ITMI941974A1 - Composizioni terapeutiche di condroitin solfato sotto forma di gel somministrabile per via orale - Google Patents
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Description
Domanda di brevetto per Invenzione Industriale dal titolo:
"Composizioni terapeutiche di condroitin solfato sotto forma di gel somministrabile per via orale."
CAMPO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione riguarda una composizione terapeutica di condroitin solfato completamente idrosolubile, che consente l'ottenimento rapido e soddisfacente di soluzioni adatte alla somministrazione orale.
STATO DALLA TECNICA
Il condroitin solfato appartiene alla famiglia dei glicosamminoglicani , molecole polimeriche ad elevato peso molecolare, le cui unità sono costituite da disaccaridi e che negli organismi viventi sono legate alle proteine, sia con legami polari che covalenti, a dare strutture di notevole importanza biologica.
Tra i più importanti glicosamminoglicani vanno ricordati l'acido ialuronico, il cheratan solfato, l'eparina, il dermatan solfato ed il condroitin solfato.
Quest'ultimo è presente in vari tessuti ed organi animali in miscela con altri glicosamminoglicani e, dal punto di vista della struttura chimica, è costituito da unità ripetitive disaccaridiche composte da un residuo variamente solfatato di β-D-N-acetil-galattosammina legato ad un residuo di acido uronico (β-D-glucuronico) eventualmente solfatato.
Tale molecola endogena viene comunemente ricavata, per mezzo di diversi procedimenti estrattivi e di purificazione, dai tessuti animali che la contengono, ed in particolare dalle trachee suine e bovine e dallo scheletro cartilagineo dei selaci.
Il condroitin solfato è presente negli organismi viventi principalmente sotto forma di 2 isomeri, che differiscono tra loro solo per la dislocazione del legame estereo solfato posto sul residuo galattopiranosilamminico. Il condroitin solfato A, o condroitin 4-solfato, è costituito principalmente da unità disaccaridiche [(l->4)-0- (acido β-D-glucopiranosiluronico )-(1—>3)-0-2-N-acetammido-2-deossi-p-D-galattopiranosil-4-solfato]; il condroitin solfato C, o condroitin 6-solfato, è costituito principalmente da unità disaccaridiche [(l->4)-0-(acido β-D-glucopiranosiluronico)- (l->3)-0-2-N-acetammido-2-deossi-p-D-galattopiranosil-6-solfato] (Murata K. e Yokoyama Y., Anal . Biochem, 149. 26l, 1985)- Sono stati inoltre identificati il disaccaride non solfatato e quelli bi e trisolfatati, il cui isolamento dipende prevalentemente dal tipo di fonte, di estrazione e di purificazione, ed in particolare dal tipo di animale, di tessuto o organo, età del tessuto stesso ecc.
Nel corso della seguente descrizione i condroitin solfati, sia il 4-solfato che il 6-solfato o loro miscele in combinazione con le altre forme esistenti, saranno indicati genericamente come condroitin solfato.
L'evidenza dell'attività terapeutica di questo principio attivo risale alla metà del ventesimo secolo, quando fu dimostrata una sua chiara azione inibente dell'attività proteolitica della pepsina.
Il condroitin solfato svolge inoltre numerose e fondamentali funzioni in condizioni fisiologiche a livello dei tessuti ed organi in cui è presente, regolando ad esempio forza ed elasticità dei tessuti ed intervenendo nell'organizzazione delle strutture citoscheletriche. In terapia detto principio attivo viene utilizzato in particolare nel trattamento di vari stati patologici delle giunture cartilaginee, quali processi infiammatori ed osteoartrosi, ed è inoltre in grado di esplicare un'azione protettiva nei confronti di tessuti cartilaginei e del fluido sinoviale (Pipitone V. R., Drugs Explt., Clin. Res., XVII (1), 3. 1991; Rovetta G., Drugs Explt., Clin. Res., XVII (1), 53.
1991).
Si sottolinea l'impiego di detto principio attivo nel trattamento dell'artrosi, in quanto è ritenuto in grado di proteggere e ricostituire la cartilagine articolare compromessa da Fenomeni degenerativi e della cui struttura è per natura biochimica un fondamentale componente.
Per il raggiungimento degli effetti terapeutici desiderati, il prodotto viene comunememte utilizzato sotto forma di sale sodico, salificato alle varie funzioni acide dell'unità ripetitiva disaccaridica, ovvero sia al carbossile dell'acido glucuronico che ai possibili radicali solfonici della acetilgalattosammina, e può essere somministrato, attraverso varie vie, ad esempio per via orale o per via parenterale, in forma pura o sotto forma di composizioni farmaceutiche.
Il condroitin solfato sodico, data la sua natura polimerica, presenta una scarsa velocità di solubilizzazione in acqua, con la tendenza alla formazione di grumi che si idratano con estrema lentezza; tale principio attivo viene prevalentemente somministrato in terapia per via orale, a dosi giornaliere che vanno da 400 a 1600 mg, per durate terapeutiche dell'ordine di mesi.
Nello stato della tecnica sono finora noti tre tipi di composizioni farmaceutiche per uso orale contenenti condroitin solfato sodico, ed in particolare sotto forma di compresse rivestite, di capsule ed infine di principio attivo granulare contenuto in buste, da solubilizzare in acqua prima della somministrazione. La forma granulare si dimostra tuttavia solo parzialmente idrosolubile, soprattutto ad elevate concentrazioni del principio attivo: tale composizione presenta infatti notevoli difficoltà di solubilizzazione in acqua, dando luogo alla formazione di grumi consistenti. Per ottenere una totale solubilizzazione della forma granulare si rende necessaria una vigorosa agitazione della soluzione per un lungo periodo di tempo, stemperando i grumi sulle pareti del recipiente utilizzato allo scopo di disciogliere la formulazione.
E' sentita quindi l'esigenza di una composizione farmaceutica in cui il condroitin solfato sia già idratato e che consenta di disporre rapidamente di una soluzione del principio attivo, riuscendo a solubilizzare anche quantitativi notevoli di prodotto. Ciò risulterebbe in una più facile e gradita somministrazione orale del condroitin solfato ai pazienti, influendo positivamente sulla riuscita della terapia.
SOMMARIO
La Richiedente ha sorprendentemente trovato delle composizioni terapeutiche sotto forma di gel, contenenti come principio attivo una dose farmacologicamente efficace di un sale di condroitin solfato; tali composizioni sono caratterizzate da una totale solubilità in acqua in tempi brevi, che le rende particolarmente adatte alla somministrazione orale nel trattamento dell'artrosi. DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
Le caratteristiche ed i vantaggi delle composizioni terapeutiche secondo la presente invenzione saranno maggiormente illustrati nel corso della seguente descrizione dettagliata.
Costituiscono oggetto della presente invenzione delle composizioni terapeutiche sotto forma di gel, contenenti come principio attivo una dose farmacologicamente efficace di almeno un sale organico od inorganico di condroitin solfato ad elevata idrosolubilità, e preferibilmente il sale sodico, di facile reperibilità sul mercato.
Dette composizioni sono caratterizzate dal fatto di essere totalmente solubili in acqua e particolarmente adatte alla somministrazione per via orale.
Le composizioni dell'invenzione comprendono, per ogni grammo di detto principio attivo:
- una quantità di acqua compresa tra 5 e 20 g, e preferibilmente da 6 a 12 g;
- almeno un agente edulcorante quale xilitolo, sorbitolo, maltitolo ecc., in quantità compresa tra 1 e 5 g e preferibilmente xilitolo in quantità compresa tra 1,4 e 3 g:
- almeno un agente aromatizzante quale aroma di vaniglia, aroma di caramello, aroma di cacao ecc., in quantità compresa tra 1 e 20 mg, e preferibilmente l'associazione dell'aroma di vaniglia e di caramello in quantità compresa tra 5 e 12 mg.
Tali aromi rendono gradevole la somministrazione del gel per via orale; il gusto del principio attivo, non particolarmente marcato, può infatti venire facilmente coperto da sostanze aromatizzanti .
Alla composizione possono essere eventualmente addizionati, per ogni grammo di principio attivo:
- almeno un agente coadiuvante della viscosità scelto tra prodotti insolubili quali cellulosa microcristallina, polivinilpirrolidone reticolato eco., in quantità compresa tra 1 e 50 mg, e preferibilmente cellulosa microcristallina in quantità compresa tra 10 e 25 mg.
Detto agente tende a modulare la viscosità del gel, che può presentare ampie oscillazioni dovute alle differenti concentrazioni di condroitin solfato utilizzate; inoltre il principio attivo, essendo un polimero naturale, può presentare pesi molecolari variabili tra 10000 e 60000 Daltons.
- Almeno un agente conservante quale sodio berizoato, potàssio sorbato, parabeni, sodio ascorbato ecc., in quantità compresa tra I e 30 mg, e preferibilmente l'associazione di sodio benzoato e potassio sorbato in quantità compresa tra 10 e 25 mg.
Le composizioni terapeutiche secondo la presente invenzione hanno una viscosità dinamica variabile tra 300 e 4000 mPa-s, misurata a 25°C mediante viscosimetro rotazionale con gradiente di velocità pari a 167 s<-1>.
II condroitin solfato, sciolto in acqua, svolge anche una funzione di agente viscosante ed origina una soluzione viscosa che, dopo l'aggiunta dei restanti componenti alle concentrazioni precedentemente menzionate, diviene un gel fluido particolarmente idoneo alla somministrazione orale in busta monodose.
Particolarmente adatto alla preparazione del gel dell'invenzione è stato trovato il procedimento che prevede i seguenti stadi: A) viene preparata una soluzione acquosa di un agente edulcorante nelle opportune quantità, mediante riscaldamento ad una temperatura di 40-70°C e sotto vigorosa agitazione, e viene quindi aggiunto il principio attivo, sempre sotto agitazione fino a completo discioglimento; la soluzione ottenuta viene raffreddata a 20-35 "C e vi si aggiunge un agente coadiuvante della viscosità.
B) Separatamente viene preparata, a temperatura ambiente e sotto agitazione, una miscela acquosa di un agente conservante e di un agente aromatizzante.
C) La soluzione preparata nello stadio B) viene aggiunta alla miscela preparata nello stadio A) ed il gel così ottenuto viene fatto passare attraverso una rete avente maglie di opportune dimensioni allo scopo di eliminare eventuali grumi presenti.
Le composizioni terapeutiche secondo la presente invenzione possono essere tuttavia preparate anche utilizzando delle diverse procedure note nello stato della tecnica.
Utilizzando dette composizioni terapeutiche si ha il vantaggio di poter disporre in tempo reale di una soluzione del principio attivo, solubilizzando anche quantitativi notevoli di prodotto, quali quelli relativi ad un'intera dose terapeutica giornaliera. Il condroitin solfato utilizzato in dette composizioni terapeutiche presenta un peso molecolare variabile preferibilmente tra 10000 e 60000 Dalton; inoltre viene preferibilmente impiegato il condroitin solfato comunemente reperibile in commmercio, che presenta un contenuto di acqua variabile da 2 a 6 molecole per ogni unità disaccaridica.
Detto principio attivo presenta preferibilmente un rapporto solfati/carbossili compreso tra 0,90 e 1,30, con un contenuto di zolfo variabile tra 5·5 e 7.5%
Le composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione possono venire utilizzate in terapia umana per tutti gli usi farmacologici del condroitin solfato già noti nello stato della tecnica, quali il trattamento e la profilassi di processi infiammatori dei tessuti cartilaginei (ad es. osteoartriti), dell'artrite reumatoide, delle infiammazioni articolari in' genere, nella condroprotezione di tessuti cartilaginei .e del liquido sinoviale, e nelle iperlipoproteinemie.
Le quantità delle composizioni terapeutiche dell'invenzione somministrabili per via orale possono variare da 6 a 20 mg/kg/die di principio attivo; una tipica dose unitaria giornaliera può contenere da 400 e 1600 mg di principio attivo. Le composizioni terapeutiche secondo la presente invenzione possono venire mediamente somministrate una o due volte al giorno; tuttavia somministrazioni più frequenti possono essere convenienti, almeno in alcuni casi, e possono variare a seconda delle condizioni del paziente.
A scopo illustrativo ma non limitativo della presente invenzione vengono riportati i seguenti esempi di composizioni terapeutiche. ESEMPIO 1
Gel orale contenente 800 mg di condroitin solfato sodico Condroitin solfato sodico 800 mg
o
ESEMPIO 3
Procedimento per la preparazione del gel orale di condroitin solfato sodico dell'Esempio 1.
A) 40 kg di acqua depurata vengono versati in un recipiente dotato di un sistema di agitazione e di riscaldamento; dopo avere iniziato il riscaldamento, vengono sciolti nella soluzione 22 kg di xilitolo in condizioni di.forte agitazione (25 giri/minuto). Raggiunta la temperatura di 60°C, vengono aggiunti alla soluzione 8,66 kg di condroitin solfato sodico al 92,5#. mantenendo la miscela sotto forte agitazione (25 giri/minuto) fino a completo discioglimento del principio attivo.
Dopo avere raffreddato la soluzione fino ad una temperatura di circa 30°C, vengono aggiunti 80 g di cellulosa microcristallina reticolata ad una velocità media di agitazione pari a 15 giri/minuto.
B) Separatamente viene preaparata una miscela ottenuta sciogliendo nell'ordine, in 3 litri di acqua depurata, 60 g di sodio benzoato, 120 g di potassio sorbato, 40 g di aroma di vaniglia e 40 g di aroma di caramello, operando sotto agitazione ed a temperatura ambiente .
C) La soluzione aromatizzata ottenuta nello stadio B) viene aggiunta alla miscela ottenuta nello stadio A), mantenendo l'agitazione a 25 giri/minuto, e vi si addizionano 6 kg di acqua depurata. Il pH della miscela è di 5.74.
Il gel ottenuto viene infine fatto passare attraverso una rete avente maglie di 1,5 mm per poter eliminare eventuali grumi presenti. Si ottengono cosi 80 kg di gel orale avente composizione riportata nell'Esempio 1, facilmente ripartibile in 10000 dosi contenenti 800 mg di condroitin solfato ciascuna.
Claims (3)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione terapeutica sotto forma di gel per la somministrazione orale, contenente come principio attivo una dose farmacologicamente efficace di un sale di condroitin solfato, comprendente per ogni grammo di detto principio attivo: - una quantità di acqua compresa tra 5 e 20 g; - almeno un agente edulcorante in quantità compresa tra 1 e 5 gi - almeno un agente aromatizzante in quantità compresa tra 1 e 20 mg; ed eventualmente comprendente, per ogni grammo di detto principio attivo: - almeno un agente coadiuvante della viscosità in quantità compresa tra 1 e 50 mg; - almeno un agente conservante in quantità compresa tra 1 e 30 mg.
- 2. Composizione terapeutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detto condritin solfato presenta peso molecolare compreso tra 10000 e 60000 Dalton.
- 3. Composizione terapeutica secondo le rivendicazioni 1 e 2, caratterizzata dal fatto che detto condroitin solfato presenta un rapporto solfati/carbossili compreso tra 0,9 e 1,3 ed un contenuto di zolfo variabile tra 5,5 e 7,5%· 4. Composizione terapeutica secondo le rivendicazioni da 1 a 3. caratterizzata dal fatto che detto condroitin solfato è costituito da 4-condroitinsolfato e/o 6-condroitin solfato. 5. Composizione terapeutica secondo le rivendicazioni da 1 a 4, caratterizzata dal fatto che detto sale di condroitin solfato è il sale sodico. 6. Composizione terapeutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detta quantità di acqua è compresa tra 6 e 12 g. 7. Composizione terapeutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detto agente edulcorante è xilitolo, in quantità compresa tra 1,4 e 3 g· 8. Composizione terapeutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detto aroma è costituito dall'associazione degli aromi di vaniglia e di caramello, in quantità compresa tra 5 e 12 mg. 9. Composizione terapeutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detto agente coadiuvante della viscosità è cellulosa microcristallina, in quantità compresa tra 10 e 25 mg. 10. Composizione terapeutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detto agente conservante è costituito dall'associazione di sodio benzoato e potassio sorbato, in quantità compresa tra 10 e 25 mg. 13. Composizione terapeutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto di venire utilizzata per il trattamento dell'artrosi. 14. Composizione terapeutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto di essere somministrata in dosi unitarie giornaliere contenenti da 400 a 1600 mg di condroitin solfato.
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