TWI481408B - 超硫酸化雙醣調配物 - Google Patents

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Description

超硫酸化雙醣調配物
本發明係關於包括式I之超硫酸化雙醣化合物(如下文進一步所述)及遞送劑之醫藥調配物，該遞送劑選自可促進/增強該等化合物之經口遞送之醫藥上可接受之媒劑(添加劑)。該等調配物可用於治療動物及人類之各種炎性病症及疾病，且特定而言可治療選自哮喘及與肺及氣道炎症有關之其他病狀或疾病的肺病症。
本申請案主張2009年12月3日提出申請之美國臨時專利申請案第61/266,361號之權利。
美國專利第7,056,898號('898專利)揭示且主張某些超硫酸化雙醣及使用其治療某些炎性病症之方法。該專利特定地闡述使用所主張化合物來治療包含哮喘及哮喘相關性病況在內之肺炎症，例如過敏反應或炎性疾病或病狀。其中闡述所揭示化合物能夠預防、逆轉及/或減輕哮喘及哮喘相關性病況之症狀，尤其係哮喘患者在抗原刺激後之晚期應答。特定而言，其中所示之實例及圖式係關於投與所述雙醣之靜脈內及吸入方式。在'898專利中，概括性地揭示了以0.5 mg/kg之劑量向綿羊經口投與稱作811-25-1之超硫酸化雙醣，但並未展示具體數據。其中亦未揭示任何具體口服調配物，且並未具體揭示與投與具體口服調配物有關之任何數據。業內需要如下經改進之肺藥劑或抗炎藥：其可以便利方式以小劑量遞送至需要治療之患者，且並不具有與(例如)慢性投與類固醇或白三烯受體拮抗劑(例如孟魯司特鈉(montelukast sodium))有關之副作用。
本發明者已滿足此未滿足之需要且意外地發現，某些調配物相對於在不含所主張添加劑之情形下遞送之相同化合物可增強吸收/生物利用度/功效，該等調配物包括本文所述之超硫酸化雙醣及選自由以下組成之群之遞送劑：醫藥上可接受之天然或合成聚合物以及其他先前已用於改進較大化合物(例如，彼等分子量大於4,500道爾頓(dalton)(平均分子量)之化合物)之遞送的媒劑。儘管文獻中已揭示某些卡波姆(carbomer)可增強分子量為約4500道爾頓之低分子量肝素(LMWH)的腸吸收，但仍未教示或提出使用該等材料來增強低分子量雙醣之吸收。實際上，如Thanou等人，Pharmaceutical Research,18(11) 2001中所報導，添加該等卡波姆係由於LMWH之尺寸較大，人們認為，LMWH難以經由跨細胞或細胞旁途徑(經由通過緊密結合處)透過腸上皮，儘管其難度小於分子量為12,000道爾頓之部分。低分子量雙醣並非如此，與LMWH相比，低分子量雙醣係可更易於透過腸上皮之小分子。本發明者意外發現，在與具有(例如)卡波普(Carbopol) 934 P及/或其他卡波姆之至少一種化學及/或物理性質的聚合材料組合時，低分子量雙醣(特定而言，低分子量超硫酸化雙醣(例如，約1,000道爾頓))具有令人吃驚的較佳功效。該等聚合物具有可促進本發明超硫酸化雙醣之遞送之離子型基團，例如羧酸側鏈及/或親水性部分。
本發明係關於醫藥調配物，其包括式I化合物及其醫藥上可接受之鹽及選自由以下組成之群之遞送劑：醫藥上可接受之合成聚合物或天然聚合物、寡聚物或促進式I化合物遞送或投與至動物血流中之其他試劑。調配物中之化合物係式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 獨立地選自由H、SO3 H或PO3 H組成之群，且前提係R1 -R6 中之至少兩者選自SO3 H或PO3 H。本發明亦係關於具有式I化合物之調配物，其中R1 -R6 中之至少三者選自SO3 H或PO3 H。本發明進一步係關於具有式I化合物之調配物，其中R1 -R6 中之至少四者選自SO3 H或PO3 H。本發明進一步係關於具有式I化合物之調配物，其中R1 -R6 中之至少五者選自SO3 H或PO3 H。本發明較佳地係關於式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中R1 -R6 選自SO3 H。本發明亦係關於具有式I化合物之調配物，其中R1 -R6 獨立地選自SO3 H或PO3 H。本發明進一步包含式I化合物之前藥、衍生物、活性代謝物、部分離子化及完全離子化之衍生物及其立體異構體。構成本發明雙醣之單體可為D或L異構體，且環繞碳環之羥基部分或其硫酸化或磷酸化形式(或其非環狀形式或中間體)在任一特定立體中心處可具有α或β標記。單糖部分間之連接氧原子亦可為α或β。本發明化合物之分子量通常小於1,000道爾頓。
本發明亦係關於醫藥調配物，其包括：
(i)式I化合物及其醫藥上可接受之鹽
其中R1 、R2 、R4 、R5 及R6 獨立地選自H、SO3 H或PO3 H且R3 獨立地選自SO3 H或PO3 H，及
(ii)添加劑，其選自由醫藥上可接受之天然或合成聚合物組成之群。
本發明亦係關於醫藥調配物，其包括：
(i)式I化合物及其醫藥上可接受之鹽
其中R1 、R2 、R5 及R6 獨立地選自H、SO3 H或PO3 H且R3 及R4 獨立地選自SO3 H或PO3 H，及
(ii)添加劑，其選自由醫藥上可接受之天然或合成聚合物組成之群。
本發明係關於醫藥調配物，其包括：
(i)式I化合物及其醫藥上可接受之鹽
其中R1 、R2 及R6 獨立地選自H、SO3 H或PO3 H且R3 、R4 及R5 獨立地選自SO3 H或PO3 H，及
(ii)添加劑，其選自由醫藥上可接受之天然或合成聚合物組成之群。
在另一實施例中，本發明係關於醫藥調配物，其包括(i)式II化合物
及其醫藥上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R4 、R5 及R6 獨立地選自由H、SO3 H或PO3 H組成之群，及
(ii)添加劑，其選自由醫藥上可接受之天然或合成聚合物組成之群。
在一較佳實施例中，本發明係關於醫藥調配物，其包括(i)式II化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係SO3 H且R2 、R4 、R5 及R6 獨立地選自H、SO3 H或PO3 H，及(ii)添加劑，其選自由醫藥上可接受之天然或合成聚合物組成之群。
在一額外較佳實施例中，本發明係關於醫藥調配物，其包括(i)式II化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係SO3 H，R2 係H且R4 、R5 及R6 獨立地選自SO3 H或PO3 H，及(ii)添加劑，其選自由醫藥上可接受之天然或合成聚合物組成之群。最佳實施例係關於含有R1 -R6 選自SO3 H之式I化合物及其醫藥上可接受之鹽的醫藥調配物。
本發明亦係關於口服劑型，其包括式I或II化合物(其中R1 -R6 具有上文所示之任一指定含義)及其醫藥上可接受之鹽、及添加劑(其選自由醫藥上可接受之天然或合成聚合物組成之群)。
本發明亦涵蓋治療需要治療之生物體之炎性病狀之方法，其包括投與醫藥有效量之調配物，該調配物包括式I化合物
及其醫藥上可接受之鹽，其中R1 -R6 獨立地選自SO3 H、PO3 H或H，且前提係R1 -R6 中之至少兩者係SO3 H或PO3 H，及遞送劑，其選自由醫藥上可接受之天然或合成聚合物、寡聚物或如下試劑組成之群：其可促進式I化合物向血流及/或靶位點之遞送且預防或減輕對於抗原之炎性應答。
在下列圖式中闡述本發明。
本發明係關於醫藥調配物及其用途，其中該調配物包括式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 獨立地選自由H、SO3 H或PO3 H組成之群，且前提係R1 -R6 中之至少兩者選自SO3 H或PO3 H，及遞送劑，其選自由醫藥上可接受之天然或合成聚合物、寡聚物或促進化合物I向血流之遞送之試劑組成的群。術語「醫藥上可接受之天然或合成聚合物」通常意指具有如下單體或單體單元之重複單元的醫藥上可接受之天然來源或合成聚合物：其具有碳鏈或主鏈(飽和或不飽和或具有不飽和及飽和單體)且在單體單元上具有側鏈取代基。該等聚合物可為重複性單體單元之均聚物或共聚物，其中相鄰單體可相同或不同。側鏈取代基包含羧酸基團或其他極性基團，其選自羥基或胺基且可進一步經(例如)硫酸根或磷酸根基團取代。聚合物可發生交聯。較佳單體係可形成卡波姆之丙烯酸殘基。該等聚合物之分子量可為約500,000至約40億。交聯點間分子量(molecular weight between crosslinks)(MC )可(例如，對於卡波普941而言)據估計為104,400 g/莫耳。額外聚合物及藥物遞送增強劑隨後闡述於本說明書中。
本發明亦係關於醫藥調配物，其包括：
(i)式I化合物及其醫藥上可接受之鹽
其中R1 、R2 、R4 、R5 及R6 獨立地選自H、SO3 H或PO3 H且R3 獨立地選自SO3 H或PO3 H，及
(ii)添加劑，其選自由醫藥上可接受之天然或合成聚合物組成之群。
本發明亦係關於醫藥調配物，其包括：
(i)式I化合物及其醫藥上可接受之鹽
其中R1 、R2 、R5 及R6 獨立地選自H、SO3 H或PO3 H且R3 及R4 獨立地選自SO3 H或PO3 H，及
(ii)添加劑，其選自由醫藥上可接受之天然或合成聚合物組成之群。
本發明係關於醫藥調配物，其包括：
(i)式I化合物及其醫藥上可接受之鹽
其中R1 、R2 及R6 獨立地選自H、SO3 H或PO3 H且R3 、R4 及R5 獨立地選自SO3 H或PO3 H，及
(ii)添加劑，其選自由醫藥上可接受之天然或合成聚合物組成之群。
在另一實施例中，本發明係關於醫藥調配物，其包括(i)式II化合物
及其醫藥上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R4 、R5 及R6 獨立地選自由H、SO3 H或PO3 H組成之群，及
(ii)添加劑，其選自由醫藥上可接受之天然或合成聚合物組成之群。
在一較佳實施例中，本發明係關於醫藥調配物，其包括(i)式II化合物及其醫藥上可接受之鹽
其中R1 係SO3 H且R2 、R4 、R5 及R6 獨立地選自H、SO3 H或PO3 H，及
(ii)添加劑，其選自由醫藥上可接受之天然或合成聚合物組成之群。
在一額外較佳實施例中，本發明係關於醫藥調配物，其包括(i)式II化合物及其醫藥上可接受之鹽
其中R1 係SO3 H，R2 係H且R4 、R5 及R6 獨立地選自SO3 H或PO3 H，及(ii)添加劑，其選自由醫藥上可接受之天然或合成聚合物組成之群。
本發明亦係關於口服劑型，其包括式I或II化合物及其醫藥上可接受之鹽(其中R1 -R6 如上文所定義)、及添加劑(其選自由醫藥上可接受之天然或合成聚合物組成之群)。
本發明亦涵蓋治療或減輕炎性病狀之方法，其包括投與(i)醫藥有效量之調配物，該調配物包括式I化合物
及其醫藥上可接受之鹽，其中R1 -R6 獨立地選自SO3 H、PO3 H或H，且前提係R1 -R6 中之至少兩者係SO3 H或PO3 H，及(ii)添加劑，其選自由醫藥上可接受之天然或合成聚合物組成之群。
本發明較佳地係關於醫藥調配物，其包括式I化合物(其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 選自表1中如化合物1-14所示之變量)及添加劑(其選自由醫藥上可接受之天然或合成聚合物組成之群)。
在一較佳實施例中，調配物中之化合物選自上文在表1中所示式I化合物之金屬鹽，其中羧酸基團發生離子化且雙醣周圍之每一硫酸根基團皆發生離子化以形成金屬鹽，其中金屬選自(例如)鈉。此外，包含胺鹽在內之其他鹽可在羧酸根或硫酸根位置處形成。最佳化合物係呈完全離子化形式之鈉鹽形式的化合物14(化合物14a)。
本發明化合物可如本文實例中所述自(例如)肝素獲得。儘管所用具體方法利用豬肝素，但可使用來自任一哺乳動物之肝素來製備本發明化合物。此外，化合物可以合成方式獲得。亦可利用各種其他多糖作為用於所述雙醣之源材料，包含但不限於硫酸肝素、硫酸皮膚素、硫酸軟骨素、多硫酸戊聚糖酯及其他葡糖胺基聚糖及黏多糖。
化合物通常可藉由包括以下之方法製得：(1)將肝素鈉溶於水中並將pH調節為具有弱酸性(約pH 6)及(2)使用亞硝酸鈉(NaNO2 )水溶液處理此溶液以形成亞硝酸從而將肝素解聚(並對(例如)IdoA(2S)GlcNS(6S)實施去胺基以形成IdoA(2S)-aMan)及(3)將解聚之肝素溶液鹼化至pH為約7及(4)稀釋解聚之肝素溶液及(5)過濾該溶液以收集並富集小於3 kDa(3000道爾頓)之肝素寡糖及(6)鹼化含有小於3 kDA之解聚肝素之經過濾溶液及(7)使用硼氫化鈉(NaBH4 )處理此鹼化溶液以將在酸化及解聚肝素之後形成之醛羰基還原成醇；(8)使用濃酸處理還原產物且然後將pH調節至為約7及(9)使用尺寸排除層析進一步分級分離所獲得之經還原寡聚物，以獲得雙醣銨鹽，使用陽離子交換樹脂進一步處理該等雙醣銨鹽以形成鈉鹽，進一步分級分離該等鈉鹽以獲得如下作為主要組份之鈉鹽形式之式I化合物：其中R1 係H，R2 係H，R3 係SO3 - ，R4 係SO3 - ，R5 係H且R6 係H且羧基(CO2 H)係CO2 - Na+ ；及如下作為次要組份之式I化合物：其中R1 係H，R2 係H，R3 係SO3 - ，R4 係SO3 - ，R5 係SO3 - 且R6 係H且羧基(CO2 H)係CO2 - Na+ 及(10)使用硫酸鹽源(例如(CH3 )3 NSO3 )在適宜條件下處理所得雙醣以形成用於本發明調配物中之超硫酸化雙醣。硫酸化試劑可進一步包含SO3 複合物，例如SO3 -吡啶、SO3 -三甲胺、SO3 -二噁烷及SO3 -二甲基甲醯胺，且可另外包含氯磺酸、氯磺酸與硫酸之混合物及N-硫酸六氫吡啶。反應係在適宜極性溶劑中實施，例如二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或相似溶劑。反應溫度可在室溫至較高溫度之間有所變化，其介於約20℃至約70℃之間。
不受限於本發明，應理解，肝素及其他碳水化合物或複合碳水化合物係在具有設定或絕對立體化學之環上存在羥基以及硫酸根基團或羧酸基團的對掌性分子。肝素中之最常見雙醣單元係(例如)IdoA(2S)-GlcNS(6S)，其係2-O硫酸化艾杜糖醛酸及6-O硫酸化葡糖胺。
通常應理解，產生用於本發明調配物中之寡糖及雙醣之多糖來源將在極大程度上決定碳水化合物環周圍之對掌性中心的絕對立體化學。藉由上文所概述之方法以化學方式或藉由任一已知方式來添加額外硫酸根基團以提供最具活性部分(超硫酸化雙醣及其鹽)，將該等最具活性部分進一步純化以形成醫藥級雙醣，將該等醫藥級雙醣進一步與添加劑一起進行調配並處理成適於投與至需要治療之哺乳動物或其他生物體的劑型。
可使用核磁共振成像及/或其他已知結構鑒定方法來確定自解聚肝素(源自其任一已知來源)或其他所選多糖獲得之分子的化學結構。在化合物係以合成方式或半合成方式製得之情況下，熟習此項技術者可使用標準有機化學技術並利用彼等熟習此項技術者已知之保護基團來保護期望之羥基部分。
然後將如上所述之式I化合物(或其混合物)與添加劑(遞送劑)一起調配以形成本發明調配物。添加劑選自由任一天然或合成聚合物(如下文進一步所述)組成之群，且其可增強在本文所述任一疾病或病狀中活性成份在需要治療之患者或動物中的遞送。術語「增強遞送」意指相對於遞送在不具有添加劑之情形下投與之活性成份，遞送活性成份或活性藥物物質(ADS)之定量或定性量測有所改進(例如ADS+對ADS-)。該等量測包含但不限於如本文所示圖式中所示之氣道應答或氣道阻力。術語「醫藥上可接受之天然或合成聚合物」意指聚合物可以所投與之劑型安全地投與動物(包含人類)。添加劑或聚合物較佳具有選自諸如卡波普934P等卡波姆之聚合物之許多化學/物理/生物性質之至少一種公有或共有的化學及/或物理及/或生物性質。聚合物之至少一種「共有性質」較佳係具有可離子化之側鏈或基團。該等基團包含(例如)羧酸基團或其他可離子化部分，例如硫酸鹽或磷酸鹽前體(例如經-SO3 H或-PO3 H側鏈或變量取代之C-OH基團)。聚合物中羧酸基團或其他可離子化或可中和基團之相對重量百分比(乾基)較佳介於40-80%之間。其他共有性質包含但不限於親水性及/或可溶脹性及/或膠凝性及/或黏度(亦即，水相黏度，以mPa s表示)。卡波普934 P在0.5% wt/vol溶液中之水相黏度為29,400-39,400 mPa s。共有性質可為化學、物理或生物性質。共有生物性質包含(例如)藉由跨細胞方式或藉由細胞旁方式經由(例如)十二指腸組織或其他上皮組織使卡波普聚合物穿過細胞膜或組織的共有遞送性質。添加劑或聚合物可與卡波姆具有一種以上之共有性質。以wt/wt百分比計，調配物中之添加劑或試劑相對於活性成份的百分比可介於約.1%至約80%之間或更高。添加劑與活性成份之較佳重量比為1:1或更大(例如1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1等)。
醫藥上可接受之聚合物可選自可溶於水或不溶於水之天然聚合物，例如海藻酸鹽或海藻酸與海藻酸之複合物鹽之混合物。天然海藻酸及其複合物概述於(例如)美國專利第4,842,866號中。海藻酸鹽膠或天然聚合物或與海藻酸鹽膠相似之膠(例如角叉菜膠、黃原膠、黃蓍膠、洋槐豆膠、瓜爾膠或源自植物、微生物或其他天然來源且醫藥上可接受之任一其他複合物聚合物)可用於本發明調配物中。
醫藥上可接受之合成聚合物可選自疏水性或親水性聚合物。聚合物可溶於水、微溶於水或不溶於水。水溶性親水性聚合物可選自由以下組成之群：聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙酸乙烯酯/巴豆酸共聚物、甲基丙烯酸聚合物及共聚物、馬來酸酐/甲基乙烯基醚共聚物及其衍生物及混合物。聚合物可為黏度介於約50 cp至約200 cp之間之低黏度聚合物，且可包含諸如MethocelTM K100 LV等市售聚合物及來自Dow Chemical公司之相似聚合物。水溶性親水性聚合物亦可選自(例如)羧甲基纖維素鈉或其他相似陰離子型水溶性聚合物。該等聚合物可包含聚甲基丙烯酸羥基烷基酯、陰離子型或陽離子型水凝膠、聚乙烯醇或高分子量聚環氧乙烷，例如彼等闡述於包含(例如)4,837,111在內之各專利中者。
醫藥上可接受之合成聚合物亦可選自親水性水不溶性聚合物。該等聚合物可易於吸收水，從而變得具有水合性及/或發生溶脹。該等聚合物可選自包含各種卡波普均聚物聚合物在內之卡波姆，例如羧基乙烯基聚合物及羧基聚亞甲基或聚丙烯酸共聚物。較佳聚合物係丙烯酸與聚烯基醚或二乙烯基二醇交聯之卡波普聚合物。該等聚合物會發生溶脹且亦可在各種條件下形成凝膠。較佳卡波普聚合物包含卡波普934P NF、卡波普974P NF、卡波普971P NF及卡波普71G。適用於調配物中之其他離子型聚合物包含海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉或甲基丙烯酸酸、丙烯酸乙酯共聚物。卡波普聚合物可用於口服懸浮液中，但亦可以(例如)含有或包括雙醣、卡波普聚合物及填充劑(例如乳糖)之膠囊形式用於乾燥調配物中。因此，本發明亦係關於包括如上所述式I或II化合物及選自如下聚合物之添加劑的口服懸浮液或膠囊或其他固體劑型：其在與水接觸時會發生溶脹或會發生離子化或可中和或具有可促進活性成份向作用位點之遞送或輸送的化學基團。可使用其他賦形劑或聚合物(包含腸溶聚合物)來塗覆膠囊或錠劑。塗覆材料可選自(例如)腸溶塗層，例如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯之共聚物(例如Eudragit L30D)、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素或聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯。較佳塗層在胃之酸性環境中高度穩定，但在小腸之較高鹼性環境中會發生分解。
疏水性聚合物或添加劑可選自(例如)乙基纖維素、聚合甲基丙烯酸酯、乙酸丁酸纖維素、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、羥乙基纖維素、及選自Eudragit聚合物之甲基丙烯酸酯聚合物。額外疏水性添加劑可選自蠟或脂肪酸酯。較佳地，該等疏水性聚合物可發生溶脹或含有額外聚合物以形成在暴露於水或「凝膠」時會發生溶脹或離子化之摻合物或混合物。可增強超硫酸化雙醣之遞送之額外「試劑」包含但不限於多陰離子鹽(例如麩胺酸或天門冬胺酸之多陰離子鹽)；葡糖胺基聚糖(例如透明質酸)；經修飾之胺基酸；經修飾之胺基酸衍生物；鹼性可溶脹流變調節劑；聚氧乙烯二醇；脂肪酸酯；殼聚糖(如闡述於美國專利第7,291,598號中之高分子量及低分子量形式)及聚麩胺酸及其奈米顆粒；膽汁鹽及其酸本身及與表面活性劑及可選增溶劑之組合；磷脂多價陽離子；磷脂酶C抑制劑；單室囊泡；硫酸化甲殼質聚合物；滲透劑，其選自亞胺基二乙酸、氮基乙酸、伸乙基二胺基單乙酸、伸乙基二胺基二乙酸、伸乙基二胺基三乙酸、牛磺二氫夫西地酸鈉(sodium taurodihydro fusidate)、癸酸鈉、甘膽酸鈉、膽醯肌胺酸、肉豆蔻酸異丙酯、部分水解之甘油三酯、脂肪酸糖衍生物及油酸衍生物；及可生物降解之聚合物(例如聚(丙交酯共乙交酯))。該等試劑揭示於下列公開案或專利中且其全部內容以引用方式併入本文中：5,498,410；5,827,512；5,908,637；5,990,096；6,458,383；6,461,643；6,635,702；6,855,332；7,291,598；7,329,638；US 20010024658；US 20020037316；US 20020115641；US 20030180348；US 20040038870；US 20040086550；US 20040096504；US 20070287683及US 20090082321。該等試劑可代替前文闡述之天然或合成聚合物或與其一起添加。
可藉由任一適宜已知方式將本發明調配物遞送至患者或其他生物體。添加至調配物中之添加劑及添加劑類型相對於活性成份及其他賦形劑之百分比係基於期望調配物的類型。舉例而言，在欲遞送至需要治療之患者或生物體的口服懸浮液調配物中，媒劑可為口服液體或口服膠囊。較佳調配物係口服膠囊。
本發明組合物進一步包括醫藥上可接受之賦形劑及/或填充劑及增量劑(例如乳糖或其他糖，包含但不限於葡萄糖、蔗糖、甘露醇等)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸鈣、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物)。填充劑或潤滑劑或其他已知醫藥上可接受之添加劑之量將根據調配物類型及處理或製備調配物之方式而有所變化。
可以錠劑、膠囊或懸浮液形式來經口遞送或投與本發明組合物。錠劑或膠囊可藉由業內已知之方式製得，且除包含(例如)聚合添加劑在內之所述遞送劑外，亦含有治療有效量之本發明式I或II之超硫酸化雙醣。可使用腸溶塗層及其他釋放控制塗層來製備錠劑及丸劑或其他適宜調配物。可添加塗層以防光或提供可吞嚥性。膠囊及錠劑或懸浮液可包含改進醫藥味道之添加劑。
用於經口投與之液體劑型可包含醫藥上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑，其含有惰性稀釋劑(例如水)以及式I化合物及其鹽及選自醫藥上可接受之聚合物之添加劑。該等調配物可另外包含佐劑，該等佐劑包含潤濕劑、乳化及懸浮劑、及甜味劑、矯味劑及加香劑。
式I及II化合物可如上所述形成醫藥上可接受之鹽。金屬鹽包含(例如)具有Na、K、Ca、Ng或Ba或Al、Zn、Cu、Zr、Ti、Bi、Mn或Os之鹽，或藉由使式I或II化合物與諸如胺基酸等有機鹼或任一胺進行反應而形成之鹽。較佳鹽係鈉鹽。
因此，本發明之較佳調配物包含表1中所示且係超硫酸化雙醣鈉之彼等化合物且進一步包含遞送劑，該遞送劑選自(例如)選自離子型可溶脹親水性不溶性聚合物(例如卡波普934 P)之添加劑。較佳調配物係以膠囊或口服懸浮液形式投與。
該等調配物可用於治療諸多炎性疾病及病狀。本文所涵蓋之呼吸性疾病或病狀類型包含過敏性鼻炎，其以季節性或常年性打噴嚏、鼻漏、鼻充血、及(通常)結膜炎及咽頭炎為特徵；急性鼻炎，其以鼻黏膜水腫、流鼻涕及有黏液為特徵。可使用本發明調配物來治療肺疾病，例如內源性或外源性支氣管哮喘、任一炎性肺疾病、急慢性支氣管炎、繼發於慢性支氣管炎之肺炎性反應、慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化、古德帕斯丘氏症候群(Goodpasture's syndrome)以及受到白血球影響之任何肺疾病或病狀(包含特發性肺纖維化及任何其他自身免疫性肺病症)。
可藉由本發明調配物來治療耳、鼻及喉病症，例如急性外耳炎、癤病及外耳真菌病。其他病狀包含呼吸性疾病，例如創傷性及感染性鼓膜炎、急性歐氏管炎(Eustachian salpingitis)、急性漿液性中耳炎及急性及慢性竇炎。
本發明調配物可用於治療肺炎症。術語「肺炎症」涵蓋任一炎性肺疾病、急慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化、古德帕斯丘氏症候群、及受到白血球影響之任何肺病狀(包含但不限於特發性肺纖維化及任何其他自身免疫性肺疾病)。
本發明調配物可用於治療哮喘及哮喘相關性病況。術語「哮喘」意指過敏性源病狀，其症狀包含伴有喘鳴之連續性或突發性用力呼吸、胸緊縮感、及(通常)咳嗽或喘息。術語「哮喘相關性病況」意指病狀之症狀在本質上主要為炎性且具有相關支氣管痙攣。哮喘及哮喘相關性病況之特徵皆在於包含氣道狹窄之症狀，該等症狀在短時間內自發性地或因治療而有所變化，此不同程度地係由支氣管及細支氣管管腔中之平滑肌收縮(痙攣)、黏膜水腫、及黏液所致。通常，該等症狀係藉由在過敏應答過程中局部釋放致痙性及血管收縮性物質(例如組胺或某些白三烯或前列腺素)而觸發。哮喘相關性病況之非限制性實例包含特徵在於氣道高應答性之非哮喘性病狀(例如慢性支氣管炎、肺氣腫及囊性纖維化)。哮喘之最突出特性係支氣管痙攣、或氣道狹窄：哮喘患者之大氣道及小氣道中平滑肌顯著收縮、黏液之產生有所增加、且炎症有所增加。哮喘中之炎性應答係由黏膜覆蓋之組織的典型應答，且其特徵在於血管舒張、血漿滲出、炎性細胞(例如中性白血球、單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、及嗜酸細胞)募集至炎症位點及駐留組織細胞(肥大細胞)或遷移性炎性細胞釋放炎性介質(J.C. Hogg，「Pathology of Asthma,」Asthma and Inflammatory Disease,P. O'Byren(編輯)，Marcel Dekker公司，New York,NY 1990，第1-13頁)。
哮喘可由多種或各種原因觸發，例如過敏原應答、二次暴露於感染劑、工業或職業性暴露、攝入化學物質、運動及/或血管炎(Hargreave等人，J. Allergy Clinical Immunol. 83:1013-1026,1986)。如本文所述，過敏性哮喘發作可具有兩個階段-早期及晚期(在支氣管刺激後4-6小時後)(Harrison's Principles of Internal Medicine 14th Edl,Fauci等人(編輯)，McGraw Hill,New York,NY 1998，第1419-1426頁)。通常自發消退之早期包含直接炎性應答，其包含藉由自肥大細胞釋放細胞介質所引起之應答。晚期反應會發展數小時時間，且其組織學特徵在於在早期流入多形核白血球及纖維蛋白沈積物隨後滲入嗜酸細胞。一定比例之患者係「雙重應答者」且發生早期急性應答及晚期應答。在雙重應答者中，急性階段係在二次增加氣道阻力4-14小時後(「晚期應答」或LPR或「晚期氣道應答」或LAR)。晚期應答者及雙重應答者在臨床中尤為重要，此乃因與氣道炎症相組合，晚期應答會引起延長之氣道高反應性(AHR)、哮喘加重、或高應答性、症狀惡化、及(通常)在一些受試者中可持續數天至數月之更嚴重形式的臨床哮喘，從而需要侵襲性治療。過敏性動物中之藥理學研究已顯示，在雙重應答者與急性應答者中，不僅支氣管收縮應答且亦炎性細胞流入及介質釋放模式皆顯著不同。
支氣管高反應性(AHR)增加係更嚴重形式哮喘之標誌，其可由抗原及非抗原刺激誘導。晚期應答、過敏原誘導性哮喘及持續性高應答性與白血球、及(尤其)嗜酸細胞向發炎肺組織之募集有關(W.M. Abraham等人，Am. Rev. Respir. Dis. 138: 1565-1567,1988)。嗜酸細胞會釋放若干炎性介質，包含15-HETE、白三烯C4、PAF、陽離子型蛋白及嗜酸細胞過氧化物酶。
另外，本發明調配物亦可用於治療肺外位點中之晚期反應及炎性應答，例如過敏性皮炎、炎性腸病；類風濕性關節炎及其他膠原血管性疾病、腎小球腎炎、炎性皮膚病及病狀；及結節病。
本文所用之術語「治療或減輕症狀」意指與未經治療之個體症狀或個體相比，可減少、預防及/或逆轉已投與本發明調配物之個體的症狀。因此，治療或減輕哮喘或哮喘相關性病況症狀之本發明調配物可減少、預防、及/或逆轉雙重應答個體中對於抗原攻擊之早期哮喘應答，更佳地可減少、預防及/或逆轉雙重應答個體中對於抗原攻擊之晚期哮喘應答，且更佳地可減少、預防及/或逆轉雙重應答個體中對於抗原攻擊之早期及晚期應答。此「治療」或「減輕」較佳係如本文所示動物模型中所示關於所述調配物及LAR及AHR數據的明顯百分比。
術語「抗原」及「過敏原」可互換使用以闡述彼等如下物質(例如粉塵或花粉)：其可誘導過敏性反應及/或在患有該病狀之個體中誘導哮喘發作或哮喘症狀。因此，在存在足量過敏原或抗原以觸發個體中之哮喘應答時，該個體「經受攻擊」。
亦應理解，本發明調配物可用於治療受晚期反應(LPR)影響之任一疾病或病狀。氣道僅係受該等LPR影響之器官或組織之原型。醫學文獻已證實，在雙重應答哮喘患者中觀察到之晚期支氣管收縮及AHR並非限於哮喘或甚至肺患者之孤立現象。因此，本發明調配物可用於治療由LPR影響之任一疾病或病狀，包含除肺相關性LPR外之LPR的皮膚、鼻、眼睛及全身性表現。經確認涉及過敏性機制之臨床疾病(不管皮膚、肺、鼻、眼抑或其他器官)在進行抗原攻擊而發生直接過敏性或超敏反應後具有組織學炎性組份。此應答序列似乎與肥大細胞介質有關，且由靶器官內之其他駐留細胞或由募集至肥大細胞或嗜鹼性細胞脫粒位點之細胞傳播。因此，本發明調配物可用於治療炎性腸病、類風濕性關節炎、腎小球腎炎及炎性皮膚病。因此，本發明係關於治療需要治療且患有如下疾病或病狀之患者或生物體的方法：其特徵在於晚期過敏性反應(包含(例如且不限於)肺、鼻、皮膚、眼睛及全身性LPR)及/或特徵在於炎性反應，該方法係藉由任一已知方式經由向該患者或生物體投與包括式I或II化合物及遞送劑(例如，聚合添加劑)之調配物來達成。
術語「炎性病狀」意指選自由以下組成之群之疾病、病狀或症狀：肺炎症，例如哮喘及/或哮喘相關性病況；肺炎、肺結核、類風濕性關節炎、影響肺系統之過敏性反應、哮喘及哮喘相關性病況中之早期及晚期應答、肺之小氣道及大氣道之疾病、支氣管痙攣、炎症、黏液產生增加、涉及血管舒張、血漿滲出、炎性細胞(例如中性白血球、單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、及嗜酸細胞)募集及/或駐留組織細胞(肥大細胞)釋放炎性介質之病狀；由以下引起之病狀或症狀：過敏原、對感染之繼發應答、工業或職業性暴露、某些化學物質或食物之攝入、藥物、運動或血管炎；涉及急性氣道炎症、長期氣道高反應性、支氣管高反應性增加、哮喘加重、高應答性之病狀或症狀；涉及炎性介質(例如15-HETE、白三烯C4、PAF、陽離子型蛋白或嗜酸細胞過氧化物酶)釋放之病狀或症狀；關於晚期過敏性應答之皮膚、鼻、眼睛或全身性表現之病狀或症狀；皮膚、肺、鼻、眼或喉或其他器官之涉及在抗原攻擊時具有組織學炎性組份之過敏性機制的臨床疾病；過敏性鼻炎、特徵在於季節性或常年性噴嚏之呼吸性疾病；鼻漏、結膜炎、咽頭炎、內源性或外源性支氣管哮喘、任何炎性肺疾病、急慢性支氣管炎、因急慢性支氣管炎繼發之肺炎性反應、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺纖維化、古德帕斯丘氏症候群、受到白血球影響之任何肺病狀(包含但不限於特發性肺纖維化及任何其他自身免疫性肺疾病)；耳、鼻及喉病症，例如急性外耳炎、癤病及外耳真菌病；呼吸性疾病，例如創傷性及感染性鼓膜炎、急性歐氏管炎、急性漿液性中耳炎、急性及慢性竇炎；選自任何晚期反應及炎性應答之肺外病狀，例如過敏性鼻炎；過敏性皮炎；過敏性結膜炎；主要受到炎症及/或炎性應答影響之肺外疾病，包含炎性腸病；類風濕性關節炎及其他膠原血管疾病；腎小球腎炎；炎性皮膚病及結節病及如下所述之心血管炎症。
本發明調配物亦可用於治療與心血管疾病有關之炎性病狀。已知存在與傳統抗炎藥(例如糖皮質激素及環磷醯胺)有關之嚴重副作用，其使得該等藥劑並非用於動脈粥樣硬化炎症治療之適宜選擇。另一方面，本發明之多硫酸化雙醣調配物可有利地具有較少副作用且具有抗炎性。業內已明確地推斷出，動脈粥樣硬化病變係由慢性炎症引起或具有與其有關之許多性質，包含存在在特異性基因座處累積以導致及/或加速病變之巨噬細胞、淋巴細胞及樹突狀細胞。L. K. Curtiss,N. Engl. J. Med. 360；11 1144-1146(2009)。本發明調配物由此可用於治療患有該等病症或病狀之患者之動脈粥樣硬化病症，且進一步可用於在侵襲性血管手術或器官移植後治療或預防再狹窄。可藉由任一已知方式投與適用於心血管治療之調配物，包含藉由內部或非經腸投與。本發明包括治療心血管炎症之方法，其包括向需要治療之患者投與包括式I化合物(其中R1-R6如本文所定義)及其醫藥上可接受之鹽及遞送劑的組合物。本發明進一步包含式I化合物(其中R1 -R6 如本文所定義)及心血管藥物(選自HMGCoA還原酶抑制劑或用於治療心血管疾病之一或多種其他心血管藥物)之組合。「組合」可呈具有至少兩種活性成份之單一劑型形式，其中一種活性成份係本發明之超硫酸化雙醣且另一活性成份選自HMGCoA還原酶抑制劑(例如洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)或羅舒伐他汀鈣(rosavastatin calcium))。在一較佳實施例中，該組合包含本發明調配物，其包括式I或II化合物(其中R1 -R6 如本文所定義)以及遞送劑及選自HMGCoA還原酶抑制劑之第二活性成份。
已發現，本發明調配物可有效地用於預測在人類以及其他動物中之用途之動物研究中。該等動物研究顯示，該等調配物可用於在所治療動物中(a)預防抗原誘導性支氣管收縮應答及支氣管活動過度(亦稱作氣道-高應答性(AHR))及(b)在抗原攻擊後改善AHR。藉由使用先前證實對於豬蛔蟲(Ascaris suum)抗原係雙重支氣管收縮應答者之過敏性綿羊來量測肺氣流阻力。將有囊鼻氣管插管插入綿羊中且藉由食道氣囊導管技術來量測肺氣流阻力(RL )，而藉由人體體積描記法來量測胸氣容量。將數據表示為特定RL (SRL 定義為RL ×胸氣容量(Vtg ))。藉由以下來測定氣道應答性：在吸入緩衝鹽水之前及之後且在10次呼吸濃度漸增的卡巴膽鹼(收縮激動劑)(0.25、0.5、1.0、2.0及4.0% wt/vol之溶液)之每次投與之後，藉由量測SRL 來首先獲得吸入卡巴膽鹼的累積劑量應答曲線。藉由測定使SRL 增加至高於基線400%之卡巴膽鹼的累積激發劑量(PD400 )(以呼吸單位表示)來量測氣道應答性。一個呼吸單位定義為一次呼吸之1%卡巴膽鹼溶液。
若適當時，根據預定投與方法，本發明調配物可在生物體或患者接觸抗原且與所治療之特定疾病或病狀有關聯之前、同時或之後投與。活性成份(式I之超硫酸化雙醣)之劑量可介於小於1 mg/日至1,000 mg/日之間。每個所治療生物體之適宜劑量亦可介於0.001 mg/kg/日至100 mg/kg/日之間或更高。較佳劑量介於0.1 mg/kg/日至1 mg/kg/日之間。熟習此項技術者可改變每一患者或每一患者組之劑量，以治療本文所提及之疾病或病狀。可調配膠囊、錠劑或懸浮液，供每天投與一次或兩次，且其劑量包含5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、100 mg、及200 mg活性成份。膠囊或錠劑或口服懸浮液進一步包含至少0.1%(以wt/wt計)之遞送劑，例如選自聚合物(天然或合成)或增強如本文所述活性藥物之遞送之其他/額外製劑的添加劑。
本發明調配物可端視所治療之特定疾病或病狀，單獨或與其他適宜藥劑或活性成份組合投與。在較佳實施例中，本發明調配物或化合物係在早上或晚上投與。因此，本發明包括治療與接觸抗原有關且涉及早期及晚期應答之疾病或病狀的方法，其包括向有需要之生物體投與治療有效量之式I或II化合物(其中R1 -R6 如本文所定義，亦即具有至少兩個硫酸根基團)及遞送增強劑，其中在早上或晚上投與調配物。本發明進一步包括治療與接觸抗原有關且涉及早期及晚期應答之疾病或病狀的方法，其包括向有此需要之生物體投與治療有效量之式I或II化合物(其中R1 -R6 如本文所定義)及天然或合成聚合物或其他/額外遞送增強劑，以形成調配物，且其中在早上或晚上將該調配物投與生物體。額外活性成份可呈組合療法形式或呈具有至少兩種活性成份之單一劑量單位形式投與，其中第一活性成份係式I或II化合物(其中R1 -R6 如本文所定義)，且第二活性成份選自用作第一線療法以治療哮喘或哮喘相關性病症或病狀或如本文所述之其他炎性病狀的任一藥物或藥劑。該等藥劑包含抗炎藥、白三烯拮抗劑或調節劑、抗膽鹼激導性藥、肥大細胞穩定劑、皮質類固醇、免疫調節劑、β-腎上腺素能激動劑(短效及長效)、甲基黃嘌呤、及用於治療該等病症之其他一般種類或特異性藥物，包含但不限於孟魯司特鈉、沙丁胺醇(albuterol)、左旋沙丁胺醇(levoalbuterol)、沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、布地奈德(budesonide)、西替利嗪(ceterizine)、氯雷他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、茶鹼、異丙托銨(ipratropium)、色甘酸(cromolyn)、奈多羅米(nedocromil)、倍氯米松(beclomethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、莫米松(mometasone)、曲安西龍(triaminoclone)、潑尼松龍(prednisoline)、潑尼松(prednisone)、紮魯司特(zafirlukast)、齊留通(zileuton)或奧馬魯鈉(omalziunab)。
下列實例意欲進一步闡釋本發明之某些實施例且並不加以限制。
實例1-超硫酸化雙醣之製備
藉由首先解聚肝素鈉來製備本發明調配物中所用之化合物。用於製備活性藥物物質之起始材料係(例如)豬腸黏膜肝素(1至4個連接之葡糖胺與糖醛酸殘基之多分散硫酸化共聚物)。活性藥物物質(ADS)(如本文所述之超硫酸化雙醣)顯示在綿羊模型中具有抗過敏性活性。ADS之製備通常如下：
1)　對豬肝素實施受控之亞硝酸解聚；
2)　使用NaBH4 將末端醛基團還原成醇；
3)　實施尺寸排除層析(SEC)以製備經分離雙醣之銨鹽；
4)　使雙醣銨鹽與三氧化硫吡啶複合物進行反應以得到超硫酸化雙醣；
5)　實施SEC隨後陽離子交換鈉鹽以提供最終產物。
以此方式製得之較佳產物係具有6個硫酸根基團之鈉鹽形式的超硫酸化雙醣，如下文所示(化合物14a)
化合物14a之溶解度大於0.5 g/mL。下列程序闡述製備本文所述化合物之許多可能方式中之一種。在室溫下，將250 g市售豬肝素-Na(自市售來源獲得，包含(例如)SPL of Waunakee,Wisconsin)添加至含有3升水之燒杯中並攪拌成漿液，此時再添加2升水以完全溶解肝素鹽。
然後將肝素溶液中之pH調節至約pH 6(5.98)。向此溶液中添加17.25 g NaNO2 (0.25 mmol,J.T. Baker,ACS級)以對肝素實施受控之亞硝酸解聚。繼續攪拌10分鐘，同時在約23℃之溫度下緩慢添加約35.1 ml 37% HCl以使pH達到約3(3.00)。在2小時時間(120分鐘)內監測溶液之溫度及pH，同時溫度降至20℃且pH降至pH 2.16。然後藉由緩慢添加約23 ml 50% NaOH以將pH調節至6.75來將溶液驟冷以提供解聚之肝素溶液。
使用dtH2 O將上文獲得之解聚之肝素溶液稀釋至最終體積為8升，且過濾(Millipore(Bedford,Mass.)，Pellicon 2,3k PLBC-C，面積為0.5m2(Cassett: Cat # P2 PLBCC 05)，(截斷分子量為3 kDa))以收集並富集尺寸小於3kDa(3000道爾頓)之肝素寡糖(亦即，滲透物由彼等小於3000道爾頓之寡糖組成)。使用20 M溶液對大於3000道爾頓之滯留物實施亞硝酸之第二解聚處理以進一步開始分解肝素。使用相同類型過濾器(截斷分子量為3,000道爾頓)對該經二次處理之寡糖製劑實施超濾後，將所得滲透物(分子量小於3kDa)添加至來自第一超濾之滲透物中且然後藉由反滲透來濃縮整個批料以將最終體積降至2.5升。然後凍乾此批料。
將凍乾之寡糖製劑(50 g)溶於1升純化水中且然後在冰浴中冷卻至2-10℃。將NaHCO3 (21 g)添加至冷卻之寡糖溶液中且攪拌製劑直至完全溶解為止。製備存於400 mL 0.01 M NaOH溶液中之硼氫化鈉(NaBH4 )的0.5 M溶液，且經60分鐘時間緩慢添加至冷卻之寡糖/NaHCO3 溶液中。藉由NaBH4 處理0.5 M溶液以將在5員環上形成之醛(在脫胺後形成)還原成醇部分。將反應製劑在2-10℃下攪拌3小時，然後使用濃HCl驟冷至pH 4.0。然後使用NaOH將溶液之pH調節至6.75且最後藉由反滲透濃縮至最小體積，且然後凍乾以提供經還原之寡糖。然後藉由尺寸排除層析(SEC)使用Bio-Rad Biogel P6樹脂(使用0.2 M NH4 HCO3 洗脫)對尺寸小於3 kDa之經還原寡糖製劑實施分級分離以將寡核混合物分級分離並收集雙醣銨鹽。藉由咔唑分析來分析收集之餾份，Abs530 對餾份數之圖線可提供所收集餾份之曲線。彙集曲線上之相似餾份且然後凍乾以提供銨鹽形式之經分離餾份並去除NH4 HCO3 。使用Amberlite IR 120 Plus陽離子交換樹脂(購自Sigma-Aldrich)實施陽離子交換以將銨鹽轉化成鈉鹽形式。自餾份獲得兩種雙醣且將其鑑別為化合物A(85 wt%)及B(3-5 wt%)：
化合物A：
化合物B：
將含有上述化合物A及B之餾份進一步處理以形成超硫酸化雙醣。利用兩種非限制性方法。在方法1中，根據製造商說明書經由與Dowex 500WX200酸性樹脂(購自Sigma-Aldrich)進行反應來酸化含有2.5克雙醣且存於50 mL水中之上述餾份的溶液。使用四丁基氫氧化銨來中和酸性濾液，且凍乾溶液以獲得絮狀固體形式之四丁基銨(Bu4 N+)鹽。然後在氬下將無水DMF(50 mL)添加至雙醣銨鹽與(CH3 )3 NSO3 (5.22克)之混合物中。將反應混合物在50℃下加熱48小時。然後將溶液冷卻至室溫。添加100 ml存於乙醇中之乙酸鈉飽和溶液且在室溫下將混合物攪拌20分鐘，使用2.5 L水稀釋且然後經由500道爾頓(亦即，0.5 kDa)膜過濾。凍乾滯留物(亦即，大於0.5 kDa)；再懸浮於0.2 M NH4 HCO3 溶液中，在Bio-Rad Biogel P6樹脂(Bio-Rad,Hercules,CA)上根據製造商說明書實施層析並使用0.2 M NH4 HCO3 洗脫以獲得超硫酸化雙醣之NH4 + 鹽(3.5克)。根據製造商說明書經由與Amberlite IR 120 Plus陽離子交換樹脂(購自Sigma-Aldrich)進行反應將此鹽部分(2.4克)轉化成Na+ 鹽形式，從而提供示於表1中且如下文化合物14a所示之化合物14的鈉鹽：
化合物14a：
亦根據方法2來製備此化合物。在方法2中，將0.5克含有化合物A及B之餾份與3克存於15 mL DMF中之(CH3 )3 NSO3 的混合物在氬及60℃下加熱48小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，使用20 mL 10%乙酸鈉水溶液稀釋，並在室溫下攪拌20分鐘，添加100 mL乙醇且在高真空下濃縮反應混合物以獲得固體殘餘物。將殘餘物溶於500 mL水中並藉由500道爾頓膜過濾(使用H2 O洗滌(3x))。將含有超硫酸化14a產物之鈉鹽滯留物凍乾成灰白色固體。
實例2-動物模型(綿羊)之肺評估
為闡釋本發明調配物治療及減輕過敏原相關性疾病及病狀(包含但不限於本文所述之具體疾病及病狀)之功效，在多個實驗中評價綿羊以比較不含向動物添加之聚合物或添加劑的各種調配物，其中向該等動物提供包括式I化合物(化合物14a)以及選自聚合物之添加劑之調配物。為量測肺氣流阻力，將有囊鼻氣管插管插入綿羊中且藉由食道氣囊導管技術來量測肺氣流阻力(RL )，而藉由人體體積描記法來量測胸氣容量。該等方法係在文獻中發現之認可且眾所周知的方法。將數據表示為具體之RL (SRL 定義為RL ×胸氣容量(Vg ))。
為評價氣道應答性，在吸入緩衝鹽水之前及之後且在10次呼吸濃度漸增的卡巴膽鹼(0.25、0.5、1.0、2.0及4.0% wt/vol之溶液)之每次投與之後，藉由量測SRL 來獲得吸入卡巴膽鹼的累積劑量應答曲線。藉由測定將SRL 增加至高於基線400%之卡巴膽鹼的累積激發劑量(PD400 )(以呼吸單位表示)來量測氣道應答性。一個呼吸單位定義為一次呼吸之1%卡巴膽鹼溶液。
為進行氣道研究，測定每一動物之基線氣道應答性(PD400 )且然後在不同實驗天數時，使用豬蛔蟲抗原對測試綿羊進行氣道攻擊。量測SRL 以建立基線，然後在抗原攻擊後立即再次進行量測並在8小時時間內每小時均進行量測，且然後在抗原攻擊24小時後量測攻擊後PD400 。在本文所示之每一圖式中，圖1A、2A、3A等顯示在8小時時間內在每小時基礎上量測之第2天的數據，且含有對照數據(實心圓)及藥物治療數據(空心圓)。對在對照研究中所用之相同動物實施藥物治療實驗，但在量測第3天之PD400 後若干週時間後進行。圖1B、2B、3B等含有在抗原攻擊後對照或經藥物治療動物之第1天之基線PD400 數據及第3天之PD400 數據。
數據表示或可表示為(a)平均+/- SE之SRL 變化%及(b)PD400 (以呼吸單位表示)。數據亦表示為(c)早期氣道應答(EAR，第0-4小時)及晚期氣道應答(LAR，第4-8小時)之保護%，如分別藉由EAR及LAR之曲線下面積所估計。及(d)AHR保護%=100-基線PD400 -藥物抗原 PD400 ×100
基線PD400 -對照抗原 PD400
舉例而言，在圖11B中，基線PD400 -藥物抗原 PD400 為22-20.7；基線PD400 -對照抗原 PD400 為24-12.3。1.3/11.7×100=10。100-10=90%之AHR保護。
在圖1A-5B中所示之研究中，數據展示對照抗原應答研究及藥物治療抗原應答研究之SRL 變化%及PD400 (以呼吸單位表示)。在經藥物治療之動物中，所給出之液體口服劑量不含聚合添加劑。圖1A顯示各動物中相對於對照在1 mg/kg化合物14a(MD1599-8)之口服劑量下隨時間之SRL 變化%。如圖1A中可見，在對照與藥物治療之間對於EAR(0-4 hr)沒有明顯效應，但在因藥物治療而接觸抗原後之時間中對於LAR(4-8 hr)具有一些正面效應(LAR保護%=38%)。如圖1B中可見，1 mg/kg之口服劑量亦對氣道高應答性具有稍許正面效應(AHR保護%=19%)。
圖2A顯示各動物中相對於對照在2 mg/kg化合物14a(MD1599-8)之口服劑量下隨時間之SRL 變化%。如圖2A中可見，在對照與藥物治療之間對於EAR具有一些效應，但在因藥物治療而接觸抗原後對於LAR具有更顯著之正面效應(LAR保護%=82%)。如圖2B中可見，2 mg/kg之口服劑量亦較1 mg/kg劑量對氣道高應答性具有更顯著之正面效應(AHR保護%=85%)。
圖3A顯示各動物中相對於對照在1 mg/kg化合物14a(MD1599-8)之口服劑量下隨時間之SRL 變化%，該化合物係經2天時間在12小時間隔下投與(3劑量之1 mg/kg 14a)。在最後一次1 mg/kg劑量後，實施90分鐘之抗原攻擊。如圖3A中可見，在對照與藥物治療之間對於EAR沒有效應，但在因藥物治療而接觸抗原後對於LAR具有一些正面效應(LAR保護%=48%)。如圖3B中可見，1 mg/kg之口服劑量對於氣道高應答性具有顯著效應(AHR保護%=100%)，此表明藥物治療具有累積效應。
圖4A顯示各動物中相對於對照在2 mg/kg化合物14a(MD1599-8)之口服劑量下隨時間之SRL 變化%，該化合物係經3天時間在早上投與綿羊。在最後一次A.M. 2 mg/kg劑量後，以抗原攻擊24小時。如圖4A中可見，在對照與藥物治療之間對於EAR沒有效應，但因藥物治療而對於LAR具有明顯正面效應(LAR保護%=78%)。如圖4B中可見，以上述方式投與之2 mg/kg之口服劑量亦對於氣道高應答性具有正面效應(AHR保護%=100%)。
圖5A顯示各動物中相對於對照在2 mg/kg化合物14a(MD1599-8)之口服劑量下隨時間之SRL 變化%，該化合物係經3天時間在接觸抗原之前在晚上(P.M.)投與。在最後一次2 mg/kg晚上劑量後，以抗原攻擊15小時。如圖5A中可見，在對照與藥物治療之間對於EAR具有一些效應，且在因藥物治療而接觸抗原後對於LAR具有明顯效應(LAR保護%=75%)。如圖5B中可見，2 mg/kg之口服劑量亦對於氣道高應答性具有正面效應(AHR保護%=75%)。
圖6A-13B顯示動物中SRL 之%變化及PD400 ，該等動物接觸抗原但未經藥物治療及接觸抗原並藥物調配物治療及/或其相關對照。同樣，A及B圖成對，且含有在第一個3天時間及然後第二個3天時間(在兩個治療時間之間之若干週間隔後)之對照數據或藥物治療數據。每一藥物調配物含有某一劑量量之化合物14a以及以腸溶包覆膠囊形式投與之某一重量百分比的聚合物及乳糖。研究中所用綿羊之重量為30-40 kg(平均重量為35 kg)。因此，出於比較之目的，每天一次以約0.6 mg/kg/日至(例如)20 mg/35 kg/日之平均劑量投與給定之20 mg劑量。
圖6A顯示各動物中相對於對照在15 mg化合物14a及15 mg卡波普934 P(存於乳糖填充之腸溶包覆膠囊中)(調配物MD1599-14)(1:1 wt/wt)之口服劑量下隨時間之SRL 變化%，該調配物係經3天時間在晚上(P.M.)投與且在最後一次15 mg劑量後以抗原攻擊15小時。如圖6A中可見，在對照與藥物治療之間對於EAR沒有效應，且在因藥物治療而接觸抗原後對於LAR具有一些正面效應(LAR保護%=32%)。如圖6B中可見，在晚上給出之15 mg×3天之口服劑量亦對於氣道高應答性具有正面效應(AHR保護%=80%)。
圖7A顯示各動物中相對於對照在30 mg化合物14a及30 mg卡波普934 P(調配物MD1599-14)之口服劑量下隨時間之SRL 變化%，該調配物係經3天時間在晚上以兩份15 mg腸溶包覆膠囊之形式投與。在最後一次30 mg治療後，以抗原攻擊15小時。如圖7A中可見，在對照與藥物治療之間對於EAR具有一些正面效應，但在因藥物治療而接觸抗原後對於LAR具有明顯效應(LAR保護%=77%)。如圖7B中可見，在晚上投與之30 mg×3天之口服劑量亦對於氣道高應答性具有正面效應(AHR保護%=96%)。
圖8A顯示各動物中相對於對照在45 mg化合物14a及45 mg卡波普934 P(調配物MD1599-14)之口服劑量下隨時間之SRL 變化%，該調配物係經3天時間在晚上以三份15 mg腸溶包覆膠囊之形式投與。在最後一次45 mg治療後，以抗原攻擊15小時。如圖8A中可見，在對照與藥物治療之間對於EAR具有明顯正面效應，且在因藥物治療而接觸抗原後對於LAR具有明顯正面效應(LAR保護%=77%)。如圖8B中可見，在晚上投與之45 mg×3天之口服劑量亦對於氣道高應答性具有正面效應(AHR保護%=90%)。
圖9A顯示各動物中相對於對照在45 mg卡波普934 P及乳糖填充劑(調配物MD1599-17)之口服劑量(安慰劑劑量)下隨時間之SRL 變化%，該調配物係經3天時間在晚上以3份15 mg腸溶包覆膠囊之形式投與。在最後一次45 mg治療後，以抗原攻擊15小時。如圖9A中可見，在對照與安慰劑治療之間對於EAR沒有正面效應，且在因安慰劑治療而接觸抗原後對於LAR沒有正面效應(LAR保護%=0)。如圖9B中可見，在晚上經3天時間投與之45 mg口服劑量亦對於氣道高應答性沒有正面效應(AHR保護%=0)。
圖10A顯示各動物中相對於對照在21 mg化合物14a及21 mg卡波普934 P(調配物MD1599-19)之口服劑量下隨時間之SRL 變化%，該調配物係經3天時間在晚上以一劑21 mg腸溶包覆膠囊之形式投與。在最後一次21 mg治療後，以抗原攻擊15小時。如圖10A中可見，在對照與藥物治療之間對於EAR具有一些正面效應，且在因藥物治療而接觸抗原後對於LAR具有明顯正面效應(LAR保護%=78%)。如圖10B中可見，在晚上投與之21 mg×3天之口服劑量亦對於氣道高應答性具有正面效應(AHR保護%=95%)。
圖11A顯示各動物中相對於對照在21 mg化合物14a(存於乳糖填充劑中)(調配物MD1599-20)之口服劑量下隨時間之SRL 變化%，該調配物係經3天時間在晚上以一劑21 mg腸溶包覆膠囊之形式投與。在最後一次21 mg治療後，以抗原攻擊15小時。如圖11A中可見，在對照與藥物治療之間對於EAR沒有效應，且在因藥物治療而接觸抗原後對於LAR具有一些正面效應(LAR保護%=54%)。如圖11B中可見，21 mg之口服劑量亦對於氣道高應答性具有正面效應(AHR保護%=89%)。對於LAR之正面效應出人意料地顯著小於具有藥物及卡波普二者之21 mg調配物(參見圖10A，其LAR保護為78%而不具有卡波普時為54%)。換言之，出人意料地，包括超硫酸化雙醣(例如化合物14a)及遞送劑(選自(例如)卡波普)之調配物在測試受試者中在0.5 mg/kg之非限制性及對比口服劑量(呈口服膠囊(10A)形式)的LAR保護較大。其即使在1 mg/kg之較高劑量下之保護亦比口服液體形式大(參見圖3A，其顯示LAR保護為48%)。
圖12A亦顯示不具有卡波普之化合物14a的兩粒膠囊(各21 mg)(42 mg)對於LAR具有正面效應(LAR保護%=76%)，此與具有化合物14a及卡波普之一粒膠囊(21 mg)(LAR保護%為78%)(如圖10A中所示)相當，由此表明相對於不具有卡波普之調配物卡波普使超硫酸化雙醣之生物利用度加倍。
圖13A顯示各動物中相對於對照在15 mg化合物14a及30 mg卡波普934 P(1:2 wt/wt比率)(調配物MD1599-22)之口服劑量下隨時間之SRL 變化%，該調配物係經3天時間在晚上以一劑15 mg腸溶包覆膠囊之形式投與。在最後一次15 mg治療後，以抗原攻擊15小時。如圖13A中可見，在對照與藥物治療之間對於EAR具有一些正面效應，且在因藥物治療而接觸抗原後對於LAR具有明顯正面效應(LAR保護%=81%)。此顯著優於如圖6A中所示使用1:1比率之化合物14a與卡波普(wt/wt比率)之15 mg口服膠囊時發現之32%的LAR保護。如圖13B中可見，15 mg化合物14a及30 mg卡波普(1:2 wt/wt比率)之口服劑量亦對於氣道高應答性具有正面效應(AHR保護%=95%)。此顯示，聚合物與藥物之比率(基於wt/wt)較大之調配物可大大改進LAR及AHR的保護%。
儘管本文已參照其具體實施例詳盡闡述了所主張之發明，但熟習此項技術者應瞭解，可對所主張之發明作出各種改變及修改，此並不背離本發明之精神及範圍。因此，舉例而言，彼等熟習此項技術者應在至多使用常規實驗之情形下瞭解或能夠確定所主張之發明中並未明確闡述的諸多實施例。該等實施例屬於本發明範圍內。
圖1A顯示比較在抗原投與(時間=0)後指定時間點，在以下情形下綿羊應答(n=3)之肺氣流阻抗率(以cm H2 O/L/sec形式量測)(亦即，SRL )之變化百分比的圖形：僅接觸抗原(實心圓)(對照)及抗原加液體口服劑量之1 mg/kg六硫酸化雙醣(稱作MD1599-8)或表1中化合物14之完全離子化(在硫酸根及羧酸根位置)的鈉鹽形式(aka化合物14a)(空心圓)。在抗原攻擊前90分鐘時(亦即，-1.5 hr)投與MD1599-8(化合物14a)。所出示之數據係接觸抗原之3隻綿羊(n=3)之抗原誘導性平均值加或減SE之SRL 變化%，其中開始時先不使用藥物且然後在若干週後再次使用抗原加MD1599-8(化合物14a)。
圖1B顯示闡釋預治療對於過敏性綿羊之氣道高應答性(AHR)之效應的條形圖。數據展示為基線及24小時抗原攻擊後之綿羊組(n=3)之平均值加或減SE之PD400 (氣道應答性)(以呼吸單位表示)，該等綿羊接觸抗原但開始時先不使用藥物且然後在若干週後在使用口服劑量之MD1599-8(化合物14a)(1 mg/kg)(呈單一劑量之液體形式)預治療治療(預先90分鐘)後再次接觸抗原。PD400 定義為引起SRL 增加400%之卡巴膽鹼的激發劑量(以呼吸單位表示)。一個呼吸單位係一次呼吸之1%卡巴膽鹼溶液。PD400 可指示氣道應答性。
圖2A顯示比較在抗原投與(時間=0)後指定時間點，在以下情形下綿羊應答(n=3)之肺氣流阻抗率(亦即，SRL )之變化百分比的圖形：僅接觸抗原(實心圓)(對照)及抗原加液體口服劑量之2 mg/kg六硫酸化雙醣(稱作MD1599-8)或表1中化合物14之完全離子化鈉鹽形式(化合物14a)(空心圓)。所出示之數據係接觸抗原之3隻綿羊(n=3)之抗原誘導性平均值加或減SE之SRL 變化%，其中開始時先不使用藥物且然後在若干週後，再次使用抗原加MD1599-8。將MD1599-8在接觸抗原之前1.5小時時，以液體形式經口投與。
圖2B顯示闡釋預治療對於過敏性綿羊之氣道高應答性(AHR)之效應的條形圖。數據展示為基線及24小時抗原攻擊後之綿羊組(n=3)之平均值加或減SE之PD400 (氣道應答性)(以呼吸單位表示)，該等綿羊接觸抗原但開始時先不使用藥物且然後在若干週後，在使用液體口服劑量之MD1599-8(2 mg/kg)預治療(1.5小時)後，再次接觸抗原。
圖3A顯示比較在抗原投與(時間=0)後指定時間點，在以下情形下綿羊應答(n=4)之肺氣流阻抗率(以cm H2 O/L/sec形式量測)(亦即，SRL )之變化百分比的圖形：僅接觸抗原(實心圓)(對照)及抗原加液體口服劑量之1 mg/kg六硫酸化雙醣(稱作MD1599-8)或表1中化合物14之完全離子化鈉鹽形式(aka化合物14a)(空心圓)。所出示之數據係接觸抗原之4隻綿羊(n=4)之抗原誘導性平均值加或減SE之SRL 變化%，其中開始時先不使用藥物，且然後在若干週後，在接觸抗原前，使用以液體形式在12小時間隔下投與總共3劑量的1 mg/kg MD1599-8(化合物14a)預治療2天(×2天)後再次接觸抗原。在最後一次1 mg/kg劑量後，實施90分鐘之抗原攻擊。
圖3B顯示闡釋預治療對於過敏性綿羊之氣道高應答性(AHR)之效應的條形圖。所出示之數據係基線及24小時抗原攻擊後之綿羊組(n=4)之平均值加或減SE之PD400 (氣道應答性)(以呼吸單位表示)，該等綿羊接觸抗原但開始時先不使用藥物且然後在若干週後，在使用液體口服劑量之MD1599-8(化合物14a)(1 mg/kg)(經2天時間在12小時間隔下分3次給出)預治療2天(接觸前2天)後再次接觸抗原。在最後一次1 mg/kg劑量後，實施90分鐘之抗原攻擊。
圖4A顯示比較在抗原投與(時間=0)後指定時間點，在以下情形下綿羊應答(n=2)之肺氣流阻抗率(以cm H2 O/L/sec形式量測)(亦即，SRL )之變化百分比的圖形：僅接觸抗原(實心圓)(對照)及抗原加液體口服劑量之2 mg/kg六硫酸化雙醣(稱作MD1599-8)或表1中化合物14之完全離子化鈉鹽形式(化合物14a)(空心圓)。所出示之數據係接觸抗原之2隻綿羊(n=2)之抗原誘導性平均值加或減SE之SRL 變化%，其中開始時先不使用藥物，且然後在若干週後，在接觸抗原前，使用在早上投與之單一劑量的2 mg/kg MD1599-8(A.M.劑量)預治療3天(×3天)後再次接觸抗原。在最後一次2 mg/kg劑量後，以抗原攻擊24小時。
圖4B顯示闡釋預治療對於過敏性綿羊之氣道高應答性(AHR)之效應的條形圖。所出示之數據係基線及24小時抗原攻擊後之綿羊組(n=2)之平均值加或減SE之PD400 (氣道應答性)(以呼吸單位表示)，該等綿羊接觸抗原但開始時先不使用藥物且然後在若干週後，在接觸之前，使用液體口服劑量之MD1599-8(化合物14a)(2 mg/kg)(經3天在早上投與)(2 mg/kg/日)預治療3天後，再次接觸抗原。在最後一次2 mg/kg劑量後，以抗原攻擊24小時。
圖5A顯示比較在抗原投與(時間=0)後指定時間點，在以下情形下綿羊應答(n=4)之肺氣流阻抗率(以cm H2 O/L/sec形式量測)(亦即，SRL )之變化百分比的圖形：僅接觸抗原(實心圓)(對照)及抗原加液體口服劑量之2 mg/kg六硫酸化雙醣(稱作MD1599-8)(化合物14a)或表1中化合物14之完全離子化鈉鹽形式(空心圓)。所出示之數據係接觸抗原之4隻綿羊(n=4)之抗原誘導性平均值加或減SE之SRL 變化%，其中開始時先不使用藥物，且然後在若干週後，在接觸抗原前，使用每天在晚上投與之單一液體口服劑量的2 mg/kg MD1599-8(P.M.劑量)預治療3天(×3天)後，再次接觸抗原。在最後一次2 mg/kg藥物投與後，以抗原攻擊15小時。
圖5B顯示闡釋預治療對於過敏性綿羊之氣道高應答性(AHR)之效應的條形圖。所出示之數據係基線及24小時抗原攻擊後之綿羊組(n=4)之平均值加或減SE之PD400 (氣道應答性)(以呼吸單位表示)，該等綿羊先接觸抗原，但開始時先不使用藥物，然後在若干週後，在接觸之前先使用口服劑量之MD1599-8(化合物14a)(2 mg/kg)(連續3天在晚上投與)(2 mg/kg/日)預治療3天後，再接觸抗原。在最後一次2 mg/kg治療後，與抗原接觸15小時。
圖6A顯示比較在抗原投與(時間=0)後指定時間點，在以下情形下綿羊應答(n=5)之肺氣流阻抗率(以cm H2 O/L/sec形式量測)(亦即，SRL )之變化百分比的圖形：僅接觸抗原(實心圓)(對照)及抗原加一劑日口服膠囊劑型(具有15 mg六硫酸化雙醣(表1中所示化合物14之完全離子化鈉鹽形式(或化合物14a))及15 mg添加劑(選自卡波普934 P NF)(空心圓)及乳糖填充劑，其中調配物稱作1599-14)。所出示之數據係接觸抗原之5隻綿羊(n=5)之抗原誘導性平均值加或減SE之SRL 變化%，其中開始時先不使用藥物，且然後在若干週後在接觸抗原前先使用單一日劑量之15 mg化合物14鈉鹽(aka化合物14a)/15 mg卡波普934P NF(在晚上以膠囊形式投與(P.M.劑量))預治療3天(×3天)後，再次接觸抗原。在最後一次15 mg化合物14a治療後，以抗原攻擊15小時。
圖6B顯示闡釋預治療對於過敏性綿羊之氣道高應答性(AHR)之效應的條形圖。所出示之數據係基線及24小時抗原攻擊後之綿羊組(n=5)之平均值加或減SE之PD400 (氣道應答性)(以呼吸單位表示)，該等綿羊接觸抗原，但開始時先不使用藥物，且然後在若干週後，在接觸之前，使用日口服劑量之膠囊形式，在晚上投與調配物(包括化合物14鈉鹽(化合物14a)(15 mg)及卡波普934P(15 mg))(調配物1599-14)預治療3天後，再次接觸抗原。在最後一次15 mg化合物14a治療後，以抗原攻擊15小時。
圖7A顯示比較在抗原投與(時間=0)後指定時間點，在以下情形下綿羊應答(n=5)之肺氣流阻抗率(以cm H2 O/L/sec形式量測)(亦即，SRL )之變化百分比的圖形：僅接觸抗原(實心圓)(對照)及抗原加兩份日口服膠囊劑型(具有15 mg六硫酸化雙醣(表1中所示化合物14之完全離子化鈉鹽形式(aka化合物14a))及15 mg添加劑(選自卡波普934P NF)(空心圓)，其中調配物稱作1599-14)。所出示之數據係接觸抗原之5隻綿羊(n=5)之抗原誘導性平均值加或減SE之SRL 變化%，其中開始時先不使用藥物，且然後在若干週後在接觸抗原前使用日劑量之30 mg化合物14鈉鹽(aka 14a)/30 mg卡波普934P(在晚上以膠囊形式投與(P.M.劑量))(每天同時或依序投與2粒膠囊)預治療3天(×3天)後，再次接觸抗原。在最後一次30 mg投藥後，接觸抗原15小時。
圖7B顯示闡釋預治療對於過敏性綿羊之氣道高應答性(AHR)之效應的條形圖。所出示之數據係基線及24小時抗原攻擊後之綿羊組(n=5)之平均值加或減SE之PD400 (氣道應答性)(以呼吸單位表示)，該等綿羊接觸抗原，但開始時先不使用藥物，且然後在若干週後在接觸之前使用日口服劑量之膠囊形式，在晚上投與調配物(包括化合物14鈉鹽(化合物14a)(15 mg)及卡波普934P(15 mg))(調配物1599-14)預治療3天後，再次接觸抗原，該調配物呈2粒膠囊/日之形式以在3天時間內每天提供總共30 mg/日之活性成份。在最後一次30 mg治療後，接觸抗原15小時。
圖8A顯示比較在抗原投與(時間=0)後指定時間點，在以下情形下綿羊應答(n=2)之肺氣流阻抗率(以cm H2 O/L/sec形式量測)(亦即，SRL )之變化百分比的圖形：僅接觸抗原(實心圓)(對照)及抗原加3份日口服膠囊劑型(各具有15 mg六硫酸化雙醣(表1中所示化合物14之完全離子化鈉鹽形式-aka 14a)及15 mg添加劑(選自卡波普934 P)(空心圓)，其中調配物稱作1599-14)。所出示之數據係接觸抗原之2隻綿羊(n=2)之抗原誘導性平均值加或減SE之SRL 變化%，其中開始時先不使用藥物，且然後在若干週後在接觸抗原前使用日劑量之45 mg化合物14鈉鹽(aka 14a)/45 mg卡波普934P(在晚上以膠囊形式(每天3粒膠囊)投與(P.M.劑量))預治療3天(×3天)後，再次接觸抗原。在最後一次45 mg晚上劑量後，接觸抗原15小時。
圖8B顯示闡釋預治療對於過敏性綿羊之氣道高應答性(AHR)之效應的條形圖。所出示之數據係基線及24小時抗原攻擊後之綿羊組(n=2)之平均值加或減SE之PD400 (氣道應答性)(以呼吸單位表示)，該等綿羊接觸抗原，但開始時先不使用藥物且然後在若干週後在接觸之前使用日口服劑量之膠囊形式，在晚上投與調配物(包括化合物14鈉鹽(14a)(15 mg)及卡波普934P(15 mg))(調配物1599-14)預治療3天後，再次接觸抗原，該調配物呈3粒膠囊/日之形式以在3天時間內每天提供總共45 mg/日之活性成份及45 mg卡波普934 P。在最後一次晚上投與之45 mg劑量之化合物14a後，接觸抗原15小時。
圖9A顯示比較在抗原投與(時間=0)後指定時間點，在以下情形下綿羊應答(n=2)之肺氣流阻抗率(以cm H2 O/L/sec形式量測)(亦即，SRL )之變化百分比的圖形：僅接觸抗原(實心圓)(對照)及抗原加3份日口服膠囊劑型(各具有15 mg存於乳糖填充劑中之卡波普934P(空心圓)，其中調配物稱作1599-17)。所出示之數據係接觸抗原之2隻綿羊(n=2)之抗原誘導性平均值加或減SE之SRL 變化%，其中開始時先不使用添加劑，且然後在若干週後在接觸抗原前使用總日劑量之45 mg卡波普添加劑(在晚上以膠囊形式(每天3粒膠囊×3天)投與(P.M.劑量))預治療3天(×3天)後，再次接觸抗原。
圖9B顯示闡釋預治療對於過敏性綿羊之氣道高應答性(AHR)之效應的條形圖。所出示之數據係基線及24小時抗原攻擊後之綿羊組(n=2)之平均值加或減SE之PD400 (氣道應答性)(以呼吸單位表示)，該等綿羊接觸抗原，但開始時先不使用添加劑且然後在若干天後在接觸之前使用日口服劑量之膠囊形式，在晚上投與調配物(包括卡波普934P(每粒膠囊15 mg，存於乳糖中))(調配物1599-17)預治療3天後，再次接觸抗原，該調配物呈3粒膠囊/天之形式以在3天時間內提供總共45 mg/日之卡波普劑量。
圖10A顯示比較在抗原投與(時間=0)後指定時間點，在以下情形下綿羊應答(n=5)之肺氣流阻抗率(以cm H2 O/L/sec形式量測)(亦即，SRL )之變化百分比的圖形：僅接觸抗原(實心圓)(對照)及抗原加單一日口服膠囊劑型(具有21 mg六硫酸化雙醣(表1中所示化合物14之完全離子化鈉鹽形式-aka 14a)及21 mg添加劑(選自卡波普934 P)(空心圓)，其中調配物稱作1599-19)。所出示之數據係接觸抗原之5隻綿羊(n=5)之抗原誘導性平均值加或減SE之SRL 變化%，其中開始時先不使用藥物，且然後在若干週後在抗原接觸前使用日劑量之21 mg化合物14鈉鹽(14a)/21 mg卡波普934P(在晚上以膠囊形式(每天1粒膠囊)投與(P.M.劑量))預治療3天(×3天)後再次接觸抗原。在最後一次晚上投與之21 mg劑量後，接觸抗原15小時。
圖10B顯示闡釋預治療對於過敏性綿羊之氣道高應答性(AHR)之效應的條形圖。所出示之數據係基線及24小時抗原攻擊後之綿羊組(n=5)之平均值加或減SE之PD400 (氣道應答性)(以呼吸單位表示)，該等綿羊接觸抗原，但開始時先不使用藥物，且然後在若干週後在接觸之前使用日口服劑量之經3天時間在晚上以膠囊及1粒膠囊/日之形式投與的調配物(包括化合物14鈉鹽(14a)(21 mg)及卡波普934P(21 mg))(調配物1599-19)預治療3天後再次接觸抗原。在最後一次晚上投與之21 mg劑量之化合物14a後，接觸抗原15小時。
圖11A顯示比較在抗原投與(時間=0)後指定時間點，在以下情形下綿羊應答(n=3)之肺氣流阻抗率(以cm H2 O/L/sec形式量測)(亦即，SRL )之變化百分比的圖形：僅接觸抗原(實心圓)(對照)及抗原加單一日口服膠囊劑型(具有21 mg六硫酸化雙醣(表1中所示化合物14之完全離子化鈉鹽形式(aka 14a))(空心圓)，其中調配物稱作1599-20)。所出示之數據係接觸抗原之3隻綿羊(n=3)之抗原誘導性平均值加或減SE之SRL 變化%，其中開始時先不使用藥物，且然後在若干週後在接觸抗原前使用日劑量之21 mg化合物14鈉鹽(14a)(在晚上以膠囊形式(每天1粒膠囊)投與(P.M.劑量))預治療3天(×3天)後再次接觸抗原。在最後一次晚上投與之21 mg劑量後，接觸抗原15小時。
圖11B顯示闡釋預治療對於過敏性綿羊之氣道高應答性(AHR)之效應的條形圖。所出示之數據係基線及24小時抗原攻擊後之綿羊組(n=3)之平均值加或減SE之PD400 (氣道應答性)(以呼吸單位表示)，該等綿羊接觸抗原，但開始時先不使用藥物且然後在若干週後在暴露之前使用日口服劑量之經3天時間在晚上以膠囊及1粒膠囊/日之形式投與的調配物(包括化合物14鈉鹽(14a)(21 mg))(調配物1599-20)預治療3天後，再次接觸抗原。在最後一次晚上投與之21 mg劑量之化合物14a後，接觸抗原15小時。
圖12A顯示比較在抗原投與(時間=0)後指定時間點，在以下情形下綿羊應答(n=2)之肺氣流阻抗率(以cm H2 O/L/sec形式量測)(亦即，SRL )之變化百分比的圖形：僅接觸抗原(實心圓)(對照)及抗原加兩份日口服膠囊劑型(具有21 mg六硫酸化雙醣(總共42 mg活性物質)(表1中所示化合物14之完全離子化鈉鹽形式(aka 14a))(空心圓)，其中調配物稱作1599-20(42 mg))。所出示之數據係接觸抗原之2隻綿羊(n=2)之抗原誘導性平均值加或減SE之SRL 變化%，其中開始時先不使用藥物，且然後在若干週後在接觸抗原前使用在晚上以膠囊形式(每天同時服用2粒膠囊)投與之日劑量的42 mg化合物14鈉鹽(14a)(P.M.劑量)預治療3天(×3天)後再次接觸抗原。在最後一次晚上投與之42 mg劑量後，接觸抗原15小時。
圖12B顯示闡釋預治療對於過敏性綿羊之氣道高應答性(AHR)之效應的條形圖。所出示之數據係基線及24小時抗原攻擊後之綿羊組(n=2)之平均值加或減SE之PD400 (氣道應答性)(以呼吸單位表示)，該等綿羊接觸抗原，但開始時先不使用藥物且然後在若干週後在接觸之前使用日口服劑量之經3天時間在晚上以膠囊及2粒膠囊/日之形式同時投與的調配物(包括化合物14鈉鹽(14a)(42 mg))(調配物1599-20，42 mg)預治療3天後再次接觸抗原。在最後一次晚上投與之42 mg劑量之化合物14a後，接觸抗原15小時。
圖13A顯示比較在抗原投與(時間=0)後指定時間點，在以下情形下綿羊應答(n=5)之肺氣流阻抗率(以cm H2 O/L/sec形式量測)(亦即，SRL )之變化百分比的圖形：僅接觸抗原(實心圓)(對照)及抗原加單一日口服膠囊劑型(具有15 mg六硫酸化雙醣化合物14a(表1中所示化合物14之完全離子化鈉鹽形式)及30 mg添加劑(選自卡波普934 P)(空心圓)，其中調配物稱作1599-22)。所出示之數據係接觸抗原之5隻綿羊(n=5)之抗原誘導性平均值加或減SE之SRL 變化%，其中開始時先不使用藥物，且然後在若干週後在接觸抗原前使用日劑量之15 mg化合物14鈉鹽(化合物14a)/30 mg卡波普934P(在晚上以膠囊形式(每天1粒膠囊)投與(P.M.劑量))預治療3天(×3天)後再次接觸抗原。在最後一次晚上投與之15 mg劑型後，接觸抗原15小時。
圖13B顯示闡釋預治療對於過敏性綿羊之氣道高應答性(AHR)之效應的條形圖。所出示之數據係基線及24小時抗原攻擊後之綿羊組(n=5)之平均值加或減SE之PD400 (氣道應答性)(以呼吸單位表示)，該等綿羊接觸抗原但開始時先不使用藥物且然後在若干天後在接觸抗原之前使用日口服劑量之經3天時間在晚上以膠囊及1粒膠囊/日之形式投與的調配物(包括化合物14鈉鹽(15 mg化合物14a)及卡波普(30 mg))(調配物1599-22)預治療3天後再次接觸抗原。在最後一次晚上投與之15 mg劑型後，接觸抗原15小時。在以上各圖中所用之膠囊皆經腸溶包衣。
(無元件符號說明)

Claims (5)

  1. 一種調配物，其包括具有如下R1 -R6 之式I化合物： 或其醫藥上可接受之鹽及選自親水性聚合物之遞送劑。
  2. 如請求項1之調配物，其中該親水性聚合物選自丙烯酸之交聯聚合物。
  3. 如請求項1之調配物，其中該親水性聚合物選自卡波姆 (carbomer)。
  4. 一種調配物之用途，其用於製備用於治療或減輕需要此治療之哺乳動物之炎性病狀的藥劑，其中該調配物包括(i)式I化合物 或其醫藥上可接受之鹽及(ii)遞送劑，其相對於在沒有該等遞送製劑之情形下，可改良該式I化合物之口服生物利用度，其中R1 -R6 選自SO3 H且該遞送劑選自水不溶性親水性可溶脹聚合物。
  5. 如請求項4之用途，其中該水不溶性親水性可溶脹聚合物選自丙烯酸聚合物。
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