CN102711463B - 超硫酸化双糖制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开用于哮喘或哮喘相关性病症中的超硫酸化双糖。所述化合物与增强所述超硫酸化双糖的口服递送的药剂一起配制。所述递送剂选自由以下组成的组:具有离子型侧链的天然或合成聚合物,以及相对于在没有所述药剂的情形下的药物递送,可改良所述双糖的生物利用度的其它化合物或化合物类型。所述超硫酸化双糖是由肝素或其盐制得。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年12月3日提交的美国临时专利申请第61/266,361号的权益。
发明领域
本发明涉及包含式I的超硫酸化双糖化合物(如下文进一步所述)和递送剂的药物制剂,所述递送剂选自可促进/增强所述化合物的口服递送的药学上可接受的媒介物(添加剂)。所述制剂可用于治疗动物和人的各种炎性病症和疾病,特别是选自哮喘和与肺和气道炎症有关的其它病状或疾病的肺病症。
发明背景
美国专利第7,056,898号('898专利)公开并要求保护某些超硫酸化双糖和使用其治疗某些炎性病症的方法。所述专利具体描述了所要求保护的化合物治疗包括哮喘和哮喘相关病理学的肺炎症,如过敏反应或炎性疾病或病状。所述专利中公开的化合物被描述为能够预防、逆转和/或减轻哮喘和哮喘相关病理学的症状,尤其是哮喘患者在抗原刺激后的晚期反应。所述专利中示出的实施例和附图具体来说是涉及施用所述双糖的静脉内和吸入方式。在'898专利中,概括性地公开了以0.5mg/kg的剂量向绵羊口服施用称作811-25-1的超硫酸化双糖,但并未展示具体数据。所述专利中也没有公开任何具体口服制剂,也没有具体公开与施用具体口服制剂有关的任何数据。业内需要如下改进的肺药或消炎药:其可以便利方式以小剂量递送至需要治疗的患者,且并不具有与(例如)长期施用类固醇或白三烯受体拮抗剂(例如孟鲁司特钠(montelukast sodium))有关的副作用。
本发明人已满足此未满足的需要并且意外地发现,某些制剂相对于在不含所要求保护的添加剂的情形下递送的相同化合物来说,可增强吸收/生物利用度/效力,所述制剂包含本文所述的超硫酸化双糖和选自由以下组成的组的递送剂:药学上可接受的天然或合成聚合物以及其它先前已用于改进较大化合物(例如,分子量大于4,500道尔顿(dalton)(平均分子量)的那些化合物)的递送其他媒介物。尽管文献中已公开某些卡波姆(carbomer)可增强分子量为约4500道尔顿的低分子量肝素(LMWH)的肠道吸收,但仍未教导或提出使用此类材料增强低分子量双糖的吸收。实际上,如Thanou等,Pharmaceutical Research,18(11)2001中所报导,添加此类卡波姆是由于LMWH的尺寸较大,LMWH据认为难以经由跨细胞或细胞旁途径(经由通过紧密结合处)透过肠道上皮,尽管其难度小于分子量为12,000道尔顿的部分。低分子量双糖并非如此,与LMWH相比,低分子量双糖是可更易于透过肠到上皮的小分子。本发明人意外发现,在与具有(例如)卡波普(Carbopol)934P和/或其它卡波姆的至少一种化学和/或物理性质的聚合材料组合时,低分子量双糖(特定而言,低分子量超硫酸化双糖(例如,约1,000道尔顿))具有惊人的更好效力。此类聚合物具有可促进本发明超硫酸化双糖的递送的离子型基团,如羧酸侧链和/或亲水性部分。
发明概述
本发明涉及药物制剂,其包含式I化合物和其药学上可接受的盐以及选自由以下组成的组的递送剂:药学上可接受的合成聚合物或天然聚合物、寡聚物或促进式I化合物递送或施用至动物血流中的其它药剂。制剂中的化合物是式I化合物或其药学上可接受的盐,
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自由H、SO3H或PO3H2组成的组,并且条件是R1-R6中的至少两个选自SO3H或PO3H2。本发明也涉及具有式I化合物的制剂,其中R1-R6中的至少三个选自SO3H或PO3H2。本发明进一步涉及具有式I化合物的制剂,其中R1-R6中的至少四个选自SO3H或PO3H2。本发明进一步涉及具有式I化合物的制剂,其中R1-R6中的至少五个选自SO3H或PO3H2。本发明优选涉及式I化合物和其药学上可接受的盐,其中R1-R6都选自SO3H。本发明也涉及具有式I化合物的制剂,其中R1-R6独立地选自SO3H或PO3H2。本发明进一步包括式I化合物的前药、衍生物、活性代谢物、部分电离和完全电离的衍生物和其立体异构体。构成本发明双糖的单体可为D或L异构体,且环绕碳环的羟基部分或其硫酸化或磷酸化形式(或其非环状形式或中间体)在任一特定立体中心处可具有α或β标记。单糖部分间的连接氧原子也可为α或β氧原子。本发明化合物的分子量通常小于1,000道尔顿。
本发明也涉及药物制剂,其包含:
(i)式I化合物和其药学上可接受的盐
其中R1、R2、R4、R5和R6独立地选自H、SO3H或PO3H2且R3独立地选自SO3H或PO3H2,和
(ii)添加剂,其选自由药学上可接受的天然或合成聚合物组成的组。
本发明也涉及药物制剂,其包含:
(i)式I化合物和其药学上可接受的盐
其中R1、R2、R5和R6独立地选自H、SO3H或PO3H2且R3和R4独立地选自SO3H或PO3H2,和
(ii)添加剂,其选自由药学上可接受的天然或合成聚合物组成的组。
本发明涉及药物制剂,其包含:
(i)式I化合物和其药学上可接受的盐
其中R1、R2和R6独立地选自H、SO3H或PO3H2且R3、R4和R5独立地选自SO3H或PO3H2,和
(ii)添加剂,其选自由药学上可接受的天然或合成聚合物组成的组。
在另一实施方案中,本发明涉及药物制剂,其包含(i)式II化合物
和其药学上可接受的盐,其中R1、R2、R4、R5和R6独立地选自由H、SO3H或PO3H2组成的组,和
(ii)添加剂,其选自由药学上可接受的天然或合成聚合物组成的组。
在一优选实施方案中,本发明涉及药物制剂,其包含(i)式II化合物和其药学上可接受的盐,其中R1是SO3H且R2、R4、R5和R6独立地选自H、SO3H或PO3H2,和(ii)添加剂,其选自由药学上可接受的天然或合成聚合物组成的组。
在另一优选实施方案中,本发明涉及药物制剂,其包含(i)式II化合物和其药学上可接受的盐,其中R1是SO3H,R2是H且R4、R5和R6独立地选自SO3H或PO3H2,和(ii)添加剂,其选自由药学上可接受的天然或合成聚合物组成的组。最优选实施方案涉及含有R1-R6选自SO3H的式I化合物和其药学上可接受的盐的药物制剂。
本发明也涉及口服剂型,其包含式I或式II化合物(其中R1-R6具有上文所示的任一指定含义)和其药学上可接受的盐、和添加剂(其选自由药学上可接受的天然或合成聚合物组成的组)。
本发明也涵盖治疗需要治疗的生物体的炎性病状的方法,其包括施用药学有效量的制剂,所述制剂包括式I化合物
和其药学上可接受的盐,其中R1-R6独立地选自SO3H、PO3H2或H,并且条件是R1-R6中的至少两个是SO3H或PO3H2,和
递送剂,其选自由药学上可接受的天然或合成聚合物、寡聚物或如下药剂组成的组:其可促进式I化合物向血流和/或靶位点中的递送且预防或减轻对于抗原的炎性反应。
附图简述
在以下附图中描述本发明。
图1A示出比较在抗原施用(时间=0)后指定时间点,在以下情形下绵羊反应(n=3)的肺气流阻抗率(以cm H2O/L/sec形式测量)(即,SRL)的变化百分比的图形:仅接触抗原(实心圆)(对照)和抗原加液体口服剂量的1mg/kg六硫酸化双糖(称作MD1599-8)或表1中化合物14的完全电离(在硫酸根和羧酸根位置电离)的钠盐形式(又称为化合物14a)(空心圆)。在抗原激发前90分钟时(即,-1.5hr)施用MD1599-8(化合物14a)。所示出的数据是接触抗原的3只绵羊(n=3)的抗原诱导平均值加或减SRL的SE变化%,其中开始时先不使用药物,然后在若干周后再次使用抗原加MD1599-8(化合物14a)。
图1B示出说明预治疗对于过敏性绵羊的气道高反应性(AHR)的作用的柱状图。所示出的数据是基线和24小时后抗原激发的绵羊组(n=3)的平均值加或减SE的PD400(气道反应性)(以呼吸单位表示),所述绵羊接触抗原但开始时先不使用药物,然后在若干周后在使用口服剂量的MD1599-8(化合物14a)(1mg/kg)(呈单一剂量的液体形式)预治疗(预先90分钟)后再次接触抗原。PD400定义为引起SRL增加400%的卡巴胆碱的激发剂量(以呼吸单位表示)。一个呼吸单位是一次呼吸1%卡巴胆碱溶液。PD400可指示气道反应性。
图2A示出比较在抗原施用(时间=0)后指定时间点,在以下情形下绵羊反应(n=3)的肺气流阻抗率(也即,SRL)的变化百分比的图形:仅接触抗原(实心圆)(对照)和抗原加液体口服剂量的2mg/kg六硫酸化双糖(称作MD1599-8)或表1中化合物14的完全电离钠盐形式(化合物14a)(空心圆)。所示出的数据是接触抗原的3只绵羊(n=3)的抗原诱导平均值加或减SRL的SE%变化,其中开始时先不使用药物,然后在若干周后,再次使用抗原加MD1599-8。将MD1599-8在接触抗原之前1.5小时时,以液体形式口服施用。
图2B示出说明预治疗对于过敏性绵羊的气道高反应性(AHR)的作用的柱状图。数据展示为基线和24小时后抗原激发的绵羊组(n=3)的平均值加或减SE的PD400(气道反应性)(以呼吸单位表示),所述绵羊接触抗原但开始时先不使用药物,然后在若干周后,在使用液体口服剂量的MD1599-8(2mg/kg)预治疗(1.5小时)后,再次接触抗原。
图3A示出比较在抗原施用(时间=0)后指定时间点,在以下情形下绵羊反应(n=4)的肺气流阻抗率(以cm H2O/L/sec形式测量)(即,SRL)的变化百分比的图形:仅接触抗原(实心圆)(对照)和抗原加液体口服剂量的1mg/kg六硫酸化双糖(称作MD1599-8)或表1中化合物14的完全电离的钠盐形式(又称为化合物14a)(空心圆)。所示出的数据是接触抗原的4只绵羊(n=4)的抗原诱导平均值加或减SRL的SE%变化,其中开始时先不使用药物,然后在若干周后,在接触抗原前,使用以液体形式在12小时间隔下施用总共3剂量的1mg/kg MD1599-8(化合物14a)预治疗2天(×2天)后再次接触抗原。在最后一次1mg/kg剂量后,进行90分钟的抗原激发。
图3B示出说明预治疗对于过敏性绵羊的气道高反应性(AHR)的作用的柱状图。所示出的数据是基线和24小时抗原激发后的绵羊组(n=4)的平均值加或减SE的PD400(气道反应性)(以呼吸单位表示),所述绵羊接触抗原但开始时先不使用药物,然后在若干周后,在使用液体口服剂量的MD1599-8(化合物14a)(1mg/kg)(经2天时间在12小时间隔下分3次给予)预治疗2天(接触前2天)后再次接触抗原。在最后一次1mg/kg剂量后,进行90分钟的抗原激发。
图4A示出比较在抗原施用(时间=0)后指定时间点,在以下情形下绵羊反应(n=2)的肺气流阻抗率(以cm H2O/L/sec形式测量)(也即,SRL)的变化百分比的图形:仅接触抗原(实心圆)(对照)和抗原加液体口服剂量的2mg/kg六硫酸化双糖(称作MD1599-8)或表1中化合物14的完全电离的钠盐形式(化合物14a)(空心圆)。所出示的数据是接触抗原的2只绵羊(n=2)的抗原诱导平均值加或减SRL的SE%变化,其中开始时先不使用药物,然后在若干周后,在接触抗原前,使用在早上施用的单一剂量的2mg/kg MD1599-8(A.M.剂量)预治疗3天(×3天)后再次接触抗原。在最后一次2mg/kg剂量后,以抗原激发24小时。
图4B示出说明预治疗对于过敏性绵羊的气道高反应性(AHR)的作用的柱状图。所示出的数据是基线和24小时抗原激发后的绵羊组(n=2)的平均值加或减SE的PD400(气道反应性)(以呼吸单位表示),所述绵羊接触抗原但开始时先不使用药物,然后在若干周后,在接触之前,使用液体口服剂量的MD1599-8(化合物14a)(2mg/kg)(经3天在早上施用)(2mg/kg/日)预治疗3天后,再次接触抗原。在最后一次2mg/kg剂量后,以抗原激发24小时。
图5A示出比较在抗原施用(时间=0)后指定时间点,在以下情形下绵羊反应(n=4)的肺气流阻抗率(以cm H2O/L/sec形式测量)(也即,SRL)的变化百分比的图形:仅接触抗原(实心圆)(对照)和抗原加液体口服剂量的2mg/kg六硫酸化双糖(称作MD1599-8)(化合物14a)或表1中化合物14的完全电离钠盐形式(空心圆)。所示出的数据是接触抗原的4只绵羊(n=4)的抗原诱导平均值加或减SRL的SE%变化,其中开始时先不使用药物,然后在若干周后,在接触抗原前,使用每天在晚上施用的单一液体口服剂量的2mg/kg MD1599-8(P.M.剂量)预治疗3天(×3天)后,再次接触抗原。在最后一次2mg/kg药物施用后,以抗原激发15小时。
图5B示出说明预治疗对于过敏性绵羊的气道高反应性(AHR)的作用的柱状图。所示出的数据是基线和24小时抗原激发后的绵羊组(n=4)的平均值加或减SE的PD400(气道反应性)(以呼吸单位表示),所述绵羊先接触抗原,但开始时先不使用药物,然后在若干周后,在接触之前先使用口服剂量的MD1599-8(化合物14a)(2mg/kg)(连续3天在晚上施用)(2mg/kg/日)预治疗3天后,再接触抗原。在最后一次2mg/kg治疗后,与抗原接触15小时。
图6A示出比较在抗原施用(时间=0)后指定时间点,在以下情形下绵羊反应(n=5)的肺气流阻抗率(以cm H2O/L/sec形式测量)(也即,SRL)的变化百分比的图形:仅接触抗原(实心圆)(对照)和抗原加1剂日口服胶囊剂型(具有15mg六硫酸化双糖(表1中所示化合物14的完全电离的钠盐形式(或化合物14a))和15mg添加剂(选自卡波普934P NF)(空心圆)和乳糖填充剂,其中制剂称作1599-14)。所示出的数据是接触抗原的5只绵羊(n=5)的抗原诱导平均值加或减SRL的SE%变化,其中开始时先不使用药物,然后在若干周后在接触抗原前,先使用单一日剂量为15mg的化合物14钠盐(又称为化合物14a)/15mg卡波普934P NF(在晚上以胶囊形式施用(P.M.剂量))预治疗3天(×3天)后,再次接触抗原。在最后一次15mg化合物14a治疗后,以抗原激发15小时。
图6B示出说明预治疗对于过敏性绵羊的气道高反应性(AHR)的作用的柱状图。所示出的数据是基线和24小时抗原激发后的绵羊组(n=5)的平均值加或减SE的PD400(气道反应性)(以呼吸单位表示),所述绵羊接触抗原,但开始时先不使用药物,然后在若干周后,在接触之前,使用日口服剂量的胶囊形式,在晚上施用制剂(包括化合物14钠盐(化合物14a)(15mg)和卡波普934P(15mg))(制剂1599-14)预治疗3天后,再次接触抗原。在最后一次15mg化合物14a治疗后,以抗原激发15小时。
图7A示出比较在抗原施用(时间=0)后指定时间点,在以下情形下绵羊反应(n=5)的肺气流阻抗率(以cm H2O/L/sec形式测量)(也即,SRL)的变化百分比的图形:仅接触抗原(实心圆)(对照)和抗原加2剂日口服胶囊剂型(具有15mg六硫酸化双糖(表1中所示化合物14的完全电离钠盐形式(又称为化合物14a))和15mg添加剂(选自卡波普934P NF)(空心圆),其中制剂称作1599-14)。所示出的数据是接触抗原的5只绵羊(n=5)的抗原诱导平均值加或减SE的SRL变化%,其中开始时先不使用药物,然后在若干周后在接触抗原前使用日剂量为30mg的化合物14钠盐(又称为14a)/30mg卡波普934P(在晚上以胶囊形式施用(P.M.剂量))(每天同时或依序施用2粒胶囊)预治疗3天(×3天)后,再次接触抗原。在最后一次30mg投药后,接触抗原15小时。
图7B示出说明预治疗对于过敏性绵羊的气道高反应性(AHR)的作用的柱状图。所示出的数据是基线和24小时抗原激发后的绵羊组(n=5)的平均值加或减SE的PD400(气道反应性)(以呼吸单位表示),所述绵羊接触抗原,但开始时先不使用药物,然后在若干周后在接触之前使用日口服剂量的胶囊形式,在晚上施用制剂(包括化合物14钠盐(化合物14a)(15mg)和卡波普934P(15mg))(制剂1599-14)预治疗3天后,再次接触抗原,所述制剂呈2粒胶囊/日的形式以在3天时间内每天提供总共30mg/日的活性成分。在最后一次30mg治疗后,接触抗原15小时。
图8A示出比较在抗原施用(时间=0)后指定时间点,在以下情形下绵羊反应(n=2)的肺气流阻抗率(以cm H2O/L/sec形式测量)(也即,SRL)的变化百分比的图形:仅接触抗原(实心圆)(对照)和抗原加3剂日口服胶囊剂型(各具有15mg六硫酸化双糖(表1中所示化合物14的完全电离的钠盐形式,又称为14a)和15mg添加剂(选自卡波普934P)(空心圆),其中制剂称作1599-14)。所示出的数据是接触抗原的2只绵羊(n=2)的抗原诱导平均值加或减SRL的SE%变化,其中开始时先不使用药物,然后在若干周后在接触抗原前使用日剂量为45mg的化合物14钠盐(又称为14a)/45mg卡波普934P(在晚上以胶囊形式(每天3粒胶囊)施用(P.M.剂量))预治疗3天(×3天)后,再次接触抗原。在最后一次45mg晚上剂量后,接触抗原15小时。
图8B示出说明预治疗对于过敏性绵羊的气道高反应性(AHR)的作用的柱状图。所示出的数据是基线和24小时抗原激发后的绵羊组(n=2)的平均值加或减SE的PD400(气道反应性)(以呼吸单位表示),所述绵羊接触抗原,但开始时先不使用药物,然后在若干周后在接触之前使用日口服剂量的胶囊形式,在晚上施用制剂(包括化合物14钠盐(14a)(15mg)和卡波普934P(15mg))(制剂1599-14)预治疗3天后,再次接触抗原,所述制剂呈3粒胶囊/日的形式以在3天时间内每天提供总共45mg/日的活性成分和45mg卡波普934P。在最后一次晚上施用的45mg剂量的化合物14a后,接触抗原15小时。
图9A示出比较在抗原施用(时间=0)后指定时间点,在以下情形下绵羊反应(n=2)的肺气流阻抗率(以cm H2O/L/sec形式测量)(也即,SRL)的变化百分比的图形:仅接触抗原(实心圆)(对照)和抗原加剂日口服胶囊剂型(各具有15mg存于乳糖填充剂中的卡波普934P(空心圆),其中制剂称作1599-17)。所示出的数据是接触抗原的2只绵羊(n=2)的抗原诱导平均值加或减SRL的SE%变化,其中开始时先不使用添加剂,然后在若干周后在接触抗原前,使用总日剂量为45mg的卡波普添加剂(在晚上以胶囊形式(每天3粒胶囊×3天)施用(P.M.剂量))预治疗3天(×3天)后,再次接触抗原。
图9B示出说明预治疗对于过敏性绵羊的气道高反应性(AHR)的作用的柱状图。所示出的数据是基线和24小时抗原激发后的绵羊组(n=2)的平均值加或减SE的PD400(气道反应性)(以呼吸单位表示),所述绵羊接触抗原,但开始时先不使用添加剂,然后在若干天后在接触之前使用日口服剂量的胶囊形式,在晚上施用制剂(包括卡波普934P(每粒胶囊15mg,存于乳糖中))(制剂1599-17)预治疗3天后,再次接触抗原,所述制剂呈3粒胶囊/天的形式以在3天时间内提供总共45mg/日的卡波普剂量。
图10A示出比较在抗原施用(时间=0)后指定时间点,在以下情形下绵羊反应(n=5)的肺气流阻抗率(以cm H2O/L/sec形式测量)(也即,SRL)的变化百分比的图形:仅接触抗原(实心圆)(对照)和抗原加单一日口服胶囊剂型(具有21mg六硫酸化双糖(表1中所示化合物14的完全电离钠盐形式-又称为14a)和21mg添加剂(选自卡波普934P)(空心圆),其中制剂称作1599-19)。所示出的数据是接触抗原的5只绵羊(n=5)的抗原诱导性平均值加或减SRL的SE%变化,其中开始时先不使用药物,然后在若干周后在抗原接触前,使用日剂量21mg的化合物14钠盐(14a)/21mg卡波普934P(在晚上以胶囊形式(每天1粒胶囊)施用(P.M.剂量))预治疗3天(×3天)后再次接触抗原。在最后一次晚上施用的21mg剂量后,接触抗原15小时。
图10B示出说明预治疗对于过敏性绵羊的气道高反应性(AHR)的作用的柱状图。所示出的数据是基线和24小时抗原激发后的绵羊组(n=5)的平均值加或减SE的PD400(气道反应性)(以呼吸单位表示),所述绵羊接触抗原,但开始时先不使用药物,然后在若干周后在接触之前使用日口服剂量的经3天时间在晚上以胶囊和1粒胶囊/日的形式施用的制剂(包括化合物14钠盐(14a)(21mg)和卡波普934P(21mg))(制剂1599-19)预治疗3天后再次接触抗原。在最后一次晚上施用的21mg剂量的化合物14a后,接触抗原15小时。
图11A示出比较在抗原施用(时间=0)后指定时间点,在以下情形下绵羊反应(n=3)的肺气流阻抗率(以cm H2O/L/sec形式测量)(也即,SRL)的变化百分比的图形:仅接触抗原(实心圆)(对照)和抗原加单一日口服胶囊剂型(具有21mg六硫酸化双糖(表1中所示化合物14的完全电离的钠盐形式(又称为14a))(空心圆),其中制剂称作1599-20)。所示出的数据是接触抗原的3只绵羊(n=3)的抗原诱导平均值加或减SRL的SE%变化,其中开始时先不使用药物,然后在若干周后在接触抗原前,使用日剂量为21mg的化合物14钠盐(14a)(在晚上以胶囊形式(每天1粒胶囊)施用(P.M.剂量))预治疗3天(×3天)后再次接触抗原。在最后一次晚上施用的21mg剂量后,接触抗原15小时。
图11B示出说明预治疗对于过敏性绵羊的气道高反应性(AHR)的作用的柱状图。所示出的数据是基线和24小时抗原激发后的绵羊组(n=3)的平均值加或减SE的PD400(气道反应性)(以呼吸单位表示),所述绵羊接触抗原,但开始时先不使用药物,然后在若干周后在暴露之前使用日口服剂量的经3天时间在晚上以胶囊和1粒胶囊/日的形式施用的制剂(包括化合物14钠盐(14a)(21mg))(制剂1599-20)预治疗3天后,再次接触抗原。在最后一次晚上施用的21mg剂量的化合物14a后,接触抗原15小时。
图12A示出比较在抗原施用(时间=0)后指定时间点,在以下情形下绵羊反应(n=2)的肺气流阻抗率(以cm H2O/L/sec形式测量)(也即,SRL)的变化百分比的图形:仅接触抗原(实心圆)(对照)和抗原加2剂日口服胶囊剂型(具有21mg六硫酸化双糖(总共42mg活性物质)(表1中所示化合物14的完全电离的钠盐形式(又称为14a))(空心圆),其中制剂称作1599-20(42mg))。所示出的数据是接触抗原的2只绵羊(n=2)的抗原诱导性平均值加或减SRL的SE%变化,其中开始时先不使用药物,然后在若干周后在接触抗原前,使用在晚上以胶囊形式(每天同时服用2粒胶囊)施用的日剂量的42mg化合物14钠盐(14a)(P.M.剂量)预治疗3天(×3天)后再次接触抗原。在最后一次晚上施用的42mg剂量后,接触抗原15小时。
图12B示出说明预治疗对于过敏性绵羊的气道高反应性(AHR)的作用的柱状图。所示出的数据是基线和24小时抗原激发后的绵羊组(n=2)的平均值加或减SE的PD400(气道反应性)(以呼吸单位表示),所述绵羊接触抗原,但开始时先不使用药物,然后在若干周后在接触之前,使用日口服剂量的经3天时间在晚上以胶囊和2粒胶囊/日的形式同时施用的制剂(包括化合物14钠盐(14a)(42mg))(制剂1599-20,42mg)预治疗3天后再次接触抗原。在最后一次晚上施用的42mg剂量的化合物14a后,接触抗原15小时。
图13A示出比较在抗原施用(时间=0)后指定时间点,在以下情形下绵羊反应(n=5)的肺气流阻抗率(以cm H2O/L/sec形式测量)(也即,SRL)的变化百分比的图形:仅接触抗原(实心圆)(对照)和抗原加单一日口服胶囊剂型(具有15mg六硫酸化双糖化合物14a(表1中所示化合物14的完全电离钠盐形式)和30mg添加剂(选自卡波普934P)(空心圆),其中制剂称作1599-22)。所示出的数据是接触抗原的5只绵羊(n=5)的抗原诱导性平均值加或减SRL的SE%变化,其中开始时先不使用药物,然后在若干周后在接触抗原前,使用日剂量为15mg的化合物14钠盐(化合物14a)/30mg卡波普934P(在晚上以胶囊形式(每天1粒胶囊)施用(P.M.剂量))预治疗3天(×3天)后再次接触抗原。在最后一次晚上施用的15mg剂型后,接触抗原15小时。
图13B示出说明预治疗对于过敏性绵羊的气道高反应性(AHR)的作用的柱状图。所示出的数据是基线和24小时抗原激发后的绵羊组(n=5)的平均值加或减SE的PD400(气道反应性)(以呼吸单位表示),所述绵羊接触抗原但开始时先不使用药物,然后在若干天后在接触抗原之前,使用日口服剂量的经3天时间在晚上以胶囊和1粒胶囊/日的形式施用的制剂(包括化合物14钠盐(15mg化合物14a)和卡波普(30mg))(制剂1599-22)预治疗3天后再次接触抗原。在最后一次晚上施用的15mg剂型后,接触抗原15小时。在以上各图中所用的胶囊都经过肠溶包衣。
详细描述
本发明涉及药物制剂和其用途,其中所述制剂包含式I化合物和其药学上可接受的盐,
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自由H、SO3H或PO3H2组成的组,并且条件是R1-R6中的至少两个选自SO3H或PO3H2,和递送剂,其选自由药学上可接受的天然或合成聚合物、寡聚物或促进化合物I向血流的递送的药剂组成的组。术语“药学上可接受的天然或合成聚合物”通常意指具有如下单体或单体单元的重复单元的药学上可接受的天然来源或合成聚合物:其具有碳链或主链(饱和或不饱和或具有不饱和和饱和单体)且在单体单元上具有侧链取代基。此类聚合物可为重复性单体单元的均聚物或共聚物,其中相邻单体可相同或不同。侧链取代基包含羧酸基团或其它极性基团,其选自羟基或氨基并可进一步由(例如)硫酸根或磷酸根基团取代。聚合物可发生交联。优选单体是可形成卡波姆的丙烯酸残基。所述聚合物的分子量可为约50万至约40亿。交联点间分子量(molecular weight betweencrosslinks)(MC)可(例如,对于卡波普941而言)据估计为104,400g/摩尔。其它聚合物和药物递送增强剂后续在本说明书中阐述。
本发明也涉及药物制剂,其包含:
(i)式I化合物和其药学上可接受的盐
其中R1、R2、R4、R5和R6独立地选自H、SO3H或PO3H2且R3独立地选自SO3H或PO3H2,和
(ii)添加剂,其选自由药学上可接受的天然或合成聚合物组成的组。
本发明也涉及药物制剂,其包含:
(i)式I化合物和其药学上可接受的盐
其中R1、R2、R5和R6独立地选自H、SO3H或PO3H2且R3和R4独立地选自SO3H或PO3H2,和
(ii)添加剂,其选自由药学上可接受的天然或合成聚合物组成的组。
本发明涉及药物制剂,其包含:
(i)式I化合物和其药学上可接受的盐
其中R1、R2和R6独立地选自H、SO3H或PO3H2且R3、R4和R5独立地选自SO3H或PO3H2,和
(ii)添加剂,其选自由药学上可接受的天然或合成聚合物组成的组。
在另一实施方案中,本发明涉及药物制剂,其包含(i)式II化合物
和其药学上可接受的盐,其中R1、R2、R4、R5和R6独立地选自由H、SO3H或PO3H2组成的组,和
(ii)添加剂,其选自由药学上可接受的天然或合成聚合物组成的组。
在一优选实施方案中,本发明涉及药物制剂,其包含(i)式II化合物和其药学上可接受的盐
其中R1是SO3H且R2、R4、R5和R6独立地选自H、SO3H或PO3H2,和
(ii)添加剂,其选自由药学上可接受的天然或合成聚合物组成的组。
在另一优选实施方案中,本发明涉及药物制剂,其包含(i)式II化合物和其药学上可接受的盐
其中R1是SO3H,R2是H且R4、R5和R6独立地选自SO3H或PO3H2,和(ii)添加剂,其选自由药学上可接受的天然或合成聚合物组成的组。
本发明也涉及口服剂型,其包含式I或式II化合物和其药学上可接受的盐(其中R1-R6如上文所定义)、和添加剂(其选自由药学上可接受的天然或合成聚合物组成的组)。
本发明也涵盖治疗或减轻炎性病状的方法,其包括施用(i)药学有效量的制剂,所述制剂包含式I化合物
和其药学上可接受的盐,其中R1-R6独立地选自SO3H、PO3H2或H,并且条件是R1-R6中的至少两个是SO3H或PO3H2,和
(ii)添加剂,其选自由药学上可接受的天然或合成聚合物组成的组。
本发明优选涉及药物制剂,其包含式I化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5和R6选自表1中如化合物1-14所示的变量)和添加剂(其选自由药学上可接受的天然或合成聚合物组成的组)。
表1
化合物 | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 |
1 | -SO3H | H | -SO3H | -SO3H | H | H |
2 | H | -SO3H | -SO3H | -SO3H | H | H |
3 | H | H | -SO3H | -SO3H | H | -SO3H |
4 | -SO3H | H | -SO3H | -SO3H | -SO3H | H |
5 | -SO3H | H | -SO3H | -SO3H | H | -SO3H |
6 | H | H | -SO3H | -SO3H | -SO3H | -SO3H |
7 | -SO3H | H | -SO3H | -SO3H | -SO3H | -SO3H |
8 | -SO3H | -SO3H | -SO3H | -SO3H | H | H |
9 | H | -SO3H | -SO3H | -SO3H | -SO3H | H |
10 | H | -SO3H | -SO3H | -SO3H | H | -SO3H |
11 | -SO3H | -SO3H | -SO3H | -SO3H | -SO3H | H |
12 | -SO3H | -SO3H | -SO3H | -SO3H | H | -SO3H |
13 | H | -SO3H | -SO3H | -SO3H | -SO3H | -SO3H |
14 | -SO3H | -SO3H | -SO3H | -SO3H | -SO3H | -SO3H |
在一优选实施方案中,制剂中的化合物选自上文表1中所示式I化合物的金属盐,其中羧酸基团发生电离且双糖周围的每一硫酸根基团都发生电离以形成金属盐,其中金属选自(例如)钠。此外,包含胺盐的其它盐可在羧酸根或硫酸根位置处形成。最优选化合物是呈完全电离形式的如钠盐的化合物14(化合物14a)。
本发明化合物可如本文实施例中所述从(例如)肝素获得。尽管所用具体方法利用猪肝素,但可以使用来自任何哺乳动物的肝素来制备本发明化合物。此外,化合物可以合成方式获得。也可利用各种其它多糖作为用于所述双糖的源材料,包括但不限于硫酸肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素、多硫酸戊聚糖酯和其它葡糖氨基聚糖和粘多糖。
化合物通常可通过包括以下的方法制备:(1)将肝素钠溶于水中并将pH值调节为弱酸性(约pH 6),(2)使用亚硝酸钠(NaNO2)水溶液处理此溶液以形成亚硝酸从而将肝素解聚(并对(例如)IdoA(2S)GlcNS(6S)脱氨基以形成IdoA(2S)-aMan),(3)将解聚的肝素溶液碱化至pH值为约7,(4)稀释解聚的肝素溶液,(5)过滤所述溶液以收集并富集小于3kDa(3000道尔顿)的肝素寡糖,(6)碱化含有小于3kDA的解聚肝素的过滤的溶液,(7)使用硼氢化钠(NaBH4)处理此碱化溶液以将在酸化和解聚肝素之后形成的醛羰基还原成醇;(8)使用浓酸处理还原产物,然后将pH值调节为约7,(9)使用尺寸排除色谱法进一步分馏所获得的还原寡聚物,以获得双糖铵盐,使用阳离子交换树脂进一步处理所述双糖铵盐以形成钠盐,进一步分馏所述钠盐以获得如下作为主要组分的钠盐形式的式I化合物:其中R1是H,R2是H,R3是SO3 -,R4是SO3 -,R5是H且R6是H,并且羧基(CO2H)是CO2 -Na+;和如下作为次要组分的式I化合物:其中R1是H,R2是H,R3是SO3 -,R4是SO3 -,R5是SO3 -且R6是H,并且羧基(CO2H)是CO2 -Na+,和(10)使用硫酸盐源(例如(CH3)3NSO3)在适宜条件下处理所得双糖以形成用于本发明制剂中的超硫酸化双糖。硫酸化试剂可进一步包括SO3络合物,例如SO3-吡啶、SO3-三甲胺、SO3-二噁烷和SO3-二甲基甲酰胺,且可另外包括氯磺酸、氯磺酸与硫酸的混合物和N-硫酸哌啶。反应是在例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜或相似溶剂的适宜极性溶剂中进行。反应温度可在室温至较高温度之间有所变化,温度范围为约20℃至约70℃。
不受限于本发明,应理解,肝素和其它碳水化合物或络合的碳水化合物是在具有设定或绝对立体化学的环上存在羟基以及硫酸根基团或羧酸基团的手性分子。肝素中最常见的双糖单元是(例如)IdoA(2S)-GlcNS(6S),其为2-O硫酸化艾杜糖醛酸和6-O硫酸化葡糖胺。
通常应理解,产生用于本发明制剂中的寡糖和双糖的多糖来源将在极大程度上决定碳水化合物环周围的手性中心的绝对立体化学。通过上文所概述的方法以化学方式或通过任何已知方式来添加其它硫酸根基团以得到最具活性的部分(超硫酸化双糖和其盐),将所述最具活性的部分进一步纯化以形成药学级双糖,将所述药学级双糖进一步与添加剂一起进行配制并处理成适于施用到需要治疗的哺乳动物或其它生物体的剂型。
可使用核磁共振成像和/或其它已知的结构鉴定方法来确定从解聚肝素(源自其任何已知来源)或其它所选多糖获得的分子的化学结构。在化合物是以合成方式或半合成方式制得的情况下,本领域技术人员可使用标准有机化学技术并利用本领域一般技术人员已知的保护基团来保护所需的羟基部分。
然后将如上所述的式I化合物(或其混合物)与添加剂(递送剂)一起调配以形成本发明制剂。添加剂选自由任何天然或合成聚合物(如下文进一步所述)组成的组,且其可增强在本文所述任一疾病或病状中活性成分在需要治疗的患者或动物中的递送。术语“增强递送”意指相对于递送在不具有添加剂的情形下施用的活性成分来说,递送活性成分或活性药物物质(ADS)的(例如ADS+对ADS-的)定量或定性测量结果有所改进。所述测量结果包括但不限于如本文所提供附图中所示的气道反应或气道阻力。术语“药学上可接受的天然或合成聚合物”意指聚合物可以所施用的剂型安全地施用于动物(包含人)。添加剂或聚合物优选具有选自如卡波普934P的卡波姆的聚合物的许多化学/物理/生物性质的至少一种公有或共有的化学和/或物理和/或生物性质。聚合物的至少一种“共有性质”优选是具有可电离的侧链或基团。此类基团包含(例如)羧酸基团或其它可电离的部分,例如硫酸盐或磷酸盐前体(例如由-SO3H或-PO3H2侧链或变量取代的C-OH基团)。聚合物中羧酸基团或其它可电离或可中和基团的相对重量百分比(干重)的范围优选介于40-80%之间。其它共有性质包括但不限于亲水性和/或可溶胀性和/或胶凝性和/或粘度(即,水相粘度,以mPa s表示)。卡波普934P在0.5%wt/vol溶液中的水相粘度为29,400-39,400mPa s。共有性质可为化学、物理或生物性质。共有生物性质包括(例如)通过跨细胞方式或通过细胞旁方式经由(例如)十二指肠组织或其它上皮组织使卡波普聚合物穿过细胞膜或组织的共有递送性质。添加剂或聚合物可与卡波姆具有一种以上的共有性质。以wt/wt百分比计,制剂中的添加剂或药剂相对于活性成分的百分比范围可为约.1%至约80%或更高。添加剂与活性成分的优选重量比为1:1或更大(例如1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1等)。
药学上可接受的聚合物可选自可溶于水或不溶于水的天然聚合物,如海藻酸盐或海藻酸与海藻酸的络合物盐的混合物。天然海藻酸和其络合物概述于(例如)美国专利第4,842,866号中。海藻酸盐胶或天然聚合物或与海藻酸盐胶相似的胶(例如角叉菜胶、黄原胶、黄蓍胶、洋槐豆胶、瓜尔胶或源自植物、微生物或其它天然来源且药学上可接受的任何其它络合物聚合物)可用于本发明制剂中。
药学上可接受的合成聚合物可选自疏水性或亲水性聚合物。聚合物可溶于水、微溶于水或不溶于水。水溶性亲水性聚合物可选自由以下组成的组:聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙酸乙烯酯/巴豆酸共聚物、甲基丙烯酸聚合物和共聚物、马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物和其衍生物和混合物。聚合物可为粘度范围在约50cp至约200cp的低粘度聚合物,且可包含如MethocelTMK100LV等可商购的聚合物和来自Dow Chemical公司的相似聚合物。水溶性亲水性聚合物也可选自(例如)羧甲基纤维素钠或其它相似阴离子型水溶性聚合物。这些聚合物可包括聚甲基丙烯酸羟基烷酯、阴离子型或阳离子型水凝胶、聚乙烯醇或高分子量聚环氧乙烷,如包括(例如)4,837,111在内的各专利中描述的那些聚合物。
药学上可接受的合成聚合物也可选自亲水性水不溶性聚合物。这些聚合物可易于吸收水,从而变得具有水合性和/或发生溶胀。这些聚合物可选自包含各种卡波普均聚物聚合物在内的卡波姆,如羧基乙烯基聚合物和羧基聚亚甲基或聚丙烯酸共聚物。优选聚合物是丙烯酸与聚烯基醚或二乙烯基二醇交联的卡波普聚合物。这些聚合物会发生溶胀且也可在各种条件下形成凝胶。优选卡波普聚合物包括卡波普934P NF、卡波普974P NF、卡波普971P NF和卡波普71G。适用于制剂中的其它离子型聚合物包括海藻酸钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠或甲基丙烯酸酸、丙烯酸乙酯共聚物。卡波普聚合物可用于口服混悬液中,但也以(例如)含有或包含双糖、卡波普聚合物和填充剂(如乳糖)的胶囊形式用于干燥制剂中。因此,本发明也涉及包含如上所述式I或式II化合物和选自如下聚合物的添加剂的口服混悬液或胶囊或其它固体剂型:所述聚合物在与水接触时会发生溶胀或会发生电离或可中和或具有可促进活性成分向作用位点的递送或输送的化学基团。可使用其它赋形剂或聚合物(包含肠溶聚合物)来涂覆胶囊或锭剂。涂覆材料可选自(例如)肠溶涂层,如乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物(例如Eudragit L30D)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素或聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯。优选涂层在胃的酸性环境中高度稳定,但在小肠的较高碱性环境中会发生分解。
疏水性聚合物或添加剂可选自(例如)乙基纤维素、聚合甲基丙烯酸酯、乙酸丁酸纤维素、聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)、羟乙基纤维素、和选自Eudragit聚合物的甲基丙烯酸酯聚合物。其它疏水性添加剂可选自蜡或脂肪酸酯。优选地,所述疏水性聚合物可发生溶胀或含有其它聚合物以形成在暴露于水或“凝胶”时会发生溶胀或电离的掺混物或混合物。可增强超硫酸化双糖的递送的其它“药剂”包括但不限于多阴离子盐(例如谷氨酸或天冬氨酸的多阴离子盐);葡糖氨基聚糖(例如透明质酸);经过修饰的氨基酸;经过修饰的氨基酸衍生物;碱性可溶胀流变调节剂;聚氧乙烯二醇;脂肪酸酯;壳聚糖(如美国专利第7,291,598号中描述的高分子量和低分子量形式)和聚谷氨酸和其纳米颗粒;胆汁盐和其酸本身和与表面活性剂和可选增溶剂的组合;磷脂多价阳离子;磷脂酶C抑制剂;单室囊泡;硫酸化甲壳质聚合物;渗透剂,其选自亚氨基二乙酸、氮基乙酸、亚乙基二氨基单乙酸、亚乙基二氨基二乙酸、亚乙基二氨基三乙酸、牛磺二氢夫西地酸钠(sodium taurodihydro fusidate)、癸酸钠、甘胆酸钠、胆酰肌胺酸、肉豆蔻酸异丙酯、部分水解的甘油三酯、脂肪酸糖衍生物和油酸衍生物;和可生物降解的聚合物(例如聚(丙交酯共聚乙交酯))。此类药剂公开于下列公布或专利中且其全部内容以引用方式并入本文中:5,498,410;5,827,512;5,908,637;5,990,096;6,458,383;6,461,643;6,635,702;6,855,332;7,291,598;7,329,638;US20010024658;US20020037316;US20020115641;US20030180348;US20040038870;US20040086550;US20040096504;US20070287683和US20090082321。这些药剂可代替前文所述的天然或合成聚合物或与其一起添加。
可通过任何适宜已知方式将本发明制剂递送至患者或其它生物体。添加到制剂中的添加剂和添加剂类型相对于活性成分和其它赋形剂的百分比是基于所需制剂的类型来计算。举例来说,在要递送至需要治疗的患者或生物体的口服混悬液制剂中,媒介物可为口服液体或口服胶囊。优选制剂是口服胶囊。
本发明组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂和/或填充剂和增量剂(例如乳糖或其它糖,包括但不限于葡萄糖、蔗糖、甘露醇等)和润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物)。填充剂或润滑剂或其它已知药学上可接受的添加剂的量将根据制剂类型和处理或制备制剂的方式而有所变化。
可以锭剂、胶囊或混悬液形式进行口服递送或施用本发明组合物。锭剂或胶囊可通过本领域中已知的方式制备,并且除包括(例如)聚合添加剂在内的所述递送剂外,也含有治疗有效量的本发明式I或式II的超硫酸化双糖。可使用肠溶涂层和其它释放控制涂层来制备锭剂和丸剂或其它适宜制剂。可添加涂层以防光或提供可吞咽性。胶囊和锭剂或混悬液可包括改进药品味道的添加剂。
用于口服施用的液体剂型可包括药学上可接受的乳液、溶液、混悬液、糖浆和酏剂,其含有惰性稀释剂(例如水)以及式I化合物和其盐和选自药学上可接受的聚合物的添加剂。所述制剂可另外包括佐剂,所述佐剂包括润湿剂、乳化和混悬剂、和甜味剂、调味剂和芳香剂。
式I和式II化合物可如上所述形成药学上可接受的盐。金属盐包括(例如)具有Na、K、Ca、Ng或Ba或Al、Zn、Cu、Zr、Ti、Bi、Mn或Os的盐,或通过使式I或式II化合物与如氨基酸等有机碱或任何胺进行反应而形成的盐。优选的盐是钠盐。
因此,本发明的优选制剂包括表1中所示并且是超硫酸化双糖钠的那些化合物,其进一步包括递送剂,所述递送剂选自(例如)从离子型可溶胀亲水性不溶性聚合物(例如卡波普934P)中选出的添加剂。优选制剂是以胶囊或口服混悬液形式施用。
这些制剂可用于治疗诸多炎性疾病和病状。本文所涵盖的呼吸性疾病或病状类型包括过敏性鼻炎,其以季节性或常年性打喷嚏、鼻漏、鼻充血、和(通常)结膜炎和咽炎为特征;急性鼻炎,其以鼻粘膜水肿、流鼻涕和有粘液为特征。可使用本发明制剂来治疗肺疾病,例如内源性或外源性支气管哮喘、任何炎性肺疾病、急慢性支气管炎、继发于慢性支气管炎的肺炎性反应、慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、肺出血肾炎综合征(Goodpasture's syndrome)以及受到白细胞影响的任何肺疾病或病状(包含特发性肺纤维化和任何其它自身免疫性肺病症)。
可通过本发明制剂来治疗耳、鼻和喉病症,如急性外耳炎、疔疮和外耳真菌病。其它病状包括呼吸性疾病,如创伤性和感染性鼓膜炎、急性咽鼓管炎(Eustachian salpingitis)、急性浆液性中耳炎和急性和慢性窦炎。
本发明制剂可用于治疗肺炎症。术语“肺炎症”涵盖任何炎性肺疾病、急慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、肺出血肾炎综合征、和受到白细胞影响的任何肺病状(包括但不限于特发性肺纤维化和任何其它自身免疫性肺疾病)。
本发明制剂可用于治疗哮喘和哮喘相关性病理学。术语“哮喘”意指过敏性源病状,其症状包含伴有喘鸣的连续性或突发性用力呼吸、胸紧缩感、和(通常)咳嗽或喘息。术语“哮喘相关性病理学”意指病状症状在本质上主要为炎性并且具有相关支气管痉挛。哮喘和哮喘相关性病理学的特征都在于包括气道狭窄的症状,所述症状在短时间内自发性地或因治疗而有所变化,这不同程度地归结于支气管和细支气管管腔中的平滑肌收缩(痉挛)、粘膜水肿、和粘液。通常,这些症状是通过在过敏反应过程中局部释放致痉性和血管收缩性物质(例如组胺或某些白三烯或前列腺素)而触发。哮喘相关性病理学的非限制性实例包括特征在于气道高反应性的非哮喘性病状(例如慢性支气管炎、肺气肿和囊性纤维化)。哮喘的最突出特性是支气管痉挛、或气道狭窄:哮喘患者的大气道和小气道中平滑肌显著收缩、粘液的产生有所增加、并且炎症有所增加。哮喘中的炎性反应是由粘膜覆盖的组织的典型反应,而其特征在于血管舒张、血浆渗出、炎性细胞(例如中性白细胞、单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、和嗜酸性粒细胞)募集至炎症位点和驻留组织细胞(肥大细胞)或迁移性炎性细胞释放炎性介质(J.C.Hogg,“Pathology of Asthma,”Asthma and InflammatoryDisease,P.O'Byren(编辑),Marcel Dekker公司,New York,NY 1990,第1-13页)。
哮喘可由多种或各种原因触发,例如过敏原反应、二次暴露于感染剂、工业或职业性暴露、摄入化学物质、运动和/或脉管炎(Hargreave等,J.Allergy Clinical Immunol.83:1013-1026,1986)。如本文所述,过敏性哮喘发作可具有两个阶段-早期和晚期(在支气管刺激后4-6小时后)(Harrison's Principles of Internal Medicine第14版,Fauci等(编辑),McGraw Hill,New York,NY 1998,第1419-1426页)。通常自发消退的早期包括直接炎性反应,其包括通过从肥大细胞释放细胞介质所引起的反应。晚期反应会发展数小时时间,并且其组织学特征在于在早期流入多形核白细胞和纤维蛋白沉积物随后渗入嗜酸性粒细胞。一定比例的患者是“双重反应者”且发生早期急性反应和晚期反应。在双重反应者中,急性阶段是在二次增加气道阻力4-14小时后(“晚期反应”或LPR或“晚期气道反应”或LAR)。晚期反应者和双重反应者在临床中尤为重要,这是因为与气道炎症相组合,晚期反应会引起延长的气道高反应性(AHR)、哮喘加重、或高反应性、症状恶化、和(通常)在一些受试者中可持续数天至数月的更严重形式的临床哮喘,从而需要侵袭性治疗。过敏性动物中的药理学研究已显示,在双重反应者与急性反应者中,不仅支气管收缩反应而且炎性细胞流入和介质释放模式都显著不同。
支气管高反应性(AHR)增加是更严重形式哮喘的标志,其可由抗原和非抗原刺激诱导。晚期反应、过敏原诱导性哮喘和持续性高反应性与白细胞、和(尤其)嗜酸性粒细胞向发炎肺组织的募集有关(W.M.Abraham等,Am.Rev.Respir.Dis.138:1565-1567,1988)。嗜酸性粒细胞会释放若干炎性介质,包括15-HETE、白三烯C4、PAF、阳离子型蛋白和嗜酸性粒细胞过氧化物酶。
另外,本发明制剂也可用于治疗肺外位点中的晚期反应和炎性反应,如过敏性皮炎、炎性肠病;类风湿性关节炎和其它胶原血管性疾病、肾小球肾炎、炎性皮肤病和病状;和结节病。
本文所用的术语“治疗或减轻症状”意指与未被治疗的个体症状或个体相比,可减少、预防和/或逆转已施用本发明制剂的个体的症状。因此,治疗或减轻哮喘或哮喘相关性病理学症状的本发明制剂可减少、预防、和/或逆转双重反应个体中对于抗原激发的早期哮喘反应,更优选可减少、预防和/或逆转双重反应个体中对于抗原激发的晚期哮喘反应,并且更优选可减少、预防和/或逆转双重反应个体中对于抗原激发的早期和晚期反应。这种“治疗”或“减轻”优选是如本文所示动物模型中所示关于所述制剂和LAR和AHR数据的显著百分比。
术语“抗原”和“过敏原”可互换使用以描述如粉尘或花粉的那些物质,其可诱导过敏性反应和/或在患有所述病状的个体中诱导哮喘发作或哮喘症状。因此,在存在足量过敏原或抗原以触发个体中的哮喘反应时,所述个体“经受激发”。
也应理解,本发明制剂可用于治疗受晚期反应(LPR)影响的任何疾病或病状。气道仅是受此LPR影响的器官或组织的原型。医学文献已证实,在双重反应哮喘患者中,观察到的晚期支气管收缩和AHR并非限于哮喘或甚至肺患者的孤立现象。因此,本发明制剂可用于治疗由LPR影响的任何疾病或病状,包括除肺相关性LPR外的LPR的皮肤、鼻、眼睛和全身性表现。经过确认涉及过敏性机制的临床疾病(不管皮肤、肺、鼻、眼或其它器官)在进行抗原激发而发生直接过敏性或超敏反应后具有组织学炎性组分。此反应序列似乎与肥大细胞介质有关,并且由靶器官内的其它驻留细胞或由募集至肥大细胞或嗜碱性细胞脱粒位点的细胞传播。因此,本发明制剂可用于治疗炎性肠病、类风湿性关节炎、肾小球肾炎和炎性皮肤病。因此,本发明是涉及治疗需要治疗且患有如下疾病或病状的患者或生物体的方法:其特征在于晚期过敏性反应(包括(例如且不限于)肺、鼻、皮肤、眼睛和全身性LPR)和/或特征在于炎性反应,所述方法是通过任何已知方式经由向所述患者或生物体施用包括式I或式II化合物和递送剂(例如,聚合添加剂)的制剂来实现。
术语“炎性病状”意指选自由以下组成的组的疾病、病状或症状:肺炎症,例如哮喘和/或哮喘相关性病理学;肺炎、结核、类风湿性关节炎、影响肺系统的过敏性反应、哮喘和哮喘相关性病理学中的早期和晚期反应、肺的小气道疾病和大气道疾病、支气管痉挛、炎症、粘液产生增加、涉及血管舒张、血浆渗出、炎性细胞(如中性白细胞、单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、和嗜酸性粒细胞)募集和/或通过驻留组织细胞(肥大细胞)释放炎性介质的病状;由以下引起的病状或症状:过敏原、对感染的继发反应、工业或职业性暴露、某些化学物质或食物的摄入、药物、运动或脉管炎;涉及急性气道炎症、长期气道高反应性、支气管高反应性增加、哮喘加重、高反应性的病状或症状;涉及炎性介质(例如15-HETE、白三烯C4、PAF、阳离子型蛋白或嗜酸性粒细胞过氧化物酶)释放的病状或症状;关于晚期过敏性反应的皮肤、鼻、眼睛或全身性表现的病状或症状;皮肤、肺、鼻、眼或喉或其它器官的涉及在抗原激发时具有组织学炎性组分的过敏性机制的临床疾病;过敏性鼻炎、特征在于季节性或常年性喷嚏的呼吸性疾病;鼻漏、结膜炎、咽炎、内源性或外源性支气管哮喘、任何炎性肺疾病、急慢性支气管炎、因急慢性支气管炎继发的肺炎性反应、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺纤维化、肺出血肾炎综合征、受到白细胞影响的任何肺病状(包括但不限于特发性肺纤维化和任何其它自身免疫性肺疾病);耳、鼻和喉病症,如急性外耳炎、疔疮和外耳真菌病;呼吸性疾病,如创伤性和感染性鼓膜炎、急性咽鼓管炎、急性浆液性中耳炎、急性和慢性窦炎;选自任何晚期反应和炎性反应的肺外病状,如过敏性鼻炎;过敏性皮炎;过敏性结膜炎;其中发生炎症和/或主要受到炎性反应影响的肺外疾病,包括炎性肠病;类风湿性关节炎和其它胶原血管疾病;肾小球肾炎;炎性皮肤病和结节病和如下所述的心血管炎症。
本发明制剂也可用于治疗与心血管疾病有关的炎性病状。已知存在与传统消炎药(如糖皮质激素和环磷酰胺)有关的严重副作用,其使得所述药剂并非是用于动脉粥样硬化炎症治疗的适宜选择。另一方面,本发明的多硫酸化双糖制剂可有利地具有较少副作用且具有消炎性。本领域中已明确地推断出,动脉粥样硬化病变是由慢性炎症引起或具有与其有关的许多性质,包含存在在特异性基因座处累积以导致和/或加速病变的巨噬细胞、淋巴细胞和树突状细胞。L.K.Curtiss,N.Engl.J.Med.360;111144-1146(2009)。本发明制剂由此可用于治疗患有所述病症或病状的患者的动脉粥样硬化病症,且进一步可用于在侵袭性血管手术或器官移植后治疗或预防再狭窄。可通过任一已知方式施用适用于心血管治疗的制剂,包含通过内部或肠胃外施用。本发明包括治疗心血管炎症的方法,其包括向需要治疗的患者施用包括式I化合物(其中R1-R6如本文所定义)和其药学上可接受的盐以及递送剂的组合物。本发明进一步包括式I化合物(其中R1-R6如本文所定义)和心血管药物(选自HMGCoA还原酶抑制剂或用于治疗心血管疾病的一种或多种其它心血管药物)的组合。“组合”可呈具有至少两种活性成分的单一剂型形式,其中一种活性成分是本发明的超硫酸化双糖并且另一活性成分选自HMGCoA还原酶抑制剂(如洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)或罗舒伐他汀钙(rosavastatin calcium))。在一优选实施方案中,所述组合包含本发明制剂,其包括式I或II化合物(其中R1-R6如本文所定义)以及递送剂和选自HMGCoA还原酶抑制剂的第二活性成分。
已发现,本发明制剂可有效地用于预测在人以及其它动物中的用途的动物研究中。所述动物研究显示,所述制剂可用于在所治疗动物中(a)预防抗原诱导性支气管收缩反应和支气管活动过度(也称作气道-高反应性(AHR))和(b)在抗原激发后改善AHR。通过使用先前证实对于猪蛔虫(Ascaris suum)抗原是双重支气管收缩反应者的过敏性绵羊来测量肺气流阻力。将有囊鼻气管插管插入绵羊中并且通过食道气囊导管技术来测量肺气流阻力(RL),而通过人体体积描记法来测量胸气容量。将数据表示为特定RL(SRL定义为RL×胸气容量(Vtg))。通过以下来测定气道反应性:在吸入缓冲盐水之前和之后且在10次呼吸浓度渐增的卡巴胆碱(收缩激动剂)(0.25、0.5、1.0、2.0和4.0%wt/vol的溶液)的每次施用之后,通过测量SRL来首先获得吸入卡巴胆碱的累积剂量反应曲线。通过测定使SRL增加至高于基线400%的卡巴胆碱的累积激发剂量(PD400)(以呼吸单位表示)来测量气道反应性。一个呼吸单位定义为一次呼吸1%卡巴胆碱溶液。
若适当时,根据预定施用方法,本发明制剂可在生物体或患者接触抗原且与所治疗的特定疾病或病状有关联之前、同时或之后施用。活性成分(式I的超硫酸化双糖)的剂量可在小于1mg/日至1,000mg/日的范围。每个所治疗生物体的适宜剂量也可在0.001mg/kg/日至100mg/kg/日的范围或更高。优选剂量范围为0.1mg/kg/日至1mg/kg/日。本领域一般技术人员可改变每一患者或每一患者组的剂量,以治疗本文所提及的疾病或病状。可调配胶囊、锭剂或混悬液,供每天施用一次或两次,且其剂量包含5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、100mg、和200mg活性成分。胶囊或锭剂或口服混悬液进一步包含至少0.1%(以wt/wt计)的递送剂,如选自聚合物(天然或合成)或增强如本文所述活性药物的递送的其它/另外制剂的添加剂。
本发明制剂可取决于所治疗的特定疾病或病状,单独或与其它适宜药剂或活性成分组合施用。在优选实施方案中,本发明制剂或化合物是在早上或晚上施用。因此,本发明包括治疗与接触抗原有关且涉及早期和晚期反应的疾病或病状的方法,其包括向有需要的生物体施用治疗有效量的式I或式II化合物(其中R1-R6如本文所定义,即具有至少两个硫酸根基团)和递送增强剂,其中在早上或晚上施用制剂。本发明进一步包括治疗与接触抗原有关且涉及早期和晚期反应的疾病或病状的方法,其包括向有此需要的生物体施用治疗有效量的式I或式II化合物(其中R1-R6如本文所定义)和天然或合成聚合物或其它/额外递送增强剂,以形成制剂,且其中在早上或晚上将所述制剂施用生物体。额外活性成分可呈组合疗法形式或呈具有至少两种活性成分的单一剂量单位形式施用,其中第一活性成分是式I或式II化合物(其中R1-R6如本文所定义),且第二活性成分选自用作第一线疗法以治疗哮喘或哮喘相关性病症或病状或如本文所述的其它炎性病状的任何药物或药剂。此类药剂包括消炎药、白三烯拮抗剂或调节剂、抗胆碱激导性药、肥大细胞稳定剂、皮质类固醇、免疫调节剂、β-肾上腺素能激动剂(短效和长效)、甲基黄嘌呤、和用于治疗所述病症的其它一般种类或特异性药物,包括但不限于孟鲁司特钠、沙丁胺醇(albuterol)、左旋沙丁胺醇(levoalbuterol)、沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、布地奈德(budesonide)、西替利嗪(ceterizine)、氯雷他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、茶碱、异丙托铵(ipratropium)、色甘酸(cromolyn)、奈多罗米(nedocromil)、倍氯米松(beclomethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、莫米松(mometasone)、曲安西龙(triaminoclone)、泼尼松龙(prednisoline)、泼尼松(prednisone)、扎鲁司特(zafirlukast)、齐留通(zileuton)或奥马鲁钠(omalziunab)。
下列实施例意欲进一步说明本发明的某些实施方案且并不加以限制。
实施例1-超硫酸化双糖的制备
通过首先解聚肝素钠来制备本发明制剂中所用的化合物。用于制备活性药物物质的起始材料是(例如)猪肠粘膜肝素(1至4个连接的葡糖胺与糖醛酸残基的多分散硫酸化共聚物)。活性药物物质(ADS)(如本文所述的超硫酸化双糖)在绵羊模型中显示抗过敏性活性。ADS的制备通常如下:
1)对猪肝素实施受控的亚硝酸解聚;
2)使用NaBH4将末端醛基团还原成醇;
3)实施尺寸排除色谱法(SEC)以制备经过分离的双糖的铵盐;
4)使双糖铵盐与三氧化硫吡啶络合物进行反应以得到超硫酸化双糖;
5)实施SEC,随后阳离子交换钠盐以提供最终产物。
以此方式制得的优选产物是具有6个硫酸根基团的钠盐形式的超硫酸化双糖,如下文所示(化合物14a)
化合物14a的溶解度大于0.5g/mL。下列程序描述制备本文所述化合物的许多可能方式中的一种。在室温下,将250g可商购的猪肝素-Na(从可商购的来源获得,包括(例如)SPL of Waunakee,Wisconsin)添加至含有3升水的烧杯中并搅拌成浆液,此时再添加2升水以完全溶解肝素盐。
然后将肝素溶液中的pH值调节至约pH 6(5.98)。向此溶液中添加17.25g NaNO2(0.25mmol,J.T.Baker,ACS级)以对肝素实施受控的亚硝酸解聚。继续搅拌10分钟,同时在约23℃的温度下缓慢添加约35.1ml 37%HCl以使pH值达到约3(3.00)。在2小时时间(120分钟)内监测溶液的温度和pH,同时温度降至20℃并且pH降至pH 2.16。然后通过缓慢添加约23ml 50%NaOH以将pH值调节至6.75来将溶液骤冷以提供解聚的肝素溶液。
使用dtH2O将上文获得的解聚的肝素溶液稀释至最终体积为8升,且过滤(Millipore(Bedford,Mass.),Pellicon 2,3k PLBC-C,面积为0.5m2(Cassett:目录号P2PLBCC 05),(截断分子量为3kDa))以收集并富集尺寸小于3kDa(3000道尔顿)的肝素寡糖(即,渗透物由小于3000道尔顿的那些寡糖组成)。使用20M溶液对大于3000道尔顿的滞留物实施亚硝酸的第二解聚处理以进一步开始分解肝素。使用相同类型过滤器(截断分子量为3,000道尔顿)对所述经过二次处理的寡糖制剂实施超滤后,将所得渗透物(分子量小于3kDa)添加至来自第一超滤的渗透物中,并且然后通过反渗透来浓缩整个批料以将最终体积降至2.5升。然后将此批料冻干。
将冻干的寡糖制剂(50g)溶于1升纯化水中,然后在冰浴中冷却至2-10℃。将NaHCO3(21g)添加至冷却的寡糖溶液中且搅拌制剂直至完全溶解为止。制备存于400mL 0.01M NaOH溶液中的硼氢化钠(NaBH4)的0.5M溶液,且经过60分钟时间缓慢添加至冷却的寡糖/NaHCO3溶液中。通过NaBH4处理0.5M溶液以将在5员环上形成的醛(在脱胺后形成)还原成醇部分。将反应制剂在2-10℃下搅拌3小时,然后使用浓HCl骤冷至pH 4.0。然后使用NaOH将溶液的pH值调节至6.75且最后通过反渗透浓缩至最小体积,然后冻干以提供经过还原的寡糖。然后通过尺寸排除色谱(SEC)使用Bio-Rad Biogel P6树脂(使用0.2M NH4HCO3洗脱)对尺寸小于3kDa的经过还原寡糖制剂实施分馏以将寡核混合物分馏并收集双糖铵盐。通过咔唑分析来分析收集的馏份,Abs530对馏份数的分布图可提供所收集馏份的曲线。汇集曲线上的相似馏份,然后冻干以得到铵盐形式的经过分离的馏份并去除NH4HCO3。使用Amberlite IR 120Plus阳离子交换树脂(可商购自Sigma-Aldrich)实施阳离子交换以将铵盐转化成钠盐形式。从馏份获得两种双糖且鉴别其为化合物A(85wt%)和B(3-5wt%):
化合物A:
化合物B:
将含有上述化合物A和B的馏份进一步处理以形成超硫酸化双糖。利用两种非限制性方法。在方法1中,根据制造商说明书经由与Dowex 500WX200酸性树脂(可商购自Sigma-Aldrich)进行反应来酸化含有2.5克双糖且存于50mL水中的上述馏份的溶液。使用四丁基氢氧化铵来中和酸性滤液,且冻干溶液以获得絮状固体形式的四丁基铵(Bu4N+)盐。然后,在氩下将无水DMF(50mL)添加至双糖铵盐与(CH3)3NSO3(5.22克)的混合物中。将反应混合物在50℃下加热48小时。然后,将溶液冷却至室温。添加100ml存于乙醇中的乙酸钠饱和溶液,且在室温下将混合物搅拌20分钟,使用2.5L水稀释,然后经由500道尔顿(也即,0.5kDa)膜过滤。冻干滞留物(即,大于0.5kDa);再混悬于0.2M NH4HCO3溶液中,在Bio-Rad Biogel P6树脂(Bio-Rad,Hercules,CA)上根据制造商说明书实施色谱并使用0.2M NH4HCO3洗脱以获得超硫酸化双糖的NH4 +盐(3.5克)。根据制造商说明书经由与Amberlite IR 120Plus阳离子交换树脂(可商购自Sigma-Aldrich)进行反应将此盐部分(2.4克)转化成Na+盐形式,从而提供示于表1中且如下文化合物14a所示的化合物14的钠盐:
化合物14a:
同样根据方法2来制备此化合物。在方法2中,将0.5克含有化合物A和B的馏份与3克存于15mL DMF中的(CH3)3NSO3的混合物在氩和60℃下加热48小时。然后,将反应混合物冷却至室温,使用20mL 10%乙酸钠水溶液稀释,并在室温下搅拌20分钟,添加100mL乙醇,且在高真空下浓缩反应混合物以获得固体残余物。将残余物溶于500mL水中并通过500道尔顿膜过滤(使用H2O洗涤(3x))。将含有超硫酸化14a产物的钠盐滞留物冻干成灰白色固体。
实施例2-动物模型(绵羊)的肺评估
为说明本发明制剂治疗和减轻过敏原相关性疾病和病状(包括但不限于本文所述的具体疾病和病状)的效力,在多个实验中评价绵羊以比较不含向动物添加的聚合物或添加剂的各种制剂,其中向所述动物提供包括式I化合物(化合物14a)以及选自聚合物的添加剂的制剂。为测量肺气流阻力,将有囊鼻气管插管插入绵羊中且通过食道气囊导管技术来测量肺气流阻力(RL),而通过人体体积描记法来测量胸气容量。所述方法是见于文献中的认可且众所周知的方法。将数据表示为具体的RL(SRL定义为RL×胸气容量(Vg))。
为评价气道反应性,在吸入缓冲盐水之前和之后且在10次呼吸浓度渐增的卡巴胆碱(0.25、0.5、1.0、2.0和4.0%wt/vol的溶液)的每次施用之后,通过测量SRL来获得吸入卡巴胆碱的累积剂量反应曲线。通过测定将SRL增加至高于基线400%的卡巴胆碱的累积激发剂量(PD400)(以呼吸单位表示)来测量气道反应性。一个呼吸单位定义为一次呼吸1%的卡巴胆碱溶液。
为进行气道研究,测定每一动物的基线气道反应性(PD400),然后在不同实验天数时,使用猪蛔虫抗原对测试绵羊进行气道激发。测量SRL以建立基线,然后在抗原激发后立即再次进行测量,并在8小时时间内每小时均进行测量,且然后在抗原激发24小时后测量激发后PD400。在本文所示的每个附图中,图1A、图2A、图3A等示出在8小时时间内以每小时方式测量的第2天的数据,且含有对照数据(实心圆)和药物治疗数据(空心圆)。对在对照研究中所用的相同动物实施药物治疗实验,但在测量第3天的PD400后若干周时间后进行。图1B、图2B、图3B等含有在抗原激发后对照或经过药物治疗的动物的第1天的基线PD400数据和第3天的PD400数据。
数据表示或可表示为(a)平均值+/-SRL的SE%变化和(b)PD400(以呼吸单位表示)。数据也表示为(c)早期气道反应(EAR,第0-4小时)和晚期气道反应(LAR,第4-8小时)的保护%,如分别通过EAR和LAR的曲线下面积所估计。以及,(d)AHR保护%=100-基线PD 400 - 药物 抗原 PD 400 ×100
基线PD400-对照抗原PD400
举例来说,在图11B中,基线PD400-药物抗原PD400为22-20.7;基线PD400-对照抗原PD400为24-12.3。1.3/11.7×100=10。100-10=90%的AHR保护。
在图1A-图5B中所示的研究中,数据展示对照抗原反应研究和药物治疗抗原反应研究的SRL的变化%和PD400(以呼吸单位表示)。在经过药物治疗的动物中,所给予的液体口服剂量不含聚合添加剂。图1A示出各动物中相对于对照在1mg/kg化合物14a(MD1599-8)的口服剂量下随时间的SRL变化%。如图1A中可见,在对照与药物治疗之间,对EAR(0-4hr)没有明显作用,但在因药物治疗而接触抗原后的时间中,对于LAR(4-8hr)具有一些积极作用(LAR保护%=38%)。如图1B中可见,1mg/kg的口服剂量也对气道高反应性具有稍许积极的作用(AHR保护%=19%)。
图2A示出各动物中相对于对照在2mg/kg化合物14a(MD1599-8)的口服剂量下随时间的SRL的变化%。如图2A中可见,在对照与药物治疗之间,对EAR具有一些作用,但在因药物治疗而接触抗原后,对LAR具有更显著的积极作用(LAR保护%=82%)。如图2B中可见,2mg/kg的口服剂量也较1mg/kg剂量对气道高反应性具有更显著的积极作用(AHR保护%=85%)。
图3A示出各动物中相对于对照在1mg/kg化合物14a(MD1599-8)的口服剂量下随时间的SRL的变化%,所述化合物是经过2天时间在12小时间隔下施用(3剂量的1mg/kg 14a)。在最后一次1mg/kg剂量后,实施90分钟的抗原激发。如图3A中可见,在对照与药物治疗之间,对EAR没有作用,但在因药物治疗而接触抗原后,对LAR具有一些积极作用(LAR保护%=48%)。如图3B中可见,1mg/kg的口服剂量对于气道高反应性具有显著作用(AHR保护%=100%),此表明药物治疗具有累积作用。
图4A示出各动物中相对于对照在2mg/kg化合物14a(MD1599-8)的口服剂量下随时间的SRL的变化%,所述化合物是经过3天时间在早上施用绵羊。在最后一次A.M.2mg/kg剂量后,以抗原激发24小时。如图4A中可见,在对照与药物治疗之间,对EAR没有作用,但因药物治疗而对LAR具有明显的积极作用(LAR保护%=78%)。如图4B中可见,以上述方式施用的2mg/kg的口服剂量也对于气道高反应性具有积极作用(AHR保护%=100%)。
图5A示出各动物中相对于对照在2mg/kg化合物14a(MD1599-8)的口服剂量下随时间的SRL的变化%,所述化合物是经过3天时间在接触抗原之前在晚上(P.M.)施用。在最后一次2mg/kg晚上剂量后,以抗原激发15小时。如图5A中可见,在对照与药物治疗之间,对EAR具有一些作用,且在因药物治疗而接触抗原后,对LAR具有明显作用(LAR保护%=75%)。如图5B中可见,2mg/kg的口服剂量也对于气道高反应性具有积极作用(AHR保护%=75%)。
图6A-图13B示出动物中SRL的变化%和PD400,所述动物接触抗原但未经药物治疗和接触抗原并药物制剂治疗和/或其相关对照。同样,A图和B图成对,且含有在第一个3天时间和然后第二个3天时间(在两个治疗时间之间的若干周间隔后)的对照数据或药物治疗数据。每一药物制剂含有某一剂量的量的化合物14a以及以肠溶包覆胶囊形式施用的某一重量百分比的聚合物和乳糖。研究中所用绵羊的重量为30-40kg(平均重量为35kg)。因此,出于比较目的,每天一次以约0.6mg/kg/日至(例如)20mg/35kg/日的平均剂量施用给定的20mg剂量。
图6A示出各动物中相对于对照在15mg化合物14a和15mg卡波普934P(存于乳糖填充的肠溶包覆胶囊中)(制剂MD1599-14)(1:1wt/wt)的口服剂量下随时间的SRL的变化%,所述制剂是经过3天时间在晚上(P.M.)施用且在最后一次15mg剂量后以抗原激发15小时。如图6A中可见,在对照与药物治疗之间,对EAR没有作用,且在因药物治疗而接触抗原后,对LAR具有一些积极作用(LAR保护%=32%)。如图6B中可见,在晚上给予的15mg×3天的口服剂量也对于气道高反应性具有积极作用(AHR保护%=80%)。
图7A示出各动物中相对于对照在30mg化合物14a和30mg卡波普934P(制剂MD1599-14)的口服剂量下随时间的SRL的变化%,所述制剂是经过3天时间在晚上以两份15mg肠溶包覆胶囊的形式施用。在最后一次30mg治疗后,以抗原激发15小时。如图7A中可见,在对照与药物治疗之间,对EAR具有一些积极作用,但在因药物治疗而接触抗原后对于LAR具有明显作用(LAR保护%=77%)。如图7B中可见,在晚上施用的30mg×3天的口服剂量也对于气道高反应性具有积极作用(AHR保护%=96%)。
图8A示出各动物中相对于对照在45mg化合物14a和45mg卡波普934P(制剂MD1599-14)的口服剂量下随时间的SRL的变化%,所述制剂是经过3天时间在晚上以3份15mg肠溶包覆胶囊的形式施用。在最后一次45mg治疗后,以抗原激发15小时。如图8A中可见,在对照与药物治疗之间对于EAR具有明显积极作用,且在因药物治疗而接触抗原后,对LAR具有明显积极作用(LAR保护%=77%)。如图8B中可见,在晚上施用的45mg×3天的口服剂量也对于气道高反应性具有积极作用(AHR保护%=90%)。
图9A示出各动物中相对于对照在45mg卡波普934P和乳糖填充剂(制剂MD1599-17)的口服剂量(安慰剂剂量)下随时间的SRL的变化%,所述制剂是经过3天时间在晚上以3份15mg肠溶包覆胶囊的形式施用。在最后一次45mg治疗后,以抗原激发15小时。如图9A中可见,在对照与安慰剂治疗之间,对EAR没有积极作用,且在因安慰剂治疗而接触抗原后,对LAR没有积极作用(LAR保护%=0)。如图9B中可见,在晚上经过3天时间施用的45mg口服剂量也对于气道高反应性没有积极作用(AHR保护%=0)。
图10A示出各动物中相对于对照在21mg化合物14a和21mg卡波普934P(制剂MD1599-19)的口服剂量下随时间的SRL的变化%,所述制剂是经过3天时间在晚上以一剂21mg肠溶包覆胶囊的形式施用。在最后一次21mg治疗后,以抗原激发15小时。如图10A中可见,在对照与药物治疗之间,对EAR具有一些积极作用,且在因药物治疗而接触抗原后,对LAR具有明显积极作用(LAR保护%=78%)。如图10B中可见,在晚上施用的21mg×3天的口服剂量也对于气道高反应性具有积极作用(AHR保护%=95%)。
图11A示出各动物中相对于对照在21mg化合物14a(存于乳糖填充剂中)(制剂MD1599-20)的口服剂量下随时间的SRL的变化%,所述制剂是经过3天时间在晚上以1剂21mg肠溶包覆胶囊的形式施用。在最后一次21mg治疗后,以抗原激发15小时。如图11A中可见,在对照与药物治疗之间,对于EAR没有作用,且在因药物治疗而接触抗原后,对LAR具有一些正面作用(LAR保护%=54%)。如图11B中可见,21mg的口服剂量也对于气道高反应性具有积极作用(AHR保护%=89%)。对于LAR的积极作用出人意料地显著小于具有药物和卡波普二者的21mg制剂(参见图10A,其LAR保护为78%而不具有卡波普时为54%)。换句话说,出人意料地,包含超硫酸化双糖(例如化合物14a)和递送剂(选自(例如)卡波普)的制剂在测试受试者中在0.5mg/kg的非限制性和对比口服剂量(呈口服胶囊(10A)形式)的LAR保护较大。即使在1mg/kg的较高剂量下,其保护也比口服液体形式的大(参见图3A,其示出LAR保护为48%)。
图12A也示出不具有卡波普的化合物14a的两粒胶囊(各21mg)(42mg)对于LAR具有积极作用(LAR保护%=76%),此与具有化合物14a和卡波普的一粒胶囊(21mg)(LAR保护%为78%)(如图10A中所示)相当,由此表明相对于不具有卡波普的制剂卡波普使超硫酸化双糖的生物利用度加倍。
图13A示出各动物中相对于对照在15mg化合物14a和30mg卡波普934P(1:2wt/wt比率)(制剂MD1599-22)的口服剂量下随时间的SRL的变化%,所述制剂是经过3天时间在晚上以1剂15mg肠溶包覆胶囊的形式施用。在最后一次15mg治疗后,以抗原激发15小时。如图13A中可见,在对照与药物治疗之间,对EAR具有一些积极作用,且在因药物治疗而接触抗原后,对LAR具有明显积极作用(LAR保护%=81%)。这显著优于如图6A中所示使用1:1比率的化合物14a与卡波普(wt/wt比率)的15mg口服胶囊时所观察到的32%的LAR保护。如图13B中可见,15mg化合物14a和30mg卡波普(1:2wt/wt比率)的口服剂量也对于气道高反应性具有积极作用(AHR保护%=95%)。此示出,聚合物与药物的比率(以wt/wt计算)较大的制剂可大大改进LAR和AHR的保护%。
尽管本文已参照其具体的实施方案详尽描述了所要求保护的发明,但本领域一般技术人员应了解,可对所要求保护的发明作出各种改变和修改,此并不背离本发明的精神和范围。因此,举例来说,本领域技术人员应在最多使用常规实验的情形下了解或能够确定所要求保护的发明中并未明确描述的诸多实施方案。所述实施方案属于本发明范围内。
Claims (20)
1.一种口服药物制剂,其包含式I化合物和其药学上可接受的盐
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自由H、SO3H或PO3H2组成的组,并且条件是R1-R6中的至少两个选自SO3H或PO3H2,和选自卡波姆的递送剂。
2.根据权利要求1所述的口服药物制剂,其中R1-R6中的至少三个选自SO3H或PO3H2。
3.根据权利要求1所述的口服药物制剂,其中R1-R6中的至少四个选自SO3H或PO3H2。
4.根据权利要求1所述的口服药物制剂,其中R1-R6中的至少五个选自SO3H或PO3H2。
5.根据权利要求1所述的口服药物制剂,其中R1-R6选自SO3H或PO3H2。
6.一种口服药物制剂,其包含式I化合物和其药学上可接受的盐
其中R1、R2、R4、R5和R6独立地选自H、SO3H或PO3H2且R3独立地选自SO3H或PO3H2,和
选自卡波姆的递送剂。
7.一种口服药物制剂,其包含式I化合物和其药学上可接受的盐
其中R1、R2、R5和R6独立地选自H、SO3H或PO3H2且R3和R4独立地选自SO3H或PO3H2,和选自卡波姆的递送剂。
8.一种口服药物制剂,其包含
(i)式I化合物和其药学上可接受的盐
其中R1、R2和R6独立地选自H、SO3H或PO3H2且R3、R4和R5独立地选自SO3H或PO3H2,和
(ii)选自卡波姆的递送剂。
9.一种口服药物制剂,其包含(i)式II化合物
和其药学上可接受的盐,其中R1、R2、R4、R5和R6独立地选自由H、SO3H或PO3H2组成的组,和
(ii)选自卡波姆的递送剂。
10.一种口服药物制剂,其包含具有如下R1-R6的式I化合物:
和其药学上可接受的盐以及选自卡波姆的递送剂。
11.(i)式I化合物
和其药学上可接受的盐,其中R1-R6独立地选自SO3H、PO3H2或H,并且条件是R1-R6中的至少两个是SO3H或PO3H2,和
(ii)选自卡波姆的递送剂在制备用于治疗或减轻需要此治疗的哺乳动物的炎性病状的口服药物制剂中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途,其中R1-R6中的至少三个选自SO3H或PO3H2。
13.根据权利要求11所述的用途,其中R1-R6中的至少四个选自SO3H或PO3H2。
14.根据权利要求11所述的用途,其中R1-R6中的至少五个选自SO3H或PO3H2。
15.根据权利要求11所述的用途,其中R1-R6选自SO3H。
16.根据权利要求11所述的用途,其中所述炎性病状选自肺部炎症;类风湿性关节炎;耳、鼻和喉病症;结膜炎;炎性肠病;其它胶原血管疾病;肾小球肾炎;炎性皮肤病;结节病;或心血管炎症。
17.权利要求16所述的用途,其中所述肺部炎症选自:哮喘和/或哮喘相关性病理学、肺炎、结核、影响肺系统的过敏性反应、肺的小气道疾病和大气道疾病、急慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺纤维化、肺出血肾炎综合征、或任何其它自身免疫性肺疾病。
18.权利要求16所述的用途,其中所述耳、鼻和喉病症选自:过敏性鼻炎、鼻漏、咽炎、急性外耳炎、疔疮、外耳真菌病、创伤性和感染性鼓膜炎、急性咽鼓管炎(eustachian salpingitis)、急性浆液性中耳炎、或急性和慢性窦炎。
19.权利要求16所述的用途,其中所述炎性病状由以下引起:过敏原、对感染的继发反应、工业或职业性暴露、某些化学物质或食物的摄入、药物、运动或脉管炎。
20.根据权利要求11所述的用途,其中需要所述治疗的哺乳动物是人。
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Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011068721A1 (en) * | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Opko Health, Inc. | Hypersulfated disaccharide formulations |
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JP5871500B2 (ja) * | 2011-06-20 | 2016-03-01 | 公益財団法人先端医療振興財団 | α−Klotho/FGF23複合体形成阻害化合物 |
US10839509B2 (en) | 2015-07-10 | 2020-11-17 | 3Scan Inc. | Spatial multiplexing of histological stains |
JP6741277B2 (ja) * | 2015-12-30 | 2020-08-19 | シェンツェン ヘパリンク ファーマスーティカル グループ カンパニー リミテッドShenzhen Hepalink Pharmaceutical Group Co., Ltd. | 硫酸化ヘパリン由来オリゴ糖及びその調製法と施用 |
TW201815394A (zh) | 2016-08-16 | 2018-05-01 | 美商歐科製藥有限公司 | 具有改良口服生物可利用性之純七硫酸化雙醣 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5443833A (en) * | 1986-12-23 | 1995-08-22 | Fisons Plc | Pharmaceutical compositions |
CN1272886A (zh) * | 1997-09-02 | 2000-11-08 | 洞察策略与营销有限公司 | 编码具类肝素酶活性的多肽的多核苷酸及其在转导细胞中的表达 |
US20030087875A1 (en) * | 2001-04-16 | 2003-05-08 | Tahir Ahmed | Hypersulfated disaccharides and methods of using the same for the treatment of inflammations |
WO2005075490A2 (en) * | 2004-02-03 | 2005-08-18 | Ivax Corporation | Synthesis of polysulfated uronic acid glycosides |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE66143T1 (de) | 1985-01-11 | 1991-08-15 | Abbott Lab | Feste zubereitung mit langsamer freisetzung. |
GB8723896D0 (en) * | 1987-10-12 | 1987-11-18 | Aps Research Ltd | Controlled-release formulation |
US5990096A (en) | 1990-09-18 | 1999-11-23 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Formulations containing hyaluronic acid |
US5498410A (en) | 1991-04-22 | 1996-03-12 | Gleich; Gerald J. | Method for the treatment of eosinophil-associated conditions with anionic polymers |
US5681555A (en) | 1991-04-22 | 1997-10-28 | Gleich; Gerald J. | Method for the treatment of bronchial asthma by parenteral administration of anionic polymers |
US6610329B2 (en) | 1993-04-22 | 2003-08-26 | Emisphere Technologies Inc. | Compositions for the delivery of antigens |
US5639469A (en) | 1994-06-15 | 1997-06-17 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transmucosal delivery system |
US5980865A (en) | 1995-08-18 | 1999-11-09 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases |
US5690910A (en) | 1995-08-18 | 1997-11-25 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating asthma |
US6551616B1 (en) | 1997-04-11 | 2003-04-22 | Abbott Laboratories | Extended release formulations of erythromycin derivatives |
US5827886A (en) * | 1997-05-07 | 1998-10-27 | Thione International, Inc. | Composition for relief of arthritis-induced symptoms |
US6458383B2 (en) | 1999-08-17 | 2002-10-01 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin |
AR026254A1 (es) * | 1999-10-29 | 2003-02-05 | Smithkline Beecham Plc | El uso de una preparacion de liberacion controlada para la preparacion de un medicamento para aumentar la dosis o la exposicion sistemica de un farmaco queinhibe la fosfodiesterasa 4 |
US6635702B1 (en) | 2000-04-11 | 2003-10-21 | Noveon Ip Holdings Corp. | Stable aqueous surfactant compositions |
US7442388B2 (en) | 2000-05-10 | 2008-10-28 | Weers Jeffry G | Phospholipid-based powders for drug delivery |
ES2276847T3 (es) | 2000-10-10 | 2007-07-01 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Composiciones y procedimientos para aumentar la permeabilidad paracelular de las barreras epiteliales y endoteliales. |
US6824559B2 (en) | 2000-12-22 | 2004-11-30 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Ethylene-carboxyl copolymers as drug delivery matrices |
US6663880B1 (en) | 2001-11-30 | 2003-12-16 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Permeabilizing reagents to increase drug delivery and a method of local delivery |
US20030180348A1 (en) | 2002-03-22 | 2003-09-25 | Levinson R. Saul | Transcellular drug delivery system |
EP1542704A1 (en) * | 2002-04-18 | 2005-06-22 | Stephen H. Embury | Method and composition for preventing pain in sickle cell patients |
US6855332B2 (en) | 2002-07-03 | 2005-02-15 | Lyfjathroun Hf. | Absorption promoting agent |
US7265097B2 (en) | 2002-08-20 | 2007-09-04 | Chitogenics, Inc. | Methods of drug delivery using sulphated chitinous polymers |
US7329638B2 (en) | 2003-04-30 | 2008-02-12 | The Regents Of The University Of Michigan | Drug delivery compositions |
US7943585B2 (en) * | 2003-12-22 | 2011-05-17 | Sandoz, Inc. | Extended release antibiotic composition |
US20090215717A1 (en) | 2004-08-05 | 2009-08-27 | Ivax Drug Research Institute Ltd. | Sulfated oligosaccharides |
AU2005271349B2 (en) | 2004-08-05 | 2011-10-27 | Ivax Drug Research Institute Ltd | Polysulfated glycosides and salts thereof |
US20080249165A1 (en) | 2004-08-05 | 2008-10-09 | Ivax Drug Research Institute Ltd. | Glycosides and Salts Thereof |
US7291598B2 (en) | 2005-01-04 | 2007-11-06 | Gp Medical, Inc. | Nanoparticles for protein drug delivery |
US20090082321A1 (en) | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Allergan, Inc. | Steroid containing drug delivery systems |
WO2007140231A2 (en) | 2006-05-25 | 2007-12-06 | Momenta Pharmaceutical, Inc. | Low molecular weight heparin composition and uses thereof |
WO2011068721A1 (en) * | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Opko Health, Inc. | Hypersulfated disaccharide formulations |
-
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2015
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2016
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5443833A (en) * | 1986-12-23 | 1995-08-22 | Fisons Plc | Pharmaceutical compositions |
CN1272886A (zh) * | 1997-09-02 | 2000-11-08 | 洞察策略与营销有限公司 | 编码具类肝素酶活性的多肽的多核苷酸及其在转导细胞中的表达 |
US20030087875A1 (en) * | 2001-04-16 | 2003-05-08 | Tahir Ahmed | Hypersulfated disaccharides and methods of using the same for the treatment of inflammations |
WO2005075490A2 (en) * | 2004-02-03 | 2005-08-18 | Ivax Corporation | Synthesis of polysulfated uronic acid glycosides |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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