3a：对牛皮癣病人进行临床研究
对年龄在12以上的牛皮癣病人的受感染的皮肤表面应用包含硫酸葡聚糖的组合物(即，描述在实施例1中的任意组合物)，每日一到两次(早晨和/或傍晚)，应用大约4周-16周。临床表象的评价包括对所有表象(包括泛红、变厚和起皮)评价病变的严重程度，使用5种分数范围对表象/症状评分，从没有表象/症状(0分)到非常严重的表象/症状(4分)。这三种评分(泛红、变厚和起皮)的总和给出总表象分数，分数范围从0(没有症状)到12(非常严重的症状)。
在调查员全面评定(IGA)上，使用6类评分法(“不存在”疾病、“非常轻微”的疾病、“轻微”的疾病、“中度”的疾病、“严重”的疾病、“非常严重”的疾病)评价疾病的严重程度。患病的严重程度被分为“不存在疾病”或者“非常轻微的疾病”的病人可以列入“可控制的疾病”的队列。使用一种7类评分标准(从“差”到“清除”)评价病人对治疗的总体反应。将对治疗的反应分类为“显著的改善”、“几乎清除”或者“清除”的病人列入“治疗成功”的种类。
对面部及受牛皮癣影响的身体其他区域受影响的皮肤位点每日一到两次局部使用所述组合物大约4周到16周之后，通过调查员全面评定(IGA)评价所述组合物能够减少牛皮癣病变的泛红、变厚和起皮，并且减少疾病的整体严重程度。
所述组合物具有良好的耐受性。没有任何关于过敏或者接触性过敏的报道，并且没有证据证明该组合物具有免疫毒性，或者对硫酸葡聚糖钠或者其他抗微生物螯合剂(即，Structure XL，Aristoflex HMB)产生免疫毒性。
实施例3b：对播散性痤疮病人进行临床研究
对年龄在6以上的粉刺(即，播散性痤疮)病人应用包含硫酸葡聚糖的组合物(即，描述在实施例1中的任意组合物)，每日一到两次(早晨和/或傍晚)，应用大约4周-16周。在治疗前、治疗期间和治疗结尾时进行下述评价：调查员全面评定(IGA)(清除的、几乎清除的、轻微的、中度的、严重的、非常严重的)；整体疾病严重程度、病变计数(炎性的、非炎性的、总和)；评价病变的严重程度(如Journal of Drugs in Dermatology 9：131-36(2010)(2010年《皮肤学药物杂志》第9卷第131-136页)所述，该文献通过引证在此全部并入本文)。
对面部及受粉刺病变影响的身体其他区域受影响的皮肤位点每日一到两次局部使用所述组合物大约4周到16周之后，所述组合物能够减少炎症性病变和非炎症性病变的数目和严重程度，并且减少疾病的总体严重程度，改善调查员全面评定(IGA)。
此外，所述组合物具有很好的耐受性，并且在使用组合物进行治疗期间，只有很少的主体被报道产生一些不重要的发烫和干燥感觉。没有任何关于过敏或者接触性过敏的报道，并且没有证据证明该组合物具有免疫毒性，或者对硫酸葡聚糖钠或者其他抗微生物螯合剂(即，Structure XL，Aristoflex HMB)产生免疫毒性。
实施例3c：对特异反应性皮炎(湿疹)病人进行的临床研究
对年龄在12以上的特异反应性皮炎病人的受感染的皮肤表面应用包含硫酸葡聚糖的组合物(即，描述在实施例1中的任意组合物)，每日一到两次(早晚)，应用大约4周-16周。在治疗之前、治疗期间和治疗结尾时进行如下评价：调查员全面评定(IGA)(清除的、几乎清除的、轻微的、中度的、严重的、非常严重的)和总体疾病严重程度。
对面部及受特异反应性皮炎(湿疹)影响的身体其他区域受影响的皮肤位点每日一到两次局部使用所述组合物大约4周到16周之后，所述组合物能够减少疾病的总体严重程度，改善调查员全面评定(IGA)。所述组合物具有良好的耐受性。没有任何关于过敏或者接触性过敏的报道，并且没有证据证明该组合物具有免疫毒性，或者对硫酸葡聚糖钠或者其他抗微生物螯合剂(即，Structure XL，Aristoflex HMB)产生免疫毒性。
实施例4a：通过化学合成制备硫化多糖
按照之前的描述的方法可以合成硫化多糖。(参见Trends in Glycoscience andGlycotechnology 15：29-46(2003)(2003年《醣科学和糖工程趋势》第15章第29-46页)；Angew.Chem.Int.Ed.43：3118-33(通过引证在此全部并入本文))。例如，各种用于磺化多糖羟基的方法，所述多糖包括氯磺酸-吡啶复合物、二环己基碳二亚胺调解的硫酸(参见J.Carbohydr.Chem.15：449-57(1996))，三氧化硫三甲胺复合物(参见Thromb.Res.59：749-58(1990))，和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的吡啶-三氧化硫复合物，磺化试剂已经被报道。
另外，在二甲基甲酰胺中的吡啶-三氧化硫复合物会产生较少的解聚合作用和副反应，因此，可以被用于制备全硫化多糖(参见Med.Res.Rev.20：323-49(2000))。举例来说，所述多糖在干燥的二甲基甲酰胺中变厚，然后在室温条件下搅拌14小时。需要过量的(在多糖中15摩尔/当量的有效羟基)三氧化硫-吡啶复合物。在氮气中，40℃条件下进行过硫化反应，同时搅拌。使用NaOH水溶液中和所得无机硫酸。用冷乙醇沉淀硫化的多糖、再溶解于水、透析除去水，并冻干。就纤维素而言，由于这种多糖的分子量非常高，在弱酸水解中样品被部分的解聚合，并重复进行磺化作用，从而产生完全硫化的纤维素。对不同的条件进行研究，从而获得其他完全硫化的多糖并且制备具有不同硫酸化作用水平的多糖。
实施例4b：通过酶催化合成制备硫化多糖
用于硫酸乙酰肝素生物合成“途径”中的酶已经被克隆并表达了，并且以及被用于硫酸乙酰肝素多糖的合成过程(参见Balagurunathan et al.Nat.Biotechnol.21：1343-46(2003)；Kuberan et al.J.Am.Chem.Soc.125：12424-25(2003)；Balagurunathan etal.J.Biol.Chem.278：52613-21(2003)).例如，如美国专利申请第20090197308号所述，硫化多糖的方法包括：(a)提供一种反应混合物，所述反应混合物包括：至少一个O-磺基转移酶(OST)；和3′-磷酸腺苷5′-磷代硫酸盐(PAPS)；(b)培养含有反应混合物的多糖底物，其中，通过OST酶催化PAPS向腺苷酸3′，5′-二磷酸盐()PAP使上转移，使多糖底物产生硫化的多糖；和(c)提供一种反应条件，其中修饰的PAP能够减少PAP对多糖硫酸盐化作用的抑制效果。
实施例5：岩藻依聚糖(参见Appl Microbiol Biotechnol 82：1-11(2009)，Molecules 13：，1671-1695(2008)；通过引证在此全部并入本文
岩藻依聚糖可以从一些藻类或者海洋无脊椎动物中获得，例如海参(参见Carbohydr Res(碳水化合物研究)255：225-240(1994)或者海胆(参见J.Biol Chem(生物化学杂志)269，22113-22123(1994)；Glycobiology(糖生物学)9：927-933(1999).).术语“岩藻依聚糖”通常应用于硫酸盐络合的多糖，通常从藻类中提取，所述藻类除了其他单糖之外还包括不同量的岩藻糖残基，而术语“硫酸化的脱氧半乳聚糖”专用于具有正规结构的硫酸多糖，其中包括大量的岩藻糖，所述岩藻糖通常从海洋动物中提取。然而，并不是所有的作者都注意这些常规用语，因此会使用例如“脱氧半乳聚糖硫酸盐”或者“暗褐色的岩藻多糖”等术语带来混乱(参见Glycobiology(糖生物学)13：29R-40R(2003)).
近年来，对不同的褐藻进行分析，分析器岩藻依聚糖的含量，包括沟鹿角菜(参见Mar Biotechnol 8：27-39(2006))，墨角藻(参见J Nat Products 56：478-488(1993)；Nantes Proceedings，pp 122-133(2002)；“Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal 38：323-326(2004)“的译文)，羊栖菜(参见Carbohydr Res 333：281-293.(2001))，绳藻(参见微生物学(莫斯科，俄罗斯联邦)(Mikrobiologiya的译文)71：41-47(2002))，泡叶藻(参见Carbohydr Res(碳水化合物研究)59：531-537(1977))，奥氏海藻(参见Mar Biotechnol 5：536-544(2003))，巴西海藻(参见Braz J Med Biol Res 37：167-171(2004))，岩藻(参见Microbiology(微生物学)(莫斯科，俄罗斯联邦)(Mikrobiologiya的译文)71：41-47(2002)；Bull Exp Biol Med(Byulleten Eksperimental’noi Biologii i Meditsiny的译文)136：471-473(2003)；Carbohydr Res 341：238-245(2006))，齿缘墨角藻(参见Carbohydr Res(碳水化合物研究)341：238-245(2006))，褐藻(参见Carbohydr Res(碳水化合物研究)339：511-517.(2004))，厚叶切氏海带(参见Mar Biotechnol 4：399-405(2002))，羊栖菜(参见Carbohydr Res 341：1135-1146(2006))和Analipus japonicus(参见Russ J Bioorgan Chem 33：38-46(2007)).
为了得到适当数量的岩藻依聚糖，这些材料被收集、洗涤、干燥、提取并冷冻干燥。如果这些提取方法过分粗糙，则硫化方式可能被破坏并且因此失去生物活性(参见Carbohydr Polym 63：224-228(2006)).适当的提取方法的实施例和对提取物的分析记载在Cryptogam Algol 4：55-62(1983)；Carbohydr Res 194：315-320(1989)；Pharm Chem J(Khimiko Farmatsevticheskii Zhurnal的翻译)38：323-326(2004)；Glycobiology 17：541-552(2007)(通过引证在此并入本文).岩藻依聚糖提取物还可以从多种商业途径获得，如下面实施例所述(参见Bot Mar 43：393-398(2000)；Am J Hematol 78：7-14(2005)；EurJ Neurosci 21：2649-2659(2005)；Synapse(霍博肯，新泽西，美国)60：456-464(2006)).
实施例6：硫化的半乳聚糖：主要由于复合物的硫化方式产生的非均匀性(参见 Glycobiology(糖生物学).18(12)：1016-27(2008)，通过引证在此全部并入本文)
海中产生的硫化半乳聚糖非常丰富的存在于红藻中。角叉菜胶和琼脂糖是来源于大藻类的最常见的硫化半乳聚糖。角叉菜胶的名字来源于爱尔兰岸边的一个小村庄，角叉菜，在这里，生长着能够产生角叉菜胶的海草角叉菜或者“爱尔兰藓”(参见Brit Food J96：12-17(1994)).术语“琼脂糖(agaran)”(由Knutsen等人提出命名的(Bot Mar 37：163-169，1994)，也参见J Appl Phycol 13：173-184(2001))最初来源于单词“琼脂(agar)”，这在马来语中是凝胶的意思(琼脂(agar-agar))。这两种红藻聚糖通常具有线性骨架，所述骨架由3-连接的β-D-吡喃半乳糖和4-连接的α-吡喃半乳糖残基交互连接，显示了与动物氨基多糖类似的二糖“屏蔽重复”单元。β-半乳糖通常是D对映异构体，其中，α-半乳糖残基可以以D-构型或者L-构型存在(参见Food Hydrocolloids(食物水解胶体)12：301-308(1998))。其主要部分主要以3，6-酐衍生物的形式存在。与来自褐藻中的硫化脱氧半乳聚糖相似，在不同的种类之间以及在不同的环境下收集的样品之间、或者在一年的不同季节收集的样品之间，红藻中硫化半乳聚糖存在大量的结构变化(参见Carbohydr Res 340：2015-2023(2005))。而且，各个羟基可以被硫化酯、甲基或者丙酮酸取代(参见Food Hydrocolloids(食物水解胶体)12：301-308(1998))。在这些多糖中的主要结构区别是硫化方式。
其他实施方案
尽管本发明已经结合具体实施方式进行了描述，但之前的描述只起到解释作用并不能限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书定义。其他的方面、优势和修饰也被包括在所附权利要求书记载的范围内。

Claims (50)

1.一种组合物在制备用于治疗患者中与皮肤抗微生物肽形成失调、加工失调或者两者皆失调有关的皮肤疾病和紊乱的药物中的应用，该组合物包括浓度为1％(按重量计算)的锌盐、浓度为1.5％(按重量计算)的咖啡因、浓度为15％(按重量计算)的甘油、以及浓度为0.1-0.5％(按重量计算)的抗微生物肽螯合化合物，其中所述抗微生物肽螯合化合物是阴离子型硫酸化的或多硫酸化的单糖、二糖或多糖，其能够通过库伦相互作用螯合或者结合所述抗微生物肽，并且其中所述与皮肤抗微生物肽形成失调、加工失调或者两者皆失调有关的皮肤疾病和紊乱选自由红斑痤疮，牛皮癣，粉刺，和特应性皮炎所组成的组中，且其中所述组合物不含有铝或者铝离子。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述被化合物螯合的抗微生物肽是阳离子性抗微生物肽；所述阳离子性抗微生物肽已经被存在于皮肤、外泌汗腺、毛球细胞和皮脂腺细胞中的内源蛋白酶、在汗水和皮脂中的内源蛋白酶或者在皮肤表面上的内源蛋白酶或者其组合水解。
3.根据权利要求2所述的应用，其中，所述被化合物螯合的阳离子性抗微生物肽是人类cathelicidin多肽。
4.根据权利要求2所述的应用，其中，所述被化合物螯合的阳离子性抗微生物肽是人类防御素多肽。
5.根据权利要求2所述的应用，其中，所述被化合物螯合的阳离子性抗微生物肽是人类dermicidin多肽。
6.根据权利要求3所述的应用，其中，所述人类cathelicidin多肽选自由cathelicidin多肽hCAP18和cathelicidin多肽LL-37所组成的组中。
7.根据权利要求6所述的应用，其中，所述cathelicidin是LL-37。
8.根据权利要求4所述的应用，其中，所述人类防御素多肽选自由α防御素和β防御素所组成的组中。
9.根据权利要求1所述的应用，其中，所述阴离子型硫酸化的或多硫酸化的单糖、二糖或多糖包括一个或者一个以上的下列抗衡离子：碱离子、碱土离子或者过渡金属离子；铵离子；碳水化合物或者具有胺基的碳水化合物衍生物的质子化形式；季铵阳离子；或者其任何组合。
10.根据权利要求9所述的应用，其中，所述阴离子型硫酸化的或多硫酸化的单糖、二糖或多糖选自由硫酸葡聚糖，其盐和其复合物；硫酸软骨素，其盐和其复合物；戊聚糖聚硫酸(pentosanpolysulfate)，其盐和其复合物；硫酸蔗糖，其盐和其复合物；岩藻依聚糖(fucoidan)，其盐和其复合物；硫酸化半乳聚糖，其盐和其复合物；硫酸淀粉，其盐和其复合物；硫酸纤维素，其盐和其复合物；硫酸化葡聚糖；和其任何组合。
11.根据权利要求10所述的应用，其中，所述硫酸葡聚糖是硫酸葡聚糖钠。
12.根据权利要求10所述的应用，其中，所述硫酸蔗糖是除了硫酸蔗糖铝之外的任何硫酸蔗糖。
13.根据权利要求12所述的应用，其中，所述硫酸蔗糖是八硫酸蔗糖。
14.根据权利要求1所述的应用，其中，所述阴离子型硫酸化的或多硫酸化的单糖、二糖或多糖具有的分子量至少是100克每摩尔。
15.根据权利要求1所述的应用，其中，所述阴离子型硫酸化的或多硫酸化的单糖、二糖或多糖具有的分子量在100到100,000克每摩尔之间。
16.根据权利要求15所述的应用，其中，所述阴离子型硫酸化的或多硫酸化的单糖、二糖或多糖具有的分子量在100到25,000克每摩尔之间。
17.根据权利要求16所述的应用，其中，所述阴离子型硫酸化的或多硫酸化的单糖、二糖或多糖具有的分子量在100到10,000克每摩尔之间。
18.根据权利要求1所述的应用，其中，所述抗微生物肽螯合化合物进一步结合或者螯合肝素结合生长因子和细胞因子，所述生长因子和细胞因子选自由成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子所组成的组中。
19.根据权利要求1所述的应用，其中，所述组合物的特征在于局部给药。
20.根据权利要求19所述的应用，其中，所述组合物被配制为适用于局部给药的溶液、混悬液、凝胶、乳膏剂、乳化液、洗液、喷雾剂、软膏剂、贴片、组织织物、擦剂、肥皂、糊状物、烟雾剂或者面膜。
21.根据权利要求19所述的应用，其中，所述组合物被配制为适用于局部给药的水凝胶、微乳化液或者纳米乳化液。
22.根据权利要求20所述的应用，其中，所述抗微生物肽螯合化合物以按重量计0.1％、0.25％或0.5％的浓度被配制到局部应用的制剂中。
23.根据权利要求1所述的应用，其中，所述组合物不含有选自以下所组成的组中的阳离子聚合物：阳离子性多糖、阳离子性纤维素、糖类和合成的阳离子单体的阳离子性共聚物、阳离子性聚亚烷基亚胺、和阳离子性乙氧基聚亚烷基亚胺。
24.根据权利要求1所述的应用，其中，所述组合物进一步包括一种或者一种以上其他的活性成分。
25.根据权利要求24所述的应用，其中，一种或者一种以上其他的活性成分包括一种血管收缩剂。
26.根据权利要求1所述的应用，其中，所述锌盐选自由硫酸锌、氯化锌、氨基乙酸锌、葡糖酸锌、组氨酸锌、L-2-吡咯烷酮-5-羧酸锌(锌PCA)、亚油酸锌盐、亚麻酸锌盐、壬二酸锌盐、锌肽、氧化锌和其组合所组成的组中。
27.根据权利要求1所述的应用，其中，所述患有皮肤疾病或者紊乱的患者在皮肤中或在皮肤表面上具有与正常皮肤相比提高水平的cathelicidin。
28.根据权利要求1所述的应用，其中，所述患有皮肤疾病或者紊乱的患者在皮肤中或在皮肤表面上具有与正常皮肤相比提高水平的防御素。
29.根据权利要求1所述的应用，其中，所述组合物的特征在于，其中给药数量、给药剂量、给药频率以及治疗持续时间适用于患有皮肤疾病或者异常的患者，并且足够降低一种或者一种以上与皮肤紊乱或者疾病有关的症状。
30.根据权利要求29所述的应用，其中，在皮肤表面上的给药剂量是每平方厘米使用0.2到2毫克。
31.根据权利要求29所述的应用，其中，给药频率是每日一次、每日两次、每日三次、每周一次或者每周两次。
32.根据权利要求29所述的应用，其中，治疗持续时间是至少一到两周。
33.根据权利要求29所述的应用，其中，与红斑痤疮有关的症状选自由变红的倾向，或者容易脸红；面部蜘蛛状血管数量增加；慢性皮肤发红或者红疹；粉刺样皮疹；面部灼伤或者刺痛的感觉；红鼻头和球状鼻；和/或其任何组合所组成的组中。
34.根据权利要求29所述的应用，其中，与粉刺有关的症状选自由粉刺病变或者出疹、囊肿、脓疱、黑头粉刺和白头粉刺、皮疹痂、皮疹周围发炎和发红，以及与这些病变和疹有关的皮肤瘢痕所组成的组中。
35.根据权利要求29所述的应用，其中，与特应性皮炎有关的症状选自由发痒、干燥或者似皮革皮肤区域、皮肤发红或者发炎、皮疹、具有渗出物和痂的水泡、和抓挠所致皮肤擦伤区域所组成的组中。
36.根据权利要求29所述的应用，其中，与牛皮癣有关的症状选自由皮肤刺痛斑、发红和头皮鳞状斑所组成的组中。
37.根据权利要求36所述的应用，其中，所述斑是粉红色的；干燥的并被银色的、鳞状皮肤覆盖；竖起并变厚，或其任何组合。
38.用于治疗与皮肤抗微生物肽形成失调、加工失调或者两者皆失调有关的皮肤疾病或紊乱的组合物，其中所述组合物自以下各项制备：
a)第一相，所述第一相包含60.30％(按重量计算)水、0.1％乙二胺四醋酸二钠、0.25％(按重量计算)黄原胶、1.25％(按重量计算)丙烯酰基二甲基牛磺酸铵与山嵛醇聚醚-25甲基丙烯酸酯的交联聚合物、和1.5％(按重量计算)磷酸羟丙基淀粉；
b)第二相，所述第二相包含14％(按重量计算)的水、1.5％(按重量计算)的咖啡因；0.1％(按重量计算)的硫酸葡聚糖钠、1％(按重量计算)的锌PCA、15％(按重量计算)的甘油、和1％(按重量计算)的苯氧乙醇；
c)第三相，所述第三相包含1％(按重量计算)的磷酸羟丙基淀粉；和
d)第四相，所述第四相包含3％(按重量计算)辛酰聚甲基硅氧烷，
其中，所有相的总重量是100％(按重量计算)。
39.用于治疗与皮肤抗微生物肽形成失调、加工失调或者两者皆失调有关的皮肤疾病或紊乱的组合物，其中所述组合物自以下各项制备：
a)第一相，所述第一相包含60.30％(按重量计算)水、0.1％(按重量计算)乙二胺四醋酸二钠、0.25％(按重量计算)黄原胶、1.25％(按重量计算)丙烯酰基二甲基牛磺酸铵与山嵛醇聚醚-25甲基丙烯酸酯的交联聚合物、和1.5％(按重量计算)磷酸羟丙基淀粉；
b)第二相，所述第二相包含13.85％(按重量计算)的水、1.5％(按重量计算)的咖啡因；0.25％(按重量计算)的硫酸葡聚糖钠、1％(按重量计算)的锌PCA、15％(按重量计算)的甘油、和1％(按重量计算)的苯氧乙醇；
c)第三相，所述第三相包含1％(按重量计算)的磷酸羟丙基淀粉；和
d)第四相，所述第四相包含3％(按重量计算)辛酰聚甲基硅氧烷，
其中，所有相的总重量是100％(按重量计算)。
40.用于治疗与皮肤抗微生物肽形成失调、加工失调或者两者皆失调有关的皮肤疾病或紊乱的组合物，其中所述组合物自以下各项制备：
a)第一相，所述第一相包括60.04％(按重量计算)水、0.1％(按重量计算)乙二胺四醋酸二钠、0.25％(按重量计算)黄原胶、1％(按重量计算)磷酸羟丙基淀粉，和1％(按重量计算)丙烯酸羟乙酯与丙烯酰基二甲基牛磺酸钠的共聚物和异十六烷和聚山梨酯-60；
b)第二相，所述第二相包括15％(按重量计算)的水、1.5％(按重量计算)的咖啡因；0.5％(按重量计算)硫酸葡聚糖钠、1％(按重量计算)的锌PCA、0.2％(按重量计算)氯苯甘醚、15％(按重量计算)甘油，和0.5％(按重量计算)的苯氧乙醇；
c)第三相，所述第三相包括1.5％(按重量计算)的磷酸羟丙基淀粉和0.41％(按重量计算)的丙烯酸羟乙酯与丙烯酰基二甲基牛磺酸钠的共聚物和异十六烷和聚山梨酯-60；和
d)第四相，所述第四相包括2％(按重量计算)辛酰聚甲基硅氧烷，
其中，所有相的总重量是100％(按重量计算)。
41.一种药物制剂，其包括权利要求38-40中任一项所述的组合物和至少一种药学上可接受的载体。
42.一种化妆品制剂，其包括权利要求38-40中任一项所述的组合物和至少一种化妆品可接受的载体。
43.一种试剂盒，其在一个或者一个以上容器中包括权利要求41所述的药物制剂。
44.一种试剂盒，其在一个或者一个以上容器中包括权利要求42所述的化妆品制剂。
45.一种用于治疗红斑痤疮，牛皮癣，粉刺，特应性皮炎，或其任意组合的组合物，其包括药学上或者化妆品有效量的浓度为1％(按重量计算)的锌盐、浓度为1.5％(按重量计算)的咖啡因、浓度为15％(按重量计算)的甘油、以及浓度为0.1-0.5％(按重量计算)的抗微生物肽螯合化合物，其中所述抗微生物肽螯合化合物是阴离子型硫酸化的或多硫酸化的单糖、二糖或多糖。
46.根据权利要求45所述的组合物，其中抗微生物肽螯合化合物是硫酸葡聚糖钠和/或磷酸羟丙基淀粉。
47.根据权利要求23所述的应用，其中所述阳离子聚合物选自由壳聚糖、二乙基氨基乙醇-葡聚糖、和阳离子性瓜尔胶所组成的组中。
48.根据权利要求45所述的组合物，其中所述抗微生物肽螯合化合物的浓度是0.1％(按重量计算)。
49.根据权利要求45所述的组合物，其中所述抗微生物肽螯合化合物的浓度是0.25％(按重量计算)。
50.根据权利要求45所述的组合物，其中所述抗微生物肽螯合化合物的浓度是0.5％(按重量计算)。
CN201180022095.1A 2010-03-03 2011-03-02 使用抗微生物肽螯合化合物治疗皮肤疾病和异常的组合物和方法 Active CN102985091B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31016810P 2010-03-03 2010-03-03
US61/310,168 2010-03-03
PCT/US2011/026804 WO2011109469A1 (en) 2010-03-03 2011-03-02 Compositions and methods for treatment of skin diseases and disorders using antimicrobial peptide sequestering compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102985091A CN102985091A (zh) 2013-03-20
CN102985091B true CN102985091B (zh) 2016-11-23

Family

ID=43805714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180022095.1A Active CN102985091B (zh) 2010-03-03 2011-03-02 使用抗微生物肽螯合化合物治疗皮肤疾病和异常的组合物和方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9629856B2 (zh)
EP (1) EP2542246A1 (zh)
JP (1) JP2013521300A (zh)
KR (1) KR20130018739A (zh)
CN (1) CN102985091B (zh)
CA (1) CA2790682C (zh)
WO (1) WO2011109469A1 (zh)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2498603B1 (en) 2009-11-12 2016-07-13 Signum Biosciences, Inc. Use of anti-bacterial agents for the treatment of epithelial-related conditions
JP2013521300A (ja) 2010-03-03 2013-06-10 ネオキュティス エスアー 抗菌ペプチド隔離化合物を用いた皮膚疾患および皮膚障害の処置のための組成物および方法
AU2011273509A1 (en) * 2010-06-30 2013-06-13 Galderma Research & Development Use of alpha-adrenergic receptor agonist for preventing or treating skin tumor
CA3043905A1 (en) * 2011-01-07 2012-07-12 Allergan, Inc. Compositions comprising substituted benzaldehydes and use thereof for lightening skin or treating hyperpigmenation and hypermelanosis disorders
EP2725904A4 (en) 2011-06-28 2014-12-10 Medicis Pharmaceutical Corp HIGH-DOSE MUCOADHESIVE AQUEOUS METRONIZOUS MELTRONIDAZE GEL FORMULATIONS AND USE THEREOF FOR TREATING BACTERIAL VAGINOSIS
FR2984126B1 (fr) * 2011-12-20 2014-08-22 Oreal Polysaccharides sulfates agent antipelliculaire
CN102614298B (zh) * 2012-04-26 2013-10-30 肖连元 一种烫伤喷剂及其制备方法
DE102012214038A1 (de) * 2012-08-08 2014-02-13 Beiersdorf Ag Verwendung von Wirkstoffkombinationen aus Harnstoff und Car-ni-tin und/oder einem oder mehreren Acyl-Carnitinen zur Behandlung und Prophylaxe von Neurodermitis sowie des diabetischen Fußes
GEP20197049B (en) * 2013-01-30 2019-12-10 Boris Gorinshteyn Compositions and methods for treating surface wounds
EP2953950B1 (en) 2013-02-11 2021-01-13 The Regents of The University of California Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases
FR3002452B1 (fr) * 2013-02-28 2016-02-12 Dermaconcept Jmc Composition dermatologique antimicrobienne topique
GB201304041D0 (en) 2013-03-06 2013-04-17 Water Jel Europ Llp Treatment and prophylaxis of radiation dermatitis
WO2014140890A2 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Neocutis Sa Peptides for skin rejuvenation and methods of using the same
CN103263476B (zh) * 2013-05-30 2015-05-13 广州市绿乔生物科技有限公司 一种用于减少刺激的复合抑菌剂
US9193852B2 (en) * 2013-12-27 2015-11-24 L'oreal Stable aerated compositions
CN104138397A (zh) * 2014-01-13 2014-11-12 北京德默高科医药技术有限公司 一种预防和辅助治疗痔疮的组合物
HRP20220759T1 (hr) 2014-02-11 2022-09-02 Mitokinin, Inc. Pripravci i postupci koji ih koriste za liječenje neurodegenerativne i mitohondrijske bolesti
CN103830303B (zh) * 2014-03-11 2016-03-02 北京德默高科医药技术有限公司 一种预防褥疮的组合物
CN103816089A (zh) * 2014-03-11 2014-05-28 广州市洋林生物科技开发有限公司 一种皮肤粘膜抗菌液及皮肤粘膜抗菌湿巾
CN116515924A (zh) * 2014-04-16 2023-08-01 青岛惠诺德生物科技有限公司 一种生物活性透明质酸片段、其生产方法、应用、制剂及含有该制剂的物品
FR3020570B1 (fr) * 2014-04-30 2017-07-21 Pierre Fabre Dermo-Cosmetique Association d'un acide hyaluronique et d'un polysaccharide sulfate
US10912811B1 (en) * 2014-10-28 2021-02-09 Felician Stancioiu Composition for improving peripheral circulation and healing of hematomas
WO2016090494A1 (en) * 2014-12-12 2016-06-16 Oceans Ltd. Anti-microbial seaweed extracts, compositions and uses thereof
GB2536072A (en) * 2014-12-13 2016-09-07 Berezin Anatoljevieh Vadim Method for determination of the choice of the active ingredients of biological and chemical composition against infectious, oncology, skin diseases, which are
WO2016137513A1 (en) * 2015-02-27 2016-09-01 Sutich Paul Method and topical composition for the treatment of rosacea and skin erythema using selenium sulfide
CN104761629B (zh) * 2015-03-05 2017-12-26 大连理工大学 一种广谱高效抗微生物肽Pb‑CATH‑OH1及其基因、制备方法和应用
KR101721228B1 (ko) * 2015-04-03 2017-03-30 사회복지법인 삼성생명공익재단 지방유래 줄기세포의 배양액을 유효성분으로 포함하는 발모촉진용 조성물
CN104721129A (zh) * 2015-04-13 2015-06-24 上海东晟源日化有限公司 微乳化生物科技护肤品
CN106267168A (zh) * 2015-05-12 2017-01-04 浙江海汇医疗科技有限公司 一种哺乳期妇女用乳头皲裂贴
CN104928081B (zh) * 2015-05-26 2018-01-16 广州瑞嘉精细化工有限公司 一种抑螨除螨的马油和植物组合物及其在制皂中的用途
CN105254736B (zh) * 2015-09-02 2018-06-08 大连理工大学 源于缅甸蟒的cathelicidin家族广谱抗微生物肽Pb-CATH4及其基因、制备与应用
CN105085647B (zh) * 2015-09-07 2018-06-08 大连理工大学 天然抗感染抗氧化双功能肽Pb-CATH2及其基因与应用
US11702523B2 (en) 2015-09-09 2023-07-18 Bloom Holdings, Llc Algae-derived flexible foam, and method of manufacturing the same
KR102463131B1 (ko) * 2015-09-30 2022-11-04 (주)아모레퍼시픽 Aha, 우레아, 및 니아신아마이드를 포함하는 각질 연화용 및 미백용 화장료 조성물
CN105287629B (zh) * 2015-10-23 2018-04-17 四川农业大学 一种动物脱毛治疗剂的制备方法及其药用用途
WO2017087895A1 (en) 2015-11-19 2017-05-26 Bloom Holdings, Llc Algae-derived flexible foam, and a method of manufacturing the same
SI3389620T1 (sl) 2015-12-15 2023-01-31 Medicell Technologies, Llc Sestavki, ki stimulirajo izvorne celice in postopki zdravljenja melazme
ITUB20160058A1 (it) * 2016-01-19 2017-07-19 Farm S R L C U S Composizione di un preparato per il trattamento delle punture di insetto con attivita’ vasocostrittiva, lenitiva, disinfiammante e disarrossante
CN105622720B (zh) * 2016-02-23 2020-09-08 浙江海洋学院 一种激活Nrf2-ARE通路的双髻鲨鱼肉抗氧化肽
CN106075334A (zh) * 2016-06-23 2016-11-09 贝亲管理（上海）有限公司 一种组合物在辅助治疗婴儿湿疹中的用途
US11103544B2 (en) 2016-12-30 2021-08-31 Ann And Robert H. Lurie Children's Hospital Of Chicago Application of honey and bacteria in methods of treating scalp conditions and hair conditions
WO2018135813A1 (ko) * 2017-01-19 2018-07-26 최성현 아토피성 질환을 포함하는 혈장 단백질의 삼출성 피부질환의 완화 및 치료용 패드
KR101859922B1 (ko) * 2017-02-07 2018-05-21 주식회사 온코크로스 클로페네신을 포함하는 대장암 증식 및 전이 억제용 조성물
JP6900067B2 (ja) * 2017-02-07 2021-07-07 オンコクロス カンパニー，リミテッド 癌の転移抑制および治療用組成物
CN106860401A (zh) * 2017-02-09 2017-06-20 林映津 一种纯天然伤口修复剂
CN106943594A (zh) * 2017-03-29 2017-07-14 西安交通大学 Psoriasin抗体和LL‑37抗体在制备防治银屑病的药物中的应用
WO2018198039A1 (en) * 2017-04-26 2018-11-01 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Topical skin care compositions
US11414419B2 (en) 2017-06-21 2022-08-16 Mitokinin, Inc. Substituted purines for the treatment of neurodegenerative and mitochondrial diseases
KR101983668B1 (ko) * 2017-08-22 2019-05-29 건국대학교 산학협력단 그람 음성 박테리아에 대한 강한 항균 활성을 갖는 벌거숭이두더지쥐 유래의 항균성 폴리펩티드 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2019075263A2 (en) * 2017-10-11 2019-04-18 Illustris Pharmaceuticals, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS WITH TOPICAL ADMINISTRATION
JP2021506971A (ja) 2017-12-15 2021-02-22 ターサス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド イソキサゾリン系寄生虫駆除剤及び眼瞼炎を治療する方法
CN111902876A (zh) 2018-01-22 2020-11-06 癌症众生公司 用于进行虚拟试验的平台
EP3760232A4 (en) * 2018-02-28 2021-05-05 Sunsho Pharmaceutical Co.Ltd COATING COMPOSITION AND CAPSULE USING A COATING COMPOSITION
US20220249599A1 (en) * 2018-03-13 2022-08-11 Peptilogics, Inc. Treatment of implants with engineered antimicrobial amphiphilic peptides
CN108324926B (zh) * 2018-03-23 2021-12-28 高志涛 干细胞提取物和抗菌肽的组合物及其用途
CN108403582A (zh) * 2018-04-08 2018-08-17 北京皓尔生物科技有限公司 一种含抗菌肽的防痘、祛痘组合物及其应用
CN108294997A (zh) * 2018-04-09 2018-07-20 青岛溯博生物技术有限公司 天然物质复合抗菌面膜粉、面膜及制备方法
WO2019204729A1 (en) * 2018-04-19 2019-10-24 Worcester Polytechnic Institute Compositions and methods for skin treatments
IT201800005585A1 (it) * 2018-05-22 2019-11-22 Composti per prevenire e trattare affezioni della pelle o della mucosa con componente infiammatoria
MX2021005979A (es) * 2018-11-27 2021-07-06 Colgate Palmolive Co Composiciones de cuidado personal con multiples beneficios y metodos para estos.
AU2019419387A1 (en) * 2019-01-04 2021-07-22 Dermata Therapeutics, Llc Compositions and methods for the treatment of skin conditions
FR3094637A1 (fr) * 2019-04-04 2020-10-09 Pierre Fabre Dermo-Cosmetique Sulfate de dextran dans les dermatoses inflammatoires
CN109916917B (zh) * 2019-04-17 2021-07-13 湖北三环锻造有限公司 一种渗透探伤工艺
MX2022001707A (es) * 2019-08-06 2022-03-11 Natura Cosmeticos Sa Composicion cosmetica topica, uso de la composicion y tonico para aplicacion facial.
EP4032535A4 (en) * 2019-09-20 2023-10-25 University of Fukui PHARMACEUTICAL COMPOSITION
CN111388740B (zh) * 2020-05-21 2021-09-10 南通大学 一种促伤口愈合敷料及其制备方法
KR102174084B1 (ko) * 2020-06-01 2020-11-04 바이오닉랩 주식회사 Afa 블루그린알지를 이용한 피부개선 및 피부재생용 화장품 조성물
DE102020211389A1 (de) 2020-09-10 2022-03-10 Beiersdorf Aktiengesellschaft Wirkstoffhaltige Wundverschlusszubereitung
CN112043817A (zh) * 2020-09-14 2020-12-08 北京皓尔生物科技有限公司 一种抗螨虫的组合物及其应用
CN112220705B (zh) * 2020-10-29 2021-07-06 芭芭多芦荟生物科技研究(广州)院 纯天然组分的保湿化妆品
WO2022099474A1 (zh) * 2020-11-10 2022-05-19 南通优元美术图案设计有限公司 一种含有人参多糖包被层的胎盘间充质干细胞冻存管
CN112603993A (zh) * 2020-12-19 2021-04-06 江苏诺瓦立医疗用品有限公司 一种基于壳聚糖治疗炎性痤疮的凝胶及其制备方法
EP4306100A1 (en) * 2021-03-08 2024-01-17 LG Household & Health Care Ltd. Cosmetic composition comprising carnitine-salicylate as active ingredient
CN113527428B (zh) * 2021-09-17 2021-12-21 渤海水产育苗(山东)有限公司 海参肽及其应用和产品
CN114209809B (zh) * 2021-12-24 2023-09-05 成都佩德生物医药有限公司 一种抗痤疮丙酸杆菌的联合用药物组合物及其应用
WO2023129413A1 (en) * 2021-12-31 2023-07-06 Ingredient Fusion, Llc Molecular complexing method, formulation and manufacturing for enhanced nutrient delivery
WO2023144701A1 (en) 2022-01-28 2023-08-03 Johnson & Johnson Consumer Inc. Biomarkers predictive of atopic dermatitis
WO2023194839A1 (en) 2022-04-04 2023-10-12 Donnelly Window of opportunity skin treatment regimen and composition for preventing the onset of or treating atopic dermatitis
US11730694B1 (en) 2022-05-25 2023-08-22 L'oreal Hair coloring compositions and methods

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5872109A (en) * 1995-02-07 1999-02-16 Shiseido Company, Ltd. Anti-inflammatory agent

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2798053A (en) 1952-09-03 1957-07-02 Goodrich Co B F Carboxylic polymers
US3238100A (en) * 1963-07-23 1966-03-01 American Maize Prod Co Starch phosphate film composition and method of dressing wounds with same
JPS5677294A (en) * 1979-08-28 1981-06-25 Maruko Seiyaku Kk Aluminum compound substance of sucrose sulfate and dihydroxy aluminum allantoinate
AU556817B2 (en) 1982-02-03 1986-11-20 Efamol Limited Topical application of a lithium salt and dihomo-alpha- linolenic acid
US4509949A (en) 1983-06-13 1985-04-09 The B. F. Goodrich Company Water thickening agents consisting of copolymers of crosslinked acrylic acids and esters
GB8401206D0 (en) 1984-01-17 1984-02-22 Allied Colloids Ltd Polymers and aqueous solutions
GB8414950D0 (en) 1984-06-12 1984-07-18 Allied Colloids Ltd Cationic polyelectrolytes
GB8531118D0 (en) 1985-12-18 1986-01-29 Allied Colloids Ltd Copolymers
US4912093A (en) 1986-10-01 1990-03-27 Marion Laboratories, Inc. Use of synthetic sulfated saccharides to enhance wound healing
GB8622797D0 (en) 1986-09-22 1986-10-29 Allied Colloids Ltd Polymeric particles
CA1329283C (en) 1986-10-01 1994-05-03 David Farrar Water soluble polymeric compositions
US4879282A (en) * 1987-03-17 1989-11-07 Saliba Jr Michael J Medical application for heparin and related molecules
US5916880A (en) * 1987-12-21 1999-06-29 Bukh Meditec A/S Reduction of skin wrinkling using sulphated sugars
DK505488D0 (da) * 1987-12-21 1988-09-09 Bar Shalom Daniel Middel og anvendelse af samme
GB8909095D0 (en) 1989-04-21 1989-06-07 Allied Colloids Ltd Thickened aqueous compositions
DE3922170A1 (de) * 1989-07-06 1991-01-10 Giulini Chemie Neue salze von poly(alkylvinylether-maleinsaeureanhydrid) und damit hergestellte zahnprothesehaftmittel
US5087445A (en) 1989-09-08 1992-02-11 Richardson-Vicks, Inc. Photoprotection compositions having reduced dermal irritation
JPH08502295A (ja) * 1992-10-13 1996-03-12 大塚製薬株式会社 悪液質の治療およびｉｌ−６活性の阻害
SE9402531L (sv) 1994-07-19 1996-01-20 Medicarb Ab Sårläkningsmedel
JPH08277224A (ja) * 1995-02-07 1996-10-22 Shiseido Co Ltd 抗炎症剤
FR2732221B1 (fr) 1995-03-28 1997-04-25 Oreal Utilisation d'un antagoniste de cgrp pour traiter les rougeurs cutanees d'origine neurogene et composition obtenue
SE508760C2 (sv) 1997-04-29 1998-11-02 Medicarb Ab Användning av en komposition innefattande kitosan i kombination med en polysackarid, som aktiv komponent i ett lösningsmedel, för framställning av ett spendoppningsmedel för mjölkproducerande djur
EP1079802B1 (en) 1998-04-21 2007-02-28 INFECTIO RECHERCHE Inc. Formulations for the prevention or the treatment of diseases affecting mucosae or skin, or for pregnancy prevention
CA2300082A1 (en) * 1998-06-09 1999-12-16 Ghen Corporation Fixation inhibitors for helicobacter pylori
US5952372A (en) 1998-09-17 1999-09-14 Mcdaniel; William Robert Method for treating rosacea using oral or topical ivermectin
JP2000178196A (ja) * 1998-12-11 2000-06-27 Seikagaku Kogyo Co Ltd 新規ヒアルロニダーゼ阻害剤及び外用剤
US7816402B2 (en) * 1999-03-19 2010-10-19 Bioderm, Inc. Compositions and methods for the treatment of skin
US6444647B1 (en) 1999-04-19 2002-09-03 The Procter & Gamble Company Skin care compositions containing combination of skin care actives
GB9917092D0 (en) 1999-07-22 1999-09-22 Ml Lab Plc Treatment of angiogenesis-dependent conditions
FR2799369B1 (fr) * 1999-10-08 2001-12-21 Oreal Association d'escine et de sulfate de dextran et son utilisation
US20070009586A1 (en) 2000-02-29 2007-01-11 Cohen Kelman I Wound dressings containing complexes of transition metals and alginate for elastase sequestering
US6440465B1 (en) * 2000-05-01 2002-08-27 Bioderm, Inc. Topical composition for the treatment of psoriasis and related skin disorders
TWI320713B (zh) 2001-06-01 2010-02-21 Neochemir Inc
US6680062B2 (en) 2001-10-05 2004-01-20 Color Access, Inc. Anti-irritating rosacea treatment
JP2005060234A (ja) 2003-08-08 2005-03-10 Rohto Pharmaceut Co Ltd 皮膚外用剤
WO2006028863A1 (en) * 2004-09-01 2006-03-16 Nexmed Holdings, Inc. Transdermal antiemesis delivery system, method and composition therefor
FR2877565A1 (fr) 2004-11-09 2006-05-12 Oreal Utilisation d'un sulfate de dextran de haut poids moleculaire comme agent apaisant
EP1866036A2 (en) * 2005-03-16 2007-12-19 Procyte Corporation Methods and compositions for preventing and treating aging or photodamaged skin
CA2606255C (fr) 2005-04-18 2013-10-08 Sc Dicophar Utilisation de la lecithine comme medicament dans le traitement du psoriasis
EP1885865A4 (en) 2005-05-12 2010-12-22 Univ North Carolina ENZYMATIC SYNTHESIS OF SULFATED POLYSACCHARIDES
GB0517236D0 (en) 2005-08-23 2005-09-28 Ricardo Uk Ltd A split carburettor with offset throttle plate
KR101060634B1 (ko) 2005-10-05 2011-08-31 에자끼구리고가부시키가이샤 인산화당을 함유한 피부외용제
EP2069377A4 (en) 2006-09-27 2009-11-11 Univ California METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SKIN DISEASES AND SKIN FUNCTIONAL DISORDERS
WO2008047779A1 (fr) * 2006-10-17 2008-04-24 Glycoscience Laboratories, Inc. Agent thérapeutique ou prophylactique pour la dermatite atopique
DE102006062438A1 (de) * 2006-12-27 2008-07-03 Henkel Kgaa Kosmetische Zusammensetzungen zur Glättung und Straffung der Haut
WO2008134430A1 (en) 2007-04-24 2008-11-06 Novelmed Therapeutics Inc. Methods and compositions of inhibiting complement and cellular activation with dextran sulfate
CA2694189A1 (en) 2007-07-23 2009-01-29 University Of Utah Research Foundation Method for blocking ligation of the receptor for advanced glycation end-products (rage)
US8802073B2 (en) * 2007-11-15 2014-08-12 Prelief Inc. Methods and compositions for wound healing
WO2009065116A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Aspect Pharmaceuticals Llc Compositions and methods for treating purpura
JP2009143863A (ja) 2007-12-14 2009-07-02 Showa Denko Kk 皮膚収斂剤
MX2010010904A (es) 2008-04-04 2010-11-04 Univ Utah Res Found Eteres de glicosaminoglicosano semisinteticos alquilados, y metodos para elaborarlos y usarlos.
US7932237B2 (en) * 2008-05-15 2011-04-26 Consejo Nacional De Investigaciones Cientificas Y Technicas (CONICET) Pharmaceutical compositions for use in the treatment of wounds
EP2201930A1 (en) * 2008-12-23 2010-06-30 Intendis GmbH Hydrogel composition for the treatment of dermatological disorders
US9326930B2 (en) 2009-01-16 2016-05-03 Neocutis S.A. Calcium sequestration compositions and methods of treating skin pigmentation disorders and conditions
JO3676B1 (ar) 2009-07-27 2020-08-27 Arc Medical Devices Inc مركبات صيدلانية تضم فوكانات معدلة وطرق تتعلق بها
JP2013521300A (ja) 2010-03-03 2013-06-10 ネオキュティス エスアー 抗菌ペプチド隔離化合物を用いた皮膚疾患および皮膚障害の処置のための組成物および方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5872109A (en) * 1995-02-07 1999-02-16 Shiseido Company, Ltd. Anti-inflammatory agent

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Efficacy and Tolerance of a Topical Skin Care Regimen as an Adjunct to Treatment of Facial Rosacea;D. Gilbert, MD et al;《Cosmetic Dermatology》;20080930;第21卷(第9期);501-504 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2542246A1 (en) 2013-01-09
KR20130018739A (ko) 2013-02-25
CA2790682C (en) 2020-11-24
CN102985091A (zh) 2013-03-20
JP2013521300A (ja) 2013-06-10
WO2011109469A1 (en) 2011-09-09
US20110217249A1 (en) 2011-09-08
CA2790682A1 (en) 2011-09-09
US9629856B2 (en) 2017-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102985091B (zh) 使用抗微生物肽螯合化合物治疗皮肤疾病和异常的组合物和方法
CN110191895A (zh) 可用于处理和/或护理皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的化合物
KR20180123036A (ko) 보습용 조성물 및 이의 용도
WO2008140200A1 (en) External compositions for the skin
CN109431873B (zh) 一种修复舒缓皮肤炎症的组合物
EP2961481B1 (fr) Composition dermatologique antimicrobienne topique
CN105555285B (zh) 用于促进生发及毛发生长的组合物
KR20100039532A (ko) 아토피 치료용 하이드로겔 조성물 및 이를 매트릭스로 사용하는 아토피 치료용 매트릭스 패치
CN110279844A (zh) 人工合成抗菌肽在制备抑菌消炎祛痘化妆品或外用药物制剂中的应用及抑菌消炎祛痘组合物
WO2013190542A2 (en) Topical compositions for the treatment of chronic inflammatory skin disease
WO2012042970A1 (ja) アトピー性皮膚炎の予防剤または治療剤、および外用剤
JP3172753B2 (ja) 生体ヒアルロン酸合成促進剤
AU2009256524B2 (en) Compositions for treating rosacea comprising chitosan and a dicarboxylic acid
KR20170010499A (ko) 달팽이 점액 발효여과물을 유효성분으로 하는 피부장벽 개선 및 높은 피부 흡수율을 갖는 화장료 조성물과 기능성 화장품
ES2663574B1 (es) Combinacion con funcion regenerativa de la funcion barrera de la piel
US20140357731A1 (en) Healing cream
JP5937465B2 (ja) コラーゲン産生促進剤、線維芽細胞増殖促進剤、しわ改善剤および皮膚外用剤
JP7396585B2 (ja) Ｔｓｌｐ遺伝子発現抑制用、ｉｌ－３３遺伝子発現抑制用、又はフィラグリン産生促進用組成物
WO2017188844A1 (ru) Лечебно-косметическое средство при комплексном лечении дерматозов
Dua et al. Preparation, physicochemical evaluation and antimicrobial potential of topical dosage forms containing natural anti-inflammatory agent, Curcuma longa
CN104840404A (zh) 一种具有除臭功能的化妆品及其制备方法
CN104829678B (zh) 积雪草酸盐及其制备方法和用途
ES2533200B1 (es) Procedimiento para preparar extractos acuosos de plantas
CN117427006A (zh) 包含青蒿提取物和油溶性成分的组合物及其应用
CN117860605A (zh) 用于保湿的组合物及其用途、化妆品

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1182951

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP03 Change of name, title or address

Address after: Merlin, Geneva, Switzerland

Patentee after: Anteis S. A.

Address before: Swiss

Patentee before: Neocutis SA

CP03 Change of name, title or address
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1182951

Country of ref document: HK